HU221451B - Trisubstituted phenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents

Trisubstituted phenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HU221451B
HU221451B HU9402408A HU9402408A HU221451B HU 221451 B HU221451 B HU 221451B HU 9402408 A HU9402408 A HU 9402408A HU 9402408 A HU9402408 A HU 9402408A HU 221451 B HU221451 B HU 221451B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclopentyloxy
pyridine
methoxyphenyl
ethyl
mmol
Prior art date
Application number
HU9402408A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70559A (en
HU9402408D0 (en
Inventor
Rikki Peter Alexander
Ewan Campbell Boyd
Graham John Warrelow
Original Assignee
Celltech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929226831A external-priority patent/GB9226831D0/en
Priority claimed from GB939315966A external-priority patent/GB9315966D0/en
Application filed by Celltech Ltd filed Critical Celltech Ltd
Publication of HU9402408D0 publication Critical patent/HU9402408D0/hu
Publication of HUT70559A publication Critical patent/HUT70559A/hu
Publication of HU221451B publication Critical patent/HU221451B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/243—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/247—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

A találmány tárgyát az (1) általános képletű vegyületek képezik. Az(1) általános képletben Y jelentése halogénatom vagy OR1 csoport, aholR1 jelentése adott esetben legfeljebb három halogénatommal szubszti-tuált alkilcsoport; X jelentése oxigénatom; R2 jelentése alkil- vagycikloalkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Y és –OR2 egyidejűmetoxicsoport jelentése kizárt; R3 jelentése hidrogénatom vagyhidroxilcsoport; R4 és R5 jelentése egymástól függetlenülfenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-,alkil-, halogén-al- kil-, alkoxi-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-,alkoxi-karbonil-, amino-alkil-, alkil-amino-alkil-, dialkil-amino-alkil-, karba- moil-, hidroxil-, amino-, formil-, karboxil-, alkil-karbonil-oxi-, alkil-karbonil-amino-, alkil-karbamoil-oxi-, alkoxi-kar- bonil-amino-, alkil-ureido-, dialkil-oxazolinil- vagy alkil-szulfonil-amino-csoport; vagy öt- vagy hattagú gyűrűben egyheteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazóheteroarilcso- port, amely adott esetben további heteroatomként mégegy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot vagy két nitrogénato- mottartalmaz és adott esetben benzolgyűrűvel van kondenzálva, továbbáadott esetben egy vagy két helyettesítőt, mégpedig, halogénatomot,hidroxil-, merkapto-, alkil- vagy alkoxicsoportot tartalmaz vagy azaromás gyűrű nitro- génatomja N-oxid formában van; R6 jelentésehidrogénatom; és R7 jelentése hidrogénatom. A találmány tárgyáhoztartoznak az (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászatikészítmények is. ŕ

Description

A találmány tárgyát új (1) általános képletű triszubsztituált fenilszármazékok, valamint ezek sói, szolvátjai, 15 hidrátjai és N-oxidjai képezik; a találmány tárgyához tartozik e vegyületek előállítására szolgáló eljárás, valamint idetartoznak az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.
Számos hormon és neurotranszmitter képes a szőve- 20 tek funkcióját befolyásolni, aminek következtében az adenozin 3’,5’-ciklusos-monofoszfát (cAMP) sejten belüli szintje megnövekszik. A sejten belüli cAMP-szintet egy olyan mechanizmus szabályozza, amely e vegyület szintézisét és lebontását irányítja. A cAMP szín- 25 tézisét adenil-cikláz irányítja, ezen enzimet különféle szerek, mint például forszkolin közvetlenül aktiválják vagy közvetett aktiválódás lép fel oly módon, hogy a sejt felszíni receptoraira specifikus agonisták kötődnek, amelyek adenil-ciklázhoz kapcsolódnak. A cAMP le- 30 bontását foszfodiészteráz (PDE) izoenzimek irányítják, amely enzimek befolyásolják a guanozin 3’,5’-ciklusos-monofoszfát (cGMP) lebomlását is. Ezen enzimeknek 7 tagja ismeretes (PDE I-VII), ezen enzimek előfordulása szövetről szövetre változik. Ez azt jelenti, 35 hogy a PDE izoenzimek specifikus inhibitorai a különféle szövetekbe eltérő módon növelhetik a cAMPszintet [a PDE eloszlását, szerkezetét, funkcióját és szabályozását ismertetik Beavo és Reifsnyder TIPS, 11, 150-155 (1990) és Nicholson és munkatársai TIPS, 40 12,19-27 (1991) közleményei].
Kimutatták, hogy a cAMP-szint növekedése a gyulladásos leukocitákban ezek hatásának inhibitálásához vezet. Ezenkívül megállapították, hogy a légutak simaizmaiban a cAMP-szint növekedése görcsol- 45 dó hatású. Ezen szövetekben a PDE IV jelentős szerepet játszik a cAMP hidrolízisénél. Fentiekből következően arra lehet számítani, hogy a PDE IV szelektív inhibitorok terápiás hatást fejtenek ki a gyulladásos megbetegedéseknél, mint például asztmánál, az inhibito- 50 rok gyulladásgátló és bronchustágító hatása következtében.
A találmányunk szerinti vegyületekéhez hasonló kémiai szerkezetű vegyületek a szakirodalomban ismertek, ilyenek például a 3,4-dimetoxi-oxadiazol-származé- 55 kok, amelyek CNS stimuláns, gyulladáscsökkentő hatású és vémyomásszabályzó hatását írták le [Journal of the Indián Chemical Society, 58, 3, (1981)], továbbá a triszubsztituált fenilszármazékok [Chemical Abstracts. Registry Handbook-Number Section Printed Issues 60
Columbus, US], amelyeket szintén a központi idegrendszer stimulálására találtak alkalmasnak.
A PDE IV inhibitorokkal kapcsolatos kísérletek ez ideig kevéssé mutatkoztak sikeresnek, minthogy az eddig szintetizált PDE IV inhibitorok nem voltak kellően hatásosak és/vagy nem szelektív módon, egynél több típusú PDE izoenzimet inhibitáltak. A szelektív hatás hiánya különösen problematikusnak mutatkozott a cAMP in vivő körülmények között kifejtett széles körű szerepe miatt; a probléma megoldását olyan hatásos szelektív PDE IV inhibitorok előállítása jelentené, amelyek megfelelő inhibitor hatást fejtenének ki a PDE IVgyel szemben, és csekély vagy semmilyen hatást nem mutatnának egyéb PDE izoenzimekkel szemben.
A találmány szerinti megoldás olyan új triszubsztituált fenilszármazékokat ismertet, amelyek a hasonló struktúrájú ismert vegyületekhez viszonyítva hatásos PDE IV inhibitorok már olyan koncentrációértékeknél is, amelyeknél csekély vagy semmilyen inhibitor hatást nem fejtenek ki az egyéb PDE izoenzimekre. A találmány szerinti vegyületek inhibitálják a humán rekombináns PDE IV enzimet, ezenkívül növelik a cAMPszintet izolált leukocitákban. A találmány szerinti vegyületek némelyike preventív hatást fejt ki a tüdőben fellépő gyulladásokra, amelyeket karragenan, lemezaktiváló faktor (PAF), interleukin-5 (IL—5) vagy antigének idéznek elő. A találmány szerinti vegyületek a légutak simaizmainak hiperérzékenységét is csökkentik tüdőgyulladás esetében. A találmány szerinti vegyületek előnyös tulajdonságai közé tartozik, hogy eredményesen alkalmazhatók orális úton és az orális kezelés esetében nem jelentkezik vagy csak igen kis mértékben jelentkezik mellékhatás, ami az ismert PDE IV inhibitorok, mint például rolipram esetében, gyakran fellép. A találmány szerinti vegyületek ezért eredményesen alkalmazhatók a gyógyászatban, elsősorban profilaktikus módon, valamint asztma kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek az (1) általános képlettel írhatók le, a képletben
Y jelentése halogénatom vagy OR1 csoport, ahol R1 jelentése adott esetben legfeljebb három halogénatommal szubsztituált alkilcsoport;
X jelentése oxigénatom;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Y és -OR2 egyidejű metoxicsoport jelentése kizárt;
HU 221 451 Bl
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-6 szénatomos amino-alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino(1-4 szénatomos alkil)-, di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-, hidroxil-, amino-, formil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, (1-6 szénatomos alkil)karbamoil-oxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-ureido-, di(l—4 szénatomos alkil)-oxazolinil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-csoport; vagy öt- vagy hattagú gyűrűben egy heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, amely adott esetben további heteroatomként még egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot vagy két nitrogénatomot tartalmaz és adott esetben benzolgyűrűvel van kondenzálva, továbbá adott esetben egy vagy két helyettesítőt, mégpedig halogénatomot, hidroxil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot tartalmaz vagy az aromás gyűrű nitrogénatomja N-oxid formában van;
R6 jelentése hidrogénatom; és R7 jelentése hidrogénatom.
A találmány tárgyához tartoznak az (1) általános képletű vegyületek sói, szolvátjai, hidrátjai és N-oxidjai is.
Az (1) általános képletű vegyületekben egy vagy több királis központ van, függően az R3, R4, R5, R6 és R7 jellegétől. Abban az esetben, ha a vegyületben egy vagy több királis központ található, a vegyületek enantiomerek vagy diasztereoizomerek formájában fordulhatnak elő; a találmány tárgyához tartoznak az enantiomerek, a diasztereomerek és ezek elegyei is, ideértve a racemátokat is.
Az (1) általános képletben, amennyiben Y jelentése halogénatom, ez fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom lehet.
Az esetben, ha az (1) általános képletben Y jelentése -OR1, akkor R1 jelentése adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, így például adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, mint metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport. Az R1 jelentéseként szereplő csoporton adott esetben jelenlévő szubsztituensek a következők lehetnek: egy vagy több halogénatom, mint például fluoratom vagy klóratom. A szubsztituált alkilcsoportok közül példaként megemlítjük a -CH2F, -CH2C1, -CHF2, -CHC12, -CF3, valamint a -CC13 csoportokat.
Az (1) általános képletű vegyületekben az R2 helyettesítő helyén álló alkilcsoportok lehetnek adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok, mint például 1-3 szénatomos alkilcsoportok, mint például 1-3 szénatomos alkilcsoportok, ezek közül említjük meg a metil- vagy etilcsoportot. Az ezen csoportokon adott esetben jelenlévő szubsztituensek közül említjük meg az egy, kettő vagy három halogénatomot, mint például fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot, továbbá hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-, mint például 1-3 szénatomos alkoxi-, így például metoxi- és etoxicsoportot.
Az (1) általános képletű vegyületekben R2 helyén álló adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoportként szerepelhet 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, mint például ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
Az (1) általános képletű vegyületekben az R4 és R5 helyén álló monociklusos vagy biciklusos árucsoportokban egy vagy több heteroatom van jelen, ez például 1-9 szénatomos adott esetben szubsztituált heteroarilcsoportot képezhet, amelyben egy vagy kettő heteroatom, mint például oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom lehet jelen. A heteroarilcsoportok lehetnek monociklusos vagy biciklusos heteroarilcsoportok. A monociklusos heteroarilcsoportok közül említjük meg az 5 vagy 6 tagú heteroarilcsoportokat, amelyek egy vagy kettő heteroatomot tartalmaznak, ahol heteroatomként szerepelhet oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom.
A heteroarilcsoportok közül példaként említjük meg a pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, N-metil-imidazolil-, Ν-etil-imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, 1,3,5-triazinil-, 1,2,4-triazinil-, 1,2,4-triazinil-, benzofuril-, izobenzofuril-, benzotienil-, izobenzotienil-, indolil-, izoindolil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, benzoxazolil-, kinazolinil-, naftiridinil-, kinolinil-, izokinolinil-, tetrazolilcsoportot.
Az említett heteroarilcsoport az (1) általános képletű vegyülethez ennek bármely gyűrűs szénatomján vagy heteroatomján keresztül kapcsolódhat. Az esetben például, ha jelentése piridilcsoport, ezt lehet 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridilcsoport. Az esetben, ha jelentése tienilcsoport, ez lehet 2-tienil- vagy 3-tienilcsoport; hasonlóképpen ha jelentése furilcsoport, ez lehet 2-füril- vagy 3-furilcsoport.
Az esetben, ha az (1) általános képletű vegyületben a heteroarilcsoport jelentése egy nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű, ez kvatemer sót képezhet, ezek közül említjük meg a N-alkil-kvatemer sókat; a találmány tárgyához tartoznak ezen kvatemer sók is. Az esetben például, ha Ar jelentése piridilcsoport, ebből piridiniumsók képezhetők, mint például N-alkil-piridiniumsók, így például N-metil-piridinium.
Abban az esetben, ha az (1) általános képletű vegyületben egy észtercsoport van jelen, előnyös, ha ez a csoport könnyen hasítható.
Az (1) általános képletű vegyületekben lévő bizonyos szubsztituensek elősegítik azt, hogy a vegyületbŐl sókat képezzünk. Előnyösen gyógyászatilag megfelelő sókat képzünk, így például szervetlen vagy szerves sa3
HU 221 451 Bl vakkal savaddíciós sókat állíthatunk elő, de szervetlen vagy szerves bázisok segítségével is képezhetők sók.
A savaddíciós sók közül megemlítjük a sósavas sókat, a hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, alkil-szulfonátokkal képzett sókat, így például a metánszulfonátokat, etánszulfonátokat, továbbá az izotianátokat, aril-szulfonátokat, mint például p-toluolszulfonátokat, benzilátokat vagy napzilátokat, az alkalmazható sók között említjük meg a foszfátokat, szulfátokat, a hidrogénszulfátokat, acetátokat, trifluor-acetátokat, propionátokat, citrátokat, maleátokat, fumarátokat, malonátokat, szukcinátokat, laktátokat, oxalátokat, tartarátokat és benzoátokat.
A szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sók közül említjük meg az alkálifémsókat, mint például a nátrium- és káliumsókat, az alkáliföldfémsókat, mint például a magnézium- vagy kalciumsókat, a szerves aminokkal képzett sókat, mint például morfolin-, piperidin-, dimetil-amin- vagy dietil-amin-sókat.
Különösen előnyösek a találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, ezek közül elsősorban a gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sókat említjük.
Az (1) általános képletű vegyületekben Y jelentése előnyösen -OR1 csoport, R1 jelentése célszerűen adott esetben szubsztituált etilcsoport vagy adott esetben szubsztituált metilcsoport. Az R1 helyén álló csoporton előnyös szubsztituensként jelen lehet egy, kettő vagy három fluoratom vagy klóratom.
Az (1) általános képletű vegyületek kedvező csoportját képezik azok a (2) általános képletű vegyületek, ezek sói, szolvátjai és N-oxidjai, ahol a képletben R2 jelentése adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport;
R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése az (1) általános képletnél megadottal azonos.
Az (1) vagy (2) általános képletű vegyületekben R2 jelentése előnyösen metil- vagy ciklopentilcsoport. Különösen előnyös, ha R2 jelentése ciklopentilcsoport.
Az (1) vagy (2) általános képletű vegyületekben R3 jelentése előnyösen hidrogénatom.
Az (1) és (2) általános képletű vegyületekben előnyös, ha R4 és R5 helyén álló csoport egy monociklusos arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több heteroatomot, így oxigénatomot, kénatomot vagy előnyösen nitrogénatomot tartalmaz, és ahol a monociklusos arilcsoport adott esetben egy, kettő, három vagy több szubsztituenst hordoz. Az esetben, ha ez a csoport egy heteroarilcsoport, előnyös, ha ez egy nitrogént tartalmazó monociklusos heteroarilcsoport, különösen előnyös, ha ez egy 6 tagú nitrogéntartalmú heteroarilcsoport. A találmány egy célszerű megoldása szerint R4 és R5 egyaránt 6 tagú nitrogéntartalmú heteroarilcsoport. Egy másik célszerű megoldásnál R4 jelentése monociklusos arilcsoport vagy monociklusos heteroarilcsoport, amely egy oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, és R5 jelentése 6 tagú, nitrogéntartalmú heteroarilcsoport. Ezen vegyületekben 6 tagú nitrogéntartalmú heteroarilcsoportként adott esetben szubsztituált piridil-, piridazinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport állhat. Előnyösek az adott esetben szubsztituált 2-piridil-, 3-piridil- vagy különösen a 4-piridil-, 3-piridazinil-, 4-piridazinil-, 5-piridazinil-, 2pirimidinil-, 4-pirimidinil-, 5-pirimidinil-, 2-pirazinilvagy 3-pirazinilcsoport. Monociklusos arilcsoportként szerepelhet fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport; oxigén- vagy kéntartalmú monociklusos heteroarilcsoportként szerepelhet adott esetben szubsztituált 2-furil-, 3-fúril-, 2-tienil- vagy 3-tienilcsoport.
Az (1) és (2) általános képletű vegyületek különösen kedvező csoportját képezik azok, amelyek képletében R4 és R5 jelentése egyaránt piridilcsoport, vagy még előnyösebben egy szubsztituenst hordozó piridilcsoport, vagy célszerűen két szubsztituenst hordozó piridilcsoport, vagy azok a vegyületek, ahol R4 jelentése fenil-, tienil- vagy furilcsoport, vagy szubsztituált fenil-, tienil- vagy fúrilcsoport, és R5 jelentése piridilcsoport vagy célszerűen egy szubsztituenst hordozó piridilcsoport, még előnyösebben két szubsztituenst hordozó piridilcsoport.
A vegyületek azon célszerű csoportjában, ahol az (1) és (2) általános képletű vegyületekben R4 és/vagy R5 jelentése egy szubsztituált fenilcsoport, ez egy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot jelenthet. Az esetben, ha R4 és/vagy R5 jelentése egy monoszubsztituált fenilcsoport, a szubsztituens a 2- vagy célszerűen 3-, még előnyösebben a 4-helyzetben állhat a fenilgyűrű kapcsolódási helyéhez viszonyítva.
Az esetben, ha az (1) vagy (2) általános képletű vegyületekben R4 és/vagy R5 jelentése szubsztituált piridilcsoport, ez például mono- vagy diszubsztituált piridilcsoportot jelenthet, ezek közül említjük meg a mono- vagy diszubsztituált 2-piridil-, 3-piridil- vagy célszerűen a 4-piridilcsoportot, amelyek egy vagy két atommal vagy csoporttal vannak szubsztituálva, a szubsztituensek közül említjük meg az egy vagy két halogénatomot, mint például fluor- vagy klóratomot, továbbá a metil-, metoxi- és hidroxilcsoportokat. Ezen típusú piridilcsoportok közül előnyösek a 3-monoszubsztituált-4-piridil- vagy a 3,5-diszubsztituált-4-piridil- vagy a 2- vagy 4-monoszubsztituált-3-piridil-, továbbá a 2,4-diszubsztituált-3-piridil-csoportok.
Különösen előnyösek azok a (2) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében R3 hidrogénatom és R2, R4 és R5 jelentése az (1) általános képletnél megadottal azonos; előnyösek e vegyületek sói, szolvátjai, hidrátjai és N-oxidjai. E vegyületek közül kedvezőek azok, amelyek képletében R2 jelentése cikloalkilcsoport, különösen előnyösek az R2 helyében ciklopentilcsoportot tartalmazó vegyületek. E vegyületeknél R4 jelentése előnyösen monociklusos arilcsoport, különösen előnyösek az R4 helyében fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot, továbbá a 6 tagú nitrogéntartalmú monociklusos heteroarilcsoportot, így piridilt vagy szubsztituált piridilt tartalmazó vegyületek, továbbá azok, amelyekben R5 jelentése 6 tagú nitrogéntartalmú monociklusos heteroarilcsoport, ezek közül előnyösek azok, amelyek képletében R5 jelentése piridil- vagy szubsztituált piridilcsoport, különösen kedvezőek a 4-piridil- vagy szubsztituált 4-piridilcsoportot tartalmazó vegyületek.
HU 221 451 Β1
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a következők:
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(2-furil)etil]-piridin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(2-tienil)-etil]-piridin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-3-metil-imidazol;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-piridin;
(±)-4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-piridin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-fluorfenil)-etil]-piridin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-trifluor-metil-fenil)-etil]-piridin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(2-metoxi-fenil-etil]-piridin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-fenil-etil]-piridin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-metilfenil-etil]-piridin;
(±)-4-[2-(3 -ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(3 -metilfenil-etil]-piridin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-3,5-diklór-piridin;
(±)-2-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-piridin;
(±)-4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-anilin;
(±)-4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-benzoesav;
(±)-etil-N-{4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2(4-piridi 1)-éti 1] -fenil} -karbamát; (±)-N-{4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil] - feni 1 ] -N ’ -etil-karbamid; (±)-N-{4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil} -fenil-acetamid;
(±)-3-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-piridin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-pirimidin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-metil-fenil)-etil]-piridin;
(±)-4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-benzamid;
(± )-4- [ 1 -(3 -ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-fenil)etil]-benzoesav-etil-észter;
(±)-N-{4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-fenil]-metánszulfonamid;
továbbá ezen vegyületek rezorválással elkülönített enantiomerjei, továbbá e vegyületek sói, szolvátjai, hidrátjai és N-oxidjai.
A fentiekben felsorolt vegyületek két enantiomer alakjában fordulhatnak elő. Mindkét enantiomer kedvező hatású, hasonlóképpen kedvező hatásúak az enantiomerek elegyei is.
A találmány szerinti vegyületek a PDE IV vonatkozásában szelektív és hatásos inhibitorok. A találmány szerinti vegyületek inhibitor képessége egyszerű módon határozható meg, a vizsgálati módszert a példákban ismertetjük.
A találmány szerinti vegyületeket elsősorban olyan humán megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmazhatjuk, ahol nem kívánatos gyulladásos jelenség vagy izomgörcs lép fel (így például megemlítjük a hólyaggörcsöt, továbbá a nyelőcső simaizomgörcsét), amikor a cAMP-szint növekedése következhet be; a találmány szerinti vegyületek megelőzik vagy enyhítik a gyulladásos állapotot és oldják az izomgörcsöt.
A találmány szerinti vegyületeket különösen kedvező eredménnyel alkalmazhatjuk a következő betegségek kezelésére és megelőzésére, mint az asztma, különösen a tüdőgyulladással párosult asztma, a légutak gyulladásos megbetegedése, krónikus bronchitis, eozinofiliás granuloma, psoriasis, egyéb jóindulatú és rosszindulatú bőrelváltozások, endotoxikus sokk, szeptikus sokk, fekélyes colitis, Crohn-féle megbetegedés, ízületi gyulladások, krónikus glomeruloneífitis, atopiás dermatitis, urticaria, diabetes insipidus, allergiás rhinitis, allergiás kötőhártya-gyulladás, érszűkület és artherosclerosis esetében.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók ezenkívül a neurogén gyulladások csökkentésére oly módon, hogy az érzékelő neuronokbán növelik a cAMP-koncentrációt. Ennek következtében e vegyületek irritációval és fájdalommal összekötött gyulladásos betegségeknél analgetikus és antihiperalgikus hatást fejtenek ki.
A találmány szerinti vegyületek képesek a cAMPszint növelésére limfocitákban is, ennek következtében a nemkívánatos limfocitaaktivitás mérsékelhető az olyan immunalapú megbetegedéseknél, mint reumás arthritis, spondylitis, továbbá az átültetett szervek kilökése.
A találmány szerinti vegyületek csökkentik a gyomorsav-kiválasztást is, ennek következtében eredményesen alkalmazhatók a fokozott kiválasztással összefüggő állapotok kezelésére.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek képesek a citokinszintézis csökkentésére, ami a gyulladásban lévő sejteknél játszik szerepet, ahol az immunológiai és gyulladásos stimulálás hatására a citokin szintézise fokozódna. Ezért a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk bakteriális, gombás, vagy vírusos eredetű szepszisek és szeptikus sokkok kezelésére, ahol a citokinek, mint például a tumor nekrózis faktor (TNF) fontos szerepet játszanak. A találmány szerinti vegyületek képesek a citokinek által előidézett gyulladásokat és a lázas állapotot enyhíteni, és ezért eredményesen alkalmazhatók gyulladások kezelésére, továbbá a citokinek által előidézett olyan krónikus szövetelváltozások kezelésére, amelyek a reumás vagy oszteoarthritisnél fordulnak elő.
A bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzéseknél vagy rákos megbetegedéseknél észlelhető citokin, így például a TNF, túltermelés izomsorvadást vagy cachexiát idéz elő. A találmány szerinti vegyületek képesek ezen szimptómákat enyhíteni és a beteg közérzetét javítani.
HU 221 451 Bl
A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően képesek a cAMP koncentrációját az agy bizonyos területein fokozni és ily módon a depressziós állapotokat és emlékezetromlást javítani.
A találmány szerinti vegyületek csökkentik a sejtosztódást bizonyos rákos sejtekben, ennek következtében megakadályozzák a rák elterjedését és a ráknak az egészséges szövetekre való átterjedését.
A betegségek megelőzésére, illetőleg kezelésére a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítmények formájában adhatjuk. A találmány tárgyához tartoznak azok a gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet, valamint egy vagy több gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális, bukkális, parenterális, nazális, helyi vagy rektális beadásra alkalmas formában készülnek, de belélegzésre vagy inhalálásra alkalmas készítményeket is előállíthatunk.
Orális beadásra a gyógyászati készítményeket például tabletta, kapszula formájában állíthatjuk elő szokásos módon, ezek gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot tartalmazhatnak, ezek közül említjük meg a megkötőszereket (így például zselatinizált kukoricakeményítőt, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy hidroxi-propilmetil-cellulózt); töltőanyagokat (így például laktózt, mikrokristályos cellulózt vagy kalcium-hidrogén-foszfátot); csúsztatószereket (így például magnézium-sztearátot, talkumot vagy szilícium-dioxidot); szétesést elősegítő szereket (így például burgonyakeményítőt vagy nátrium-glikolátot); továbbá nedvesítőszereket (így például nátrium-lauril-szulfátot). A tablettákat jól ismert módon bevonattal láthatjuk el. Az orális beadásra szánt folyékony készítményeket előállíthatjuk például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók formájában, de készíthetünk szilárd készítményt is, amit vízzel vagy egyéb alkalmas oldószerrel beadás előtt feloldunk. Ezen készítményeket hagyományos módon állítjuk elő gyógyászatilag megfelelő segédanyagok alkalmazásával, használhatunk szuszpendálószereket, emulgeálószereket, nemvizes vivőanyagokat és konzerválószereket. A készítményekhez adhatunk puffersókat, ízanyagokat, színezőanyagokat és amikor az szükséges, édesítőanyagot.
Az orális beadásra szánt készítményeket előállíthatjuk oly módon is, hogy az a hatóanyagot késleltetve adja le.
A bukkális alkalmazásra szánt készítményeket előállíthatjuk hagyományos módon tabletta vagy cukorka formájában.
Az (1) általános képletű vegyületeket parenterális célra injekció formájában, így például bolusz vagy infúzió formájában készíthetjük el. Az injekciós célra szánt készítmények előállíthatok egy dózist tartalmazó formában, így például üvegampullákban, vagy több dózist tartalmazó tartóedényben, így például üvegfiolában. Az injekciós célra szánt készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy olajos vagy vizes vivőanyaggal készült emulziók; e készítmények segédanyagként tartalmazhatnak szuszpendálószereket, stabilizálószereket, konzerválószereket és/vagy diszpergálószereket. Másik megoldásként a hatóanyagot por formájában szereljük ki, és felhasználás előtt a port megfelelő vivőanyaggal, így például steril, pirogénmentes vízzel oldjuk.
A fentiekben ismertetett készítményeken túlmenően az (1) általános képletű vegyületeket depó készítmény formájában is előállíthatjuk. Ezen tartós készítményeket bőr alá ültethetjük be, vagy intramuszkuláris injekció formájában adhatjuk.
A nazális célra vagy inhalálásra szánt készítményeket oly módon állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületeket aeroszol spray formájában nyomás alatt álló tartóedényekben, illetőleg ködképző berendezésben alkalmazható módon készítjük el megfelelő hajtógázt alkalmazva, ezek közül említjük meg a diklór-difluor-metánt, triklórfluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt, szén-dioxidot vagy egyéb megfelelő gázokat vagy ezek elegyét.
Ezen készítményeket kívánt esetben adagolóberendezéssel együtt készítjük el, ahol a tartóedény a hatóanyag egy vagy több dózisát tartalmazza. Az adagolóberendezéshez használati utasítást mellékelhetünk.
A gyulladásos megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére alkalmazandó találmány szerinti vegyületek mennyisége változik függően a választott vegyülettől, valamint a kezelendő beteg állapotától. Általában azonban a napi dózis mintegy 100 ng/kg-100 mg/kg, így például mintegy 0,01 mg/kg-40 mg/kg testtömeg orális vagy bukkális alkalmazás esetén; továbbá mintegy 10 ng/kg-50 mg/kg testtömeg parenterális beadás esetén, és mintegy 0,05 mg-1000 mg, így például mintegy 0,5 mg-1000 mg nazális alkalmazásnál vagy belélegzéssel vagy inhalálással történő beadásnál.
A találmány szerinti vegyületeket az alábbiakban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. Az alábbiakban alkalmazott Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és X jelentése az (1) általános képletnél megadottakkal azonos, hacsak másképp nincs feltüntetve. Az alábbiakban ismertetett reakcióknál szükség lehet arra, hogy a funkciós csoportokat, így például a hidroxi-, amino-, tio- vagy karboxicsoportokat a reakció alatt védőcsoporttal lássuk el, és ily módon a reakciók során nem kívánatos részvételüket elkerüljük. Védőcsoportként szokásos módon ismert csoportokat viszünk fel [lásd például Green T. W.: Protective Groups in Organic Synthesis; kiadó: John Wiley and Sons, (1981)]. Előadódhat, hogy az (1) általános képletű vegyületek szintézisének utolsó lépését a védőcsoportok eltávolítása képezi. így például olyan (1) általános képletű vegyületeknél, ahol R4 és/vagy R5 jelentése karboxilcsoport, oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő vegyületekben R4 és/vagy R5 helyén álló karboxil védőcsoportot, mint például oxazolinilcsoportot, mint 4,4-dimetil-2-oxazolinil-csoportot az utolsó lépésben eltávolítjuk, e műveletet valamely bázis, így például nátrium-hidroxid jelenlétében végezzük egy savas oldószer, így például vizes sósav segítségével magasabb hőmérsékleten, így például az elegy forráshőmérsékletén.
R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő,
HU 221 451 Bl hogy valamely (3) általános képletű vegyületet hidrogénezzük. E műveletet végezhetjük hidrogénnel katalizátorjelenlétében. Katalizátorként használhatunk fémeket, így például platinát vagy palládiumot, adott esetben közömbös hordozóanyagra felvive, hordozóanyagként szolgálhat szén vagy kalcium-karbonát; a hidrogénezéshez alkalmazhatunk nikkelt is, így például Raney-nikkel formájában, vagy katalizátorként szerepelhet ródium. A reakciót végezhetjük megfelelő oldószer, így például alkohol jelenlétében, alkoholként használhatunk metanolt vagy etanolt, oldószerként szerepelhet valamely éter, mint például tetrahidrofurán vagy dioxán, oldószerként használhatunk észtereket, mint például etil-acetátot; a hidrogénezést célszerűen valamely bázis, például tercier-szerves bázis, mint trietil-amin jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
Másik megoldásként a műveletet végezhetjük hidrogéntranszfer révén, ehhez valamely szerves hidrogéndonort és transzfert elősegítő szert használunk. Megfelelő hidrogéndonorként szolgálhat valamely sav, így például hangyasav, hangyasav-észterek, így például ammónium-formiát; alkoholok, mint például benzil-alkohol vagy etilénglikol; hidrazin vagy cikloalkének, mint például ciklohexén vagy ciklohexadién. Hidrogént átvivő szerként szerepelhet egy átmenetifém, mint például palládium vagy platina, amely adott esetben egy közömbös, fentiekben is említett vivőanyagon van, továbbá nikkel, így például Raney-nikkel, ruténium, mint például trisz(trifenil-foszfin)-ruténium-klorid vagy réz. A műveletet általában szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten végezzük, előnyösen valamely oldószer jelenlétében; oldószerként szerepelhet alkohol, mint etanol vagy valamely sav, mint például ecetsav.
