HU221583B - Térhálósított, polikarbonsavalapú polimer alkalmazása progeszteront tartalmazó vaginális gyógyszerkészítmény előállítására - Google Patents
Térhálósított, polikarbonsavalapú polimer alkalmazása progeszteront tartalmazó vaginális gyógyszerkészítmény előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU221583B HU221583B HU9600669A HU9600669A HU221583B HU 221583 B HU221583 B HU 221583B HU 9600669 A HU9600669 A HU 9600669A HU 9600669 A HU9600669 A HU 9600669A HU 221583 B HU221583 B HU 221583B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- progesterone
- use according
- serum
- polymer
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
A találmány tárgya térhálósított, polikarbonsav-alapú polimer ésprogeszteron alkalmazása nőbetegeknél pro- geszteronnal kezelhetőklinikai rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló,vaginálisan beadható, vaginális beadáskor 1–6 ng/ml szérum-progeszteronszintet biztosító gyógyszerkészítmény előállítására. Atalálmány szerinti gyógyszerkészítmények vaginális beadásával améhnyálkahártya teljes szekréciós átalakulása érhető el. ŕ
Description
KIVONAT
A találmány tárgya térhálósított, polikarbonsav-alapú polimer és progeszteron alkalmazása nőbetegeknél progeszteronnal kezelhető klinikai rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló, vaginálisan beadható, vaginális beadáskor 1-6 ng/ml szérum-progeszteronszintet biztosító gyógyszerkészítmény elő lítására.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények va nális beadásával a méhnyálkahártya teljes szekréciós alakulása érhető el.
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 221 583 B1
HU 221 583 Bl
A találmány tárgya térhálósított, polikarbonsav-alapú polimer és progeszteron alkalmazása nőbetegeknél progeszteronnal kezelhető klinikai rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló, vaginálisan beadható, 1-6 ng/ml szérum-progeszteronszintet biztosi- 5 tó gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények vaginális beadásakor alacsony szérum-progeszteronszint mellett a méhnyálkahártya teljes szekréciós átalakulása érhető el, ezáltal a méhnyálkahártya- és emlőrák rizikója csökken, és a 10 progeszteron nemkívánatos mellékhatásai a minimumra csökkennek.
A progeszteron egy termesztés szteroidhormon, a legfontosabb azok közül a szteroidok közül, amelyeket a női szervezet belső elválasztású mirigyei termelnek a 15 termékeny évek alatt. Ennek a szteroidnak kiterjedt tanulmányozása során megállapítást nyert, hogy prekurzorként szolgál csaknem az összes többi szteorid, de különösen a glükokortikoidok, az androgének és az ösztrogének bioszintézisénél. A progeszteron stimulál- 20 ja a méh növekedését is, és még számos más, a méhnyálkahártyát és a méhizomzatot érintő változást. Meghatározó szerepe van a leváló nyálkahártya kialakulásában, valamint a luminális és mirigyes hámszövet differenciálódásában. A progeszteron szerepe a terhesség- 25 ben sokoldalú, így része van az emlők növekedésében, a méhösszehúzódások gátlásában, a terhesség fennmaradásában, az embrió immunológiai védelmében és a prosztaglandinszintézis gátlásában. A progeszteront a gyógyászatban egy sor klinikai kórkép esetében alkal- 30 mázzák, ilyenek például: a luteális fázis kimaradása, diszfimkcionális méhvérzés, endometriosis, méhnyálkahártya-daganat, benignus emlőbántalom és praeeclampsia, de felhasználása kiterjed az „in vitro” megtermékenyítés elősegítésére, a kori vetélés megelőzésére, és a 35 méhnyálkahártya-endometrium hiperpláziájának visszaszorítására az ösztrogénhelyettesitő terápiában.
A leggyakrabban alkalmazott gesztagén hatású hatóanyagok a szintetikus progeszteronszármazékok, amelyek azonban nem mentesek a nemkívánatos mellékha- 40 tásoktól, például depressziót és vízvisszatartást okoznak. A 19-nortesztoszteronnal rokon szerkezetű gesztagén hatású anyagok legtöbbje azonfelül visszafordítja az ösztrogéneknek a lipoproteinszintre (HLD) gyakorolt pozitív hatását. Ugyanakkor a természetes progesz- 45 tetőn nem okoz vízvisszatartást, hatására ritkán fejlődik ki depresszió, és semmiféle káros hatást nem fejt ki a vér lipidszmtjére.
Az emlőrák azok közé a betegségek közé tartozik, amely elsődlegesen a menopauzát elért nőket érinti, 50 kapcsolatba hozható a progeszteronnal, és éppen ezért a kockázatát, amennyire lehetséges, hormonális helyettesítő terápiával csökkentem kell (ösztrogének és progeszteron együttes alkalmazása). Legtöbbször a tejcsatoma terminális, lebenyes részéből indul el a daganat- 55 képződés, ennek a proliferációja azonban viszonylag csekély mértékű a menstruációs ciklus follikuláris fázisában, tehát amikor egyedül az ösztrogénhatás érvényesül. A proliferáció növekszik azonban a ciklus középső vagy késői luteális fázisában, amikor az ösztrogén- és 60 progeszteronhatás együttesen jelenik meg. Úgy tűnik tehát, hogy az ösztrogénhormon és progeszteron kombinációja jobban stimulálja a sejtosztódást, mint az ösztrogének egyedül, ahhoz mérten, hogy a progeszteron antimitotikus anyag az endometriumban. Ezek a megfigyelések az emlőrák etiológiáját illetően egy új hipotézis (ösztrogénhatást fokozó progeszteronhatás) felállításához vezettek. Az új hipotézis szerint az emlőrák kockázatát az ösztrogénhormonok önmagukban is növelik ugyan, de tovább növekszik a veszélyeztetettség, ha ösztrogén- és progeszteronhatás együttesen érvényesül.
Egy Svédországban folyó vizsgálat adataiból azt olvashatjuk ki, hogy a kombinált hormonális helyettesítő terápia nagyobb kockázattal jár, mint az ösztrogénhelyettesítő terápia magában.
A progeszteronra visszavezethető másik probléma a központi idegrendszerrel kapcsolatos. Túl sok progeszteron kimerültséghez vezethet, sőt a progeszteront bizonyos esetekben anesztetikumként is használják.
