CN104059011B - 一种取代吡咯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种取代吡咯衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种取代吡咯衍生物及其药物可接受的盐，还提供了前述化合物的制备方法及其在制备抗菌药物方面的应用。本发明不使用贵金属催化剂，从而避免了药物合成中痕量金属残留的问题；光反应可以在室温的条件下进行，降低了反应的温度，通过在吡咯环引入其他活性基团来得到新的具有抗菌活性的吡咯衍生物。

Description

一种取代吡咯衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种取代吡咯衍生物，特别涉及一种光诱导三组分反应合成取代吡咯衍生物制备方法。
背景技术
许多天然产物都含有取代吡咯环的结构单元，这列化合物一般都具有强的抗菌、抗肿瘤和抗艾滋病毒等生理活性。例如专利CN1882568A就公开了一系列具有抗菌活性的吡咯衍生物。
由于吡咯的高度富电子性和对酸和氧气的敏感，吡咯等富电子含氮杂环的烃化反应仍是较为困难的课题。常规的Friedel-Crafts烃化反应不适用于吡咯，因为使用的或Lewis强酸性条件会引起吡咯的无区域选择性的多烃化反应以及开环、聚合等副反应。目前吡咯的烃化反应往往需要重金属催化剂，会造成后续药物中重金属残留；反应温度高，要求高。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的途径-光诱导三组分反应合成取代吡咯衍生物，以克服现有技术的不足。
为实现上述目的，本发明采取下述技术方案来实现：
具有式I结构的化合物及其药物可接受的盐：
式I
其中R1为CN、F、H；R2为F、H；R3为H、Me、Et，Pr、F、Cl；R4为，H、Me、F、Cl、t-Bu；R5为H、Me、Boc、Ph。
本发明还提供一种光诱导合成式I所述化合物的方法，将对二氰基芳基化合物、取代烯烃和吡咯衍生物溶于反应溶剂中，在通氩气条件下用λ＞300nm的光照射(反应方程式如式II所示)；然后将反应混合物浓缩后用硅胶柱层析分离产物，石油醚-乙酸乙酯为淋洗剂做梯度洗脱，得到产物。
其中R1为CN、F、H；R2为F、H；R3为H、Me、Et，Pr、F、Cl；R4，H、Me、F、Cl、t-Bu；R5为H、Me、Boc、Ph。
任选式I所述化合物按常规方法即可合成药物上可接受的盐。
进一步，反应的溶剂为苯、二氯甲烷、乙腈、正己烷、丙酮中的一种。
优选的，反应的溶剂为乙腈。
进一步，对二氰基芳基化合物，取代烯烃和吡咯衍生物三种反应组分的摩尔比为1∶2∶4～1∶6∶12。
进一步，对二氰基芳基化合物的摩尔浓度为0.01～0.1mol/L。
进一步，光反应的时间为8-48小时。
优选的，光反应的时间为16小时。
本发明还提供一种具有式I结构的化合物及其药物可接受的盐在制备抗菌药物方面的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明是通过一种新的反应途径一光诱导的三组份反应合成一系列多取代的吡咯衍生物，由于不使用贵金属催化剂，从而避免了药物合成中痕量金属残留的问题。光反应可以在室温的条件下进行，降低了反应的温度，通过在吡咯环引入其他活性基团来得到新的具有抗菌活性的吡咯衍生物。
附图说明
图1为本发明中实施例1制得的化合物1的核磁共振图谱。
图2为本发明中实施例2制得的化合物2的核磁共振图谱。
图3为本发明中实施例3制得的化合物3的核磁共振图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
实施例1
四氰基苯(TCNB)、4-叔丁基苯乙烯和1-叔丁氧羰基-吡咯的三组分光化反应
将四氰基苯0.530g(3mmol)，4-叔丁基苯乙烯1.923g(12mmol)，1-Boc-吡咯4.013g(24mmol)加入玻璃试管中，再向试管中加入60ml乙腈，利用超声进行溶解。通氩气15分钟除去体系中的氧气。然后在500W高压汞灯下光照15h。反应完成后，将反应混合物浓缩后用硅胶柱层析分离产物，石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯为淋洗剂做梯度洗脱。得到如式3所示的化合物1，产率为45％。
化合物的检测结果：
熔点：mp200℃；1HNMR(CDCl3)δ1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.31(s，9H)，1.56(s，9H)，3.43(dd，1H，J＝15.2，9.2Hz)，3.72(dd，1H，J＝14.8，6.0Hz)，4.79(dd，1H，J＝9.2，6.0Hz)，5.49(d，1H，J＝1.6Hz)，5.89(t，1H，J＝3.2Hz)，7.13-7.16(m，3H)，7.26(s，1H)，7.32(d，2H，J＝8.0Hz)，7.52(s，1H)。图1是化合物1的(1HNMR，400M，溶剂CDCl3)核磁共振图谱。
