EA002049B1

EA002049B1 - Способ получения некоторых азациклогексапептидов

Info

Publication number: EA002049B1
Application number: EA199900027A
Authority: EA
Inventors: Вилльям Леонард; Кевин М. Белик
Original assignee: Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date: 1996-06-14
Filing date: 1997-06-10
Publication date: 2001-12-24
Also published as: AU3303997A; YU56098A; ES2208914T3; AR017997A3; ATE252112T1; AU712857B2; CA2256620A1; KR100341953B1; SK284043B6; CN1122672C; TW450975B; EP0912603A1; CZ411998A3; CA2256620C; DE69725580T2; CN1222161A; HU227427B1; RS49572B; WO1997047645A1; HRP970318B1

Abstract

Описан новый способ получения азациклогексапептидов формулы (I), где все переменные определены с описании.

Description

Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения некоторых азациклогексапептидов типа, описанного в И.8. Ра1еп1 № 5 378 804, выданном 3 января 1995 года. Первоначальный описанный способ для синтеза этих соединений требовал пяти стадий и не был очень стереоселективным или дающим высокие выходы. Известные способы восстановления первичных амидов, такие как гидрирование, восстановление гидридом металла и электрохимическое восстановление, требовали форсированных (сильнодействующих) условий, не совместимых с другими амидами и функциональными группами в ряду пневмокандина. Эти способы восстановления страдают отсутствием хемоселективности среди различным образом замещенных амидов. Усовершенствованный трехстадийный способ был описан в находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке (Лррйсабоп 8епа1 по. 08/386 618), однако этот способ имеет максимальный химический выход в диапазоне приблизительно 23-25%. Новый способ, описанный здесь, приводит к более высоким выходам и более легкому синтезу аналогов этих соединений.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к способу получения азациклогексапептидов формулы;

где

К₁ обозначает СН₂СН₂ИН₂;

К¹ обозначает С ₉ - С₂₁-алкил, С ₉ - С ₂₁алкенил, С₁-С ₁₀-алкоксифенил, С₁ -С ₁₀алкоксинафтил, или С₁ -С₁₀-алкокситерфенил;

К¹¹ обозначает Н, С1_₄-алкил, С₃-С₄алкенил, (СН₂)_2-4О Н или (СН₂)₂.₄ИК^1¥К^¥ или

К¹¹¹ обозначает Н, С₁ -С₄-алкил, С₂-С₄алкенил, (СН₂)₂-4ОН, (СН^кКГ или

К¹¹ и К¹¹¹, взятые вместе, обозначают (СН₂)4, (СН₂)5, (СН2)2О(СН2)2 или (СН2)2КН(СН2)2;

К^1¥ обозначает Н или С].₄-алкил;

К^¥ обозначает Н или С].₄-алкил;

О обозначает N или О;

или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Было обнаружено, что соединения, получаемые по способу данного изобретения, применимы в лечении грибковых инфекций, в частности, вызываемых СапбМа, ЛзрегдШш, Н181о р1а8ша, Сосс1бю1бе8 и В1а81ошусе8. Было также обнаружено, что они применимы для лечения и предупреждения инфекций, вызываемых Рпеишосу8118 саппп, которые часто обнаруживаются у пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как пациенты, имеющие СПИД.

Описаны также новые промежуточные соединения, применимые в способе данного изобретения.

Сведения, подтверждающи возможность осуществления изобретения

Данное изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) при помощи стереоскопического способа с высоким выходом.

Во всем описании и прилагаемой формуле изобретения представленная химическая формула или название будут включать все оптические изомеры и стереоизомеры, а также рацемические смеси в случаях, когда такие изомеры и смеси существуют.

Термин алкил относится к углеводородным группам с прямой, разветвленной или циклической цепью, таким как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, пентил, гексил, гептил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил и т.п.

Термин циклоалкил относится к виду алкила, содержащему 3-15 атомов углерода, без перемежающихся или резонирующих двойных связей между атомами углерода.

