HU211857A9 - Tri-substituted phenyl derivatives - Google Patents
Tri-substituted phenyl derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211857A9 HU211857A9 HU95P/P00330P HU9500330P HU211857A9 HU 211857 A9 HU211857 A9 HU 211857A9 HU 9500330 P HU9500330 P HU 9500330P HU 211857 A9 HU211857 A9 HU 211857A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclopentyloxy
- pyridine
- methoxyphenyl
- formula
- group
- Prior art date
Links
- -1 Tri-substituted phenyl Chemical class 0.000 title claims description 138
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 369
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 46
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 283
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 84
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- VTEPWFOMRKHXNI-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CN=CC=2)C=C1OC1CCCC1 VTEPWFOMRKHXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UTUUPXBCDMQYRR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 UTUUPXBCDMQYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- VMWMSFCMAHJSPM-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 VMWMSFCMAHJSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N Amide-Phenylacetic acid Natural products NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CRBIGOASLUCRHP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 CRBIGOASLUCRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBBOTTLINWCVDF-UHFFFAOYSA-N 4-[2,2-bis(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 DBBOTTLINWCVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAXQFJNXCAANMH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-fluorophenyl)ethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 VAXQFJNXCAANMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBZOGJCYKGOQJO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C=C1OC1CCCC1 LBZOGJCYKGOQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 3
- BRGUNHBITALRGW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl]-3-ethylurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NCC)=CC=C1C(C=1C=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=1)CC1=CC=NC=C1 BRGUNHBITALRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBSUPVGINSXLQL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2N=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 XBSUPVGINSXLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHYKRAHUZQZGBB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-methoxyphenyl)ethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=CN=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)OC)C=C1OC1CCCC1 WHYKRAHUZQZGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KWJRDNAJNWENAR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3-methylphenyl)ethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=C(C)C=CC=2)C=C1OC1CCCC1 KWJRDNAJNWENAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNXJEVYAPFFBLL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=1)CC1=CC=NC=C1 QNXJEVYAPFFBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLNIZFUUZNYNNS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-methylphenyl)ethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC(C)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 BLNIZFUUZNYNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 134
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 103
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 74
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 68
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 65
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 56
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 54
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 34
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 31
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 29
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 29
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 23
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 11
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 11
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 4
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 4
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(N)=O TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M copper(1+);methylsulfanylmethane;bromide Chemical compound Br[Cu].CSC PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- WIULKAASLBZREV-RXPQEOCGSA-N dihydrocytochalasin b Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)CCC(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 WIULKAASLBZREV-RXPQEOCGSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N methylpyrazine Chemical compound CC1=CN=CC=N1 CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LIRUTBXKLZISJT-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-phenylmethanol Chemical compound COC1=CC=C(C(O)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 LIRUTBXKLZISJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLBNDZHOZXGWDN-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 XLBNDZHOZXGWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAAUNNQWUHBVTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-phenyl-2-pyrazin-2-ylethanol Chemical compound COC1=CC=C(C(O)(CC=2N=CC=NC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 JAAUNNQWUHBVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VABQHAZSZSLNGP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-phenyl-2-pyridin-4-ylethanol Chemical compound COC1=CC=C(C(O)(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 VABQHAZSZSLNGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVBRANCJQFRLZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3-methoxypyrazin-2-yl)-1-phenylethanol Chemical compound COC1=CC=C(C(O)(CC=2C(=NC=CN=2)OC)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 HFVBRANCJQFRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCDVKGXYZVVEKW-UHFFFAOYSA-N 1-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C)NC(CO)(CO)CO NCDVKGXYZVVEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYIMHOWVWWHLDN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1OCCO1 ZYIMHOWVWWHLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001154 2-(methoxymethyl)pyrazine Substances 0.000 description 1
- VKJIAEQRKBQLLA-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxy-3-methylpyrazine Chemical compound COC1=NC=CN=C1C VKJIAEQRKBQLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGIZNFROWAXDID-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2SC3=CC=CC=C3N=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 QGIZNFROWAXDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAWRCVWVYAJHER-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-3-methoxypyrazine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C(=NC=CN=2)OC)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 ZAWRCVWVYAJHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXPEAABWLYTFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyrazine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2N=CC=NC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 IUXPEAABWLYTFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZBYSCQJKASSMA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxy-1-methoxy-4-[2-(4-methoxyphenyl)-1-phenylethenyl]benzene Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1C=C(C=1C=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 QZBYSCQJKASSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGVKBOKURDTEAR-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxy-1-methoxy-4-[2-(4-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C=1C=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 CGVKBOKURDTEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAUUZVLKEWHKLR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(1-phenyl-2-pyridin-4-ylethyl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=NC=C1 VAUUZVLKEWHKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CUTVHPNAABJBBY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethenyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(=CC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 CUTVHPNAABJBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBHYECGRNFZJPC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-methylpyridine Chemical compound CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl YBHYECGRNFZJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPGHPGAUFIJVJF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=C1 WPGHPGAUFIJVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSSFZHNLHPLQNK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 BSSFZHNLHPLQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVVVLTGTVXWVRP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(Cl)=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 LVVVLTGTVXWVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAHRSRQEUGVIS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethenyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(C(=CC=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 NEAHRSRQEUGVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSROVAUEOWYGDE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethenyl]pyridine Chemical class COC1=CC=C(C(=CC=2C=NC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 OSROVAUEOWYGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRFDQEIDJZCTOE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]aniline Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=C(N)C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 SRFDQEIDJZCTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPIYFPMCXAGY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 YZUPIYFPMCXAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQBINZALRRHHRT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridazine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2N=NC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 FQBINZALRRHHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC1CCCC1 FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDRPNGTQDRKQM-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=CN=N1 MXDRPNGTQDRKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODRNIDMUJMAHGS-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyridin-4-ylethenyl]aniline Chemical compound COC1=CC=C(C(=CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC(N)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 ODRNIDMUJMAHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJBUCCHXFFIUIX-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyridin-4-ylethenyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(=CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CN=CC=2)C=C1OC1CCCC1 OJBUCCHXFFIUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXMPFIYXGVSVRD-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC(C=O)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 FXMPFIYXGVSVRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSMDXAOHHFCWRW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=NC=C1 OSMDXAOHHFCWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPTFZDTUGHVEHC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methoxymethyl)phenyl]ethyl]pyridine Chemical compound C1=CC(COC)=CC=C1C(C=1C=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=1)CC1=CC=NC=C1 UPTFZDTUGHVEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAJBQIIRTRWQSB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C=C1OC1CCCC1 ZAJBQIIRTRWQSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVDREXZQOJJRAC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethenyl]pyridine Chemical class COC1=CC=C(C(=CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 HVDREXZQOJJRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGFRNRQVEXFUMY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]benzoic acid;hydrate Chemical compound O.COC1=CC=C(C(CC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 VGFRNRQVEXFUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASHOXZQHWYBTK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]phenol Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=CC(O)=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 SASHOXZQHWYBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTPBDAJCQRWKRI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-bromophenyl)-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(=CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 OTPBDAJCQRWKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRLWUCCRDCLCJK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-cyclopentyloxy-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1OC1CCCC1 WRLWUCCRDCLCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC=N1 LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004606 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- PHKHGUKGDUBXGX-UHFFFAOYSA-N 5-(1,2-dipyridin-4-ylethenyl)-2-methoxyphenol Chemical class C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(C=1C=CN=CC=1)=CC1=CC=NC=C1 PHKHGUKGDUBXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDXMJQBVWRQEQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2NNC(=O)C=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 SNDXMJQBVWRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNUVRQGSEJDPDI-UHFFFAOYSA-N 6-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-oxo-6-phenylhexanal Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(=O)CCC=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 UNUVRQGSEJDPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150030240 A9 gene Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100216993 Bacillus subtilis (strain 168) aroD gene Proteins 0.000 description 1
- 206010048994 Bladder spasm Diseases 0.000 description 1
- DCJBTNLVCBHDIZ-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)OC=1C=C(C=CC=1OC)C1(C(C=CC=C1)CCC1=C(C=NC=C1Cl)Cl)O Chemical compound C1(CCCC1)OC=1C=C(C=CC=1OC)C1(C(C=CC=C1)CCC1=C(C=NC=C1Cl)Cl)O DCJBTNLVCBHDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XXOCXJDLFCYADJ-UHFFFAOYSA-N CCC(C(C(C=C1)=CC=C1F)C(C=C1)=CC(OC2CCCC2)=C1OC)(C(O)=O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound CCC(C(C(C=C1)=CC=C1F)C(C=C1)=CC(OC2CCCC2)=C1OC)(C(O)=O)C1=CC=NC=C1 XXOCXJDLFCYADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXILSRPAZREMEM-UHFFFAOYSA-N CCC1=NC=CC(=C1C)C2=CC=CC(=C2)C Chemical compound CCC1=NC=CC(=C1C)C2=CC=CC(=C2)C YXILSRPAZREMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJSOPZVINLTDIE-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(=CC(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC2CCCC2 Chemical compound CCOC(=O)C(=CC(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC2CCCC2 RJSOPZVINLTDIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100028482 Caenorhabditis elegans pal-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZVDMQLBCFNMQST-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(CCCC1)OC=1C=C(C=CC1OC)C1(NC=CC=C1)CCC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound Cl.C1(CCCC1)OC=1C=C(C=CC1OC)C1(NC=CC=C1)CCC1=CC=C(C=C1)F ZVDMQLBCFNMQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical group COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006130 Horner-Wadsworth-Emmons olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000972349 Ocoa Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- QKWNOYYICFSGDA-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC(CO)=CC=2)C=C1OC1CCCC1 QKWNOYYICFSGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEEVFPVRIOKJJF-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethenyl]phenyl] acetate Chemical class COC1=CC=C(C(=CC=2C=CC(OC(C)=O)=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 FEEVFPVRIOKJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYFVEHAGELKEFP-UHFFFAOYSA-K [Br-].[Mg+2].FC1=CC=C(C=C1)[Mg+].[Br-].[Br-] Chemical compound [Br-].[Mg+2].FC1=CC=C(C=C1)[Mg+].[Br-].[Br-] TYFVEHAGELKEFP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001344 alkene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- BMJXMAAIWXBKBD-UHFFFAOYSA-N aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1 BMJXMAAIWXBKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 101150042732 aroC gene Proteins 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- UWCHSDIUMBNDLT-UHFFFAOYSA-L copper;methylsulfanylmethane;dibromide Chemical compound CSC.Br[Cu]Br UWCHSDIUMBNDLT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-ethylpropanedioate Chemical compound [K+].[K+].CCC(C([O-])=O)C([O-])=O GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=NC=C1 QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AILXLHFYUYKBML-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=NC=C1 AILXLHFYUYKBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTXSHMIKUVASFT-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1C(C=1C=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=1)CC1=CC=NC=C1 HTXSHMIKUVASFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- UNEHNBFIVLGDDD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC=2)=C1 UNEHNBFIVLGDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCGONQRKFBGKCL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC=2)=C1 DCGONQRKFBGKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- SFJSKDLRXSUQQZ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen pyridine Chemical compound [H][H].c1ccncc1 SFJSKDLRXSUQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- GZKMGAXTHYGXEO-UHFFFAOYSA-M ruthenium(1+);triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Ru]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GZKMGAXTHYGXEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- QPILZZVXGUNELN-UHFFFAOYSA-M sodium;4-amino-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate;hydron Chemical group [Na+].OS(=O)(=O)C1=CC(O)=C2C(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=C1 QPILZZVXGUNELN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical group CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C43/243—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C43/247—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Description
A találmány tárgyát új triszubsztituált fenil-származékok képezik; a találmány tárgyához tartozik e vegyületek előállítására szolgáló eljárás, valamint idetartoznak az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.
Számos hormon és neurotranszmitter képes a szövetek funkcióját befolyásolni, aminek következtében az adenozin 3’,5’-ciklusos monofoszfát (cAMP) sejten belüli szintje megnövekszik. A sejten belüli cAMP szintet egy olyan mechanizmus szabályozza, amely e vegyület szintézisét és lebontását irányítja. A cAMP szintézisét adenil-cikláz irányítja, ezen enzimet különféle szerek, mint például forszkolin közvetlenül aktiválják vagy közvetett aktiválódás lép fel oly módon, hogy a sejt felszíni receptoraira specifikus agonisták kötődnek, amelyek adenil-ciklázhoz kapcsolódnak. A cAMP lebontását foszfodiészteráz (PDE) izoenzimek irányítják, amely enzimek befolyásolják a guanozin 3',5’-ciklusos monofoszfát (cGMP) lebomlását is. Ezen enzimeknek 7 tagja ismeretes (PDE I—VII) ezen enzimek előfordulása szövetről szövetre változik. Ez azt jelenti, hogy a PDE izoenzimek specifikus inhibitorai a különféle szövetekbe eltérő módon növelhetik a cAMP szintet [a PDE eloszlását, szerkezetét, funkcióját és szabályozását ismertetik Beavo és Reifsnyder TIPS, 11, 150-155 (1990) és Nicholson és munkatársai TIPS, 12, 19-27 (1991) közleményei].
Kimutatták, hogy a cAMP szint növekedése a gyulladásos leukocitákban ezek hatásának inhibitálásához vezet. Ezenkívül megállapították, hogy a légutak simaizmaiban a cAMP szint növekedése görcsoldó hatású. Ezen szövetekben a PDE IV jelentős szerepet játszik a cAMP hidrolízisénél. Fentiekből következően arra lehet számítani, hogy a PDE IV szelektív inhibitorok terápiás hatást fejtenek ki a gyulladásos megbetegedéseknél, mint például asztmánál, az inhibitorok gyulladásgátló és bronchus tágító hatása következtében.
A PDE IV inhibitorokkal kapcsolatos kísérletek ez ideig kevéssé mutatkoztak sikeresnek, minthogy az eddig szintetizált PDE IV inhibitorok nem voltak kellően hatásosak és/vagy nem szelektív módon, egynél több típusú PDE izoenzimet inhibitáltak. A szelektív hatás hiánya különösen problematikusnak mutatkozott a cAMP in vivő körülmények között kifejtett széleskörű szerepe miatt; a probléma megoldását olyan hatásos szelektív PDE IV inhibitorok előállítása jelentené, amelyek megfelelő inhibitor hatást fejtenének ki a PDE IV-vel szemben, és csekély vagy semmilyen hatást nem mutatnának egyéb PDE izoenzimekkel szemben.
A találmány szerinti megoldás olyan új triszubsztituált fenil-származékokat ismertet, amelyek a hasonló strukrúrájú ismert vegyületekhez viszonyítva hatásos PDE IV inhibitorok már olyan koncentráció értékeknél is. amelyeknél csekély vagy semmilyen inhibitor hatást nem fejtenek ki az egyéb PDE izoenzimekre. A találmány szerinti vegyületek inhibitálják a humán rekombináns PDE IV enzimet, ezenkívül növelik a cAMP szintet izolált leukocitákban. A találmány szerinti vegyületek némelyike preventív hatást fejt ki a tüdőben fellépő gyulladásokra, amelyeket karragenon, lemezaktiváló faktor (PAF), interleukin-5 (IL-5) vagy antigének idéznek elő. A találmány szerinti vegyületek a légutak simaizmainak hiperérzékenységét is csökkentik tüdőgyulladás esetében. A találmány szerinti vegyületek előnyös tulajdonságai közé tartozik, hogy eredményesen alkalmazhatók orális úton és az orális kezelés esetében nem jelentkezik vagy csak igen kis mértékben jelentkezik mellékhatás, ami az ismert PDE IV inhibitorok, mint például rolipram esetében, gyakran fellép. A találmány szerinti vegyületek ezért eredményesen alkalmazhatók a gyógyászatban, elsősorban profilaktikus módon, valamint asztma kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek az (1) általános képlettel írhatók le, a képletben Y jelentése halogénatom vagy OR'-csoport, ahol
R1 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport;
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -N(R8)-, ahol
R8 jelentése hidrogénatom vagy egy alkilcsoport; R2 jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy
-OR9-csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkoxi-alkil- vagy alkanoilcsoport, vagy formil-, karboxamidovagy tiokarboxamidocsoport;
R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, -(CH2)nAr, ahol
Árjelentése monociklusos vagy biciklusos arilcsoport. amely célszerűen egy vagy több heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként szerepelhet oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom, és n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport.
A találmány tárgyához tartoznak az (1) általános képletű vegyületek sói, szolvátjai, hidrátjai és N-oxidjai is.
Az (1) általános képletű vegyületekben egy vagy több királis központ van, függően az R3, R4, R5, R6 és R7 jellegétől. Abban az esetben, ha a vegyületben egy vagy több királis központ található, a vegyületek enantiomerek vagy diasztereoizomerek formájában fordulhatnak elő: a találmány tárgyához tartoznak az enantiomerek, a diasztereomerek és ezek elegyei is, ideértve a racemátokat is.
Az (1) általános képletben, amennyiben Y jelentése halogénatom. ez fluoratom. klóratom, brómatom vagy jódatom lehet.
Az esetben, ha az (1) általános képletben Y jelentése -OR1. akkor R1 jelentése adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, így például adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, mint metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport. Az R1 jelentéseként szereplő csoporton adott esetben jelenlévő szubsztituensek a következők lehetnek: egy vagy több halogénatom, mint például fluoratom vagy klóratom. A szubsztituált alkilcsoportok közül példa2
HU 211 857 A9 ként megemlítjük a -CH2F, -CH2C1, -CHF2, -CHC12, -CFj valamint a -CC13 csoportokat.
Az (1) általános képletű vegyületekben R2, R6 és R7 helyén álló alkilcsoportok lehetnek adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok, mint például 1-3 szénatomos alkilcsoportok, ezek közül említjük meg a metil- vagy etilcsoportot. Az ezen csoportokon adott esetben jelenlévő szubsztituensek közül említjük meg az egy, kettő vagy három halogénatomot, mint például fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot, továbbá hidroxilvagy 1-6 szénatomos alkoxi-, mint például 1-3 szénatomos alkoxi-, így például metoxi- és etoxicsoportot.
Az (1) általános képletű vegyületekben R2 helyén álló alkenilcsoportok adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkenilcsoportok lehetnek, mint például etenil-, propen-l-il- és 2metil-propen-l-il-csoport. Az adott esetben jelenlévő szubsztituensek közül említjük meg az R2, R6 és R7-nél felsorolt csoportokat.
Az (1) általános képletű vegyületekben R2 helyén álló adott esetben szubsztituált cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoportként szerepelhet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, mint például ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, amely egy vagy két kettős kötést tartalmaz; ezek közül említjük meg a 2-ciklobutén-1 -il-, 2-ciklopentén-l-il-. 3-ciklopentén-l-il-, 2,4-ciklopentadién-lil-, 2-ciklohexén-l-il-, 3-ciklohexén-l-il-, 2,4-ciklohexadién-l-il- vagy 3,5-ciklohexadién-l-il-csoportot, ahol a cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoportok adott esetben szubsztituensként egy, kettő vagy három halogénatomot. mint például fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot, továbbá egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot, mint például 1-3 szénatomos alkilcsoportot hordozhatnak, ez utóbbiak közül említjük meg a metil- vagy etilcsoportot; szubsztituensként szerepelhet ezenkívül hidroxilvagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, mint például 1-3 szénatomos alkoxicsoport, példaként említjük meg a metoxi- és az etoxicsoportokat.
Az (1) általános képletű vegyületekben az R8 helyén álló alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok, mint például 1-3 szénatomos alkilcsoport, ezek közül említjük meg a metil- és etilcsoportot.
Abban az esetben, ha az (1) általános képletű vegyületekben R3 jelentése halogénatom, ez jelenthet fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot.
Abban az esetben, ha az (1) általános képletű vegyületben R3 jelentése -OR9 általános képletű csoport, ennek jelentése lehet hidroxilcsport, vagy az esetben, ha R9 jelentése egy adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, mint például 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metilvagy etilcsoport, egy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, mint például etenil- vagy 2-propen-l-il-csoport, az -OR9 csoport jelentése lehet (1-3 szénatomos alkoxi)(1-3 szénatomos alkilj-csoport, mint például metoximetil-, etoxi-metil- vagy etoxi-etil-csoport; -OR9 jelentése lehet továbbá 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, mint például 1-3 szénatomos alkanoilcsoport, így például acetilcsoport, vagy formilcsoport [HC(O)-| vagy egy karboxamidocsoport (CONRnR12) vagy tiokarboxamidocsoport (CSNRnR12); ahol R11 és R12 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet, ezek közül említjük meg az 1-3 szénatomos alkilcsoportokat, mint például metil- vagy etilcsoportot. Az R9 csoporton adott esetben jelenlévő szubsztituensként szerepelhetnek az R2, R6 és R7-nél felsorolt adott esetben jelenlévő szubsztituensek.
Az (1) általános képletű vegyületekben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül -Ar, -CH2Ar, -(CH2)2Ar vagy -(CH2)3Ar lehet.
Az (1) általános képletű vegyületekben az Ar helyén álló monociklusos vagy biciklusos arilcsoportok lehetnek 6-12 szénatomos, adott esetben szubsztituált arilcsoportok, ezek közül példaként említjük meg az adott esetben szubsztituált fenil-, 1- vagy 2-naftil-, indenil- vagy izoindenilcsoportokat.
Az esetben, ha az Ar helyében álló monociklusos vagy biciklusos ári Csoportokban egy vagy több heteroatom van jelen, ez például 1-9 szénatomos adott esetben szubsztituált heteroarilcsoportot képezhet, amelyben egy, kettő, három vagy négy heteroatom, mint például oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom lehet jelen. Az Ar helyén álló heteroarilcsoportok lehetnek monociklusos vagy biciklusos heteroarilcsoportok. A monociklusos heteroarilcsoportok közül említjük meg az 5- vagy 6-tagú heteroarilcsoportokat, amelyek egy, kettő, három vagy négy heteroatomot tartalmaznak, ahol heteroatomként szerepelhet oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom.
Az Ar helyén álló heteroarilcsoportok közül példaként említjük meg a pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, N-metil-imidazolil-. Ν-etil-imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirazolil-, 1,2,3-triazolil-,
1.2.4- triazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-,
1.2.5- oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, 1,3,5-triazinil-, 1,2,4-triazinil-, 1,2,4-triazinil-, benzofuril-, izobenzofuril-, benzotienil-, izobenzotienil-, indolil-, izoindolil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, benzoxazolil-, kinazolinil-, naftiridinil-, pirido[3,4-b]piridil-, pirido[3,2-b]piridil-, pirido[4,3-b]-piridil-, kinolinil-, izokinolinil-, tetrazolil-, 5,6,7,8-tetrahidrokinolinil- valamint 5,6,7,8-tetrahidroizokinolinil-csoportot.
Az Ar helyében álló heteroarilcsoport az (1) általános képletű vegyülethez ennek bármely gyűrűs szénatomján vagy heteroatomján keresztül kapcsolódhat. Az esetben például, ha Ar jelentése piridilcsoport, ez lehet 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridil-csoport. Az esetben, ha Árjelentése tienilcsoport, ez lehet 2-tienilvagy 3-tienil-csoport; hasonlóképpen ha Ar jelentése furilcsoport, ez lehet 2-furil- vagy 3-furil-csoport.
Az esetben, ha az (1) általános képletű vegyületben Ar jelentése egy nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű, ez kvaterner sót képezhet, ezek közül említjük meg
HU 211 857 A9 a N-alkil-kvaterner sókat, a találmány tárgyához tartoznak ezen kvatemer sók is. Az esetben például, ha Ar jelentése piridilcsoport, ebből piridinium sók képezhetők, mint például N-alkil-piridinium sók, úgy például N-metil-piridinium.
Az (1) általános képletű vegyületekben az Ar helyén álló aril- vagy heteroari le söpörtök adott esetben egy, kettő, három vagy több szubsztituenst (R10) hordozhatnak. R10 jelenthet egy atomot, vagy R13 vagy —Alk’(R13)m általános képletű csoportot, ahol R13 jelentése halogénatom vagy aminocsoport (-NH2), szubsztituált amino-, nitro-, ciano-, hidroxil- (OH), szubsztituált hidroxil-, cikloalkoxi-, formil- [HC(O)-], karboxil- (-CO2H), észterezett karboxil-, tiol- (-SH), szubsztituált tiol-, -C(O)Alk‘, -SO3H, -SO2Alk’, -SO2NH2, -SO2NHAlk', -SO2N[Alk']2, -CONH2, -CONHAlk1 -CON[Alk']2, -NHSO2H, -NHSO2Alk>, -N[SO2Alk']'2, -NHSO2NH2, -NHSO2NHAlk' -NHSO2N[Alk']2, NHC(O)Alk' vagy -NHC(O)OAlk' csoport; Alk1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkiniléncsoport, amely csoportok adott esetben egy, kettő vagy három oxigénatommal vagy kénatommal vagy -S(0)p-csoporttal [ahol p értéke 1 vagy 2] vagy -N(R8)-csoporttal lehetnek megszakítva; és m értéke 0 vagy 1, 2 vagy 3.
Az esetben, ha -Alk'(Rl3)m csoportban m értéke
1.2 vagy 3. az R13 csoport vagy csoportok bármely -Alk'-ben lévő szénatomhoz kapcsolódhatnak. Az esetben, ha R13 jelentése azonos vagy eltérő, ezek az -Alk1 csoport azonos vagy eltérő szénatomjához kapcsolódhatnak. Az esetben, ha m értéke 0 és nincs R13 szubsztituens jelen, vagy ha Alk1 egy -SO2Alk‘ csoport részét képezi, az Alk1 által képviselt alkilén-, alkenilén- vagy alkiniléncsoport alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoporttá változik.
Az esetben, ha R13 jelentése egy szubsztituált aminocsoport. ez —NH[Alk‘(R,3a)m] csoport, (ahol Alk1 és m jelentése a fentiekben megadottal azonos és R13a jelentése a fentiekben R13 jelentésére megadottal azonos, amely azonban nem foglalja magában a szubsztituált amino-, szubsztituált hidroxil- vagy szubsztituált tiolcsoportokat) vagy —N[Alk1(Rl3a)m]2, ahol az Alk1 (R13a)m csoportok jelentése azonos vagy eltérő lehet.
Az esetben, ha R13 jelentése halogénatom, ez jelenthet fluoratomot, klóratomot, brómatomot, vagy jódatomot.
Az esetben, ha R13 jelentése cikloalkilcsoport, ez jelenthet például 5-7 szénatomos cikloalkoxicsoportot, ezek közül említjük meg a ciklopentil-oxi- vagy ciklohexil-oxi-csoportot.
Az esetben, ha R13 jelentése egy szubsztituált hidroxil- vagy szubsztituált tiolcsoport, ez lehet egy —OAlk '(R13a)rn vagy -SAlk1 (R13a)m csoport, ahol Alk1, R13a és m jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az R13 helyében álló észterezett karboxilcsoportok a -CO2Alk2 képlettel írhatók le, ahol Alk2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben szubsztituált
1-8 szénatomos alkilcsoport; ezek közül példaként említjük meg a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportokat; (6-12 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoportot, mint például egy adott esetben szubsztituált benzil-, fenil-etil-, fenil-propil-, 1-naftil-metil- és 2-naftil-metil-csoportokat; 6-12 szénatomos arilcsoportot, mint például egy adott esetben szubsztituált fenil-, 1-naftilvagy 2-naftil-csoportot; (6-12 szénatomos aril-oxi)-(l8 szénatomos alkil)-csoportot, mint például adott esetben szubsztituált fenil-oxi-metil-, fenil-oxi-etil-, 1-naftil-oxi-metil- vagy 2-naftil-oxi-metil-csoportot; adott esetben szubsztituált (1-8 szénatomos alkanoil-oxi)(1-8 szénatomos alkil-csoportot, ezek közül említjük meg a pivaloil-oxi-metil-, propionil-oxi-etil- továbbá a propionil-oxo-propil-csoportokat; továbbá (6-12 szénatomos aroil-oxi)-( 1 —8 szénatomos alkil-csoportot, mint például egy adott esetben szubsztituált benzoiloxi-etil- vagy benzoil-oxi-propil-csoportot. Az Alk2 csoporton adott esetben jelenlévő szubsztituensek az R'°-nél felsorolt szubsztituensekkel azonosak.
Az esetben, ha Alk1 az R10 jelentésében vagy annak szubsztituenseként van jelen, ez metilén-, etilén-, npropilén-, izopropilén-, η-butilén-, izobutilén- szek-butilén-, terc-butilén-, etenilén-, 2-propenilén-, 2-butenilén-, 3-butenilén-, etinilén-, 2-propinilén-, 2-butinilénvagy 3-butinilént jelenthet, amely csoportokat adott esetben egy, kettő vagy három oxigénatom vagy kénatom vagy -S(O)-, -S(O)2 vagy -N(R8)- csoportok szakíthatnak meg.