A természetes progeszteron alkalmazásakor számos nehézséggel jár a páciens szervezetében a megfelelő szérumszintet és szöveti szintet biztosítani. Ha orálisan adjuk a páciensnek, a progeszteron gyorsan metabolizálódik [lásd például H. Adlecruz and F. Martin: J.
Steroid Biochem. 13, 231-244. (1980); és W. S.
Maxson and J. T. Hargrove: Fertil. Steril. 44,
622-626. (1985)]. Néhány vizsgálat szerint szignifi- j káns szöveti progeszteronkoncentráció eléréséhez I
200 mg-os dózis szükséges, ilyen esetben a szérum-' f szint 6 órán át mérhető, de jelentősek az egyéni eltérések [W. S. Maxson and J. T. Hargrove: Fertil. Steril.
44, 622-626. (1985); Μ. I. Whitehead et al.: Br. Med.
J. 180, 825-827. (1980); R. Sitruk-Ware et al.:
Contraception 36, 373-402. (1987)].
Megkísérelték a progeszteront rektálisan is alkalmazni.
mg-os és 100 mg-os dózisok adását követve 4-8 óra múlva érte el a szérumszint a maximumot, majd fokozatos csökkenése következett be, de ilyen módon stabil vérszintet nehéz fenntartani [W. S. Maxson:
Clinical Obstet. Gynecol. 30, 465-477. (1987); S. J.
Nillius and E. D. B. Johansson: Am. J. Obstet.
Gynecol. 110, 470-479. (1971)].
A szublingválisan adott progeszteron gyorsan megjelenik a szérumban, az alapszintnek akár tízszeresét is elérheti a maximum, de 24 óra elteltével újra az alapszint mélhető [B. Villanueva et al.: Fertil. Steril. 35,
433-437. (1981)].
Nazális alkalmazás esetén, 20 és 30 mg-os dózisokat adva, a maximális szérumszint átlagaként 2,1 és 4,1 ng/ml értékeket kaptak, amelyek elérése hozzávetőleg 30, illetve 240 perc elteltével következett be.
Intramuszkulárisan adott progeszteron 100 mg-os dózisaival 2-8 órán át 40-50 ng/ml szérumkoncentrációt lehetett elérni [S. J. Nillius and E. D. B. Johansson: Am.
J. Obstet. Gynecol. 110, 470-479. (1971)]. Az eredmények azt mutatták, hogy ilyen injekciót naponta vagy másnaponként szükséges beadni, hogy a kezelés elérje a célját [M. Whitehead and V. Godfree: in „Hormoné Replacement Therapy”, Churchill Livingston Edinburgh
Ifi* ........h: .......
HU 221 583 Bl
1992, pp 91.]. Vizsgálták a szubdermális alkalmazás lehetőségét is, melynek során hat 100 mg-os progeszteronpellet beültetését végezték szült nőknél [Η. B. Croxatto et al.: Acta Endocrinol. 100, 630. (1982)]. Aprogeszteronszmt maximuma 4,4 ng/ml volt a beültetést követő első héten, míg a maximumok átlaga 6 hónap után 1,9 ng/ml. A progeszteron implantációja ciklusos terápia esetén nem praktikus, de még kiábrándítóbb, hogy fiziológiás progeszteronszintet ilyen módon nem lehetett elérni.
Emlőrák kezelésére perkután alkalmazható szabályozott felszabadulású progeszteront és Carbopolt tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismertetnek az EP-A 0151 326 számú közrebocsátási iratban.
Kimutatták, hogy a helyileg alkalmazott radioaktív progeszteron felszívódik a bőrön keresztül [MauvaisJarvis et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 29,1580-1587. (1969)]. Az izotóppal jelölt metabolitokat 48 órán át ki lehetett mutatni a vizeletben a kezelést követően, de a felszívódott anyagmennyiség a dózisnak mindössze 10%-át tette ki. A progeszteron nagy zsíroldhatóságának köszönhető a szteroidhormon hosszú idejű retenciója és ez, valamint a számottevő helyi metabolizmus csökkenti a szisztémás hatását Megállapították, hogy az emlőkre irányuló helyi progeszteronkezelés nem okoz változást a méhnyálkahártya szövettani felépítésében vagy az anovulációs, úgynevezett áttöréses vérzésben [R. Sitruk-Ware et al.: J. Clin. Endocrin. Metab. 44, 771-774. (1977)].
Menopauzát elért, ösztrogénhelyettesítő terápiában részesülő nőknél vaginálisan is alkalmazták a progeszteront [B. Villanueva et al.: Fertil. Steril. 35, 433-437. (1981)]. Milliliterenként 50 mg progeszteront, valamint (karboxi-metil)-cellulózt és metil-cellulózt tartalmazó szuszpenzió formájában helyezték el a hatóanyagot a hüvelyben, és a hüvelyi nyálkahártyán keresztül a progeszteron gyors felszívódását tapasztalták. A hormon szinte azonnal megjelent a perifériás véráramban, és a koncentráció az alapszint tízszeresére (034 ng/ml) növekedett 15 perc után a szérumban. A maximum a kezelést követően 1-2 óra alatt következett be, és harminc-negyvenszer haladta meg az alapszintet (12,25 ng/ml). A szérumszint a következő 7 órában ezen az értéken maradt, és csak 10 óra múlva csökkent 3,86 ng/ml-re [B. Villányivá et al.: Fertil. Steril. 35, 433-437. (1981)]. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a progeszteron felszívódása fokozott volt azokban a nőkben, akik ösztrogénhelyettesítő terápiában is részesültek.
A progeszteron vaginális alkalmazása meglehetősen komplikált, és eredményessége jelentős egyéni eltéréseket mutat, de ugyanazon páciensnél is különböző lehet. A mellékhatások között megtaláljuk a hüvely irritációját, ami folyást okozhat, a Candida-fertőzéses hüvelygyulladást, a bőrviszketést és a menstruáció alkalmankénti késését [W. S. Maxon: Clinical Obstet. Gynecol. 30, 465-577. (1987)]. Mindazonáltal tartós mellékhatásról nincs tudomásunk.
A találmány a progeszteron vaginális beadására szolgáló térhálósított polikarbonsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik.