Термин алкенил относится к группам, таким как, например, винил, 1-пропен-2-ил, 1бутен-4-ил, 2-бутен-4-ил, 1-пентен-5-ил и т.п.

Термин алкокси относится к оксиалькильным группам с прямой или разветвленной цепью, таким как, например, метокси, этокси, бутокси, гептокси, додецилокси и т.п.

Соединения данного изобретения обычно получают в виде смесей стереоизмерных форм, в которых обычно преобладает одна форма. Условия могут быть скорректированы при помощи средств, находящихся в пределах квалификации специалиста в данной области, для преимущественного получения желательного изомера. Соединениями с предпочтительной стереоизомерной формой, обозначенной здесь как «нормальная» форма, являются соединения, в которых группа при положении С-5-орн находится ниже плоскости при этом положении. Обозначение «эпи» применялось для тех соединений, в которых группа при положении С-5-орн находится выше этой плоскости. Положение С-5орн определено как углерод-5 на 4гидроксиорнитиновом компоненте.

Соединения данного изобретения могут быть введены в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает все приемлемые соли. Примерами кислотно-аддитивных солей являются соли хлористо-водородной, азотной, серной, фосфорной, муравьиной, уксусной, триф торуксусной, пропионовой, малеиновой, янтарной, малоновой, метансульфоновой и др. кислот, которые могут быть использованы в виде дозированной формы для модификации характеристик растворимости или гидролиза или могут быть использованы в виде композиций устойчивого длительного высвобождения или композиций пролекарств. В зависимости от конкретной функциональности соединения данного изобретения фармацевтически приемлемые соли данного изобретения включают соли, образованные из катионов, таких как натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк, и из оснований, таких как аммиак, этилендиамин, Νметилглутамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, Ν-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан и гидроксид тетраметиламмония. Эти соли могут быть получены стандартными процедурами, например, реакцией свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием, или альтернативно реакцией свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой.

Также, в случае присутствия кислотной (СООН) или спиртовой группы могут применяться фармацевтически приемлемые эфиры, например, метиловый, этиловый, бутиловый, ацетатный, малеатный, пивалоилоксиметиловый и т.п., и сложные эфиры, о которых в данной области известно, что они модифицируют характеристики растворимости или гидролиза, для использования в качестве композиций устойчивого продолжительного высвобождения или композиций пролекарств.

В предпочтительном варианте, способ данного изобретения предусматривает стадии взаимодействия соединения II формулы

с фенилбороновой кислотой с получением соединения III формулы

которое затем восстанавливают до амина и затем гидролизуют с получением соединения IV формулы

которое стереоселективно превращают в соединение I через соединение V формулы

путем замещения фенилтиогруппы.

В альтернативном варианте способ предусматривает стадии взаимодействия соединения II формулы

с тиофенолом с получением соединения VI формулы

8.

рн

Второе предпочтительное соединение, полученное по способу данного изобретения, показано ниже.

и затем взаимодействия соединения VI с фенилбороновой кислотой с получением соединения 111а формулы

которое затем восстанавливают до амина и затем гидролизуют с получением соединения V формулы

которое стереоселективно превращают в соединение I замещением фенилтиогруппы.

Соединение II, в котором К¹ обозначает диметилтридецил, описано и заявлено в и. 8. Ра!еп1 Νο. 5 202 309, который включен здесь в качестве ссылки. Соединение II может быть получено культивированием 2а1егюп агЬопсо1а АТСС 20868 в питательной среде, обогащенной маннитом в качестве первичного источника углерода, как описано в и.8. Ра!еп1 Νο. 5 021 341, который также включен здесь в качестве ссылки.

Предпочтительное соединение, полученное по способу данного изобретения, показано ниже

Данное изобретение иллюстрируется в следующих далее стадиях, где показаны предпочтительные реагирующие вещества, для более ясного представления способа данного изобретения. В следующих далее схемах реакций К? обозначает диметилтридецил.

Схема I.