A (3) általános képletű közbenső terméket Horner-Wadsworth-Emmons-féle módszerrel állíthatjuk elő, amikor is valamely (6) általános képletű ketont (amit az alábbiakban részletezünk) egy R5CH2PO(OAlk)2 foszfonáttal reagáltatunk, ahol a képletben Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például metilcsoport; a műveletet valamely bázis, mint például nátrium-hidrid jelenlétében végezzük. A fenti művelethez alkalmazható foszfonátokat hagyományos módon állíthatjuk elő, így például valamely R5CH2L általános képletű vegyületet - ahol a képletben L jelentése egy leszakadó csoport, mint klóratom - valamely P(OAlk)3foszfinnal reagáltatva.
A (3) általános képletű kiindulási vegyületeket másik megoldással úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (4) általános képletű alkénszármazékot Heck-reakció során egy szerves palládiumvegyülethez kapcsoljuk, ahol ez utóbbi vegyületet R5Hal általános képletű vegyület (a képletben Hal jelentése halogénatom, mint például brómatom) és egy palládiumsó, mint például palládium-acetát reakciójával állíthatjuk elő, ahol a műveletet valamely foszfin, mint például tri-o-tolil-foszfin, és egy bázis, mint például trietil-amin jelenlétében végezzük magasabb hőmérsékleten és nyomáson.
A (4) általános képletű közbenső termékeket a (6) általános képletű megfelelő ketonszármazékokból állíthatjuk elő (az alábbiakban ismertetve) Wittig-reakció segítségével, ahol is foszfóniumsót, mint például metiltrifenil-foszfónium-bromidot használunk valamely bázis, mint például n-butil-lítium jelenlétében, a műveletet közömbös oldószerben, mint például tetrahidrofuránban végezzük, így például 0 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban.
A (3) általános képletű közbenső termékeket oly módon is előállíthatjuk, hogy az (5) általános képletű alkoholszármazékokat dehidratáljuk; a műveletet savval vagy bázissal katalizált leszakítási reakcióban hajtjuk végre.
Megfelelő savként használhatunk foszfor- vagy szulfonsavat, így például 4-toluolszulfonsavat. A műveletet végezhetjük közömbös szerves oldószerben, így például valamely szénhidrogénben, mint toluol, magasabb hőmérsékleten, mint például az elegy forrásának hőmérsékletén. Bázissal katalizált leszakítási reakció végezhető például trifluor-ecetsavanhidrid segítségével valamely szerves bázis, mint trietil-amin jelenlétében, alacsonyabb hőmérsékleten, így például mintegy 0 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban, a művelethez oldószerként használható diklór-metán vagy tetrahidrofurán.
Bizonyos esetekben az adott reakciókörülmények között az R2 csoport is leszakadhat a kiindulási anyagként használt (4) általános képletű vegyületről, amikor is R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó (3) általános képletű közbenső termék keletkezik. E vegyületeket R2Hal általános képletű halogeniddel (a képletben Hal jelentése halogénatom, mint például bróm- vagy klóratom) reagáltatva a kívánt (3) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át.
A képletekből kitűnik, hogy az (5) általános képletű alkoholszármazékok olyan találmány szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport. Ennek értelmében azokat az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületeket, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport és R7 jelentése hidrogénatom, a (6) általános képletű ketonszármazékokból állíthatjuk elő valamely R5R6CHZ általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatva, ahol a képletben Z jelentése egy fématom.
A Z jelentésében lévő fématom például lítium.
A műveletet valamely oldószer, így például éter, mint ciklusos éter, így tetrahidrofurán jelenlétében végezzük, a reakció hőmérséklete mintegy -70 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban van. A fentiekben ismertetett reakció különösen alkalmas arra, hogy olyan (1) általános képletű vegyületeket állítsunk vele elő, amelyek képletében R5 jelentése egy elektronhiányos csoport, mint például 2- vagy 4-piridilcsoport.
Az R5R6CHZ általános képletű vegyületek ismertek, vagy fentiekben leírt módszerrel állíthatók elő in situ valamely AlkCH2Z általános képletű vegyületnek [ahol a képletben Alk jelentése alkilcsoport, mint például n-propilcsoport] valamely R5R6CH2 általános képletű vegyülettel való reakciója útján, ahol a műveletet szükség esetén valamely bázis, így például egy amin, mint diizopropil-amin jelenlétében végezzük a fentiekben ismertetett körülmények között.
HU 221 451 ΒΙ
A (6) általános képletű ketonszármazékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (7) általános képletű megfelelő alkoholszármazékot oxidálunk, a műveletet valamely oxidálószer, így például mangán-dioxid segítségével végezzük oldószerben, oldószerként szerepelhet diklór-metán, az oxidációt szobahőmérsékleten végezzük.
Másik megoldásként a (6) általános képletű ketonszármazékokat oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (8) általános képletű halogenidszármazékot [ahol a képletben Hal jelentése halogénatom, mint például brómatom vagy klóratom] halogén fémcserének vetünk alá, a művelethez valamely bázist, így például n-butil-lítiumot használunk, majd ezt követően egy R4CN általános képletű nitrillel egy R4COC1 általános képletű savkloriddal vagy egy R4CO2Alk általános képletű észterrel reagáltatjuk (ahol a képletben Alk jelentése alkilcsoport, így például metilcsoport); a műveletet egy oldószerben, mint például tetrahidrofuránban végezzük alacsony hőmérsékleten, mintegy -70 °C hőmérsékleten, majd ezt követően az elegyet valamely savval, mint például sósavval kezeljük mintegy -20 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban.
A (7) általános képletű alkoholszármazékokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (9) általános képletű aldehidszármazékot egy szerves fémvegyülettel, mint például R4Li szerves lítiumszármazékkal vagy R4MgBr általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk oldószeres közegben, így például tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten, mint például mintegy -55 °C-0 °C hőmérsékleten.
A (9) általános képletű aldehidszármazékokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (10) általános képletű megfelelően szubsztituált vegyületet alkilezünk; a művelethez R2Hal általános képletű vegyületet alkalmazunk (a képletben Hal jelentése a fentiekben megadottal azonos) az alkilezést a 18. közbenső termék alkilezésénél leírtak szerint végezzük.
A (10) általános képletű közbenső termékek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. Az előállítást az analóg ismert vegyületek előállításához hasonlóan végezhetjük.
A (8) általános képletű halogenidszármazékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (11) általános képletű vegyületet alkilezünk, a műveletet a fentiekben a (10) általános képletű aldehidszármazékok alkilezésénél leírtak szerint végezzük.
Az X helyében -O-t tartalmazó (11) általános képletű halogenidszármazékokat a (12) általános képletű aldehidszármazékok oxidációjával állíthatjuk elő, a művelethez valamely oxidálószert, így például 3-klórperoxi-benzoesavat használunk halogénezett szénhidrogénes közegben, oldószerként szerepelhet kloroform, a műveletet mintegy 0 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban végezzük.
Az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a (13) általános képletű savszármazék dekarboxilezésével állíthatjuk elő. A műveletet oly módon végezzük, hogy valamely (13) általános képletű vegyületet egy bázissal kezelünk, bázisként szerepelhet szervetlen bázis, mint például egy hidroxid, példaként említjük meg a nátrium-hidroxidot, a műveletet oldószerben, így például alkoholban, mint etanolban végezzük magasabb hőmérsékleten, így például az elegy forráspontjának hőmérsékletén, majd a reakciót követően az elegyet mintegy 4-6 közötti pH-ra savanyítjuk, a savanyításhoz valamely savat, így például egy szervetlen savat, mint sósavat használunk, a műveletet magasabb hőmérsékleten, így például az elegy forrásának hőmérsékletén végezve.
Kívánt esetben a (13) általános képletű savszármazékot in situ is előállíthatjuk a megfelelő észter- vagy nitrilszármazékból a fentiekben ismertetett reakciókörülmények között, vagy savval végzett kezelés révén.
A (13) általános képletű közbenső terméket a (14) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő [a képletben R14 jelentése egy -CO2H savcsoport észtere (így például egy alkil-észter, mint etil-észter) vagy egy -CN csoport], a (14) általános képletű vegyületet egy R4MgBr általános képletű Grignard-reagenssel kezeljük valamely komplexképző szer jelenlétében, komplexképző szerként használhatunk például réz(I)-bromid-dimetil-szulfíd-komplexet, vagy réz(I)kloridot vagy szerves lítiumvegyületet, mint például R4Li-t; a műveletet egy oldószerben, így például tetrahidrofüránban végezzük alacsony hőmérsékleten, mint például mintegy 40 °C-on, majd az elegyet egy bázissal vagy egy savval kezeljük, így R14 helyében -CO2H csoportot tartalmazó (13) általános képletű savszármazékhoz jutunk. A Grignard-reagens és a lítiumreagens ismert vegyületek, vagy az ismert vegyületek előállításához hasonlóan állíthatók elő.
A (14) általános képletű vegyületeket a (9) általános képletű aldehidszármazékokból kiindulva állíthatjuk elő, ezeket egy észterrel vagy R5CH2R14 általános képletű nitrillel reagáltatva savas oldószerben, oldószerként szerepelhet ecetsav, a műveletet magasabb hőmérsékleten, így például az elegy forráshőmérsékletén végezzük valamely bázis, mint például ammónium-acetát jelenlétében.
Egy további megoldás szerint az R3 helyében hidrogénatomot, valamint R5 helyében egy heteroarilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a (15) általános képletű vegyületek ciklizációjával állíthatjuk elő, a képletben R jelentése -CO2H képletű karbonsavcsoport vagy ennek reakcióképes származéka; vagy egy nitrilcsoport (-CN) vagy egy iminsó, a (15) általános képletű vegyületet egy Wffi^W2 általános képletű kétfunkciós reagenssel, vagy szükség esetén egy R5bW3 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk [a képletekben W1, W2 és W3 jelentése azonos vagy eltérő, reakcióképes funkciós csoport vagy ennek védőcsoporttal ellátott származéka; és R5a és R5b jelentése az R5 heteroarilcsoport komponensei, amelyek a W1, W2 és W3 csoportokkal együtt a (15) általános képletű vegyületben lévő R csoporttal reagáltatva -RW*R5aW2 vagy -RW1R5aW2R5bW3 csoportot képezve alakítják ki az R5 heteroaril jelentését],
A fenti reakcióhoz alkalmazott karbonsav reakcióképes származékok közül megemlítjük a savhaloge8
HU 221 451 Bl nideket (így például a savkloridokat), amidokat, ideértve a tio-amidokat vagy észtereket, ideértve a tio-észtereket. Az iminosók közé tartoznak így például a C(OAlk)=NH2 +A“ általános képletű sók, ahol Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és A - jelentése egy negatív töltésű ion, így például kloridion.
A W1, W2 vagy W3 által képviselt reakcióképes funkciós csoportok jelentése bármely megfelelő szén-, nitrogén-, kén- vagy oxigén-nukleofil lehet. Példaként megemlítjük az egyszerű nukleofileket, mint például a karbanionokat (amelyeket például úgy állítunk elő, hogy egy alkilcsoportot egy szerves fémvegyülettel kapcsolunk), továbbá az amino-, tiol- és hidroxilcsoportokat.
Általában a ciklizációs reakciót oldószerben végezzük, oldószerként használhatunk valamely közömbös oldószert, így például halogénezett szénhidrogént, mint például diklór-metánt, egy étert, így például egy ciklusos étert, mint például tetrahidrofüránt, vagy egy szénhidrogént, mint például egy aromás szénhidrogént, mint toluolt, a műveletet alacsony hőmérséklet, mint például mintegy -70 °C és a forráspont hőmérséklete között végezzük, szükség esetén egy bázis vagy egy kénatom bevitelére alkalmas reagens, így például Lawesson-féle reagens jelenlétében, majd a reakcióelegyet ezt követően felmelegítjük, így például az elegy forráspontjának hőmérsékletére.
így olyan esetben, ha az (1) általános képletű vegyületeknél R3 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése benzotiazolil-, benzoxazolil- vagy benzimidazolilcsoport, e vegyületeket az R helyében savhalogenidet, így például savkloridot tartalmazó (15) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, e vegyületeket egy W'R5aW2 általános képletű 2-amino-tiofenol, 2-hidroxi-fenol vagy 1,2-diamino-benzollal reagáltatva; a műveletet valamely bázis, így például egy szerves amin, mint piridin jelenlétében végezzük oldószerben, így például halogénezett szénhidrogénben, mint diklórmetán, mintegy -70 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A ciklizációs eljárásra példaként ismertetjük azt az esetet, amelynek során az R helyében savhalogenidet tartalmazó (15) általános képletű vegyületet egy W'R5aW2 általános képletű monoalkil-malonáttal, így például etil-hidrogén-manoláttal reagáltatjuk, majd az elegyet ezt követően egy R5bW3 általános képletű hidrazinnal kezeljük, amikor is R3 helyében hidrogénatomot és R5 helyében 5-hidroxi-pirazolil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kapunk.
A ciklizációs eljárás másik megoldása szerint egy (15) általános képletű halidszármazékot valamely W3R5aW2 általános képletű vegyülettel, ami BrMg(CH2)3[-O(CH2)2O-] reagáltatunk, majd savas oldatban R5bW3 vegyülettel, ami jelen esetben metilamin, reagáltatjuk, ily módon R3 helyében hidrogénatomot és R5 helyében N-metil-pirrolt tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kapunk.
A ciklizációs eljárásra további példaként említjük meg azt az esetet, amikor egy (15) általános képletű halogenidszármazékot egy W*R5aW2 általános képletű vegyülettel, ami jelen esetben H2NNHCSNH2, reagáltatunk aromás szénhidrogénben, mint toluol, a műveletet magasabb hőmérsékleten, így például 150 °C körül végezzük, majd ezt követően az elegyet egy bázissal, így például egy szervetlen bázissal, mint nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk, ily módon R3 helyében hidrogénatomot és R5 helyében l,2,4-triazolil-5-tiolátcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kapunk.
A (15) általános képletű közbenső termékek különösen hasznosak, és a találmány tárgyához tartoznak. A (15) általános képletű savszármazékok reakcióképes származékait és egyéb (15) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése nitril- vagy iminosó, a megfelelő savszármazékokból [ahol R jelentése -CO2H] állíthatjuk elő hagyományos módszerekkel, a karbonsavakat fenti vegyületekké alakítva; ezen átalakításra az alábbi példákat ismertetjük.
Az R helyében -CO2H csoportot tartalmazó (15) általános képletű savakat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (16) általános képletű észterszármazékot - a képletben Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például etilcsoport - hidrolizálunk, a műveletet valamely bázis, így például nátrium-hidroxid segítségével végezzük oldószerben, mint például dioxánban, magasabb hőmérsékleten, így az elegy forráspontjának hőmérsékletén; majd a műveletet magasabb hőmérsékleten végzett savanyítással folytatjuk.
A (16) általános képletű diészterszármazékokat a (17) általános képletű diészterekből kiindulva állíthatjuk elő, ezen vegyületeket egy szervesfém-reagenssel, mint például Grignard-reagenssel kezelve, ahol a művelet körülményei megegyeznek a fentiekben az (1) általános képletű alkoholszármazékoknál ismertetett reakciókörülményekkel.
Egy másik megoldás szerint az (1) általános képletű vegyületek oly módon is előállíthatok, hogy valamely (18) általános képletű vegyületet alkilezünk, az alkilezéshez egy R2L általános képletű reagenst alkalmazunk, ahol a képletben L jelentése egy leszakadó csoport.
L helyében leszakadó csoportként állhat halogénatom, így például jódatom, klóratom vagy brómatom, vagy szulfonil-oxi-csoport, mint például aril-szulfoniloxi-csoport, így például p-toluolszulfonil-oxi-csoport.
Az alkilezést végezhetjük valamely bázis jelenlétében, bázisként használhatunk például egy szervetlen bázist, mint egy karbonátot, így megemlítjük a céziumvagy kálium-karbonátot; használhatunk egy alkoxidot, mint például kálium-terc-butoxidot vagy egy hidridet, mint például nátrium-hidridet, az alkilezést célszerűen dipoláros aprotikus oldószerben végezzük, oldószerként szerepelhet egy amid, mint például egy szubsztituált amid, így például dimetil-formamid; vagy alkalmazhatunk egy étert, mint például egy ciklusos étert, mint tetrahidrofurán; a műveletet szobahőmérsékleten vagy e feletti hőmérséklet-tartományban, így például mintegy 40 és 50 °C-on végezzük.
A (18) általános képletű közbenső termékeket a (19) általános képletű védőcsoportot hordozó vegyüle9
HU 221 451 Bl tekből kiindulva állíthatjuk elő, ahol a képletben X1 jelentése egy védőcsoportot hordozó hidroxi-, tio- vagy aminocsoport; a műveletet ismert módon végezzük [lásd Green T. W. fentiekben megadott közleményét], így például az esetben, ha X jelentése terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoport, a keresett hidroxilcsoportot úgy kapjuk meg, hogy a védőcsoporttal ellátott közbenső terméket tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk. A (18) általános képletű védőcsoporttal ellátott közbenső terméket az (1) általános képletű vegyületeknél a megfelelő védőcsoportot hordozó közbenső termékek előállításánál leírtak szerint állíthatjuk elő.
A (17) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (9) általános képletű aldehidszármazékot egy malonáttal, így például dietilmalonáttal kondenzálunk; a műveletet célszerűen egy katalizátor, így például piperidin és ecetsav jelenlétében végezzük közömbös oldószerben, oldószerként szerepelhet például toluol, a műveletet magasabb hőmérsékleten, így például a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén végezzük.
Az előállított (1) általános képletű vegyületeket utólagos átalakítással egyéb (1) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. így például az (1) általános képletű vegyületekben az R4 vagy R5 helyében álló aril- vagy heteroarilcsoportokat szubsztituálhatjuk, a műveletet a megfelelő szubsztitúciós reakcióval végezzük, kiindulási anyagként a megfelelő szubsztituálatlan (1) általános képletű vegyületet, valamint a megfelelő csoportot tartalmazó nukleofil vagy elektrofil vegyületet alkalmazunk.
Az utólagos átalakítás másik eseteként említjük meg azt az esetet, amikor az (1) általános képletű vegyületben R4 és/vagy R5 helyén álló aril- vagy heteroarilcsoport egy nitrilcsoportot hordoz, és ezt a vegyületet redukció segítségével az R4 és/vagy R5 helyében álló aril- vagy heteroarilcsoporton -CH2NH2 csoportot hordozó vegyületté alakítjuk; az átalakításhoz komplex fém-hidridet, mint például lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk, a műveletet oldószerben, mint például éterben, így például dietil-éterben végezzük.
Egy másik megoldás szerint azon (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R4 és/vagy R5 helyén álló aril- vagy heteroarilcsoportok egy alkanoil-amino- vagy alkanoil-amino-alkil-szubsztituenst hordoznak, oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő R4 és/vagy R5 helyében -NH2 csoportot vagy alkilamin-csoportot hordozó vegyületeket savhalogeniddel reagáltatunk; a műveletet egy bázis, így például tercieramin, mint trietil-amin jelenlétében végezzük oldószerben, oldószerként szerepelhet diklór-metán.
Az utólagos átalakításra további példaként említjük meg azt a lehetőséget, amelynek során olyan (1) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R4 és/vagy R5 jelentése szubsztituált észtercsoport, mint például etil-észter-csoport; e vegyületeket az R4 és/vagy R5 helyében karboxilcsoportot hordozó megfelelő vegyületek észterezésével állíthatjuk elő; a művelethez savhalogenidet, mint például savkloridot, így például acetil-kloridot alkalmazunk; a reakciót alkoholos közegben, így például etanolban végezzük magasabb hőmérsékleten, mint például az elegy forráspontjának hőmérsékletén.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 és/vagy R5 karboxilcsoporttal szubsztituált csoportot képvisel, oly módon állíthatjuk elő, hogy az R4 és/vagy R5 helyében formilcsoportot hordozó vegyületeket valamely oxidálószerrel, így például kálium-permanganáttal oxidálunk; a műveletet oldószerben, így például alkoholban, mint terc-butanolban végezzük szobahőmérsékleten.
Egy másik utólagos átalakítás szerint azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 és/vagy R5 jelentése amino-alkil-csoporttal, mint például dimetil-amino-metil-csoporttal szubsztituált csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő vegyületet, ahol R4 és/vagy R5 helyében egy formilszubsztituens áll, reduktív aminezésnek vetünk alá, a művelethez valamely amint, így például dimetil-amint alkalmazunk; a reakciót egy redukálószer jelenlétében végezzük, redukálószerként szerepelhet például nátriumciano-bór-hidrid; a művelethez szükség esetén katalizátort, mint például etanolos sósavat alkalmazunk; a reakciót egy oldószer, mint például alkohol, így metanol jelenlétében végezzük szobahőmérsékleten.
Az utólagos átalakítás egy másik esetét képezi az, amelynél az R4 és/vagy R5 helyében álló csoportok formilszubsztituenst hordoznak, ezen (1) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkoholszármazékok redukciójával állíthatjuk elő, így például azon vegyületekből, ahol R4 és/vagy R5 helyében hidroxi-metil-csoportot hordozó csoportok találhatók, a műveletet egy redukálószer, így például nátrium-bór-hidrid jelenlétében végezzük, oldószerként például alkoholt, így etanolt alkalmazunk, a reakció hőmérsékletét mintegy 20 °C és szobahőmérséklet körül tartjuk. Az ily módon kapott alkoholszármazékokat ezt követően a megfelelő alkoxiszármazékká, így például metoxi-metil-származékká alakítjuk át, a reakcióhoz egy alkil-halogenidet vagy alkilszulfonátot alkalmazunk; a műveletet a (18) általános képletű közbenső termékek alkilezésénél leírtak szerint végezzük.
Az utólagos átalakítások egy másik esete szerint az R4 és/vagy R5 helyében karboxamido- vagy amino-karbonil-csoportot hordozó (1) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az R4 és/vagy R5 helyében -CO2H vagy -NH2 csoportot hordozó megfelelő (1) általános képletű vegyületeket karbamáttal, például klór-hangyasav-izobutil-észterrel vagy klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk valamely bázis jelenlétében, bázisként használhatunk egy amint, mint például trietil-amint vagy N-metil-morfolint, a műveletet oldószer, így például diklór-metán vagy oldószerelegy, így például tetrahidrofurán és dimetil-formamid-elegy jelenlétében végezzük mintegy -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban.
Egy további utólagos átalakítás során olyan (1) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol R4 és/vagy R5 helyében egy alkil-NHCONH-csoportot tartalmazó szubsztituens áll, e vegyületeket a megfelelő (1) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol
HU 221 451 Bl
R4 és/vagy R5 jelentésében egy aminocsoportot tartalmazó szubsztituens áll. E kiindulási vegyületeket izocianáttal, így például etil-izocianáttal reagáltatjuk valamely oldószer, így például diklór-metán jelenlétében szobahőmérsékleten.
Egy további utólagos átalakítás segítségével R1 helyében alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ez esetben kiindulási anyagként R7 helyében hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ezeket R7L általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben L jelentése egy leszakadó csoport, például halogénatom, mint klóratom; a műveletet egy bázis, például lítium-diizopropil-amid jelenlétében végezzük oldószerben, oldószerként szerepelhet tetrahidrofurán; a reakciót alacsony hőmérsékleten, mint például 0 °C-on végezzük.
Az (1) általános képletű vegyületek N-oxidjait oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő nitrogénbázist egy oxidálószerrel kezeljük, oxidálószerként alkalmazhatunk hidrogén-peroxidot valamely sav, így például ecetsav jelenlétében, az oxidációt magasabb hőmérsékleten, mint például 70 °C és 80 °C között végezzük; másik megoldásként a reakciót egy persav, mint például perecetsav jelenlétében végezzük, amikor is oldószerként, például diklór-metánt használunk szobahőmérsékleten.
Az (1) általános képletű vegyületek sóit oly módon állítjuk elő, hogy az (1) általános képletű vegyületeket egy megfelelő savval vagy bázissal reagáltatjuk; a műveletet alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben, így például szerves oldószerben, mint éterben, például dietil-éterben, vagy alkoholban, így például etanolban végezzük szokásos módon eljárva.
Kívánt esetben az (1) általános képletű vegyületek enantiomerjeit elkülöníthetjük a megfelelő enantiomerek elegyéből, a műveletet szokásos rezolválásos módszerrel végezhetjük.
így például a diasztereomerszármazékokat, például sókat előállíthatjuk az (1) általános képletű vegyületek enantiomer elegyéből, így például racemátjából, e kiindulási vegyületeket megfelelő királis vegyülettel, így például királis savval vagy bázissal reagáltatva. Megfelelő királis savként szerepelhetnek például borkősav vagy borkősavszármazékok, mint például dibenzoil-tartarátok és ditoluoil-tartarátok, szulfonátok, mint például kámforszulfonátok, mandulasav vagy ennek észterei és foszfátjai, mint például az l,l’-binaftalin-2,2’diil-hidrogén-foszfát. A diasztereomereket szokásos módon különíthetjük el, például végezhetünk átkristályosítást, a keresett enantiomert elkülöníthetjük például egy savval vagy bázissal való kezelés után az esetben, ha a diasztereomert só formájában állítjuk elő.
Egy másik rezorválási megoldás szerint az (1) általános képletű racemátokat magas nyomású királis folyadékkromatográfia segítségével különíthetjük el, például úgy, ahogy az a példákban részletesen ismertetésre kerül.
Egy további megoldás szerint kívánt esetben egy adott enantiomerhez oly módon is eljuthatunk, amennyiben a megfelelő királis közbenső terméket alkalmazzuk az előállítás során, a fentiekben ismertetett eljárások valamelyikénél. így például a (+)-2-[2-(3-ciklopentil-oxi4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]-benz[d]-oxazolt (lásd a 35. példát) állíthatunk elő királis (optikailag aktív) közbenső termék felhasználásával. E módszerrel a találmány szerinti egyéb enantíomerek is előállíthatok.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: DMF=dimetil-formamid; THF=tetrahidrofurán; DME = dimetoxi-etán; ETOAc = etil-acetát; Et2O=dietil-éter; Et3N=trietil-amin; BuLi=butil-lítium; LDA=lítium-diizopropil-amid; EtOH=etanol; RT=szobahőmérséklet.
A 'H-NMR-spektrumok mérését 300 MHz-nél végeztük, hacsak az másképp nincs feltüntetve.
A leírásban és a példákban szereplő %-értékek tömeg%-ban értendők, ahol nincs másképp feltüntetve.
1. közbenső termék
3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-benzaldehid
2,14 g (0,66 mól) Cs2CO3-at adunk 100 g (0,66 mól) 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehidnek és 98 g (0,66 mól) ciklopentil-bromid 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 16 óra hosszat keverjük, majd további 98 g (0,66 mól) ciklopentil-bromid-adaggal és 214 g (0,66 mól) Cs2CO3-mal kezeljük. A reakcióelegyet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd az elegyet leszűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot 300 ml CH2Cl2-ben feloldjuk, majd kétszer 150-150 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, majd desztilláljuk [150 °C, 1 Pa (0,01 mbar)]; így 130 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, nyúlós, olajos termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (C//2)4], 3,87 (3H, s, ΟΛ/e), 4,80 (1H, széles m, OC//CH2), 6,90 (1H, d, J, 8,7 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 7,30-7,45 (2H, m, 2xArH méta, OME-hez képest), és 9,77 (1H, s, ArC7/O).
2. közbenső termék
a) (3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-fenil-keton
Fenil-lítiumot (éter-ciklohexánnal készült 1,5 mólos oldat, 33,5 ml, 50 mmol) csepegtetünk az 1. közbenső terméknek (10,0 g, 45,4 mmol) 50 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához mintegy 55 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk egy éjszakán át szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 100 ml vízzel meghígítjuk, és háromszor 50-50 ml Et2O-val extraháljuk. A szerves extraktumot vizes sósavoldattal (1 t%-os, 70 ml), utána 100 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezt követően vákuumban betöményítjük. így 13,4 g l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-l-fenil-metanolt kapunk fehér színű, szilárd termék formájában. Olvadáspont 82,5-83 °C. δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (Ctf2)4], 2,30 (1H, széles s, OH), 3,77 (3H, s, OMe), 4,68 (1H, széles
HU 221 451 Bl m, OC//CH,), 5,77 (1H, s, CHOH), 6,75-6,85 (3H, m, ArH orto, OME-hez képest+ 2 xArH méta, OMe-hez képest), és 7,15-7,4 (5H, m, C6H5);
m/z: 298 (M+20%), 230 (50), 151 (30), 125 (100), 124 (33), 105 (38) és 92 (22).
A fentiek szerint előállított alkoholszármazékot (13,4 g, 44,8 mmol) 150 ml CH2Cl2-ben feloldjuk, majd 22 g MnO2-vel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat erélyes keverésnek vetjük alá, majd egy újabb adag (20 g) MnO2-t adunk hozzá. 10 óra eltelte után újabb adag (20 g) MnO2-t adunk az elegyhez, majd a keverést 18 óra hosszat folytatjuk, ezt követően az elegyet CelitenR-en átszűrjük, majd vákuumba betöményítjük. A kapott maradékot etanolból átkristályosítva 11,27 g cím szerinti vegyületet kapunk (két tételben) fehér színű, kristályos termék formájában; olvadáspont 59-75 °C.
δΗ (CDClj): 1,5-2,1 [8H, széles m, (Ctf2)4], 3,88 (3H, s, OMe), 4,80 (1H, széles m, OCHCH2), 6,83 (1H, d, J 8,5 Hz, ΑτΗ orto, OMe-hez képest), és 7,25-7,8 (7H, m, 2xArH méta, OMe+Cfr//5-hez képest);
m/z: 296 (M+ll%), 229 (17), 228 (95), 152 (12), 151 (100), 105 (30), 77 (21) és 41 (10).
b) (3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-(2-metoxi-fenil)keton
A 4. számú közbenső termékből (1,35 g, 5,0 mmol) és 2-metoxi-benzaldehidből (0,68 g, 5,0 mmol) indulunk ki. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; EtOAc/hexán 1:1 térfogatarányú elegyével); 1,43 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
Elemanalízis C20H22O4 összegképletre:
számított: C=73,60%; H=6,79%;
talált: C=73,53%; H=6,86%.
m/z: (El) 326 (M+28%), 258 (65), 241 (82), 151 (67),
138 (32), 135 (100) és 121 (45).
3. közbenső termék
5-Bróm-2-metoxi-fenol
5-Bróm-2-metoxi-benzaldehidnek (100 g, 0,46 mól) 250 ml CHCl3-mal készült oldatát jeges fürdő segítségével lehűtjük, majd az oldathoz 3-klór-peroxi-benzoesavnak (tisztasága 50-60%, 146 g, 0,51 mól) 1000 ml CHCl3-mal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 72 óra hosszat keveijük. A keletkezett fehér, szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 200 ml Et2O-ban feloldjuk, majd kétszer 200 ml 1 mólos nátrium-szulfit-oldattal, majd félig telített NaHCO3-oldattal (háromszor 200 ml) mossuk. Az éteres fázist 10%-os vizes, nátriumhidroxid-oldattal (háromszor 100 ml) mossuk, majd az egyesített lúgos extraktumot koncentrált sósavoldattal savanyítjuk, majd háromszor 100 ml Et2O-val extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd florizilon (10 g) szüljük, az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, így 90 g cím szerinti vegyületet kapunk halvány, barna színű, szilárd termék formájában.
4. közbenső termék
4-Bróm-2-ciklopentil-oxi-anizol g 3. közbenső terméket 300 ml DMF-ben feloldunk, az oldatot Cs2CO3-mal (158 g, 490 mmol) és ciklopentil-bromiddal (73 g, 52,5 ml, 490 mmol) kezeljük. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd további adag Cs2CO3-at (35 g, 107 mmol) és ciklopentil-bromidot (12 ml, 16,7 g, 112 mmol) adunk az elegyhez, majd a keverést 2 óra hosszat folytatjuk. További ciklopentilbromid-adagot (10 ml) és Cs2CO3-at (14 g) adunk az elegyhez. 1 óráig tartó keverés után az elegyben lévő DMF-et vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 200 ml vízzel meghígítjuk, majd háromszor 100 ml Et2O-val extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumot nátrium-hidroxid-oldattal (5%, kétszer 100 ml), ezután 100 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezt követően az oldószert vákuumban betöményítjük, így vörös színű, olajos terméket kapunk, amit 140 °C hőmérsékleten, 30 Pa-n (0,3 mbar-on) desztillálunk; így 101 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában. Elemanalízis C12H15BrO2 összegképletre:
számított: C=53,13%; H=5,58%;
talált: C=53,ll%; H=5,53%.