Az 1. ábrán láthatjuk a találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel másnaponként vaginálisan beadott mg-os progeszterondózisok hatását a szérum progeszteronszintjére olyan nőkben, akiknél a petefészek működésében zavarok léptek fel.
A 2. ábrán láthatjuk a találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel másnaponként vaginálisan beadott 90 mg-os progeszterondózisok hatását a szérum progeszteronszintjére olyan nőkben, akiknél petefészekműködési zavarok léptek fel.
A 3. ábrán szemléltetjük a találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel másnaponként vaginálisan bejuttatott 180 mg-os progeszterondózisok hatását a szérum progeszteronszintjére olyan nőkben, akiknél a petefészek működésében zavarok léptek fel.
A progeszteronnak, amelyet azzal a céllal alkalmazunk, hogy megelőzzük a méhnyálkahártya-daganatot, a keringésben és az emlőkben a lehető legalacsonyabb koncentrációban, és a ciklus minél kevesebb napján szabad jelen lenni, hogy a méhnyálkahártya proüferációjára gyakorolt gátlóhatás megtartása mellett minimumra csökkentsük az emlőrák kockázatát, ami a progeszteron jelenlétéből adódik. Azonfelül a progeszteron minél alacsonyabb szérumszintje mellett szól az is, hogy így kevésbé valószínű a központi idegrendszeri hatások (depresszió) vagy más mellékhatások előfordulása. Lassú kioldódást biztosító, viszonylag kis mennyiségű progeszteront tartalmazó, bioadhéziós polimer felhasználásával készült gyógyszerkészítményt alkalmazva a progeszteronnak a hüvelybejuttatására, azt a meglepő eredményt tapasztaltuk, hogy a méhnyálkahártya szekréciós átalakulása a progeszteron nagyon alacsony szérumszintje - olyan szérumszintről van szó, ami által minimálisra csökken az emlőrák kockázata és más, a progeszteronnal kapcsolatba hozható mellékhatások megjelenésének valószínűsége - ellenére teljes mértékben megtörténik. Ezzel az eljárással tehát megvalósítható a progeszteronnak a célzott, csak az adott szervre irányuló alkalmazása.
A méhnyálkahártya szekréciós fázisának kialakulása a progeszteron kezelést követően a terápiás hatás jelzőrendszereként működik, arról győződhetünk meg ilyen módon, hogy a progeszteron elérte a nyálkahártyát. A találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel a méhnyálkahártya hormonnal kiváltott, szekréciós átalakulását vaginálisan adott progeszteronnal úgy érhetjük el, hogy a keringésben a szérumkoncentráció alacsony, ng/ml és 6 ng/ml, előnyösen 1 és 4 ng/ml, vagy még előnyösebben 1 ng/ml és 2 ng/ml között van. Az eddig ismert alkalmazási módoknál, beleértve a hüvelykúpokat is, a keringésben a progeszteronnak sokkal magasabb koncentrációt, mintegy 10-12 ng/ml értéket kellett elérnie, hogy azonos hormonális hatást eredményezzen. A progeszteron „normálisnak” tartott fiziológiás szérumkoncentrációja legalább 7 ng/ml, csak akkor történik meg a méhnyálkahártya szekréciós fázisának a kialakulása, ha ez a fiziológiás szérumszint fennáll.
A méhnyálkahártyából kimetszett minta (biopszia) alapján, a találmány szerinti módszer alkalmazása után megállapítható volt, hogy a hormonális átalakulás meghaladta a progeszteronszintnek megfelelően elvárható mértéket, ami a vaginális alkalmazási mód uterosze3
HU 221 583 Bl lektivitására utal. Feltételezhető tehát, hogy a hüvelyből a progeszteron egy része bejut a méhbe, mielőtt elérné a keringési rendszert. A pontos mechanizmusa ennek az uterinus „first pass” hatásnak még nem teljesen tisztázott, mindenesetre három hipotézis alapján is ma- 5 gyarázható a jelenség: 1. a hüvelyből a progeszteron egy helyi keringési rendszeren keresztül jut el a méhbe;
2. közvetlen diffúzióval kerül át a progeszteron a hüvelyből a méhbe; vagy 3. a limfatikus rendszeren keresztül jut a progeszteron a méhbe. Ez utóbbi feltétele- 10 zést erősíti az az általánosan elfogadott tény, hogy a hüvelydaganat a méh felső harmadából hajlamos a méh nyirokrendszere mentén tovaterjedni. A második hipotézis szerint a progeszteron passzív transzport útján, a sejtek közötti diffúzióval éri el a méhet, egyszerűen a 15 közelsége folytán. A találmány szerinti gyógyszeradagolási forma alkalmazásával tehát közvetlenül a méhnyálkahártyát célozhatjuk meg, ezáltal minimálisra csökken a progeszteron veszteségként leírható része, és hasonlóképpen csökken a keringésben jelen levő pro- 20 gesztoron mennyisége, ami maga után vonja a mellékhatások mérséklődését.
A találmány szerinti megoldás ideálisnak mondható a tekintetben, hogy a kombinált hormonális helyettesítő terápiát a vele összefüggésbe hozható rákos megbetege- 25 dés legkisebb kockázatával valósítja meg. A találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel szervezetbe juttatott progeszteron nem elegendő ahhoz, hogy növelje a mitotikus rátát a tejcsatorna terminális, lebenyes részében, miközben a méhnyálkahártyát illetően érvényesül 30 a pozitív hatása.
A találmány szerinti megoldás másik előnye, hogy ha a menopauzát elért nők a méhrák megelőzése végett hormonhelyettesítő terápiában részesülnek, és 10-200 mg dózisban kapnak progeszteronE az ösztrogének koszo- 35 rúér-tágító hatása nem szűnik meg.
A találmány szerinti alkalmazási mód tapasztalatai alapján felmerül a kombinált ösztrogén-progeszteron hatóanyagot tartalmazó tapaszok, valamint az orális fogamzásgátlók alkalmatlansága a hormonális helyettesi- 40 tő terápiában. Ez a fajta kezelési mód az emlőt naponta nagy mennyiségű ösztrogénhormon és progeszteron kombinált, stimuláló hatásának teszi ki.