Как показано выше, стадия 1 включает образование соединения бис(фенилбороната) (Соединения III) при взаимодействии соединения II и сухого ТГФ с фенилбороновой кислотой, пметоксифенилбороновой кислотой или метанбороновой кислотой. Можно использовать 1-10 мол. экв. кислоты, предпочтительно 1-3 мол. экв. кислоты.

Стадия 2 включает восстановление соединения III до амина (соединения IV) с использованием боранового комплекса, такого как боран с тетрагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом,

1,4-оксатианом или ВН₂С1 с диметилсульфидом или боридом металла, таким как 2гС1₄/ЫаВН₄или Т1С1₄/ЫаВН₄ в ТГФ или другом подходящем растворителе. Восстановление можно также проводить с использованием борановых комплексов с аммиаком, диметиламином, пиридином или пиперазином. Предпочтительные восстановители включают борановые комплексы с тетрагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4- оксатианом или ВН₂С1 с диметилсульфидом или боридом металла, такие как 2гС1₄/ЫаВН₄ или Т1С1₄/ЫаВН₄ в ТГФ или другом подходящем растворителе. Любой амид, не превращенный этим восстановлением, отделяют при помощи обратнофазовой хроматографии. После восстановления стадия 2 включает также удаление фенилборонатных групп во время обработки водной кислотой.

Стадия 3 включает две части. Прежде всего, взаимодействие соединения IV с тиофенолом в ацетонитриле и трифторуксусной кислоте (ТЕЛ) для получения содержащего фенил сульфид промежуточного соединения. Ожидается, что любая кислота умеренной силы будет давать это промежуточное соединение с хорошим вы ходом. Примеры таких кислот умеренной силы включают (но не ограничиваются ими) трифторуксусную кислоту, фосфорную кислоту и трихлоруксусную кислоту. Могут быть использованы другие сульфиды, такие как 4метокситиофенол, 2-меркапто-1 -метилимидазол и 2-меркаптобензимидазол. Соединение III экстрагируют нанесением разбавленного реакционного раствора на колонку С-18 с обращенной фазой с последующей элюцией метанолом.

Количество ТЕА является решающим для скорости замещения, а также для последующего образования нежелательного сульфида при сегменте гомотирозина циклического пептида. Было найдено, что от примерно 5 до примерно 25% ТЕА в ацетонитриле давала наилучшие выход и время проведения процесса. Было обнаружено, что предпочтительный диапазон концентраций ТЕА был от примерно 7 до примерно 15%.

Количество тиофенола, используемого в этой стадии, также является критическим для выхода конечного продукта. Наилучший выход обеспечивали 3-5 экв тиофенола.

Предпочтительными условиями для образования сульфида были 5 экв тиофенола в смеси 10% ТЕА/ацетонитрил при 0°С. Эти условия давали выход 65-70% после твердофазной экстракции.

Вторая часть стадии 3 включает замещение фенилтиогруппы. Фенилсульфид реагирует в неразбавленном этилендиамине (1:3) при температуре окружающей среды, давая соединение 1а с выходом 95%. Эта реакция может происходить при температуре от примерно 1 0 до примерно 40°С в течение приблизительно 0,5-6,0 ч. Предпочтительно реакция имеет место при комнатной температуре в течение приблизительно 1,5 ч. Реакцию можно также проводить с использованием этилендиамина, растворенного в подходящем растворителе, таком как вода, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, трифторэтанол, дихлорэтан или ацетонитрил.

Схема реакций II

но

Схема II.

Как показано выше, стадия I включает взаимодействие соединения II с тиофенолом в ацетонитриле и трифторуксусной кислоте (ТЕЛ) с образованием содержащего фенилсульфид промежуточного соединения. Ожидается, что любая кислота умеренной силы будет давать это промежуточное соединение с хорошим выходом. Примеры таких кислот умеренной силы включают (но не ограничиваются ими) трифторуксусную кислоту, фосфорную кислоту и трихлоруксусную кислоту. Могут быть использованы другие сульфиды, такие как 4метокситиофенол, 2-меркапто-1 -метилимидазол и 2-меркаптобензимидазол. Соединение VI осаждают добавлением воды, выделяют фильтрованием.