5. közbenső termék
a) (3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-(4-piridil)-keton
A 4. közbenső terméknek (7,0 g, 25,8 mmol) 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához n-BuLi-oldatot (1,45 mól hexánban; 19,6 ml, 28,4 mmol) csepegtetünk -70 °C hőmérsékleten. Az elegyet 0,25 óra hosszat keverjük, ezután 3,08 g (29,7 mmol) 4-ciano-piridinnek 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez, amelynek hőmérsékletét 0,75 óra hosszat -70 °Con tartjuk. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk -10 °C hőmérsékletre felmelegedni, ekkor vizes sósavoldatot (10%-os; 60 ml) adunk az elegyhez, majd ezt 0,5 óra hosszat keverjük, vizes nátrium-hidroxid-oldattal (10%, 70 ml) meglúgosítjuk, majd háromszor 70 ml etanollal extrahálunk. Az extraktumot 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá (SiO2; EtOAc/hexán térfogatarány 4:1) végzünk, így 6,34 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű por formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (Ctf2)4], 3,90 (3H, s, OMe), 4,82 (1H, széles m, OCHClf), 6,84 (1H, d, J 8,4 Hz, AiH orto, OMe-hez képest), 7,29 (1H, dd, J 8,4, 2,0 Hz, AtH para, ciklopentil-oxihoz képest), 7,4-7,55 (3H, m, ArT/ciklopentil-oxi+piridin-//3, Z/5-hoz képest), és 8,73 (2H, dd, J 4,4 Hz, 1,5 Hz, 1,5 Hz, piridin H2, H6).
b) (3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-(4-metil-fenil)keton
Kiindulási anyagként 2,71 g (10 mmol) 4. közbenső terméket ésl,17g(10 mmol) 4-metil-benzonitrilt használunk. Kromatográfiás kezelés után (SiO2; Et2O/hexán térfogatarány 1:1) 1,80 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
HU 221 451 Β1 δΗ (80 MHz; CDC13): 1,5-2,1 [8Η, széles m, (C//2)4], 2,44 (3H, s, ArMe), 3,92 (3H, s, OMe), 4,83 (1H, széles m, OCH), 6,87 (1H, d, J 8,3 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 7,27 (2H, d, J 8,0 Hz, ArH OMehez képest), 7,36 (1H, dd, J 8,3, 2,0 Hz, ArH para, ciklopentil-oxihoz képest), 7,43 (1H, d, J 2,0 Hz, AiH orto, ciklopentil-oxihoz képest), és 7,68 (2H, ca d, J 8,0 Hz, AiH méta, Me-hez képest).
c) (3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-(4-metoxi-jenil)keton
2,17 g (10,0 mmol) 35. közbenső terméket és 1,82 g (10,0 mmol) 4-bróm-anizolt alkalmazunk kiindulási vegyületként. Kromatográfiát végzünk (SiO2; EtOAc/hexán térfogatarány 1:1), így 2,88 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában. δΗ (80 MHz; CDClj): 1,45-2,05 [8H, széles m, (C/f2)4], 3,90 (3H, s, OMe), 3,94 (3H, s, OMe), 4,83 (1H, széles m, OCH), 6,90 (1H, d, J 8,5 Hz, ArH méta, ciklopentil-oxihoz képest), 6,94 (2H, ca. d, J ca. 8,3 Hz, ArH méta, OMe-hez képest), 7,35 (1H, dd, J 8,5, 2,0 Hz, ArH para, OMe-hez képest), 7,40 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto, ciklopentil-oxihoz képest), és 7,80 (2H, mintegy d, J 8,3 Hz, ArH orto, OMe-hez képest);
m/z (El) 326 (M+35%), 259 (35), 258 (97), 227 (40), 151 (80), 135 (100), 77 (22), és 41 (28).
d) (3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-jenil)-(3-metoxi-jenil)keton
2,17 g (10,0 mmol) 34. közbenső terméket és 1,82 g (10,0 mmol) 3-bróm-anizolt alkalmazunk kiindulási vegyületként. Kromatográfiát végzünk (SiO2; EtOAc/hexán térfogatarány 1:1), így 2,87 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd tennék formájában. Elemanalízis C20H22O4 összegképletre:
számított: C=73,60%; H=6,79%;
talált: C=73,60%; H=6,73%.
m/z (El) 327 (M+ + l,15%), 326 (M++67), 259 (42), 258 (98), 241 (16), 227 (18), 152 (20), 151 (100), 135 (40) és 83 (17).
6. közbenső termék
4-[l-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)etenil]-piridin (E) és (Z) izomerje
0,72 g (1,85 mmol) 2. példa szerinti alkoholvegyületet 120 ml toluolban oldunk, a toluolban 0,88 g (4,6 mmol), 4-toluolszulfonsav van oldva, az elegyet Dean-Stark-feltéttel ellátott lombikban 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd koncentrált sósavoldattal a pH-t 7 értékre állítjuk. Az elegyet háromszor 40 ml CH2Cl2-vel extraháljuk, az extraktumot 100 ml telített NaHCO3-mal, majd Na2CO3-oldattal (10%; kétszer 60 ml) mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban betöményítjük; így 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, habszerű termék formájában. δΗ (CDC13) (a jelentősebb mennyiségű izomer): 3,88 (3H, s, OMe), 6,6-6,9 (6H, m, ArH orto, OMe-hez képest+2x Ar//meta, OMe-hez képest+C=C//+piridin H3, H5), 7,08 (2H, dd, J 4,6,1,6 Hz, piridin H3,
Hs), 8,30 (2H, dd, J 4,5, 1,6 Hz, piridin H2, H6) és
8,51 (2H, dd, J 4,4 1,6 Hz, piridin H2, H6), [a kis mennyiségű izomer δ 3,90-nél ad jelet (3H, s, OMe)].
7. közbenső termék
a) 4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenil]-piridin (E) és (Z) izomerje
3,13 g (8,05 mmol) la) példa szerinti alkoholszármazékot 70 ml toluolban feloldunk, ahol a toluol 1,91 g (10,05 mmol) 4-toluolszulfonsav-monohidrátot tartalmaz, majd az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidoldatba öntjük, majd 5 percig keverjük. Az elegyet háromszor 70 ml Et2O-val extraháljuk, majd a szerves extraktumot 80 ml vízzel, ezután 80 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezt követően vákuumban betöményítjük; így 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, viszkózus, olajos termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-2,1 [8H, széles m, (CT/2)4], 3,82 (nagyobb arány) és 3,84 (kisebb arány) (3H, s,
OMe), 4,8 (1H, széles m, OCMCH2), 6,6-7,4 (11H, m, ArH orto, OMe-hez képest+2 χ ArH méta, OMehez képest+C6//5+piridin H3, H5), és 8,2-8,35 (2H, m, piridin H2, Hb):
m/z: 372 (M+ + l,12%), 371 (M+, 40), 304 (21), 303 (100), 302 (72) és 274 (22).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket :
b) 2-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenilj-pirazin (E) és (Z) izomerje
570 mg (1,5 mmol) lb) példa szerinti alkoholszármazékot és mintegy 20 mg 4-toluolszulfonsavat reagáltatunk. A reakció lefutása után az elegyet vákuumban betöményítjük, majd kromatográfiát végzünk (SiO2; Et2O); így 520 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában. δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (Ctf2)4], 3,84 és
3,86 (3H, s, OMe), 4,58 és 4,72 (1H, széles m,
OCH), 6,65-7,5 (9H, m, C6//5+C=C77+Ar//orto,
OMe-hez képest+2 χ AiH méta, OMe-hez képest),
7,90 és 8,04 (1H, d, J 1,5 Hz, pirazin H3), 8,18 és
8,21 (1H, d, J 2,5 Hz, pirazin H6), és 8,45 és 8,48 (1H, m, pirazin Hs).
c) 3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenil]-2-metoxi-pirazin (E) és (Z) izomerje
2,94 g (7,0 mmol) 7a) példa szerint előállított vegyületet és mintegy 20 mg 4-toluolszulfonsavat reagáltatunk a 7b) közbenső terméknél leírtak szerint; így 2,67 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga, olajos termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,80, 3,81,
3,83, 3,86 (2 χ 3H, s 2 χ OMe), 4,50, 4,70 (1H, széles m, OCH), 6,60-7,5 (9H, m, C6^5+C=CM+ArMorto OMe-hez képest+2 xArM méta OMe-hez képest) és 7,7-7,95 (2H, m, pirazin H5, H6).
d) (i) 4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenil]-3,5-diklór-piridin (E) izomerje
HU 221 451 Β1 (ii) 4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenil]-3,5-diklór-piridin (Z) izomerje l, 60 (3,58 mmol) lc) példa szerinti vegyületet és
0,85 g 4-toluolszulfonsavat alkalmazunk kiindulási anyagként. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után (SiO2; CH2C12) az alábbi vegyületeket kapjuk:
i) (E) cím szerinti vegyület (960 mg), csaknem fehér színű, szilárd termék; olvadáspont: 138,5-140 °C;
δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,88 (3H, s, ΟΛ/e), 4,72 (IH, széles m, OCH), 6,59 (IH, s, C=CH), 6,85 (IH, d, J 8,4 Hz, ArH orto OMe-hez képest), 6,90 (IH, d, J 2,0 Hz, Ar/í orto, ciklopentil-oxihoz képest), 6,95 (IH, dd, J 8,4 2,0 Hz, AiH para, ciklopentil-oxihoz képest), 7,0-7,1 (2H, m, C6H5 csoportban lévő H2, H6), 7,15-7,3 (3H, m, C6H5 csoportban lévő H3, Hs), és 8,35 (2H, s, piridin H2,H6)', valamint ii) (Z) cím szerinti vegyület (240 mg) csaknem fehér színű, szilárd tennék; olvadáspont: 155-156,5 QC; δΗ (CDClj): 1,4-1,8 [8H, széles m, (CH2)4], 3,80 (3H, s, ΟΛ/e), 4,42 (IH, széles m, OCH), 6,52 (IH, d, J 2,0 OHz, m, AiH orto, ciklopentil-oxihoz képest), 6,56 (IH, s, C=CH), 6,5Ί (IH, dd, J 8,4, 2,0 Hz), ArZ/para ciklopentil-oxihoz képest), 6,68 (IH, d, J
8,4 Hz, ArH orto OMe-hez képest), 7,3-7,45 (5H, m, Cflfl) és 8,37 (2H, s, piridin H2, H6).
e) 3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenil]-piridazin (E) és (Z) izomerje 4,0 g 7b) példa szerinti vegyületből indulunk ki.
Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; Et2O); így 2,07 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, szilárd termék formájában.
Elemanalízis C24H24N2O2 összegképletre: számított: C=77,39%; H=6,50%; N = 7,52%;
talált: C=77,59%; H=6,49%; N=7,24%.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,88,3,90 (3H, s, ΟΛ/e), 4,58, 4,70 (IH, széles m, OCH),
6,6-7,5 (11H, m, C6//5+C6H3+C=C//+piridazin H4, H5+) és 8,85-8,90 (IH, m, piridazin H6) (Ή-NMR szerint az E/Z arány 3:2);
m/z (ESI) 396 (M+ + 1+Na, 57%), 395 <A/++Na, 100), 374 (66), 373 (78) és 305 (16).
j) 2-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenilj-4-metil-piridin (E) és (Z) izomerje
1,15 g (2,85 mmol) 7c) példa szerinti vegyületből indulunk ki. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; EtOAc); ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, szilárd termék formájában. δΗ (CDC13): 1,4-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,04 (nagyobb arány), 2,09 (kisebb arány), (3H, piridin
A/e), 3,85 (nagyobb arány), 3,88 (kisebb arány), (3H, s, ΟΛ/e), 4,58 (kisebb arány), 4,72 (nagyobb arány), (IH, széles m, OCH), 6,4-7,5 (UH, m, C6//5+C6//3+piridin H3, H5 + C=CH), 8,5-8,55 (IH, m, piridin J/6); (Ή-NMR szerint az E/Z arány 3:2);
g) 4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenil]-pirimidin (E) és (Z) izomerje 2,55 g 7d) példa szerint előállított vegyületből indulunk ki. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2;
Et2O); így 1,20 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, habszerű termék formájában. δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,88,3,90 (3H, s, ΟΛ/e), 4,60, 4,70 (IH, széles m, OCH), 6,44, 6,64 (IH, d, J 5,2 Hz, pirimidin Hj), 6,65-7,0 (3H, m, Cf13), 7,2-7,45 (6H, m, CffI5+C=CH), 8,26, 8,32 (IH, d, J 5,2 Hz, pirimidin Hf) és 9,10, 9,12 (IH mintegy s, pirimidin H2).
h) 4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(3-metoxi-fenil)-etenil]-piridin (E) és (Z) izomerje Kiindulási anyagként a 2b) példa szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; EtOAc); 0,90 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga, olajos termék formájában.
i) 4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(2-metoxi-fenil)-etenil]-piridin (E) és (Z) izomerje Kiindulási anyagként a 2c) példa szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; EtOAc); 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga, olajos termék formájában.
8. közbenső termék
4-jl-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etenil]-piridin (E) és (Z) izomerje
0,48 g (1,58 mmol) 6. közbenső terméket, 0,56 g (1,73 mmol) Cs2CO3-t és 0,26 g (1,743 mmol) ciklopentil-bromidot 20 ml dimetil-formamiddal elegyítünk, majd az elegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Újabb adag Cs2CO3-t (0,20 g, 0,61 mmol) és ciklopentil-bromidot (0,28 g, 1,86 mmol) adunk az elegyhez, majd 1,5 óra hosszat keverjük, ezt követően vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatografáljuk (SiO2; EtOAc/CH3OH/Et3N, 100:1:0,4); így 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 136-138 °C (ciklohexán).
δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,84 (3H, s, ΟΛ/e), 4,65 (IH, széles m, OC//CH2), 6,7-6,9 (6H, m, ArH orto, OMe-hez képest+2xAr// méta, OMe-hez képest+OCH+piridin H3, Hj), 7,08 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, piridin, piridin H3, Hf), 8,32 (2H, dm, J 5,0 Hz, piridin, H2, H6) és 8,55 (2H, dd, J 4,5,1,5 Hz, piridin Hf, Hf);
m/z: 372 (M+28%), 305 (37), 304 (100), 303 (95), 275 (18) és 41 (18).
9. közbenső termék l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-l-fenil-etén 53,6 g (0,15 mól) trifenil-foszfónium-metil-bromidnak 500 ml tetrahidrofüránnal készült 0 °C hőmérsékletű szuszpenziójához nitrogéngáz bevezetése közben n-BuLi-oldatot (1,6 mól hexánban; 94 ml, 0,15 mól) csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután 29,6 g (0,1 mól) 2. közbenső terméknek 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez, majd a reakcióelegyet keverjük, és mintegy 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ezt követően 600 ml 10%-os NH4Cl-oldathoz öntjük, majd kétszer 500 ml CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fá14
HU 221 451 Bl zisokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A visszamaradó szuszpenziót 500 ml forró hexánnal eldörzsöljük, a keletkezett foszfm-oxid-csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük; így 28,85 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, olajos termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,85 (3H, s, OMe), 4,71 (1H, széles m, OCH), 5,38 (2H, dd, J 10,5, 1,3 Hz, C=CH2), 6,75-6,9 (3H, m, C^3) és 7,3-7,5 (5H,m, C6H5).
10. közbenső termék
a) 4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenil]-fenol (E) és (Z) izomerje
2,94 g (10 mmol) 9. közbenső terméket, 2,16 g (12,5 mmol) 4-bróm-fenolt, 2,52 g (25 mmol) Et3N-t, 0,06 g (0,2 mmol) tri-o-tolil-foszfint és 0,022 g (0,1 mmol) palládium-acetátot elegyítünk, az elegyet nyomásálló reakciós edényben, 140 °C hőmérsékleten tartjuk 16 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 50 ml 10%-os NH4Cl-val és 50 ml CH2Cl2-vel meghígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 50 ml CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Oszlopkromatográfiával tisztítást végzünk (SiO2; hexán/Et2O, térfogatarány 1:1); így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk (az izomerek 1:1 arányú elegye) sárga színű habszerű termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,2-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,81,3,83 (3H, s, OMe), 4,59, 4,69 (1H, széles m, OCH), 5,5, 5,63 (1H, széles s, OH), 6,55-7,0 (8H, m, C6//3+Cfr//4+C=CH) és 7,15-7,35 (5H, m, C^) (N.B. Ή-NMR szerint az izomerek E/Z elegye mintegy 1:1);
m/z (ESI) 410 (M+ + 1+Na, 18%), 409 (M++Na, 100), 387 (M+ + 1, 62), 319 (38), 318 (22), 301 (19), 236 (22) és 135 (20).
A fentiek szerint eljárva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
b) 3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-femletenil]-benzoesav (E) és (Z) izomerje
2,94 g (10 mmol) 9. közbenső terméket és 5,03 g (25 mmol) 3-bróm-benzoesavat használunk kiindulási vegyületként. A tisztításhoz oszlopkromatográfiát végzünk [SiO2; 10%, CH3OH/CH2C12]; így 2 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, viszkózus, olajos termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,45-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,86, 3,87 (3H, s, OMe), 4,55, 4,7 (1H, széles m, OCH), 6,65-8,25 (13H, m, C^+C^+C^+C^CH), (CO2H nem mutatható ki) [N.B. Ή-NMR szerint az izomerek E/Z elegye mintegy 1:1];
m/z (ESI) 437 (M+23, 60%), 301 (67), 281 (100) és 259 (52).
c) 4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-feniI)-2-feniletenilj-anizol (E) és (Z) izomerje
1,19 g (4,04 mmol) 9. közbenső terméket és 0,757 g (4,05 mmol) 4-bróm-anizolt alkalmazunk kiindulási anyagként. Tisztításként oszlopkromatográfiát végzünk [SiO2; hexán/Et2O, 4:1 arányú elegye]; így 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, olajos termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,72, 3,73 (3H, s, OMe), 3,82, 3,86 (3H, s, OMe), 4,58, 4,67 (1H, széles m, OCH), 6,6-6,9 (6H, m,
C6//3+2xAr7T orto, OMe-hez képest+C-CH), 6,93,
7,00 (2H, d, J 8,5 Hz, 2 χ ArH méta, OMe-hez képest) és 7,15-7,35 (5H, m, Cffi) [(N.B. Ή-NMR szerint az izomerek E/Z elegye mintegy 1:1);
m/z (ESI) 424 (M+l+Na, 20%), 423 (M++Na, 100%),
374 (12), 281 (20), 198 (12), 132 (12) és 86 (12).
d) 4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenil]-benzoesav-metil-észter (E) és (Z) izomerje
2,94 g (10 mmol) 9. közbenső terméket és 2,69 g (12,5 mmol) 4-bróm-benzoesav-metil-észtert alkalmazunk kiindulási anyagként. így 3,35 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, nyúlós termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,4-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,86, 3,87 (6H, s, OMe + CO2Me), 4,54, 4,67 (1H, széles m, OCH), 6,6-7,4 (11H, m, C6H5 + C6H3 + C=CH+2 χ ArH méta CO2Me-hez képest) és 7,75-7,85 (2H, m, 2x Ar/í orto CO2Mehez képest) [(N.B. Ή-NMR szerint az izomerek E/Z elegye mintegy 1:1);
m/z (ESI) 429 (M+l+Na, 28%), 362 (18), 361 (28), 330 (70) és 329 (68).
e) 3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenilj-piridin (E) és (Z) izomerje
Kiindulási anyagként 1,00 g (3,4 mmol) 9. közbenső terméket, valamint 1,28 g (8,1 mmol) 3-bróm-piridint alkalmazunk. Tisztításként kromatográfiát végzünk (SiO2; Et2O); így 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, gumiszerű termék formájában. δΗ (CDClj): 1,45-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,85 (nagyobb arány), 3,87 (kisebb arány) (3H, s, OMe), 4,55 (kisebb arány), 4,69 (nagyobb arány) (1H, széles m,
OCH), 6,65-7,5 (11H, m, C^+CJí^piridin
Hfif+C=C), és 8,2-8,45 (2H, m, piridin Hfif).
11. közbenső termék
4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenil]-acetoxi-benzol (E) és (Z) izomerje
0,2 g (0,52 mmol) 10a) közbenső terméknek 5 ml
CH2Cl2-vel készült oldatához keverés közben nitrogéngáz bevezetése közben 0,101 g (0,14 ml, 1 mmol) Et3N-t, majd 0,0785 g (0,71 ml, 1 mmol) acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 10 ml telített NaHC03-hoz öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk; így 0,222 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,23,2,24 (3H, s, OCOMe), 3,83, 3,86 (3H, s, OMe), 4,56,
4,67 (1H, széles m, OCH) és 6,7-7,4 (13H, m,
HU 221 451 BI
C6//5+C6H4+C6/73+C=CH) [(N.B. Ή-NMR szerint az izomerek E/Z elegye mintegy 1:1);
m/z (ESI) 429 (Af++Na, 100%), 319 (20), 281 (29), 191 (48), 127 (50) és 55 (54).
12. közbenső termék
3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenil]-benzoesav-metil-észter (E) és (Z) izomerje 0,25 g (0,6 mmol) 10b) közbenső terméknek 20 ml
CHjOH-val készült 0 °C hőmérsékletű oldatához 0,357 g (0,22 ml, 3 mmol) SOCl2-t csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban betöményítjük, a maradékot 20 ml CH2Cl2-ben feloldjuk és 20 ml telített NaHCO3-val mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, majd a vizes fázist 20 ml CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk; így 0,215 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, olajos termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,4-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,82, 3,83, 3,84, 3,85 (6H, s, OA/e+CO2Afe), 4,54, 4,69 (1H, széles m, QCH), és 6,65-7,85 (13H, m, +C6H4+C^1}+C=CH) (N.B. Ή-NMR szerint az izomerek E/Z elegye mintegy 1:1); m/z (ESI) 429 (M++1, 25%), 361 (22), 329 (100), 159 (12), 102(15) és 60 (75).
13. közbenső termék (E)-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)propénsav-etil-észter
26,62 g (0,12 mól) 1. közbenső terméket, 19,92 g (0,12 mól, 1 ekv.) 4-piridil-ecetsav-etil-észtert és 18,63 g (0,24 g, 2 ekv.) ammónium-acetátot 200 ml jégecettel elegyítünk, majd az elegyet nitrogéngáz beáramoltatása közben 120 °C hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a savat vákuumban eltávolítjuk. Narancs/bama színű maradékot kapunk, ezt telített NaHCO3-oldattal felvesszük, a pH-t 8,5-re állítjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra betöményítjük; így sárga színű szilárd termékhez jutunk. Atkristályosítást végzünk először toluol/hexánból (1. tétel), majd toluolból (2. tétel), ezt követően oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (hexán és etil-acetát/hexán 7:3 térfogatarányú elegyével); a cím szerinti vegyületet fehér színű, kristályos, szilárd termék formájában kapjuk; olvadáspont : 109-110°C.
δΗ (CDC13): 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz, CH2C/73), 1,45-1,8 (8H, széles m, ciklopentil-//‘s), 3,81 (3H, s, OA/e),
4,16 (1H, széles m, OC77), 4,25 (2H, q, J 7,1 Hz, C//2CH3), 6,43 (1H, d, J 2,0 Hz, AiH orto, a ciklopentil-oxihoz képest), 6,73 (1H, d, J 8,4 Hz, AiH orto, OA/e-hez képest), 6,80 (1H, dd, J 2,0, 8,4 Hz, ArH para, ciklopentil-oxihoz képest), 7,22 (2H, dd, J 1,6 4,5 Hz, piridin H3, Hs), 7,83 (1H, s, HC=C) és 8,64 (2H, dd, J 1,6, 4,5 Hz, piridin H2, H6).
14. közbenső termék
3- (3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-3-(4-fluor-fenil)-2-(4-piridil)-propánsav-etil-észter
4- Fluor-fenil-magnézium-bromidot (2 mólos Et2Oval készült oldat; 20,4 ml, 40,8 mmol) csepegtetünk -40 °C hőmérsékleten, mintegy 20 perc alatt 4,17 g (20,4 mmol) réz(I)-bromid-dimetil-szulfid-komplexnek 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet -10 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni mintegy 15 perc alatt, majd 5 g (13,6 mmol) 13. közbenső terméknek 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük a szuszpenzióhoz mintegy 15 perc alatt. A reakcióelegyet ezután hagyjuk lassan, mintegy 2 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 30 ml telített vizes NH4C1 oldatot öntünk a reakcióelegyhez. A szerves fázist extraháljuk, majd betöményítjük. A koncentrátumot 150 ml etil-acetát és 50 ml víz elegyével kirázzuk, majd celiten átszűrjük. A szerves extraktumot kétszer 100 ml 10%-os NH4OH-oldattal, majd 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük; halványsárga színű, gumiszerű szilárd terméket kapunk. Ezt forró éterrel eldörzsölve fehér színű, szilárd terméket kapunk, amit leszűrünk és hideg éterrel átmosunk. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; EtOAc/hexán 1:1 térfogatarányú elegyével); így 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk egyetlen izomer formájában, δΗ (CDC13): 1,05 (3H, t, COCH2CH3), 1,6-2,0 [8H, széles m, (C772)4], 3,80 (3H, s, OC773), 4,0 (2H, m, COC772), 4,30 (1H, d, CHAr), 4,60 (1H, d, C7/CO2Et), 4,80 (1H, m, OC7/CH,), 6,75-7,0 (7H, m, Ar), 7,25 (2H, d, Ar), 8,45 (2H, d, Ar).
15. közbenső termék
3,5-Diklór-4-metil-piridin
2,04 g (13,5 mmol) 3,5-diklór-piridinnek 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük LDA-nak [amit 1,9 ml (13,5 mmol) diizopropil-aminból és 8,4 ml (1,6 mólos, 13,5 mmol) n-BuLi-ból állítottunk elő] 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -70 °C hőmérsékleten. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 0,85 ml (13,5 mmol) jód-metánt adunk az elegyhez és további másfél óra hosszat -70 °C hőmérsékleten keverjük. 20 ml telített NaHC03-oldatot és 20 ml CH2Cl2-t adunk az elegyhez, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumba betöményítjük. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk (SiO2; Et2O/hexán térfogatarány 1:3); így 1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, szilárd termék formájában.
δΗ (CDC13): 2,46 (3H, s, A/e) és 8,36 (2H, s, piridin,
16. közbenső termék
3-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-3-etoxi-karbonil-propensav-etil-észter
109,8 g (499,1 mmol) 1. közbenső terméket, 79,96 g (499,1 mmol) malonsav-dietil-észtert, 2,5 ml piperidint és 12 ml CH3CO2H-t 700 ml toluollal elegyítünk; az elegyet Dean-Stark-feltéttel ellátott edényben
HU 221 451 Bl óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyhez ezután további adag malonsav-dietil-észtert (9,6 g, 59,9 mmol),
2,5 ml piperidint és 12 ml CH3CO2H-t adunk, majd a forralást 15 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük; így 217 g cím szerinti vegyületet kapunk bama színű, olajos termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,33 (6H, t, J 7,1 Hz, 2 χ CO2CH2Me), l, 5-2,05 [8H, széles m, (C//2)4], 3,88 (3H, s,
OMe), 4,30 (2H, q, J 7,1 Hz, CO2CH2Me), 4,36 (2H, q, J 7,1 Hz, CO2C7/2Me), 4,73 (1H, széles m,
OCH), 6,85 (1H, d, J 8,1 Hz, Ar//orto, OMe-hez képest), 7,0-7,1 (2H, m, 2xAr// méta, OMe-hez képest) és 7,63 (1H, s, 77C=CCO2Et).
17. közbenső termék
2- [(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-fenil-metil]propán-l-3-dikarbonsav-dietil-észter
340 ml fenil-magnézium-bromid-oldatot (1,0 mól tetrahidrofuránban; 340 mmol, 1,29 ekv.) adunk mintegy 1,5 óra alatt 95,6 g (2,64 mmol) 16. közbenső terméknek 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -60 °C hőmérsékleten, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten 5 óra hosszat keveijük, ezután hagyjuk -20 °C hőmérsékletre felmelegedni; az elegyhez 200 ml 10%os vizes NH4Cl-oldatot adunk, majd háromszor 100 ml EtOAc-vel extrahálunk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a maradék bama színű, olajos terméket etanolban feloldjuk, majd hagyjuk, hogy egy éjszakán át állva kikristályosodjon; így 74,9 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 97-98 °C.
δΗ (CDClj): 1,01 (6H, t, J 7,1 Hz, CO2CH2Me), 1,05 (3H, t, J 7,1 Hz, CO2CH2Me), 1,5-2,0 [8H, széles m, (CTÍ2)4], 3,77 (3H, s, OMe), 3,9-4,1 (4H, m, χ CO2C//2Me), 4,26 (1H, d, J 12,1 Hz,
CHC/fCO2Et), 4,67 (1H, d, J 12,1 Hz,
C?/CHCO2Et), 4,71 (1H, széles m, OCH), 6,7-6,85 (3H, m, Cf)//3) és 7,15-7,35 (5H, m, C6H5).
18. közbenső termék
3- (3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-3-fenil-propánsav
70,3 g (0,160 mól) 17. közbenső terméket 600 ml 8 mólos nátrium-hidroxid-oldat és 600 ml dioxán elegyében feloldunk, majd mechanikus keverés közben az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük, koncentrált sósavoldat hozzácsepegtetésével (mintegy 400 ml) a pH-t 4-re állítjuk, majd az elegyet egy éjszakán át melegítve homogén oldatot kapunk. Ezt követően az oldatban lévő dioxánt vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 500 ml CH2C12 és 500 ml H2O elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, majd háromszor 150 ml CH2Cl2-vel ismételten extrahálunk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így 55 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, szilárd termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,04 (2H, d, J 7,9 Hz, CHC7/2CO2H), 3,80 (3H, s, OMe), 4,45 (1H, t, J 7,9 Hz C//CH2CO2H), 4,70 (1H, széles m, OCH), 6,7-6,8 (3H, m, C^) és 7,15-7,35 (5H, m, C6H5) (N.B. CO2//nem mutatható ki).
19. közbenső termék
3-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-3-fenil-propanoil-klorid
23,0 g (67,5 mmol) 18. közbenső terméknek 250 ml
CH2Cl2-vel készült oldatához 14,8 ml (24,1 g, 3 ekv.) SOCl2-t adunk, majd az elegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük; így 23,7 g cím szerinti vegyületet kapunk sötétbarna színű, olajos termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,62 (2H, d, J 8,0 Hz, CHC7/2COC1), 3,82 (3H, s, OMe), 4,56 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH2COC1), 4,73 (1H, széles m, OCH), 6,7-6,85 (3H, m, CJfi) és 7,15-7,4 (5H, m, Cffífi.
20. közbenső termék
5- (3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-l-[2-(l,3dioxolanil)]-5-fenil-3-pentanon
8,7 g (24,3 mmol) 19. közbenső terméknek 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -70 °C hőmérsékleten 29 ml Grignard-reagenst (1,0 mólos tetrahidrofuránnal készült oldat, 29,0 mmol, 1,2 ekv.) [5,25 g (29,0 mmol) 2-(2-bróm-etil)-l,3-dioxolánból és 10,8 g (33 mmol) magnéziumból előállítva] csepegtetünk. A reakcióelegyet 0,5 óra hosszat -70 °C hőmérsékleten keveijük, majd 1,75 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni; ezt követően 200 ml Et2O és 100 ml vizes nátrium-hidroxid-oldat (1 mól) elegye vei kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, majd a vizes fázist 150 ml Et2O-val ismét kirázzuk. Az egyesített extraktumot 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumba betöményítjük. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; 20% EtOAc/hexán); így 3,95 g cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, viaszos, szilárd termék formájában; olvadáspont: 60-62 °C.
δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [10H, széles m, (CH2)4 + C7/2CH2CO], 2,46 (2H, t, J 7,5 Hz,
CH2C//2CO), 3,13 (2H, d, J 7,6 Hz, C7/CH2CO),
3,7-4,0 [4H, m, O(C//2)2O], 3,78 (2H, s, OMe),
4,53 (1H, t, J 7,6 Hz, C//CH2CO), 4,68 (1H, m,
ArOCTT), 4,80 (1H, t, 4,3 Hz, OC7/O), 6,65-6,8 (3H, m, C6U3) és 7,1-7,3 (5H, m, C6H5).
21. közbenső termék
6- (3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-4-oxo-6-fenil1-hexanal
800 mg 20. közbenső terméknek 5 ml vizes sósavval (2 mólos) és 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 1,5 óra hosszat mintegy 45 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően betöményítjük (mintegy 5 ml-re), majd 50 ml Et2O és 10 ml H2O ele17
HU 221 451 BI gyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, majd a vizes fázist 30 ml Et2O-val ismételten kirázzuk. Az egyesített extraktumot 40 ml telített NaHCO3-oldattal, majd 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékként kapott narancssárga színű, olajos terméket kromatografáljuk (SiO2; Et2O-hexán); így 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, olajos termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 2,6-2,7 (4H, m, C//2C7/2CHO), 3,19 (2H, d, J 7,6 Hz,
CHCff2CO), 3,79 (3H, s, OMe), 4,52 (1H, t, J
7,6 Hz, C7/CH2CO), 4,70 (1H, széles m, OCH),
6,7-6,8 (3H, m, AtH orto, OMe-hez képest +2 χ AxH méta, OMe-hez képest), 7,1-7,3 (5H, m, C6H5), és 9,71 (1H, s, CH2C//O).
22. közbenső termék
5-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-3-oxo-5-fenilpentánsav-etil-észter
29,3 ml n-BuLi-oldatot (1,6 mólos hexánban;
46,9 mmol, 4,2 ekv.) csepegtetünk -50 °C hőmérsékleten 2,95 g kálium-etil-malonátnak (22,3 mmol, 2,1 ekv.), 60 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához. A reakcióelegyet hagyjuk -10 °C hőmérsékletre felmelegedni, ezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd -65 °C hőmérsékletre ismét lehűtjük, ezután az elegyhez 4,0 g (11,1 mmol) 19. közbenső terméknek 20 ml tetrahidrofüránnal készült, előzőleg lehűtött oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet -65 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd keverés közben 100 ml Et2O és 150 ml vizes sósavoldat (1 mól) elegyéhez öntjük. 0,5 óra eltelte után a szerves fázist elkülönítjük, majd kétszer 75 ml Et2O-val a vizes fázist újra kirázzuk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, majd a maradékként kapott olajos terméket kromatografáljuk (SiO2; 40% Et2O/hexán); így 3,4 g színtelen, olajos termék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, ami állás közben fehér színű, szilárd termékké kristályosodik át. Olvadáspont: 56-58 °C (EtOH).
δΗ (CDClj): 1,24 (3H, t, J 7 Hz, CO2CH2Me),
1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,27 (2H, d, J
7,5 Hz, CHC7/2CO), 3,33 (2H, s, CH7CO2Et), 3,79 (3H, s, OMe), 4,14 (2H, q, J 7 Hz,’cO2CH2Me),
4,52 (1H, t, J 7,5 Hz, C7/CH2CO), 4,69 (1H, m,
OCH), 6,7-6,8 (3H, m, C^) és 7,1-7,35 (5H, m,
W
23. közbenső termék (±)-4-[2-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etilJ-piridin
430 mg 3a) példa szerinti vegyületnek 20 ml dioxán és 10 ml víz (10 ml koncentrált kénsavat tartalmazó) elegyével feloldjuk, majd a kapott oldatot 1 óra hosszat 90 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük, vizes NaHCO3-val semlegesítjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 25 ml EtOAc és 15 ml H2O elegyével kirázzuk, majd a szerves fázist elkülönítjük. Az extraktumot 25 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot etanollal átkristályosítva 240 mg cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, kristályos termék formájában. Olvadáspont: 195-197°C.
Elemanalízis C20H19NO2 összegképletre:
számított: C=78,64%; H=6,18%; N=4,42%;
talált: C=78,66%; H=6,27%; N=4,59%.
δΗ (CDClj): 3,30 (2H, d, J 8 Hz, CHCtf2), 3,86 (3H, s,
OMe), 4,13 (1H, t, J 8 Hz, CWCH2), 5,7 (1H, széles s, OH), 6,63 (1H, dd, J 8,3 Hz, AtH para OH-hoz képest), 6,71 (1H, d, J 8,3 Hz, Arf/orto, OMe-hez képest), 6,80 (1H, d, J 2,2 Hz, ArH orto, OH-hoz képest), 6,93 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, piridin H3, H5), 7,1-7,3 (5H, m, C6H5), és 8,37 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, piridin H2, H6).
24. közbenső termék (2S*,3S*) és (2R*,3R*) Etil-3-(3-ciklopentil-oxi)-4metoxi-fenil)-3-[4-(l,3-dioxolanil)-fenil]-2-(4-piridil)-propánsav-etil-észter
3,25 g (14,2 ml) 2-(4-bróm-fenil)-l,3-dioxolánnak 10 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát 358 mg magnéziumreszeléknek (14,8 mmol) 5 ml tetrahidrofüránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük keverés közben 40-45 °C hőmérsékleten. Az így kapott zöld oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd az oldathoz 28 mg (0,28 mmol) réz(I)-kloridot adunk. A reakcióelegyet -30 °C hőmérsékletre lehűtjük, ehhez 4,34 g (11,8 mmol) 13. közbenső terméknek 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk -25 és -30 °C közötti hőmérsékleten, majd az elegyet 1 óra hosszat -20 °C hőmérsékleten keverjük, ezt követően 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az elegyhez 20 ml telített vizes NH4Cl-oldatot adunk, a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 50 ml Et2O és 50 ml víz elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, 20 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatografáljuk (SiO2; Et20-Et2O és EtOAc 1:1 térfogatarányú elegye); így
i) 1,45 g (2S*,3R*) - cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, gumiszerű termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,02 (3H, t, J 7,1 Hz, CO2CH2Me), l, 5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,70 (3H, s, OMe),
3.8- 4,2 [6H, komplex m, O(C772)O+CO2C/72Me),
4.35 (1H, d, J 8,0 Hz, CHC77CO2Et), 4,55 (1H, széles m, OCH), 4,60 (1H, d, J 8,0 Hz, CZ/CHCO2Et), 5,78 (1H, s, OCHO), 6,5-6,65 (3H, m, C^3), 7,22 (2H, d, J 6,0 Hz, piridin H3, Hs),
7,35-7,5 (4H, m, C^Hfl és 8,45 (2H, d, J 6,0 Hz, piridin H2, H6) és ii) 1,45 g (2S*,3S*) - cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,03 (3H, t, J 7,1 Hz, CO2CH2Me),
1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,80 (3H, s, OMe),
3.9- 4,1 [6H, komplex m, O(C/72)O+CO2C//2Me),
4.36 (1H, d, J 8,0 Hz, CHCHCO2Et), 4,60 (1H, d, J
8,0 Hz, C//C’HCO2Et), 4,78 (1H, széles m, OCH),
HU 221 451 Β1
5,66 (1H, s, OCHO), 6,78 (1H, d, J 8,2 Hz, a C6H3 csoportban ArH), 6,85-6,95 (2H, m, a C6H3 csoportban 2xArH), 7,08 (2H, d, J 6,0 Hz, a C6xH4 csoportban 2xArH), 7,15-7,3 (4H, m, a C6H4 csoportban 2 χ ArH+piridin H3, H5) és 8,42 (2H, mintegy d, J 6,0 Hz, piridin H2, H6).
25. közbenső termék (S*,R*) és (S*,S*) 3-(3-Ciklopentil-oxi)-4-metoxifenil)-3-(4-trifluor-metil-fenil)-2-(4-piridil-propánsav-etil-észter
3,43 ml (24,5 mmol) 4-bróm-(trifluor-metil)-benzolt csepegtetünk 614 mg (25,3 mmol) magnéziumreszeléknek 15 ml éterrel készült szuszpenziójához. Az elegyhez jódkristályt adva és ezt enyhén melegítve a reakciót megindítjuk. Az így kapott sötétbarna színű oldatot fecskendő segítségével 2,48 g (12,24 mmol) rézbromid-dimetil-szulfid-komplexnek 30 ml tetrahidrofüránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük -40 °C hőmérsékleten. A vörösbama színű szuszpenziót ezt követően -20 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni mintegy 0,5 óra alatt, majd -40 °C hőmérsékletre ismét lehűtjük; a reakcióelegyet ezután 3,00 g (8,16 mmol) 13. közbenső terméknek 15 ml tetrahidrofüránnal készült oldatával kezeljük mintegy 5 percig. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk mintegy 2 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedni, egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 3 óra hosszat 40 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyhez 20 ml NH4Cl-oldatot öntünk, ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot 50 ml EtOAc és 25 ml víz elegyével kirázzuk. Az elegyet Celiten átszűtjük, a szerves fázist elkülönítjük, 25 ml 10%-os vizes NH4OH-oldattal, majd 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, a kapott vörösbama színű, olajos maradékot kromatografáljuk (SiO2; Et2O-hexán); így 2,05 g cím szerinti vegyületet kapunk (az izomerek körülbelül 1:1 arányú keveréke) halványsárga színű, gumiszerű termék formájában;
δΗ (CDC13): 1,10-1,15 (3H, m, CO2CH2A/e),
1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,73, 3,84 (3H, s,
OMe), 3,9-4,15 (2H, m, CO2CH2Me), 4,40 (1H, d,
J 8,0 Hz, CHCHCO2Et), 4,58, 4,80 (1H, széles m,
OCH), 4,6-4,75 (1H, m, CHCHCO2Et), 6,5-6,7,
6,8-7,05 (3H, m, Cfífi, 7,1-7,7 (6H, m, Cy/4+piridin H3, Hs) és 8,48 (2H, széles s, piridin H2, H6).
26. közbenső termék
4-[2-(4-Amino-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxifenil)-etenil]-piridin (E) és (Z) izomerje
6,1 g 13. közbenső terméknek 15 ml CH2Cl2-vel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 15 ml vizet és 10 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 6 óra eltelte után a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd a maradékot 50 ml 10%-os sósavoldat és 50 ml EtOAc elegyével kirázzuk. A vizes fázist elkülönítjük, 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal 14-es pH-ra lúgosítjuk, majd háromszor 50 ml CH2Cl2-vel extrahálunk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így 4,2 g nyers, cím szerinti vegyületet kapunk. Ebből 0,40 g-ot kromatografálunk (SiO2; EtOAc); így 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk.
δΗ (CDC13): 1,45-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,80 (2H, széles s, NH2), 3,87, 3,90 (3H, s, OAfe), 4,58,
4,70 (1H, széles m, OCH), 6,6-7,2 (10H, C^+CftHj+piridin H3, H5+C=CH) és 8,3-8,4 (2H, m, piridin, H2, H6);
m/z (ESI) 388 (M+ + 1,100%).
27. közbenső termék (4-Bróm-fenil)-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)keton
8,00 g (29,5 mmol) 4. közbenső terméknek 50 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát -70 °C hőmérsékleten
19,4 ml (31,0 mmol, 1,5 mól hexános oldat) n-BuLi-vel kezeljük. A halványsárga színű oldatot -70 °C hőmérsékleten 0,5 óra hosszat keverjük, majd kanül segítségével 5,46 g (29,5 mmol) 4-bróm-benzaldehidnek 50 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk 2 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 25 ml hozzáöntése után kétszer 50 ml Et2O-val extrahálunk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; halványsárga, olajos maradékot kapunk, amit 150 ml CH2Cl2-ben feloldunk, ezt az oldatot 19,24 g (0,22 mól) mangán-dioxiddal kezeljük. A reakcióelegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten erélyesen keverjük, majd celiten átszűrjük, a maradékot ötször 50-50 ml CH2Cl2-vel mossuk. A szűrletet vákuumban betöményítve csaknem fehér színű, szilárd terméket kapunk, amit hexánnal eldörzsölünk; így 7,50 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,55-2,05 [8H, m, (CH2)4], 3,92 (3H, s,
OMe), 4,83 (1H, m, OCH), 6,89 (1H, d, J 8,4 Hz,
ArH orto, OMe-hez képest), 7,33 (1H, dd, J 8,4,
2,0 Hz, ArH para, OMe-hez képest), 7,42 (1H, d, J
2,0 Hz, ArH orto, ciklopentil-oxihoz képest) és
7,55-7,7 (4H, m, C^); vmax (CDC13) 2248, 1652,1590 és 1270 cm1; m/z (ESI) 399 (M++2+Na, 100%), 397 (M++Na, 90),
296(16) és 236(10).
28. közbenső termék
a) 4-[2-(4-Brőm-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxifenil)-etenil]-piridin (E) és (Z) izomerje 7,52 g (16,0 mmol) ld) példa szerinti vegyületet
4,05 g (5,60 ml, 40,0 mmol) trietil-aminnak és 100 ml CH2Cl2-nek elegyében feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 3,70 g (2,50 ml, 17,6 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A narancsvörös színű oldatot hagyjuk mintegy 20 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 25 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet CH2Cl2-vel extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a maradékot kromatografáljuk; 4,73 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, amorf termék formájában.
HU 221 451 Bl
Elemanalízis C25H24BrNO2 összegképletre: számított: C=66,67%; H=5,37%; N=3,ll%;
talált: C=66,66%; H=5,27%; N=2,99%.
δΗ (CDClj): 1,45-1,95 [8H, széles m, (CH2)4], 3,86,
3,88 (3H, s, OA/e), 4,55, 4,70 (1H, széles m, OCH),
6,6-6,95 (6H, m, C^Hf), 7,4-7,5 (2H, m, C^ csoportban lévő ArH) és 8,36 (2H, mintegy d, J 6,0 Hz, piridin H2, H6), (Ή-NMR szerint E/Z elegye 1:1);
vmax. (CDClj) 1597, 1514 és 1251 cm ';
m/z (ESI) 452 (Af++2+Na, 100%), 450 (M++Na, 88), 384 (30) és 382 (28).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi közbenső termékeket.
b) 4-{2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4,4dimetil-2-oxazolinil)-fenil]-etenil}-piridin (E) és (Z) izomerje
4,75 g (9,8 mmol) 40. közbenső terméket, 2,47 g (1,66 ml, 11,8 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet és 0,99 g (1,36 ml, 11,8 mmol) trietil-amint alkalmazunk kiindulási vegyületként. A kapott maradékból 100 g-ot kromatografálunk (SiO2; EtOAc); így 68 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, habszerű termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,39, 1,41 (6H, s, CMe2), 1,5-1,95 [8H, széles m, (CH2)4], 3,85, 3,88 (3H, s, OA/e), 4,11, 4,14 (2H, s, oxazolin CH2), 4,55, 4,69 (1H, m, OCH), 6,6-6,7 (1H, m, ArH), 6,8-6,85 (3H, m, ArH), 6,91 (1H, d, J 6,2 Hz, piridin H3, H5), 7,23, 7,38 (2H, d, J 8,2 Hz, ArH), 7,9-8,0 (2H, m, ArH) és 8,3-8,45 (2H, m, piridin H2, H6);
vmax (CDClj) 1735,1646, 1597 és 1318 cm '; m/z (ESI) 469 (M+, 100%).
c) (Z)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(2-furil)-etenil] -piridin
1,0 g (2,64 mmol) 34. példa szerinti vegyületnek ml CH2Cl2-vel készült oldatát, 0,4 g (0,55 ml, 3,96 mmol) trietil-amint és 0,61 g (0,41 ml, 2,91 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet alkalmazunk kiindulási vegyületként. A feldolgozást a fentiek szerint végezzük [ideértve 25 ml 10%-os nátrium-hidroxiddal végzett kezelést és a kromatográfiát (SiO2; EtOAc/hexán, 7:3); így 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk halvány rózsaszínű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 122-123 °C; Elemanalízis Ο23Η43ΝΟ3 összegképletre: számított: C=76,43%; H=6,41%; N = 3,88%;
talált: C=76,37%; H=6,46%; N=3,85%.
δΗ (CDClj): 1,45-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,90 (3H, s, OA/e), 4,65 (1H, széles m, OCH), 6,07 (1H, d, J 3,3 Hz, furán Hj), 6,41 (1H, dd, J 3,3,1,8 Hz, furán Hf), 6,75-6,9 (5H, m, CgHj+piridin H3, H5), 7,03 (1H, s, C=CH), 7,49 (1H, d, J 1,6 Hz, furán H5) és 8,33 (2H, mintegy d, J 4,6 Hz, piridin H2, Há);
m/z (ESI) 362 (M++1, 100%), 294 (45).
29. közbenső termék [4-(4,4-Dimetil-2-oxazolinil)-fenil-3’-ciklopentiloxi-4 ’-metoxi-fenil)-keton
53,25 g (0,21 mól) 2-(4-bróm-fenil)-4,4-dimetiloxazolint [Meyers A. J., Temple D. L., Haidukewych
D. és Milhelich E. D.: J. Org. Chem, 39, 2787 (1974)] 200 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd ezt az oldatot 6,0 g (0,25 g atom) magnéziumreszelékhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 46,0 g (0,21 mól) í. közbenső terméknek 200 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk, szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 200 ml NH4Cl-oldatot adunk hozzá. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist kétszer 250 ml EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázist 250 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így narancssárga színű olajos terméket kapunk. A nyers, olajos terméket 350 ml CH2Cl2-ben feloldjuk, majd ezt 137 g (1,58 mól) mangán-dioxiddal kezeljük, ezután az elegyet 72 óra hosszat erélyesen keverjük, majd celiten átszűrjük, a maradékot 300 ml CH2Cl2-vel átmossuk. A szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot éterrel eldörzsöljük, így 59,4 g cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, amorf por formájában. Olvadáspont: 159 °C.
δΗ (CDClj): 1,41 (6H, s, CA/e2), 1,5-2,1 [8H, széles m, (CH2)4], 3,92 (3H, s, OA/e), 4,15 (2H, s, oxazolin CH2), 4,84 (1H, m, OCH), 6,89 (1H, d, J
8,4 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 7,35 (1H, dd, J 2,0, 8,4 Hz, ArH para, OMe-hez képest), 7,43 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto, ciklopentil-oxihoz képest), 7,78 (2H, d, J 8,5 Hz, ArH) és 8,03 (2H, d, J 8,5 Hz, ArH);
vmax (CDClj) 1648 és 1271 cm-1;
m/z (ESI) 394 (M+ + 1,100%).
30. közbenső termék
4-[l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etenil]-benzoesav-hirdogén-klorid (E) és (Z) izomerje
4,25 g (8,8 mmol) 28b) közbenső terméknek ml 10%-os vizes sósavval készült oldatát 20 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően 20 ml (5 mólos) vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 15 ml etanolt adunk a fenti oldathoz, majd a forralást további 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 10%-os vizes sósavval 1-es pH-ra savanyítjuk. Az elegyet tízszer 100 ml CHClj-mal extraháljuk, a szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így 2,83 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, szilárd termék formájában.
ŐH (d4-MeOH): 1,45-1,8 [8H, m, (CH2)4], 3,86, 3,88 (3H, s, OA/e), 4,66, 4,74 (1H, széles m, OCH),
6,65-7,65 (8H, m, C=C//+C6//3+piridin H3, Hj+ArHmeta, CO2H-hoz képest), 8,05, 8,13 (2H, d, J mintegy 8 Hz, ArH orto CO2H-hoz képest) és 8,46, 8,55 (2H, d, J mintegy 6 Hz, piridin H2, Hb) (Ν. B. CO2//és HCI nem mutatható ki);
vmax. (Nujol) 1710 és 1633 cm'1;
m/z (ESI) 416 (M+ + 1, 100%),
HU 221 451 Bl
31. közbenső termék
3-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-3-fenil-2-(4-piridil)-propánsav-etil-észter
2,3 ml (6,8 mmol) fenil-magnézium-bromidnak tetrahidrofuránnal készült (3 mólos) oldatát 54 mg (0,55 mmol) réz(I)-kloridnak 20 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk -70 °C hőmérsékleten. A sárga színű, zavaros elegyet -78 °C hőmérsékleten 0,25 óráig keverjük, majd ehhez kanál segítségével 1,00 g (2,7 mmol) 13. közbenső terméknek 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, eközben az elegy szobahőmérsékletre felmelegszik. Ezután a reakcióelegyhez 5 ml telített NH4Cl-oldatot és 20 ml vizet adunk, majd kétszer 20 ml EtOAc-vel extrahálunk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; sárga színű olajat kapunk, amit kromatografálunk (SiO2; EtOAc/hexán, térfogatarány 1:1); így 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 165-166 °C. Elemanalízis C28H31NO4 összegképletre: számított: C=75,76%; H=7,00%; N=3,14%;
talált: C=75,48%; H=7,01%; N=3,14%.
δΗ (CDClj): 1,03 (3H, t, J 7,1 Hz, COCHJUe), [8H, széles m, (CH2)4], 3,80 (3H, s, OMe), 3,9-4,0 (2H, komplex m, COC//2CH3), 4,35 (1H, d, J 12,3 Hz, CHCH), 4,57 (1H, d, J 12,3 Hz, CHC7/), 4,78 (1H, m, OCH), 6,75-7,1 (8H, m, aromás CeH5+C(jl3),
7,22 (2H, dd, J 4,6, 1,6 Hz, piridin H3, Hs) és 8,41 (2H, dd, J 4,6,1,6 Hz, piridin H2, H6);
vmax (CDC13) 1734,1602 és 1516 cm-’;
m/z (ESI) (M++Na, 20%), 446 (M++1, 20), 282 (22),
281 (100) és 213 (12).
32. közbenső termék terc-Butil-N- {4-[l-(3-ciklopentil-oxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-piridd)-etenil]-fenil}-karbamát (E) és (Z) izomerje
0,61 g (0,48 ml, 2,2 mmol) difenil-foszforil-azidot, 1,00 g (2,2 mmol) 29. közbenső terméket, 0,49 g (0,68 ml, 4,9 mmol) trietil-amint és 25 ml terc-butanolt elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az elegyet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó barna olajat 30 ml CH2C12 és 30 ml 5%-os citromsav oldatával felvesszük. Az elegyet összerázzuk, majd a szerves fázist elkülönítjük, 20 ml vízzel, 20 ml NaHCO3-oldattal, majd 20 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; a keletkezett vörös színű olajat kromatografáljuk (SiO2; 5% MeOH/CH2Cl2); így 0,60 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, habszerű termék formájában. δΗ (CDClj): 1,52, 1,54 (9H, s, CMe3), 1,65-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,86, 3,89 (3H, s, OMe), 4,56,
4,70 (1H, m, OCH), 6,6-7,4 (11H, m,
Ar7/+C=C7/+NCO) és 8,34 (2H, d, J 5,2 Hz, piridin H2, H6). (Ή-NMR szerint az izomerek elegye mintegy 1:1 arányú);
vmax (CHC13) 3441,1730, 1596, 1518 és 1157 cm-'; m/z (ESI) 487 (M+ +1,75%), 472 (12) és 431 (100).
33. közbenső termék (S*,R*) és (S*,S*) 3-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-3-(tienil)-propánsav-etd-észter 0,49 g (3,0 mmol) 2-bróm-tiofénnek 5 ml Et2O-val készült oldatát 0,08 g (3,3 mmol) magnéziumnak 2 ml Et2O-val készült elegyéhez adjuk szobahőmérsékleten. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékleten 0,3 óra hosszat keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 0,25 óra hosszat forraljuk, ezután 1,0 g (2,72 mmol) 13. közbenső terméknek Et2O és toluol 2:1 térfogatarányú elegy ével (15 ml) készült oldatát csepegtetjük mintegy 10 perc alatt szobahőmérsékleten a fenti elegyhez. A reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 ml 10%-os NH4Cl-oldattal meghígítjuk, ezután háromszor 50 ml EtOAc-vel extrahálunk. Az extraktumot 80 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékként kapott barna színű olajos anyagot kromatografáljuk (SiO2; Et2O/hexán 9:1 és Et2O közötti elúciós gradiens); így (i) 205 mg 13. közbenső terméket és (ii) 132 mg cím szerinti vegyületet kapunk Et2O és hexán 1:1 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítás után fehér színű, szilárd termék formájában, olvadáspont: 124-126°C.
δΗ (CDClj): 0,99 (3H, t, J 7,1 Hz, OCH2Me),
I, 55-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,82 (3H, s, OMe), 3,85-4,05 (2H, m, OC//2Me), 4,26 (1H, d, J
II, 9 Hz, CHCHCO2Et), 4,81 (1H, d, J 11,9 Hz, CHC7/CO2Et), 4,85 (1H, széles m, OCH), 6,51 (1H, d, J 3,5 Hz, tiofén H3), 6,69 (1H, dd, J 5,1,
3,5 Hz, tiofén H4), 6,81 (1H, d, J 8,8 Hz, AiH orto OMe-hez képest), 6,95-7,0 (3H, m, tiofén H5+2xArH méta OMe-hez képest), 7,30 (2H, mintegy d, J 4,6 Hz, piridin H3, H5) és 8,48 (2H, mintegy d, J 4,6 Hz, piridin H2, T/6);
m/z (ESI) 474 (M++Na, 28%), 452 (M+ + l, 12), 368 (25), 289 (12), 288 (38), 287 (100) és 219 (22).
34. közbenső termék
a) 2-Ciklopentil-oxi-4-[2-(4-fluor-fenil)-l-feniletenil]-anizol (E) és (Z) izomerje
432 mg (2,0 ml) 4-fluor-benzil-dimetil-foszfonátot mg (2,2 mmol) nátrium-hidridnek és 592 mg (2,0 mmol) 2. közbenső terméknek 50 ml tetrahidrofüránnal készült elegyéhez adunk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml NaHCO3-oldatot adunk hozzá; ezután 25 ml éterrel extrahálunk, az extraktumot 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, nyúlós termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,84,3,86 (3H, s, OMe), 4,56, 4,67 (1H, széles m, OCH) és
6,65-7,4 (13H, m, CHf+Cff+Cff+C^H);
m/z (ESI) 390 (M++2,23%), 389 (M+ + l,92), 253 (37) és 235 (100).
b) 4-[2-(4-Klör-fenil)-l-fenil-etenil]-2-ciklopentil-oxianizol (E) és (Z) izomerje
HU 221 451 BI
A 2. közbenső termékből és 4-klór-benzil-dietilfoszfonátból kiindulva a cím szerinti vegyületet kapjuk átlátszó, olajos tennék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,86,3,89 (3H, s, OA/e), 4,57, 4,70 (IH, széles m, OCH) és
6,65-7,4 (13H, m, Cfl3 + Cfl4+C(fI5 + C=CH);
(H-NMR szerint E/Z aránya mintegy 1:1); m/z (ESI) 429 (Af+ + 2+Na, 15%), 427 (AH+Na, 45),
387 (30), 386 (100), 301 (25) és 60 (20).
35. közbenső termék
3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-benzonitril
46,5 g (0,211 mól) 1. közbenső terméket és 17,60 g (0,25 mól) hidroxil-amin-hidrogén-kloridot 250 ml piridinnel elegyítünk, az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban betöményítjük, a maradékot 100 ml hangyasavban feloldjuk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 0,75 óra hosszat forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd óvatosan hideg, 10%-os nátrium-hidroxid-oldathoz öntjük, éterrel extrahálunk (egyszer 500 ml, kétszer 100 ml), majd az extraktumot 10%-os sósavval (kétszer 150 ml), 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal (kétszer 150 ml), majd 10 ml sóoldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; Et2O/hexán térfogatarány 1:2); így 39,55 g cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, szilárd termék formájában.
Elemanalízis C13H15NO2 összegképletre:
számított: C=71,87%; H=6,96%; N=6,45%;
talált: C=71,85%; H=7,02%; N=6,42%.
δΗ (CDClj): 1,5-2,1 [8H, széles m, (CH2)4], 3,85 (3H, s, OA/e), 4,73 (IH, széles m, OCHCH2), 6,83 (IH, d, J 8,4 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 7,03 (IH, d, J 1,6 Hz, ArH orto, ciklopentil-oxihoz képest) és 7,19 (IH, dd, J 8,4, 1,6 Hz, ArH para, ciklopentiloxihoz képest);
m/z: 217 (M+, 14%), 150 (60), 149 (100), 134 (86),
106 (24), 77 (11), 69 (28) és 41 (69).
36. közbenső termék (3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-(3-metoxi-fenil)keton
2,71 g (10 mmol) 4. közbenső terméknek 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -70 °C hőmérsékleten 6,7 ml (1,6 mólos hexánnal készült, 10,7 mmol) nBuLi-oldatot csepegtetünk. Fél óra eltelte után 1,17 g (10 mmol) 3-metil-benzonitrilnek 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ezután 25 ml telített NaHCO3oldathoz öntjük, majd kétszer 25 ml CH2Cl2-vel extrahálunk; az extraktumot vízmentes Na2SO4-vel szárítjuk, vákuumban betöményítjük, ezután a maradékot 30 ml dioxán és 20 ml 10%-os sósav elegyében feloldjuk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 25 ml sóoldathoz öntjük, majd kétszer 25 ml CH2Cl2-vel extrahálunk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a maradékot kromatografáljuk (SiO2; Et2O/hexán, térfogatarány 1:1), így 2,47 g cím szerinti vegyületet kapunk.
δΗ (80 MHz; CDC13): 1,45-2,05 [8H, széles m, (CH2)4], 2,42 (3H, s, ArAfe), 3,70 (3H, s, O/Ue),
4,83 (IH, széles m, OCH), 6,89 (IH, d, J 8,3 Hz),
ArH orto, OAfe-hez képest), 7,3-7,4 (2H, m, ArH méta és para, C6H3 csoportban lévő C=O-hoz képest), 7,37 (IH, dd, J 8,3 2,0 Hz, ArH para, OMehez képest), 7,45 (IH, d, J 2,0 Hz, ArH orto, ciklopentil-oxihoz képest) és 7,5-7,6 (2H, m, ArH orto, C6H4 csoportban lévő C=O-hoz képest).
37. közbenső termék (-)-(E)-(4S)-3-[3-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-propenoil]-4-fenil-2-oxazolon
10,0 g (45,4 mmol) 1. közbenső terméket és 9,45 g (90,8 mmol, 2 ekv.) malonsavnak 20 ml piridinnel készült elegyét 50 °C hőmérsékleten keverjük mindaddig, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Ezután 0,68 ml piperidint adunk az elegyhez, és az elegyet 80 °C hőmérsékletre mintegy fél óra alatt fokozatosan felmelegítjük (amíg a CO2-fejlődés meg nem indul), majd az elegyet mintegy 80 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat tartjuk, végül az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 0,75 óra hosszat forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet ezután 250 ml hideg vízhez öntjük, majd keverés és hűtés közben 30 ml tömény sósavval megsavanyítjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, 10-10 ml vízzel hatszor mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 11,3 g (E)3-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-propénsavat kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; δΗ (CDC13): 1,6-2,1 [8H, széles m, (CH2)4], 3,88, (3H, s, OMé), 4,80 (IH, széles m, OCH), 6,30 (IH, d, J 15,9 Hz, HC=CHCO2H), 6,87 (IH, d, J 8,5 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 7,05-7,2 (2H, m, 2xArH méta, OMe-hez képest) és 7,72 (IH, d, J
15,9 Hz, HC=CHCO2H) (N. B. C02H nem mutatható ki).
8,03 g (30,6 mmol) fenti savat 10,9 g (6,7 ml,
91,9 mmol, 3,0 ekv.) tionil-kloriddal és 30 ml CH2C12vel elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 30 ml toluollal feloldjuk, vákuumban betöményítjük, így 8,6 g (E)-3(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-propénsavkloridot kapunk sötét színű, kristályos szilárd termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-2,1 [8H, széles m, (CH2)4], 3,90 (3H, s, OMé), 4,81 (IH, széles m, OCH), 6,47 (IH, d, J
15.4 Hz, HC-CHCOC1), 6,88 (IH, d, J 8,5 Hz, ArH orto OMe-hez képest), 7,06 (IH, d, J 2,0 Hz, ArH ciklopentil-oxihoz képest), 7,14 (IH, dd, J 8,5, 2,0 Hz, ArH para ciklopentil-oxihoz képest) és 7,76 (IH, d, J 15,4 Hz, HC=CHCOC1).