R10 helyében álló előnyös atomok és csoportok közül említjük meg a fluoratomot, klóratomot, brómatomot és a jódatomot, továbbá az 1-6 szénatomos alkilcsoportot, mint például metil- vagy etilcsoport,
1-6 szénatomos alkil-amino-csoportot, mint például metil-amino- vagy etil-amino-csoportot, az 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoportot, mint például a hidroximetil- vagy hidroxi-etil-csoportot, az 1-6 szénatomos alkil-tiol-csoportot, mint például metil-tiol- vagy etiltiol-csoport, az 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, mint például a metoxi- és etoxicsoport, az 5-7 szénatomos cikloalkoxicsoportot, mint például ciklopentil-oxi-1csoport, a halogén-(l-6 szénatomos alkilj-csoportot, mint például trifluor-metil-csoport; az 1-6 szénatomos alkil-amino-csoportot, mint például metil-amino- vagy etil-amino-csoportot, az aminocsoportot (NH2), az amino-(l-6 szénatomos alkil )-csoportot, ezek közül említjük meg az amino-metil- és amino-etil-csoportot; az 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoportot, mint például dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoportot; a nitro-, ciano-, hidroxil-, (OH), formil- [HC(O)-], karboxil- (CO2H),-C02Alk2-csoportot (ahol Alk2 jelentése a fentiekben megadottal azonos), az 1-6 szénatomos alkanoilcsoportot, mint például acetilcsoport, tio-(-SH), tio-( 1-6 szénatomos alkilj-csoportot, mint például tiometil- és tio-etil-csoport, a szulfonil- (-SO3H), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot, mint például a metil-szulfonil-csoport, amino-szulfonil-csoport (-SO2NH2). 1-6 szénatomos alkil-amino-szulfonilcsoportot. mint például metil-amino-szulfonil- vagy
HU 211 857 A9 etil-amino-szulfonil-csoport; az 1-6 szénatomos dialkil-amino-szulfonil-csoportot, mint például dimetilamino-szulfonil- vagy dietil-amino-szulfonil-csoport; a karboxamidocsoportot (-CONH2), az 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoportot, mint például metilamino-karbonil- és etil-amino-karbonil-csoport; az 1-6 szénatomos dialkil-amino-karbonil-csoportot, mint például dimetil-amino-karbonil- és dietil-amino-karbonil-csoport; a szulfonil-amino-csoportot (-NHSO2H), az 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoportot, mint például metil-szulfonil-amino- és etil-szulfonilamino-csoport, az 1-6 szénatomos dialkil-szulfonilamino-csoportot, mint például dimetil-szulfonil-amino- és dietil-szulfonil-amino-csoport; az amino-szulfonil-amino-csoportot (-NHSO2NH2), az 1-6 szénatomos alkil-amino-szulfonilamino-csoportot, mint például metil-amino-szulfonil-amino- és etil-amino-szulfonil-amino-csoportot; az 1-6 szénatomos dialkil-aminoszulfonil-amino-csoportot, mint például a dimetil-amino-szulfonil-amino- és dietil-amino-szulfonil-aminocsoport; az 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoportot, mint például acetil-amino-csoport; az 1—6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-csoportot, mint például acetil-amino-metil-csoport, továbbá az 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoportot, mint például metoxi-karbonil-amino-, és etoxi-karbonil-aminovagy terc-butoxi-karbonil-amino-csoport.
Kívánt esetben két R'° szubsztituenst összekapcsolva gyűrűs csoportot képezhetünk, ezek közül említjük meg a ciklusos étereket, mint például 2-6 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot, mint az etilén-dioxi-csoportot.
Abban az esetben, ha kettő vagy több R'° szubsztituens van jelen, ezek nem szükségszerűen azonos atomok és/vagy csoportok. Az R10 szubsztituens bármely gyűrűs szénatomhoz kapcsolódhat. így például az Ar helyében álló fenilcsoportnál, az R10 szubsztituens kapcsolódhat a 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os helyzetbe (a gyűrűnek a molekula többi részéhez való kapcsolódását figyelembevéve).
Abban az esetben, ha az (1) általános képletű vegyületben egy észtercsoport van jelen, így például -CO2Alk2 csoport formájában, előnyös, ha ez a csoport könnyen leszakítható.
Az (1) általános képletű vegyietekben lévő bizonyos szubsztituensek elősegítik azt, hogy a vegyületből sókat képezzünk. Előnyösen gyógyászatilag megfelelő sókat képzünk, így például szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat állíthatunk elő, de szervetlen vagy szerves bázisok segítségével is képezhetők sók.
A savaddíciós sók közül megemlítjük a sósavas sókat, a hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, alkilszufonátokkal képzett sókat, így például a metánszulfonátokat, etánszulfonátokat továbbá az izotianátokat, arilszulfonátokat, mint például p-toluol-szulfonátokat, benzilátokat vagy napzilátokat, az alkalmazható sók között említjük meg a foszfátokat, szulfátokat, a hidrogén-szulfátokat, acetátokat, trifluor-acetátokat, propionátokat, citrátokat, maleátokat, fumarátokat, malonátokat, szukcinátokat, laktatókat, oxalátokat, tartarátokat és benzoátokat.
A szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sók közül említjük meg az alkálifémsókat, mint például a nátrium- és káliumsókat, az alkáliföldfémsókat, mint például a magnézium- vagy kalciumsókat, a szerves aminokkal képzett sókat, mint például morfolin-, piperidin-, dimetil-amin- vagy dietil-amin-sókat.
Különösen előnyösek a találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, ezek közül elsősorban a gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sókat említjük.
Az (1) általános képletű vegyületekben Y jelentése előnyösen -OR1 csoport, R1 jelentése célszerűen 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen adott esetben szubsztituált etilcsoport vagy adott esetben szubsztituált metilcsoport. Az R1 helyén álló csoporton előnyös szubsztituensként jelen lehet egy, kettő vagy három fluoratom vagy klóratom.
Az (1) általános képletű vegyületekben X jelentése előnyösen -O-.
Az (1) általános képletű vegyületek kedvező csoportját képezik azok a (2) általános képletű vegyületek, ezek sói, szolvátjai és N-oxidjai, ahol a képletben R2 jelentése adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport;
R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése az (1) általános képletnél megadottal azonos.
Az (1) vagy (2) általános képletű vegyületekben R2 jelentése előnyösen egy adott esetben szubsztituált metil- vagy ciklopentilcsoport. Különösen előnyös, ha R2 jelentése ciklopentilcsoport.
Az (1) vagy (2) általános képletű vegyületekben R3 jelentése előnyösen hidrogénatom.
Az (1) és (2) általános képletű vegyületekben R6 jelentése előnyösen metilcsoport, még előnyösebben hidrogénatom.
Az (1) és (2) általános képletű vegyületekben R7 jelentése előnyösen metilcsoport vagy még előnyösebben hidrogénatom.
Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol R6 és R7 jelentése egyaránt metilcsoport; egy másik kedvező megoldást képez az, ha R6 és R7 közül az egyik jelentése metilcsoport, és a másik jelentése hidrogénatom. Általában kedvezőek azok a vegyületek, amelyekben R6 és R7 jelentése egyránt hidrogénatom.
Az (1) vagy (2) általános képletű vegyületekben az R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül célszerűen -CH2Ar csoport, még előnyösebben -Ar csoport.
Az (1) és (2) általános képletű vegyületekben előnyös. ha R4 és R5 helyén álló csoportokban Ar egy monociklusos arilcsoportot képez, amely adott esetben egy vagy több heteroatomot, így oxigénatomot, kénatomot vagy előnyösen nitrogénatomot tartalmaz, és ahol a monociklusos arilcsoport adott esetben egy, kettő, három vagy több R10 szubsztituenst hordoz. Az esetben, ha Ar helyében álló csoport egy heteroarilcsoport, előnyös, ha ez egy nitrogént tartalmazó monociklusos heteroarilcsoport, különösen előnyös, ha ez egy
6-tagú nitrogéntartalmú heteroarilcsoport. A találmány egy célszerű megoldása szerint R4 és R5 egyaránt 6-ta5
HU 211 857 A9 gú nitrogéntartalmú heteroarilcsoport. Egy másik célszerű megoldásnál R4 jelentése monociklusos arilcsoport vagy monociklusos heteroarilcsoport, amely egy oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, és R5 jelentése 6-tagú, nitrogéntartalmú heteroarilcsoport. Ezen vegyületekben 6-tagú nitrogéntartalmú heteroarilcsoportként adott esetben szubsztituált piridil-, piridazinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport állhat. Előnyösek az adott esetben szubsztituált 2-piridil-, 3-piridil- vagy különösen a 4-piridil-, 3-piridazinil-, 4-piridazinil-, 5-piridazinil-. 2-pirimidinil-, 4-pirimidinil-, 5-pirimidinil-, 2-pirazinil- vagy 3-pirazinil-csoport. Monociklusos árucsoportként szerepelhet fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport; mint a 4 helyzetben szubsztituált fenilcsoport; oxigén- vagy kéntartalmú monociklusos heteroarilcsoportként szerepelhet adott esetben szubsztituált 2-furil-,
3-furil-, 2-tienil- vagy 3-tienil-csoport.
• Az (1) és (2) általános képletű vegyületek különösen kedvező csoportját képezik azok, amelyek képletében R4 és R5 jelentése egyaránt piridilcsoport, vagy még előnyösebben egy szubsztituenst hordozó piridilcsoport, vagy célszerűen két szubsztituenst hordozó piridilcsoport, vagy azok a vegyületek, ahol R4 jelentése fenilcsoport, vagy szubsztituált fenilcsoport, és R5 jelentése piridilcsoport vagy célszerűen egy szubsztituenst hordozó piridilcsoport, még előnyösebben két szubsztituenst hordozó piridilcsoport.
A vegyületek azon célszerű csoportjában, ahol az (1) és (2) általános képletű vegyületekben R4 és/vagy R5 jelentése egy szubsztituált fenilcsoport, ez egy mono-. di- vagy trisztubsztituált fenilcsoportot jelenthet, ahol szubsztituensként egy atom vagy R10 csoport szerepel. Az esetben, ha R4 és/vagy R5 jelentése egy monoszubsztituált fenilcsoport, a szubsztituens a 2- vagy célszerűen 3-. még előnyösebben a 4-helyzetben állhat a fenilgyűrű kapcsolódási helyéhez viszonyítva.
Az esetben, ha az (1) vagy (2) általános képletű vegyületekben R4 és/vagy R5 jelentése szubsztituált piridilcsoport. ez például mono- vagy diszubsztituált piridilcsoportot jelenthet, ezek közül említjük meg a mono- vagy diszubsztituált 2-piridil-, 3-piridil- vagy célszerűen a 4-piridil-csoportot, amelyek egy vagy két atommal vagy R'° csoporttal vannak szubsztituálva, a szubsztituensek közül említjük meg az egy vagy két halogénatomot, mint például fluor- vagy klóratomot, továbbá a metil-. metoxi-, hidroxil- és nitrocsoportokat. Ezen típusú piridilcsoportok közül előnyösek a 3-monoszubsztituált-4-piridil- vagy a 3,5-diszubsztiluált-4-piridil- vagy a 2- vagy 4-monoszubsztituált-3-piridil-, továbbá a 2,4-diszubsztituált-3-piridil-csoportok.
Különösen előnyösek azok a (2) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében R\ R6 és R7 jelentése egyaránt hidrogénatom és R2, R4 és R5 jelentése az (1) általános képletnél megadottal azonos; előnyösek e vegyületek sói, szolvátjai, hidrátjai és N-oxidjai. E vegyületek közül kedvezőek azok, amelyek képletében R2 jelentése cikloalkil- vagy szubsztituált cikloalkilcsoport, különösen előnyösek az R2 helyében szubsztituált ciklopentil- vagy ciklopentilcsoportot tartalmazó vegyületek. E vegyületeknél R4 jelentése előnyösen monociklusos arilcsoport, különösen előnyösek az R4 helyében fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot, továbbá a 6-tagú nitrogéntartalmú monociklusos heteroarilcsoportot, így piridilt vagy szubsztituált piridilt tartalmazó vegyületek, továbbá azok, amelyekben R5 jelentése 6-tagú nitrogéntartalmú monociklusos heteroarilcsoport, ezek közül előnyösek azok, amelyek képletében R5 jelentése piridil- vagy szubsztituált piridilcsoport, különösen kedvezőek a 4-piridilvagy szubsztituált 4-piridil-csoportot tartalmazó vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a következők:
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletilj-piridin;
(±)-4-[1-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-piridin;
(+)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-fluorfenil)-etil]-piridin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-trifluor-metil-fenil )-e ti 1 ]-piridin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(2-metoxi-fenil-etilj-piridin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-fenil-etil]-piridin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-metilfenil-etil]-piridin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(3-metilfenil-etilj-piridin;
(+)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil]-piridin; (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-3,5-diklór-piridin;
(±)-2-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletilj-piridin;
(±)-4-[ 1 -(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil)-anilin;
(±)-4-[ 1 -(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-benzoesav;
(+)-Etil-N-{ 4-[ l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2(4-piridil)-etil ]-fenil}-karbamát; (±)-N-{4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-fenil}-N -etil-karbamid;
(±)-N-{ 4-[ 1 -(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil )-etil }-fenil-acetamid;
(±)-3-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletilj-piridin.
(±)-4-[2-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-pirimidin;
továbbá ezen vegyületek rezorválással elkülönített enantiomerjei, továbbá e vegyületek sói, szolvátjai, hidrátjai és N-oxidjai.
A fentiekben felsorolt vegyületek két enantiomer alakjában fordulhatnak elő. Mindkét enantiomer kedvező hatású, hasonlóképpen kedvező hatásúak az enantiomerek elegyei is.
A találmány szerinti vegyületek a PDEIV vonatkozásában szelektív és hatásos inhibitorok. A találmány szerinti vegyületek inhibitor képessége egyszerű mó6
HU 211 857 A9 dón határozható meg. a vizsgálati módszert a példákban ismertetjük.
A találmány szerinti vegyületeket elsősorban olyan humán megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmazhatjuk, ahol nem kívánatos gyulladásos jelenség vagy izomgörcs lép fel (így például megemlítjük a hólyaggörcsöt, továbbá a nyelőcső simaizom görcsét), amikor a cAMP szint növekedése következhet be; a találmány szerinti vegyületek megelőzik vagy enyhítik a gyulladásos álapotot és oldják az izomgörcsöt.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók ezenkívül a neurogén gyulladások csökkentésére oly módon, hogy az érzékelő neuronokbán növelik a cAMP koncentrációt. Ennek következtében e vegyületek imitációval és fájdalommal összekötött gyulladásos betegségeknél analgetikus és anti-hiperalgikus hatást fejtenek ki.
A találmány szerinti vegyületek képesek a cAMP szint növelésére limfocilákban is. ennek következtében a nem kívánatos limfocita aktivitás mérsékelhető az olyan immun alapú megbetegedéseknél, mint reumás arthritis, spondylitis. továbbá az átültetett szervek kilökése.
A betegségek megelőzésére, illetőleg kezelésére a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítmények formájában adhatjuk. A találmány tárgyához tartoznak azok a gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet. valamint egy vagy több gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális, bukkális, parenterális, nazális, helyi vagy rektális beadásra alkalmas formában készülnek, de belélegzésre vagy inhalálásra alkalmas készítményeket is előállíthatunk.
Orális beadásra a gyógyászati készítményeket például tabletta, kapszula formájában állíthatjuk elő szokásos módon, ezek gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot tartalmazhatnak, ezek közül említjük meg a megkötőszereket (így például zselatinizált kukorica keményítőt, polivinil-pirrolidont vagy hidroxi-propil-metilcellulózt); töltőanyagokat (így például laktózt, mikrokristályos cellulózt vagy kalcium-hidrogén-foszfátot); csúsztatószereket (így például magnézium-sztearátot, talkumot vagy szilícium-dioxidot); szétesést elősegítő szereket (így például burgonya keményítőt vagy nátrium-glikolátot); továbbá nedvesítőszereket (így például nátriumlauril-szulfátot). A tablettákat jól ismert módon bevonattal látjuk el. Az orális beadásra szánt folyékony készítményeket előállíthatjuk például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók formájában, de készíthetünk szilárd készítményeket is, amit vízzel vagy egyéb alkalmas oldószerrel beadás előtt feloldunk. Ezen készítményeket hagyományos módon állítjuk elő gyógyászatilag megfelelő segédanyagok alkalmazásával, használhatunk szuszpendálószereket, emulgeálószereket. nem-vizes vivőanyagokat és konzerválószereket. A készítményekhez adhatunk puffer-sókat. ízanyagokat, színezőanyagokat és amikor az szükséges, édesítőanyagot.
Az orális beadásra szánt készítményeket előállíthatjuk oly módon is, hogy az a hatóanyagot késleltetve adja le.
A bukkális alkalmazásra szánt készítményeket előállíthatjuk hagyományos módon tabletta vagy cukorka formájában.
Az (1) általános képletű vegyületeket parenterális célra injekció formájában, így például bolusz vagy infúzió formájában készíthetjük el. Az injekciós célra szánt készítmények előállíthatók egy dózist tartalmazó formában, így például üveg ampullákban, vagy több dózist tartalmazó tartóedényben, így például üveg fiolában. Az injekciós célra szánt készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy olajos vagy vizes vivőanyaggal készült emulziók; e készítmények segédanyagként tartalmazhatnak szuszpendálószereket, stabilizálószereket, konzerválószereket és/vagy diszpergálószereket. Másik megoldásként a hatóanyagot por formájában szereljük ki, és felhasználás előtt a port megfelelő vivőanyaggal, így például steril, pirogénmentes vízzel oldjuk.
A fentiekben ismertetett készítményeken túlmenően az (1) általános képletű vegyületeket depó készítmény formájában is előállíthatjuk. Ezen tartós készítményeket bőr alá ültethetjük be, vagy intramuszkuláris injekció formájában adhatjuk.
A nazális célra vagy inhalálásra szánt készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületeket aeroszol spray formájában nyomás alatt álló tartóedényekben, illetőleg ködképző berendezésben alkalmazható módon készítjük el megfelelő hajtógázt alkalmazva, ezek közül említjük meg a diklór-difluor-metánt, triklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluoretánt, széndioxidot vagy egyéb megfelelő gázokat vagy ezek elegyét.
Ezen készítményeket kívánt esetben adagoló berendezéssel együtt készítjük el, ahol a tartóedény a hatóanyag egy vagy több dózisát tartalmazza. Az adagoló berendezéshez használati utasítást mellékelhetünk.
A gyulladásos megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére alkalmazandó találmány szerinti vegyületek mennyisége változik függően a választott vegyülettől, valamint a kezelendő beteg állapotától. Általában azonban a napi dózis mintegy 100 ng/kg-100 mg/kg, így például mintegy 0,01 mg/kg-40 mg/kg testtömeg orális vagy bukkális alkalmazás esetén; továbbá mintegy 10 ng/kg-50 mg/kg testtömeg parenterális beadás esetén, és mintegy 0,05 mg-1000 mg, így például mintegy 0,5 mg-1000 mg nazális alkalmazásnál vagy belélegzéssel vagy inhalálással történő beadásnál.
A találmány szerinti vegyületeket az alábbiakban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. Az alábbiakban alkalmazott Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és X jelentése az (1) általános képletnél megadottakkal azonos, hacsak másképp nincs feltüntetve. Az alábbiakban ismertetett reakcióknál szükség lehet arra, hogy a funkciós csoportokat, így például a hidroxi-, amino-, tio- vagy karboxicsoportokat a reakció alatt védőcsoporttal lássuk el, és ily módon a reakciók során nem kívánatos részvételüket elkerüljük. Védőcsoportként szokásos módon ismert csoportokat viszünk fel (lásd például
HU 211 857 A9
Green T. W.: Protective Groups in Orgnaic Synthesis; kiadó: John Wiley and Sons, (1981)]. Előadódhat, hogy az (1) általános képletű vegyületek szintézisének utolsó lépését a védőcsoportok eltávolítása képezi. így például olyan (1) általános képletű vegyületeknél, ahol R4 és/vagy R5 jelentése karboxilcsoport, oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő vegyületekben R4 és/vagy R5 helyén álló karboxil védőcsoportot, mint például oxazolinilcsoportot, mint 4,4-dimetil-2-oxazolinil-csoportot az utolsó lépésben eltávolítjuk, e műveletet valamely bázis, így például nátrium-hidroxid jelenlétében végezzük egy savas oldószer, így például vizes sósav segítségével magasabb hőmérsékleten, így például az elegy forráshőmérsékletén.
R3 és R7 helyében hidrogénatomot tartamazó (1) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (3) általános képletű vegyületet hidrogénezünk. E műveletet végezhetjük hidrogénnel katalizátor jelenlétében. Katalizátorként használhatunk fémeket. így például platinát vagy palládiumot, adott esetben közömbös hordozóanyagra felvíve, hordozóanyagként szolgálhat szén vagy kalcium-karbonát; a hidrogénezéshez alkalmazhatunk nikkelt is, így például Raney nikkel formájában, vagy katalizátorként szerepelhet ródium. A reakciót végezhetjük megfelelő oldószer, így például alkohol jelenlétében, alkoholként használhatunk metanolt vagy etanolt. oldószerként szerepelhet valamely éter. mint például tetrahidrofurán vagy dioxán, oldószerként használhatunk észtereket, mint például etil-acetátot; a hidrogénezést célszerűen valamely bázis jelenlétében, például tercier-szerves bázis, mint trietil-amin, például szobahőmérsékleten végezzük.
Másik megoldásként a műveletet végezhetjük hidrogén transzfer révén, ehhez valamely szerves hidrogén-donort és transzfert elősegítő szert használunk. Megfelelő hidrogén-donorként szolgálhat valamely sav, így például hangyasav, hangyasav-észterek, így például ammónium-formát; alkoholok, mint például benzil-alkohol vagy etilén-glikol; hidrazin vagy cikloalkének, mint például ciklohexén vagy ciklohexadién. Hidrogént átvivő szerként szerepelhet egy átmenetifém, mint például palládium vagy platina, amely adott esetben egy közömbös, fentiekben is említett vivőanyagon van. továbbá nikkel, így például Raney nikkel, ruténium, mint például trisz(trifenil-foszfin)-ruténium-klorid vagy réz. A műveletet általában szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten végezzük, előnyösen valamely oldószer jelenlétében; oldószerként szerepelhet alkohol, mint etanol vagy valamely sav, mint például ecetsav.
A (3) általános képletű közbenső terméket HornerWadsworth-Emmons-féle módszenei állíthatjuk elő, amikor is valamely (6) általános képletű ketont (amit az alábbiakban részletezünk) egy R5CH2PO(OAlk)2 foszfonáttal reagáltatunk, ahol a képletben Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például metilcsoport; a műveletet valamely bázis, mint például nátrium-hidrid jelenlétében végezzük. A fenti művelethez alkalmazható foszfonátokat hagyományos módon állíthatjuk elő, így például valamely R5CH2L általános képletű vegyületet - ahol a képletben L jelentése egy leszakadó csoport, mint klóratom - valamely P(OAlk)3foszfinnal reagáltatva.
A (3) általános képletű kiindulási vegyületeket másik megoldással úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (4) általános képletű alkén-származékot Heck reakció során egy szerves palládiumvegyülethez kapcsoljuk, ahol ez utóbbi vegyületet R5Hal általános képletű vegyület (a képletben Hal jelentése halogénatom, mint például brómatom) és egy palládium só, mint például palládium-acetát reakciójával állíthatjuk elő, ahol a műveletet valamely foszfin, mint például tri-o-tolilfoszfin, és egy bázis, mint például trietil-amin jelenlétében végezzük magasabb hőmérsékleten és nyomáson.
A (4) általános képletű közbenső termékeket a (6) általános képletű megfelelő keton-származékokból állíthatjuk elő (az alábbiakban ismertetve) Wittig reakció segítségével, ahol is foszfónium sót, mint például metil-trifenil-foszfónium-bromidot használunk valamely bázis, mint például n-butil-lítium jelenlétében, a műveletet közömbös oldószerben, mint például tetrahidrofuránban végezzük, így például 0 ’C és szobahőmérséklet közötti tartományban.
A (3) általános képletű közbenső termékeket oly módon is előállíthatjuk, hogy az (5) általános képletű alkohol-származékokat dehidratáljuk; a műveletet savval vagy bázissal katalizált leszakítási reakcióban hajtjuk végre.
Megfelelő savként használhatunk foszfor- vagy szulfonsavat, így például 4-toluol-szulfonsavat. A műveletet végezhetjük közömbös szerves oldószerben, így például valamely szénhidrogénben, mint toluol, magasabb hőmérsékleten, mint például az elegy forrásának hőmérsékletén. Bázissal katalizált leszakítási reakció végezhető például trifluor-ecetsav-anhidrid segítségével valamely szerves bázis, mint trietil-amin jelenlétében, alacsonyabb hőmérsékleten, így például mintegy 0 ’C és szobahőmérséklet közötti tartományban, a művelethez oldószerként használható diklór-metán vagy tetrahidrofurán.
Bizonyos esetekben az adott reakciókörülmények között az R2 csoport is leszakadhat a kiindulási anyagként használt (4) általános képletű vegyületről, amikoris R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó (3) általános képletű közbenső termék keletkezik. E vegyületeket R2Hal általános képletű halogeniddel (a képletben Hal jelentése halogénatom, mint például bróm- vagy klóratom) reagáltatva a kívánt (1) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át.
A képletekből kitűnik, hogy az (5) általános képletű alkohol-származékok olyan találmány szerinti vegyületek. ahol R3 jelentése hidroxilcsoport. Ennek értelmében azokat az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületeket. ahol R3 jelentése hidroxilcsoport és R7 jelentése hidrogénatom, a (6) általános képletű ketonszármazékokból állíthatjuk elő valamely R5R6CHZ általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatva, ahol a képletben Z jelentése egy fématom.
HU 211 857 A9
AZ jelentésében lévő fématom például lítium.
A műveletet valamely oldószer, így például éter, mint ciklusos éter, így tetrahidrofurán jelenlétében végezzük, a reakció hőmérséklete mintegy -70 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban van. A fentiekben ismertetett reakció különösen alkalmas arra, hogy olyan (1) általános képletű vegyületeket állítsunk vele elő, amelyek képletében R5 jelentése egy elektronhiányos csoport, mint például 2- vagy 4-piridil-csoport.
Az R5R6CHZ általános képletű vegyületek ismertek, vagy fentiekben leírt módszerrel állíthatók elő in situ valamely AlkCH2Z általános képletű vegyületnek (ahol a képletben Alk jelentése alkilcsoport, mint például n-propil-csoport) valamely R5R6CH2 általános képletű vegyülettel való reakciója útján, ahol a műveletet szükség esetén valamely bázis, így például egy amin, mint diizopropil-amin jelenlétében végezzük a fentiekben ismertetett körülmények között.
A (1) általános képletű keton-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (7) általános képletű megfelelő alkohol-származékot oxidálunk, a műveletet valamely oxidálószer, így például mangán-dioxid segítségével végezzük oldószerben, oldószerként szerepelhet diklór-metán, az oxidációt szobahőmérsékleten végezzük.
Másik megoldásként a (6) általános képletű ketonszármazékokat oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (8) általános képletű halogenid-származékot (ahol a képletben Hal jelentése halogénatom, mint például brómatom vagy klóratom) halogén-fém cserének vetünk alá, a művelethez valamely bázist, így például n-butil-lítiumot használunk, majd ezt követően egy R4CN általános képletű nitrillel egy R4COC1 általános képletű savkloriddal vagy egy R4CO2Alk általános képletű észterrel reagáltatjuk (ahol a képletben Alk jelentése alkilcsoport, így például metilcsoport); a műveletet egy oldószerben, mint például tetrahidrofuránban végezzük alacsony hőmérsékleten, mintegy -70 °C hőmérsékleten, majd ezt követően az elegyet valamely savval, mint például sósavval kezeljük mintegy -20 ’C és szobahőmérséklet közötti tartományban.
A (7) általános képletű alkohol-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (9) általános képletű aldehid-származékot egy szerves fémvegyülettel, mint például R4Li szerves lítium-származékkal vagy R4MgBr általános képletű Grignard reagenssel reagáltatunk oldószeres közegben, így például tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten, mint például mintegy -55 ’C és 0 °C közötti hőmérsékleten.
A (9) általános képletű aldehid-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (10) általános képletű megfelelően szubsztituált vegyületet alkilezünk; a művelethez R2Hal általános képletű vegyületet alkalmazunk (a képletben Hal jelentése a fentiekben megadottal azonos) az alkilezést a fentiekben a 18. közbenső termék alkilezésénél leírtak szerint végezzük.
A (10) általános képletű közbenső termékek ismerlek vagy ismert módon állíthatók elő. Az előállítást az analóg ismert vegyületek előállításához hasonlóan végezhetjük.
A (8) általános képletű halogenid-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (11) általános képletű vegyületet alkilezünk, a műveletet a fentiekben a (10) általános képletű aldehid-származékok alkilezésénél leírtak szerint végezzük.
Az X helyében -O-t tartalmazó (11) általános képletű halogenid-származékokat a (12) általános képletű aldehid-származékok oxidációjával állíthatjuk elő, a művelethez valamely oxidálószert, így például 3-klórperoxi-benzoesaval használunk halogénezett szénhidrogénből álló közegben, oldószerként szerepelhet kloroform. a műveletet mintegy 0 ’C és szobahőmérséklet közötti tartományban végezzük.
Az X helyében kénatomot vagy -N(R8)- általános képletű csoportot tartalmazó (12) általános képletű aldehid-származékok vagy ismertek, vagy ismert kiindulási anyagokból állíthatók elő az ismert vegyületek előállításához hasonlóan.
Az R3, R6 és R7 helyében egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a (13) általános képletű sav-származékok dekarboxilezésével állíthatjuk elő. A műveletet oly módon végezzük, hogy valamely (13) általános képletű vegyületet egy bázissal kezelünk, bázisként szerepelhet szervetlen bázis, mint például egy hidroxid, példaként említjük meg a nátrium-hidroxidot; a műveletet oldószerben, így például alkoholban, mint etanolban végezzük magasabb hőmérsékleten, így például az elegy forráspontjának hőmérsékletén, majd a reakciót követően az elegyet mintegy 4-6 közötti pH-ra savanyítjuk, a savanyításhoz valamely savat, így például egy szervetlen savat, mint sósavat használunk, a műveletet magasabb hőmérsékleten, így például az elegy forrásának hőmérsékletén végezve.
Kívánt esetben a (13) általános képletű sav-származékot in situ is előállíthatjuk a megfelelő észter- vagy nitril-származékból a fentiekben ismertetett reakció körülmények között, vagy savval végzett kezelés révén.