Количество ТЕА является решающим для скорости замещения, а также для последующего образования нежелательного сульфида при сегменте гомотирозина циклического пептида. Было найдено, что примерно 5-25% ТЕА в ацетонитриле давала наилучшие выход и время про ведения процесса с предпочтительным диапазоном концентраций ТЕА от 7 до примерно 15%.

Стадия 2 включает дериватизацию (получение производного) содержащего фенил сульфид промежуточного соединения реакцией его с фенилбороновой кислотой, п-метоксифенилбороновой кислотой или метанбороновой кислотой в ТГФ. Можно использовать 1-10 мол. экв. кислоты, предпочтительно 1-3 мол. экв. кислоты.

Стадия 3 включает восстановление соединения Ша до амина (соединения V) с использованием боранового комплекса, такого как боран с тетрагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом,

1,4-оксатианом или ВН₂С1 с диметилсульфидом или боридом металла, таким как 2гС1₄/ЫаВН₄или Т1С1₄/ЫаВН₄ в ТГФ или другом подходящем растворителе. Восстановление можно также проводить с использованием борановых комплексов с аммиаком, диметиламином, пиридином или пиперазином. Предпочтительные восстановители включают борановые комплексы с тетрагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4оксатианом или ВН₄С1 с диметилсульфидом или боридом металла, таким как 2гС1₄/ЫаВН₄ или Т1С1₄/ЫаВН₄ в ТГФ или другом подходящем растворителе. Любой амид, не превращенный этим восстановлением, отделяют при помощи обратнофазовой хроматографии.

Стадия 3 включает также удаление фенилборонатных групп во время обработки водной кислотой.

Наконец, стадия 4 включает замещение фенилтиогруппы. Фенилсульфид реагирует в неразбавленном этилендиамине (1:3) при температуре окружающей среды, давая соединение 1а с выходом 95%. Эта реакция может происходить при температуре, примерно, от 10-40°С в течение приблизительно 0,5-6,0 ч. Предпочтительно реакция имеет место при комнатной температуре в течение приблизительно 1,5 ч. Реакцию можно также проводить с использованием этилендиамина, растворенного в подходящем растворителе, таком как вода, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, трифторэтанол, дихлорэтан или ацетонитрил.

Соединения III, Ша, V и VI являются новыми промежуточными соединениями, которые применимы в способе данного изобретения.

Данное изобретение описано более подробно в следующих далее примерах, в которых все части, препараты, соотношения и проценты даны в расчете на вес, если нет иных указаний. В этом примере В¹ был диметилтридецилом.

Пример 1.

a) Синтез соединения IV из соединения II (через соединение III).

Соединение II (60 г навеска (грубо), 52,6 г согласно ВЖХ-анализу, 49,4 ммоль) ) добавляли к сухому ТГФ (1480 мл). К этой суспезнии добавляли РйВ(ОН)₂ (14,56 г, 119 ммоль). Суспензию выдерживали при комнатной температуре, затем нагревали с обратным холодильником. Во время выдерживания при комнатной температуре и нагревания с обратным холодильником реакционный раствор становился гомогенным. Конденсат дефлегмации пропускали через молекулярные сита ЗА в приборе для экстракции твердого тела жидкостью таким образом, чтобы высушить раствор до <25 мол.% воды относительно соединения II. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли 490 мл сухого ТГФ. Полученный, как описано выше, раствор бис(фенилбороната) охлаждали до примерно -7°С и добавляли ВН₃-8(СН₃)₂ (10М, 33,3 мл, 6,7 мол. экв.). Реакцию поддерживали при -12-0°С и выдерживали раствор в течение 6,5 ч, после чего медленно добавляли водный раствор НС1 (2М, 140 мл, 280 ммоль). ВЖХ-анализ показал 61% выход соединения IV.