17.4 ml (1,6 mólos hexános oldat; 27,8 mmol) n-butil-lítiumot csepegtetünk 4,54 g (27,8 mmol) 4ó-feniloxazolidin-2-onnak 140 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben -70 °C hőmérsékleten. Az ele22
HU 221 451 Bl gyet -70 °C hőmérsékleten tartjuk 0,25 óra hosszat, majd 8,60 g (3,06 mmol, 1,1 ekv.) savkloridnak 40 ml tetrahidrofuránnal készült hideg oldatát adjuk a fehér színű szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet -70 °C hőmérsékleten 0,5 óra hosszat, majd 0 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Ezt követően 100 ml telített NaHCO3oldatot és 50 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, ezután 100 ml, majd kétszer 75 ml EtOAc-vel extrahálunk. Az extraktumot telített NaHCO3-oldattal (50 ml), sóoldattal (50 ml) mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. A visszamaradó
11.9 g szilárd anyagot 100 ml forró diizopropil-éterrel eldörzsöljük, végül a szuszpenziót lehűtjük, és szűrjük, így
10.9 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, tűs kristályok formájában; olvadáspont: 107-109 °C (EtOAc/hexán, térfogatarány 1:1).
Elemanalízis C24H25NO5 összegképletre:
számított: C=70,75%; H=6,19%; N=3,44%;
talált: C=70,71%; H=6,09%; N=3,41%.
δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,86 (3H, s, OAfe), 4,29 (1H, dd, J 8,7 3,8 Hz, OCHH’), 4,71 (1H, látszólagos t, J 8,7 Hz, OCH77‘), 4,81 (1H, m,
ArOCH), 5,55 (1H, dd, J 8,7, 3,8 Hz, CHN), 6,84 (1H, d, J 8 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 7,1-7,5 (2H, m, ArH méta, OMe-hez képest), 7,25-7,45 (5H, m, C6T/5), 7,70 (1H, d, J 15,6 Hz, HC=CH) és
7,80 (1H, d, 15,6 Hz, HC=CH);
[a]22=-42° (0,150 g/100 ml EtOH).
38. közbenső termék
3-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-3-fenil-l-propanol
9,0 g (2,65 mmol) 18. közbenső terméknek 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, keverés közben 3,41 g bór-THF-komplexnek (1,0 mól tetrahidrofúránban, 162 ml) adunk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C hőmérséklet alatt tartjuk 3 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre felmelegítjük, óvatosan 60 ml vizet, majd 100 ml 10%os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd a keverést fél óra hosszat folytatjuk. 50 ml étert adunk az elegyhez, a szerves fázist elkülönítjük, 30 ml vízzel, majd 30 ml sóoldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Vákuumban betöményítést végzünk, így 9,16 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, olajos tennék formájában.
39. közbenső termék
3-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-3-fenil-lpropanal
0,100 g (0,31 mmol) 38. közbenső terméknek 10 ml CH2Cl2-vel készült oldatához 1 spatulányi 0,4 nm (4 Á) méretű molekulaszűrőt adunk, az elegyet gázmentesítjük, majd 0,099 g (0,47 mmol) piridinium-klórkromátot adunk hozzá. Az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, ezt követően 30 ml étert adunk hozzá. Az elegyet florizil szűrőn átszűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így 0,98 g cím szerinti vegyületet kapunk barna színű, olajos termék formájában.
1. példa
a) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-fenil-etil] -piridin
2,7 ml (3,7 mmol, 1,4 mólos hexános oldat) nBuLi-t csepegtetünk -70 °C hőmérsékleten 0,35 g (3,72 mmol) 4-metil-piridinnek 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Fél óra eltelte után 1,00 g (3,38 mmol) 2. közbenső terméknek 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk mintegy 5 perc alatt -70 °C hőmérsékleten a fenti elegyhez, majd a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, ezt követően mintegy 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet 50 ml éter és 50 ml víz elegyével kirázzuk, a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist kétszer 40 ml éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; EtOAc-hexán); így 300 mg 2. közbenső terméket, majd 738 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában. Olvadáspont: 148-149 °C (toluol-hexán).
Elemanalízis C25H27O3 összegképletre:
számított: C=77,09%; H=6,99%; N=3,60%;
talált: C=77,32%; H=7,04%; N=3,50%.
δΗ (CDClj): 1,4-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,3 (1H, széles s, OH felcserélve D2O-val), 3,51 (2H, s, CH2, piridin), 3,78 (3H, s, OAfe), 4,60 (1H, széles m, OCHCH2), 6,65-6,9 (5H, m) és 7,15-7,4 (5H, m), (ArH orto, OMe-hez képest+3xArH méta, OMehez képest+C5H5+piridin H3, H5) és 8,22 (2H, dm, J 4,5 Hz, piridin H2, H6);
m/z: 389 (M+3%), 298 (15), 297 (69), 229 (27), 228 (37), 151 (43), 105 (100), 93 (52), 77 (24) és 41 (14).
Az la) példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
b) (±)-2-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-pirazin
Kiindulási anyagként 1,0 ml (110 mmol) 2-metilpirazint és 3,24 g (11,0 mmol) 2. közbenső terméket alkalmazunk. A maradékot éterrel eldörzsölve 0,885 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,45-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,73 (2H, s, CH2 pirazin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,68 (1H, széles m, OCH), 6,22 (1H, széles s, OH), 6,73 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 6,89 (1H, dd, J 8,4, 2,0 Hz, ArH para, ciklopentil-oxihoz képest), 7,0 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto ciklopentiloxihoz képest), 7,1-7,5 (5H, m, és 8,37 (3H, s, pirazin H3, H5, H6).
c) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-fenil-etil]-3,5-diklór-piridin
2,0 g (12,3 mmol) 15. közbenső terméket és 3,65 g (12,3 mmol) 2. közbenső terméket alkalmazunk kiindulási anyagként. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; 0-2% MeOH/CH2Cl2); így 1,74 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában. Olvadáspont: 129-130 °C.
HU 221451 ΒΙ δΗ (CDClj): 1,5-1,9 [8Η, széles m, (CH2)4], 2,65 (1H, széles s, OH), 3,85 (3H, s, OMe), 3,92 (1H, d, J 14 Hz, C//AHB piridin), 3,98 (1H, d, J 14 Hz, CHA//B piridin), 4,57 (1H, széles m, OCH),
6,7-6,9 (3H, m, Ar//orto+2 χ ArT/meta, OMe-hez képest), 7,2-7,4 (5H, m, Cff) és 8,36 (2H, s, piridin, H2, H6).
d) 4-[2-(4-Bróm-fenil)-2-(3-ciklopentiToxi-4-metoxifenil)-2-hidroxi-etil] -piridin 1,90 g (2,0 ml, 20,4 mmol) 4-pikolint és 7,30 g (19,5 mmol) 26. közbenső terméket alkalmazunk kiindulási anyagként. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; 50-75% EtOAc/hexánnal gradiens eluálást végzünk); így 7,77 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, habszerű, szilárd termék formájában. Elemanalízis C25H26BrNO3 összegképletre: számított: C=64,ll%; H=5,60%; N=2,99%;
talált: C=63,82%; H=5,58%; N=2,96%.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,7 (1H, széles s, OH), 3,46 (1H, d, J 13,1 Hz, C//AHB piridin), 3,54 (1H, d, J 13,1 Hz, CHA/7B piridin), 3,82 (3H, s, OMe), 4,64 (1H, széles m, OCH), 6,75-6,9 (5H, m, C6TT3+piridin H3, Hs), 7,21 (2H, mintegy d, J 8,7 Hz, C6H4 csoportban lévő Ar//) és 8,29 (2H, mintegy d, J 6,0 Hz, piridin H2, H6);
vmax (CDC13): 3604,1605,1513 és 1256 cm-«; m/z (ESI) 470 (M++2, 20%), 468 fM+, 18), 377 (52),
375 (55), 95 (13) és 94 (100).
40. közbenső termék (±)-4- {2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-fenil]-2-hidroxi-etil}-piridin l, 45 g (1,52 ml, 15,6 mmol) 4-metil-piridint és
5,82 g (14,9 mmol) 29. közbenső terméket alkalmazunk kiindulási vegyületként. A kapott maradékot etil-éterrel eldörzsölve 6,61 g cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, szilárd termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,37 (6H, s, CMe), 1,55-1,8 [8H, széles m, (CH2)4j, 2,7 (1H, széles s, OH), 3,56 (2H, széles s, CH2 piridin), 3,82 (3H, s, OMe), 4,10 (2H, s, oxazolin CH2), 4,63 (1H, m, OCH), 6,75-6,9 (5H, m, Ar//), 7,37 (2H, d, J 8,6 Hz, piridin H3, Hs), 7,85 (2H, d, J 7,3 Hz Ar// orto, oxazolinhoz képest) és 8,29 (2H, széles s, piridin H2, Hb);
vmax (CDClj): 3603,1649, 1512 és 1257 cm-i; m/z (ESI) 487 (M+ + 1,100%) és 394 (61).
2. példa
a) (±)-4-[l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-l-hidroxi-2-(4-piridil)-etil]-piridin
5,1 ml (7,41 mmol, 1,45 mólos hexánnal készült) nBuLi-oldatot csepegtetünk -70 °C hőmérsékleten 0,69 g (7,41 mmol) 4-metil-piridinnek 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Fél óra eltelte után 2,0 g (6,73 mmol) 5. közbenső terméknek 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük mintegy 5 perc alatt a fenti elegyhez. A reakcióelegyet ezután fél óra hosszat -70 °C hőmérsékleten keverjük, majd fél óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 50 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd háromszor 60 ml EtOAc-vel extrahálunk. Az extraktumot 80 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; EtOAc - EtOAc/CH3OH, 9:1); így 2,33 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, amorf, szilárd termék formájában; olvadáspont: 99-103 °C. δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4+OH], 3,49 (2H, d, J 2,3 Hz, C//2COH), 4,65 (1H, széles m,
OC//CH2), 6,7-6,9 (5H, m, Ar// orto, OMe-hez képest+2x Ar/Tmeta, OMe-hez képest+piridin //3, Hs), 7,20 (2H, dd, J 4,6, 1,6 Hz, piridin, H3, Hs),
8,22 (2H, dd, J 4,6, 1,6 Hz, piridin H2, Hb) és 8,40 (2H, dd, J 4,6,1,6 Hz, piridin H2, H6);
m/z 390 (M+3%), 298 (21), 297 (14), 230 (21), 229 (91), 151 (100), 106 (22), 93 (27), 78 (12) és 41 (23).
A 2a) példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
b) (±)-4-[2-(3-CiklopentiToxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(3 -m etoxi-fen il)-etil]-piridin
Kiindulási anyagként 1,95 g (6,0 mmol) 5d) közbenső terméket és 0,58 ml (6,0 mmol) 4-metil-piridint alkalmazunk. Kromatográfiát végzünk (SiO2; EtOAc); így 2,16 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, olajos termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,45-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,4 (1H, széles s, OH), 3,53 (2H, s, C//2 piridin), 3,74 (3H, s, OMe), 3,82 (3H, s, OMe), 4,64 (1H, széles m, OCH), 6,7-7,0 (8H, m, C6//3+piridin H3, Z/5 + C6H4 csoportban lévő 3xAr//), 7,22 (1H, mintegy t, J mintegy 7,6 Hz, C6H4 csoportban lévő Ar//) és 8,31 (2H, dd, J 4,4,1,6 Hz, piridin H2, Hh).
c) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-etil] -piridin
2,44 g (7,5 mmol) 2c) közbenső terméket és 0,78 ml (8,0 mmol) 4-metil-piridint alkalmazunk kiindulási anyagként. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; EtOAc); így 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
d) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(4-metil-fenil)-etil]-piridin
Kiindulási anyagként 1,41 g (4,54 mmol) 5b) közbenső terméket, valamint 0,49 ml (5,0 mmol) 4-metilpiridint alkalmazunk. Kromatográfiás tisztítás után (SiO2; Et2O) 1,45 g cím szerinti vegyületet kapunk nyúlós termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,25 (1H, széles s, OH), 2,33 (3H, s, ArMe), 3,53 (2H, s, CH2 piridin), 3,81 (3H, s, OMe), 4,63 (1H, széles m, OCH), 6,7-6,85 (5H, m, C6//3 +piridin H3, H5), 7,11 (2H, d, J 8,1 Hz, C6H4 csoportban lévő Ar//) 7,24 (2H, d, J 8,1 Hz, C6H4 csoportban lévő Ar//) és 8,32 (2H, mintegy d, J 4,6 Hz, piridin H2, H6).
e) (±)-4-[2-(3-Ciklopentíl-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piridin
Kiindulási anyagként 2,46 g (7,55 mmol) 5c) közbenső terméket, valamint 0,81 ml (8,3 mmol) 4-metil-piridint alkalmazunk. Kromatográfiás tisztítás után (SiO2; EtOAc) 1,21 g cím szerinti vegyületet kapunk nyúlós termék formájában.
HU 221 451 Bl
f) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(3-metil-fenil)-etil]-piridin Kiindulási anyagként 2,12 g (6,85 mmol) 2f) közbenső terméket, valamint 0,68 ml (7,0 mmol) 4-metilpiridint alkalmazunk. Kromatográfiás tisztítás után (SiO2; Et2O) 2,08 g cím szerinti vegyületet kapunk nyúlós termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,31 (3H, s, ArA/e), 3,53 (2H, s, CH2 piridin), 3,82 (3H, s, OA/e), 4,64 (IH, széles m, OCH), 6,75-6,9 (5H, m, C6//3+piridin H3, Hs), 7,0-7,25 (4H, m, C6H4) és (2H, dd, J 4,5, 1,6 Hz, piridin //2, Hf)·, (N. B. OH nem mutatható ki).
3. példa
a) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-piridin
3,0 g (8,09 mmol) 7a) közbenső terméknek 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 10%-os Pd/C-vel (mintegy 500 mg) kezelünk, a hidrogénezést szobahőmérsékleten mintegy 38 óra hosszat végezzük. A reakcióelegyet celiten átszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; EtOAc/hexán, térfogatarány 1:1); így 1,87 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta, olajos termék formájában, ami állás közben lassan kikristályosodik. Elemanalízis C25H27NO2 összegképletre: számított: C=80,40%; H=7,29%; N=3,75%;
talált: C=79,87%; H=7,26%; N=3,69%.
δΗ (CDC13): 1,5-2,1 [8H, széles m, (CH2)4], 3,27 (2H, d, J 8,0 Hz, CH2 piridin), 3,75 (3H, s, OA/e), 4,12 (IH, t, J 8,0 Hz, PhC//C//2), 4,61 (IH, széles m,
OC//CH2), 6,5-6,7 (3H, m, AiH orto OMe-hez képest+2 xAr/7 méta OMe-hez képest), 6,87 (2H, dm, J 4,5 Hz, piridin H}, Hs), 7,05-7,2 (5H, m, C^j) és 8,32 (2H, dm, J 4,5 Hz, piridin H2, H6);
m/z: 373 (M+7%), 281 (38), 214 (16), 213 (100), 181 (10) és 152 (11).
1,08 g (2,90 mmol) szabad bázisnak 10 ml éterrel készült oldatát sósavtartalmú éténél kezeljük, a keletkezett csapadékot dekantálással elkülönítjük, így 1,182 g cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk fehér színű, szilárd termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-1,7 (2H, széles s, ciklopentil H),
1,75-1,95 (6H, széles s, ciklopentil H), 3,58 (2H, d,
J 7,8 Hz, CH2 piridin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,18 (IH, t, J 7,8 Hz, C//CH2 piridin), 4,67 (IH, széles m,
OCH), 6,67 (2H, széles m, XxH), 6,76 (IH, m,
Ar//), 7,1-7,35 (5H, m, C^), 7,45 (2H, d, J
6,5 Hz, piridin H3, Hf) és 8,50 (2H, d, J 6,5 Hz, piridin//2,//6).
A 3a) példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
b) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-fenol
Kiindulási anyagként 0,46 g (1,19 mmol) 10a) közbenső terméknek 40 ml CH3OH-val készült oldatát használjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, olajos termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,4-1,9 [8H, széles m, (CH2)4],
3,20-3,23 (2H, m, PhCHC//2), 3,70 (3H, s, OMe),
4,07 (IH, t, J 8,0 Hz, PhC//C//2), 4,64 (IH, széles m, OCH), 5,88 (IH, széles s, OH), 6,59 (2H, mintegy d, J 8,6 Hz, Ar// orto OH-hoz képest),
6,65-6,75 (3H, m, C^Hfi, 6,81 (2H, mintegy d, J
8,6 Hz, Ar/Zmeta OH-hoz képest) és 7,1-7,25 (5H, m, C^f);
m/z (ESI) 411 (A/++Na, 100%), 215 (15) és 197 (50).
c) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-anizol
Kiindulási anyagként 0,47 g (1,18 mmol) 10c) közbenső terméknek CH3OH/dioxán (1:1 térfogatarány, 50 ml) eleggyel készült oldatát alkalmazzuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos tennék formájában.
ŐH (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,24 (2H, mintegy d, J mintegy 8,0 Hz, PhCHC//2), 3,68 (3H, s, OMe), 3,74 (3H, s, OMe), 4,09 (IH, t, J 8,0 Hz, PhC//CH2), 4,63 (IH, széles m, OCH), 6,65-6,75 (5H, m, ChH3+2 xArH orto OMe-hez képest), 6,89 (2H, mintegy d, J 8,5 Hz, 2 χ Ar/7 méta, OMe-hez képest) és 7,1-7,25 (5H, m, C6//5);
m/z (ESI) 426 (A/+ + 1+Na, 25%), 425 (A/++Na, 100),
279 (24), 236 (48), 211 (30), 183 (25), 151 (36),
119(48), 87 (78) és 65 (25).
d) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletilJ-acetoxi- benzol
Kiindulási anyagként 0,14 g (0,33 mmol) 11. közbenső terméknek 40 ml CH3OH/dioxán (1:1, 40 ml) arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 0,13 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,24 (3H, s, COA/e), 3,30 (2H, d, J 7,7 Hz, PhCHC//2), 3,78 (3H, s, OMe), 4,11 (IH, t, J 7,7 Hz, PhC//CH2),
4,65 (IH, széles m, OCH), 6,65-6,8 (3H, m, C^3), 6,88 (2H, d, J 8,5 Hz, 2xCflH4 csoportban lévő Ar//), 6,98 (2H, d, J 8,5 Hz, 2xC6//4 csoportban lévő Ar//) és 7,1-7,3 (5H, m, Cy/5);
m/z (ESI) 453 (A/++Na, 100%).
e) (±)-2-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletilj-pirazin
Kiindulási anyagként 520 mg 7b) közbenső terméknek 12 ml THF/EtOH 1:5 arányú elegyét alkalmazzuk. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; Et2O); így 114 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában. Olvadáspont: 71,5-72 °C. δΗ (CDC13): 1,4-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,50 (2H, d, J=0 Hz, C//2CH), 3,78 (3H, s, OMe), 4,51 (IH, t, J 8,0 Hz, C//CH2), 4,66 (IH, széles m,
OCH), 6,7-6,75 (3H, m, Ar// orto, Ome-hez képest+2xArH méta, OMe-hez képest), 7,15-7,3 (5H, m, Cffilf), 8,17 (IH, d, J 1,5 Hz, pirazin Hf), 8,31 (IH, d, J 2,5 Hz, pirazin Hf) és 8,47 (IH, m, pirazin Hf).
j) (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletilJ-2-metoxi-pirazin
Kiindulási anyagként 2,67 g (6,6 mmol) 7c) közbenső terméknek 21 ml THF/EtOH-val (1:20 térfogatará25
HU 221 451 Bl nyú elegy) készült oldatát alkalmazzuk. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; CH2C12); így 2,55 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
ŐH (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4],
3,42-3,60 (2H, m, CHC/72), 3,77 (3H, s, OMe),
3,89 (3H, s, OMe), 4,67 (1H, t, J 8,0 Hz, C//CH2),
4,67 (1H, széles m, OCH), 6,7-6,8 (3H, m, AiH orto OMe-hez képest+2 χ Ar// méta, OMe-hez képest), 7,1-7,3 (5H, m, C^), 7,85 (1H, d, J
2,8 Hz, pirazin H) és 7,96 (1H, d, J 2,8 Hz, pirazin H).
g) (±)-4-[2-(3-CiklopentiToxi-metoxi-fenil)-2-feniletilJ-benzoesav-metil-észter
Kiindulási anyagként 3,00 g (7,0 mmol) lOd) közbenső terméknek CH3OH/THF-vel (1:1 térfogatarány, 100 ml) készült oldatát alkalmazzuk; így 2,87 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, nyúlós termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4],
3,34-3,37 (2H, m, PhCHC//2), 3,78 (3H, s, OMe),
3.87 (3H, s, OMe), 4,15 (1H, t, J 8,0 Hz,
PhC//CH2), 4,63 (1H, széles m, OCH), 6,65 (1H, dd, J 7,8 2,0 Hz, Ar// para, ciklopentil-oxihoz képest), 6,69 (1H, d, J 2,0 Hz, Ar// orto, ciklopentil-oxihoz képest), 6,73 (1H, d, J 7,8 Hz, Ar// orto, OMe-hez képest), 7,05 (2H, mintegy D, J 8,5 Hz, 2xAr//meta, CO2Me-hez képest), 7,15-7,3 (5H, m, C^j) és 7,83 (2H, mintegy d, J 8,5 Hz 2 χ Ar// orto, CO2Me-hez képest);
m/z (ESI) 454 (M+ + 1+Na, 40%), 453 (M++Na, 100),
301 (12), 239 (10) és 213 (17).
h) (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletilj-benzoesav-metil-észter
Kiindulási anyagként 140 mg (0,33 mmol) 12. közbenső terméknek 20 ml CHjOH/THF-vel (1:1 arányú elegy) készült oldatát alkalmazzuk; így 137 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4],
3,34-3,37 (2H, m, PHCHC//2), 3,78 (3H, s, OMe),
3.88 (3H, s, OMe), 4,17 (1H, t, J 8,0 Hz,
PhC//CH2), 4,64 (1H, széles m, OCH), 6,65-6,75 (3H, m, C6//3), 7,1-7,3 (7H, m, 0^+2 xAr// méta és para, CO2Me-hez képest) és 7,75-7,85 (2H, m, 2x Ar//orto, CO2Me-hez képest);
m/z (ESI) 453 (M++Na, 100%).
i) (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-piridazin
Kiindulási anyagként 1,87 g 7e) közbenső terméket használunk. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; Et2O-EtOAc); így 0,91 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, olajos termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,6-3,7 (2H, m, CHC//2), 3,80 (3H, s, OMe), 4,55 (1H, t, J
8,0 Hz, C//CH2), 4,65 (1H, széles m, OCH),
6,7-6,8 (3H, m, C^), 6,93 (1H, dd, J 8,5, 0,8 Hz, piradizin //4), 7,1-7,3 (6H, m, C^f/j-t-piridazin H[) és 8,97 (1H, dd, J 5,5, 0,8 Hz, piridazin //6);
m/z (ESI) 397 (M++23, 70%), 375 (M+ + 1, 72) és 281 (100).
j) (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-benzoesav
Kiindulási anyagként 1,75 g (4,23 mmol) 10b) közbenső terméknek 75 ml CHjOH-THF-nek 2:1 arányú elegyével készült oldatát alkalmazzuk; így 1,56 g cím szerinti vegyületet kapunk halvány narancssárga színű, nyúlós tennék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,2-3,6 (1H, v. széles s), 3,38 (2H, d, J 8,0 Hz, PhCHC//2),
3,79 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, t, J 8,0 Hz),
PhC//CH2), 4,65 (1H, széles m, OCH) és 6,6-8,2 (12H, m, C^+C^+C^j).
k) (±)-2-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil/-4-metil-piridin
Kiindulási anyagként 1,03 g 7f) közbenső terméket alkalmazunk. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; Et2O); így 354 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,19 (3H, s, piridin Me), 3,43 (2H, dd, J 8,2, 1,6 Hz,
PhCHC//2), 3,78 (3H, s, OMe), 4,55 (1H, t, J
8,2 Hz, PhC//CH2), 4,65 (1H, széles m, OCH),
6.7- 6,75 (4H, m, C^j+piridin//3), 6,85-6,9 (1H, m, piridin Hs), 7,1-7,3 (5H, m, C^) és 8,38 (1H, mintegy d, J 5,1 Hz, piridin //6).
l) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-pirimidin
Kiindulási anyagként 1,10 g 7g) közbenső terméket alkalmazunk. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; Et2O); így 299 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában, ami állás közben lassan kikristályosodik.
Elemanalízis C24H26N2O2 összegképletre: számított: C=76,98%; H=7,00%; N=7,48%;
talált: C=76,82%; H=6,85%; N=7,35%.
δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,45 (2H, d, J 8,0 Hz, CHC//2), 3,78 (3H, s, OMe), 4,52 (1H, t, J 8,0 Hz, C//CH2), 4,65 (1H, széles m, OC//),
6.7- 6,8 (3H, m, cjlfi, 6,89 (1H, dd, J 5,1, 1,2 Hz, pirimidin H5), 7,15-7,4 (5H, m, C(fí5), 8,44 (1H, d, J 5,1 Hz, pirimidin H6) és 9,11 (1H, d, J 1,2 Hz, pirimidin //2).
m) 2-Ciklopentil-oxi-4-[2-(4-fluor-fenil)-l-fenil-etil]anizol
Kiindulási anyagként 65 mg 34a) közbenső terméket alkalmazunk. Celiten átszűrve és vákuumban betöményítve 62 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen nyúlós termék formájában, ami állás közben lassan megszilárdul; így fehér, szilárd anyagot kapunk. δΗ (CDClj): 1,5-1,95 [8H, széles m, (CH2)4], 3,27 (2H, d, J 8,2 Hz, CHC//2 piridin), 3,78 (3H, s,
OMe), 4,08 (1H, t, J 8,2 Hz, C//CH2 piridin), 4,64 (1H, széles m, OCH), 6,6-6,75 (3H, m, C6H3),
6.8- 7,0 (4H, m, Cg//,) és 7,1-7,3 (5H, m, Cg//5).
n) (±)-4-[2-(4-Klór-fenil)-l-fenil-etil]-2-ciklopentiloxi-anizol
Kiindulási anyagként 200 mg (0,49 mmol) 34b) közbenső terméket alkalmazunk. A maradékot hexánnal el26
HU 221 451 Bl dörzsölve 45 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd tennék formájában; olvadáspont: 63 °C. δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,2-3,3 (2H, m, PhCHCH2), 3,78 (3H, s, OMe), 4,08 (1H, t,
7,8 Hz, PhCHCH2), 4,63 (1H, m, OCH), 6,6-6,7 (2H, m, ArH méta, OMe-hez képest), 6,73 (1H, d, J
8.2 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 6,90 (2H, d, J
8.3 Hz, 2xC6H4 csoportban lévő ArH) és 7,0-7,3 (7H, m, Cfjl^+2 xC6H4 csoportban lévő ΑτΗ) (N. B.) (*H-NMR szerint mintegy 10% klórmentes vegyület mutatható ki);
m/z: 431 (M++2+Na, 40%), 430 (M+ + Í Na, 38), 429 (M++Na, 100), 396 (22), 395 (92), 301 (15), 236(15),213 (15) és 60(27).
o) (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-piridin
Kiindulási anyagként 390 mg (1,05 mmol) lOe) közbenső terméket alkalmazunk. Kromatográfiát végzünk (SiO2; Et2O); így 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában. δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,31 (2H, d, J 8,0 Hz, CHCH2 piridin), 3,78 (3H, s, OMe),
4,10 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH2 piridin), 4,65 (1H, széles, OCH), 6,6-6,8 (3H, m, C^H,), 7,0-7,5 (7H, m, CgHj+piridin H4, H5), 9,30 (1H, d, J 1,0 Hz, piridin H2) és 9,48 (1H, dd, J 3,0, 2,0 Hz, piridin H6);
m/z (ESI) 374 (M+ + 1,100%), 321 (20) és 306 (80).
4. példa (±)-4-[l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil/ -piridin
Kiindulási anyagként 0,20 g (0,54 mmol) 8. közbenső terméknek 10 ml etanollal készült oldatát alkalmazzuk, az etanol 0,5 ml Et3N-t tartalmaz; a hidrogénezéshez 10%-os Pd/C-t (54 mg) alkalmazunk, a műveletet 18 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet celiten átszűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; EtOAc/CH3OH, 19:1); így 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos tennék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,27 (2H, d, J 8,0 Hz, CH2, piridin), 3,77 (3H, s, OMe), 4,10 (1H, t, J 8,0 Hz, CH2CH piridin), 4,62 (1H, széles m, OCHCH2), 6,5-6,8 (3H, m, ArH orto, OMe-hez képest+2xArH méta, OMe-hez képest), 6,88 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, piridin H3, H5), 7,06 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, piridin H3, H5), 8,35 (2H, dd, J 4,5,
1,5 Hz, piridin H2, H6) és 8,43 (2H, dd, J 4,5,
1,5 Hz, piridin H2, H6);
m/z: 374 (M+17%), 306 (32), 282 (12), 215 (16), 214 (100), 154 (11), 129 (14), 93 (12), 57 (15) és 41 (18). A cím szerinti vegyületet éteres sósavoldattal kezelve a cím szerinti vegyület dihidrogén-klorid-sóját kapjuk. Olvadáspont: 230-233 °C (bomlás).
5. példa
a) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4fluor-fenil-etil]-piridin-hidrogén-klorid 2,19 g (4,72 mmol) 14. közbenső terméknek 50 ml etanollal készült oldatához 1,0 g (25 mmol) nátriumhidroxidnak 20 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, amíg a hidrolízis teljesen be nem következik (mintegy óra hosszat), majd a pH-t mintegy 2 ml tömény sósavval 6-os értékre állítjuk. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával mindaddig forraljuk, amíg a teljes dekarboxileződés végbe nem megy (mintegy 7 óra hosszat). Lehűtés után a sárga színű oldatot fele térfogatra betöményítjük, majd 100 ml 0,5 n nátriumhidroxid és 100 ml dietil-éter alkalmazásával kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékként kapott sárga színű, olajos terméket (1,81 g) 50 ml dietil-éterrel felvesszük, majd 2,5 mólos etanolos sósavoldattal 2 pH-ra savanyítjuk (mintegy ml). Az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó sárga színű, habszerű terméket 20 ml etanolban újra feloldjuk. Dietil-étert adunk az oldathoz mindaddig, amíg az zavarossá nem válik, majd az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, így csaknem fehér színű, szilárd terméket kapunk. Az anyalúgot dekantáljuk, az elkülönített szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, így 1,85 g cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, szilárd tennék formájában. Olvadáspont: 147-150°C.
δΗ (CD3OD): 1,50-1,90 [8H, m, (CH2)4], 3,70 (2H, d, CH2Ar), 3,75 (3H, s, OCH3), 4,45 (1H, t, CHAr),
4,75 (1H, m, OCHCH2), 6,80 (3H, m, Ar), 7,05 (2H, m, Ar), 7,35 (2H, m, Ar), 7,90 (2H, d, Ar),
8.65 (2H, d, Ar);
m/z (ESI) 393 (M++2, 12%), 392 (M+ + 1, 38), 300 (29) és 299 (100).
Az 5a) példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
b) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-trifluor-metil-fenil)-etil]-piridÍn-hidrogén-klorid 2,05 g (3,99 mmol) 25. közbenső terméket és 0,80 g (20 mmol) nátrium-hidroxidot alkalmazunk kiindulási anyagként, így 1,70 g szabad bázist kapunk halványsárga színű, nyúlós termék formájában.
ÖH (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,36 (2H, d, J 7,6, 0,8 Hz, CHCH2 piridin), 3,80 (3H, s, OMe),
4,23 (1H, t, J 7,6 Hz, CHCH2 piridin), 4,67 (1H, széles m, OCH), 6,65 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto, ciklopentil-oxihoz képest), 6,70 (1H, dd, J 7,8, 2,0 Hz, ArH para OMe-hez képest), 6,79 (1H, d, J
7,8 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 6,94 (2H, d, J
5.2 Hz, piridin H3, H5), 7,30 (2H, d, J 8,3 Hz, 2xArH méta, CF3-hoz képest), 7,55 (2H, d, J
8.3 Hz, 2 χ ArH orto, CF3-hoz képest) és 8,42 (2H, d, J 5,2 Hz, piridin H2, H6);
m/z (ESI) 443 (M++2, 24%) 442 (M+ + 1, 87), 350 (22), 349 (100), 281 (40) és 250 (30).