A (13) általános képletű közbenső terméket a (14) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő [a képletben R14 jelentése egy -CO2H savcsoport észtere (így például egy alkil-észter, mint etil-észter) vagy egy -CN csoport], a (14) általános képletű vegyületet egy R4MgBr általános képletű Grignard reagenssel kezeljük valamely komplexképző szer jelenlétében, komplexképző szerként használhatunk például réz(I)bromid-dimetil-szulfid-komplexet, vagy réz(I)-kloridot vagy szerves lítiumvegyületet, mint például R4Li-t; a műveletet egy oldószerben, így például tetrahidrofuránban végezzük alacsony hőmérsékleten, mint például mintegy 40 ’C-on, majd az elegyet egy bázissal vagy egy savval kezeljük, így R14 helyében -CO2H csoportot tartalmazó (13) általános képletű sav-származékhoz jutunk. A Grignard reagens és a lítium reagens ismert vegyületek, vagy az ismert vegyületek előállításához hasonlóan állíthatók elő.
A (14) általános képletű vegyületeket a (9) általános képletű aldehid-származékokból kiindulva állíthatjuk elő, ezeket egy észterrel vagy R5CH2R14 általános
HU 211 857 A9 képletű nitrillel reagáltatjuk savas oldószerben, oldószerként szerepelhet ecetsav, a műveletet magasabb hőmérsékleten, így például az elegy forráshőmérsékletén végezzük valamely bázis, mint például ammóniumacetát jelenlétében.
Egy további megoldás szerint az R3, R6 és R7 helyében egyaránt hidrogénatomot, valamint R5 helyében egy heteroarilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a (15) általános képletű vegyületek ciklizációjával állíthatjuk elő, a képletben R jelentése -CO2H képletű karbonsavcsoport vagy ennek reakcióképes származéka; vagy egy nitrilcsoport (-CN) vagy egy iminsó, a (15) általános képletű vegyületet egy W'R5aW2 általános képletű kétfunkciós reagenssel, vagy szükség esetén egy R5bW3 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (a képletekben W1, W2 és W3 jelentése azonos vagy eltérő, reakcióképes funkciós csoport vagy ennek védőcsoporttal ellátott származéka; és R5a és R5b heteroarilcsoport komponensei, amelyek a W1. W2 és W3 csoportokkal együtt a (15) általános képletű vegyületben lévő R csoporttal reagáltatva -RW'R5aW2 vagy -RW'R5aW2R5bW3 csoportot képezve alakítják ki az R5 heteroaril jelentését).
A fenti reakciókhoz alkalmazott karbonsav reakcióképes származékai közül megemlítjük a sav-halogenideket (így például a sav-kloridokat). amidokat. ideértve a tio-amidokat vagy észtereket, ideértve a tio-észtereket. Az imino sók közé tartoznak így például a C(OAlk)=NH2 +A általános képletű sók, ahol Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és A'jelentése egy negatív töltésű ion. így például klorid-ion.
A W1. W2 vagy W3 által képviselt reakcióképes funkciós csoportok jelentése bármely megfelelő szén-, nitrogén-, kén- vagy oxigén-nukleofil lehet. Példaként megemlítjük az egyszerű nukleofileket, mint például a karbanionokat (amelyeket például úgy állítunk elő, hogy egy alkilcsoportot egy szerves fémvegyülettel kapcsolunk), továbbá az amino-, tiol- és hidroxilcsoportokat.
Általában a ciklizációs reakciót oldószerben végezzük, oldószerként használhatunk valamely közömbös oldószert, így például halogénezett szénhidrogént, mint például diklór-metánt, egy étert, így például egy ciklusos étert, mint például tetrahidrofuránt, vagy egy szénhidrogént, mint például egy aromás szénhidrogént, mint toluolt. a műveletet alacsony hőmérsékleten, mint például mintegy -70 ’C, és a forráspont hőmérséklete között végezzük, szükség esetén egy bázis vagy egy kénatom bevitelére alkalmas reagens, így például Lawesson-féle reagens jelenlétében, majd a reakcióelegyet ezt követően felmelegítjük, így például az elegy forráspontjának hőmérsékletére.
így olyan esetben, ha az (1) általános képletű vegyületeknél R3, R6 és R7 jelentése egyaránt hidrogénatom és R5 jelentése benzotiazolil-. benzoxazolil- vagy benzimidazolilcsoport, e vegyületeket az R helyében sav-halogenidet, így például sav-kloridot tartalmazó (15) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, e vegyületeket egy W'R5aW2 általános képletű
2-amino-tiofenol, 2-hidroxi-fenol vagy 1,2-diaminobenzollal reagáltatva; a műveletet valamely bázis, így például egy szerves amin, mint piridin jelenlétében végezzük oldószerben, így például halogénezett szénhidrogénben, mint diklór-metánban, mintegy -70 ’C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A ciklizációs eljárásra példaként ismertetjük azt az esetet, amelynek során a R helyében sav-halogenidet tartalmazó (15) általános képletű vegyületet egy W'RSaW2 általános képletű monoalkil-malonáttal, így például etil-hidrogén-malonáttal reagáltatjuk, majd az elegyet ezt követően egy R5bW3 általános képletű hidrazinnal kezeljük, amikor is R3, R6 és R7 helyében egyaránt hidrogénatomot és R5 helyében 5-hidroxi-pirazolil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kapunk.
A ciklizációs eljárás másik megoldása szerint egy (15) általános képletű halid-származékot valamely W'R5aW2 általános képletű vegyülettel, így BrMg(CH2)3[-O(CH2)2O-]-val reagáltatunk, majd savas oldatban R5bW3 vegyülettel, ami jelen esetben metil-amin, reagáltatjuk, ily módon R3. R6 és R7 helyében egyaránt hidrogénatomot és R5 helyében N-metil-pirrolt tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kapunk.
A ciklizációs eljárásra további példaként említjük meg azt az esetet, amikor egy (15) általános képletű halogenid-származékot egy W’R5aW2 általános képletű vegyülettel. ami jelen esetben H2NNHCSNH2, reagáltatunk aromás szénhidrogénben, mint toluol; a műveletet magasabb hőmérsékleten, így például 150 ’C körül végezzük, majd ezt követően az elegyet egy bázissal, így például egy szervetlen bázissal, mint nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk, ily módon R3, R6 és R7 helyében egyaránt hidrogénatomot és R5 helyében l,2,4-triazolil-5-tiolát-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kapunk.
A (15) általános képletű közbenső termékek különösen hasznosak, és a találmány tárgyához tartoznak. A (15) általános képletű sav-származékok reakcióképes származékait és egyéb (15) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése nitril- vagy iminosó, a megfelelő sav-származékokból (ahol R jelentése -CO2H) állíthatjuk elő hagyományos módszerekkel, a karbonsavakat fenti vegyületekké alakítva; ezen átalakításra az alábbi példákat ismertetjük.
Az R helyében -CO2H csoportot tartalmazó (15) általános képletű savakat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (16) általános képletű észter-származékot - a képletben Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például etilcsoport - hidrolizálunk, a műveletet valamely bázis, így például nátrium-hidroxid segítségével végezzük oldószerben, mint például dioxánban, magasabb hőmérsékleten, így az elegy forráspontjának hőmérsékletén; majd a műveletet magasabb hőmérsékleten végzett savanyítással folytatjuk.
A (16) általános képletű diészter-származékokat a (17) általános képletű diészterekből kiindulva állíthatjuk elő, ezen vegyületeket egy szerves fém-reagenssel, mint például Grignard reagenssel kezelve, ahol a művelet körülményei megegyeznek a fentiekben az (1)
HU 211 857 A9 általános képletű alkohol-származékoknál ismertetett reakciókörülményekkel.
Egy másik megoldás szerint az (1) általános képletű vegyületek oly módon is előállíthatók, hogy valamely (18) általános képletű vegyületet alkilezünk, az alkilezéshez egy R2L általános képletű reagenst alkalmazunk, ahol a képletben L jelentése egy leszakadó csoport.
L helyében leszakadó csoportként állhat halogénatom, így például jódatom, klóratom vagy brómatom, vagy szulfoniloxicsoport, mint például aril-szulfoniloxi-csoport, így például p-toluol-szulfonil-oxi-csoport.
Az alkilezést végezhetjük valamely bázis jelenlétében, bázisként használhatunk például egy szervetlen bázist, mint egy karbonátot, így megemlítjük a céziumvagy kálium-karbonátot; használhatunk egy alkoxidot. mint például kálium-tere-butoxidot vagy egy hidridet, mint például nátrium-hidridet, az alkilezést célszerűen dipoláros aprotonos oldószerben végezzük, oldószerként szerepelhet egy amid, mint például egy szubsztituált amid, így például dimetil-formamid; vagy alkalmazhatunk egy étert, mint például egy ciklusos étert, mint tetrahidrofurán; a műveletet szobahőmérsékleten vagy e feletti hőmérséklettartományban, így például mintegy 40 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (18) általános képletű közbenső termékeket a (19) általános képletű védőcsoportot hordozó vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, ahol a képletben X1 jelentése egy védőcsoportot hordozó hidroxi-, tio- vagy aminocsoport; a műveletet ismert módon végezzük (lásd Green T. W. fentiekben megadott közleményét), így például az esetben, ha X jelentése terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoport, a keresett hidroxilcsoportot úgy kapjuk meg, hogy a védőcsoporttal ellátott közbenső terméket tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk. A (18) általános képletű védőcsoporttal ellátott közbenső terméket az (1) általános képletű vegyületeknél a megfelelő védőcsoportot hordozó közbenső termékek előállításánál leírtak szerint állíthatjuk elő.
A (17) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (9) általános képletű aldehid-származékot egy malonáttal, így például dietilmalonáttal kondenzálunk; a műveletet célszerűen egy katalizátor, így például piperidin és ecetsav jelenlétében végezzük közömbös oldószerben, oldószerként szerepelhet például toluol, a műveletet magasabb hőmérsékleten, így például a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén végezzük.
Az előállított (1) általános képletű vegyületeket utólagos átalakítással egyéb (1) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. így például az (1) általános képletű vegyületekben az R4 vagy R5 helyében álló arilvagy heteroarilcsoportokat R10 csoporttal szubsztituálhatjuk, a műveletet a megfelelő szubsztitúciós reakcióval végezzük, kiindulási anyagként a megfelelő szubsztituálatlan (1) általános képletű vegyületet, valamint R10 csoportot tartalmazó nukleofil vagy elektrofil vegyületet alkalmazunk.
Az utólagos átalakítás másik eseteként említjük meg azt az esetet, amikor az (1) általános képletű vegyületben R4 és/vagy R5 helyén álló aril- vagy heteroarilcsoport egy nitrilcsoportot hordoz, és ezt a vegyületet redukció segítségével az R4 és/vagy R5 helyében álló aril- vagy heteroarilcsoporton -CH2NH2 csoportot hordozó vegyületté alakítjuk; az átalakításhoz komplex fém-hidridet, mint például lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk, a műveletet oldószerben, mint például éterben, így például dietil-éterben végezzük.
Egy másik megoldás szerint azon (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R4 és/vagy R5 helyén álló aril- vagy heteroarilesöpörtök egy alkanoil-amino- vagy alkanoil-amino-alkil-szubsztituenst hordoznak, oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő R4 és/vagy R5 helyében -NH2 csoportot vagy alkilamin-csoportot hordozó vegyületeket sav-halogeniddel reagáltatunk; a műveletet egy bázis, így például tercieramin, mint trietil-amin jelenlétében végezzük oldószerben, oldószerként szerepelhet diklór-metán.
Az utólagos átalakításra további példaként említjük meg azt a lehetőséget, amelynek során olyan (1) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R4 és/vagy R5 jelentése szubsztituált észtercsoport (CO2Alk2), mint például etil-észter-csoport; e vegyületeket az R4 és/vagy R5 helyében karboxilcsoportot hordozó megfelelő vegyületek észterezésével állíthatjuk elő; a művelethez sav-halogenidet, mint például sav-kloridot, így például acetil-kloridot alkalmazunk; a reakciót alkoholos közegben, így például etanolban végezzük magasabb hőmérsékleten, mint például az elegy fonáspontjának hőmérsékletén.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 és/vagy R5 karboxi lcsoporttal szubsztituált csoportot képvisel, oly módon állíthatjuk elő, hogy az R4 és/vagy R5 helyében formilcsoportot hordozó vegyületeket valamely oxidálószerrel, így például kálium-permanganáttal oxidálunk; a műveletet oldószerben, így például alkoholban, mint terc-butanolban végezzük szobahőmérsékleten.
Egy másik utólagos átalakítás szerint azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 és/vagy R5 jelentése amino-alkil-csoporttal, mint például dimetil-amino-metil-csoporttal szubsztituált csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő vegyületet, ahol R4 és/vagy R5 helyében egy formil szubsztituens áll, reduktív aminezésnek vetünk alá, a művelethez valamely amint, így például dimetil-amint alkalmazunk; a reakciót egy redukálószer jelenlétében végezzük, redukálószerként szerepelhet például nátrium-ciano-bór-hidrid; a művelethez szükség esetén katalizátort, mint például etanolos sósavat alkalmazunk; a reakciót egy oldószer, mint például alkohol, így metanol jelenlétében végezzük szobahőmérsékleten.
Az utólagos átalakítás egy másik esetét képezi az, amelynél az R4 és/vagy R5 helyén álló csoportok formil szubsztituenst hordoznak, ezen (1) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkohol-származékok redukciójával állíthatjuk elő, így például azon vegyületekből, ahol R4 és/vagy R5 helyében hidroxi-metil-csoportot hordozó csoportok találhatók, a műveletet egy redukálószer, így például nátrium-bór-hidrid jelenlétében
HU 211 857 A9 végezzük, oldószerként például alkoholt, így etanolt alkalmazunk, a reakció hőmérsékletét mintegy 20 °C és szobahőmérséklet körül tartjuk. Az ily módon kapott alkohol-származékokat ezt követően a megfelelő alkoxi-származékká, így például metoxi-metil-származékká alakítjuk át, a reakcióhoz egy alkil-halogenidet vagy alkil-szulfonátot alkalmazunk; a műveletet a (18) általános képletű közbenső termékek alkílezésénél leírtak szerint végezzük.
Az utólagos átalakítások egy másik esete szerint az R4 és/vagy R5 helyében karboxamido (-CONHR11) vagy aminokarbonil-csoportot (-NHCOR11) hordozó (1) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az R4 és/vagy R5 helyében -CO2H vagy -NH2 csoportot hordozó megfelelő (1) általános képletű vegyületeket karbamáttal, például klór-hangyasavizobutil-észterrel vagy klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk valamely bázis jelenlétében, bázisként használhatunk egy amint, mint például trietil-amint vagy N-metil-morfolint, a műveletet oldószer, így például diklór-metán vagy oldószerelegy, így például tetrahidrofurán és dimetil-formamid-elegy jelenlétében végezzük mintegy -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban.
Egy további utólagos átalakítás során olyan (1) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol R4 és/vagy R5 helyében egy -NHCONHR11 általános képletű szubsztituens áll. e vegyületeket a megfelelő (1) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R4 és/vagy R5 jelentésében egy amino (-NH2) szubsztituens áll. E kiindulási vegyületeket izocianáttal, így például etil-izocianáttal reagáltatjuk valamely oldószer, így például diklór-metán jelenlétében szobahőmérsékleten.
Egy további utólagos átalakítás segítségével R1 helyében alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ez esetben kiindulási anyagként R7 helyében hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ezeket R'L általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben L jelentése egy leszakadó csoport, például halogénatom, mint klóratom; a műveletet egy bázis, például lítium-diizopropil-amid jelenlétében végezzük oldószerben, oldószerként szerepelhet tetrahidrofurán; a reakciót alacsony hőmérsékleten, mint például 0 °C-on végezzük.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése OR9 csoport, amelyben R9 jelentése alkil-, alkoxi-alkil-, formil- vagy alkanoilcsoport. szintén utólagos átalakítással állíthatjuk elő kiindulási vegyületként R3 helyében -OH csoportot tartalmazó (1) általános képletű származékokat alkalmazva, e vegyületeket R’L általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben R9 jelentése a fentiekben megadottal azonos, L jelentése egy leszakadó csoport, fentiek szerint definiálva -, a reakciót oldószerben végezzük, oldószerként használhatunk diklór-metánt vagy tetrahidrofuránt; a műveletet egy bázis, például trietilamin vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében végezzük szobahőmérsékleten.
Utólagos átalakítási művelettel állíthatjuk elő azokat az (1) általános képletű vegyületeket is, amelyek képletében R9 jelentése karboxamido- (-CONHR11) vagy tio-karboxamido- (-CSNHR11) csoport, kiindulási anyagként az R3 helyében hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, ezeket valamely RNCO általános képletű izocianáttal vagy RNCS általános képletű izotiocianáttal reagáltatjuk oldószerben, így például kloroformban; a műveletet egy bázis, így például diizopropil-etil-amin jelenlétében végezzük szobahőmérsékleten. Az RNCO és RnNCS általános képletű izocianátok és izotiocianátok ismert vegyületek, vagy ismert módon állíthatók elő.
Egy másik megoldás szerint az R9 helyében CONRnR12 csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket az R9 helyében CONHR11 általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű származékokból állíthatjuk elő, ezen utóbbi vegyületeket R12L általános képletű reagenssel kezelve - a képletben L jelentése fentiekben részletezett leszakadó csoport -; a műveletet egy bázis, így például nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, így például 0 °C-on végezzük.
Másik megoldásként az R9 helyében -CSNR”R12 csoportot tartalmazó (1) általános képletű izotio-cianát-származékokat olyan (1) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, ahol a kiindulási vegyület képletében R9 jelentése -CONRR12 általános képletű csoport, a kiindulási vegyületeket egy kénezőszerrel, így például Lawesson-féle reagenssel kezeljük vízmentes oldószerben, például toluolban; a műveletet magasabb hőmérsékleten, így például az elegy forráspontjának hőmérsékletén végezzük.
Az (1) általános képletű vegyületek N-oxidjait oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő nitrogén bázist egy oxidálószerrel kezeljük, oxidálószerként alkalmazhatunk hidrogén-peroxidot valamely sav, így például ecetsav jelenlétében, az oxidációt magasabb hőmérsékleten, mint például 70 °C és 80 °C között végezzük; másik megoldásként a reakciót egy persav, mint például per-ecetsav jelenlétében végezzük, amikor is oldószerként, például diklór-metánt használunk szobahőmérsékleten.
Az (1) általános képletű vegyületek sóit oly módon állítjuk elő, hogy az (1) általános képletű vegyületeket egy megfelelő savval vagy bázissal reagáltatjuk; a műveletet alkalmas oldószerben vagy oldószer elegyben, így például szerves oldószerben, mint éterben, például dietil-éterben. vagy alkoholban, így például etanolban végezzük szokásos módon eljárva.
Kívánt esetben az (1) általános képletű vegyületek enantiomerjeit elkülönítjük a megfelelő enantiomerek elegyéből, a műveletet szokásos rezolválásos módszerrel végezhetjük.
így például a diasztereomer-származékokat, például sókat előállíthatjuk az (1) általános képletű vegyületek enantiomer elegyéből, így például racemátjából, e kiindulási vegyületeket megfelelő királis vegyülettel, így például királis savai vagy bázissal reagáltatva. Megfelelő királis savként szerepelhetnek például bor12
HU 211 857 A9 kősav vagy borkősav-származékok, mint például dibenzoil-tartarátok és ditoluoil-tartarátok, szulfonátok, mint például kámforszulfonátok, mandulasav vagy ennek észterei és foszfátjai, mint például az 1,1,-binaftalin-2,2,-diil-hidrogén-foszfát. A diasztereomereket szokásos módon különítjük el, például végezhetünk átkristályosítást, a keresett entantiomert elkülöníthetjük például egy savval vagy bázissal való kezelés után az esetben, ha a diasztereomert só formájában állítjuk elő.
Egy másik rezorválási megoldás szerint az (1) általános képletű racemátokat magas nyomású királis folyadékkromatográfia segítségével különíthetjük el, például úgy, ahogy az a példákban részletesen ismertetésre kerül.
Egy további megoldás szerint kívánt esetben egy adott enantiomerhez oly módon is eljuthatunk, amennyiben a megfelelő királis közbenső terméket alkalmazzuk az előállítás során a fentiekben ismertetett eljárások valamelyikénél.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: DMF = dimetil-formamid; THF = tetrahidrofurán; DME = dimetoxi-etán; ETOAc = etil-acetát; Et2O = dietil-éter; Et3N = trietil-amin; BuLi = butil-lítium; LDA = lítium-diizopropil-amid; EtOH = etanol; RT = szobahőmérséklet.
A 'H-NMR-spektrumok mérését 300 MHz-nél vézeztük. hacsak az másképp nincs feltüntetve.
1. közbenső termék
3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-benzaldehid
2,14 g (0,66 mól) Cs2CO3-at adunk 100 g (0.66 mól) 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehidnek és 98 g (0,66 mól) ciklopentil-bromid 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 16 óra hosszat keverjük, majd további 98 g (0,66 mól) ciklopentil-bromid adaggal és 214 g (0,66 mól) Cs2CO3-al kezeljük. A reakcióelegyet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd az elegyet leszűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot 300 ml CH2Cl2-ben feloldjuk, majd kétszr 150-150 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, majd desztilláljuk (150 °C, 0,01 mbar, 10 Pa); így 130 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, nyúlós, olajos termék formájában.
ön (CDClj): 1,5-2,0 [8H. széles m, (CH2)4], 3,87 (3H, s, OMe), 4,80 (IH, széles m, OC//CH2), 6,90 (IH, d, J, 8,7 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 7,30-7,45 (2H, m, 2 x ArH méta, OMe-hez képest), és 9,77 (IH, s, ArCHO).
2. közbenső termék (3- Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil )-fenil-keton Fenil-lítiumot (éter-ciklohexánnal készült 1,5 mólos oldat, 33.5 ml, 50 mmol) csepegtetünk az 1. közbenső terméknek (10,0 g, 45,4 mmol) 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához mintegy 55 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk egy éjszakán át szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 100 ml vízzel meghígítjuk, és háromszor 50-50 ml Et2O-val extraháljuk. A szerves extraktumot vizes sósavoldattal (1%-os, 70 ml), utána 100 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezt követően vákuumban betöményítjük. így 13,4 g l-(3-ciklopentil-oxi-4metoxi-fenil)-l-fenil-metanolt kapunk fehér színű, szilárd termék formájában. Olvadáspont 82,5-83 ‘C.
Öh (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (Ctf2)4], 2,30 (IH, széles s, OH), 3,77 (3H, s, OMe), 4,68 (IH, széles m, OC//CH2), 5,77 (IH, s, C//OH), 6,75-6,85 (3H, m, ArH orto, OMe-hez képest + 2 xArH méta, OMe-hez képest), és 7,15-7,4 (5H, m, C6H5);
m/z: 298 (M+ 20%), 230 (50), 151 (30), 125 (100), 124 (33), 105(38) és 92 (22).
A fentiek szerint előállított alkohol-származékot (13,4 g, 44,8 mmol) 150 ml CH2Cl2-ben feloldjuk, majd 22 g MnO2-vel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat erélyes keverésnek vetjük alá, majd egy újabb adag (20 g) MnO2-t adunk hozzá. 10 óra eltelte után újabb adag (20 g) MnO2-t adunk az elegyhez. majd a keverést 18 óra hosszat folytatjuk, ezt követően az elegyet CelitenR átszűrjük, majd vákuumba betöményítjük. A kapott maradékot etanolból átkristályosítva 11,27 g cím szerinti vegyületet kapunk (két tételben) fehér színű, kristályos termék formájában; olvadáspont 59-75 ”C.
δΗ (CDClj): 1,5-2,1 [8H, széles m, (CH2)4], 3,88 (3H, s, OMe), 4,80 (IH, széles m, OCtfCH2), 6,83 (IH, d, J 8,5 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), és 7,257,8 (7H, m, 2 xArH méta, OMe + C^j-hez képest);
m/z; 296 (M+ 11%), 229 (17), 228 (95), 152 (12), 151 (100), 105 (30), 77 (21) és 41 (10).
3. közbenső termék 5-Bmm-2-metoxi-fenol
5-Bróm-2-metoxi-benzaldehidnek (100 g, 0,46 mól) 250 ml CHCl3-al készült oldalát jeges fürdő segítségével lehűtjük, majd az oldathoz 3-klór-peroxi-benzoesavnak (tisztasága 50-60%, 146 g, 0,51 mól) 1000 ml CHCl3-al készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 72 óra hosszat keverjük. A keletkezett fehér, szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 200 ml Et2O-ban feloldjuk, majd kétszer 200 ml 1 mólos nátrium-szulfit-oldattal, majd félig telített NaHCO3-oldattaI (háromszor 200 ml) mossuk. Az éteres fázist 10%-os vizes, nátriumhidroxid-oldattal (háromszor 100 ml) mossuk, majd az egyesített lúgos extraktumot koncentrált sósavoldatta] savanyítjuk, majd háromszor 100 ml Et2O-val extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd florizilon (10 g) szűrjük, az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, így 90 g cím szerinti vegyületet kapunk halvány, barna színű, szilárd termék formájában.
4. közbenső termék
4-Bróm-2-ciklopentil-oxi-anizol
HU 211 857 A9 g 3. közbenső terméket 300 ml DMF-ben feloldunk, az oldatot Cs2CO3-al (158 g, 490 mmol) és ciklopentil-bromiddal (73 g, 52,5 ml, 490 mmol) kezeljük. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd további adag Cs2CO3-at (35 g, 107 mmol) és ciklopentil-bromidot (12 ml, 16,7 g, 112 mmol) adunk az elegyhez, majd a keverést 2 óra hosszat folytatjuk. További ciklopentil-bromid adagot (10 ml) és Cs2CO3-at (14 g) adunk az elegyhez. 1 óráig tartó keverés után az elegyben lévő DMF-et vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 200 ml vízzel meghígítjuk, majd háromszor 100100 ml Et2O-val extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot nátrium-hidroxid-oldattal (5%, kétszer 100 ml), ezután 100 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezt követően az oldószert vákuumban betöményítjük, így vörös színű, olajos terméket kapunk, amit 140 ’C hőmérsékleten, (0,3 mbar-on) desztillálunk; így 101 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
Elemanalízis C12H|5BrO2 összegképletre: számított: * ' C = 53,15%; H = 5,58%;
talált: C = 53,11%; H = 5,53%.
5. közbenső termék < 3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-(4-piridil)-keton
A 4. közbenső terméknek (7,0 g. 25,8 mmol) 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához n-BuLi-oldatot (1.45 mól hexánban; 19,6 ml, 28,4 mmol) oldatunk csepegtetünk -70 ’C hőmérsékleten. Az elegyet 0,25 óra hosszat keverjük, ezután 3,08 g (29,7 mmol) 4-ciano-piridinnek 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez. amelynek hőmérsékletét 0,75 óra hosszat -70 ’C-on tartjuk. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk -10 ’C hőmérsékletre felmelegedni. ekkor vizes sósavoldatot (10%-os; 60 ml) adunk az elegyhez, majd ezt 0,5 óra hosszat keverjük, vizes nátrium-hidroxid-oldattal (10%, 70 ml) meglúgosítjuk. majd háromszor 70 ml etanollal extrahálunk. Az extraktumot 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá (SiO2; EtOAc/hexán, 4:1) végzünk, így 6,34 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű por formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 (8H, széles m, (C//2)4], 3,90 (3H, s, ΟΛ/e), 4,82 (IH, széles m, OC//CH2), 6,84 (1H, d, J 8,4 Hz, Ar// orto, OMe-hez képest), 7,29 (IH, dd. J 8,4, 2,0 Hz, Ari/ para, ciklopentil-oxi-hoz képest), 7,4-7,55 (3H, m, Ar// ciklopentil-oxi + piridin-//3, //5-hoz képest), és 8,73 (2H, dd, J 4,4 Hz, 1,5 Hz, 1.5 Hz, piridin //2, Hb).
6. közbenső termék
4-[ l-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etenilj-piridin (E) és (Z) izomerje
0,72 g (1,85 mmol) 2. példa szerinti alkoholvegyületet 120 ml toluolban oldunk, a toluolban 0,88 g (4,6 mmol), 4-toluolszulfonsav van oldva, az elegyet Dean-Stark feltéttel ellátott lombikban 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd koncentrált sósav-oldattal a pH-t 7 értékre állítjuk. Az elegyet háromszor 40 ml CH2C12vel extraháljuk, az extraktumot 100 ml telített NaHCO3-al, majd Na2CO3 oldattal (10%; kétszer 60 ml) mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban betöményítjük; így 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, habszerű tennék formájában.
Öh (CDC13) (a jelentősebb mennyiségű izomer): 3,88 (3H, s, ΟΛ/e), 6,6-6,9 (6H, m, Ar// orto, OMe-hez képest + 2 x Ar// méta, OMe-hez képest + C = CH + piridin //,, //5), 7,08 (2H, dd, J 4,6 1,6 Hz, piridin //3, //;), 8.30 (2H, dd, J 4,5, 1,6 Hz, piridin //2, H6) és 8,51 (2H, dd, J 4,4 1,6 Hz, piridin //2, //6), [a kis mennyiségű izomer δ 3,90-nél ad jelet (3H, s, Λ/e)].
7. közbenső termék
a) 4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil· etenilj-piridin (E) és (Z) izomerje
3,13 g (8,05 mmol) la) példa szerinti alkoholszármazékot 70 ml toluolban feloldunk, ahol a toluol 1,91 g (10,05 mmol) 4-toluol-szulfonsav-monohidrátot tartalmaz, majd az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, majd 5 percig keverjük. Az elegyet háromszor 70 ml Et2O-val extraháljuk, majd a szerves extraktumot 80 ml vízzel, ezután 80 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezt követően vákuumban betöményítjük: így 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, viszkózus, olajos termék formájában.