Часть погашенного раствора разбавляли водой до получения раствора 1:5,7 об/об ТГФ/вода. Этот раствор наносили на колонку ВЖХ среднего давления с адсорбентом С-18 с обращенной фазой.

После загрузки соединение IV элюировали растворами 1:4 об/об ацетонитрил/вода и затем 1:3 об/об ацетонитрал/вода.

Обогащенные фракции (>80% по площади ВЖХ) объединяли и разбавляли водой до раствора 1:7,3 об/об ацетонитрил/вода. Эту смесь наносили на описанную выше колонку и колонку элюировали метанолом. Обогащенные фракции (>85% по площади ВЖХ) объединяли и концентрировали с получением типичного извлечения 88-92% соединения IV для хроматографии и выделения.

b) Получение финилсульфида (соединения V).

Соединение IV (5,80 г согласно анализу, 0,00533 моль) загружали в 0,23 л сухого ацетонитрила и охлаждали до -5°С, после чего добавляли тиофенол (3,10 г, 0,028 моль). На протяжении 20 мин добавляли ТГА (36 г, 24,5 мл, 0,318 моль) для поддержания температуры реакционной смеси ниже 0°С. Реакцию выдерживали при -10°С-0°С, пока ВЖХ-анализ не показывал <3% по площади исходного материала (3,75 ч), в этот момент медленно добавляли охлажденную воду (0,56 л) (1 ч) с охлаждением реакционной смеси для поддержания температуры ниже 5°. Соглас но анализу выход α- и β-фенилсульфидного аддукта в виде соли трифторуксусной кислоты был 4,82 г (71%).

Этот раствор нагружали на ту же колонку, описанную в стадии а), и колонку промывали водой (0,57 л), затем адсорбированные органические соединения элюировали метанолом (0,50 л). Обогащенные фракции концентрировали роторным испарением и статистическим высоким вакуумом. Это давало 7,20 г (57 мас.% чистоты, 5,1 мас.% воды) неочищенной трифторацетатной соли фенилсульфида в виде аморфного пенообразного твердого вещества. Корректированный выход в стадии выделения для фенилсульфида был 4,10 г (61%) в виде смеси 93:7 α- и β-диастереомеров аминаля.

с) Превращение фенилсульфида в соединение 1а.

Неочищенную трифторметансульфонатную соль фенилсульфида (8,4 г неочищенной соли, 57 мас.% чистоты, 0,00377 моль) добавляли к этилендиамину (24 мл) при перемешивании при температуре окружающей среды. Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч до полного замещения, затем добавляли метанол (40 мл) и затем уксусную кислоту (45 мл) с поддерживанием температуры ниже 25°С с охлаждением на бане со льдом. Получали густую суспензию. Для растворения этой суспензии добавляли воду (160 мл) и водный слой экстрагировали осторожным встряхиванием с гексаном (75 мл). Гексановый слой обратно-экстрагировали водой (40 мл) и объединенный водный слой фильтровали через стеклянный фильтр средней пористости, затем очищали препаративной ВЖХ с использованием колонки С18 с диаметром 50 мм с элюцией смесью 22% ацетонитрил/78% 0,15% водной уксусной кислоты. Обогащенную фракцию лиофилизировали с получение 4,2 г 85 мас.% чистого соединения Ы в виде диацетатной соли с выходом в стадии выделения 78%.

б) Кристаллизация соединения 1а.

Твердое вещество (2,3 г) растворяли в этаноле (25 мл) и затем добавляли воду (2,7 мл). Раствор пропускали через стеклянный фильтр для удаления постороннего материала. К этому фильтрату добавляли уксусную кислоту (0,14 мл) с последующим медленным добавлением (1,75 ч) этилацетата (14 мл). В раствор вносили затравку кристаллизации и содержащий затравку слой выдерживали в течение 1 ч. Оставшийся этилацетат (32 мл) добавляли на протяжении 5 ч и выдерживали еще в течение 1 ч. Кристаллическое твердое вещество собирали на стеклянном фильтре и промывали раствором этанол/этилацетат/вода (6 мл/9 мл/0,5 мл, соответственно). Сырой фильтровальный осадок сушили током азота с получением 1,91 г (1,75 г согласно анализу, 88% извлечение) диацетатной соли соединения 1а.