实施例2：四氰基苯(TCNB)、4-氟苯乙烯和N-甲基吡咯的三组份光化反应
将四氰基苯0.530g(3mmol)，4-氟苯乙烯1.446g(12mmol)N-甲基吡咯1.497g(24mmol)加入玻璃试管中，再向试管中加入60ml乙腈，利用超声进行溶解。通氩气15分钟除去体系中的氧气。然后在500W高压汞灯下光照15h。反应完成后，将反应混合物浓缩后用硅胶柱层析分离产物，石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯为淋洗剂做梯度洗脱。得到如式IV所示的化合物2，产率为51％。
化合物的检测结果：
熔点：mp182℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ3.28(dd，1H，J＝16.4，10.0Hz)，3.40(dd，1H，J＝15.2，5.6Hz)，3.56(s，3H)，4.76(dd，1H，J＝9.2，6.4Hz)，5.42(s，1H)，5.91(d，1H，J＝2.0Hz)，6.56(s，1H)，7.08(t，2H，J＝7.8Hz)，7.24-7.27(m，2H)，7.80(s，1H)，7.92(s，1H)。图2是化合物2的(1HNMR，400M，溶剂CDCl3)核磁共振图谱。
实施例3：四氰基苯(TCNB)、2，5-二甲基苯乙烯和N-苯基吡咯的三组份光化反应
将四氰基苯0.530g(3mmol)，2，5-二甲基苯乙烯1.586g(12mmol)N-苯基吡咯1.718g(24mmol)加入玻璃试管中，再向试管中加入60ml乙腈，利用超声进行溶解。通氩气15分钟除去体系中的氧气。然后在500W高压汞灯下光照15h。反应完成后，将反应混合物浓缩后用硅胶柱层析分离产物，石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯为淋洗剂做梯度洗脱。得到如式V所示的化合物3，产率为80％。
化合物3的检测结果：
熔点：mp176-177℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.00(s，3H)，2.31(s，3H)，3.22(dd，1H，J＝15.2，10.8Hz)，3.42(dd，1H，J＝15.2，4.8Hz)，4.61(dd，1H，J＝10.8，4.8Hz)，5.75(t，1H，J＝1.6Hz)，6.15(t，1H，J＝3.2Hz)，6.74(t，1H，J＝1.6Hz)，6.84(s，1H)，7.00(s，2H)，7.24(d，2H，J＝7.2Hz)，7.39-7.47(m，3H)，7.51(s，1H)，7.89(s，1H)。图3是化合物3的(1HNMR，400M，溶剂CDCl3)核磁共振图谱。
实施例4：抗菌活性的测定
(1)培养液的配制
RPMI1640培养液：RPMI164010g，NaHCO32.0g，MOPS34.5g(0.165M)，加三蒸水900mL溶解，1NNaOH调pH至7.0(25℃)，定容至1000mL，滤过消毒，4℃保存。
沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)：蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水900mL溶解，加入2mg/mL氯霉素水溶液50mL，调整pH至7.0，定容至1000mL，高压灭菌后4℃保存。
YEPD培养液：酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900mL溶解，加入2mg/mL氯霉素水溶液50mL，定容至1000mL，高压灭菌后4℃保存。
(2)菌液制备
实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取枯草杆菌、大肠埃希氏菌、荧光假单胞菌和金黄色葡萄球菌，接种至1mLYEPD培养液，于35℃，250rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1mLYEPD培养液中，用上述方法再次活化，16h后，用血细胞计数板计数，以RPMI1640培养液调整菌液浓度至1×103～5×103cfu/mL。
(3)药液配制
实施例1-3制得的化合物分别用DMSO配成1mg/mL溶液，-20℃保存，实验前，将药液取出置35℃温箱融化备用。测试时按四倍稀释法配成浓度梯度。配成最终测试浓度为50、12.5、3.125、0.781、0.195、0.049μg/mL。