δ„ (CDC13): 1.5-2,1 [8H, széles m, (C//2)4], 3,82 (nagyobb arány) és 3,84 (kisebb arány) (3H, s, ΟΛ/e),
4,8 (IH, széles m, OC//CH2), 6,6-7,4 (11H, m, Ar// orto, OMe-hez képest + 2 x Ar// menta, OMehez képest + C^Ht, + piridin //3, //5). és 8.2-8,35 (2H, m, piridin //2, //6);
m/z: 372 (M+ + 1.12%). 371 (M+, 40), 304 (21), 303 (100), 302 (72) és 274(22).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
b) 2-[2-(3-CikIopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenileteniij-pirazin (E) és (Z) izomerje
570 mg (1,5 mmol) lb) példa szerinti alkoholszármazékot és mintegy 20 mg 4-toluol-szulfonsavat reagáltatunk. A reakció lefutása után az elegyet vákuumban betöményítjük, majd kromatográfiát végzünk (SiO2; Et2O); így 520 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában. δΗ (CDCl,): 1,5-2,0 [8H, széles m, (C//2)4], 3,84 és
3,86 (3H, s. ΟΛ/e), 4,58 és 4,72 (IH, széles m,
OCH). 6,65-7,5 (9H, m, C6//5 + C = CH + Ar// orto, OMe-hez képest + 2 x Ar// méta, OMe-hez képest), 7,90 és 8,04 (IH, d, J 1,5 Hz, pirazin //3),
8.18 és 8,21 (IH, d, J 2,5 Hz, pirazin //6), és 8,45 és
8.48 (IH, m, pirazin //5).
HU 211 857 A9
c) 2-[2-(3-Ciklopentil-oxi~4-metoxi-fenil)-2-feniletenil]-2-metoxi-pirazin (E) és (Z) izomerje
2,94 g (7,0 mmol) 7a) példa szerint előállított vegyületet és mintegy 20 mg 4-toluol-szulfonsavat reagáltatunk a 7b) közbenső terméknél leírtak szerint; így
2,67 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga, olajos termék formájában.
δπ (CDCI,): 1,5-2,0 [8H, széles m, (C//2)4], 3,80, 3,81,
3,83, 3,86 (2 x 3H, s, 2 xOMe), 4,50, 4,70 (IH, széles m, OCH), 6,60-7,5 (9H, m, C6// + Ar// orto OMe-hez képest + 2 x Ar// méta OMe-hez képest) és 7,7-7,95 (2H, m, pirazin H5, H6).
d) (i) 2-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fentil-etenil]-3,5-diklór-piridin (E) izomerje (ii) 4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenil]-3,5-diklór-piridin (Z) izomerje l, 60 (3,58 mmol) le) példa szerinti vegyületet és 0,85 g 4-toluol-szulfonsavat alkalmazunk kiindulási anyagként. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után (SiO2; CH2C12) az alábbi vegyületeket kapjuk:
i) (E) cím szerinti vegyület (960 mg), csaknem fehér színű, szilárd termék; olvadáspont: 138,5140 ’C;
δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (C//2)4], 3,88 (3H, s, OMe). 4,72 (IH, széles m, OCH), 6,59 (IH, s, C = CH), 6,85 (IH, d, J 8,4 Hz, Ar// orto, OMehez képest), 6,90 (IH, d, J 2,0 Hz, Ar// orto, ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,95 (IH, dd, J 8,4 2,0 Hz, Ar//para, ciklopentil-oxi-hoz képest), 7,0-7,1 (2H, m, C6H5 csoportban lévő H2, H6), 7,15-7,3 (3H, m, C6Hj csoportban lévő H2, H5), és 8,35 (2H, s, piridin H2. H6), valamint ii) (Z) cím szerinti vegyület (240 mg) csaknem fehér színű, szilárd termék; olvadáspont: 155—
156,5 ’C;
δμ (CDClj): 1,4-1,8 [8H, széles m, (C//2)4], 3,80 (3H, s, OMe), 4.42 (IH, széles m, OCH), 6,52 (IH, d, J 2,0 OHz. m, Ar// orto, ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,56 (IH, s, C = CH), 6,57 (IH, dd, J 8,4, 2,0 Hz), Ar// para ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,68 (IH, d, J 8,4 Hz, Ar// orto OMe-hez képest), 7,37,45 (5H, m, C6H5) és 8,37 (2H, s, piridin H2, HJ.
e) 3-/2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenilj-piridazin (E) és (Z) izomerje
4,0 g 7b) példa szerinti vegyületből indulunk ki.
Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; Et2O); így 2,07 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, szilárd termék formájában.
Elemanalízis a C24H24N2O2 összegképletre: számított: C = 77,39%; H = 6,50%; N = 7,52%; talált: C = 77,59%; H = 6.49%; N = 7,24%.
Öh (CDCI,): 1.5-1,9 [8H, széles m, (C//2)4J, 3,88, 3,90 (3H. s, OMe), 4,58, 4,70 (IH, széles m, OCH),
6,6-7,5 (1 IH, m, C6//5 + C^j +C = CH + piridazin //4, H5+) és 8,85-8,90 (IH, m, piridazin H6) ’HNMR szerint az E/Z arány 3:2); m/z (ESI) 396 (M+ + 1+Na, 57%), 395 (M+ + Na, 100),
374 (66), 373 (78) és 305 (16).
f) 2-/2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenil]-4-metil-piridin (E) és (Z) izomerje
1,15 g (2,85 mmol) 7c) példa szerinti vegyületből indulunk ki. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; EtOAc); ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, szilárd termék formájában. δ„ (CDClj): 1,4-1,9 [8H, széles m, (C//2)4], 2,04 (nagyobb arány), 2,09 (kisebb arány), (3H, piridin
Me), 3,85 (nagyobb arány), 3,88 (kisebb arány), (3H, s, OMe), 4,58 (kisebb arány), 4,72 (nagyobb arány), (IH, széles m, OCH), 6,4-7,5 (UH, m, Οή//5 + CfiHj + piridin //3, Hs + C = CH), 8,5-8,55 (IH, m, pirirdin H6); (’H-NMR szerint az E/Z arány 3:2).
g) 2-{2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenilj-pirimidin (E) és (Z) izomerje
2,55 g 7d) példa szerint előállított vegyületből indulunk ki. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; Et2O); így 1,20 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, habszerű termék formájában. δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (C//2)4], 3,88. 3,90 (3H, s, OMe), 4,60, 4,70 (IH, széles m, OCH),
6,44, 6,64 (IH, d, J 5,2 Hz, pirimidin H$) 6,65-7,0 (3H, m, C6//3), 7,2-7,45 (6H, m, C6//5 + C = CH),
8,26, 8,32 (IH, d, J 5,2 Hz, pirimidin //6) és 9,10,
9,12 (IH mintegy s, pirimidin //2).
8. közbenső termék
4-[ 1 -(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil )-2-( 4-piridil)-etenil]-piridin (E) és (Z) izomerje
0,48 g (1,58 mmol) 6. közbenső terméket, 0,56 g (1,73 mmol) Cs2CO3-t és 0,26 g (1.743 mmol) ciklopentil-bromidot 20 ml dimetil-formamiddal elegyítünk, majd az elegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Újabb adag Cs2CO3-t (0,20 g, 0,61 mmol) és ciklopentil-bromidot (0,28 g, 1,86 mmol) adunk az elegyhez, majd 1,5 óra hosszat keverjük, ezt követően vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatografáljuk (SiO2; EtOAc/CHjOH/EtjN. 100:1:0,4); így 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 136-138 ’C (ciklohexán).
δΗ (CDC13): 1,5-2.0 [8H, széles m, (C//2)4], 3,84 (3H, s, OA/e), 4,65 (IH, széles m, OC//CH2), 6,7-6,9 (6H, m, Ar// orto), OMe-hez képest + 2 xAr// méta, OMe-hez képest + C = CH + piridin //3, H5), 7,08 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, piridin, piridin //3·, H5),
8,32 (2H, dm, J 5,0 Hz, piridin, H2, H6) és 8,55 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, piridin H2·, H6·)·, m/z: 372 (M+ 28%), 305 (37), 304 (100), 303 (95), 275 (IS) és 41 (18).
9. közbenső termék l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etén
53,6 g (0,15 mól) trifenil-foszfónium-metil-bromidnak 500 ml tetrahidrofuránnal készült 0 ’C hőmérsékletű szuszpenziójához nitrogéngáz bevezetése közben n-BuLi-oldatot (1,6 mól hexánban; 94 ml, 0,15 mól) csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 0 ’C
HU 211 857 A9 hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután 29,6 g (0,1 mól) 2. közbenső terméknek 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez, majd a reakcióelegyet keverjük, és mintegy 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ezt követően 600 ml 10%-os NH4C1oldathoz öntjük, majd kétszer 500 ml CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A visszamaradó szuszpenziót 500 ml forró hexánnal eldörzsöljük, a keletkezett foszfin-oxid csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük; így 28,85 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, olajos termék formájában.
(CDCl,): 1,5-2,0 [8H, széles m. (C«2)4], 3,85 (3H, s, OMe), 4,71 (IH, széles m, OCH), 5,38 (2H, dd, J 10,5. 1,3 Hz. C = CH2), 6,75-6.9 (3H, m, C6Hf) és 7.3-7,5 (5H, m, C^).
10. közbenső termék
4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-e feni!]-fenol (E) és (Z) izomerje
2,94 g (10 mmol) 9. közbenső terméket, 2,16 g (12,5 mmol) 4-bróm-fenolt, 2,52 g (25 mmol) Et3N-t, 0.06 g (0,2 mmol) tri-o-tolil-foszfint és 0.022 g (0,1 mmol) palládium-acetátot elegyítünk, az elegyet nyomásálló reakciós edényben, 140 °C hőmérsékleten tartjuk 16 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 50 ml 10%-os NH4Cl-val és 50 ml CH2Cl2-vel meghígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 50 ml CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Oszlopkromatográfiával tisztítást végzünk (SiO2; hexán/Et2O, 1:1); így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk (az izomerek 1:1 arányú elegye) sárga színű habszerű termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,2-1.9 [8H, széles m, (Ctf2)4], 3,81, 3.83 (3H. s. OMe). 4,59, 4.69 (IH. széles m, OCH), 5.5,
5,63 (IH. széles s. OH). 6,55-7.0 (8H, m, C6//3 + C6ff4 + C = CH) és 7.15-7,35 (5H. m. C6W5) (N. B. ιΗ-NMR szerint az izomerek E/Z elegye mintegy 1:1);
m/z (ESI) 410 (AT + 1 + Na, 18%), 409 (M+ + Na, 100), 387 (AT + 1, 62), 319 (38), 318 (22), 301 (19), 236 (22) és 135 (20).
A fentiek szerint eljárva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
b) 3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenilj-benzoesav (E) és (Z) izomerje
2,94 g (10 mmol) 9. közbenső terméket és 5,03 g (25 mmol) 3-bróm-benzoesavat használunk kiindulási vegyületként. A tisztításhoz oszlopkromatográfiát végzünk (SiO2; 10%, CH3OH/CH2C12); így 2 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, viszkózus, olajos termék formájában.
δΗ (CDCl,): 1,45-2,0 [8H, széles m, (C//2)4], 3,86,
3,87 (3H. s. OMe). 4,55, 4,7 (IH, széles m. OCH).
6,65-8.25 (13H, m. C6tfs + C6W4 + C6tf3 + C =
CH), (CO2H nem mutatható ki) (N. B. íH-NMR szerint az izomerek E/Z elegye mintegy 1:1);
m/z (ESI) 437 (M+23, 60%), 301 (67), 281 (100) és
259 (52).
c) 4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenilj-anizol (E) és (Z) izomerje
I, 19 g (4,04 mmol) 9. közbenső terméket és 0,757 g (4,05 mmol) 4-bróm-anizolt alkalmazunk kiindulási anyagként. Tisztításként oszlopkromatográfiát végzünk (SiO2; hexán/Et2O, 4:1 arányú elegye); így 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, olajos termék formájában.
Öh (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (Ctf2)4], 3,72, 3,73 (3H, s, OMe), 3,82, 3,86 (3H, s, OMe), 4,58, 4,67 (IH, széles m, OCH), 6,6-6,9 (6H, m, C6//3 + x AtH orto, OMe-hez képest + C = CH), 6,93,
7,00 (2H, d, J 8,5 Hz, 2 xArW méta, OMe-hez képest) és 7,15-7,35 (5H, m, C6tf5) [(N. B. iHNMR szerint az izomerek E/Z elegye mintegy 1:1); m/z (ESI) 424 (M+l + Na, 20%), 423 (M+ + Na,
100%), 374 (12),281 (20), 198 (12), 132 (12) és 86 (12).
d) 4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenil]-benzoesav-metil-észter (E) és (Z) izomerje
2,94 g (10 mmol) 9. közbenső terméket és 2,69 g (12,5 mmol) 4-bróm-benzoesav-metil-észtert alkalmazunk kiindulási anyagként. így 3,35 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, nyúlós termék formájában.
δΗ (CDCl,): 1.4-2,0 [8H. széles m, (CW2)4], 3,86 ,3,87 (6H, s. OMe + CO2Me), 4,54, 4,67 (IH, széles m,
OCH), 6,6-7.4 (11H, m, C6tf5, + C^, + C = CH + x AtH méta CO2Me-hez képest) és 7,75-7,85 (2H, m, 2 x AtH orto CO2Me-hez képest) [(N. B. ι H-NMR szerint az izomerek E/Z elegye mintegy 1:1);
m/z (ESI) 429 (M+l + Na, 28%), 462 (18), 361 (28)
330 (70), és 329 (68).
e) 3-l2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletenil]-piridin (E) és (Z) izomerje
Kiindulási anyagként 1,00 g (3,4 mmol) 9. közbenső terméket, valamint 1,28 g (8,1 mmol) 3-bróm-piridint alkalmazunk. Tisztításként kromatográfiát végzünk (SiO2; Et2O); így 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, gumiszerű termék formájában.
Óh (CDClj): 1,45-2,0 [8H, széles m, (Ctf2)4], 3,85 (nagyobb arány) (3H, s, OMe), 4,55 (kisebb arány),
4,69 (nagyobb arány) (IH, széles m, OCH), 6,657.5 (11H, m. C^j, + C6//3 + piridin H4H5 + C C), és 8,2-8,45 (2H, m, piridin H2Hfj)·
II. közbenső termék
4-l2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etenil]-acetoxi-benzol (E) és (Z) izomerje
0.2 g (0.52 mmol) 10a) közbenső terméknek 5 ml
CH2CI2-vel készült oldatához keverés közben nitro16
HU 211 857 A9 géngáz bevezetése közben 0,101 g (0,14 ml, 1 mmol) Et3N-t, majd 0,0785 g (0,71 ml, 1 mmol) acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 10 ml telített NaHCO3-hoz öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist CH2C12vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szüljük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk; így 0,222 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos tennék formájában.
(CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,23, 2,24 (3H, s, OCOA/e), 3,83, 3,86 (3H, s, OMe), 4,56,
4,67 (IH, széles m, OCH) és 6,7-7,4 (13 H, m, C^j + C6W4 + Cffa + C = CH) [(N. B. íH-NMR szerint az izomerek E/Z elegye mintegy 1:1);
m/z (ESI) 429 (M+ + Na, 100%), 319 (20), 281 (29) 191 (48), 127 (50) és 55 (54).
12. közbenső termék
3-[2-( 3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil )-2-fenil-etenil]-benzoesav-metil-észter (E) és (Z) izomerje 0,25 g (0,6 mmol) 10 b) közbenső terméknek 20 ml
CH3OH-val készült 0 ’C hőmérsékletű oldatához 0,357 g (0,22 ml, 3 mmol) SOCl2-t csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban betöményítjük, a maradékot 20 ml CH2Cl2-ben feloldjuk és 20 ml telített NaHCO3-val mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, majd a vizes fázist 20 ml CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfáttal szántjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk; így 0,215 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, olajos termék formájában.
Óh (CDC13): 1.4-2.0 [8H. széles m, (CH2)4], 3,82, 3,83,
3,84. 3.85 (6H. s. OMe + CO2Me), 4,54, 4,69 (IH. széles m, OCH). és 6,65-7,85 (13H. m, C6H5 + C(fl4 + C(fí3 + C = CH) (N. Β. ι H-NMR szerint az izomerek E/Z elegye mintegy 1:1);
m/z (ESI) 429 (M+ + 1, 25%), 361 (22), 329 (100), 159 (12). 102 (15) és 60(75).
13. közbenső termék (E)-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)propensav-etil-észter
26,62 g (0,12 mól) 1. közbenső terméket, 19,92 g (0,12 mól, 1 ekv.) 4-piridil-ecetsav-etil-észtert és 18,63 g (0,24 g, 2 ekv.) ammónium-acetátot 200 ml jégecettel elegyítünk, majd az elegyet nitrogéngáz beáramoltatása közben 120 ’C hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a savat vákuumban eltávolítjuk. Narancs/barna színű maradékot kapunk, ezt telített NaHCO3-oldattal felvesszük, a ρΗ-t 8,5-re állítjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra betöményítjük; így sárga színű szilárd termékhez jutunk. Átkristályosítást végzünk először toluol/hexánból (1. tétel), majd toluolból (2. tétel), ezt követően oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (hexán és etil-acetát/hexán 7:3 arányú elegyével); a cím szerinti vegyületet fehér színű, kristályos, szilárd termék formájában kapjuk; olvadáspont: 109-110 ’C.
Óh (CDC13): 1,27 [3H, t, J 7,1 Hz, CH2CH3), 1,45-1,8 (8H, széles m, ciklopentil-Hs), 3,81 (3H, s, OMe),
4,16 (IH, széles m, OCH), 4,25 (2H, q, J 7,1 Hz,
CH2CH3), 6,43 (IH, d, J 2,0 Hz, ArH orto, a ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,73 (IH, d, J 8,4 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 6,80 (IH, dd, J 2,0 8,4 Hz, ArH para, ciklopentil-oxi-hoz képest), 7,22 (2H, dd, J 1,6 4,5 Hz, piridin H3, Hs), 7,83 (IH, s, HC = C) és 8,64 (2H, dd, J 1,6 4,5 Hz, piridin H2, H6).
14. közbenső termék
3- ( 3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-3-( 4-fluor-fenil)-2-(4-piridil)-propánsav-etil-észter
4- Fluor-fenil-magnézjum-bromidot (2 mól-os Et2O-val készült oldat; 20,4 ml, 40,8 mmol) csepegtetünk -40 ’C hőmérsékleten, mintegy 20 perc alatt 4,17 g (20,4 mmol) réz(I)-bromid-dimelil-szulfid-komplexnek 50 ml tetrahidrofuránnal készült odatához. A reakcióelegyet -10 ’C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni mintegy 15 perc alatt, majd 5 g (13,6 mmol) 13. közbenső terméknek 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük a szuszpenzióhoz mintegy 15 perc alatt. A reakcióelegyet ezután hagyjuk lassan, mintegy 2 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 30 ml telített vizes NH4CI oldatot öntünk a reakcióelegyhez. A szerves fázist extraháljuk, majd betöményítjük. A koncentrátumot 150 ml etil-acetát és 50 ml víz elegyével kirázzuk, majd celiten ászűrjük. A szerves extraktumot kétszer 100 ml 10%-os NH4OH oldattal, majd 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük; halványsárga színű, gumiszerű szilárd terméket kapunk. Ezt forró éterrel eldörzsölve fehér színű, szilárd terméket kapunk, amit leszűrünk és hideg éterrel átmosunk. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; EtOAc/hexán 1:1 arányú elegyével); így 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk egyetlen izomer formájában.
ÓH (CDC13): 1,05 [3H, t, COCH2CH3), 1,6-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,80 (3H, s, OCH3), 4,0 (2H, m, COCH2), 4,30 (IH, d, CHAr), 4,60 (IH, d, CHCO2Et), 4,80 (IH, m, OCHCH2), 6,75-7,0 (7H, m, Ar), 7,25 (2H, d, Ar), 8.45 (2H, d, Ar).
15. közbenső termék
3,5-Diklór-4-metil-piridin
2,04 g (13,5 mmol) 3,5-diklór-piridinnek 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük LDA-nak [amit 1,9 ml (13,5 mmol) diizopropil-aminból és 8,4 ml (1,6 mól-os, 13,5 mmol) n-BuLi-ból állítottunk elő] 25 ml tetrahidrofuránnal készüli oldatához -70 ’C hőmérsékleten. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 0,85 ml (13,5 mmol) jód-metánt adunk az elegyhez és további másfél óra hosszat -70 ’C hőmérsékleten keverjük. 20 ml telített NaHCO3 oldatot és 20 ml CH2Cl2-t adunk az elegyhez, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumba betöményítjük. A maradékot kro17
HU 211 857 A9 matográfiával tisztítjuk (SiO2; Et2O/hexán 1:3); így
1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, szilárd termék formájában.
Őh (CDCI,): 2,46 (3H, s, Λ/e) és 8,36 (2H, s, piridin,
H2, H6).
16. közbenső termék
3-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-3-etoxi-karbonil-propensav-etil-észter
109,8 g (499,1 mmol) 1. közbenső terméket, 79,96 g (499,1 mmol) melonsav-dietil-észtert, 2,5 ml piperidint és 12 ml CH3CO2H-t 700 ml toluollal elegyítünk; az elegyet Dean-Stark feltéttel ellátott edényben 20 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyhez ezután további adag malonsav-dietil-észtert (9,6 g, 59,9 mmol), 2,5 ml piperidint és 12 ml CH3CO2H-t adunk, majd a forralást 15 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük; így 217 g cím szerinti vegyületet kapunk barna színű, olajos termék formájában.
δΗ (CDCI,): 1,33 (6H. t, J 7,1 Hz, 2 xCO2CH2A/e), l, 5-2,05 [8H, széles m, (C//2)4], 3,88 (3H, s, OMe),
4,30 (2H, q, J 7,1 Hz, CO2C//2Me), 4,36 (2H, q,
J 7,1 Hz, CO2C//2Me), 4,73 (IH, széles m, OCH).
6,85 (IH. d, J 8,1 Hz, ArH orto, OMe-hez képest),
7,0-7,1 (2H, m, 2 x Ar// méta, OMe-hez képest) és (IH, s,//C = CCO2Et).
/ 7. közbenső termék
2- [(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-fenil-metil]propán -1-3- dikarbonsav-di etil-észté r
340 ml fenil-magnézium-bromid-oldatot (1,0 mól tetrahidrofuránban; 340 mmol, 1,29 ekv.) adunk mindegy 1,5 óra alatt 95,6 g (2,64 mmol) 16. közbenső terméknek 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -60 °C hőmérsékleten, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, ezután hagyjuk -20 °C hőmérsékletre felmelegedni; az elegyhez 200 ml 10%os vizes NH4Cl-oldatot adunk, majd háromszor 100 ml EtOAc-vel extrahálunk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a maradék barna színű, olajos terméket etanolban feloldjuk, majd hagyjuk, hogy egy éjszakán át állva kikristályosodjon; így 74,9 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 97-98 °C.
δΗ (CDCI,): 1,01 (6H, t, J 7,1 Hz, CO7CH2Afe), 1,05 (3H. t, J 7,1 Hz, CO2CH2A/e), 1,5-2,0 [8H, széles m, (C//2)4], 3,77 (3H, s, OMe), 3,9-4,1 (4H, m, x CO2C//2Me), 4,26 (IH, d, J 12,1 Hz,
CHC//CO2Et), 4,67 (IH, d, J 12,1 Hz,
C//CHCO2Et), 4,71 (IH, széles m, OCH), 6,7-6,85 (3H, m, C6//3) és 7,15-7,35 (5H, m, C6H5).
/ 8. közbenső termék
3- (3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-3-fenil-propánsav
70,3 g (0.160 mól) 17. közbenső terméket 600 ml 8 mólos nátrium-hidroxid-oldat és 600 ml dioxán elegyében feloldunk, majd mechanikus keverés közben az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 óra hoszszat forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük, koncentrált sósav-oldat hozzácsepegtetésével (mintegy 400 ml) a pH-t 4-re állítjuk, majd az elegyet egy éjszakán át melegítve homogén oldatot kapunk. Ezt követően az oldatban lévő dioxánt vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 500 ml CH2C12 és 500 ml H2O elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, majd háromszor 150 ml CH2Cl2-vel ismételten extrahálunk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így 55 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, szilárd termék formájában.
6h (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (C//2)4], 3,04 (2H, d, J, 7,9 Hz, CHC//2CO2H), 3,80 (3H, s, OA/e),
4,45 (IH, t. J 7,9 Hz C//CH2CO2H), 4,70 (IH, széles m, OCH), 6,7-6,8 (3H, m, C6//3) és 7,15—
7,35 (5H, m, C6H5) (N. B. CO2H nem mutatható ki).
19. közbenső termék
3-( 3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil )-3-fenil-propanoil-klorid
23,0 g (67.5 mmol) 18. közbenső terméknek 250 ml
CH2Cl2-vel készült oldatához 14,8 ml (24.1 g, 3 ekv.) SOCl2-t adunk, majd az elegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban betöményítjük; így 23,7 g cím szerinti vegyületet kapunk sötétbarna színű, olajos tennék formájában.
ŐH (CDCI,): 1.5-2,0 [8H, széles m, (C//2)4], 3,62 (2H, d, J 8,0 Hz, CHC//2COC1), 3.82 (3H, s, OA/e), 4.56 (1H, t, J 8.0 Hz, C//CH2COC1), 4,73(1 H, széles m, OCH). 6,7-6,85 (3H, m, C6//3) és 7,15-7,4 (5H, m, C6//5).
20. közbenső termék
5-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil )-1-(2-( 1,3-dioxolanil)]-5-fenil-3-pelanon
8,7 g (24,3 mmol) 19. közbenső terméknek 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -70 °C hőmérsékleten 29 ml Grignard reagenst (1,0 mólos tetrahidrofuránnal készült oldat, 29,0 mmol, 1,2 ekv.) [5,25 g (29 mmol)
2-(2-bróm-etil)- 1,3-dioxolánból és 10,8 g (33 mmol) magnéziumból előállítva] csepegtetünk. A reakcióelegyet 0,5 óra hosszat -70 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1,75 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni; ezt követően 200 ml Et2O és 100 ml vizes nátrium-hidroxid-oldat (1 mól) elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, majd a vizes fázist 150 ml Et2O-val ismét kirázzuk. Az egyesített extraktumot 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Oszlopkromalográfiás tisztítást végzünk (SiO2; 20% EtOAc/hexán); így 3,95 g cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, viaszos, szilárd tennék formájában; olvadáspont: 60-62 °C. δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [10H, széles m, (C//2)4 +
C//2CH2CO], 2,46 (2H, t, J 7,5 Hz, CH2C//2CO), 3,13 (2H, d. J 7,6 Hz, C//CH2CO), 3,7-4,0 (4H, m, O(C//2)2O), 3,78 (2H, s, OMe). 4,53 (IH. t, J 7,6
HU 211 857 A9
Hz, C77CH2CO), 4,68 (IH, m, ArOC/7), 4,80 (IH, t, 4,3 Hz, OC77O), 6,65-6,8 (3H, m, C6//3) és 7,17.3 (5H, m, C6H5).
27. közbenső termék
6-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-4-oxo-6-fenil1-hexanal
800 mg 20. közbenső terméknek 5 ml vizes sósavval (2 mól-os) és 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 1,5 óra hosszat mintegy 45 ’C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően betöményítjük (mintegy 5 ml-re), majd 50 ml Et2O és 10 ml H2O elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, majd a vizes fázist 30 ml Et2O-val ismételten kirázzuk. Az egyesített extraktumot 40 ml telített NaHCO3 oldattal, majd 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékként kapott narancssárga színű, olajos terméket kromatografáljuk (SiO2; Et2O-hexán); így 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, olajos termék formájában.
Óh (CDCl,): 1,5-2,0 [8H, széles m, (C772)4], 2,6-2,7 (4H, m, C/72C/72CHO), 3,19 (2H, d’ J 7,6 Hz,
CHC772CO), 3,79 (3H, s, OMe), 4,52 (IH, t, J 7,6
Hz, C77C772CO), 4,70 (IH. széles m, OCH), 6,76,8 (3H. m. Ar/7 orto, OMe-hez képest + 2 xArH méta. OMe-hez képest), 7,1-7,3 (5H, m, C6H5), és 9,71 (IH, s,CH2C77O).
22. közbenső termék
5-f 3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-3-oxo-5-fenilpentánsav-etil-észter
29.3 ml n-BuLi-oldatot (1,6 mól-os hexánban; 46,9 mmol. 4,2 ekv.) csepegtetünk -50 ’C hőmérsékleten 2,95 g kálium-etil-malonátnak (22,3 mmol, 2,1 ekv.), 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet hagyjuk -10 ’C hőmérsékletre felmelegedni, ezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd -65 ’C hőmérsékletre ismét lehűtjük, ezután az elegyhez 4,0 g (11,1 mmol) 19. közbenső terméknek 20 ml tetrahidrofuránnal készült, előzőleg lehűtött oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet -65 ’C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd keverés közben 100 ml Et2O és 150 ml vizes sósavoldat (1 mól) elegyéhez öntjük. 0,5 óra eltelte után a szerves fázist elkülönítjük, majd kétszer 75 ml Et2O-val a vizes fázist újra kirázzuk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, majd a maradékként kapott olajos terméket kromatografáljuk (SiO2; 40% Et2O/hexán); így
3,4 g színtelen, olajos termék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, ami állás közben fehér színű, szilárd termékké kristályosodik át. Olvadáspont: 5658 ’C (EtOH).
Óh (CDCl,): 1,24 (3H, t, J 7 Hz, CO2CH2A/e), 1,5-2,0 [8H, széles m, (C772)4], 3,27 (2H, d, J 7,5 Hz,
CHC772CO), 3,33 (2H, s, C/72CO2Et), 3,79 (3H, s,
OMe). 4,14 (2H, q, J 7 Hz, CO2C772Me), 4,52 (IH, t, J 7,5 Hz, C//CH2CO), 4,69 (IH, m, OCH), 6,76,8 (3H, m, C6//3) és 7,1-7,35 (5H, m, Q//,).