1.65 g fentiek szerint kapott szabad bázist 50 ml
Et2O-ban feloldunk, az oldatot etanolos sósavval (2,5 mólos) kezeljük, az elegyet vákuumban betöményítjük, a kapott anyagot átkristályosítjuk (EtOH-Et2O); így 1,66 g cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 149-152°C.
HU 221 451 Bl δΗ (d4-MeOH): 1,55-1,95 [8H, széles m, (CH2)4],
3,77 (3H, s, ΟΛ/e), 3,78 (2H, d, J 7,8 Hz, CHC/ή, piridin), 4,60 (1H, t, J 7,8 Hz, C//CH2 piridin), 4,75 (1H, széles m, OCH), 6,8-6,9 (3H, m, C6//3),
7,5-7,65 (4H, m, C^), 7,91 (2H, d, J 5,2 Hz piridin, H3, Hf) és 8,68 (2H, d, J 5,2 Hz, piridin, H2, Hb), (N. B. //Cl nem mutatható ki).
c) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-tienil-etil] -piridin-hidrogén-klorid Kiindulási anyagként 566 mg (1,25 mmol) 33.
közbenső terméket alkalmazunk. Kromatográfiás tisztítás után (SiO2; EtOAc/hexán, térfogatarány 4:1) 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk (szabad bázis) színtelen, olajos termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,25 (1H, dd, J 13,5, mintegy 8 Hz, CHC//AHB), 3,41 (1H, dd, J 13,5, mintegy 7 Hz, CHCHA//B), 3,80 (3H, s, ΟΛ/e), 4,36 (1H, t, J mintegy 8, mintegy 7 Hz, C//CHAHB), 4,65 (1H, széles m, OCH), 6,65-6,85 (4H, m, C6//3+tiofén H3), 6,90 (1H, dd, J
5,1 3,5 Hz, tiofén //4), 6,94 (2H, dd, J 4,4, 1,6 Hz, piridin H3, Hs), 7,16 (1H, dd, J 5,1, 1,2 Hz, tiofén Hf) és 8,40 (2H, dd, J 4,4, 1,6 Hz, piridin H2, H6)', m/z (ESI) 381 (Λ/+ + 1, 13%) 381 (Λ/+ + 1, 65), 288 (2) és 287 (100).
270 mg fentiek szerint előállított szabad bázist ml Et2O-ban feloldunk, az oldatot 2,5 mólos etanolos sósavval kezeljük; így 226 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, szilárd termék formájában.
ŐH (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,51 (1H, dd, J 13,5, 8,6 Hz, CHC//aHh), 3,64 (1H, dd, J 13,5, 7,2 Hz, CHCHA//B), 3,81 (3H, s, ΟΛ/e), 4,41 (1H, mintegy t, J, mintegy 7,8 Hz, C//CHAHB), 4,72 (1H, széles m, OCH), 6,64 (1H, dd, J 8,2, 2,0 Hz, AtH para OMe-hez képest), 6,7-6,8 (3H, 2xC(fl3 csoportban lévő ArH+ tiofén H3), 6,91 (1H, dd, J 5,1, 3,5 Hz, tiofén Hf), 7,19 (1H, dd, J 5,1, 1,0 Hz, tiofén Hf), 7,49 (2H, d, J 6,3 Hz, piridin, H3, Hf) és 8,55 (2H, d, J 6,3 Hz, piridin H2,Hf).
6. példa (+)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi)-2-fenil-etil]piridin-N-oxid
264 mg 16. (i) példa szerinti vegyületet 0,5 ml perecetsawal és 50 ml CH2Cl2-vel készült oldatban 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez további adag (0,5 ml) perecetsavat adunk, majd az elegyet egy éjszakán át keverjük, ezt követően telített vizes nátrium-szulfíttal kezeljük 5 perc időtartamig. A szerves fázist elkülönítjük, majd kétszer 30 ml CH2Cl2-vel extrahálunk. Az egyesített extraktumokat 30 ml 10%-os vizes sósavoldattal, kétszer 30 ml vizes NaHCO3-oldattal, majd 30 ml sóoldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; 1-5% CH3OH/CH2C12); a keletkezett színtelen olajos anyagot Et2O-hexán elegyével eldörzsöljük, így 260 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában. Olvadáspont: 114-116 °C.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,29 (2H, d, J 8 Hz, CHC//2), 3,80 (3H, s, ΟΛ/e),4,06 (1H, t, J 8 Hz, C//CH2), 4,67 (1H, széles m, OCH), 6,65-6,8 (3H, m, ArH orto, OMe-hez képest+2x AtH méta, OMe-hez képest), 6,84 (2H, d, J 7 Hz, piridin H3, Hf), 7,1-7,35 (5H, m, Cflf) és 8,00 (2H, d, J 7 Hz, piridin H2, Hf)', (optikai forgatóképesség 0,153 g/100 ml etanolnál [a]jj=+43°).
7. példa
a) (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-2-metoxi-pirazin ml (12 mmol, 1,6 mólos hexánnal készült oldat) nBuLi-oldatot csepegtetünk 4 °C hőmérsékleten 1,85 ml (13 mmol) N,N-diizopropil-aminnak 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Ezt követően fél óra eltelte után 1,28 ml (11 mmol) 2-metoxi-3-metil-pirazint csepegtetünk -70 °C hőmérsékleten a fenti elegyhez, majd 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. 3,26 g (11 mmol) 2. közbenső terméknek 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk mintegy 10 perc alatt -70 °C hőmérsékleten a fenti elegyhez, majd az elegyet 1 óra hosszat keverjük, ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet 75 ml CH2C12 és 100 ml NaHCO3 elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, újabb kétszer 75 ml CH2Cl2-vel készült extraktummal egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuummal betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; CH2C12); így 2,94 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, habszerű termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,63 (1H, d, J 14 Hz, C//H pirazin), 3,77 (1H, d, J 14 Hz, CH// pirazin), 3,79 (3H, s, ΟΛ/e orto ciklopentiloxihoz képest), 3,97 (3H, s, pirazin ΟΛ/e), 4,67 (1H, széles m, OCH), 6,72 (1H, dd, J 8,4 Hz, AtH orto OMe-hez képest), 6,77 (1H, s, OH), 6,91 (1H, dd, J 8,4 Hz, 2,0 Hz, AxH para, ciklopentil-oxihoz képest), 7,00 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto, ciklopentil-oxihoz képest), 7,1-7,5 (5H, m, C6//5) és 7,85-7,95 (2H, m, pirazin H5, H6).
A 7a) példa szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
b) (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-piridazin
Kiindulási vegyületként 3,98 g 2. közbenső terméket és 1,0 ml 3-metil-piridazint alkalmazunk. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; EtOH-CH2Cl2); így 4,02 g cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, szilárd tennék formájában.
c) (±)-2-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-4-metil-piridin
Kiindulási anyagként 1,7 ml (14,5 mmol) 2,4-dimetil-piridint és 4,30 g (14,5 mmol) 2. közbenső terméket alkalmazunk. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; CH2C12); így 1,23 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
HU 221 451 Bl
Elemanalízis C26H29NO3 összegképletre:
számított: 0=77,39%; H=7,24%; N=3,47%;
talált: C=77,07%; H=7,10%; N=3,25%.
δΗ (CDC13): 1,4-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,25 (3H, s, piridin Me), 3,60 (2H, s, C,H2, piridin), 3,77 (3H, s, OMe), 4,68 (1H, széles m, OC//), 6,72 (1H, d, J
8,5 Hz, Ar// orto, OMe-hez képest), 6,8-6,95 (3H, m, Ar// para ciklopentil-oxihoz képest+piridin H3, //5), 7,02 (1H, d, J 2,2 Hz, Ar// orto, ciklopentiloxihoz képest), 7,1 -7,3 (3H, m, méta és para Ar// a C6H5 csoporthoz képest), 7,46 (2H, mintegy d, J
8,5 Hz, orto Ar// a C6H5 csoporthoz képest), 8,23 (1H, mintegy d, J 6 Hz, piridin //6);
m/z (ESI) 404 (M+ + 1, 72%), 387 (13) és 386 (100).
d) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-pirimidin
Kiindulási anyagként 3,98 g 2. közbenső terméket és 1,0 ml 4-metil-pirimidint alkalmazunk. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; CH2C12); így 2,56 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,66 (2H, s, CH2, pirimidin), 3,77 (3H, s, OMe), 4,65 (1H, széles m, OC//), 6,58 (1H, s, OH), 6,72 (1H, d, J
8,4 Hz, Ar// orto OMe-hez képest), 6,85 (1H, dd, J 8,4, 2,2 Hz, Ar// para ciklopentil-oxihoz képest), 6,98 (1H, d, J 2,2 Hz, Ar// orto, ciklopentil-oxihoz képest), 7,07 (1H, d, J 5,2 Hz, pirimidin H5), 7,15-7,45 (5H, m, ¢5//5), 8,53 (1H, d, J 5,2 Hz, pirimidin H6) és 8,99 (1H, s, pirimidin H2).
8. példa (±)-2-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-l-metil-pirrol
CH3NH2 gázt (ezt koncentrált vizes CH3NH2-HC1 oldathoz KOH-t adva állítjuk elő) áramoltatunk át 400 mg 21. közbenső terméknek 20 ml toluollal készült oldatához keverés közben, ahol a toluolos oldat katalitikus mennyiségű CH3NH2-HCl-t tartalmaz; a gázátáramoltatást szobahőmérsékleten fél óra hosszat végezzük. Ezután 2 csepp Et3N-t csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd ezt vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; 20% Et2O/hexán); így 290 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,23 (2H, d, J 7,5 Hz, CHC//2CO), 3,28 (3H, s, NMe), 3,79 (3H, s, OMe), 4,19 (1H, t, J 7,5 Hz, CHC//2CO), 4,66 (1H, m, OCH), 5,74 (1H, m, pírról H), 5,97 (1H, app.
t, J 3,2 Hz, pírról H), 6,44 (1H, app. t, J 2,2 Hz, pírról H), 6,67 (1H, d, J 1,8 Hz, Ar// orto, ciklopentiloxihoz képest), 6,70 (1H, dd, J 8,1 Hz, Ar/Zpara, ciklopentil-oxihoz képest), 6,76 (1H, d, J 8 Hz, Ar// orto, OMe-hez képest) és 7,13-7,30 (5H, m, C5//5).
9. példa (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-5-hidroxi-[lH]-pirazol
503 mg (1,2 mmol) 22. közbenső terméknek és mg (1,5 mmol) hidrazin-monohidrátnak 10 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával
1.5 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A keletkezett kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, hideg etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk; így
3.5 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 189-190 °C.
δΗ (CDC13) (enol: keto alak 2:1 arányú elegye keletkezik): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,85 (2/3H, s, C//2CO; keto), 3,13 (4/3H, d, J 8 Hz, PhCHC//2; keto), 3,25 (2/3H, d, J 8 Hz, PhCHC//2); enol), 3,80 (3H, s, OMe), 4,12 (2/3H, t, J 8 Hz, PhC//CH2; enol), 4,19 (1/3H, t, J 8 Hz, PhC//CH2; keto), 4,68 (1H, m, OCH), 5,35 (2/3H, s, //C=COH; enol),
6,65-6,8 (3H, m, C5//3) és 7,15-7,35 (5H, m, C5Z/5). (N. B. 2/3 HC=CO//; enol alak, N//keto és enol alakok nem észlelhetők).
/ 0. példa (±)-2-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-tiofén
4,75 mg 19. közbenső terméket és 760 mg
Lawesson-féle reagenst (2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid) 10 ml toluollal elegyítünk, majd az elegyet 85 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és szűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; 10% Et2O/hexán); így 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
Elemanalízis C24H26O2S összegképletre:
számított: 0=76,15%; H=6,92%;
talált: 0=76,12%; H=6,88%.
δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,56 (2H, d, J 7,6 Hz, PhCHC//2), 3,81 (3H, s, OMe), 4,21 (1H, t, J 7,6 Hz, PhC//CH2), 4,71 (1H, széles m, OCH), 6,63 (1H, dd, J 3,4, 0,9 Hz, tiofén H3), 6,75-6,80 (3H, m, ¢5//3), 6,82 (1H, dd, J 5,1, 3,4 Hz, tiofén //4), 7,05 (1H, dd, J 5,1, 1,2 Hz, tiofén//5) és 7,15-7,35 (5H, m, C5//5).
//. példa (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-benzoesav-monohidrát ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk
2,7 g (6,28 mmol) 3g) példa szerinti vegyületnek 50 ml CH3OH-val készült oldatához, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Ezután a CH3OH-t vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó vizes fázis pH-ját koncentrált sósavval 7-es értékre állítjuk, az elegyet kétszer 100 ml CH2Cl2-vel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük; így 2,41 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 187-188,5 °C.
Elemanalízis C27H28O4 összegképletre:
számított: 0 = 74,62%; H=6,96%;
talált: 0 = 74,44%, H=6,40%.
δΗ (CDClj): 1,2-2,0 [»10H, széles m, (CH2)4+H2O], 3,3-3,45 (2H, m, PhCHC//2), 3,78 (3H, s, OMe), 4,16 (1H, t, J 8,0 Hz, PhC//CH2), 4,63 (1H, széles
HU 221 451 Bl m, OCH), 6,62 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto, ciklopentil-oxihoz képest), 6,69 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz, ArH para, ciklopentil-oxihoz képest), 6,74 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 7,09 (2H, d, J
8,2 Hz, 2 χ ArH méta, CO2H-hoz képest), 7,15-7,3 (5H, m, Cfií5) és 7,90 (2H, d, J 8,2 Hz, 2 χ ArH orto CO2H-hoz képest);
m/z (ESI) 439 (M++NA, 100%), 415 (20), 331 (25), 302 (28), 301 (35) és 213 (70).
12. példa (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-benzamid
210 mg (0,52 mmol) 11. példa szerinti vegyületnek ml CH2Cl2-vel készült oldatához 58 mg (0,58 mmol) Et3N-t, majd klór-hangyasav-izobutil-észtert (79 mg, 0,58 mmol) adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet fél óra hosszat keveijük. 10 percig ammóniát áramoltatunk át az elegyen, majd a keverést fél óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezt követően 20 ml vizes NaHCO3-oldatba öntjük, majd kétszer 20 ml CH2C12vel extrahálunk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, majd a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; Et2O); így 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 73-75 °C.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4],
3,35-3,79 (2H, m, PhCHCH2), 3,79 (3H, s, OMe), 4,14 (1H, t, J 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,65 (1H, széles m, OCH), 5,5-6,0 (2H, v. széles s, CONH2), 6,65 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto ciklopentil-oxihoz képest), 6,68 (1H, dd, J 8,1 Hz, ArH para, ciklopentil-oxihoz képest), 6,74 (1H, d, J 8,1 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 7,07 (2H, d, J 8,3 Hz, 2xArH méta, CONH2-höz képest), 7,15-7,3 (5H, m, Cfif) és 7,62 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 χ ArH orto, CONH2-höz képest);
m/z (ESI) 439 (M+ + 1+Na, 25%), 328 (M++Na, 100).
13. példa
a) (+)-terc-Butil-N-{4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxifenil)-2-fenil-etil]-fenil}-karbamát
1,5 mg (3,6 mmol) 11. példa szerint előállított vegyületnek 50 ml 2-metil-propán-2-ollal készült oldatához 360 mg (3,6 mmol) Et3N-t, majd 990 mg (3,6 mmol) difenil-foszforil-azidot adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet 100 ml vizes NaHCO3-oldathoz öntjük, majd kétszer 100 ml CH2Cl2-vel extrahálunk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, majd a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; hexán/Et2O 2:1); így 510 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 123-125 °C. δΗ (CDC13): 1,49, 1,50 (9H, s, CMe3), 1,5-1,956 [8H, széles m, (CH2)4+H2O], 3,25 (2H, d, J 7,5 Hz, PhCHCH2), 3,782, 3,790 (3H, s, OMe), 4,10 (1H, t, J 7,5 Hz, PhCHCH2), 4,65 (1H, széles m, OCH), 6,33 (1H, széles s, NH), 6,65-6,75 (3H, m, CJf),
6,91 (2H, »d, J 8,4 Hz, 2 χ ArH orto NHCOCMe3hoz képest) és 7,1-7,45 (7H, m, C.6H5+2xArH méta NHCO2CMe3-hoz képest).
A 13a) példa szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
b) (±)-terc-Butil-N-{3-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxifenil)-2-feml-etil]-fenil}-karbamát 1,44 g (3,46 mmol) 3j) példa szerint előállított vegyületnek 50 ml 2-metil-propán-2-ollal készült oldatát, 0,35 g (3,46 mmol) Et3N-t és 0,95 g (3,46 mmol) difenil-foszforil-azidot alkalmazunk kiindulási vegyületként. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; hexán-EtOAc, térfogatarány 4:1); így 0,64 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, nyúlós tennék formájában.
δΗ (CDC13): 1,4-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 1,50 (9H, s, CMe3), 3,28 (2H, mintegy d, J 8,0 Hz, PhCHCH,), 3,77 (3H, s, OMe), 4,16 (1H, t, J 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,65 (1H, széles m, OCH), 6,39 (1H, széles s, NH) és 6,6-7,4 (12H, m, C^+C^+C^j).
14. példa (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-fenil-N-etil-karbamát mg (1,0 mmol) etil-izocianátot és katalitikus mennyiségű (10 μΐ) Et3N-t adunk 300 mg (0,8 mmol) 3b) példa szerint előállított vegyületnek 20 ml toluollal készült oldatához, majd az elegyet 60 °C hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet 50 ml vizes NaHCO3-oldathoz öntjük, majd kétszer 50 ml CH2C2-vel extrahálunk. Az extraktumot vizes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, majd a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; Et2O/hexán, térfogatarány 1:1); ily módon 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, nyúlós termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,18 (3H, t, J 7,2 Hz, NHCH2Me),
1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,2-3,35 (2H, m,
NHCH2Me), 3,29 (2H, d, J 8,8 Hz, PhCHCH2),
3,78 (3H, s, OMe), 4,11 (1H, t, J 7,8 Hz,
PhCHCH2), 4,65 (1H, széles m; OCH), 4,98 (1H, széles s, NH) és 6,6-7,3 (12H, m, Cfifi+Cfif);
m/z (ESI) 483 (M+ + 1+Na, 38%), 482 (100) és 186 (23).
75. példa
i) (+)-4-[l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-piridin ii) (-)-4-[l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridilfetil/ -piridin
A 4. példa szerinti vegyületből 60 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk etanollal, az oldatot ezután 45 μ méretű szűrőn átszűrjük. Az oldatból egy mintát viszünk fel egy preparatív célra készült chiracel OJ oszlopra (mobil fázis: 90:10, hexán:EtOH; átfolyási sebesség 6 ml/perc) 0,5 ml térfogatú aliquot részek formájában (30 mg-mal töltött oszlopra). Két enantiomert reprezentáló csúcsot kapunk, az elsőt 50-63 perc között, a második csúcsot 70-105 perc között.
HU 221 451 Β1
16. példa
i) (+)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-jenil)-2-feniletilj-piridin
ü) (-)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-piridin
500 mg 3 a) példa szerinti vegyületből etanollal 100 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk, ezt 45 pm méretű szűrőn átszűrjük. 0,9 ml aliquot részt injektálunk preparatív célra készült chiracel OJ oszlopra (mobil fázis; 80:20; hexán/EtOH; folyási sebesség: 6 ml/perc). Két enantiomercsúcsot kapunk, az elsőt 22-32 perc eltelte után fogjuk fel, itt az (i) enantiomer nyerhető ki (optikai forgatóképesség 0,151 g/100 ml koncentrációban, etanolban: [a]2D2=+37°); a második entantiomert 42-80 perc eltelte után fogjuk fel, itt az (ii) enantiomert kapjuk; (optikai forgatóképesség 0,151 g/100 ml koncentrációban, etanolban: [α]ο =+36°).
A találmány szerinti eljárással előállított optikai izomerek elválasztása
A 15. és 16. példában leírtak szerint járunk el [átfolyási sebesség 0,75 ml/perc]; az alábbi vegyületek esetében az enantiomereket a táblázatban feltüntetett retenciós idővel kapjuk:
Vegyületek pcldaszáma Mobil fázis (hexán-e tanol terfogatarány) A csúcs (minimum) B csúcs (minimum)
lb) 80:20 22,21 30,96
5a) 80:20 10,76 13,22
5b) 80:20 7,31 7,93
1c) 80:20 13,96 17,44
3e) 80:20 17,87 30,34
31) 80:20 17,73 26,54
3i) 80:20 17,33 25,50
3f) 90:10 11,77 13,25
3g) 80:20 19,30 40,32
8. 80:20 13,52 15,42
27. 70:30 31,54 50,03
11. 80:20 20,00 42,00
3k) 80:20 6,25 7,10
21. 80:20 15,67 20,64
25. 80:20 15,47 17,90
22. 80:20 8,30 11,00
33. 80:20 13,82 15,15
31. 80:20 21,87 28,84
10. 80:20 10,96 11,81
24. 85:15 36,81 39,07
5c) 80:20 18,96 54,27
17. példa (±)-4-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-jenil-etil]-piridin 235 mg (6,09 mmol) NaH-t (olajjal készült 60%-os diszperzió) kétszer 20 ml hexánnal átmosunk. Ehhez 10 ml DMF-et, majd 500 mg (1,46 mmol) 23. közbenső terméket adunk, majd az elegyet fél óra hosszat keverjük, ezt követően 210 mg (3,81 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük, a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2); így a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű, nyúlós termék formájában.
δΗ (CDC13): 3,35 (2H, d, J 8,0 Hz, PhCHC//2), 3,80 (3H, s, ΟΛ/e), 3,86 (3H, s, ΟΛ/e), 4,20 (1H, t, J
8,0 Hz, PhC//CH2), 6,67 (1H, d, J 2,0 Hz, Artforto,
OMe-hez képest és CH), 6,7-6,8 (2H, m, AiHpara,
OMe-hez képest+Ar/7 orto, OMe-hez képest és méta, CH-hoz képest), 6,97 (2H, mintegy d, J mintegy 5,0 Hz, piridin H3, H5), 7,15-7,35 (5H, m, Q-fjlj), és 8,42 (2H, mintegy d J, mintegy 5,0 Hz, piridin H2, H6);
m/z (ESI) 342 (A/++Na, 21%), 320 (30), 228 (40), 227 (100),213(12) és 196 (12).
18. példa (±)-2-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-benzo[d]tiazol
1,26 g (3,5 mmol) 19. közbenső terméknek 6 ml CH2Cl2-vel készült oldatát keverés közben 0,44 g (3,51 mmol) 2-amino-tiofenolnak 8 ml CH2Cl2-vel és 2 ml piridinnel készült oldatához adjuk -70 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 20 óra hosszat keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, vákuumban betöményítjük, majd a maradékként kapott barna színű, olajos anyagot kromatográfiával tisztítjuk (SiO2; EtOAc-hexán, térfogatarány 1:1); így 826 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványzöld színű, olajos termék formájában.
Elemanalízis C27H27NO2S összegképletre: számított: C=75,49%; H=6,34%; N=3,26%;
talált: C=75,15%; H=6,31%; N=3,30%.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,78 (3H, s, ΟΛ/e), 3,83 (2H, mintegy d, J mintegy 8 Hz,
PhCHC//2), 4,60 (1H, t, J 8,0 Hz, PhC//CH2), 4,63 (1H, széles m, OCH), 6,7-6,85 (3H, m, CgT/j),
7,1-7,45 (7H, m, CeHs+ benzotiazol Hs, H6), 7,74 (1H, mintegy d, J 8 Hz, benzotiazol T/4 vagy H-j) és
7,95 (1H, mintegy d, J mintegy 8 Hz, benzotiazol
H4 vagy H7).
19. példa (±)-4-[l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil/-benzaldehid
800 mg NaOH-nak (20 mmol) 20 ml vízzel készült oldatát 2,46 g (4,87 mmol) 24. közbenső terméknek 50 ml etanollal készült oldatához adjuk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegy pH-ját koncentrált sósavval
4,5 értékre állítjuk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat tovább forraljuk, amíg a teljes dekarboxileződés be nem következik. Ezt követően a reakcióelegyet fele térfogatra betöményítjük, majd 100 ml 0,5 mólos nátrium-hidroxid-oldat és 100 ml éter elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magné31
HU 221 451 Β1 zium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így 1,80 g cím szerinti vegyületet kapunk halvány, narancssárga színű, nyúlós termék formájában. δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,35 (2H, mintegy d, J 7,8 Hz, CHCH2 piridin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,25 (1H, t, J 7,8 Hz, CHCH, piridin), 4,65 (1H, széles m, OCH), 6,63 (1H, d, J 1,8 Hz, ArH orto, ciklopentil-oxihoz képest), 6,70 (1H, dd, J 7,8,
1.8 Hz, ArH para, OMe-hez képest), 6,78 (1H, d, J
7.8 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 6,92 (2H, m mintegy d, J 6,7 Hz, piridin H3, H5), 7,35 (2H, d, J
8,3 Hz, 2 χ ArH méta, CHO-hoz képest), 7,79 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x ArH orto, CHO-hoz képest), 8,40 (2H, mintegy d, J 6,7 Hz, piridin H2, H6) és 9,97 (1H, s, CHO);
m/z (ESI) 402 (M+ + 1, 38%), 310 (22) és 309 (100). 400 mg cím szerinti vegyületnek 400 ml etanollal készült oldatához 2,5 mólos etanolos sósavat adunk, majd az elegyet vákuumban betöményítjük, így 420 mg a cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk sárga színű, szilárd termék formájában.
20. példa (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4hidroxi-metil-fenil)-etil]-piridin
235 mg (6,21 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk részletekben 1,11 g (2,85 mmol) 19. példa szerint előállított vegyületnek 35 ml etanollal készült oldatához -20 °C hőmérsékleten. Az így keletkezett szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 18 óra hosszat keveijük, majd az elegyhez jégecetet csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 50 ml éter és 50 ml 1 mólos nátriumhidroxid-oldat elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, így 1,03 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, nyúlós termék formájában. Olvadáspont: 179-182 °C.
δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 2,4 (1H, v. széles s, CH2OH), 3,31 (2H, d, J 7,9 Hz, CHCH2 piridin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,15 (1H, t, J 7,9 Hz, CHCH2 piridin), 4,65 (3H, sl. széles s, OCH+CH2OH), 6,6-6,8 (3H, m, C^), 6,92 (2H, mintegy d, J 6,5 Hz, piridin H3, H5), 7,19 (2H, d, J
8,1 Hz, 2xC6H4 csoportban lévő ArH), 7,26 (2H, d, J 8,1 Hz, 2xC6H4 csoportban lévő ArH) és 8,35 (2H, mintegy d, J 6,5 Hz, piridin H2, H6);
m/z (ESI) 404 (M+ + 1, 35%), 312 (30) és 311 (100).
600 mg cím szerinti vegyületnek 50 ml éterrel készült oldatát 2,5 mólos etanolos sósavval kezeljük, az oldatot vákuumban betöményítjük, majd EtOH-Et2Oval átkristályosítjuk; így 602 mg cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk fehér színű, szilárd termék formájában.
δΗ (d4-MeOH): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,72 (2H, d, J 8,1 Hz, CHCH2 piridin), 3,76 (3H, s, OMe), 4,44 (1H, t, J 8,1 Hz, CHCH2 piridin), 4,55 (2H, s, CH2OH), 4,74 (1H, m, OCH), 6,8-6,85 (3H, m, C^), 7,25-7,35 (4H, m, Cfíf, 7,87 (2H, mintegy d, J 6,8 Hz, piridin H3, H5) és 8,62 (2H, mintegy d, J 6,8 Hz, piridin H2, H6), (N. B. CH2OH és HC1 nem mutatható ki.)
21. példa (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenii)-2-(4metoxi-metil-fenil)-etil] -piridin
400 mg (1,02 mmol) 20. példa szerinti vegyületnek ml tetrahidrofüránnal készült oldatát 124 mg (3,09 mmol) NaH-nek (olajjal készült 60%-os diszperzió) 10 ml tetrahidrofüránnal készült szuszpenziójához adjuk 0 °C hőmérsékleten, majd hagyjuk ezt szobahőmérsékletre felmelegedni mintegy fél óra alatt. Ezután az elegyet -20 °C-ra lehűtjük, 98,4 μΐ (1,58 mmol) metil-jodidnak 5 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezt követően újabb adag metil-jodidot (300 μΐ, 4,8 mmol) adunk a reakcióelegyhez, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá (SiO2; EtOAc-hexán); így 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, nyúlós termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,29 (2H, d, J 8,3 Hz, CHCH2 piridin), 3,38 (3H, s, CH2OMe),
3,80 (3H, s, OMe), 4,14 (1H, t, J 8,3 Hz, CHCH2 piridin), 4,40 (2H, s, CH2OMe), 4,63 (1H, széles m, OCH), 6,6-6,8 (3H, m, C^), 6,92 (2H, mintegy d, J 6,5 Hz, piridin H3, H5), 7,18 (2H, d, J 8,2 Hz, 2xC6H4 csoportban lévő ArH), 7,25 (2H, d, J
8,2 Hz, 2 χ C6H4 csoportban lévő ArH) és 8,39 (2H, mintegy d, J 6,5 Hz, piridin H2, H6);
m/z (ESI) 419 (M++2, 15%), 418 (M+ + 1, 45), 326 (33) és 325 (100).
100 mg cím szerinti vegyületnek 25 ml etil-éterrel készült oldatához 2,5 mólos etanolos sósavat adunk, majd az elegyet vákuumban betöményítjük, a kapott anyagot EtOH-Et2O segítségével átkristályosítjuk; így 102 mg cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk csaknem fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont; 182-185 °C.
δΗ (d4-MeOH): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,34 (3H, s, CH2OMe), 3,71 (2H, d, J 8,3 Hz, CHCH2 piridin), 3,75 (3H, s, OMe), 4,39 (2H, s, CH2OMe), 4,43 (1H, t, J 8,3 Hz, CHCH2 piridin), 4,73 (1H, széles m, OCH), 6,75-6,85 (3H, m, C(fí3), 7,25 (2H, d, J 8,3 Hz, 2xC6H4 csoportban lévő ArH), 7,32 (2H, d, J 8,3 Hz, 2xC6H4 csoportban lévő ArH), 7,84 (2H, mintegy d, J 6,7 Hz, piridin H3, H5) és 8,61 (2H, mintegy d, J 6,7 Hz, piridin, H2, H6).
22. példa (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4dimetil-amino-metil-fenil)-etil] -piridin
3,6 ml dimetil-aminhoz (14 tömeg/térfogat%-os metanollal készült oldat, 11,1 mmol, 7,6 ekv.) 2,5 mólos etanolos sósavat csepegtetünk, majd az elegyhez 570 mg (1,46 mmol) 19. példa szerinti vegyületnek 5 ml metanollal készült oldatát és 92 mg (1,46 mmol) nátrium-ciano-borohidridet adunk egy adagban. A reakcióelegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten kever32
HU 221 451 BI jük, majd vákuumban betöményítjük, ezután 25 ml etilacetáttal és 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, kálium-karbonáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így halványbama színű, nyúlós terméket kapunk, amit kromatográfiás tisztításnak vetünk alá (SiO2; CH3OH-CH2C12, térfogatarány 1:19); így 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, nyúlós termék formájában. δΗ (CDC13; 250 MHz): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 2,21 (6H, s, NA/e), 3,29 (2H, d, J 7,9 Hz, CHC7/2 piridin), 3,37 (2H, s, C//2NMe2), 3,79 (3H, s, OA/e), 4,13 (1H, t, J 7,9 Hz, CHCH2 piridin), 4,64 (1H, széles m, OC/7), 6,63 (1H, d, J 1,9 Hz, Ar// orto, ciklopentil-oxihoz képest), 6,68 (1H, dd, J 8,2 1,9 Hz, ArH para, OMe-hez képest), 6,74 (1H, d, J 8,2 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 6,92 (2H, mintegy d, J 6,0 Hz, piridin H3, H5), 7,13 (2H, d, J
8,2 Hz, 2 χ C6H4 csoportban lévő ArH), 7,24 (2H, d, J 8,2 Hz, 2xC6H4 csoportban lévő ArH) és 8,37 (2H, mintegy d, J 6,0 Hz, piridin, H2, H6);
m/z (ESI) 432 (M++2, 30%), 431 (Λ/+ + 1, 100), 338 (31), 294 (16), 226 (16) és 136 (9).