Ahhoz, hogy a progeszteron szérumszintje elélje a kívánt 1-6 ng/ml értéket, és ezen a szinten maradjon 45 mintegy 48 órán át, ami szükséges a méhnyálkahártya szekréciós átalakulásának kiváltásához, 10-200 mg progeszteront kell 12 napon át minden második napon (összesen 6 dózis) a találmány szerinti gyógyszerkészítmény formájában a hüvelybe juttatni, ahol a ténylege- 50 sen bevitt hatóanyagnak naponta csupán 10-12 tömegszázaléka válik hozzáférhetővé. A gyógyszerkészítmény formájában a hüvelybe juttatott progeszteronnak a kívánt szérumszint eléréséhez szükséges mennyisége változhat a páciens fiziológiás állapotától, valamint a 55 készítményhez felhasznált polimerre jellemző kioldódási sebességtől függően. Mindezeken túlmenően a kezelés gyakorisága is fontos tényező, ha naponta kapja a páciens a készítményt, úgy az egy-egy alkalommal adott progeszteron mennyisége kisebb lehet. 60
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények beadásával a progeszteron szérumszintje viszonylag szűk sávban, 1 és 6 ng/ml között tartható, és nem tapasztalunk minden kezelés alkalmával kiugró szinteket, mint ahogyan azt a korábbi kezelési módok előidézték. Sőt, bár az endometrium progeszteronszintjét nehéz meghatározni, úgy tűnik, hogy a hatás tekintetében állandósult egyensúlyi állapot alakul ki, mivel a méhnyálkahártya a szekréciós fázisban marad a kezelés teljes időtartama alatt.
Ha a találmány szerinti gyógyszerkészítményben minden második napon 45 mg progeszteront adunk a páciensnek, csupán alig mérhető, 1 és 3 ng/ml közötti szérumkoncentrációt figyelhetünk meg, ugyanakkor a szekréciós átalakulás megtörténik. A klinikai kutatások kimutatták, hogy ilyen dózisban alkalmazva 12 napon át, a progeszteron gátolja az ösztrogéneknek az endometriumra kifejtett proliferatív hatását. 90 vagy 180 mg-os másnaponként adott dózisokkal a szérumkoncentráció hozzávetőleg 4 és 6 ng/ml között van, és a méhnyálkahártyán minden kétséget kizáróan jelentkezik az antimitotikus, valamint a szekréciós átalakulást kiváltó hormonhatás. Ezekre a nagyobb dózisokra olyan esetben lehet szükség, amikor a pácienseket in vitro megtermékenyítésre készítjük elő. Könnyen belátható, hogy in vitro megtermékenyítésnél a méhnyálkahártyának csupán a kívülről bejuttatott hormonok - itt ösztradiol (Ej) és progeszteron egyaránt szükséges a sikeres hormonhelyettesítés eléréséhez - hatására is alkalmassá kell válnia arra, hogy a növekedésnek induló petesejtet befogadja. A még igy is alacsony szérumszintek előnyösen járulhatnak hozzá, hogy csökkenjen a progeszteron okozta mellékhatások, például a központi idegrendszeri hatások közül a depresszió, továbbá az emlőrák kialakulásának kockázata az in vitro megtermékenyítés előkészítése folyamán.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben alkalmazott, úgynevezett bioadhéziós polimert az US 4 615 697 számú szabadalmi iratban (Robinson) publikálták. A szóban forgó bioadhéziós polimer előnyös tulajdonsága, hogy viszonylag hosszú időn át, így akár 48-72 óra hosszáig is megmarad a hüvelyben, míg az egyéb hasonló gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával előállított készítmények kevesebb, mint 4 órán belül elválnak a hüvely falától. A polimer visszatartja a progeszteront, és az csak lassan, az idő előrehaladtával fokozatosan válik szabaddá. Az így előállított gyógyszerkészítmény közvetlenül érintkezik a hüvely hámrétegével, ezáltal a hatóanyag ugyancsak közvetlenül eljuthat ahhoz a szervhez, amelyre a kezelés irányul, amint azt korábban már részletesen tárgyaltuk. Meglepd módon ez a gyógyszeradagolási forma elegendő progeszteront juttat az endometriumba, miközben a keringésben olyan alacsony koncentrációban van jelen, hogy jogosnak tartjuk azt a meghatározást, miszerint a progeszteron célzott, helyi alkalmazását sikerült megvalósítani.
Az US 4 615 697 számú szabadalmi iratban leírt polimerek térhálósított polimerek, amelyek úgy készülnek, hogy a polimer alapanyagául szolgáló monomer4
HU 221 583 Bl egységek legalább 80%-ában legalább egy karboxicsoport utálható. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállításához előnyös polimer a polikarbofil (USP), amely a kereskedelemben kapható, NOVEON®AA1 márkanéven beszerezhető a B. F. Goodrich Specialty Polymers of Cleveland, OH cégtől. A szóban forgó polimereket nem használhatjuk só formájában, mivel igy romlik a bioadhéziós tulajdonságuk. A térhálósításhoz használt adalék a polimer 0,1-6,0 tömegszázalékát, előnyösen 1,0-2,0 tömegszázalékát teheti ki. A térhálósításhoz alkalmas vegyület többek között a divinilbenzol, az Ν,Ν-diallil-akrilsavamid, a 3,4-dihidroxi-l,5hexadién, a 2,5-dimetil-l,5-hexadién és ezekhez hasonlók. Az US 4 615 697 számú szabadalmi iratban leírnak továbbá hatásjavító anyagokat is, amelyeket részint a gyógyszerkészítmény tulajdonságainak a javítására, részint a páciens komfortérzésének fokozása céljából előnyös alkalmazni. Ezeket a hatásjavító anyagokat, vagy más néven adjuvánsokat például a síkosítószerek, a képlékenységet javító adalékok, a kötő- vagy vivőanyagok, színezékek, íz- és/vagy szagelfedő anyagok, a viszkozitást befolyásoló anyagok és hasonlók közül választhatjuk
Az US 4 615 697 számú szabadalmi iratban leírt polimerek alkalmasak arra, hogy felhasználásukkal hatóanyagként progeszteront tartalmazó, szabályozott kioldódásé gyógyszerkészítményt állítsunk elő, és a kioldódás sebességét is változtathatjuk, például a térhálósításhoz használt segédanyag mennyiségének a változtatásával. A hatóanyag kioldódása általában kinetikusán első rendű folyamatnak megfelelően megy végbe, igy a kioldódás sebessége a polimer hatóanyag-tartalmának a függvénye, tehát annak ismeretében, hogy a polimer 48 órán át a helyén marad, beszabályozhatjuk a szervezetbe juttatandó progeszteron mennyiségét. Becslések alapján tudjuk, hogy hozzávetőleg a készítmény progeszterontartalmának 10-12%-a oldódik ki a polimerből 24 óra alatt.