23. közbenső termék (±)-4-[2-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil ]-piridin
430 mg 3a) példa szerinti vegyületnek 20 ml dioxán és 10 ml víz (10 ml koncentrált kénsavat tartalmazó) elegyével feloldjuk, majd a kapott oldatot 1 óra hosszat 90 ’C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük, vizes NaHCO3-val semlegesítjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 25 ml EtOAc és 15 ml H2O elegyével kirázzuk, majd a szerves fázist elkülönítjük. Az extraktumot 25 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot etanollal átkristályosítva 240 mg cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, kristályos tennék formájában. Olvadáspont: 195-197 ’C.
Elemanalízis a C20H19NO2 összegképletre: számítottá = 78,64%; H = 6,18%; N = 4,42%;
talált: C = 78,66%;H = 6,27%; N = 4,59%.
ÓH (CDCl,): 3,30 (2H, d, J 8 Hz, CHC772), 3,86 (3H, s,
OMe), 4,13 (IH, t, J 8 Hz, C/7CH2), 5,7 (IH, széles s, 077), 6,63 (IH, dd, J 8,3 Hz, Ar/7 para OH-hoz képest), 6,71 (IH, d, J 8,3 Hz, Ar/7 orto, OMe-hez képest), 6,80 (IH, J 2,2 Hz, Ar/7 orto, OH-hoz képest), 6,93 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, piridin 77,,775),
7,1-7,3 (5H, m, C6H5), és 8,37 (2H, dd, J 4,5, 1.5 Hz, piridin 772, 77é).
24. közbenső termék (2S',3S*)és (2R',3R*) 3-(3-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil)-3~[4-( l,3-dioxolanil)-fenilj-2-( 4-piridil )propánsav-etil-észter
3,25 g (14,2 ml) 2-(4-bróm-fenil)-l,3-dioxoIánnak 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 358 mg magnézium-reszeléknek (14,8 mmol) 5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük keverés közben 40-45 ’C hőmérsékleten. Az így kapott zöld oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd az oldathoz 28 mg (0,28 mmol) réz(I)-kloridot adunk. A reakcióelegyet -30 ’C hőmérsékletre lehűtjük, ehhez 4,34 g (11,8 mmol) 13. közbenső terméknek 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk -25 és -30 ’C közötti hőmérsékleten, majd az elegyet 1 óra hosszat -20 ’C hőmérsékleten keverjük, ezt követően 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az elegyhez 20 ml telített vizes NH4C1oldatot adunk, a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 50 ml Et2O és 50 ml víz elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, 20 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szérűjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatografáljuk (SiO2; Et2O-Et2O és EtOAc 1:1 arányú elegye); így
i) 1,45 g (2S*,3R‘) - cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, gumiszerű termék formájában.
Óh (CDC13): 1,02 (3H, t, J 7,1 Hz, CO2CH2A7e), 1,52,0 [8H, széles m, (C772)4], 3,70 (3H, s, OMe),
3.8-4,2 (6H, komplex m, O(C/72)O + CO2C772Me),
4,35 (IH, d, J 8,0 Hz, CHC/7CO2Et), 4,55’(IH, széles m, OCH), 4,60 (IH, d, J 8,0 Hz,
HU 211 857 A9
C//CHCO2Et), 5,78 (IH, s, OC//O), 6,5-6,65 (3H, m, C6H3), 7,22 (2H, d, J 6,0 Hz, piridin //„ //5), 7,35-7,5 (4H, m, C6//4) és 8,45 (2H, d, J 6,0 Hz, piridin //2, Hb) és ii) 1,45 g (2S‘,3S*) - cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
8h (CDClj): 1,03 (3H, t, J 7,1 Hz, CO2CH2A/e), 1,52,0 [8H, széles m, (C//2)4], 3,80 (3H, s, OMe),
3.9- 4,1 (6H, komplex m, O(C//2)O + CO2C//2Me),
4,36 (IH, d, J 8,0 Hz, CHC//CO2Et), 4,60 (IH, d,
J 8,0 Hz, C//CHCO2Et), 4,78 (IH, széles m, OCH),
5,66 (IH, s, OCHO), 6,78 (IH, d, J 8,2 Hz, a C6H3 csoportban ArH), 6,85-6,95 (2H, m, a C^j csoportban 2 x ArH), 7,08 (2H, d, J 6,0 Hz, a C6 x H4 csoportban 2 x Ar//), 7,15-7,3 (4H, m, a C(fl4 csoportban 2 xAr/7 + piridin //3, H5) és 8,42 (2H, mintegy d J 6,0 Hz, piridin H2, H6).
25. közbenső termék (S’.R*) és (S*,S’> 3-(3-Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil)-3-(4-trifluor-metil-fenil)-2-(4-piridil-propánsav-etil-észter
3,43 ml (24.5 mmol) 4-bróm-(trifluor-metil)-benzolt csepegtetünk 614 mg (25.3 mmol) magnézium-reszeléknek 15 ml éterrel készült szuszpenziójához. Az elegyhez jód kristályt adva és enyhén melegítve a reakciót megindítjuk. Az így kapott sötétbarna színű oldatot fecskendő segítségével 2,48 g (12,24 mmol) réz-bromid-dimetilszulfid-komplexnek 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük -40 °C hőmérsékleten. A vörösbama színű szuszpenziót ezt követően -20 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni mintegy 0,5 óra alatt, majd -40 °C hőmérsékletre ismét lehűtjük; a reakcióelegyet ezután 3,00 g (8,16 mmol) 13. közbenső terméknek 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával kezeljük mintegy 5 percig. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk mintegy 2 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedni, egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 3 óra hosszat 40 ’C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyhez 20 ml NH4Cl-oldatot öntünk, ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot 50 ml EtOAc és 25 ml víz elegyével kirázzuk. Az elegyet Celiten átszűrjük, a szerves fázist elkülönítjük, 25 ml 10%-os vizes NH4OH-oldattal, majd 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; a kapott vörösbama színű, olajos maradékot kromatografáljuk (SiO2; Et2O-hexán); így 2.05 g cím szerinti vegyületet kapunk (mintegy 1:1) halványsárga színű, gumiszerű termék formájában;
δΗ (CDCl,): 1,10-1,15 (3H, m. CO2CH2A/e), 1,5-2,0 [8H, széles m, (C//2)4], 3,73, 3,84 (3H, s, OMe),
3.9- 4,15 (2H, m, CO2C//2Me). 4,40 (IH, d, J 8,0
Hz. CHC//CO2Et), 4.58 4.80 (IH, széles m, OCH),
4.6Á.75 (IH. m, C//CHCO2Et), 6.5-6,7, 6,8-7.05 (3H, m, C^j), 7,1-7,7 (6H, m, C6//4 + piridin //3, //5) és 8,48 (2H, széles s, piridin H2, Hb).
26. közbenső termék
4-[ 2-( 4-Amino-fenil )-2-( 3-ciklopentil-oxi-4-metoxifenil)-etenilj-piridin (E) és (Z) izomerje
6,1 g 13. közbenső termék 15 ml CH2Cl2-vel készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten 15 ml vizet és 10 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 6 óra eltelte után a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd a maradékot 50 ml 10%-os sósavoldat és 50 ml EtOAc elegyével kirázzuk. A vizes fázist elkülönítjük, 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal 14-es pH-ra lúgosítjuk, majd háromszor 50 ml CH2Cl2-vel extrahálunk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így 4,2 g nyers, cím szerinti vegyületet kapunk. Ebből 0,40 g-ot kromatografálunk (SiO2; EtOAc); így 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk.
δΗ (CDC13): 1,45-2,0 [8H, széles m, (C//2)4], 3,80 (2H, széles s, N//2), 3,87, 3,90 (3H, s, OA/e), 4,58, 4,70 (IH, széles m, OCH), 6,6-7,2 (10H, C6//4 + C^j + piridin //3, //5 + C = CH) és 8,3-8,4 (2H, m, piridin, H2, H6)·, m/z (ESI) 388 (M++ 1, 100%).
27. közbenső termék (4-Bróm-fenil)-( 3-ciklopentil-oxi -4-metoxi-fenil)keton
8,00 g (29.5 mmol) 4. közbenső terméknek 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -70 °C hőmérsékleten 19,4 ml (31,0 mmol, 1,5 mól hexános oldat) n-BuLi-vel kezeljük. A halványsárga színű oldatot -70 °C hőmérsékleten 0,5 óra hosszat keverjük, majd csövön keresztül 5,46 g (29,5 mmol) 4-bróm-benzaldehidnek 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk 2 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 25 ml hozzáöntése után kétszer 50 ml Et2O-val extrahálunk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. majd vákuumban betöményítjük; halválysárga, olajos maradékot kapunk, amit 150 ml CH2Cl2-ben feloldunk, ezt az oldatot 19,24 g (0,22 mól) mangándioxiddal kezeljük. A reakcióelegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten erélyesen keverjük, majd celiten átszűrjük, a maradékot ötször 50-50 ml CH2Cl2-vel mossuk. A szűrletet vákuumban betöményítve csaknem fehér színű, szilárd terméket kapunk, amit hexánnal eldörzsölünk; így 7,50 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában. δΗ (CDCl,): 1,55-2,05 [8H, széles m, (C//2)4], 3,92 (3H, s, ΟΛ/ei. 4,83 (IH, széles m, OCH), 6,89 (IH, d, J 8,4 Hz, Ar// orto, OMe-hez képest), 7,33 (IH, dd, J 8,4. 2,0 Hz, Ar// para, OMe-hez képest), 7,42 (IH, d, J 2,0 Hz, ArH orto, ciklopentil-oxi-hoz képest) és 7.55-7,7 (4H, m, CbH4);
max (CDClj) 2248, 1652, 1590és 1270cm1;
m/z (ESI) 399 (M+ + 2 + Na, 100%), 397 (M+ + Na,
90), 296 (16) és 236 (10).
28. közbenső termék
4-[2-(4-Bróm-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxifenil)-etenil]-piridin (E) és (Z) izomerje
7.52 g (16.0 mmol) ld) példa szerinti vegyületet
4.05 g (5.60 ml, 40.0 mmol) trietil-amin és 100 ml
HU 211 857 A9
CH2C12 elegyében feloldunk, az oldatot 0 ’C hőmérsékletre lehűtjük, majd 3,70 g (2,50 ml, 17,6 mmol) trifluor-ecetsav-anhidridet csepegtetünk hozzá. A narancs-vörös színű oldatot hagyjuk mintegy 20 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 25 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet CH2Cl2-vel extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a maradékot kromatografáljuk; 4,73 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, amorf termék formájában.
Elemanalízis C25H24BrNO2 összegképletre: számítottá = 66,67%; H = 5,37%; N = 3,11 %; talált: C = 66,66%; H = 5,27%; N = 2,99%.
6h (CDCl,): 1,45-1,95 [8H, széles m, (CH2)4], 3,86,
3,88 (3H, s, OMe). 4,55, 4,70 (IH, széles m, OCH),
6,6-6,95 (6H, m, C^), 7,4-7,5 (2H, m, C^ csoportban lévő ArH) és 8,36 (2H, mindtegy d, J 6,0 Hz, piridin H2, H6), (Ή-NMR szerint E/Z elegye 1:1);
(CDCl,) 1597. 1514 és 1251 cm-' ; m/z (ESI) 452 (M+ + 2 + Na. 100%), 450 (M+ + Na,
88), 384(30) és 382 (28).
/. példa
a) (+)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2hidroxi-2-fenil-etilj-piridin
2,7 ml (3,7 mmol, 1,4 mólos hexános oldat) n-BuLi-t csepegtetünk -70 ’C hőmérsékleten 0,35 g (3,72 mmol) 4-metil-piridinnek 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Fél óra eltelte után 1,00 g (3,38 mmol) 2. közbenső terméknek 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk mintegy 5 perc alatt -70 ’C hőmérsékleten a fenti elegyhez, majd a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, ezt követően mintegy 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet 50 ml éter és 50 ml víz elegyével kirázzuk, a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist kétszer 40 ml éterrel extraháljuk. majd az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; EtOAc-hexán); így 300 mg 2. közbenső terméket, majd 738 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában. Olvadáspont: 148-149 ’C (toluol-hexán).
Elemanalízis a 025Η27Ο3 összegképletre: számított: C = 77,09%; H = 6,99%; N = 3,60%; talált: C = 77,32%; H = 7,04%; N=3,5O%.
δΗ (CDCl,): 1.4-1,9 [8H. széles m, (CH2)4], 2,3 (IH.
széles s. OH felcserélve D2O-val), 3,51 (2H, s,
CH2. piridin), 3,78 (3H, s, OMe), 4,60 (IH, széles m, ÖCHCH2), 6,65-6,9 (5H, m) és 7,15-7,4 (5H, m), (ArH orto, OMe-hez képest + 3 x ArH méta, OMe-hez képest + C5H5 + piridin H3, H5) és 8,22 (2H. dm, J 4,5 Hz, piridin H2, H6);
m/z: 389 (M+ 3%). 298 (15), 297 (69), 229 (27), 228 (37), 151 (43), 105 (100), 93 (52), 77 (24) és 41 (14).
Az la) példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
b) (±)-2-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2hidroxi-2-fenil-etil]-pirazin
Kiindulási anyagként 1,0 ml (110 mmol) 2-metilpirazint és 3,24 g (11,0 mmol) 2. közbenső terméket alkalmazunk. A maradékot éterrel eldörzsölve 0,885 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
δΗ (CDCl,): 1,45-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,73 (2H, s, CH2 pirazin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,68 (IH, széles m, OCH), 6,22 (IH, széles s, OH), 6,73 (IH, d, J 8,4 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 6,89 (IH, dd, J 8,4 2,0 Hz, ArH para, ciklopentil-oxi-hoz képest), 7.0 (IH, d, J 2,0 Hz, ArH orto ciklopentil-oxi-hoz képest), 7,1-7,5 (5H, m, C6H5) és 8,37 (3H, s, pirazin H3, H5, H6).
c) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2hidn)xi-fenil-etil]-3,5-diklór-piridin
2,0 g (12,3 mmol) 15. közbenső termket és 3,65 g (12,3 mmol) 2. közbenső terméket alkalmazunk kiindulási anyagként. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; 0-2% MeOH/CH2Cl2); így 1,74 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd tennék formájában. Olvadáspont: 129-130 ’C.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,65 (IH, széles s, OH), 3,85 (3H, s, OMe), 3,92 (IH, d. J 14 Hz, CHaHb piridin), 3,98 (IH, d, J 14 Hz. CHAHB piridin), 4,57 (IH, széles m, OCH), 6,7-6,9 (3H, m, ArH orto, + 2 x ArH méta, OMe-hez képest), 7,27,4 (5H, m, C6H5) és 8,36 (2H, s, piridin, H2, H6).
d) 4-l2-(4-Bróm-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-h idroxi-etil ]-piridin
1,90 g (2,0 ml, 20,4 mmol) 4-pikolint és 7,30 g (19,5 mmol) 26. közbenső terméket alkalmazunk kiindulási anyagként. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; 50-75% EtOAc/hexán-nal grádiens eluálást végzünk); így 7,77 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, habszerű, szilárd termék formájában.
Elemanalízis a C25H26BrNO3 összegképletre: számított: C = 64,11%; H = 5,60%; N = 2,99%; talált: C = 63,82%; H = 5,58%; N = 2,96%.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,7 (IH, széles s, OH), 3,46 (IH, d, J 13,1 Hz, CHAHB piridin), 3,54 (IH, d, J 13,1 Hz, CHAHB piridin),
3,82 (3H, s, OMe), 4,64 (IH, széles m, OCH),
6,75-6,9 (5H, m, C6H3 + piridin H3, H5), 7,21 (2H, mintegy d, J 8,7 Hz, C6H4 csoportban lévő ArH) és 8,29 (2H, mintegy d, J 6,0 Hz, piridin H2, H6); (CDC13): 3604. 1605. 1513 és 1256 cm’1;
m/z (ESI) 470 (M+ + 2, 20%), 468 (M+, 18), 377 (52),
375 (55), 95 (13) és 94 (100).
2. példa (+)-4-1)-( 3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)- )-hidroxi-2-(4-piridil)-etil]-piridin
5,1 ml (7,41 mmol, 1,45 mólos hexánnal készült) n-BuLi-oldatot csepegtetünk -70 ’C hőmérsékleten 0,69 g (7,41 mmol) 4-metil-piridinnek 20 ml tetrahid21
HU 211 857 A9 rofuránnal készült oldatához. Fél óra eltelte után 2,0 g (6,73 mmol) 5. közbenső terméknek 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük mintegy 5 perc alatt a fenti elegyhez. A reakcióelegyet ezután fél óra hosszat -70 °C hőmérsékleten keverjük, majd fél óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 50 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd háromszor 60 ml EtOAc-vel extrahálunk. Az extraktumot 80 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; EtOAc - EtOAc/CH3OH, 9:1); így 2,33 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, amorf, szilárd termék formájában; olvadáspont: 99-103 °C.
δ„ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (C//2)4 + OH], 3,49 (2H, d, J 2,3 Hz, CH2COH), 4,65 (IH, széles m,
OC//CH2), 6,7-6,9 (5H, m, Ar// orto, OMe-hez képest + 2 x Ar// méta, OMe-hez képest + piridin tf3, //5), 7,20 (2H, dd, J 4,6, 1,6 Hz, piridin, //,, Z/5), 8,22 (2H, dd, J 4,6, 1,6 Hz, piridin, Z/2, H6) és
8.40 (2H, dd, J 4,6, 1,6 Hz, piridin //2, H6);
m/z 390 (M+ 3%), 298 (21). 297 (14), 230 (21), 229 (91). 151 (100), 106 (22), 93 (27), 78 (12) és 41 (23).
3. példa
a) (±)-4-l2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etilj-piridin
3,0 g (8.09 mmol) 7a) közbenső terméknek 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 10%-os Pd/C-vei (mintegy 500 mg) kezelünk, a hidrogénezést szobahőmérsékleten mintegy 38 óra hosszat végezzük. A reakcióelegyet celiten átszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2: EtOAc/hexán. 1:1): így 1,87 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta, olajos termék formájában, ami állás közben lassan kikristályosodik.
Elemanalízis a C25H27NO2 összegképletre: számított: C = 80,40%; H = 7.29%; N = 3,75%; talált: C = 79,87%; H = 7.26%; N = 3,69%.
δΗ (CDClj): 1.5-2.1 [8H, széles m. (C//2)4], 3,27 (2H.
d, J 8,0 Hz, CH2 piridin), 3,75 (3H. s, OA/e), 4.12 (IH, t, J 8,0 Hz, PhC//C//2), 4.61 (IH, széles m,
OC//CH2), 6,5-6,7 (3H, m, Ar// orto OMe-hez képest + 2 x Ar// méta, OMe-hez képest), 6,87 (2H, dm, J 4,5 Hz. piridin //,, //5). 7.05-7.2 (5H. m. C(fls) és 8.32 (2H, dm, J 4,5 Hz, piridin //2, //6);
m/z 373 (M+ 7%), 281 (38), 214 (16), 213 (100), 181 (10) és 152(11).
1,08 g (2,90 mmol) szabad bázisnak 10 ml éténél készült oldatát sósav-tartalmú éterrel kezeljük, a keletkezett csapadékot dekantálással elkülönítjük. így 1,182 g cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk fehér színű, szilárd tennék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-1,7 (2H, széles s, ciklopentil //),
1,75-1,95 (6H, széles s, ciklopentil //), 3,58 (2H, d,
J 7,8 Hz, CH2 piridin), 3,80 (3H s. OA/e), 4,18 (1H, t. J 7,8 Hz, C//CH2 piridin), 4,67 (IH, széles m, OCH). 6,67 (2H, széles m, Ar//), 6,76 (IH. m. Ar//). 7,1-7.35 (5H, m, C^,). 7.45 (2H. d. J 6.5
Hz, piridin //3, //5), és 8,50 (2H, d, J 6,5, Hz, piridin
H2, H6).
A 3a) példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
b) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]-fenol
Kiindulási anyagként 0,46 g (1,19 mmol) 10a) közbenső terméknek 40 ml CH3OH-val készült oldatát használjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, olajos termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,4-1,9 [8H, széles m, (C//2)4], 3,20-3,23 (2H, m, PhCHC//2), 3,70 (3H, s, OA/e), 4,07 (IH, t,
J 8,0 Hz, PhC//CH2), 4,64 ( IH, széles m, OCH).
5.88 (IH, széles s, oH), 6,59 (2H, mintegy d, J 8,6
Hz Ar// orto OH-hoz képest), 6,65-6,75 (3H, m,
C(fi2), 6,81 (2H, mintegy d, J 8,6 Hz, Ar// méta,
OH-hoz képest) és 7,1-7,25 (5H, m, C6//5);
m/z (ESI) 411 (M++ Na, 100%), 215 (15) és 197 (50).
c) (±)-4-/2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]-anizol
Kiindulási anyagként 0,47 g (1,18 mmol) 10c) közbenső terméknek CH3OH/dioxán (1:1, 50 ml) eleggyel készült oldatát alkalmazzuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
δΗ (CDCI,): 1,5-1,9 [8H, széles m, (C//2)4], 3,24 (2H, mintegy d, J mintegy 8.0 Hz, PhCHC//2), 3.68 (3H, s, OA/e), 3,74 (3H, s. OA/e), 4,09 (IH, t, J 8,0 Hz, PhC//CH2), 4.63 (IH, széles m. OCH). 6,65-6,75 (5H, m, Cfflv + 2 xAr// orto OMe-hez képest),
6.89 (2H. mintegy d, J 8,5 Hz, 2 x Ar// méta, OMehez képest) és 7,1-7,25 (5H, m, C6//5):
m/z (ESI) 426 (M+ + 1 + Na, 25%), 425 (A/+ + Na, 100), 279 (24), 236 (48), 211 (30) 183 (25), 151 (36), 119 (48), 87 (78) és 65(25).
d) (+)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-eril]-acetoxi-benzol
Kiindulási anyagként 0,14 g (0,33 mmol) 11. közbenső terméknek 40 ml CH3OH/dioxán (1:1, 40 ml) arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 0,13 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 [8H. széles m, (C//2)4], 2,24 (3H, s. COA/e), 3,30 (2H, d, J 7,7 Hz, PhCHC//2), 3,78 (3H, s, OA/e), 4,11 (IH, t, J 7,7 Hz, PhC//CH2),
4,65 (IH, széles m, OCH). 6,65-6,8 (3H, m, C^j), 6,88 (2H, d, J 8,5 Hz, 2 x C^ csoportban lévő AxH), 6,98 (2H, d, J 8,5 Hz, 2 x CffL csoportban lévőAr//) és 7.1-7,3 (5H, m, C6//5);
m/z (ESI) 453 (M+ + Na, 100%).
e) (+)-2-/2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etilj-pirazin
Kiindulási anyagként 520 mg 7b) közbenső terméknek 12 ml THF/EtOH 1:5 arányú elegyét alkalmazzuk. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk
HU 211 857 A9 (SiO2; Et2O); így 114 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában. Olvadáspont: 71,5-72 °C.
δ„ (CDCh): 1,4-1,9 [8H, széles m, (CW2)4], 3,50 (2H, d, J 7,0 Hz, CW2CH), 3,78 (3H, s, OMe), 4,51 (IH, t. J 8,0 Hz, CHCH2), 4,66 (IH, széles m, OCH),
6,7-6,75 (3H, m, AiH orto, OMe-hez képest + 2 x ArH méta, OMe-hez képest), 7,15-7,3 (5H, m, Cgtf5), 8,17 (IH, d, J 1,5 Hz, pirazin H2), 8,31 (IH, d, J 2,5 Hz, pirazin Hs) és 8,47 (IH, m, pirazin H6).
f) (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil ]-2-metoxi-pirazin
Kiindulási anyagként 2,67 g (6,6 mmol) 7c) közbenső terméknek 21 ml THF/EtOH-val (1:20 arányú elegy) készült oldatát alkalmazzuk. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; CH2C12); így 2,55 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában. δΗ (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,42-3,60 (2H, m, CHC//2), 3,77 (3H, s, OMe), 4,67 (IH, t,
J 8,0 Hz, CHCH2), 4,67 (IH. széles m, OCH), 6,76.8 (3H, m, ArH orto OMe-hez képest + 2 xArW méta, OMe-hez képest) 7,1-7,3 (5H, m, Cg//5),
7,85 (IH, d, J 2,8 Hz, pirazin H) és 7,96 (IH, d, J 2,8 Hz, pirazin H).
g) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-metoxi-feniI)-2-feniletil ]-benzoesav-metil-észter
Kiindulási anyagként 3,00 g (7,0 mmol) lOd) közbenső terméknek CH3OH/THF-vel (1:1, 100 ml) készült oldatát alkalmazzuk: így 2,87 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, nyúlós termék formájában. δ„ (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CW2)4], 3,34-3,37 (2H, m, PhCHCH2), 3,78 (3H, s, OMe), 3,87 (3H, s,
OMe), 4,15 (IH, t, J 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,63 (IH, széles m. OCH), 6,65 (IH, dd, J 7,8 2,0 Hz, ArH para. ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,69 (IH, d, J 2,0 Hz, ArH orto, ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,73 (IH, d, J 7,8 Hz, ArH orto OMe-hez képest), 7,05 (2H, mintegy D, J 8,5 Hz, 2 xArtf méta, CO2Mehez képest), 7.15-7,3 (5H, m, C6H5) és 7,83 (2H, mintegy d, J 8,5 Hz 2 x ArH orto, CO2Me-hez képest);
m/z (ESI) 454 (M+ + 1 + Na, 40%), 453 (M+, Na, 100),
301 (12), 239 (10) és 213 (17).
h) (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]-benzoesav-metil-észter
Kiindulási anyagként 140 mg (0,33 mmol) 12. közbenső terméknek 20 ml CH3OH/THF-vel (1:1 arányú elegy) készült oldatát alkalmazzuk; így 137 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CW2)4], 3,34-3,37 (2H, m, PHCHC//2), 3,78 (3H, s, OMe), 3,88 (3H, s
OMe), 4.17 (IH, t, J 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,64 (IH, széles m OCH), 6.65-6,75 (3H, m, C6H3), 7,1-7,3 (7H, m, C6//5 + 2 x ArH méta és para, CO2Me-hez képest) és 7,75-7,85 (2H, m, 2 xArH orto, CO2Me-hez képest);
m/z (ESI) 453 (M+ + Na, 100%).
i) (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]-piridazin
Kiindulási anyagként 1,87 g 7e) közbenső terméket használunk. Kormatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; Et2O-EtOAc); így 0,91 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, olajos termék formájában.
6h (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (C//2)4], 3,6-3,7 (2H, m, CHCH2), 3,80 (3H, s, OA/e), 4,55 (IH, t,
J 8,0 Hz, CHCH2), 4,65 (IH, széles m, OCH), 6,76,8 (3H, m), Cg//,), 6,93 (IH, dd, J 8,5, 0,8 Hz, piradizin H4), 7,1-7,3 (6H, m, Cg//5 + piridazin Hs) és 8,97 (IH, dd, J 5,5, 0,8 Hz, piridazin H6)·, m/z (ESI) 397 (M+ + 23, 70%), 375 (M+ + 1, 72) és 281 (100).
j) (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]-benzoesav
Kiindulási anyagként 1,75 g (4,23 mmol) 10b) közbenső terméknek 75 ml CH3OH-THF-nek 2:1 arányú elegyével készült oldatát alkalmazzuk; így 1,56 g cím szerinti vegyületet kapunk halvány narancssárga színű, nyúlós termék formájában.
Öh (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (C//2)4], 3,2-3,6 (IH, v. széles s), 3,38 (2H, d, J 8,0 Hz, PhCHC//2),
3,79 (3H, s. OMe), 4,18 (IH. t, J 8,0 Hz),
PhC//CH2), 4,65 (IH, széles m, OCH) és 6,6-8,2 (12 H, m, C6H5 + C6H4 + Cg//3).
k) (+)-2-(2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etilJ-4-metil-piridin
Kiindulási anyagként 1,03 g 7f) közbenső terméket alkalmazunk. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; Et2O); így 354 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
6h (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (C//2)4j, 2,19 (3H, s, piridin Me), 3,43 (2H, dd, J 8,2, 1,6 Hz,
PhCHCH2), 3,78 (3H, s, OA/e), 4,55 (IH, t, J 8,2
Hz, PhCHCH2), 4,65 (IH, széles m, OCH), 6,76,75 (4H, m, CgW3 + piridin H3), 6,85-6,9 (IH, m, piridin Hs), 7,1-7,3 (5H, m, C6H5) és 8,38 (IH, mintegy d, J 5,1 Hz, piridin H6).
l) (+)-4-(2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil (-pirimidin
Kiindulási anyagként 1,10 g 7g) közbenső terméket alkalmazunk. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; Et2O); így 299 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában, ami állás közben lassan kikristályosodik.
Elemanalízis a C24H26N2O2 összegképletre: számított: C = 76,98%; H = 7,00%; N = 7,48%; talált: C = 76,82%; H = 6,85%; N = 7,35%.
δΗ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m. (C//2)4], 3,45 (2H, d, J 8,0 Hz, CHC//2), 3,78 (3H, s, OMe), 4,52 (IH, t, J 8,0 Hz, C//CH2), 4,65 (IH, széles m, OCH),
6,7-6,8 (3H, m, C6H3), 6,89 (IH, dd, J 5,1, 1,2 Hz, pirimidin //,), 7,15-7,4 (5H, m, C6//5), 8,44 (IH, d,
HU 211 857 A9
J 5, 1 Hz, pirimidin Hf és 9,11 (IH, d, J 1,2 Hz, pirimidin //2).