Пример 2.

a) Получение финилсульфида (соединения VI).

Соединение II (2,48 кг согласно анализу, 2,33 моль) загружали в 78 л сухого ацетонитрила и охлаждали до -8°С, после чего добавляли тиофенол (1,08 кг, 9,8 моль). Для поддержания температуры реакционной смеси ниже 0°С добавляли ТЕА (12,8 кг, 8,65 л, 112 моль) на протяжении 30 мин. Реакцию выдерживали при -13°-0°С, пока ВЖХ-анализ не показал <3% по площади исходного материала (5 ч). В этот момент медленно добавляли охлажденную воду (35 л) при охлаждении реакционной смеси для поддержания температуры ниже 5°С. Продукт VI осаждается во время добавления воды. Добавляли дополнительное количество воды для доведения смеси до 1:3 об/об ацетонитрил/вода, пока рН фильтрата не становился >рН 5. Твердое вещество сушили под током азота. Выход (согласно анализу) с7оединения VI в виде трифторацетатной соли был 2,03 кг (76%).

b) Синтез соединения V из соединения VI (через соединение Ша).

Соединение VI (922 г, согласно анализу, 0,94 моль) добавляли к сухому ТГФ (44 л). К этой суспензии добавляли РРВ(ОН)₂ (119 г, 0,98 моль). Суспензию выдерживали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем нагревали с обратным холодильником. Конденсат дефлегмации пропускали через молекулярные сита ЗА в приборе для экстракции твердого тела жидкостью таким образом, чтобы высушить раствор до <25 мол.% воды относительно соединения VI. Реакционную смесь охлаждали и добавляли дополнительное количество сухого ТГФ для восстановления исходного объема смеси. Смесь охлаждали до < -4°С. Добавляли неразбавленный ВН₃-8Ме₂ (494 г, 6,51 моль) на протяжении 15 мин и температуру реакционной смеси поддерживали при -4-0°С. Развитие реакции наблюдали при помощи ВЖХ, пока не оставалось <30% исходного материала, что свидетельствовало о конце выдерживания реакции (9 ч).

Смесь охлаждали до -10°С и медленно гасили 2 Н НС1 (2,98 л). Выход согласно анализу Соединения V в виде гидрохлоридной соли был 537 г (61%).

Погашенный раствор разбавляли до смеси 1:3,76 об/об ТГФ/вода и наносили на колонку адсорбента КР-С18 (ОФ-С18) среднего давления (16,8 кг). После загрузки колонку элюировали смесью 1:2,64 об/об ацетонитрил/вода и затем смесью 1:2,45 об/об ацетонитрил/вода. Обогащение фракции (>80% по ВЖХ-площади) объединяли с получением 90% выхода соединения V.

Объединенные обогащенные фракции разбавляли водой до раствора 1:2 об/об ацетонитрил/вода. Эту смесь объединяли с разбавленными обогащенными фракциями серии восстановления такого же размера и нагружали на ту же колонку, описанную выше. Целевое соединение V элюировали метанолом. Обогащенные фракции (>85% по площади) объединяли и концентрировали роторным испарением с получением 98% извлечения соединения V.

Соединение V превращали в соединение 1а, как описано выше в примере 1с и 1ά.

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ (1) ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

(1) ЗАЯВИТЕЛЬ: ЕеопагД ЖШаш

Ве1ук, Кеу1п М (II) НАЗВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ: Способ получения некоторых азациклогексапептидов (III) ЧИСЛО ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ: 1 (ιν) АДРЕС ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ:

(А) АДРЕСАТ: Мегск апс1 Со., Ыс.