A gyógyszerkészítményt több különböző módon juttathatjuk a hüvelybe, ezek a módszerek a szakemberek körében általánosan ismertek, ezért csak példaképpen említjük, hogy a készítmény bejuttatása a hüvelybe történhet fecskendővel, irrigátorral vagy manuálisan. Előnyös továbbá egy ilyen célra kifejlesztett és az US 07/863 879, valamint US 07/862 282 számú szabadalmi iratokban ismertetett eszközt alkalmazni. Ez az eszköz egy hosszúkás, üreges tartály, nevezhetnénk talán tubusnak, amely az egyik végén felnyitható, és a másik végében helyezkedik el a hüvelybe juttatandó gyógyszerkészítmény. Ami a lényeg, a tubus összenyomható, miáltal a tartalma kipréselődik. Ez a megoldás lehetővé teszi, hogy előre kíméljük a hüvelybejuttatandó polimer és hatóanyag mennyiségét, hogy a készítmény ilyen tubusokba töltve, viszonylag könnyen kezelhető formában kerüljön a pácienshez, és hogy a készítményt a felhasználásig zárt térben, steril körülmények között tárolják. Felhasználáskor a tartályt kinyitjuk és bevezetjük a hüvelybe úgy, hogy a nyitott vége előre nézzen, ezután a másik végét összenyomjuk, és ilyen módon a tartalmát kipréselve a hüvelybejuttatjuk.
Példa fiatal nő, akiknél a petefészek működése túlságosan korán megszűnt, és ezért in vitro megtermékenyítésre, valamint petebeűltetésre várakoztak, önként jelentkezett a vizsgálatra. A petebeültetéssel elért kiváló terhességi arány, amelytől világszerte beszámoltak, oda vezetett, hogy miközben azt vizsgálták, miként tehető alkalmassá hormonadagolással a méhnyálkahártya a petesejt befogadására, tanulmányozták az ösztradiol és a progeszteron alkalmazását mesterséges ciklus létrehozására. A korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a luteális ösztradiolszintek szembeszökő csökkenése vagy növekedése nincs hatással az endometrium morfológiájára az embrió beültetés (20. nap) vagy a késői luteális tézis (24. nap) időpontjában, tehát valószínűleg a progeszteronszintnek van meghatározó szerepe a hormonális változásokban. A vizsgálatba bevont összes páciens esetében ultrahangos vizsgálattal és a hormonszintek meghatározásával [alacsony ösztradiolszinL és nagy a follikuluszstimuláló hormon (FSH) koncentrációja] bizonyítottuk a petefészek működésének teljes elmaradását.
Miután a pácienseket részletesen tájékoztattuk a tervezett vizsgálatról, azok, akik beleegyezésüket adták, transzdermálisan 0,1-0,4 mg ösztradiolt kaptak, egy vagy több, egyenként és naponta 0,1 mg ösztradiolnak. a szervezetbe juttatására alkalmas készítmény: (Estraderm™ TTS 100, Ciba Pharmaceuticals, Paris,, Francé) formájában. A 14 napon át ösztradiollal végzett alapozás után, a 15. napon reggel a pácienseket a klinikai kutatóközpont kórtermeiben helyeztük el, ahol· véletlenszerűen csoportokba soroltuk őket, és a három progeszterondózis valamelyikével megkezdtük a kezelésüket. A progeszteront vaginálisan kapták a páciensek, a találmány szerinti, késleltetett kioldódást biztositó, következő összetételű készítményt használtuk: 12,9 tömeg% glicerin, 4,2 tömeg% ásványolaj, 1 tömegszázalék hidrogénezett pálmaolaj-glicerid, 0,08 tömeg% szorbinsav, 0,18 tömeg% metil-(4-hidroxi-benzoát), 1 tömeg% CARBOPOL 934P (beszerezhető a B. F. Doodrich cégtől), 2 tömeg% polikarbofil, valamint 4 vagy 8 tömeg% progeszteron, és a fennmaradó rész víz. 45, 90 és 180 mg-os dózisokban adtuk a progeszteront, a 45 mg-os dózisszint esetében a 4 tömegszázalékos készítményt, a 90 és 180 mg-os dózisszintek esetében pedig a 8 tömegszázalék progeszteront tartalmazó készítményt alkalmazva. A 45 mg-os dózis esetében például a páciens a 4 tömegszázalék progeszteront tartalmazó készítményből 1,125 g-ot kapott. A háromféle dózist a véletlenszerűen 3 csoportba sorolt 6-6 páciens vak elrendezésben kapta, tehát nem volt tudomásuk ártól, hogy melyik csoportba tartoznak. A kezelést a 15. napon 11 órakor kezdtük, és a 25. napig minden második napon megismételtük, így ez összesen 6 kezelést jelentett. A hatnapos kórházi tartózkodás alatt a páciensektől sorozatban, hatóránként vért vettünk, és mértük a hormonszinteket [ösztradiol, ösztron, luteinizáló hormon (LH), follikuluszstimuláló hormon (FSH) és progeszteron]. Naponta végeztünk transzvaginális ultrahangvizsgálatot nagy felbontóképességű szondát (ATL-HDI, 5-9 MHz) használva. A 15 perces ultrahan5
HU 221 583 Bl gos letapogatás alkalmával az endometriumról kapott képet S-VHS rendszerű készülékkel mágnesszalagon rögzítettük későbbi számítógépes feldolgozás céljára.
A vizsgálatban részt vevő pácienseknél (dóziscsoportonként 6-6 fő) a 24. napon a méhnyálkahártya álla- 5 potát biopsziával is ellenőriztük. A kórházi tartózkodás 6 napja alatt sorozatban vett vérmintákon kívül minden pácienstől a kezelés teljes időtartama alatt hetenként további két vérmintát vettünk.