4. példa (+)-4-[ 1 -(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridilfetil/-piridin
Kiindulási anyagként 0,20 g (0,54 mmol) 8. közbenső terméknek 10 ml etanollal készült oldatát alkalmazzuk, az etanol 0,5 ml Et3N-t tartalmaz; a hidrogénezéshez 10%-os Pd/C-t (54 mg) alkalmazunk, a műveletet 18 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet celiten átszűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; EtOAc/CH3OH, 19:1); így 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában. δΗ (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (C//2)4], 3,27 (2H, d, J 8,0 Hz,C//2, piridin), 3,77 (3H. s, OMe), 4,10 (IH, t. J 8,0 Hz,CH2C// piridin), 4,62 (IH, széles m, OCWCH2), 6,5-6,8 (3H, m, ArH orto, OMe-hez képest + 2 x ArH méta, OMe-hez képest). 6,88 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, piridin W,. Hfl. 7.06 (2H, dd, J 4,5, 1.5 Hz, piridin //3, Hf. 8,35 (2H, dd, J 4,5,
1,5 Hz, piridin H2, H6) és 8,43 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, piridin H2, H6):
m/z 374 (M+ 17%), 306 (32), 282 (12), 215 (16), 214 (100), 154 (11), 129 (14), 93 (12), 57 (15) és 41 (18).
A cím szerinti vegyületet éteres sósavoldattal kezelve a cím szerinti vegyület dihidrogén-klorid-sóját kapjuk. Olvadáspont: 230-233 ’C (bomlás).
5. példa
a) (+)-4-/2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4fluor-fenil-etil/-piridin-hidrogén-klorid
2,19 g (4,72 mmol) 14. közbenső terméknek 50 ml etanollal készült oldatához 1,0 g (25 mmol) nátrium-hidroxidnak 20 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, amíg a hidrolízis teljesen be nem következik (mintegy 1 óra hosszat), majd a pH-t mintegy 2 ml tömény sósavval 6-os értékre állítjuk. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával mindaddig forraljuk, amíg a teljes dekarboxileződés végbe nem megy (mintegy 7 óra hosszat). Lehűtés után a sárga színű oldatot fele térfogatra betöményítjük, majd 100 ml 0.5 n nátrium-hidroxid és 100 ml dietiléter alkalmazásával kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. majd betöményítjük. A maradékként kapott sárga színű, olajos terméket (1,81 g) 50 ml dietil-éterrel felvesszük, majd 2,5 mólos etanolos sósavoldattal 2 pH-ra savanyítjuk (mintegy 2 ml). Az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó sárga színű, habszerű terméket 20 ml etanolban újra feloldjuk. Dietil-étert adunk az oldathoz mindaddig, amíg az zavarossá nem válik, majd az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, így csaknem fehér színű, szilárd terméket kapunk. Az anyalúgot dekantáljuk, az elkülönített szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, így 1,85 g cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, szilárd termék formájában. Olvadáspont: 147— 150 ’C.
δΗ (CD30D): 1,50-1,90 [8H, m, (C//2)4], 3,70 (2H, d,
C//2Ar), 3,75 (3H, s, OCW,), 4,45 (IH, t, CWAr),
4,75 (IH, m, OC//CH2), 6,80 (3H, m, Ar), 7,05 (2H, m, Ar), 7,35 (2H, m, Ar), 7,90 (2H, d, Ar),
8.65 (2H, d, Ar);
m/z (ESI) 393 (ΛΓ + 2, 12%), 392 (M+ + 1, 38), 300 (29) és 299(100).
Az 5a) pédában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
b) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4trifluor-metil-fenil/-etil/-piridin-hidrogén-klorid 2,05 g (3,99 mmol) 25. közbenső terméket és 0,80 g (20 mmol) nátrium-hidroxidot alkalmazunk kiindulási anyagként, így 1,70 g szabad bázist kapunk halványsárga színű, nyúlós termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CW2)4j, 3,36 (2H, d, J 7,6. 0,8 Hz, CHCH-, piridin), 3,80 (3H, s, OMe), 4.23 (IH, t. J 7,6 Hz. C//CH2 piridin), 4,67 (IH, széles m. OCH), 6,65 (IH. d, J 2,0, Hz ArH orto, ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,70 (IH, dd, J 7,8, 2,0 Hz, ArH para OMe-hez képest), 6,79 (IH, d. J 7,8 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 6,94 (2H, d, J 5,2 Hz, piridin //3, H5), 7,30 (2H, d, J 8,3 Hz. 2 x ArH méta. CF3-hoz képest). 7,55 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x ArH orto, CF3-hoz képest) és 8,42 (2H, d, J 5,2 Hz, piridin H2, H(,);
m/z (ESI) 443 (M+ + 2, 24%). 442 (ΛΓ + 1, 87), 350 (22), 349 (100). 281 (40) és 250 (30).
1.65 g fentiek szerint kapott szabad bázist 50 ml
Et2O-ban feloldunk, az oldatot etanolos sósavval (2,5 mól-os) kezeljük, az elegyet vákuumban betöményítjük, a kapott anyagot átkristályosítjuk (EtOH-Et2O); így 1,66 g cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, szilárd tennék formájában; olvadáspont: 149-152 ’C.
δΗ (d4-MeOH): 1,55-1.95 [8H, széles m, (C//2)4], 3,77 (3H. s, OA/ei, 3,78 (2H, d, J 7.8 Hz CHCH2 piridin), 4,60 (IH, t, J 7,8 Hz, C//CH2 piridin), 4,75 (IH, széles m, OCH), 6,8-6,9 (3H, m, C^Z/j). 7,57.65 (4H, m. C^), 7,91 (2H. d, J 5,2 Hz piridin, //3, H5) és 8,68 (2H, d, J 5,2 Hz, piridin, H2, Hb), (N. B. //Cl nem mutatható ki).
6. példa (+)-4-/2-( 3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi)-2-fenil-etil]piridin-N-oxid
264 mg 16. (i) példa szerinti vegyületet 0,5 ml perecetsavval és 50 ml CH2Cl2-vel készült oldatban 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez további adag (0,5 ml) perecetsavat adunk, majd az elegyet egy éjszakán át keverjük, ezt követően telített vizes nátrium-szulfittal kezeljük 5 perc időtartamig. A szerves fázist elkülönítjük, majd kétszer 30 ml CH2Cl2-vel extrahálunk. Az egyesített extraktumokat 30 ml 10%-os vizes sósavoldattal, kétszer 30 ml vizes NaHCOj oldattal, majd 30 ml sóoldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Oszlopkromatográfiás
HU 211 857 A9 tisztítást végzünk (SiO2; 1-5% CH3OH/CH2C12); a keletkezett színtelen olajos anyagot Et2O-hexán elegyével eldörzsöljük, így 260 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában. Olvadáspont: 114— 116’C.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (Ctf2)4], 3,29 (2H, d, J 8,0 Hz, CHC//2), 3,80 (3H, s, OMe), 4,06 (IH, t, J 8 Hz, CHCH2), 4,67 (IH, széles m, OCH),
6,65-6,8 (3H, m, ArH orto, OMe-hez képest + 2xAr// méta, OMe-hez képest), 6,84 (2H, d, J 7 Hz, piridin H3, H5), 7,1-7,35 (5H, m, CJifi és 8,00 (2H, d. J 7 Hz, piridin H2, Hf,);
7. példa
a) (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2hidmxi-2-fenil-etil]-2-metoxi-pirazin ml (12 mmol, 1,6 mólos hexánnal készült oldat) n-BuLi-oldatot csepegtetünk 4 ’C hőmérsékleten
1,85 ml (13 mmol) N,N-diizopropil-aminnak 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Ezt követően fél óra eltelte után 1,28 ml (11 mmol) 2-metoxi-3-metilpirazint csepegtetünk -70 ’C hőmérsékleten a fenti elegyhez, majd 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. 3,26 g (11 mmol) 2. közbenső terméknek 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk mintegy 10 perc alatt -70 ’C hőmérsékleten a fenti elegyhez, majd az elegyet 1 óra hosszat keverjük, ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet 75 ml CH2C12 és 100 ml NaHCO3 elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, újabb kétszer 75 ml CH2Cl2-vel készült extraktummal egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuummal betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; CH2C12); így 2,94 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, habszerű termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, ÍCW2)4], 3,63 (IH, d, J 14 Hz. CtfH pirazin), 3,77 (IH, d, J 14 Hz, CH// pirazin), 3,79 (3H, s, OMe orto ciklopentiloxi-hoz képest), 3,97 (3H, s, pirazin OMe), 4,67 (IH, széles m, OCH), 6,72 (IH, dd, J 8,4 Hz, ArH orto OMe-hez képest), 6,77 (IH, s, OH), 6,91 (IH, dd. J 8,4 Hz, 2,0 Hz, ArH para, ciklopentil-oxi-hoz képest), 7,00 (IH, d, J 2,0 Hz, ArH orto, ciklopentil-oxi-hoz képest), 7,1-7,5 (5H, m, C6H5) és 7,857,95 (2H, m, pirazin H5, H6).
A 7a) példa szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
b) (+)-3-12-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2hidroxi-2-fenil-etil]-piridazin
Kiindulási vegyületként 3,98 g 2. közbenső terméket és 1,0 ml 3-metil-piridazint alkalmazunk. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; EtOH-CH2Cl2); így 4,02 g cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, szilárd termék formájában.
c) (±)-2-l2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2hidroxi-2-fenil-etil]-4-metil-piridin
Kiindulási anyagként 1,7 ml (14,5 mmol) 2,4-dimetil-piridint és 4,30 g (14,5 mmol) 2. közbenső terméket alkalmazunk. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; CH2C12); így 1,23 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
Elemanalízis C26H29NO3 összegképletre: számított: C = 77,39%; H = 7,24%; N = 3,47%; talált: C = 77,07%; H = 7,10%; N = 3,25%.
δΗ (CDC13): 1,4-1,9 [8H, széles m, (C//2)4], 2,25 (3H, s, piridin Me), 3,60 (2H, s, CH2, piridin), 3,77 (3H, s, OMe), 4,68 (IH, széles m, OCH), 6,72 (IH, d, J 8,5 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 6,8-6,95 (3H, m, ArH para ciklopentil-oxi-hoz képest + piridin H3, H5), 7,02 (IH, d, J 2,2 Hz, AiH orto, ciklopentil-oxi-hoz képest), 7,1-7,3 (3H, m, méta és para ArH a Cffi5 csoporthoz képest), 7,46 (2H, mintegy d, J 8,5 Hz, orto ArH a Cffifi csoporthoz képest) 8,23 (IH, mintegy d, J 6 Hz, piridin H6);
m/z (ESI) 404 (ΛΓ + 1,72%), 387 (13) és 386 (100).
d) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2hidroxi-2-fenil-etil)-pirimidin
Kiindulási anyagként 3,98 g 2. közbenső terméket és 1,0 ml 4-metil-pirimidint alkalmazunk. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; CH2C12); így 2,56 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
δΗ (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (C//2)4], 3,66 (2H, s, CH2 pirimidin), 3,77 (3H, s, OMe), 4,65 (IH, széles m. OCH), 6,58 (IH. s, OH), 6,72 (IH, d, J 8,4 Hz, ArH orto OMe-hez képest), 6,85 (IH, dd, J 8,4, 2,2 Hz, ARH orto, ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,98 (IH, d, J 2,2 Hz, ArH orto, ciklopentiloxi-hoz képest), 7,07 (IH, d, J 5,2 Hz, pirimidin Hs), 7,15-7,45 (5H, m, C6//5), 8,53 (IH, d, J 5,2 Hz, pirimidin Hfi és 8,99 (IH, s, pirimidin H2).
8. példa (±)-2-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletill-l-metil-pirrol
CH3NH2 gázt (ezt koncentrált vizes CH3NH2-HC1 oldathoz KOH-t adva állítjuk elő) áramoltatunk át 400 mg 21. közbenső terméknek 20 ml toluollal készült oldatához keverés közben, ahol a toluolos oldat katalitikus mennyiségű CH3NH2-HCl-t tartalmaz; a gáz átáramoltatását szobahőmérsékleten fél óra hosszat végezzük. Ezután 2 csepp Et3N-t csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd ezt vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; 20% Et2O/hexán); így 290 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
Öh (CDC13): 1,5-1,9 [8H, széles m, (Ctf2)4], 3,23 (2H, d, J 7,5 Hz, CHC//2CO), 3,28 (3H, s, ΝΛ/e), 3,79 (3H, s, OMe), 4,19 (IH, t, J 7,5 Hz, CWCH2CO),
4,66 (IH, m, OCH), 5,74 (IH, m, pírról H), 5,97 (IH, app. t, J 3,2 Hz, pírról H), 6,44 (IH, pp. t, J 2,2 Hz, pírról H), 6,67 (IH, d. J 1,8 Hz, ArH orto, ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,70 (IH, dd, J 8,1 Hz, ArH para, ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,76 (IH, d,
HU 211 857 A9
J 8 Hz, ArH orto, OMe-hez képest) és 7,13-7,30 (5H, m, C6W5).
9. példa (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil ]-5-hidroxi-[ JHJ-pirazol
503 mg (1,2 mmol) 22. közbenső terméknek és 73 mg (1,5 mmol) hidrazin-monohidrátnak 10 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A keletkezett kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, hideg etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk; így
3,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd tennék formájában; olvadáspont: 189-190 °C. Óh (CDClj) (enohketo alak 2:1 arányú elegye keletkezik): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 2,85 (2/3H, s,
CH2CO, keto), 3,13 (4/3H, d, J 8 Hz, PhCHCH2; keto). 3,25 (2/3H, d, J 8 Hz, PhCHCHf enol), 3,80 (3H. s. OMe), 4,12 (2/3H, t, J 8 Hz, Ph CHCH2; enol). 4,19 (1/3H. t, J 8 Hz, PhCHCH,; keto), 4,68 (IH. m, OCH), 5,35 (2/3H, s. HC=COH; enol),
6,65-6,8 (3H, m, C5Hj) és 7.15-7,35 (5H. m, CéZ/j), (NB, 2/3H HC=COW; enol alak, NH keto és enol alakok nem észlelhetők).
10. példa (±)-2-[2-> 3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletilj-liofén
4.75 mg 19. közbenső terméket és 760 mg Lawesson-féle reagenst (2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia2.4-difoszfetán-2,4-diszulfid) 10 ml toluollal elegyítünk, majd az elegyet 85 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és szűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük. a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; 10% Et2O/hexán); így 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
Elemanalízis a C24H26O2S összegképletre: számított: “ c = 76,15%; H = 6,92%;
talált: C = 76,12%; H = 6.88%.
δΗ (CDCl,): 1,5-2,0 [8H. széles m, (CH2)4], 3,56 (2H, d, J 7,6 Hz, PhCHCH2), 3,81 (3H, s, OMe), 4,21 (IH, t, J 7,6 Hz. PhCHCH2), 4,71 (IH, széles m,
OCH). 6,63 (IH. dd, J 3,4, 0,9 Hz, tiofén Hfl,
6,75-6,80 (3H, m, C^j), 6,82 (IH, dd, J 5,1, 3,4
Hz, tiofén H4). 7,05 (IH, dd, J 5,1, 1,2 Hz, tiofén
Hfl és 7,15-7,35 (5H. m, Cfjf).
11. példa (+)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletilj-benzoesav-monohidrát ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk 2,7 g (6,28 mmol) 3g) példa szerinti vegyületnek 50 ml CHjOH-val készült oldatához, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Ezután a CHjOH-t vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó vizes fázis pH-ját koncentrált sósavval 7-es értékre állítjuk, az elegyet kétszer 100 ml CH2Cl2-vel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrim-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük; így 2,41 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 187-188,5 °C
Elemanalízis C27H2gO4 összegképletre; számított: C = 74,62%; H = 6,96%;
talált: C = 74,44%; H = 6,40%.
δ„ (CDClj): 1,2-2,0 [10H, széles m, (CH2)4 + H2O],
3,3-3,45 (2H, m, PhCHCH2), 3,78 (3H, s, OMe),
4,16 (IH, t, J 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,63 (IH, széles m, OCH), 6,62 (IH, d, J 2,0 Hz, ArH orto, ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,69 (IH, dd, J 8,0, 2,0 Hz, ArH para, ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,74 (IH, d, J 8,0 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 7,09 (2H, d, J, 8,2 Hz, 2 x ArH méta, CO2H-hoz képest), 7,157,3 (5H, m, C&H5) és 7,90 (2H, d, J 8,2 Hz, 2 x ArH orto CO2H-hoz képest);
m/z (ESI) 439 (M+ + NA, 100%), 415 (20), 331 (25),
302(28), 301 (35) és 213 (70).
12. példa (+)-4-12-( 3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil )-2-feniletil ]-benzamid
210 mg (0,52 mmol) 11. példa szerinti vegyületnek 10 ml CH2Cl2-vel készült oldatához 58 mg (0,58 mmol) EtjN-t. majd klór-hangyasav-izobutil-észtert (79 mg, 0,58 mmol) adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet fél óra hosszat keverjük. 10 percig ammóniát áramoltatunk át az elegyen, majd a keverést fél óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezt követően 20 ml vizes NaHCOj-oldatba öntjük, majd kétszer 20 ml CH2Cl2-vel extrahálunk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, majd a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; Et2O); így 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 73-75 °C.
δΗ (CDCl,): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4j, 3,35-3,79 (2H, m. PhCHCH,). 3,79 (3H, s. OMe), 4,14 (IH, t,
J 8,0 Hz,PhCHCH2), 4,65 (IH, széles m, OCH),
5.5-6,0 (2H. v.széles s. CONH2), 6,65 (IH, d, J 2,0
Hz, ArH orto ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,68 (IH, dd, J 8,1 Hz. ArH para, ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,74 (IH, d. J 8.1 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 7,07 (2H. d. J 8,3 Hz, 2 xArH méta, CONH2-höz képest), 7,15-7,3 (5H, m, C6H5) és 7,62 (2H, d. J 8,3 Hz, 2 x ArH orto, CONH2-höz képest);
m/z (ESI) 439 ((M+ + 1 + Na, 25%), 438 (M* +Na,
100).
13. példa
a) (+)-terc(Butil-N-(4-l2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]-fenil}-karbamát
1,5 mg (3,6 mmol) 11. példa szerinti előállított vegyületnek 50 ml 2-metil-propán-2-ollal készült oldatához 360 mg (3,6 mmol) EtjN-t, majd 990 mg (3,6 mmol) difenil-foszforil-azidot adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet 100 ml vizes NaHCOj-oldathoz öntjük, majd kétszer 100 ml CH2Cl2-vel extrahálunk. Az extraktumot vízmentes
HU 211 857 A9 magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, majd a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; hexán/Et2O 2:1); így 510 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 123-125 °C.
Őh (CDClj): 1,49, 1,50 (9H, s, CA/e3), 1,5-1,956 [8H, széles m, (CH2)4 + H2O], 3,25 (2H, d, J 7,5 Hz, PhCHCH2), 3,782, 3,790 (3H, s, ΟΛ/e), 4,10 (IH, t, J 7,5 Hz. PhCHCHJ, 4,65 (IH, széles m, OCH),
6,33 (IH, széles s, NH), 6,65-6,75 (3H, m, C^),
6,91 (2H, d, J 8,4 Hz, 2 x ARH orto NHCOCMe3hoz képest) és 7,1-7,45 (7H, m, C6H5 + 2 xArH méta NHCO2CMe3-hoz képest) (CONH conformerek).
A 13a) példa szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
b) (±)-terc(Butil-N-(3-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]-fenil}-karbamát
1,44 g (3,46 mmol) 3j) példa szerint előállított vegyületnek 50 ml 2-metil-propán-2-ollal készült oldatát. 0,35 g (3,46 mmol) Et3N-t és 0,95 g (3,46 mmol) difenil-foszforil-azidot alkalmazunk kiindulási vegyületként. Kromatográfiás tisztítást végzünk (SiO2; hexán-EtOAc, 4:1); így 0,64 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, nyúlós termék formájában.
Öh (CDClj): 1,4-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 1,50 (9H, s, CA/e3), 3,28 (2H, mintegy d. J 8,0 Hz, PhCHCH2), 3,77 (3H. s. ΟΛ/e), 4,16 (IH, t, J 8,0 Hz. PhCHCH2), 4,65 (IH, széles m, OCH), 6,39 OH, széles s, NH) és 6,6-7,4 (12H, m, C6H5 + CfrH4 + C6H3).
14. példa l±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil ffenil-N-etil-karbamát mg (1,0 mmol) etil-izocianátot és katalitikus mennyiségű (10 μΐ) Et3N-t adunk 300 mg (0,8 mmol) 3b) példa szerint előállított vegyületnek 20 ml toluollal készült oldatához, majd az elegyet 60 °C hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet 50 ml vizes NaHCO3-oldathoz öntjük, majd kétszer 50 mml CH2C2-vel extrahálunk. Az extraktumot vizes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, majd a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; Et2O/hexán, 1:1); ily módon 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, nyúlós termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,18 (3H, t, J 7,2 Hz, NHCH2A/e), 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4j, 3,2-3,35 (2H, m, NHCH2Me), 3,29 (2H, d, J 8,8 Hz, PhCHCH2), 3,78 (3H, s, ΟΛ/e), 4,11 (IH, t, J 7,8 Hz, PhCHCH2), 4,65 (IH, széles m, OCH), 4,98 (IH, széles s, NH) és 6,6-7,3 (12H, m, C6H5 + C^j);
m/z (ESI) 483 (M+ + 1 + Na, 38%), 482 (100) és 186 (23).
15. példa
i) (+)-4-[ 1 -(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4piridil )-etil ]-pi ridin
ü) (-)-4-( 1 -(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4piridilfetil J-piridin
A 4. példa szerinti vegyületből 60 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk etanollal, az oldatot ezután 45 μ méretű szűrőn átszűrjük. Az oldatból egy mintát viszünk fel egy preparatív célra készült chiracel OJH oszlopra (mobil fázis; 90:10, hexán:EtOH; átfolyási sebesség 6 ml/perc) 0,5 ml térfogatú alikvot részek formájában (30 mg-al töltött oszlopra). Két enantiomert reprezentáló csúcsot kapunk, az elsőt 50-63 perc között, a második csúcsot 70-105 perc között.
16. példa
i) (+)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etilJ-piridin ii) (-)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-fenil-etilJ-piridin
500 mg 3a) példa szerinti vegyületből etanollal 100 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk, ezt 45 μ méretű szűrőn átszűrjük. 0,9 ml alikvot részt injektálunk preparatív célra készült chiracel OJ oszlopra (mobil fázis; 80:20; hexán/EtOH; folyási sebesség: 6 ml/perc). Két enantiomer csúcsot kapunk, az elsőt 22-32 perc eltelte után fogjuk fel, itt az (i) enantiomer nyerhető ki (optikai forgatóképesség 1%-os 1 n sósav oldatban:
[a]g = +54°); a második entantiomert 42-80 perc eltelte után fogjuk fel, itt az (ii) enantiomert kapjuk; (optikai forgatóképesség 0,151 g/100 ml koncentrációban, etanolban: [α]β = +36°).
17. példa (±)-4-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-etil]-piridin
235 mg (6,09 mmol) NaH-t (olajjal készült 60%-os diszperzió) kétszer 20 ml hexánnal átmosunk. Ehhez 10 ml DMF-et, majd 500 mg (1,46 mmol) 23. közbenső terméket adunk, majd az elegyet fél óra hosszat keveijük, ezt követően 210 mg (3,81 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük, a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2); így a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű, nyúlós termék formájában.
δΗ (CDClj): 3,35 (2H, d, J 8,0 Hz, PhCHCH2), 3,80 (3H, s, ΟΛ/e), 3,86 (3H, s, ΟΛ/e), 4,20 (IH, t, J 8,0
Hz, PhCHCH2), 6,67 (IH, d, J 2,0 Hz, ArH orto,
Ome-hez képest és CH), 6,7-6,8 (2H, m, ArH para,
OMe-hez képest + ArH orto, OMe-hez képest és méta, CH-hoz képest), 6,97 (2H, mintegy d, J mintegy 5,0 Hz, piridin H3, H5), 7,15-7,35 (5H, m, CuHj), és 8,42 (2H, mintegy d J, mintegy 5,0 Hz, piridin H2, H6);
m/z (ESI) 342 (M+ + Na, 21 %), 320 (30), 228 (40), 227 (100),213 (12) és 196(12).
18. példa (±)-2-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil ]-benzo[ d Jtiazol
1,26 g (3,5 mmol) 19. közbenső terméknek 6 ml CH2CI2-vel készült oldatát keverés közben 0,44 g (3,51 mmol) 2-amino-tiofenolnak 8 ml CH2Cl2-vel és
HU 211 857 A9 ml piridinnel készült oldatához adjuk -70 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezen hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, vákuumban betöményítjük, majd a maradékként kapott barna színű, olajos anyagot kromatográfiával tisztítjuk (SiO2; EtOAc-hexán, 1:1); így 826 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványzöld színű, olajos termék formájában.
Elemanalízis C27H27NO2S összegképletre: számított: C = 75,49%; H = 6,34%; N = 3,26%; talált: C = 75,15%; H = 6,31%; N = 3,30%.
Őh (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,78 (3H, s, ΟΛ/e), 3,83 (2H, mintegy d, J mintegy 8 Hz,
PhCHCW2), 4,60 (IH, t, J 8,0 Hz, PhC//CH2), 4,63 (IH, széles m, OC//), 6,7-6,85 (3H, m, ¢5//3),
7,1-7,45 (7H, m, C5//5 + benzotiazol //5, H6), 7,74 (IH, mintegy d, J 8 Hz, benzotiazol H4 vagy //7) és
7,95 (IH, mintegy d. J mintegy 8 Hz, benzotiazol
H4 vagy //7).
19. példa (±)-4-[ 1 -(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil J-benzaldehid
800 mg NaOH-nak (20 mmol) 20 ml vízzel készült oldatát 2,46 g (4,87 mmol) 24. közbenső terméknek 50 ml etanollal készült oldatához adjuk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával
1,5 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegy pH-ját koncentrált sósavval 4,5 értékre állítjuk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat tovább forraljuk, amíg a teljes dekarboxileződés be nem következik. Ezt követően a reakcióelegyet fele térfogatra betöményítjük, majd 100 ml 0,5 mólos nálrium-hidroxid-oldat és 100 ml éter elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így 1,80 g cím szerinti vegyületet kapunk halvány, narancssárga színű, nyúlós termék formájában.
ŐH (CDCl,): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,35 (2H, mintegy d, J 7,8 Hz, CHC/Λ piridin), 3,80 (3H, s, ΟΛ/e), 4,25 (IH, t, J 7,8 Hz, C//CH2 piridin), 4,65 (IH, széles m, OC//), 6,63 (IH, d, J
1,8 Hz, Ar// orto, ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,70 (IH, dd, J 7,8, 1,8 Hz, Ar// para, OMe-hez képest), 6,78 (IH, d, J 7,8 Hz, Ar// orto, OMehez kéest), 6,92 (2H, m, mintegy d, J 6,7 Hz, piridin //3, //5), 7,35 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 xArH méta, CHO-hoz képest), 7,79 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x ArH orto, CHO-hoz képest), 8,40 (2H, mintegy d, J 6,7 Hz, piridin H2, Hb) és 9,97 (IH, s, CHO);
m/z (ESI) 402 (Λ/+ + 1, 38%). 310 (22) és 309 (100).
400 mg cím szerinti vegyületnek 40 ml dietiléterrel készült oldatához 2,5 mólos etanolos sósavat adunk, majd az elegyet vákuumban betöményítjük; így 420 mg a cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk sárga színű, szilárd termék formájában.
20. példa (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil )-2-(4hidroxi-metil-fenil)-etil]-piridin
235 mg (6,21 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk részletekben 1,11 g (2,85 mmol) 19. példa szerint előállított vegyületnek 35 ml etanollal készült oldatához -20 °C hőmérsékleten. Az így keletkezett szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 18 óra hosszat keverjük, majd az elegyhez jégecetet csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 50 ml éter és 50 ml 1 mólos nátriumhidroxid-oldat elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, így 1,03 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, nyúlós termék formájában. Olvadáspont: 179-182 °C.
δΗ (CDCl,): 1,5-2,0 (8H, széles m, (CH2)4], 2,4 (IH, v. széles s, CHiO//), 3,31 (2H, d, J 7,9 Hz, CHC//2 piridin), 3,8θ(3H, s ΟΛ/e), 4.15 (IH, t, J 7,9 Hz, CHC//2 piridin), 4,65 (3H, sl. széles s, OCH + C//2OH), 6,6-6,8 (3H, m, ¢5//3), 6,92 (2H, mintegy d, J 6,5 Hz, piridin T/3, //5), 7,19 (2H, d, J 8,1 Hz, 2 x ¢5//4 csoportban lévő Ar//), 7,26 (2H, d, J 8,1 Hz, 2 x ¢5//4 csoportban lévő Ar//) és 8,35 (2H, mintegy d, J 6,5 Hz, piridin Z/2, //6);
m/z (ESI) 404 (M++ 1, 35%), 312 (30) és 311 (100). 600 mg cím szerinti vegyületnek 50 ml dietil-éterrel készült oldatát 2,5 mólos etanolos sósavval kezeljük, az oldatot vákuumban betöményítjük, majd EtOHEt2O-val átkristályosítjuk; így 602 mg cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk fehér szilárd termék formájában.
δΗ (d4-MeOH): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,72 (2H, d, J 8,1 Hz, CHC//2 piridin), 3,76 (3H, s, ΟΛ/e), 4,44 (IH, t, J 8,1 Hz, C//CH2 piridin), 4,55 (2H, s, C//2OH), 4,74 (IH, m, OCH), 6,8-6,85 (3H. m. CbH3),’ 7,25-7,35 (4H, m, ¢5//4), 7,87 (2H, mintegy d, J 6,8 Hz, piridin //3, //,) és 8,62 (2H, mintegy d. J 6,8 Hz, piridin H2, H6), (N. B. CH2O// és HCl nem mutatható ki).
21. példa (+)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4metoxi-metil-fenil)-etil]-piridin
400 mg (1,02 mmol) 20. példa szerinti vegyületnek ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 124 mg (3,09 mmol) NaH-nek (olajjal készült 60%-os diszperzió) 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk 0 °C hőmérsékleten, majd hagyjuk ezt szobahőmérsékletre felmelegedni mintegy fél óra alatt. Ezután az elegyet -20 °C-ra lehűtjük, 98,4 μΙ (1,58 mmol) metiljodidnak 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezt követően újabb adag metil-jodidot (300 μΐ, 4,8 mmol) adunk a reakcióelegyhez, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá (SiO2; EtOAc-hexán); így 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, nyúlós termék formájában.