(в) УЛИЦА: Р.О. Вох 2000, 126 Е. Е1псо1п Ανе.

(С) ГОРОД: КаР\ау (и) ШТАТ: Хе\с Уогк (Е) СТРАНА: Н8А (е) ПОЧТОВЫЙ КОД: (/!Р) 07065-0900 (V) ФОРМА СЧИТЫВАНИЯ КОМПЬЮТЕРОМ:

(A) ТИП НОСИТЕЛЯ: Гибкий диск (B) КОМПЬЮТЕР: ГВМ РС совместимый (с) ОПЕРАЦИОННАЯ СИСТЕМА: ОО8 (и) ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ: Еаз18Ер £ог \Утс1о\\А Vе^8^оη 2.0 (νι) ДАННЫЕ ТЕКУЩЕЙ ЗАЯВКИ: (А) НОМЕР ЗАЯВКИ:

(в) ДАТА РЕГИСТРАЦИИ:

(C) КЛАССИФИКАЦИЯ:

(νιι) ДАННЫЕ ПРЕДЫДУЩЕЙ ЗАЯВКИ:

(А) НОМЕР ЗАЯВКИ:

(в) ДАТА РЕГИСТРАЦИИ:

(νιιι) ИНФОРМАЦИЯ О ПОВЕРЕННОМ/АГЕНТЕ:

(А) ИМЯ: Когзеп, ЕШо!

(в) РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: 32785 (с) КЕЕЕКЕУСЕ/ИОСКЕТ Х'НМВЕК: 19726 (1х) ИНФОРМАЦИЯ О ТЕЛЕКОММУНИКАЦИИ:

(А) ТЕЛЕФОН: 908-594-5493 (в) ТЕЛЕФАКС: 908-594-4720 (С) ТЕЛЕКС:

(2) Информация для 8ЕР ГО № 1:

(1) Характеристика последовательности:

(А) ДЛИНА: 6 аминокислот (в) ТИП: аминокислота (С) КОЛИЧЕСТВО ЦЕПЕЙ: неизвестно (И) ТОПОЛОГИЯ: кольцевая (и) ТИП МОЛЕКУЛЫ: пептид (ιχ) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: 8ЕД ГО № 1:

Хаа Тйг Хаа Хаа Хаа Хаа

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения азациклогексапеп- тидных соединений формулы где

К₁ обозначает ΟΗ₂ΟΗ₂ΝΗ₂;

К¹ обозначает С₉-С_21-алкил,С₉-С₂₁-алкенил, С₁ -С ₁₀-алкоксифенил, С ₁-С₁₀-алкоксинафтил, или С₁-С₁₀-алкокситерфенил;

К¹¹ обозначает Н, С_1-4-алкил, С₃-С₄алкенил, (СН₂)_2-4ОН или (СН₂)₂^К™^ или

К¹¹¹ обозначает Н, С_1-4-алкил, С₃-С₄алкенил, (СН₂)_2-4ОН или ^Η₂)_2-4ΝΚ^ινΚ^ν или

К¹¹ и К¹¹¹, взятые вместе, обозначают (СН₂)₄, (СН2)₅, (СН2)2О(СН2)2 или №)2ΝΗ^Η2)2;

1<^ιν обозначает Н или С_1-4-алкил; обозначает Н или С_1-4-алкил;

О обозначает N или О;

или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, который предусматривает стадии

а) взаимодействия соединения II формулы

Ь) которое затем восстанавливают до амина и гидролизуют с получением соединения IV формулы

с) которое взаимодействует с тиофенолом в подходящем растворителе с образованием соединения V формулы с фенилбороновой кислотой, пметоксифенилбороновой кислотой или метанбороновой кислотой с получением соединения III формулы которое стереоселективно превращают в соединение I замещением фенилтиогруппы.
2. Способ по п.1, где восстановление на стадии (Ь) выполняют с использованием боранового комплекса или борида металла.
3. Способ по п.2, где борид металла представляет собой ΖγΟ₄/№ΒΗ₄ или ΤΐΟ₄/ΝαΒΗ₄, а борановый комплекс представляет собой боран, комплексированный с диметилсульфидом, дибензилсульфидом, дифенилсульфидом, ТГФ или