A méhnyálkahártya-biopszia alapján 18 páciens kö- 10 zül 16-nál az endometriumban a stroma teljes szekréciós átalakulását lehetett megállapítani a 24. napon, páciens esetében a menstruáció idején szokásos kép volt látható (menstruációs endometrium). Ennél a két páciensnél bizonyos fokú szekréciós átalakulás volt ész- 15 lelhető az endometrium szerkezetében, ők egyébként a 180 mg-os, illetve 90 mg-os dóziscsoporthoz tartoztak.
A többi páciens esetében a hullóhártya lelökődését megelőző állapot teljes kialakulása volt megállapítható az endometrium szekréciós változása következménye- 20 ként. Az ultrahangos vizsgálat adatai igazolták az ösztradiollal történő alapozás helyességét, egyedi eltérésekkel az endometrium vastagságát 5 és 12 mm közöttinek találtuk. A progeszteronkezelés első 6 napján mért plazma-progeszteronszinteket az 1-3. ábrák mutatják, 25 külön-külön a 45, 90 és 180 mg-os dózisszintekre vonatkozóan. A kezelés során kapott közepes szérumprogeszteronszinteket ng/ml egységekben fejeztük ki, és az idő függvényében ábrázoltuk. A satírozott rész jelzi a 95%-os konfidenciaszinten belüli értékeket. Amint 30 látható, a két nagyobb (90 és 180 mg) dózissal elért progeszteronszintek hasonlóak, ezek az értékek a 2 és 8 ng/ml közötti tartományba esnek. Ezzel szemben a másnaponként adott 45 mg-os dózisok esetében a szérumban a progeszteron koncentrációja alacsony, 1 és 35 ng/ml között van. Ezekből az eredményekből azt tartjuk különösen figyelemre méltónak, hogy az összes 45 mg-os dózisszinten kezelt páciens esetében teljes szekréciós átalakulás volt megfigyelhető. Valóban, akár a szakirodalomban fellelhető adatokat nézzük, 40 akár a vizsgálatot végző kutatók véleményére hivatkozunk, arra a következtetésre jutunk, hogy a progeszteron ilyen alacsony plazmakoncentrációja mellett a 24.
napon végzett biopszia alapján határozottan más képet kellett volna kapnunk az endometrium állapotáról.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Térhálósított, polikarbonsav-alapú polimer és progeszteron alkalmazása nőbetegeknél progeszteronnal kezelhető klinikai rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló, vaginálisan beadható, vaginális beadáskor 1-6 ng/ml szérum-progeszteronszintet biztosító gyógyszerkészítmény előállítására.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a klinikai rendellenesség a luteális fázis kimaradása, diszfunkcionális méhvérzés, endometriosis, méhnyálkahártyadaganat, benignus emlőbántalom, praeeclampsia, vetélés vagy ösztrogénhelyettesítő terápiában az endometrium hiperpláziája.
- 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a klinikai rendellenesség a méhnyálkahártya rendellenessége.
- 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás a méhnyálkahártya szekréciós átalakulásának elősegítésére.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény egységnyi dózist | tartalmazó dózisfonna.
- 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény 10-200 mg mennyiségben tártál- f máz progeszteront. *
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti alkal- J mazás, ahol a polimer polikarbofil. i
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkal- j mazás 1-4 ng/ml szérum-progeszteronszintet biztositó | gyógyszerkészítmény előállítására. |
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti alkal- í mazás, ahol a hüvely ösztradiollal előkezelt. j
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti alkal- !mazás, ahol a gyógyszerkészítmény egy adjuvánst is tartalmaz.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a polimer egy térhálósító adalék anyagot tartalmaz a polimer 0,1 -6,0 tömeg%-ában.HU 221 583 Bl Int. Cl.7: A 61 K 31/57
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/122,371 US5543150A (en) | 1993-09-15 | 1993-09-15 | Method of progesterone delivery and affect thereof |
PCT/US1994/010270 WO1995007699A1 (en) | 1993-09-15 | 1994-09-13 | Novel method of progesterone delivery and affect thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9600669D0 HU9600669D0 (en) | 1996-05-28 |
HUT76824A HUT76824A (en) | 1997-11-28 |
HU221583B true HU221583B (hu) | 2002-11-28 |
Family
ID=22402302
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9600669A HU221583B (hu) | 1993-09-15 | 1994-09-13 | Térhálósított, polikarbonsavalapú polimer alkalmazása progeszteront tartalmazó vaginális gyógyszerkészítmény előállítására |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5543150A (hu) |
EP (1) | EP0719146B1 (hu) |
JP (1) | JP3143474B2 (hu) |
KR (1) | KR100278553B1 (hu) |
AT (1) | ATE174796T1 (hu) |
BR (1) | BR9407475A (hu) |
CA (1) | CA2171939C (hu) |
CO (1) | CO4290332A1 (hu) |
DE (1) | DE69415543T2 (hu) |
DK (1) | DK0719146T3 (hu) |
ES (1) | ES2126783T3 (hu) |
FI (1) | FI115444B (hu) |
GR (1) | GR3029314T3 (hu) |
HU (1) | HU221583B (hu) |
IL (1) | IL110972A (hu) |
LT (1) | LT4072B (hu) |
LV (1) | LV11527B (hu) |
MA (1) | MA23329A1 (hu) |
MY (1) | MY111484A (hu) |
NO (1) | NO308585B1 (hu) |
NZ (1) | NZ273816A (hu) |
PE (1) | PE50795A1 (hu) |
PH (1) | PH30813A (hu) |
RU (1) | RU2148393C1 (hu) |
UA (1) | UA37244C2 (hu) |
WO (1) | WO1995007699A1 (hu) |
ZA (1) | ZA947073B (hu) |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5869081A (en) * | 1996-06-28 | 1999-02-09 | The Population Council | Progesterone vaginal ring for treatment of infertility |
US5985861A (en) * | 1996-11-04 | 1999-11-16 | Columbia Laboratories, Inc. | Progesterone for treating or reducing ischemia |
US6056972A (en) * | 1997-02-26 | 2000-05-02 | Dimera, Llc | Method for reducing coronary artery reactivity |
US6602487B1 (en) | 1997-02-26 | 2003-08-05 | Dimera Incorporated | Methods and tests for producing and for inhibiting coronary artery vasospasms |
DE69819748T2 (de) | 1997-09-12 | 2004-09-30 | Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. | Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen |
US20040234606A1 (en) * | 1997-09-12 | 2004-11-25 | Levine Howard L. | Localized vaginal delivery without detrimental blood levels |
EP1356806A1 (en) * | 1997-09-12 | 2003-10-29 | Columbia Laboratories (Bermuda) Limited | A pharmaceutical composition for treating dysmenorrhea and premature labor |