HU 211 857 A9 δπ (CDClj): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,29 (2H, d, J 8,3 Hz, CHCH2 piridin), 3,38 (3H, s, CH2OAÍe), 3,80 (3H, s, OMe), 4,14 (IH, t, J 8,3 Hz, CHCH2 piridin), 4,40 (2H, s, CH2OMe), 4,63 (IH, széles m, OCH), 6,6-6,8 (3H, m, C6H3), 6,92 (2H, mintegy d, J 6,5 Hz, piridin H3, H5), 7,18 (2H, d, J
5,2 Hz, 2 x C6H4 csoportban lévő ArH), 7,25 (2H, d, J 8,2 Hz, 2 x C6H4 csoportban lévő ArH) és 8,39 (2H, mintegy d, J 6,5 Hz, piridin H2, H6);
m/z (ESI) 419 (M+ + 2, 15%), 418 (ΛΤ + 1, 45), 326 (33) és 325(100).
100 mg cím szerinti vegyületnek 25 ml dietil-éterrel készült oldatához 2,5 mólos etanolos sósavat adunk, majd az elegyet vákuumban betöményítjük, a kapott anyagot EtOH-ET2O segítségével átkristályosítjuk; így 102 mg cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk csaknem fehér színű, szilárd tennék formájában; olvadáspont: 182-185 °C.
(d4-MeOH): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,34 (3H, s, CH20Me), 3,71 (2H, d, J 8,3 Hz, CHCH2 piridin), 3,75 (3H, s, OMe), 4,39 (2H, s, CH20Me), 4.43 (IH, t, J 8,3 Hz, CHCH2 piridin), 4,73 (IH, széles m, OCH), 6,75-6,85 (3H, m, CJ/), 7,25 (2H, d. J 8,3 Hz, 2 x C6H4 csoportban lévő ArH),
7,32 (2H, d. J 8,3 Hz, 2 x CgH, csoportban lévő ArH), 7,84 (2H, mintegy d, J 6,7 Hz, piridin H3, H5) és 8,61 (2H, mintegy d, J 6,7 Hz, piridin, H2, H6).
22. példa t±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-dimetil-aniino-metil-fenil/etil/piridin
3,6 ml dimetil-aminhoz (14 tömeg/térfogat%-os metanollal készült oldat, 11,1 mmol, 7,6 ekv.) 2,5 mólos etanolos sósavat csepegtetünk, majd az elegyhez 570 mg (1,46 mmol) 19. példa szerinti vegyületnek 5 ml metanollal készült oldatát és 92 mg (1,46 mmol) nátrium-ciano-borohidridet adunk egy adagban. A reakcióelegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük. ezután 25 ml etil-acetáttal és 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, kálium-karbonáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így halványbarna színű, nyúlós terméket kapunk, amit kromatográfiás tisztításnak vetünk alá (SiO2; CH3OHCH2C12, 1:19); így 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, nyúlós termék formájában. Óh (CDCl,; 250 MHz): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4],
2,21 (6H, s, ΝΛ/e), 3,29 (2H, d, J 7,9 Hz, CHCH2 piridin), 3,37 (2H, s, CH2NMe2), 3,79 (3H, s, OMe), 4,13 (IH, t, J 7,9 Hz, CHCH2 piridin), 4,64 (IH, széles m, OCH), 6,63 (IH, d, J 1,9 Hz, ArH orto, ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,68 (IH, dd, J 8,2, 1.9 Hz, ArH para, OMe-hez képest), 6,74 (IH, d. J 8,2 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 6,92 (2H, mintegy d, J 6.0 Hz, piridin H3, H5), 7,13 (2H, d, J 8,2 Hz, 2 x C6H4 csoportban lévő ArH), 7,24 (2H, d, J 8,2 Hz, 2 x C$H4 csoportban lévő ArH) és
8,37 (2H, mintegy d, J 6,0 Hz, piridin, H2, H6);
m/z (ESI) 432 (ΛΓ + 2, 30%), 431 (ΛΓ + 1? 100), 338 (31).294(16), 226 (16) és 136 (9).
310 mg cím szerinti vegyületnek 25 ml Et2O-val készült oldatát 2,5 mólos etanolos sósavval kezeljük, majd az oldatot vákuumban betöményítjük; így 360 mg cím szerinti vegyületnek dihidroklorid sóját kapjuk halványsárga színű, szilárd termék formájában.
Óh (d4-MeOH): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 2,82 (6H, s, CH2NA/e2), 3,75 (5H, sl. széles s, OMe +
CHCH2 piridin), 4,27 (2H, s, CH2NMe2), 4,52 (IH, t, J mintegy 8,0 Hz, CHCH2 piridin), 4,78 (IH, széles m. OCH), 6,8-6,9 (3H, m, Cffa), 7,4-7,6 (4H, m, Cfjif), 7,88 (2H, mintegy d, J 6,7 Hz, piridin H3, H5), 8,63 (2H, mintegy d, J 6,7 Hz, piridin H2, H6) (N. B. HCl nem mutatható ki.)
23. példa (±)-4-[ 1 -(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil/benzoesav
1,50 g (3,85 mmol) 19. példa szerinti vegyületnek 25 ml terc-butanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 15 ml 5%-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát oldatot, majd 2,0 g (12,7 mmol) KMnO4-nek 20 ml vízzel készült oldatát adjuk. 0,25 óra eltelte után a reakcióelegyhez 20 ml vizes nátrium-szulfit-oldatot adunk, majd az elegyet celiten átszűrjük, a szűréssel elkülönített anyagot 0,5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal alaposan átmossuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 50 ml Et2O és 50 ml víz elegyével kirázzuk, a vizes fázist elkülönítjük, majd koncentrált sósavval a PH-t4 -es értékre állítjuk. Az elegyet egy éjszakán át 4 'C hőmérsékleten tartjuk, majd a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk; így 950 mg cím szerinti vegyületet kapunk (61%) fehér színű, szilárd termék formájában; olvadáspont: 161— 163 °C.
Óh (d4-MeOH): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,42 (2H. d, J 8,0 Hz, CHCH2 piridin), 3,75 (3H, s,
OMe), 4,35 (IH, t. J 8,0 Hz, CHCH2 piridin), 4,70 (IH, széles m, OCH), 6,7-6,85 (3H, m, C6H3), 7,18 (2H. d, J 6,7 Hz, piridin, H3, Hs), 7,38 (2H, d, J 8,3
Hz, 2 x ArH méta. CO2H-hoz képest), 7,93 (2H, d,
J 8,3 Hz, 2 x ArH orto, CO2H-hoz képest) és 8,30 (2H, d, J 6,7 Hz, piridin H2, H6) (N. B. CO2H nem mutatható ki);
m/z (ESI) 419 (M+ + 2, 12%), 418 (ΛΤ + 1, 40), 326 (23) és 325 (100).
235 mg cím szerinti vegyületnek 25 ml Et2O-val készült oldatát 2,5 mólos etanolos sósavval kezeljük, vákuumban betöményítjük, majd EtOH-Et2O-val átkristályosítjuk. így 224 mg, a cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk fehér színű, szilárd termék formájában.
óH (d4-MeOH): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4J, 3,75 (2H, d, J 8,0 Hz, CHCH2 piridin), 3,75 (3H, s,
OMe), 4,52 (IH, l, J 8,0 Hz, CHCH2 piridin), 4,74 (IH, széles m, OCH), 6,8-6,9 (3H, m, CJf), 7,43 (2H, d, J 8,3 2 x ArH méta, CO2H-hoz képest), 7,80 (2H, d, J 8,3 Hz, 2 x ArH orto, CO2H-hoz képest),
7,88 (2H, d, J 6,7 Hz, piridin H3, H,) és 8,62 (2H, d,
J 6,7 Hz, piridin H2, H6)
HU 211 857 A9 (N. B. CO2H és HCI nem mutatható ki).
24. példa (±)-4-[l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil ]-benzamid
163 μΐ (1,48 mmol, 1,5 ekv.) N-metil-morfolint, majd 142 μΐ (1,09 mmol, 1,1 ekv.) klór-hangyasavasizobutil-észtert adunk 400 mg (1,00 mmol) 23. példa szerinti vegyületnek 20 ml THF-DMF 3:1 arányú elegyéhez -20 °C hőmérsékleten. Az elegyhez 1 ml tömény vizes ammónia-oldatot adunk, majd hagyjuk, hogy egy éjszakán át szobahőmérsékletre felmelegedjen, ezt követően vákuumban betöményítjük. A maradékot 25 ml EtOAc és 20 ml I mól-os nátriumhidroxid-oldat elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, 7 pH-jú foszfát pufferral mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk (SiO2; CH3OH-CH2C12, 1:19); így 245 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű nyúlós termék formájában; olvadáspont: 180-182 °C. δ„ (CDClj; 250 MHz): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4],
3,32 (2H, d, J 7,9 Hz, CHCH2, piridin), 3,80 (3H, s,
NMe), 4,20 (IH, t, J 7,9 Hz, CHCH2 piridin), 4,64 (IH. széles m, OCH), 5,6 (IH, v. széles s, CONH),
6,0 (IH, v. széles s, CONH), 6,63 (IH, d, J 2 Hz,
ArH orto, ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,68 (IH. dd,
J 8,2, 2,0 Hz, ArH para, OMe-hez képest), 6,76 (IH. d, J 8,2 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 6.92 (2H, mintegy d, J 6,0 Hz, piridin H3, H5), 7,26 (2H, mintegy d, J 8,3 Hz, 2xArH méta, CONH2-höz képest), 7,71 (2H, mintegy d, J 8,3 Hz, 2xArH orto, CONH2-höz képest) és 8,40 (2H, mintegy d, J 6,0 Hz, piridin, H2, H6);
m/z (ESI) 418 (M+ + 2, 15%), 417 (M+ + 1, 48), 325 (22) és 324 (100).
240 mg cím szerinti vegyületnek 25 ml dietil-éterrel készült oldatát 2,5 mólos etanolos sósavval kezeljük, vákuumban betöményítjük, majd EtOH-Et2O eleggyel átkristályosítjuk; a cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk (245 mg) fehér színű, szilárd termék formájában).
óH (d4-MeOH): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH7)4], 3,75 (2H, d, J 8,2 Hz, CHCH2, piridin), 3,75 (3H, s,
OMe), 4,54 (IH, t, J 8,2 Hz, CHCH2 piridin), 4,76 (IH, széles m, OCH), 6,8-6,9 (3H, m, C^Hfl, 7,44 (2H. d, J 8,4 Hz, 2xArH méta, CONH2-höz képest), 7,88 (2H, d, J 6,7 Hz, piridin H3, H5), 7,94 (2H. d, J 8,4 Hz. 2x ArH orto, CONH2-höz képest) és 8,63 (2H, d, J 6,7 Hz, piridin, H2, H6) (N. B. CONH2 és HCI nem mutatható ki).
25. példa (±)-4-[I-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-benzoesav-etil-ész.ter
500 μ] acetil-kloridot oldunk 10 ml EtOH-ban, majd az oldathoz 385 mg (0,95 mmol) 23. példa szerinti vegyületet adunk; a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban betöményítjük, a maradékot 10 ml mólos vizes nátrium-karbonát-oldat és 25 ml Et2O elegyével felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a maradékot kromatrográfiás úton tisztítjuk (SiO2; EtOAc-hexán, 1:1- 3:2); így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, nyúlós termék formájában; olvadáspont: 170-173 °C.
Óh (CDClj): 1,39 (3H, t, J 7,5 Hz, COCH2Me), 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,32 (2H, d, J 8,07 Hz, CHCH2 piridin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,20 (IH, t, J 8,0 Hz, CHCH2 piridin), 4,30 (2H, q, J 7,5 Hz, COCH2Me), 4,62 (IH, széles m, OCH), 6,65 (IH, d, J 2,0 Hz, ArH orto ciklopentil-oxi-hoz képest),
6,68 (IH, dd, J 7,8, 2,0 Hz, ArH para, OMe-hez képest), 6,78 (IH, d, J 7,8 Hz, ArH orto, OMe-hez képest), 6,92 (2H, dd, J 5,2, 0,8 Hz, piridin H3, H5), 7,25 (2H, d. J 8,5 Hz, 2xArH méta, CO2Et-hez képest), 7,94 (2H, d, J 8,5 Hz, 2x ArH orto, CO2Ethez képest) és 8,4 (2H, dd, J 5,2, 0,8 Hz, piridin, rí2, H6);
m/z (ESI) 447 (M+ + 2, 20%), 446 (M+ + 1, 63), 354 (27), 353 (100) és 285 (35).
295 mg cím szerinti vegyületnek 25 ml Et2O-val készült oldatát 2,5 mólos etanolos sósavval kezelünk, az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot EtOH-Et2O-val átkristályosítjuk; így a cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk (300 mg) csaknem fehér színű, szilárd termék formájában.
ÓH (d4-MeOH): 1,36 (3H, t, J 7,2 Hz, C0CH2Me),
1,5-1.9 [8H. széles m, (CH2)4], 3,73 (2H, d, J 8,2 Hz, CHCH2 piridin), 3,76 (3H. s, OMe), 4,33 (2H, q, J 7,2 Hz. COCH2Me), 4,53 (IH, t, J 8,2 Hz, CHCH2, piridin), 4,75 (IH, széles m, OCH), 6,86,9 (3H, m, CeHj), 7,45 (2H, d. J 8,4 Hz, IxAxH méta, CO2Me-hez képest), 7,84 (2H, J 6,5 Hz, piridin Η,. Η,). 7,94 (2H, d, J 8,4 Hz, piridin, H2, H6). és 8,61 (2H, d, J 6,5 Hz, piridin H2, H6).
26. példa (±)-2-Klfír-4-l2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)2-fenil-etil ]-piridin
2.39 g (6,16 mmol) 6. példa szerinti vegyületet és 25 ml foszfor-oxi-kloridot elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre lehűtjük, majd óvatosan 250 ml telített kálium-karbonátoldathoz adjuk. 2 mólos kálium-hidroxid-oldattal az elegy pH-ját 7,5 értékre állítjuk, majd a narancssárga színű elegyet háromszor 50 ml EtOAc-vel extraháljuk. Az extraktumot 30 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; a visszamaradó vörösesbarna színű, nyúlós terméket kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; Et2O-hexán, 1:1); így 1,16 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, nyúlós termék formájában.
óH (CDClj): í,5-2.0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,30 (2H, d, J 8,0 Hz, PhCHCH2), 3,80 (3H. s, OMe). 4,14 (IH, t, J 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,66 (IH, széles m, OCH), 6.68 (IH, d, J 2,0 Hz, ArH orto, ciklopentiloxi-hoz képest), 6,69 (IH, dd, J 8,0, 2,0 Hz, ArH
HU 211 857 A9 para, OMe-hez képest), 6,76 (IH, d, J 8,0 Hz, Ar// orto, OMe-hez képest), 6,84 (IH, d, J 6,5 Hz, piridin, H5), 7,00 (IH, s, piridin, H3), 7,05-7,3 (5H, m, C^j) és 8,17 (IH, d, J 6,5 Hz, piridin H6).
27. példa (±)-3-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil ]-anilin
210 mg (1,4 mmol) nátrium-jodidot és 152 mg (1,4 mmol) trimetil-szilil-kloridot adunk 620 mg (1,27 mmol) 13b) példa szerinti vegyületnek 20 ml acetonitrillel készült oldatához, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 50 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldathoz öntjük, majd kétszer 50 ml CH2Cl2-vel extrahálunk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, majd a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; Et2O); így 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos termék formájában.
Őh (CDClj): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,21 (2H, d, J 7,6 Hz, PhCHCH2), 3,44 (2H, széles s, NH2),
3,75 (3H, s, OMe), 4,14 (IH, t, J 7,6 Hz,
PhCHCH2), 4,65 (IH. széles m, OCH), 6,3-6,45 (3H, m, C6H3) és 6,6-7,4 (9H, m, C6H5 + C^); m/z (ESI) 410 (M+ + Na, 30%), 388 (M+ + 1, 60), 320 (58), 213 (23) és 196(100).
28. példa (+)-Nátrium-3-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-me!oxi-fenil)-2-fenil-etil]-l,2,4-tiazolil-5-tiolát
0,43 g (4,7 mmol) tiosemikarbazid és 1,70 g (4,7 mmol) 19. közbenső terméknek 30 ml toluolos oldatát elegyítjük, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük, 30 ml Et2O-val meghígítjuk, majd a csapadékot szűréssel elkülönítjük. A csapadékot Et2Oval, majd vízzel mossuk, így fehér színű szilárd terméket kapunk, ebből 0,41 g-ot 30 ml 2 mólos vizes Na2CO3 oldatban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük, 20 ml vízzel meghígítjuk, az elegy pH-ját 10%-os sósavval 5 értékre állítjuk, majd kétszer 40 ml CH2Cl2-vel extrahálunk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük. a maradékot CH3OH-ból átkristályosítjuk; így 0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
Elemanalízis C22H24N3NaO2S összegképletre: számított:C = 63,29%; H = 5,79%; N = 10,07%; talált: C = 62,97%; H = 5,98%; N= 10,02%.
ŐH (250 MHz; DMSO-d6): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,26 (2H, d, J 8,2 Hz, PhCHC//2), 3,67 (3H, s, OMe), 4,45 (IH, t, J 8,2 Hz, PhC//CH2),
4,72 (IH, széles m, OCH), 6,7-6,85 (3H, m, C6H3),
7,1-7,35 (5H, m, CbH5) és 13,09 (IH, széles s,
NH);
m/z (ESI) 419 (M+ + 1 + Na, 35%), 418 (M* + Na, 67),
397 (M+ + 1,95), 396 (M+, 100), 328(15),204(25) és 60 (81).
29. példa (-)-2-(2-(3- Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil )-2-feniletil J-benzimidazol
2,47 g (6,9 mmol) 19. közbenső terméknek 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 3,72 g (34,4 mmol)
1,2-diamino-benzolnak 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük 0 ’C hőmérsékleten, majd az elegyet 2 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot ötször 50 ml Et2O-val mossuk. Az extraktumot 50 ml 10%-os sósav-oldattal, 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml sóoldattal mossuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk (SiO2; Et2O-hexán, 1:1); így 1,02 g halványbama színű, üvegszerű szilárd anyagot kapunk, ebből 0,44 g-ot oldószer nélkül 150 ’C hőmérsékletre melegítünk 60 óra hosszat, majd az anyagot kromatográfiával tisztítjuk (SiO2; EtOAc-hexán, 1:1); így 273 mg cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, szilárd termék formájában: olvadáspont: 97,5-98 ’C.
Őh (CDClj): 1,4-1,9 (8H, széles m, (CH2)4], 3.6-3,7 (2H, m, PhCHCH2), 3,78 (3H, s, OMe), 4,55 (IH, széles m, OCH), 4,57 (IH, t, J 8 Hz, PhCHCH2),
6,7-6,8 (3H, m, C6H3) és 7,15-7,5 (9H, m, C^H, + benzimidazol H4, H5, H6, H7);
m/z (ESI) 413 (M++ 1,100%), 186 (48).
30. példa (±)-4-[ ]-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-anÍlin-dihidroklorid-hemihidrát
3,80 g 26. közbenső terméket, 1,63 g ammóniumformátot és mintegy 100 mg 10%-os Pd/C-t 50 ml etanolban elegyítünk; az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd 2 napig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután celiten átszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 50 ml 1 mólos vizes, nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml CH2C12 elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfátal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 50 ml Et2O-ban feloldjuk, majd 2,5 mólos etanolos sósavval kezeljük, végül vákuumban betöményítjük. A maradékot EtOH-Et2O-val átkristályosítjuk, így 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű, szilárd tennék formájában.
Elemanalízis C25H28N2O2 2 HCl 5 H2O összegképletre:
számítottá = 63,83%; H = 6,64%; N = 5,96%; talált: C = 63,97%; H = 6,52%; N = 5,77%.
δ„ (d4-MeOH): 1,5-1,9 [8H, széles m, (CH2)4], 3,73,85 (2H, m,CHCH2, piridin), 3,74 (3H, s, OMe),
4,56 (IH, t, J 8,8 Hz, CHCH2, piridin), 4,75 (IH, széles m, OCH), 6,8-6,85 (3H, m, C6H3), 7,35 (2H, mintegy d, J 8,5 Hz, C^ csoportban lévő ArH),
7,55 (2H, d, J 8,5 Hz, C^ csoportban lévő ArH),
7,91 (2H, d, J 6,6 Hz, piridin H3, H5), és 8,65 (2H, d, J 6,6 Hz, piridin, H2, H6) (N. B. NH2 és 2HC1 nem mutatható ki);
m/z (ESI) 389 (M+ + 1. 11%), 297 (26), 296 (100) és
228 (11).
HU 211 857 A9
31. példa (±)-Etil-N-{4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)2-(4-piridil)-etil]-fenil/-karbamát mg (0,74 mmol, 1,3 ekv.) klór-hangyasavas-etilésztert csepegtetünk 221 mg (0,57 mmol) 30. példa szerinti vegyület és 75 mg (0,74 mmol, 1,3 ekv.) trietilaminnak 20 ml CH2Cl2-vel készült elegyéhez. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük; a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; hexán/EtOAc, 1:1); így 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
δΗ (CDClj): 1,29 (3H, t, J 7,1 Hz, OCH2A/e), 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 3,27 (2H, d, J 7,9 Hz, CHC//2, piridin), 3,79 (3H, s, OMe), 4,10 (IH, t, J 7,9 Hz, CHCH2, piridin), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz, OC//2Me), 4.64 (IH, széles m, OCH), 6,51 (IH. széles s, N//), 6,6-6,8 (3H, m. C6H2), 6,92 (2H, d, J 5.9 Hz, piridin, Η$, H$)· 7,11 (2H, d. J 8,4 Hz, C6//4 csoportban lévő Ar//), 7,27 (2H, d, J 8,4 Hz, C^H csoportban lévő Ar//) és 8,38 (2H, d, J 5,9 Hz, piridin H2, Hb)', m/z (ESI) 461 (A/++ 1,90%), 369 (25) és 368 (100).
32. példa (±)-N-(4-[l-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2(4-piridil)-etil]-fenil/-N’-etil-karbamid
264 mg (0,63 mmol) 30. példa szerinti vegyületet és 68 mg (0.95 mmol, 1,5 ekv.) etil-izocianátot 20 ml CHiCL-vel elegyítünk, majd az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük. Újabb adag etil-izocianátot (68 mg. 0,95 mmol. 1,5 ekv.) adunk az elegyhez, majd 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban betöményítjük, a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (SiO2; EtOAc); így 221 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
δΗ (CDCI,): 1.14 (3H. t, J 7.2 Hz, OCH2Me). 1.5-2,0 [8H. széles m. (CH2)4], 3,2-3,35 (4H, m, CHC//2 piridin + OC//2Me), 3,79 (3H, s, OMe), 4,11 (IH, t, J 7,8 Hz, C//CH2, piridin), 4,59 (IH. széles m, NHCONH). 4,66 (IH, széles m, OCH), 6,16 (IH, széles s, NHCON//), 6,65-6,7 (2H, m, Ar// méta OMe OMe-hez képest), 6,75 (IH, d, J 8,2 Hz, Ar// orto OMe-hez képest), 6,93 (2H, széles m, piridin //j, //5), 7,12 (2H, d, J 8,6 Hz, C6//4 csoportban lévő Ar//), 7,18 (2H. d, J 8.6 Hz, C6//4 csoportban lévő Ar//| és 8,39 (2H, széles s, piridin, H2, Hb);
m/z (ESI) 460 (A/++ 1. 100%) és 117 (16).
33. példa (±)-N-[4-{ 1 -(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)}-2(4-piridil)-etil]-fenil-acetamid
235 mg (0,60 mmol) 30. példa szerinti vegyületnek ml CH2Cl2-vel készült oldatához 62 mg (0,79 mmol. 1.3 ekv.) acetil-kloridot csepegtetünk 0 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezt követően vákuumban betöményítjük, a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk. (SiO2; CHjCL/HeOH, 9:1); így 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd termék formájában.
8h (CDC13): 1,5-2,0 [8H, széles m, (CH2)4], 2,09 (3H, s, COA/e), 3,37 (2H, d, J 8,2 Hz, CHC//2, piridin),
3,75 (3H, s, OA/e), 4,23 (IH, t, J 8,2 Hz, C//CH2, piridin), 4,69 (IH, széles m, OCH), 6,73 (IH, d, J 1,9 Hz, Ar// orto ciklopentil-oxi-hoz képest), 6,77 (IH, dd, J 8,2,1,9 Hz), Ar//para, OMe-hez képest),
6,82 (IH, d, J 8,2 Hz, Ar// orto, OMe-hez képest), 7,15 (2H, d, J 5,7 Hz, piridin //3, H5), 7,21 (2H, d, J 8,6 C6//4 csoportban lévő Ar//), 7,42 (2H, d, J 8,6 Hz, C^ csoportban lévő AiH) és 8,27 (2H, széles s, piridin, H2, H6) (Ν. Β. N// nem mutatható ki);
m/z (ESI) 431 (A/+ + 1, 100%) és 338 (22).
A találmány szerinti vegyületek hatását és szelektivitását az alábbi kísérletekkel igazoljuk. Az alábbiakban alkalmazott FMLP rövidítás a N-formil-met-leuphe peptidet jelöli.
1. Enzim-elkülönítés
A találmány szerinti vegyületek hatását és szelektivitását különféle eredetű PDE izoenzimek segítségével határozzuk meg a következők szerint:
i) PDE I, nyúl szív.
ii) PDE II, nyúl szív.
iii) PDE III, nyúl szív, Jurkat-féle sejtek, iv) PDE IV, HL60 sejtek, nyúl agyvelő, nyúl vese és humán rekombináns PDE IV,
v) PDE V, nyúl tüdő, tengerimalac tüdő.
Humán PDE IV-et kódoló gént humán monocitákból klónozunk [Livi és munkatársai: Molecular and Cellular Biology, 10, 2678 (1990)]. Az ismertetett megoldás szerint eljárva különféle forrásból kiindulva humán PDE IV géneket klónoltunk, a források között szerepeltek eozinofil, neutrofil. limfocita, monocita. agyvelő- és idegsejtek. A kinyert géneket élesztőbe vittük megfelelő vektor alkalmazásával, ily módon olyan rekombináns proteineket expresszáltunk. amelyek a PDE IV biokémiai jellegzetességeit mutatták [Beavo and Reifsnyder. TIPS, 11, 150 (1990)]. Ezen rekombináns enzimeket, különösen a humán eozinofil rekombináns PDE IV-t alkmaztuk a hatásos, szelektív PDE IV inhibitorok kiválasztására.
Az enzimeket tisztítottuk, ily módon homogén izoenzimet állítva elő. a tisztítást standard kromatográfiás módszerekkel végeztük.
A foszfodieszteráz hatást az alábbiak szerint határoztuk meg. A reakciót 150 μΐ standard elegyben végezzük (végkoncentrációk): amely 50 mmol 2[[trisz-(hidroxi-metil)-metil]-amino]-l-etán-szulfonsavat (TES)-NaOH puffért (pH 7,5), 10 mmol MgCl2, 0,1 pmol [3H]-cAMP-t, valamint a hígítóanyagot, illetőleg a megfelelő koncentrációban a vizsgálati vegyületeket tartalmazza. Enzim hozzáadásával a reakciót elindítjuk, és 30 °C hőmérsékleten 5-30 percig hagyjuk lefutni. A reakciót oly módon fejezzük be, hogy 50 μΐ 2%-os trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez, az ecetsavas oldat [14C]-5’AMP-t tartalmaz a termék meghatározására. A reakcióelegyből egy alikvot részt kiveszünk, ezt semleges alumínium-oxid
HU 211 857 A9 oszlopra felvisszük, a [3H]-cAMP-t 10 ml 0,1 TESNaOH puffer-oldattal (pH 8) eluáljuk. A [3H]-5’AMP terméket 2 ml 2 mólos NaOH-oldattal eluáljuk. az eluátumot olyan szcintillációs mérőedényben fogjuk fel, amely 10 ml szcintillációs koktélt tartalmaz. A kinyert [3H]-5’-AMP-t [14C]-5’-AMP segítségével határozzuk meg, a vizsgálatokat minden esetben a reakció lineáris szakaszán végezzük.
A találmány szerinti vegyületek koncentrációtól függő inhibitáló hatást mutatnak a rekombináns PDE IV-el szemben 0,1-1000 nmol koncentrációban; csekély hatást mutatnak, vagy hatástalanok PDE I, II, III és V-el szemben 100 pmol koncentráció érték alatt.
2. cAMP szint növelése leukocitákban
A találmány szerinti vegyületeknek az intracelluláris cAMP szintre való hatását humán neutrofil és tengerimalac eozinofil sejtek segítségével végezzük. Humán neutrofil sejteket különítünk el perifériás vérből, ezeket dihidro-citochalazin B és a vizsgált vegyület jelenlétében 10 percig inkubáljuk, majd ezt követően FMLP-vel stimuláljuk. Tengerimalac eozinofil sejteket gyűjtünk össze peritoneális öblítéssel olyan állatoktól, amelyeknek előzőleg intraperitoneálisan humán szérumot injektálunk be. A peritoneális öblítő oldatból az eozinofil sejteket elkülönítjük, majd izoprenalinnal és a vizsgált vegyülettel együtt inkubáljuk. Mindkét típusú sejt esetében az inkubálás végén a szuszpenziót centrifugáljuk, a kinyert sejteket pufferoldatban újra szuszpendáljuk, majd 10 percig felforraljuk, majd a cAMP szintet specifikus radioimmun vizsgálatokkal meghatározzuk (DuPont).