310 mg cím szerinti vegyületnek 25 ml Et2O-val készült oldatát 2,5 mólos etanolos sósavval kezeljük, majd az oldatot vákuumban betöményítjük; így 360 mg cím szerinti vegyületnek dihidrokloridsóját kapjuk halványsárga színű, szilárd termék formájában. δΗ (d4-MeOH): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4],
2,82 (6H, s, CH2NA/e2), 3,75 (5H, sl. széles s, OA/e+CHC/72 piridin), 4,27 (2H, s, C//2NMe2), 4,52 (1H, t, J mintegy 8,0 Hz, C//CH2 piridin), 4,78 (1H, széles m, OCH), 6,8-6,9 (3H, m, Cy/3), 7,4-7,6 (4H, m, Cfl-f), 7,88 (2H, mintegy d, J 6,7 Hz, piridin H2, H5), 8,63 (2H, mintegy d, J 6,7 Hz, piridin H2, H6) (N. B. HC) nem mutatható ki).
23. példa (±)-4-[l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-feml)-2-(4-piridil)-etil]-benzoesav
1,50 g (3,85 mmol) 19. példa szerinti vegyületnek ml terc-butanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 15 ml 5%-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatot, majd 2,0 g (12,7 mmol) KMnO4-nek 20 ml vízzel készült oldatát adjuk. 0,25 óra eltelte után a reakcióelegyhez 20 ml vizes nátrium-szulfit-oldatot adunk, majd az elegyet celiten átszűrjük, a külön maradt anyagot 0,5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal alaposan átmossuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 50 ml Et2O és 50 ml víz elegyével kirázzuk, a vizes fázist elkülönítjük, majd koncentrált sósavval a pHt 4-es értékre állítjuk. Az elegyet egy éjszakán át 4 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk; így 950 mg cím szerinti vegyületet kapunk (61%) fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 161-163 °C.
δΗ (d4-MeOH): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,42 (2H, d, J 8,0 Hz, CHC//2 piridin), 3,75 (3H, s, OA/e), 4,35 (1H, t, J 8,0 Hz, C//CH2 piridin), 4,70 (1H, széles m, OCH), 6,7-6,85 (3H, m, Cflfl), 7,18 (2H, d, J 6,7 Hz, piridin, H3, H5), 7,38 (2H, d, J
8,3 Hz, 2 χ ArH méta CO2H-hoz képest), 7,93 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 χ ArH orto, C02H-hoz képest) és 8,30 (2H, d, J 6,7 Hz, piridin H2, Ηβ) (N. B. CO2H nem mutatható ki);
m/z (ESI) 419 (M++2, 12%), 418 (M++1, 40), 326 (23) és 325 (100).
235 mg cím szerinti vegyületnek 25 ml Et2O-val készült oldatát 2,5 mólos etanolos sósavval kezeljük, vákuumban betöményítjük, majd EtOH-Et2O-val átkristályosítjuk. így 224 mg, a cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk fehér színű, szilárd termék formájában.
δΗ (d4-MeOH): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,75 (2H, d, J 8,0 Hz, CHCH2 piridin), 3,75 (3H, s,
OA/e), 4,52 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH2 piridin), 4,74 (1H, széles m, OCH), 6,8-6,9 (3H, m, Cflífl, 7,43 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 χ ArH méta, CO2H-hoz képest),
7.80 (2H, d, J 8,3 Hz, 2xAr// orto, CO2H-hoz képest), 7,88 (2H, d, J 6,7 Hz, piridin H3, Hs) és 8,62 (2H, d, J 6,7 Hz, piridin H2, H6) (N. B. CO2H és HC\ nem mutatható ki).
24. példa (±)-4-[l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etilJ-benzamid
163 μΐ (1,448 mmol, 1,5 ekv.) N-metil-morfolint, majd 142 μΐ (1,09 mmol, 1,1 ekv.) klór-hangyasavasizobutil-észtert adunk 400 mg (1,00 mmol) 23. példa szerinti vegyületnek 20 ml THF-DMF 3:1 térfogatarányú elegyéhez -20 °C hőmérsékleten. Az elegyhez 1 ml tömény vizes ammóniaoldatot adunk, majd hagyjuk, hogy egy éjszakán át szobahőmérsékletre felmelegedjen, ezt követően vákuumban betöményítjük. A maradékot 25 ml EtOAc és 20 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldat elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, 7 pH-jú foszfátpufferral mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk (SiO2; CH3OH-CH2C12, (térfogatarány 1:19); így 245 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű nyúlós termék formájában; olvadáspont: 180-182 °C. δΗ (CDC13; 250 MHz): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,32 (2H, d, J 7,9 Hz, CHC//2, piridin),
3.80 (3H, s, OA/e), 4,20 (1H, t, J 7,9 Hz, C//CH2, piridin), 4,64 (1H, széles m, OCH), 5,6 (1H, v. széles s, CON//), 6,0 (1H, v. széles s, CON//), 6,63 (1H, d, J 2 Hz, Ar//orto, ciklopentil-oxihoz képest), 6,68 (1H, dd, J 8,2, 2,0 Hz, ArH para, OMe-hez képest),
6,76 (1H, d, J 8,2 Hz, Ar// orto, OMe-hez képest), 6,92 (2H, mintegy d, J 6,0 Hz, piridin H3, H5), 7,26 (2H, mintegy d, J 8,3 Hz, 2 χ ArH méta, CONH2höz képest), 7,71 (2H, mintegy d, J 8,3 Hz, 2 χ Ar// orto, CONH2-höz képest) és 8,40 (2H, mintegy d, J 6,0 Hz, piridin H2, H6)', m/z (ESI) 418 (A/++2, 15%), 417 (M+l, 48), 325 (22) és 324 (100).
240 mg cím szerinti vegyületnek 25 ml dietil-éterrel készült oldatát 2,5 mólos etanolos sósavval kezeljük, vákuumban betöményítjük, majd EtOH-Et2O
HU 221 451 Bl eleggyel átkristályosítjuk; a cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk (245 mg) fehér színű, szilárd termék formájában.
δΗ (d4-MeOH): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,75 (2H, d, J 8,2 Hz, CHC//2, piridin), 3,75 (3H, s, OMe), 4,54 (1H, t, J 8,2 Hz, CtfCH2, piridin), 4,76 (1H, széles m, OCH), 6,8-6,9 (3H, m, C^), 7,44 (2H, d, J 8,4 Hz, 2χΑτΗ méta, CONH2-höz képest), 7,88 (2H, d, J 6,7 Hz, piridin H3, Hs), 7,94 (2H, d, J 8,4 Hz, 2 χ ΑτΗ orto, CONH2-höz képest) és 8,63 (2H, d, J 6,7 Hz, piridin T/2, Hf) (N. B. CON/í2 és 77C1 nem mutatható ki).
25. példa (±)-4-[l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-benzoesav-etil-észter
500 pl acetil-kloridot adunk 10 ml EtOH-hoz, majd az oldathoz 385 mg (0,95 mmol) 23. példa szerinti vegyületet adunk, A kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban betöményítjük, a maradékot 10 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonát-oldat és 25 ml Et2O elegyével felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; EtOAc-hexán, térfogatarány 1:1 — 3:2); így 300 mg cim szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, nyúlós tennék formájában; olvadáspont: 170-173 °C.
δΗ (CDC13): 1,39 (3H, t, J 7,5 Hz, COCH2Me),
1.5- 2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,32 (2H, d, J 8,07 Hz, CHC//2 piridin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,20 (1H, t, J 8,0 Hz, C/7CII2 piridin), 4,30 (2H, q, J
7.5 Hz, COC//2Me), 4,62 (1H, széles m, OCH), 6,65 (1H, d, J 2,0 Hz, ΑτΗ orto, ciklopentil-oxihoz képest), 6,68 (1H, dd, J 7,8, 2,0 Hz, ΑτΗ para, OMe-hez képest), 6,78 (1H, d, J 7,8 Hz, ΑτΗ orto, OMe-hez képest), 6,92 (2H, dd, J 5,2, 0,8 Hz, piridin H3, Hs), 7,25 (2H, d, J 8,5 Hz, 2χ ΑτΗ méta, CO2Et-hez képest), 7,94 (2H, d, J 8,5 Hz, 2χΑτΗ orto, CO2Et-hez képest) és 8,4 (2H, dd, J 5,2, 0,8 Hz, piridin H2, H6);
m/z (ESI) 447 (M++2, 20%), 446 (M+ + 1, 63), 354 (27), 353 (100) és 285 (35).
295 mg cím szerinti vegyületnek 25 ml Et2O-val készült oldatát 2,5 mólos etanolos sósavval kezelünk, az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot EtOH-Et2O-val átkristályosítjuk; így a cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk (300 mg) csaknem fehér színű, szilárd termék formájában.
δΗ (d4-MeOH): 1,36 (3H, t, J 7,2 Hz, COCH2Me),
1.5- 1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,73 (2H, d, J
8,2 Hz, CHC//2 piridin), 3,76 (3H, s, OMe), 4,33 (2H, q, J 7,2 Hz, COC/AMe), 4,53 (1H, t, J 8,2 Hz, C/7CH2, piridin), 4,75 (1H, széles m, OCH), 6,8-6,9~ (3H, m, CJÍ3), 7,45 (2H, d, J 8,4 Hz, 2χΑτΗ méta, CO2Me-hez képest), 7,84 (2H, d, J
6.5 Hz, piridin H3, H5), 7,94 (2H, d, J 8,4 Hz, piridin, H2, H6) és 8,61 (2H, d, J 6,5 Hz, piridin H2, N6).
26. példa (±)-2-Klór-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)2-fenil-etil] -piridin
2,39 g (6,16 mmol) 6. példa szerinti vegyületet és ml foszfor-oxi-kloridot elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre lehűtjük, majd óvatosan 250 ml telített kálium-karbonát-oldathoz adjuk. 2 mólos kálium-hidroxid-oldattal az elegy pH-ját 7,5 értékre állítjuk, majd a narancssárga színű elegyet háromszor 50 ml EtOAc-vel extraháljuk. Az extraktumot 30 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; a visszamaradó vörösesbarna színű, nyúlós terméket kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; Et2O-hexán, 1:1); így 1,16 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, nyúlós termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,30 (2H, d, J 8,0 Hz, PhCHCH2), 3,80 (3H, s, OMe), 4,14 (1H, t, J 8,0 Hz, PhC//CH2), 4,66 (1H, széles m, OCH), 6,68 (1H, d, J 2,0 Hz, ΑτΗ orto, ciklopentiloxihoz képest), 6,69 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz, ΑτΗ para, OMe-hez képest), 6,76 (1H, d, J 8,0 Hz, ΑτΗ orto, OMe-hez képest), 6,84 (1H, d, J 6,5 Hz, piridin, Hs), 7,00 (1H, s, piridin, H3), 7,05-7,3 (5H, m, C(lHs) és 8,17 (1H, d, J 6,5 Hz, piridin H6).
27. példa (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-femletil]-anilin
210 mg (1,4 mmol) nátrium-jodidot és 152 mg (1,4 mmol) trimetil-szilil-kloridot adunk 620 mg (1,27 mmol) 13b) példa szerinti vegyületnek 20 ml acetonitrillel készült oldatához, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 50 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldathoz öntjük, majd kétszer 50 ml CH2Cl2-vel extrahálunk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, majd a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; Et2O); így 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,21 (2H, d, J 7,6 Hz, PhCHC//2), 3,44 (2H, széles s, Ntf2), 3,75 (3H, s, OMe), 4,14 (1H, t, J 7,6 Hz, PhC//CíI2), 4,65 (1H, széles m, OCH), 6,3-6,45 (3H, m, C(fi3) és 6,6-7,4 (9H, m, C^+C^);
m/z (ESI) 410 (M++Na, 30%), 388 (M+ + 1, 60), 320 (58),213 (23) és 196 (100).
28. példa (^)-Nátrium-3-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]-l,2,4-triazolil-5-tiolát
0,43 g (4,7 mmol) tiosemikarbazid és 1,70 g (4,7 mmol) 19. közbenső terméknek 30 ml toluolos oldatát elegyítjük, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük, 30 ml Et2O-val meghígítjuk, majd a csapadékot szűréssel elkülönítjük. A csapadékot
HU 221 451 Β1
Et2O-val, majd vízzel mossuk, így fehér színű szilárd terméket kapunk, ebből 0,41 g-ot 30 ml 2 mólos vizes Na2CO3-oldatban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük, 20 ml vízzel meghígítjuk, az elegy pH-ját 10%-os sósavval 5 értékre állítjuk, majd kétszer 40 ml CH2Cl2-vel extrahálunk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a maradékot CH3OH-ból átkristályosítjuk; így 0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
Elemanalízis C22H24N3NaO2S összegképletre: számított: C=63,29%; H=5,79%; N=5,98%;
talált: 062,97%; H=5,98%; N= 10,02%.
δΗ (250 MHz; DMS0-d6): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,26 (2H, d, J 8,2 Hz, PhCHCH2), 3,67 (3H, s, OMe), 4,45 (1H, t, J 8,2 Hz, PhCHCH2), 4,72 (1H, széles m, OCH), 6,7-6,85 (3H, m, CVA), 7,1-7,35 (5H, m, Cfl5) és 13,09 (1H, széles s, NH);
m/z (ESI) 419 (ΆΗ+1+Na, 35%), 418 (AH+Na, 67), 397 (M+ + l, 95), 396 (M+, 100), 328 (15), 204 (25) és 60 (81).
29. példa (-)-2-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-benzimidazol
2,47 g (6,9 mmol) 19. közbenső terméknek 10 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát 3,72 g (34,4 mmol) 1,2diamino-benzolnak 40 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten, majd az elegyet 2 óra hosszat keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot ötször 50 ml Et2O-val mossuk. Az extraktumot 50 ml 10%-os sósavoldattal, 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml sóoldattal mossuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk (SiO2; EtOAc-hexán, 1:1); így 1,02 g halványbama színű, üvegszerű szilárd anyagot kapunk, ebből 0,44 g-ot oldószer nélkül 150 °C hőmérsékletre melegítünk 60 óra hosszat, majd az anyagot kromatográfiával tisztítjuk (SiO2; Et2O-hexán, térfogatarány 1:1); így 273 mg cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 97,5-98 °C. δΗ (CDClj): 1,4-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,6-3,7 (2H, m, PhCHCH2), 3,78 (3H, s, OMe), 4,55 (1H, széles m, OCH), 4,57 (1H, t, J 8 Hz, PhCHCH2), 6,7-6,8 (3H, m, C6H3) és 7,15-7,5 (9H, m, CftH5)+benzimidazol H4, H5, H6, H7);
m/z (ESI) 413 (M++1, 100%), 186 (48).
(Optikai forgatóképesség 0,151 g/100 ml etanolban:
[«]£=-1.)
30. példa
a) (±)-4-[l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-anilin-dihidroklorid-hemihidrát
3,80 g 26. közbenső terméket, 1,63 g ammóniumformátot és mintegy 100 mg 10%-os Pd/C-t 50 ml etanolban elegyítünk; az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd 2 napig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután celiten átszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 50 ml 1 mólos vizes, nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml CH2C12 elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 50 ml Et2O-ban feloldjuk, majd 2,5 mólos etanolos sósavval kezeljük, végül vákuumban betöményítjük. A maradékot EtOH-Et2O-val átkristályosítjuk, így
3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, szilárd termék formájában.
Elemanalízis C25H28N2O2-2HC1-5H2O összegképletre: számított: C=63,83%; H=6,64%; N=5,96%;
talált: C=63,97%; H=6,52%; N=5,77%.
δΗ (d4-A/eOH): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4],
3,7-3,85 (2H, m, CHCH2, piridin), 3,74 (3H, s,
OMe), 4,56 (1H, t, J 8,8 Hz, CHCH2, piridin), 4,75 (1H, széles m, OCH), 6,8-6,85 (3H, m, CJf), 7,35 (2H, mintegy d, J 8,5 Hz, C6H4 csoportban lévő
ArH), 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz, C6H4 csoportban lévő
ArH), 7,91 (2H, d, J 6,6 Hz, piridin, H3, H5) és 8,65 (2H, d, J 6,6 Hz, piridin, H2, H6) (N. B. NH2 és
2HC1 nem mutatható ki);
m/z (ESI) 389 (ΛΗ + 1, 11%), 297 (26), 296 (100) és
228(11).
A 28a) példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
b) (±)-2-[4-(l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2(4-piridil)-etil)-fenil]-4H-4,4-dimetil-l ,3-oxazolindihidroklorid-dihidrát
0,27 g (0,56 mmol) 28b) közbenső terméket, 0,70 g (11,2 mmol) ammónium-formátot és 50 mg 10%-os Pd/C-t alkalmazunk kiindulási anyagként. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; EtOAc); így 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, színtelen, ragadós termékként.
A szabad bázis formájában kapott cím szerinti vegyületet Et2O-ban feloldjuk, az oldatot 1 mólos éteres sósavval kezeljük, így a cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk fehér színű, szilárd termék formájában. Elemanalízis C30H34N2O3.2HC1.2H2O összegképletre; számított: C=62,17%; H=6,96%; N=4,83%;
talált: C=61,98%; H=6,53%; N=4,61%.
ŐH (d4-MeOH): 1,59 (6H, s, CMe), 1,6-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,75 (3H, s, OMe), 3,7-3,9 (2H, m, CH2-piridin), 4,64 (1H, t, CHCH2-piridil), 4,73 (1H, m, OCH), 4,77 (2H, s, CH oxazolinil), 6,8-6,9 (3H, m, Cfí3), 7,68 (2H, d, J 8,4 Hz, ArH méta oxazolinhoz képest), 7,90 (2H, d, J 6,6 Hz, piridin, H3, H5), 8,01 (2H, d, J 8,4 Hz, ArH orto oxazolinhoz képest) és 8,65 (2H, d, J 6,5 Hz, piridin, H2, H6);
m/z (ESI) 471 (M+ + 1, 100%), 378 (67) és 245 (20).
31. példa (±)-Etil-N-{4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-feml)2-(4-piridil)-etil]-fenil}-karbamát mg (0,74 mmol, 1,3 ekv.) klór-hangyasavas-etilésztert csepegtetünk 221 mg (0,57 mmol) 30. példa szerinti vegyület és 75 mg (0,74 mmol, 1,3 ekv.) trietil35
HU 221 451 BI aminnak 20 ml CH2Cl2-vel készült elegyéhez. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük; a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; hexán/EtOAc, térfogatarány 1:1); így 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában. δΗ (CDClj): 1,29 (3H, t, J 7,1 Hz, OCH2Me),
1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,27 (2H, d, J
7,9 Hz, CHCH2, piridin), 3,79 (3H, s, OMe), 4,10 (1H, t, J 7,9 Hz, CHCH2, piridin), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz, OCH2Me), 4,64 (1H, széles m, OCH), 6,51 (1H, széles s, NH), 6,6-6,8 (3H, m, C6H3), 6,92 (2H, d, J 5,9 Hz, piridin, H3, H5), 7,11 (2H, d, J
8,4 Hz, C6H4 csoportban lévő ArH), 7,27 (2H, d, J
8,4 Hz, C6H4 csoportban lévő ArH) és 8,38 (2H, d, J 5,9 Hz, piridin H2, H6);
m/z (ESI) 461 (M+ + 1, 90%), 369 (25) és 368 (100).
32. példa (±)-N-{4-[l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2(4-piridil)-etil]-fenil}-N’-etil-karbamid
246 mg (0,63 mmol) 30. példa szerinti vegyületet és mg (0,95 mmol, 1,5 ekv.) etil-izocianátot 20 ml CH2Cl2-vel elegyítünk, majd az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük. Újabb adag etil-izocianátot (68 mg, 0,95 mmol, 1,5 ekv.) adunk az elegyhez, majd 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban betöményítjük, a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; EtOAc); így 221 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd tennék formájában.
δΗ (CDC13): 1,4 (3H, t, J 7,2 Hz, OCH2Me),
1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,2-3,35 (4H, m, CHCH2, piridin+OCH2Me), 3,79 (3H, s, OMe), 4,11 (1H, t, J 7,8 Hz, CHCH2, piridin), 4,59 (1H, széles m, NHCONH), 4,66 (1H, széles m, OCH), 6,16 (1H, széles s, NHCONH), 6,65-6,7 (2H, m, ArH méta OMe-hez képest), 6,75 (1H, d, J 8,2 Hz, ArH orto OMe-hez képest), 6,93 (2H, széles m, piridin H3, H5), 7,12 (2H, d, J 8,6 Hz, C6H4 csoportban lévő AH), 7,18 (2H, d, J 8,6 Hz, C6H4 csoportban lévő ArH) és 8,39 (2H, széles s, piridin, H2, H6);
m/z(ESI)460 (M+ + 1, 100%) és 117(16).
33. példa (±)-N-[4- {1 -(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2(4-piridil)-etil}-fenil]-acetamid
235 mg (0,60 mmol) 30. példa szerinti vegyületnek ml CH2Cl2-vel készült oldatához 62 mg (0,79 mmol,
1,3 ekv.) acetil-kloridot csepegtetünk 0 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezt követően vákuumban betöményítjük, a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk. (SiO2; CH2Cl2/HeOH, térfogatarány 9:1); így 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
δΗ (d4-MeOH): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 2,09 (3H, s, COMe), 3,37 (2H, d, J 8,2 Hz, CHCH2, piridin), 3,75 (3H, s, OMe), 4,23 (1H, t, J 8,2 Hz, CHCH2, piridin), 4,69 (1H, széles m, OCH), 6,73 (1H, d, J 1,9 Hz, ArH orto ciklopentil-oxihoz képest), 6,77 (1H, dd, J 8,2, 1,9 Hz), ArH para OMe-hez képest), 6,82 (1H, d, J 8,2 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 7,15 (2H, d, J 5,7 Hz, piridin H3, H5), 7,21 (2H, d, J 8,6 Hz, C6H4 csoportban lévő ArH), 7,42 (2H, d, J 8,6 Hz, C6H4 csoportban lévő ArH) és 8,27 (2H, széles s, piridin, H2, H6) (N. B. NH nem mutatható ki);
m/z (ESI) 431 (M+ + 1, 100%) és 338 (22).
34. példa (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(2-furil)-2-hidroxi-etil]-piridin
1,84 g (1,96 ml, 27 mmol) fúránnak 25 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához keverés közben -70 °C hőmérsékleten 16,9 ml (27 mmol) 1,6 mólos hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet 1 óra hosszat -70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd ehhez mintegy 10 perc alatt 4,0 g (18 mmol) 1. közbenső terméknek 10 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát adagoljuk. Ezt követően a reakcióelegyet -70 °C hőmérsékleten 0,75 óra hosszat keverjük, további 0,75 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 100 ml vizet öntünk hozzá és háromszor 60 ml Et2O-val extrahálunk. Az extraktumot 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A visszamaradó narancssárga színű, olajos terméket kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; CH2Cl2/hexán, térfogatarány 3:1, majd Et2O/hexán, térfogatarány 1:1); így 3,2 g (61%) (3-ciklopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-furil)-metanolt kapunk színtelen, nemstabil, olajos termék formájában; vmax (oldószer nélkül) 3500 cm1.
Az így kapott 3,2 g alkoholszármazékot 10 g mangán(IV)-oxidnak 100 ml CH2Cl2-vel készült elegy ével 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet celiten átszűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A visszamaradó sötét színű, olajos terméket kromatográfiával tisztítjuk (SiO2); így 1,9 g (3-ciklopentil-oxi4-metoxi-fenil)-(2-füril)-ketont kapunk; vmax (oldószer nélkül) 1620 cm-1.
0,62 g (0,65 ml, 6,64 mmol) 4-metil-piridinnek 25 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához -70 °C hőmérsékleten 4,2 ml (6,64 mmol) 1,6 mólos hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot adunk. Fél óra eltelte után
1,9 g (mintegy 6,6 mmol) fenti nyers ketonszármazéknak 5 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet -70 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat, ezt követően szobahőmérsékleten 0,25 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 50 ml vizet öntünk, majd háromszor 50 ml EtOAc-vel extrahálunk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a maradékként kapott vörös színű olajos terméket kromatográfiával tisztítjuk (SiO2; EtOAc/hexán, térfogatarány 3:2); így 1,23 g (49%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, olajos termék formájában. δ„ (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,84 (1H, széles s, OH), 3,30 (1H, d, J 13,2 Hz, CHAHB, piridin), 3,59 (1H, d, J 13,2 Hz, CHAHB, piridin), 3,59
HU 221 451 BI (IH, d, J 13,2 Hz, CHAHB, piridin), 3,82 (3H, s,
OA/e), 4,65 (IH, széles m, OCH), 6,24 (IH, dd, J
3,3, 0,7 Hz, furán Hf), 6,35 (IH, dd, J 3,3, 1,8 Hz, furán H4), 6,75-6,85 (3H, m, C^), 6,85 (2H, dd, J 4,5, 1,6 Hz, piridin H3, H5), 7,43 (IH, dd, J 1,8, 0,7 Hz, furán H5) and 8,33 (2H, dd, J 4,5,1,6 Hz, piridin, H2, Hb);
m/z (ESI) 402 (AH+23, 20%), 380 (AH+ 1,35), 287 (100), 95 (28) és 94 (97).
35. példa (+)-2-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-femletil]-benzo[d]oxazol
555 mg (22,1 mmol, 3,0 ekv.) magnéziumreszeléknek 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben 3,47 g (22,8 mmol, 3,1 ekv.) bróm-benzolt adunk, majd az elegyet fél óra hosszat keverjük. További adag tetrahidrofuránt (30 ml) adunk az elegyhez, majd a keverést 1 óra hosszat folytatjuk. 2,27 g (11,04 mmol, 1,5 ekv.) réz(I)-bromid-dimetil-szulfitkomplexet adunk fenti Grignard-oldathoz -70 °C hőmérsékleten, majd az elegyet hagyjuk gyorsan -20 °C hőmérsékletre felmelegedni. Fél óra eltelte után a sárgászöld szuszpenziót -70 °C-ra lehűtjük, majd 3,0 g (7,37 mmol) 37. közbenső terméknek 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával kezeljük mintegy 10 percig. A reakcióelegyet 2 óra hosszat -70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd mintegy fél óra alatt hagyjuk -20 °C hőmérsékletre felmelegedni, ezt követően 200 ml vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk, majd 150 ml, kétszer 50 ml EtOAc-vel extrahálunk. Az extraktumot 40 ml NH4Cl-oldattal, majd 50 ml sóoldattal mossuk, ezt követően vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. A maradékot 50 ml Et2O/hexán 1:2 eleggyel eldörzsöljük, így 2,97 g (4S)-3-[3-(3-ciklopentil-oxi-4metoxi-fenil)-3-fenil-propanoil]-4-fenil-2-oxazolont kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
ŐH (CDClj): 1,5-1,95 [8H, széles m, (CH2)4],
3,6-3,85 (2H, m, CH2CO), 3,79 (3H, s, OA/e), 4,18 (IH, dd, J 8,7, 4Hz, CHH’O), 4,5-4,6 (IH, m,
CHCH2CO), 4,58 (IH, látszólagos t, J 8,7 Hz,
CHH’O), 4,70 (IH, széles m, ArOCH), 5,32 (IH, dd, J 8,7, 4 Hz, CHN), 6,75-6,8 (3H, m, C^) és 7,0-7,35 (10H, m, 2x0^).
19,1 g (17,2 ml, 155 mmol) 27,5 tömeg/tömeg%-os hidrogén-peroxidot adunk apró részletekben mintegy 0,25 óra alatt 15,01 g (30,9 mmol) acil-oxazolidinonnak 240 ml THF-H2O 4:1 térfogatarányú elegyéhez mintegy 5 °C hőmérsékleten. 5 perc eltelte után
43,5 ml (43,5 mmol) 1,0 mólos vizes LiOH-oldatot csepegtetünk 0-5 °C hőmérsékleten fenti reakcióelegyhez, majd az elegy hőmérsékletét 5 °C alatti hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán át.
171 ml 1 mólos nátrium-szulfit-oldatot adunk kis részletekben 20 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten fenti elegyhez, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot átszűrjük, így az esetleg jelenlévő szilárd anyagot eltávolítjuk, a szűrletet kétszer 100 ml EtOAc-vel mossuk. A vizes fázist 2-es pH-ra savanyítjuk, majd háromszor 100 ml EtOAc-vel extrahálunk. Az extraktumot 40 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezt követően vákuumban betöményítjük, így 10,2 g 3-(3-ciklopentiloxi-4-metoxi-fenil)-3-fenil-propánsavat (10,2 g) kapunk színtelen, viszkózus, olajos termék formájában.
3,19 g (9,38 mmol) fenti nyers karbonsavszármazéknak 10 ml CH2Cl2-vel készült oldatát 2,7 ml (37,5 mmol) tionil-kloriddal kezeljük, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban betöményítjük, a maradékot kétszer 25 ml toluollal azeotrop desztillációnak vetjük alá, így 2,96 g 3-(3-ciklopentiloxi-4-metoxi-fenil)-3 -fenil-propanoil-kloridot kapunk barna színű, olajos termék formájában.
l, 48 g (4,13 mmol) fenti savkloridnak 5 ml CH2C12vel készült oldatát 0,90 g (8,26 mmol) 2-amino-fenolnak 15 ml CH2Cl2-vel készült szuszpenziójához adjuk, majd az elegyet 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezt követően 100 ml CH2Cl2-vel meghígítjuk, kétszer 25 ml 10%-os sósavval mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk (SiO2; EtOAc/hexán, térfogatarány 2:3); így 0,96 g csaknem fehér színű, habszerű terméket kapunk. Az első termékként kapott amidot (400 mg) 60 óra hosszat 150 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a maradékot kromatográfiával tisztítjuk (SiO2; EtOAc/hexán, térfogatarány 1:4); így 234 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 91,5-92,5 °C.
Elemanalízis C27H27NO3 összegképletre:
számított: C=78,42%; H=6,58%; N=3,39%;
talált: C=78,63%; H=6,68%; N=3,23%.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,64 (2H, d, J 8,1 Hz, PhCHCH,), 3,77 (3H, s, OA/e), 4,61 (IH, széles m, OCH), 4,74 (IH, t, J 8,1 Hz,
PhCHCH2), 6,7-6,8 (3H, m, C6H3), 7,1-7,3 (7H, m, ArH), 7,4-7,45 (IH, m, ArH) és 7,6-7,65 (IH, m, ArH);
vmax (KBr) 2960, 1620, 1600, 1530, 1240 és
1140 cm-1 m/z (AH+23, 100%) és 414 (A/+ + 1, 80);
[a]2D2=+64° (0,167 g/100 ml EtOH).
36. példa
5-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-femletil]-l-metil-imidazol
1,0 g 39. közbenső terméket, mintegy 5 g 0,3 nm (3 Á) méretű molekulaszűrőt és mintegy 50 mg 4-toluolszulfonsav-monohidrátot elegyítünk, majd az elegyen metil-amint áramoltatunk át. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten mintegy 1,5 óra hosszat keverjük, az elegyhez ezután néhány csepp Et3N-t adunk, majd a reakcióelegyet átszűrjük, a szűrő mosásához Et2O-t használunk. A szűrletet vákuumban betöményítjük, így 0,88 g imin közbenső terméket kapunk csaknem színtelen, olajos termék formájában.