US7153845B2 (en) * | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
US6248358B1 (en) * | 1998-08-25 | 2001-06-19 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same |
US8765177B2 (en) * | 1997-09-12 | 2014-07-01 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
JP2001519381A (ja) * | 1997-10-10 | 2001-10-23 | インペリアル・カレッジ・イノベイションズ・リミテッド | 子宮収縮管理のためのcsaidtm化合物の使用 |
US6306914B1 (en) * | 1997-10-21 | 2001-10-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Progestin therapy for maintaining amenorrhea |
AU4406899A (en) * | 1998-05-20 | 1999-12-06 | Bent Formby | Progesterone treatment of cancer |
US20070178139A1 (en) * | 1998-11-18 | 2007-08-02 | Yankov Vladimir I | Vaginally administratable progesterone-containing tablets and method for preparing same |
IL127129A (en) * | 1998-11-18 | 2004-06-01 | Ferring Bv | Method for preparation of progesterone tablets for vaginal delivery and tablets so prepared |
US6479045B2 (en) | 1999-12-22 | 2002-11-12 | Columbia Laboratories, Inc. | Vaginal pH buffering for preventing miscarriage and premature labor, by treating or preventing bacterial vaginosis |
US6544553B1 (en) | 1999-12-28 | 2003-04-08 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone |
GB0001449D0 (en) * | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Cortendo Ab | Compositions |
GB0009914D0 (en) | 2000-04-20 | 2000-06-07 | Metris Therapeutics Limited | Device |
US7544348B2 (en) * | 2001-02-15 | 2009-06-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders |
PT1363600E (pt) * | 2001-02-15 | 2008-12-22 | Access Pharma Inc | Formulações líquidas para a prevenção e para o tratamento de doenças e distúrbios das mucosas |
US20060073174A1 (en) * | 2001-08-16 | 2006-04-06 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Adherent and erodible film to treat a moist surface of a body tissue |
US6585997B2 (en) | 2001-08-16 | 2003-07-01 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds |
US20030114394A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-06-19 | Levine Howard L. | Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain |
US7709026B2 (en) | 2001-10-29 | 2010-05-04 | Columbia Laboratories, Inc. | Low concentration of peroxide for treating or preventing vaginal infections |
US8425892B2 (en) | 2001-10-29 | 2013-04-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers |
US20080182841A1 (en) * | 2001-10-29 | 2008-07-31 | Levine Howard L | Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain |
US7572780B2 (en) | 2003-01-21 | 2009-08-11 | Dimera, Incorporated | Method and kit for reducing the symptoms of peripheral vascular disease |
DE602004026173D1 (de) * | 2003-04-29 | 2010-05-06 | Gen Hospital Corp | Verfahren und vorrichtungen für die verzögerte freisetzung von mehreren arzneimitteln |
ES2237298B1 (es) | 2003-07-16 | 2006-11-01 | Italfarmaco, S.A. | Formulaciones mucoadhesivas semisolidas. |
CN1845723B (zh) * | 2003-09-03 | 2010-07-21 | 迷斯康贸易有限公司 | 子宫内膜异位症的治疗方法 |
CA2537702C (en) | 2003-09-03 | 2012-01-03 | Miscon Trading S.A. | Methods for the treatment of endometriosis |
EP1898880A2 (en) * | 2005-06-16 | 2008-03-19 | Warner Chilcott Company Inc. | Gel compositions for topical administration |
US10016442B2 (en) * | 2005-06-16 | 2018-07-10 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Estrogen compositions for vaginal administration |
CA2654152A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Pear Tree Women's Health Care | Method of treating atrophic vaginitis |
US8828981B2 (en) | 2007-02-06 | 2014-09-09 | George Creasy | Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth |
ES2310968B1 (es) | 2007-06-25 | 2010-02-08 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en bajas dosis. |
KR20100065190A (ko) * | 2007-09-14 | 2010-06-15 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 약물 담체 |
US12011423B2 (en) | 2007-11-06 | 2024-06-18 | Foraviset Ltd. | S-alkylisothiouronium derivatives for treating uterine hypercontractility disorders |
GB0723882D0 (en) * | 2007-12-07 | 2008-01-23 | Univ Leicester | Methods for the detection of a threatened miscarriage |
CA3016642A1 (en) | 2008-02-04 | 2009-08-13 | Ferring B.V. | Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof |
US9107696B2 (en) | 2008-08-06 | 2015-08-18 | Emory University | Method of embryo transfer that eliminates transferred air while hormonally inducing implantation and apparatus |
ES2344673B1 (es) | 2008-08-07 | 2011-05-03 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farmaceutica parael tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de potologiatumoral. |
US8421747B2 (en) | 2008-09-24 | 2013-04-16 | Microsoft Corporation | Object detection and user settings |
ES2344675B1 (es) | 2008-12-19 | 2011-04-28 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farrmaceutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologiacardiovascular. |
CA2793712A1 (en) * | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins |
US9375437B2 (en) | 2010-06-18 | 2016-06-28 | Lipocine Inc. | Progesterone containing oral dosage forms and kits |
US8435972B2 (en) | 2010-09-02 | 2013-05-07 | Emory University | Method for the treatment of central nervous system cancers and compositions related thereto |
EP2731587A1 (en) * | 2011-07-15 | 2014-05-21 | Universiteit Gent | Intravaginal delivery system |
US8951996B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
LT2782584T (lt) | 2011-11-23 | 2021-09-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Natūralios kombinuotos pakaitinės hormonų terapijos kompozicijos ir gydymas |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
CA2861346C (en) * | 2012-01-26 | 2020-04-07 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
MX363640B (es) | 2012-05-31 | 2019-03-28 | Repros Therapeutics Inc | Formulaciones y metodos para la administracion vaginal de antiprogestinas. |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
EP2914268B1 (en) | 2012-11-02 | 2018-07-04 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions for treating progesterone-dependent conditions |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