A találmány szerinti vegyületek közül a leghatásosabbak a koncentrációtól függően cAMP szint növekedést idéznek elő neutrofil és/vagy eozinofil sejteknél 0,1 nmol - 1 pmol koncentrációban.
3. A leukocita sejtek működésének elnyomása
A találmány szerinti vegyületeket vizsgáljuk a peroxid képződésre, kemotaxisra, valamint a neutrofil és eozinofil sejtekhez való tapadásra kifejtett hatás vonatkozásában. Az elkülönített leukocitákat dihidrocitochalazin B-vel inkubáljuk vizsgálati vegyületek nélkül, ekkor mérjük a peroxid képződést, majd a mérést megismételjük a vizsgálati vegyületekkel együtt, ezután FMLP-vel stimulálást végzünk. A vizsgálat során vizsgáljuk a peroxid képződést. A találmány szerinti vegyületek közül a leghatásosabbak a koncentrációtól függően inhibitálják a peroxid képződést, a kemotaxist és az adhéziót (0,1 nmol és 1 pmol koncentráció értékek között).
A humán perifériális vérből nyert monociták (PBM) által előidézett tumor nekrózis faktor (TNF) szintézisét, (amelyet lipopoliszacharid (LPS) jelenléte inkudál a találmány szerinti vegyületek 0,01 nmol és 10 pmol közötti koncentrációban inhibitálják.
4. Légzőszervi sima izmok összhúzódásának relaxációja in vitro körülmények között
Vizsgáljuk a találmány szerinti vegyületeknek a tengerimalac légcsövéből izolált sima izomra kifejtett hatását. Elkülönített légcsőgyűrűket függesztünk fel szervfürdőben, és ezeket oxigénnel átáramoltatott Krebs-féle oldatba helyezzük. Mielőtt növekvő koncentrációban a fürdőhöz adnánk a vizsgálandó vegyületet, a sima izmot a maximálisnál kisebb hisztamin koncentrációval vagy karbachollal összehúzódásra késztetjük. A találmány szerinti vegyületek közül a leghatásosabbak a hisztamin és a karbachol által előidézett összehúzódást inhibitálják a koncentrációtól függő mértékben 1 nmol és 100 pmol koncentráció értékek között. A vizsgált vegyületek intenzívebb hatást mutattak a hisztamin által idukált összehúzódás megfordításánál, mint a karbachol által előidézett tónus megszüntetésénél.
5. A szívizomra kifejtett hatás vizsgálata in vitro körülmények között
A találmány szerinti vegyületeknek az elkülönített szívizomra kifejtett hatását az alábbiak szerint vizsgáljuk. Tengerimalacok szívéből kivágjuk a jobb artériás és papilláris izmokat, majd az izomdarabokat szerv fürdőben felfüggesztjük, mérjük a spontán artériaverést (kronotróp), majd az elektromosan stimulált papilláriás izmok összehúzódását (inotróp). A szelektív PDE IV inhibitorok, mint például rolipram, nem fejtenek ki közvetlen hatást, ezzel szemben a szelektív PDE III inhibitorok, mint a milrinon, határozott kronotróp és inotróp hatást mutatnak. A nem-specifikus PDE inhitorként ismert teofillin, amelyet asztmánál bronchus tágítóként alkalmaznak, szintén jelentős kardiovaszkuláris változást, mint például tachikardiát idéz elő. A szelektív PDE IV inhibitorok tehát előnyösebbek mint a teofillin, minthogy kisebb mértékű kardiovaszkuláris mellékhatásuk van. A találmány szerinti vegyületek közül a legkedvezőbbek nem fejtenek ki közvetlen hatást az artériás és a papilláriás izmokra in vitro körülmények között ha e vegyületeket 10 pmol koncentráció alatt alkalmazzuk; azonban e vegyületeket PDE III inhibitorokkal együtt alkalmazva az inhibitorok fokozott kronotróp és inotróp hatást fejtenek ki, amely hatás jelentkezése a szelektív IV-es típusú inhibitorokra jellemző.
6. Gyulladásgátló hatás vizsgálata in vivő körülmények között
Azt tapasztaltuk, hogy az interleukin-5 (IL-5) által patkányoknál előidézett pleurális eosinofilia [Lisle és munkatársai: Br. J. Pharmacol. 108, 230. oldal (1993)], inhibitálható a találmány szerinti vegyületek segítségével az esetben, ha a vegyületeket orálisan 0,0001 és 10,0 mg/kg közötti dózisban adjuk. A legkedvezőbb vegyületek dózistól függő hatást mutatnak; az eozinofil migrálás csökkenését észlelhetjük, ahol is EDS0 értéke 0,003-0,03 mg/kg p. o.
A találmány szerinti vegyületek ezenkívül csökkentik patkányoknál a PAF-vel előidézett gyulladásos válaszokat.
7. Antiallergiás hatás vizsgálata in vivő körülmények között
A találmány szerinti vegyületek azon hatását vizs33
HU 211 857 A9 gáljuk, amelyeket az érzékennyé tett tengerimalacoknál az antigén belélegzésével előidézett allergiás tüdőgyulladásra fejtenek ki (IgE alkalmazása mellett). A tengerimalacokat ovalbuminnal szemben érzékennyé tesszük, ciklofoszfamiddal immunoszuppressziót idézve elő. Az állatoknak intraperitoneálisan antigént és alumínium-hidroxidot, valamint szamárköhögés elleni vakcinát adunk. Kettő, majd négy hét eltelte után az állatok emlékeztető antigén injekciókat kapnak, hat hét eltelte után az állatoknak aeroszol formájában ovalbumint lélegeztetünk be, miközben az állatokat intraperitoneálisan beadott anti-hisztamin szer (mepiramin) hatása alá helyezzük. 48 óra eltelte után bronchiális alveolaris öblítést (BAL) végzünk, majd az öblítő oldatban megállapítjuk az eozinofil és egyéb leukocita sejtek számát. A tüdőt hisztológiai vizsgálathoz eltávolítjuk, és vizsgáljuk a gyulladás által előidézett károsodást. Az állatoknak 48 órával az antigén beadása után 1-J alkalommal a vizsgálati vegyületeket adva (0,001-10 mg/kg i. p. vagy p. o. dózisban) lényegesen csökkenthető az eozinofil sejtek száma, valamint az egyéb gyulladással kapcsolatos leukociták megjelenése. A találmány szerinti vegyületekkel kezelt állatok tüdejében kisebb mértékben volt észlelhető a gyulladás által előidézett károsodás.
8. A tüdő dinamikájára kifejtett hatás vizsgálata
A találmány szerinti vegyületeket (0,001-10 mg/kg dózisban orálisan vagy egyéb úton beadva) csökkenthető az antigénekkel szemben érzékennyé tett tengerimalacoknál fellépő allergiás bronchus összehúzódás.
Vizsgáljuk a találmány szerinti vegyületeknek az ózon segítségével hiperaktívvá tett tengerimalacok légútjaira kifejtett hatását. Tengerimalacokkal ózont inhaláltatunk, így ezek érzékenyebbé válnak az inhalált hisztaminnal szemben, ami bronchus összehúzódást okoz, mint a kezeletlen állatok [Yeadon és munkatársai: Pulmonary Pharm.. 5, 39 (1992)]. Kifejezett balra tolódás (10-30-szoros) észlelhető a hisztamin dózis válasznál, egyidejűleg jelentős növekedés következik be a pulmonáris rezisztencia maximumának értékében. A találmány szerinti vegyületeket 1 órával az ózon inhalálás előtt intraperitoneálisan vagy orálisan az állatoknak beadva (0,001-10 mg/kg) dózistól függő inhibitálás észlelhető az ózonal indukált hiperreaktivitással szemben.
Claims (34)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (1) általános képletű vegyületek, továbbá ezek sói, szolvátjai, hidrátjai és N-oxidjai, ahol a képletbenY jelentése halogénatom vagy OR'-csoport, aholR1 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport;X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -N(R8)-, aholR8 jelentése hidrogénatom vagy egy alkilcsoport; R2 jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy OR9-csoport, aholR9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkoxi-alkil- vagy alkanoilcsoport, vagy formil-, karboxamidovagy tiokarboxamidocsoport;R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, -(CH2)nAr, aholÁrjelentése monociklusos vagy biciklusos arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként szerepelhet oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom, és n értéke 0, 1, 2 vagy 3;R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport;R7 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben X jelentése -O-.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben Y jelentése -OR1, amelyben R1 jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R1 jelentése metilcsoport.
- 5. Az 1—4. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R2 jelentése adott esetben szubsztituált ciklopentilcsoport.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése ciklopentilcsoport.
- 7 Az 1-6. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom.
- 8. Az 1-7. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
- 9. A 8. igénypont szerinti vegyületek. amelyek képletében R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül egyaránt hidrogénatom.
- 10. Az 1-9. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül -Ar, vagy -CH2Ar.
- 11. A10. igénypont szerinti vegyületek. amelyek képletében R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül -Ar.
- 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül -Ar, ahol Ar jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált monociklusos arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként szerepelhet oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom.
- 13. A 12. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül -Ar, ahol Ar jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált monociklusos arilcsoport vagy monociklusos nitrogénatom tartalmú heteroarilcsoport.
- 14. A 13. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált monociklusos aril- vagy monociklusos nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport és R5 jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált monociklusos hidrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport.
- 15. A 12-14. igénypont bármelyike szerinti vegyü34HU 211 857 A9 letek, amelyek képletében monociklusos árucsoportként egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilcsoport szerepel.
- 16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben monociklusos árucsoportként fenilcsoport van jelen.
- 17. A 15. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében szubsztituált fenilcsoportként 4-szubsztituált fenilcsoport szerepel.
- 18. A 13-17. igénypont bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben nitrogéntartalmú heteroarilcsoportként egy hattagú, nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport van jelen.
- 19. A 18. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben nitrogéntartalmú heteroarilcsoportként egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan piridil-, piridazinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport van jelen.
- 20. A 19. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben nitrogéntartalmú heteroarilcsoportként egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan piridilcsoport szerepel.
- 21. A 14. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil- vagy piridilcsoport, és R5 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan piridilcsoport.
- 22. A 20. vagy 21. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben piridilcsoportként egy 3-piridil- vagy 4-piridilcsoport szerepel.
- 23. A 22. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben piridilcsoportként 4-piridilcsoport van jelen.
- 24. A 20-23. igénypont bármelyike szerinti vegyületek. amelyekben szubsztituált piridilcsoportként 2vagy 4-monoszubsztituált-3-piridil-. 2,4-diszubsztituált-3-piridil-. 3-monoszubsztituált-4-piridil- vagy 3,5diszubsztituált-4-piridil-csoport szerepel.
- 25. A 21-24. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek. amelyekben szubsztituált fenilcsoportként 4szubsztituált fenilcsoport van jelen.
- 26. A 12-25. igénypontok szerinti vegyületek. amelyekben szubsztituált monociklusos aril- vagy heteroarilcsoportként monociklusos aril- vagy heteroarilcsoport szerepel, amely egy, kettő, három vagy több R'° szubsztituenst hordoz, ahol R10 jelentése R13 vagy -Alk'-(R13)m, ahol R1·3 jelentése halogénatom, vagy aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, nitro-, ciano-, hidroxil-, szubsztituált hidroxil-, cikloalkoxi-, formil-[HC(O)-] karboxil-[COOH], észterezett karboxil-, tiol-(-SH), szubsztituált tiol-, -C(O)Alk‘, -SO,H, -SO2Alk>,-SO2Alk', -SO2NH2, -SO2NHAlk', -SO2N(Alk']2, -C0NH2, -CONHAlk1, C-ON[Alk']2, -NHSO2H, -NHSO2Alk', -N[SO2Alk’]2, -NHSO2NH2, -NHSO2NHAlk', -NHSO2N[Alk']2, NHC(O)Alk' vagy -NHC(O)OAlk’ csoport; Alk1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkcnilén- vagy 2-6 szénatomos alkiniléncsoport. amely adott esetben egy, kettő vagy három oxigénatommal vagy kénatommal vagy -S(O)p csoporttal - ahol a képletben p értéke 1 vagy 2 - vagy -N(R8)- csoporttal van megszakítva; és ahol m értéke 0 vagy 1,2 vagy 3.
- 27. Az 1. igénypont szerinti vegyületek: (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-piridin;(±)-4- [ 1 -(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-piridin;(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-feniI )-2-(4-fluorfenil)-etil]-piridin;(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-trifluor-metil-fenil)-etil]-piridin;(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-piridin;(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piridin;(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-metilfenil)-etil]-piridin;(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(3-metilfenil)-etil]-piridin;(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil]-piridin;(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-3,5-diklór-piridin;(±)-2-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-feniletil]-piridin;(±)-4-[l-(3-cikIopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-anilin;(±)-4-[ 1 -(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-benzoesav;(±)-etil-N-{ 4-[ 1 -(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2(4-piridil)-etil]-fenil)-karbamát;(±)-N- {4-[ 1 -(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-fenil}-N’-etil-karbamid;(±)-N- {4-[ 1 -(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)]-2-(4piridil)-etil }-fenil-acetamid; (±)-3-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)]-2-feniletil]-piridin;(±)-4-[2-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)]-2-feniletil]-pirimidin;e vegyületek elkülönített enantiomerjei, továbbá e vegyületek sói, szolvátjai, hidrátjai és N-oxidjai.
- 28. A (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2fenil-etil]-piridin és e vegyület sói, szolvátjai, hidrátjai és N-oxidjai.
- 29. (+)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2fenil-etil]-piridin és e vegyület sói, szolvátjai, hidrátjai és N-oxidjai.
- 30. (±)-4-[l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2(4-piridil)-etil]-piridin.
- 31. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek valamely (1) általános képletű vegyületet, e vegyület sóit, szolvátjait, hidrátjait és N-oxidjait, ahol a képletbenY jelentése halogénatom vagy OR’-csoport, aholR1 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport;X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -N(R8)-, aholR8 jelentése hidrogénatom vagy egy alkilcsoport; R2 jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy OR9-csoport, aholHU 211 857 A9R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkoxi-alkil- vagy alkanoilcsoport, vagy formil-, karboxamidovagy tiokarboxamidocsoport;R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, -(CH2)nAr, aholÁrjelentése monociklusos vagy biciklusos arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként szerepelhet oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom, és n értéke 0, 1,2 vagy 3;R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport;R7 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport, továbbá egy vagy több gyógyászatilag megfelelő segédanyagot, vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak.
- 32. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek, e vegyületek sóinak, szolvátjainak, hidrátjainak és Noxidjainak előállítására, ahol a képletbenY jelentése halogénatom vagy OR’-csoport, aholR1 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport;X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -N(R8)-, aholR8 jelentése hidrogénatom vagy egy alkilcsoport; R2 jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy OR9-csoport, aholR9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkil-. alkenil-, alkoxi-alkil- vagy alkanoilcsoport, vagy formil-, karboxamidovagy tiokarboxamidocsoport;R4 és R' jelentése azonos vagy eltérő, -(CH2)nAr, aholÁrjelentése monociklusos vagy biciklusos arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomként szerepelhet oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom, és n értéke 0, 1, 2 vagy 3;R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport;R7 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport, azzal jellemezve, hogya) R3 és R7 helyében hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására valamely (3) általános képletű vegyületet - a képletben Y, X, R2, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - hirogénezünk,vagyb) R3 helyében hidroxilcsoportot és R7 helyében hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására valamely (6) általános képletű keton-származékot - a képletben Y, X, R2 és R4 jelentése az (1) általános képletnél megadottal azonos valamely R5R6CHZ általános képletű szerves fémszármazékkal - a képletben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos és Z jelentése fémion reagáltatunk, vagyc) az R3, R6 és R7 helyében hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására valamely (13) általános képletű savszármazékot - a képletben Y, X, R2, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadottal azonos - dekarboxilezünk, vagyd) az R3, R6 és R7 helyében hidrogénatomot és R5 helyében heteroarilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására valamely (15) általános képletű származékot - a képletben Y, X. R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, és R jelentése -CO2H csoport, vagy ennek reakcióképes származéka, -CN csoport vagy e vegyületek iminsója valamely W'R5aW2 általános képletű bifunkciós vegyülettel vagy R5bW3 általános képletű vegyülettel [a képletekben W1, W2, és W3 jelentése azonos vagy eltérő reakcióképes funkciós csoport vagy egy védőcsoporttal ellátott származék, R5a és R5b jelentése az R5 heteroarilcsoport komponensei, amelyek W’, W2 és W3-al együtt R csoporttá alakíthatók, és ahol a -RW'R5aW2 vagy -RW>R5aW2R5bW3 csoportokból az R5 heteroarilcsoport alakul ki] reagáltatunk, vagye) valamely (18) általános képletű vegyületet - a képletben Y, X, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - valamely R2L általános képletű vegyülettel - ahol a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott és L jelentése egy leszakadó csoport - reagáltatunk, vagyf) kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet egy másik (1) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagyg) kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületeket savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítjuk. vagyh) kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületek enantiomer elegyeit rezolváljuk és az enantiomereket elkülönítjük.
- 33. Az 1. igénypont szerinti vegyületek a 27., 28.,29. és 30. igénypontban meghatározott vegyületektől eltérnek, lényegében a fentiekben ismertetettek szerint.
- 34. A 32. igénypont szerinti eljárás lényegében a fentiekben leírtak szerint hivatkozva az 1-33. példa bármelyikére.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB929226831A GB9226831D0 (en) | 1992-12-23 | 1992-12-23 | Chemical compounds |
GB939315966A GB9315966D0 (en) | 1993-08-02 | 1993-08-02 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211857A9 true HU211857A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=26302209
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9402408A HU221451B (en) | 1992-12-23 | 1993-12-22 | Trisubstituted phenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
HU95P/P00330P HU211857A9 (en) | 1992-12-23 | 1995-06-22 | Tri-substituted phenyl derivatives |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9402408A HU221451B (en) | 1992-12-23 | 1993-12-22 | Trisubstituted phenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0626939B1 (hu) |
JP (1) | JP3581713B2 (hu) |
CN (1) | CN1054603C (hu) |
AT (1) | ATE208362T1 (hu) |
AU (1) | AU680224B2 (hu) |
CA (1) | CA2129039C (hu) |
CZ (1) | CZ291040B6 (hu) |
DE (1) | DE69331095T2 (hu) |
DK (1) | DK0626939T3 (hu) |
ES (1) | ES2162857T3 (hu) |
FI (1) | FI108031B (hu) |
GB (1) | GB2279075B (hu) |
HU (2) | HU221451B (hu) |
IL (1) | IL108132A (hu) |
IS (1) | IS1816B (hu) |
MX (1) | MX9400175A (hu) |
NO (1) | NO304783B1 (hu) |
NZ (1) | NZ258982A (hu) |
PL (1) | PL178481B1 (hu) |
PT (1) | PT626939E (hu) |
RU (1) | RU2188188C2 (hu) |
SA (1) | SA94140678B1 (hu) |
TW (1) | TW263495B (hu) |
WO (1) | WO1994014742A1 (hu) |
Families Citing this family (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9222253D0 (en) * | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304919D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304920D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9326600D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-03-02 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9326173D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Celltech Ltd | Chemical compounds and process |
EP0738268B1 (en) * | 1993-12-22 | 2004-03-03 | Celltech R&D Limited | Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors |
GB9412383D0 (en) * | 1994-06-21 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compound |
US5786354A (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
GB2302692B (en) * | 1994-06-21 | 1998-12-09 | Celltech Therapeutics Ltd | Tri-substituted phenyl derivatives useful as pde iv inhibit0rs |
US6245774B1 (en) | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
GB9412571D0 (en) * | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412573D0 (en) * | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412672D0 (en) * | 1994-06-23 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
TW332201B (en) | 1995-04-06 | 1998-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives |
US6268373B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-31 | Euro-Celtique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US5710170A (en) * | 1995-12-15 | 1998-01-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors |
AU707574B2 (en) * | 1995-12-15 | 1999-07-15 | Merck Frosst Canada & Co. | Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors |
GB9603723D0 (en) * | 1996-02-22 | 1996-04-24 | Merck & Co Inc | Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors |
GB9526245D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526246D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526243D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
AR006550A1 (es) * | 1996-04-17 | 1999-09-08 | Merck & Co Inc | Metodo de preparacion de inhibidores de fosfodiesterasa iv |
GB9608435D0 (en) * | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CA2253279A1 (en) * | 1996-05-08 | 1997-11-13 | Woo-Baeg Choi | Method of preparing phosphodiesterase iv inhibitors |
US5808082A (en) * | 1996-05-08 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors |
US6294541B1 (en) | 1996-06-06 | 2001-09-25 | Euro-Celtique S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity |
CA2258728C (en) | 1996-06-19 | 2011-09-27 | Rhone Poulenc Rorer Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
DE69739181D1 (de) * | 1996-08-12 | 2009-02-05 | Celgene Corp | Neue immunotherapeutische Mittel und deren Verwendung in der Reduzierung von Cytokinenspiegel |
US5744473A (en) * | 1996-09-16 | 1998-04-28 | Euro-Celtique, S.A. | PDE IV inhibitors: "bis-compounds" |
GB9619284D0 (en) * | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CA2265826A1 (en) * | 1996-09-17 | 1998-03-26 | Merck & Co., Inc. | Method of preparing phosphodiesterase iv inhibitors |
TW508353B (en) * | 1996-09-17 | 2002-11-01 | Merck & Co Inc | Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors |
GB9622363D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9625184D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6057329A (en) * | 1996-12-23 | 2000-05-02 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives |
US5922557A (en) * | 1997-01-09 | 1999-07-13 | Merck & Co., Inc. | System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof |
CA2277430A1 (en) * | 1997-01-09 | 1998-07-16 | Merck Frosst Canada & Co. | System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof |
GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9713087D0 (en) * | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
PL337875A1 (en) | 1997-07-10 | 2000-09-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of 6-azauracil as il-5 inhibitors |
DE69824632T2 (de) | 1997-11-12 | 2005-06-09 | Mitsubishi Chemical Corp. | Purinderivate und medikamente, welche dieselben als aktiven bestandteil enthalten |
AU1722999A (en) | 1997-12-12 | 1999-07-05 | Euro-Celtique S.A. | Preparation of 3-substituted adenines and imidazo pyridines |
US6319928B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-11-20 | Euro-Celtique, S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity |
SK8152001A3 (en) | 1998-12-18 | 2002-04-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
AU4053800A (en) | 1999-04-02 | 2000-10-23 | Euro-Celtique S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity |
WO2000068231A1 (fr) | 1999-05-11 | 2000-11-16 | Mitsubishi Chemical Corporation | Dihydrate derive de purine, medicaments le contenant comme principe actif et intermediaire utilise dans sa preparation |
US6316472B1 (en) | 1999-05-13 | 2001-11-13 | Merck Frosst Canada & Co. | Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors |
GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
JP5038568B2 (ja) | 1999-08-21 | 2012-10-03 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 協力剤の組合せ物 |
GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6699890B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-03-02 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
US7205320B2 (en) | 2001-01-22 | 2007-04-17 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
US7153871B2 (en) | 2001-01-22 | 2006-12-26 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs |
WO2002098878A1 (en) | 2001-02-08 | 2002-12-12 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Trifluoromethylpurines as phosphodiesterase 4 inhibitors |
PL367130A1 (en) | 2001-05-29 | 2005-02-21 | Schering Aktiengesellschaft | Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments |
RU2340600C2 (ru) | 2001-10-16 | 2008-12-10 | Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн | Производные 4-(4-алкокси-3-гидроксифенил)-2-пирролидона в качестве ингибиторов pde-4 для лечения неврологических синдромов |
EP1539697A1 (en) | 2002-07-19 | 2005-06-15 | Memory Pharmaceutical Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs |
BR0313000A (pt) | 2002-07-19 | 2005-07-12 | Memory Pharm Corp | Compostos, composição farmacêutica e método para efetuar a inibição da enzima pde4, realçar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente |
CN1688580A (zh) | 2002-08-08 | 2005-10-26 | 记忆药物公司 | 作为磷酸二酯酶4抑制剂的2-三氟甲基-6-氨基嘌呤衍生物 |
CN100415747C (zh) | 2002-08-08 | 2008-09-03 | 记忆药物公司 | 磷酸二酯酶4抑制剂 |
NZ540138A (en) | 2002-11-19 | 2008-07-31 | Memory Pharm Corp | Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
BRPI0409229A (pt) | 2003-04-01 | 2006-03-28 | Applied Research Systems | inibidores das fosfodiesterases na infertilidade |
EP1613590A2 (en) | 2003-04-16 | 2006-01-11 | Memory Pharmaceutical Corporation | 4-(3,4-disubstituted phenyl)-pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
JP2006523719A (ja) | 2003-04-18 | 2006-10-19 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | ホスホジエステラーゼ4抑制剤としてのピラゾール誘導体 |
MY141255A (en) | 2003-12-11 | 2010-03-31 | Memory Pharm Corp | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs |
WO2005100291A2 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-27 | Wyeth | Method for preparing 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde |
JPWO2006041120A1 (ja) * | 2004-10-13 | 2008-05-15 | 協和醗酵工業株式会社 | 医薬組成物 |
JPWO2006041121A1 (ja) * | 2004-10-13 | 2008-05-15 | 協和醗酵工業株式会社 | 慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤 |
WO2006044528A1 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
EP1802615A1 (en) | 2004-10-20 | 2007-07-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
US20090054274A1 (en) * | 2005-03-28 | 2009-02-26 | Howard Lam-Ho Fong | Formation of Heteroatom Containing Derivatives of Paraffins |
WO2008029829A1 (fr) * | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivé de pyrazolopyridine et inhibiteur de la phosphodiestérase (pde) qui le contient en tant que matière active |
NZ577863A (en) * | 2006-12-22 | 2012-04-27 | Leo Pharma As | Substituted acetophenones useful as pde4 inhibitors |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US8143280B2 (en) * | 2007-09-27 | 2012-03-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glucocorticoid receptor antagonists |
EP2070913A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
EP3239170B1 (en) | 2008-06-04 | 2019-03-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
EP2216327A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CN108676076A (zh) | 2011-03-01 | 2018-10-19 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
US9545446B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-01-17 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼcの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
IL280864B2 (en) | 2013-08-09 | 2024-03-01 | Ardelyx Inc | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
CN104059011B (zh) * | 2014-06-23 | 2016-06-29 | 绍兴文理学院 | 一种取代吡咯衍生物及其制备方法和应用 |
WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
CN113264886B (zh) * | 2021-06-09 | 2022-05-20 | 辽宁中医药大学 | 马齿苋中一种哒嗪类化合物的提取分离方法及其应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5128358A (en) * | 1988-01-19 | 1992-07-07 | Pfizer Inc. | Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants |
US4971959A (en) * | 1987-04-14 | 1990-11-20 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
GB9007762D0 (en) * | 1990-04-05 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
PT100441A (pt) * | 1991-05-02 | 1993-09-30 | Smithkline Beecham Corp | Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso |
CZ141795A3 (en) * | 1992-12-02 | 1995-11-15 | Pfizer | 4-substituted catechol diethers as such and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon |
GB9226830D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
-
1993
- 1993-12-20 TW TW082110786A patent/TW263495B/zh active
- 1993-12-22 GB GB9416346A patent/GB2279075B/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-22 JP JP51494994A patent/JP3581713B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-22 CA CA002129039A patent/CA2129039C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-22 IS IS4112A patent/IS1816B/is unknown
- 1993-12-22 DE DE69331095T patent/DE69331095T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-22 AT AT94902931T patent/ATE208362T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 HU HU9402408A patent/HU221451B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 DK DK94902931T patent/DK0626939T3/da active
- 1993-12-22 IL IL10813293A patent/IL108132A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 ES ES94902931T patent/ES2162857T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-22 AU AU57092/94A patent/AU680224B2/en not_active Ceased
- 1993-12-22 RU RU94044677/04A patent/RU2188188C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 CZ CZ19942034A patent/CZ291040B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 PT PT94902931T patent/PT626939E/pt unknown
- 1993-12-22 NZ NZ258982A patent/NZ258982A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 EP EP94902931A patent/EP0626939B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-22 PL PL93304892A patent/PL178481B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 WO PCT/GB1993/002625 patent/WO1994014742A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-23 CN CN93112879A patent/CN1054603C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-03 MX MX9400175A patent/MX9400175A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-04-24 SA SA94140678A patent/SA94140678B1/ar unknown
- 1994-08-22 FI FI943856A patent/FI108031B/fi active
- 1994-08-22 NO NO943066A patent/NO304783B1/no unknown
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00330P patent/HU211857A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211857A9 (en) | Tri-substituted phenyl derivatives | |
US5622977A (en) | Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
JP3806144B2 (ja) | 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ(iv型)阻害剤としてのその使用 | |
JP3581714B2 (ja) | スチリル誘導体およびそれらの製造方法 | |
JP3898757B2 (ja) | Pde iv インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体 | |
JP3856465B2 (ja) | Pde iv インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体 | |
EP0640070B1 (en) | Styryl derivatives, their preparation and use as pde-iv inhibitors | |
EP0640065B1 (en) | Trisubstituted phenyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors and processes for their preparation | |
KR100328191B1 (ko) | 키랄트리아릴유도체의에난티오머선택적제조방법및그에사용되는키랄중간체 | |
JP3872101B2 (ja) | 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ(iv型)阻害剤としてのその使用 | |
JP2001505586A (ja) | Pde iv阻害剤として有用なトリアリールエタン | |
JPH10504530A (ja) | Pde iv インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体 | |
JP3465825B2 (ja) | Pde▲iv▼阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体 | |
WO2015032328A1 (zh) | 茚满衍生物及其制备方法和在医药上的应用 | |
KR100344160B1 (ko) | 포스포디에스테라제 억제제인 삼치환 페닐유도체 | |
KR100501865B1 (ko) | 포스포디에스테라제iv억제제로서유용한삼치환된페닐유도체 | |
JP2000501741A (ja) | Pde▲iv▼阻害剤としてのジフェニルピリジルエタン誘導体 |