(4)药敏板的制备
细菌悬浮在RPMI1640培养基中，分散浓度大约为1×103～5×103cfu/mL，将培养基加入到96孔板的第一排，每孔100μL，作为空白对照(阴性对照)。第二排加菌液，每孔100μL，不加被测试样品，作为试剂空白。将被测样品配好的梯度溶液，以每孔11μL的量加入到96孔板的第3～12排，使最终浓度为50、12.5、3.125、0.781、0.195、0.049μg/mL。每个浓度梯度做三个平行实验。将96孔板放入37℃的培养箱中培养24小时，然后加入每孔25μL含4mgMTT/mL的D-hanks溶液中，再在同样条件下培养4小时，加入每孔100μLSDS裂解液(90mL三蒸水+10gSDS+5mL异丙醇+2mL浓盐酸)后培养12h。
(5)MIC值判定
用酶标仪于570nm下测定OD值，按如下公式计算抑制率：
抑制率＝[1-(测试样品OD值-空白OD值)/(阴性对照OD值-空白OD值)]×100
以抑制率不低于50％的最低浓度作为被测样品的MIC50(最低抑制浓度)。当药物的MIC值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：MIC值高于最高浓度50μg/mL时，计为“＞50μg/mL”；MIC值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为“≤0.0049μg/mL”。上述实验均平行操作3次，取平均值作为该化合物的最终MIC。
本工作采用采用MIC法对目标化合物对枯草杆菌(B.subtilis)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠埃希氏菌(E.coli)、荧光假单胞菌(P.fluorescens)的体外抗菌活性。
表一化合物的抗菌活性研究(MIC，mg/mL).
从上表可以看出，化合物1-3对枯草杆菌(B.subtilis)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠埃希氏菌(E.coli)、荧光假单胞菌(P.fluorescens)均具有体外抗菌活性，其中化合物1对枯草杆菌(B.subtilis)有较好的抑菌效果；化合物2对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠埃希氏菌(E.coli)有较好的抑菌效果，尤其是对金黄色葡萄球菌(S.aureus)抑菌效果佳；化合物3枯草杆菌(B.subtilis)有较好抑菌效果。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (9)

1.具有式Ⅰ结构的化合物及其药物可接受的盐：
其中R1为CN、F、H；R2为F、H；R3为H、Me、Et，Pr、F、Cl；R4为H、Me、F、Cl、t-Bu；R5为H、Me、Boc、Ph。
2.一种光催化合成式Ⅰ所述化合物的方法，其特征在于，所述合成反应方程为式II，对二氰基芳基化合物、取代烯烃和吡咯衍生物溶于反应溶剂中，在通氩气条件下用λ>300nm的光照射；然后将反应混合物浓缩后用硅胶柱层析分离产物，石油醚-乙酸乙酯为淋洗剂做梯度洗脱，得到产物；
其中R1为CN、F、H；R2为F、H；R3为H、Me、Et，Pr、F、Cl；R4为H、Me、F、Cl、t-Bu；R5为H、Me、Boc、Ph。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应的溶剂为苯、二氯甲烷、乙腈、正己烷、丙酮中的一种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应的溶剂为乙腈。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，对二氰基芳基化合物，取代烯烃和吡咯衍生物三种反应组分的摩尔比为1：2：4～1：6：12。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，对二氰基芳基化合物的摩尔浓度为0.01～0.1mol/L。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，光反应的时间为8-48小时。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，光反应的时间为16小时。
9.如权利要求1所述的化合物及其药物可接受的盐在制备抗菌药物方面的应用。
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