CN103239389A (zh) * | 2013-06-03 | 2013-08-14 | 南京泽恒医药技术开发有限公司 | 一种治疗先兆性流产的***缓释凝胶的制备方法 |
AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
KR20170040209A (ko) | 2014-07-29 | 2017-04-12 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 경피 크림 |
US20170035781A1 (en) | 2015-06-22 | 2017-02-09 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US9931349B2 (en) | 2016-04-01 | 2018-04-03 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
KR20200019735A (ko) * | 2017-06-22 | 2020-02-24 | 비라말 리미티드 | 약물 전달을 위한 조성물 및 그의 사용 방법 |
ES2948955T3 (es) | 2018-11-30 | 2023-09-22 | Viramal Ltd | Un método de preparación de un agente gelificante, el agente gelificante obtenido de este modo y el uso de dicho agente gelificante |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3588620A (en) * | 1969-08-06 | 1971-06-28 | Gen Electric | Electrical control device panel assembly with multifunctional insulating support means |
ATE151286T1 (de) * | 1983-11-14 | 1997-04-15 | Columbia Lab Inc | Bioadhäsive mittel |
FR2558373B1 (fr) * | 1984-01-20 | 1987-07-03 | Mauvais Jarvis Pierre | Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee |
US4916574A (en) * | 1989-06-06 | 1990-04-10 | Siemens Energy & Automation, Inc. | Panelboard bus bar arrangement |
DE69014081T2 (de) * | 1989-10-31 | 1995-03-30 | Columbia Laboratories, Inc., Miami, Fla. | Mittel zur Feuchthaltung vaginalen Gewebes. |
EP0599888A1 (de) * | 1991-08-05 | 1994-06-08 | Trawöger, Werner | Mittel gegen beläge an benetzten oberflächen |
TWI354439B (en) | 2007-06-04 | 2011-12-11 | Holtek Semiconductor Inc | Ac signal producer and method thereof |
US7862282B2 (en) | 2008-07-24 | 2011-01-04 | Autoliv Asp, Inc. | Separation fastener with segmented washer |
-
1993
- 1993-09-15 US US08/122,371 patent/US5543150A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-13 NZ NZ273816A patent/NZ273816A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-13 EP EP94928089A patent/EP0719146B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-13 ES ES94928089T patent/ES2126783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-13 AT AT94928089T patent/ATE174796T1/de active
- 1994-09-13 WO PCT/US1994/010270 patent/WO1995007699A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-13 BR BR9407475A patent/BR9407475A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-13 CA CA002171939A patent/CA2171939C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-13 JP JP07509291A patent/JP3143474B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-13 HU HU9600669A patent/HU221583B/hu unknown
- 1994-09-13 DE DE69415543T patent/DE69415543T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-13 RU RU96108813A patent/RU2148393C1/ru active
- 1994-09-13 KR KR1019960701325A patent/KR100278553B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-13 UA UA96030993A patent/UA37244C2/uk unknown
- 1994-09-13 DK DK94928089T patent/DK0719146T3/da active
- 1994-09-14 MY MYPI94002436A patent/MY111484A/en unknown
- 1994-09-14 IL IL110972A patent/IL110972A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-14 ZA ZA947073A patent/ZA947073B/xx unknown
- 1994-09-14 MA MA23649A patent/MA23329A1/fr unknown
- 1994-09-15 PH PH49001A patent/PH30813A/en unknown
- 1994-09-15 PE PE1994250745A patent/PE50795A1/es not_active IP Right Cessation
- 1994-09-15 CO CO94041745A patent/CO4290332A1/es unknown
-
1996
- 1996-03-11 LT LT96-027A patent/LT4072B/lt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 NO NO961044A patent/NO308585B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-15 FI FI961221A patent/FI115444B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-04-15 LV LVP-96-113A patent/LV11527B/en unknown
-
1999
- 1999-02-10 GR GR990400400T patent/GR3029314T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU221583B (hu) | Térhálósított, polikarbonsavalapú polimer alkalmazása progeszteront tartalmazó vaginális gyógyszerkészítmény előállítására | |
RU2330667C2 (ru) | Прогестинотерапия с регулируемым кровотечением | |
US4816257A (en) | Method for producing an in vivo environment suitable for human embryo transfer | |
RU2340345C2 (ru) | Схема восполнения эстрогена | |
EP1322336B1 (en) | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women | |
TWI336623B (en) | Pharmaceutical formulation for contraception and hormone-replacement therapy | |
JPH1072351A (ja) | エストローゲン、プロゲスチンあるいはそれら混合物の新規な る経皮投与用組成物 | |
HU214598B (hu) | Eljárás fogamzásgátló és hormonterápiához alkalmazható, ösztrogént és progesztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
TW577735B (en) | Pharmaceutical combined preparation and its use in the treatment of gynaecological disorders | |
CA2046533C (en) | Treatment of endometriosis | |
Buggio et al. | “Per vaginam” topical use of hormonal drugs in women with symptomatic deep endometriosis: a narrative literature review | |
Reichel et al. | Goserelin (Zoladex) depot in the treatment of endometriosis | |
KR20020035879A (ko) | 자궁내막 조직의 자궁외 증식, 만성 골반 동통 및 난관폐쇄의 치료적 관리 방법 | |
Bergqvist | Current drug therapy recommendations for the treatment of endometriosis | |
Odlind | New delivery systems for hormonal contraception | |
PERLOFF | Treatment of estrogen deficiency with estradiol pellets | |
RU2286787C2 (ru) | Способ повышения концентрации тестостерона и родственных стероидов у женщин | |
AU689133C (en) | Novel method of progesterone delivery and affect thereof | |
CN108853007A (zh) | 一种治疗功能性子宫出血的凝胶制剂及其用途 | |
Cantor | A Survey of Estrogens | |
Donati Sarti et al. | THE VAGINAL ROUTE: AN ALTERNATIVE FOR HRT | |
Ng et al. | The use of hormonal intrauterine systems in menopausal women | |
Muhammad et al. | Improving the Profitability of Dairy Farmers by Artificial Induction of Lactation in Dry Barren (Infertile) Dairy Cows and Buffaloes: A Mini Review | |
UA79421C2 (en) | Progestin therapy with regular menstrual bleeding | |
WO2001080861A1 (en) | Infertility or increasing fertility |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: COLUMBIA LABORATORIES (BERMUDA) LIMITED, BM |