1,4-оксатианом или ΒΗ₂Ο с диметилсульфидом.
4. Способ по п.1, где подходящим растворителем в Стадии (с) является ацетонитрил.
5. Способ по п.1, где замещение фенилтиогруппы имеет место в неразбавленном этилен диамине или с этилендиамином, растворенным в подходящем растворителе, при температуре, примерно, от 10 до примерно 40°С.
6. Способ по п.5, где подходящий растворитель выбран из воды, метанола, этанола, тетрагидрофурана, изопропанола, трифторэтанола, ацетонитрила или дихлорметана.
7. Способ получения азациклогексапептидных соединений формулы где

К₁ обозначает СН₂СН₂КН₂;

К¹ обозначает С₉-С₂₁-алкил, С₉-С₂₁алкенил, С₁-С₁₀-алкоксифенил, С₁-С₁₀алкоксинафтил, или С₁-С₁₀-алкокситерфенил;

К¹¹ обозначает Н, С1-4-алкил, С3-С4алкенил, (СН2)2-4ОН или (СН2)2-4ХК^1¥К^¥; или

К¹¹¹ обозначает Н, С_1-4-алкил,

С3-С4-алкенил, (СН2)2-4ОН или (СН2)2₄ΝΚ^ινΚ^ν или

К¹¹ и К¹¹¹, взятые вместе, обозначают (СН2)4, (СН2)5, (СН2)2О(СН2)2 или (СН2^Н(СН2)2;

К^ обозначает Н или С_1-4-алкил; обозначает Н или С_1-4-алкил;

или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, который предусматривает стадии

а) взаимодействия соединения II формулы с тиофенолом с получением соединения VI формулы

Ь) затем взаимодействия соединения VI с фенилбороновой кислотой, п-метоксифенилбороновой кислотой или метанбороновой кислотой с получением соединения Ша формулы

с) которое затем восстанавливают до амина и гидролизуют с получением соединения V формулы

ά) которое стереоселективно превращают в соединение I замещением фенилтиогруппы.
8. Способ по п.7, где восстановление на стадии (с) выполняют с использованием боранового комплекса или борида металла.
9. Способ по п.8, где борид металла представляет собой ΖιΌ₄/ΝαΒΙ 1₄ или Т1С1₄МаВН₄, а борановый комплекс представляет собой боран, комплексированный с диметилсульфидом, дибензилсульфидом, дифенилсульфидом, ТГФ или

1,4-оксатианом или ВН₂С1 с диметилсульфидом.
10. Способ по п.7, где соединение II превращают в фенилсульфид реакцией с тиофенолом в подходящем растворителе.
11. Способ по п.10, где подходящим растворителем является ацетонитрил.
12. Способ по п.7, где замещение фенилтиогруппы имеет место в неразбавленном этилендиамине или с этилендиамином, растворенном в подходящем растворителе, при температуре от примерно 10 до примерно 40°С.
13. Способ по п.12, где подходящий растворитель выбран из воды, метанола, этанола, тетрагидрофурана, изопропанола, трифторэтанола, ацетонитрила или дехлорметана.
14. Способ по п.1, где получают соединение формулы или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Способ по п.7, где получают соединение формулы или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Способ по п.1, где получают соединение формулы или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Соединение формулы обозначает где

К¹ алкенил, алкоксинафтил, или С1-С10-алкокситерфенил.
18. Соединение формулы

С₉-С₂₁-алкил, С₉-С₂₁С₁-С₁₀-алкоксифенил, С₁-С₁₀- обозначает

С₉-С₂₁-алкил,

С ₁-С₁₀-алкоксифенил, где

К¹ алкенил, алкоксинафтил, или С1-С10-алкокситерфенил.

^С9^-С21^- ^С1^-С10^-