0,88 g nyers iminszármazékot, 51 ml terc-butilamint és 0,63 g (4-toluolszulfonil)-metil-izocianidot
HU 221 451 Β1 (TosMIC) 30 ml dimetoxi-etánnal elegyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 42 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezt követően leszűrjük, a szűrletet 50 ml 20%-os sósav és 50 ml dietil-éter elegyével kirázzuk. A vizes fázist elkülönítjük, majd további kétszer 25 ml 20%-os sósavextraktummal egyesítjük. A savas extraktumot 25 ml Et2O-val mossuk, szilárd KOH-val meglúgosítjuk, majd háromszor 40 ml Et2O-val extrahálunk. A szerves extraktumot 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékként kapott sötét színű, olajos terméket (0,6 g) kromatográfiával tisztítjuk (SiO2; EtOAc-2% MeOH-EtOAc); így 206 mg cím szerinti vegyületet kapunk tiszta, halványsárga színű, olajos termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,2-3,3 (5H, m, NA/e+CHC/ή, piridin), 3,80 (3H, s, OA/e), 4,14 (IH, t, J 7,7 Hz, C7/CH2, piridin), 4,65 (IH, széles m, OCH), 6,6-6,8 (4H, m, C^+imidazol H4) és 7,15-7,35 (6H, m, C^+imidazol //2);
m/z (ESI) 377 (A/+ + 1, 100%).
37. példa
N-{3-[l-(R)-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2(4-piridil)-etil]-fenil}-metánszulfonamid
500 mg (1,28 mmol) 3-[l-(R)-(3-ciklopentil-oxi-4metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-anilin 10 mg diklór-metánnal készült oldatához keverés közben nitrogéngázatmoszférában 201 mg (1,55 mól) metil-szulfamoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 40 ml dietil-éterrel hígítjuk. A képződő nyers fehér csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk, így 460 mg cím szerinti vegyületet kapunk nyers fehér por formájában 69%-os kitermeléssel.
Olvadáspont 185-190 °C.
Analízis a C26H3jN3O4S.HC1.2/3 H2O képlet alapján: Számított: C%=58,91; H%=6,34; N%=7,93.
Talált: C%=58,80; H%=6,19; N%=7,89.
δΗ (CDClj): 1,5-1,95 [8H, széles m, (CH2)4], 2,57 (3H, s, Me-N), 3,52 (2H, d, J 8 Hz, CH2-piridin), 3,78 (3H, s, OMe), 4,25 (IH, t, J 8 Hz, CH-CH2-piridin), 4,71 (IH, m, OCH), 5,86 (IH, széles s, N), 6,72-6,86 (4H, m, Ar-H), 7,08-7,13 (2H, keskeny m, Ar-H), 7,15 (IH, Ar-H), 7,56 (2H, d, J 6,5 Hz, piridin H3, H5), 8,4 (IH, széles s, NH), és 8,4 (2H, d, J 6,5 Hz, piridin H2, H6); m/z (ESI) 482 (MH+-HC1).
38. példa
N-{3-[l-(R)-(3-Ciklobutil-oxi-4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-(4-piridil)-etil]-fenil}-metánszulfonamid 450 mg (1,15 mmol) 3-{l-(R)-[3-ciklobutil-oxi-4(difluor-metoxi-fenil]-2-(4-piridil)-etil}-anilin 1,2 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához 0 °C-on 191 μΐ (1,2 ekvivalens) trietil-amint, majd 0,5 ml tetrahidrofuránban 148 mg (1 ekvivalens) metán-szulfamoil-kloridot adunk. A keveréket 1 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetát és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes réteget elválasztjuk, és a szerves réteget 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, háromszor 20 ml vízzel és 20 ml sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük, ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így sárga színű nyers szilárd anyagot kapunk. Ezt éterrel mossuk, így 320 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában 55%-os kitermeléssel.
'H-NMR (300 MHz, d4 metanol) δΗ: 1,63-1,83 (2H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 2,34 (2H, m), 2,52 (3H, s), 3,38 (2H, dd, J 3,0, 8,3 Hz), 4,3 (IH, t, J 8,0 Hz), 4,62 (IH, q, J 7,0 Hz), 6,62 (IH, t, J 7,5 Hz), 6,73 (IH, d, J 2,1 Hz), 6,83 (IH, dd, J 2,1, 8,3 Hz), 6,96-7,04 (3H, m), 7,14-7,22 (4H, m), 8,28 (2H, dd, J 1,6, 4,5 Hz), m/z (ESI, 60V) MH+(504, 100%), 473 (11), 411 (33), 318 (8).
Előállítás
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagokkal elegyítve különféle formában gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. így például a találmány szerinti vegyületeket elkészíthetjük orális beadásra szánt készítmények formájában, így például szilárd készítményként oly módon, hogy megfelelő mennyiségű hatóanyagot (így például 50 mg) kukoricakeményítővel (50-99 tömeg%), vízmentes kolloidális szilíciumdioxiddal (0-10 tömeg%), valamint szerves vagy szervetlen savval (0-1 tömeg%) elegyítünk, az elegyet megfelelő méretű kapszulákba töltjük, így például fehér színű át nem látszó, 3. méretű kemény, zselatinkapszulákat használunk. Kívánt esetben fenti elegyet tablettákká préseljük.
A találmány szerinti vegyületek hatását és szelektivitását az alábbi kísérletekkel igazoljuk. Az alábbiakban alkalmazott FMLP rövidítés a N-formil-met-leuphe pepiidet jelöli.
1. Enzimelkülönítés
A találmány szerinti vegyületek hatását és szelektivitását különféle eredetű PDE izoenzimek segítségével határozzuk meg a következők szerint:
i) PDE I, nyúlszív, ii) PDE II, nyúlszív, iii) PDE III, nyúlszív, Jurkat-féle sejtek, iv) PDE IV, HL60 sejtek, nyúlagyvelő, nyúlvese és humán rekombináns PDE IV,
v) PDE V, nyúltüdő, tengerimalac-tüdő.
Humán PDE IV-et kódoló gént humán monocitákból klónozunk [Livi és munkatársai: Molecular and Cellular Biology, 10, 2678 (1990)]. Az ismertetett megoldás szerint eljárva különféle forrásból kiindulva humán PDE IV géneket klónoltunk, a források között szerepeltek eozinofil, neutrofil, limfocita, monocita, agyveló- és idegsejtek. A kinyert géneket élesztőbe vittük megfelelő vektor alkalmazásával, ily módon olyan rekombináns proteineket expresszáltunk, amelyek a PDE IV biokémiai jellegzetességeit mutatták [Beavo and Reifsnyder, TIPS, 11, 150 (1990)]. Ezen rekombináns enzimeket, különösen a humán eozinofil rekombináns PDE IV-et alkalmaztuk a hatásos, szelektív PDE IV inhibitorok kiválasztására.
HU 221 451 Bl
Az enzimeket tisztítottuk, ily módon homogén izoenzimet állítva elő, a tisztítást standard kromatográfiás módszerekkel végeztük.
A foszfodieszteráz hatást az alábbiak szerint határoztuk meg. A reakciót 150 μΐ standard elegyben végezzük (végkoncentrációk): amely 50 mmol 2-[[trisz(hidroximetil)-metil]-amino]-l-etánszulfonsavat (TES)-NaOH puffért (pH 7,5), 10 mmol MgCl2, 0,1 pmol [3H]cAMP-t, valamint a hígítóanyagot, illetőleg a megfelelő koncentrációban a vizsgálati vegyületeket tartalmazza. Enzim hozzáadásával a reakciót elindítjuk, és 30 °C hőmérsékleten 5-30 percig hagyjuk lefutni. A reakciót oly módon fejezzük be, hogy 50 pl 2%-os trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez, az ecetsavas oldat [14C]5’AMP-t tartalmaz a termék meghatározására. A reakcióelegyből egy aliquot részt kiveszünk, ezt semleges alumínium-oxid-oszlopra felvisszük, a [3H]-cAMP-t 10 ml 0,1 TES-NaOH pufferoldattal (pH 8) eluáljuk. A [3H]-5’-AMP terméket 2 ml 2 mólos NaOH-oldattal eluáljuk, az eluátumot olyan szcintillációs mérőedényben fogjuk fel, amely 10 ml szcintillációs koktélt tartalmaz. A kinyert [3H]-5’-AMP-t [14C]-5’AMP segítségével határozzuk meg, a vizsgálatokat minden esetben a reakció lineáris szakaszán végezzük.
A találmány szerinti vegyületek koncentrációtól függő inhibitáló hatást mutatnak a rekombináns PDE IVgyel szemben 0,1-1000 nmol koncentrációban; csekély hatást mutatnak, vagy hatástalanok PDE I, II, III és V-tel szemben 100 pmol koncentrációérték alatt.
Farmakológiai vizsgálat
Az alábbi táblázatban bemutatott találmányunk szerinti vegyületek a PDE IV rekombináns humán monocita koncentrációfüggő gátlását váltják ki a leírás 147-148. oldalán az enzim elkülönítésére vonatkozó 1. pontban ismertetett eljárással vizsgálva. Az eredményeket IC50-értékekben fejezzük ki, amely az enzim 50%-os gátlásának eléréséhez szükséges vegyületkoncentráció.
Példa száma IC50 (nM)
3(a) 14
3(e) 444
3(i) 260
3(1) 40
3(o) 172
4 24
4.2HC1 28
5(a) 48
5(b) 42
5(c) 35
6 7
15(i) 8
15(ii) 139
16(i) 15
Példa száma IC50(nM)
16(ii) 148
19 20
20 14
21 29
22 93
23 23
24 15
25 31
26 122
30(a) 22
31 11
32 6
33 3
36 40
37 19
38 0,9
A táblázatban bemutatott vegyületek egyike sem mutat aktivitást PDE I-gyel, II-vel, ΙΠ-mal és V-tel szemben a PDE IV enzim teljes gátlását kiváltó koncentrációban.
2. cAMP-szint növelése leukocitákban
A találmány szerinti vegyületeknek az intracelluláris cAMP-szintre való hatását humán neutrofil és tengerimalac eozinofil sejtek segítségével végezzük. Humán neutrofil sejteket különítünk el perifériás vérből, ezeket dihidro-citochalazin B és a vizsgált vegyület jelenlétében 10 percig inkubáljuk, majd ezt követően FMLP-vel stimuláljuk. Tengerimalac eozinofil sejteket gyűjtünk össze peritoneális öblítéssel olyan állatoktól, amelyeknek előzőleg intraperitoneálisan humán szérumot injektálunk be. A peritoneális öblítő oldatból az eozinofil sejteket elkülönítjük, majd izoprenalinnal és a vizsgált vegyülettel együtt inkubáljuk. Mindkét típusú sejt esetében az inkubálás végén a szuszpenziót centrifugáljuk, a kinyert sejteket pufferoldatban újra szuszpendáljuk, majd 10 percig felforraljuk, majd a cAMP-szintet specifikus radioimmun vizsgálatokkal meghatározzuk (DuPont).
A találmány szerinti vegyületek közül a leghatásosabbak a koncentrációtól függően cAMP-szint növekedést idéznek elő neutrofil és/vagy eozinofil sejteknél 0,1 nmol-1 pmol koncentrációban.
3. A leukocita sejtek működésének elnyomása
A találmány szerinti vegyületeket vizsgáljuk a peroxidképződésre, kemotaxisra, valamint a neutrofil és eozinofil sejtekhez való tapadásra kifejtett hatás vonatkozásában. Az elkülönített leukocitákat dihidrocitochalazin B-vel inkubáljuk vizsgálati vegyületek nélkül, ekkor mérjük a peroxidképződést, majd a mérést megismételjük a vizsgálati vegyületekkel együtt, ezután FMLP-vel stimulálást végzünk. A vizsgálat so39
HU 221 451 Bl rán vizsgáljuk a peroxidképződést. A találmány szerinti vegyületek közül a leghatásosabbak a koncentrációtól függően inhibitálják a peroxidképződést, a kemotaxist és az adhéziót (0,1 nmol és 1 pmol koncentrációértékek között).
A humán perifériális vérből nyert monociták (PBM) által előidézett tumor nekrózis faktor (TNF) szintézisét, [amelyet lipopoliszacharid (LPS) jelenléte indukál] a találmány szerinti vegyületek 0,01 nmol és 10 pmol közötti koncentrációban inhibitálják.
4. Légzőszervi simaizmok összehúzódásának relaxációja in vitro körülmények között Vizsgáljuk a találmány szerinti vegyületeknek a tengerimalac légcsövéből izolált simaizomra kifejtett hatását. Elkülönített légcsőgyűrűket függesztünk fel szervfürdőben, és ezeket oxigénnel átáramoltatott Krebs-féle oldatba helyezzük. Mielőtt növekvő koncentrációban a fürdőhöz adnánk a vizsgálandó vegyületet, a simaizmot a maximálisnál kisebb hisztaminkoncentrációval vagy karbachollal összehúzódásra késztetjük. A találmány szerinti vegyületek közül a leghatásosabbak a hisztamin és a karbachol által előidézett összehúzódást inhibitálják a koncentrációtól függő mértékben f nmol és 100 pmol koncentrációértékek között. A vizsgált vegyületek intenzívebb hatást mutattak a hisztamin által indukált összehúzódás megfordításánál, mint a karbachol által előidézett tónus megszüntetésénél.
5. A szívizomra kifejtett hatás vizsgálata in vitro körülmények között
A találmány szerinti vegyületeknek az elkülönített szívizomra kifejtett hatását az alábbiak szerint vizsgáljuk. Tengerimalacok szívéből kivágjuk a jobb artériás és papilláriás izmokat, majd az izomdarabokat szervfürdőben felfüggesztjük, méljük a spontán artéria verést (kronotrop), majd az elektromosan stimulált papilláriás izmok összehúzódását (inotrop). A szelektív PDEIV inhibitorok, mint például rolipram, nem fejtenek ki közvetlen hatást, ezzel szemben a szelektív PDE III inhibitorok, mint a milrinon, határozott kronotrop és inotrop hatást mutatnak. A nem specifikus PDE inhibitorként ismert teofillin, amelyet asztmánál bronchustágítóként alkalmaznak, szintén jelentős kardiovaszkuláris változást, mint például tachikardiát idéz elő. A szelektív PDE IV inhibitorok tehát előnyösebbek mint a teofillin, minthogy kisebb mértékű kardiovaszkuláris mellékhatásuk van. A találmány szerinti vegyületek közül a legkedvezőbbek nem fejtenek ki közvetlen hatást az artériás és a papilláriás izmokra in vitro körülmények között, ha e vegyületeket 10 pmol koncentráció alatt alkalmazzuk; azonban e vegyületeket PDE III inhibitorokkal együtt alkalmazva az inhibitorok fokozott kronotrop és inotrop hatást fejtenek ki, amely hatás jelentkezése a szelektív IV-es típusú inhibitorokra jellemző.
6. Gyulladásgátló hatás vizsgálata in vivő körülmények között
Azt tapasztaltuk, hogy az interleukin-5 (IL—5) által patkányoknál előidézett pleurális eosinofilia [Lisle és munkatársai: Br. J. Pharmacol. 108, 230. oldal (1993)], inhibitálható a találmány szerinti vegyületek segítségével az esetben, ha a vegyületeket orálisan 0,0001 és 10,0 mg/kg közötti koncentrációban adjuk. A legkedvezőbb vegyületek dózistól függő hatást mutatnak; az eozinofil migrálás csökkenését észlelhetjük, ahol is ED50-értéke 0,003-0,03 mg/kg p.o.
A találmány szerinti vegyületek ezenkívül csökkentik patkányoknál a PAF-vel előidézett gyulladásos válaszokat.
7. Antiallergiás hatás vizsgálata in vivő körülmények között
A találmány szerinti vegyületek azon hatását vizsgáljuk, amelyeket az érzékennyé tett tengerimalacoknál az antigén belélegzésével előidézett allergiás tüdőgyulladásra fejtenek ki (IgE alkalmazása mellett). A tengerimalacokat ovalbuminnal szemben érzékennyé tesszük, ciklofoszfamiddal immunoszuppressziót idézve elő. Az állatoknak intraperitoneálisan antigént és alumínium-hidroxidot, valamint szamárköhögés elleni vakcinát adunk. Kettő, majd négy hét eltelte után az állatok emlékeztető antigén injekciókat kapnak, hat hét eltelte után az állatoknak aeroszol formájában ovalbumint lélegeztetünk be, miközben az állatokat intraperitoneálisan beadott antihisztamin szer (mepiramin) hatása alá helyezzük. 48 óra eltelte után bronchiális alveolaris öblítést (BAL) végzünk, majd az öblítő oldatban megállapítjuk az eozinofil és egyéb leukocita sejtek számát. A tüdőt hisztológiai vizsgálathoz eltávolítjuk, és vizsgáljuk a gyulladás által előidézett károsodást. Az állatoknak 48 órával az antigén beadása után 1-3 alkalommal a vizsgálati vegyületeket adva (0,001-10 mg/kg i.p. vagy p.o. dózisban) lényegesen csökkenthető az eozinofil sejtek száma, valamint az egyéb gyulladással kapcsolatos leukociták megjelenése. A találmány szerinti vegyületekkel kezelt állatok tüdejében kisebb mértékben volt észlelhető a gyulladás által előidézett károsodás.
8. A tüdő dinamikájára kifejtett hatás vizsgálata
A találmány szerinti vegyületeket (0,001-10 mg/kg dózisban orálisan vagy egyéb úton beadva) csökkenthető az antigénekkel szemben érzékennyé tett tengerimalacoknál fellépő allergiás bronchus-összehúzódás.
Vizsgáljuk a találmány szerinti vegyületeknek az ózon segítségével hiperaktívvá tett tengerimalacok légútjaira kifejtett hatását. Tengerimalacokkal ózont inhaláltatunk, így ezek érzékenyebbé válnak az inhalált hisztaminnal szemben (ami bronchus-összehúzódást okoz) mint a kezeletlen állatok [Yeadon és munkatársai: Pulmonary Pharm., 5, 39 (1992)]. Kifejezett balra tolódás (10-30-szoros) észlelhető a hisztamindózisválasznál, egyidejűleg jelentős növekedés következik be a pulmonáris rezisztencia maximumának értékében. A találmány szerinti vegyületeket 1 órával az ózoninhalálás előtt intraperitoneálisan vagy orálisan az állatoknak beadva (0,001-10 mg/kg) dózistól függő inhibíció észlelhető az ózonnal indukált hiperreaktivitással szemben.
HU 221 451 Bl
9. Mellékhatások
A találmány szerinti vegyületeket túldozírozott adagban patkányoknak és kutyáknak adva megállapítottuk, hogy azok mellékhatástól mentesek. így például a találmány szerinti vegyületeket 125 mg/kg napi dózisban patkányoknak 30 napon keresztül adva, nemkívánatos toxikus hatás nem lépett fel.
A találmány szerinti vegyületek 20-30-szor kisebb mellékhatást mutatnak, mint a rolipram, ami a vizsgálathoz használt patkányok, görények és kutyák viselkedésében jelentkező elváltozást, szedációt vagy hányást illeti.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (1) általános képletű vegyületek, továbbá ezek sói, szolvátjai, hidrátjai és N-oxidjai, ahol a képletben
    Y jelentése halogénatom vagy OR1 csoport, ahol R1 jelentése adott esetben legfeljebb három halogénatommal szubsztituált alkilcsoport;
    X jelentése oxigénatom;
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Y és -OR2 egyidejű metoxicsoport jelentése kizárt;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-6 szénatomos amino-alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino(1-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-, hidroxil-, amino-, formil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkilj-karbonil-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amido-, (1-6 szénatomos alkil)-ureido-, di(l—4 szénatomos alkil)-oxazolinil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-csoport; vagy öt- vagy hattagú gyűrűben egy heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, amely adott esetben további heteroatomként még egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot vagy két nitrogénatomot tartalmaz és adott esetben benzolgyűrűvel van kondenzálva, továbbá adott esetben egy vagy két helyettesítőt, mégpedig, halogénatomot, hidroxil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot tartalmaz vagy az aromás gyűrű nitrogénatomja Noxid formában van;
    R6 jelentése hidrogénatom; és R7 jelentése hidrogénatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben Y jelentése -OR1 általános képletű csoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R1 jelentése metilcsoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R2 jelentése ciklopentilcsoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a képletben R4 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoport.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R5 jelentése adott esetben szubsztituált piridilcsoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek: (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(2-furil)etil]-piridin;
    (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(2-tienil)-etil]-piridin;
    (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-3-metil-imidazol;
    (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-piridin;
    (± )-4-[ l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-piridin;
    (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-fluorfenil)-etil]-piridin;
    (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-trifluor-metil-fenil)-etil]-piridin;
    (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(2-metoxi-fenil-etil]-piridin;
    (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-fenil-etil]-piridin;
    (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-metilfenil-etil]-piridin;
    (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(3-metilfenil-etilj-piridin;
    (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil] - 3,5 -diklór-piridin;
    (±)-2-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil j-piridin;
    (±)-4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-anilin;
    (± )-4-[ 1 -(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-benzoesav;
    (±)-etil-N-{4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2(4-piridil)-etil]-fenil}-karbamát;
    (±)-N-{4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-fenil}-N’-etil-karbamid;
    (±)-N-{4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)]-2-(4piridil)-etil} -fenil-acetamid;
    (±)-3-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletilj-piridin;
    (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletilj-pirimidin;
    (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-metil-fenil)-etil]-piridin;
    (±)-4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-benzamid;
    (± )-4- [ 1 -(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-fenil)etil] -benzoesav-etil-észter;
    (±)-N-{4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-fenil}-metánszulfonamid;
    valamint ezek rezolvált enantiomerjei, sói, szolvátjai, hidrátjai és N-oxidjai.
    HU 221 451 Bl
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (+)-4-[2-(3-ciklopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil] -piridin, továbbá ennek sói, szolvátjai, hidrátjaí és N-oxidjai.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (-)-4-[2-(3-ciklopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]-piridin, továbbá ennek 5 sói, szolvátjai, hidrátjai és N-oxidjai.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (+)-4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-piridin.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (-)-4-[l-(3-ciklopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-piridin.
  12. 12. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületet, ahol a képletben X, Y, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott, valamint egy vagy több gyógyászatilag megfelelő segéd- és/vagy vivőanyagot tartalmaznak.
HU9402408A 1992-12-23 1993-12-22 Trisubstituted phenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them HU221451B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929226831A GB9226831D0 (en) 1992-12-23 1992-12-23 Chemical compounds
GB939315966A GB9315966D0 (en) 1993-08-02 1993-08-02 Chemical compounds
PCT/GB1993/002625 WO1994014742A1 (en) 1992-12-23 1993-12-22 Tri-substituted phenyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402408D0 HU9402408D0 (en) 1994-10-28
HUT70559A HUT70559A (en) 1995-10-30
HU221451B true HU221451B (en) 2002-10-28

Family

ID=26302209

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402408A HU221451B (en) 1992-12-23 1993-12-22 Trisubstituted phenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
HU95P/P00330P HU211857A9 (en) 1992-12-23 1995-06-22 Tri-substituted phenyl derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00330P HU211857A9 (en) 1992-12-23 1995-06-22 Tri-substituted phenyl derivatives

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0626939B1 (hu)
JP (1) JP3581713B2 (hu)
CN (1) CN1054603C (hu)
AT (1) ATE208362T1 (hu)
AU (1) AU680224B2 (hu)
CA (1) CA2129039C (hu)
CZ (1) CZ291040B6 (hu)
DE (1) DE69331095T2 (hu)
DK (1) DK0626939T3 (hu)
ES (1) ES2162857T3 (hu)
FI (1) FI108031B (hu)
GB (1) GB2279075B (hu)
HU (2) HU221451B (hu)
IL (1) IL108132A (hu)
IS (1) IS1816B (hu)
MX (1) MX9400175A (hu)
NO (1) NO304783B1 (hu)
NZ (1) NZ258982A (hu)
PL (1) PL178481B1 (hu)
PT (1) PT626939E (hu)
RU (1) RU2188188C2 (hu)
SA (1) SA94140678B1 (hu)
TW (1) TW263495B (hu)
WO (1) WO1994014742A1 (hu)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9326600D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
EP0738268B1 (en) * 1993-12-22 2004-03-03 Celltech R&amp;D Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
GB9412383D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compound
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB2302692B (en) * 1994-06-21 1998-12-09 Celltech Therapeutics Ltd Tri-substituted phenyl derivatives useful as pde iv inhibit0rs
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
TW332201B (en) 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
US6268373B1 (en) 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5710170A (en) * 1995-12-15 1998-01-20 Merck Frosst Canada, Inc. Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors
AU707574B2 (en) * 1995-12-15 1999-07-15 Merck Frosst Canada & Co. Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors
GB9603723D0 (en) * 1996-02-22 1996-04-24 Merck & Co Inc Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AR006550A1 (es) * 1996-04-17 1999-09-08 Merck & Co Inc Metodo de preparacion de inhibidores de fosfodiesterasa iv
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2253279A1 (en) * 1996-05-08 1997-11-13 Woo-Baeg Choi Method of preparing phosphodiesterase iv inhibitors
US5808082A (en) * 1996-05-08 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
US6294541B1 (en) 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
DE69739181D1 (de) * 1996-08-12 2009-02-05 Celgene Corp Neue immunotherapeutische Mittel und deren Verwendung in der Reduzierung von Cytokinenspiegel
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2265826A1 (en) * 1996-09-17 1998-03-26 Merck & Co., Inc. Method of preparing phosphodiesterase iv inhibitors
TW508353B (en) * 1996-09-17 2002-11-01 Merck & Co Inc Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) * 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
US5922557A (en) * 1997-01-09 1999-07-13 Merck & Co., Inc. System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof
CA2277430A1 (en) * 1997-01-09 1998-07-16 Merck Frosst Canada & Co. System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
PL337875A1 (en) 1997-07-10 2000-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of 6-azauracil as il-5 inhibitors
DE69824632T2 (de) 1997-11-12 2005-06-09 Mitsubishi Chemical Corp. Purinderivate und medikamente, welche dieselben als aktiven bestandteil enthalten
AU1722999A (en) 1997-12-12 1999-07-05 Euro-Celtique S.A. Preparation of 3-substituted adenines and imidazo pyridines
US6319928B1 (en) 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
SK8152001A3 (en) 1998-12-18 2002-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
AU4053800A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity
WO2000068231A1 (fr) 1999-05-11 2000-11-16 Mitsubishi Chemical Corporation Dihydrate derive de purine, medicaments le contenant comme principe actif et intermediaire utilise dans sa preparation
US6316472B1 (en) 1999-05-13 2001-11-13 Merck Frosst Canada & Co. Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP5038568B2 (ja) 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
WO2002098878A1 (en) 2001-02-08 2002-12-12 Memory Pharmaceuticals Corporation Trifluoromethylpurines as phosphodiesterase 4 inhibitors
PL367130A1 (en) 2001-05-29 2005-02-21 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
RU2340600C2 (ru) 2001-10-16 2008-12-10 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Производные 4-(4-алкокси-3-гидроксифенил)-2-пирролидона в качестве ингибиторов pde-4 для лечения неврологических синдромов
EP1539697A1 (en) 2002-07-19 2005-06-15 Memory Pharmaceutical Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
BR0313000A (pt) 2002-07-19 2005-07-12 Memory Pharm Corp Compostos, composição farmacêutica e método para efetuar a inibição da enzima pde4, realçar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente
CN1688580A (zh) 2002-08-08 2005-10-26 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的2－三氟甲基－6－氨基嘌呤衍生物
CN100415747C (zh) 2002-08-08 2008-09-03 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
NZ540138A (en) 2002-11-19 2008-07-31 Memory Pharm Corp Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
BRPI0409229A (pt) 2003-04-01 2006-03-28 Applied Research Systems inibidores das fosfodiesterases na infertilidade
EP1613590A2 (en) 2003-04-16 2006-01-11 Memory Pharmaceutical Corporation 4-(3,4-disubstituted phenyl)-pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
JP2006523719A (ja) 2003-04-18 2006-10-19 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ホスホジエステラーゼ４抑制剤としてのピラゾール誘導体
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
WO2005100291A2 (en) * 2004-04-08 2005-10-27 Wyeth Method for preparing 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde
JPWO2006041120A1 (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
JPWO2006041121A1 (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 協和醗酵工業株式会社 慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤
WO2006044528A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
EP1802615A1 (en) 2004-10-20 2007-07-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US20090054274A1 (en) * 2005-03-28 2009-02-26 Howard Lam-Ho Fong Formation of Heteroatom Containing Derivatives of Paraffins
WO2008029829A1 (fr) * 2006-09-06 2008-03-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyrazolopyridine et inhibiteur de la phosphodiestérase (pde) qui le contient en tant que matière active
NZ577863A (en) * 2006-12-22 2012-04-27 Leo Pharma As Substituted acetophenones useful as pde4 inhibitors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8143280B2 (en) * 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
IL280864B2 (en) 2013-08-09 2024-03-01 Ardelyx Inc Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN104059011B (zh) * 2014-06-23 2016-06-29 绍兴文理学院 一种取代吡咯衍生物及其制备方法和应用
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
CN113264886B (zh) * 2021-06-09 2022-05-20 辽宁中医药大学 马齿苋中一种哒嗪类化合物的提取分离方法及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128358A (en) * 1988-01-19 1992-07-07 Pfizer Inc. Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants
US4971959A (en) * 1987-04-14 1990-11-20 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
GB9007762D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
CZ141795A3 (en) * 1992-12-02 1995-11-15 Pfizer 4-substituted catechol diethers as such and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ291040B6 (cs) 2002-12-11
DE69331095T2 (de) 2002-07-04
AU5709294A (en) 1994-07-19
CN1092064A (zh) 1994-09-14
SA94140678B1 (ar) 2005-07-02
TW263495B (hu) 1995-11-21
NO304783B1 (no) 1999-02-15
CN1054603C (zh) 2000-07-19
GB9416346D0 (en) 1994-10-05
PL178481B1 (pl) 2000-05-31
IS4112A (is) 1994-06-24
HU211857A9 (en) 1995-12-28
DE69331095D1 (de) 2001-12-13
JPH07504442A (ja) 1995-05-18
PT626939E (pt) 2002-04-29
ATE208362T1 (de) 2001-11-15
AU680224B2 (en) 1997-07-24
GB2279075A (en) 1994-12-21
PL304892A1 (en) 1995-01-09
IS1816B (is) 2002-07-08
NO943091L (no) 1994-10-21
IL108132A0 (en) 1994-04-12
IL108132A (en) 1999-06-20
WO1994014742A1 (en) 1994-07-07
CA2129039C (en) 2005-02-22
ES2162857T3 (es) 2002-01-16
NO943091D0 (no) 1994-08-22
DK0626939T3 (da) 2001-12-31
FI943856A (fi) 1994-08-22
HUT70559A (en) 1995-10-30
NZ258982A (en) 1997-02-24
HU9402408D0 (en) 1994-10-28
EP0626939A1 (en) 1994-12-07
FI108031B (fi) 2001-11-15
GB2279075B (en) 1997-03-05
CZ203494A3 (en) 1994-12-15
FI943856A0 (fi) 1994-08-22
MX9400175A (es) 1994-07-29
RU2188188C2 (ru) 2002-08-27
CA2129039A1 (en) 1994-07-07
RU94044677A (ru) 1996-08-20
EP0626939B1 (en) 2001-11-07
JP3581713B2 (ja) 2004-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221451B (en) Trisubstituted phenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
US5622977A (en) Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP3581714B2 (ja) スチリル誘導体およびそれらの製造方法
JP3806144B2 (ja) 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
US5962483A (en) Trisubstituted phenyl derivatives and processes for their preparation
EP0640070B1 (en) Styryl derivatives, their preparation and use as pde-iv inhibitors
JP3806441B2 (ja) 三置換フェニル誘導体およびそれらの製造方法
JP3898757B2 (ja) Ｐｄｅ ｉｖ インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体
SK163096A3 (en) Tri-substituted phenyl derivates, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP2005533858A (ja) 化合物
CZ294296B6 (cs) Způsob výroby R- nebo S-isomeru trisubstituovaného ethanu a alfa, beta-nenasycený olefin
CA2200981A1 (en) Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US6200993B1 (en) Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE4 inhibitors
AU3431501A (en) Novel use of phenylheteroalkylamine derivatives
JP3465825B2 (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体
JP4568329B2 (ja) アセチレン基を含むフェニル誘導体
KR100344160B1 (ko) 포스포디에스테라제 억제제인 삼치환 페닐유도체
KR19990022130A (ko) 4,4-(이치환)시클로헥산-1-올 단량체 및 관련 화합물
KR100501865B1 (ko) 포스포디에스테라제iv억제제로서유용한삼치환된페닐유도체
JP2000501741A (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのジフェニルピリジルエタン誘導体
JPH0543546A (ja) Ｎ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体およびこれを含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees