HU218578B

HU218578B - Eljárás liposzómatartalmú kozmetikai vagy gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU218578B
Application number: HU9500454A
Authority: HU
Inventors: Jan-Luc Dubois
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1994-02-16
Filing date: 1995-02-15
Publication date: 2000-10-28
Also published as: AU701344B2; JPH07309754A; CN1112416A; FR2716110B1; PT671156E; HUT72021A; DK0671156T3; AU1227795A; EP0671156A1; RU95101833A; KR950031033A; CA2141506A1; CN1149971C; HU9500454D0; ZA951281B; EP0671156B1; FR2716110A1; ES2163478T3; DE69523356D1; ATE207337T1

Abstract

A találmány szerinti eljárás során hatóanyagként legalább egy (I)általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése ciano- vagynitrocsoport, vagy halogénatom, R2 jelentése trifluor-metil-csoportvagy halogénatom, és az A–B csoport lehet például képletű csoport, ahol X jelentése oxigénatom és R3 jelentésehidrogénatom vagy alkilcsoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom,vagy=NH-csoport, és egy vagy több lipidvegyületet és adott esetbenadalékokat, például pH-puffert, antioxidánst vagy antiszep- tikumottartalmazó emulziót vagy vizes szuszpenziót állítanak elő, és azemulziót vagy szuszpenziót 40–80 °C hőmérsékleten keverik, és ezutáncsökkentik a liposzómák méretét. ŕ

Description

A jelen találmány tárgya eljárás olyan kozmetikai vagy gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagot tartalmazó liposzómákból állnak.

A jelen találmány különösen bőrgyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. Ezen túlmenően a leírt készítményt alkalmazhatjuk gyógyszerek előállításához alapanyagként is.

Igen jelentős számú kozmetikai vagy gyógyászati készítmény létezik jelenleg a piacon, amely különböző hatóanyagot tartalmaz. Ismeretesek a kozmetikai és gyógyászati készítmények is, amelyek liposzóma típusú hólyagocskákat (vesiculákat) tartalmaznak, lásd például a 2627385 számú francia szabadalmi leírást és a 4342100 számú európai szabadalmi bejelentést.

A jelen találmány hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó liposzómákból álló kozmetikai vagy gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, ahol a képletben

Rí jelentése ciano- vagy nitrocsoport, vagy halogénatom,

R₂ jelentése trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, és az A-B csoport lehet

képletű csoport, ahol

X jelentése oxigén- vagy kénatom és

R₃ jelentése

- hidrogénatom;

- alkil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy aralkilcsoport, melyek legfeljebb 12 szénatomosak, és ezek a csoportok adott esetben egy vagy több alábbi csoporttal lehetnek szubsztituálva:

- hidroxilcsoport, halogénatom, merkapto-, ciano-, legfeljebb 7 szénatomos acil- vagy acil-oxi-csoport, aril-, aril-oxi-, aralkil-oxi-, aril-tio-csoport, ahol az arilcsoport legfeljebb 12 szénatomos, és adott esetben szubsztituálva van halogénatommal, alkil-, alkenil- vagy alkinil-, alkoxi-, alkenil-oxi-, alkinil-oxivagy trifluor-metil-csoporttal, és az aril-tio-csoport kénatomja adott esetben szulfoxid vagy szulfon formájában van oxidálva, szabad, észterezett, amidált vagy sóvá alakított karboxil-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoport, vagy heterociklusos csoport, amely 3-6 tagú, és egy vagy több kén-, oxigénvagy nitrogénatomot tartalmaz heteroatomként, az alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport ezenkívül adott esetben egy vagy több oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal lehet megszakítva, és adott esetben szulfoxid vagy szulfon formájában oxidálva van,

- trialkil-szilil-csoport, ahol az egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport legfeljebb 6 szénatomos,

- acil- vagy acil-oxi-csoport, amely legfeljebb 7 szénatomos,

Y jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy =NH-csoport.

A hatóanyagokat leírták például az EP-A 494819 számú szabadalmi bejelentésben és az EP-A 0 580 459 számú európai szabadalmi bejelentés ilyen típusú vegyületeket említ.

A kozmetikai és gyógyászati készítmények előnyösen (I) általános képletű terméket tartalmaznak, ahol X jelentése oxigénatom, Y jelentése oxigénatom, R₂ jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, és Rí jelentése nitrocsoport, halogénatom vagy cianocsoport, és R₃ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxi- vagy metoxicsoporttal.

Hatóanyagként előnyösen (Γ) képletű vegyületet használunk.

A fenti definíciók jelentése a következő lehet:

Alkilcsoporton, amely legfeljebb 12 szénatomos, az alábbi egyenes vagy elágazó láncú csoportokat értjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, szek-pentil-, tercpentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, szek-hexil-, terchexil-, heptil-, oktil-, decil-, undecil-, dodecilcsoport.

Az alkilcsoportok előnyösen legfeljebb 6 szénatomosak, és jelentésük a következő lehet különösen: metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú pentil-, vagy egyenes vagy elágazó láncú hexilcsoport.

A legfeljebb 12 szénatomos alkenilcsoport előnyösen 4 szénatomos, és például lehet vinil-, allil-, 1-propenil-, butenil-, pentenil- vagy hexenilcsoport.

Az alkenilcsoportok közül előnyös az allil- vagy butenilcsoport.

A legfeljebb 12 szénatomos alkinilcsoporton előnyösen 4 szénatomos csoportot értünk, és lehet például etinil-, propargil-, butinil-, pentinil- vagy hexinilcsoport.

Az alkinilcsoportok közül előnyös a propargilcsoport.

Az arilcsoporton karbociklusos arilcsoportokat értünk, mint például fenil- vagy naftilcsoportot, vagy heterociklusos arilcsoportot, amely 5 vagy 6 tagú, és egy vagy több, előnyösen oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz heteroatomként.

A heterociklusos arilcsoport, amely 5 tagú, lehet például a következő: füril-, tienil-, pirrolil-, tiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, tiadiazolil-, pirazolil-, izoxazolilcsoport.

A heterociklusos arilcsoportok közül, amelyek hattagúak, a következőket említhetjük például: piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinilcsoport.

A kondenzált arilcsoportokra példaképpen említhető az indolil-, benzofüranil-, benzotienil- vagy kinolinilcsoport. Előnyös a fenilcsoport.

Az aril-alkil-csoport olyan csoport, amely a fent említett alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva is lehet, és a fent említett, adott esetben szubsztituált arilcsoport kombinációja.

Előnyös a benzil-, fenil-etil- vagy trifenil-metil-csoport.

A halogénatomon természetesen fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk.

Előnyösek a fluor-, klór- vagy brómatom.

HU 218 578 Β

Az egy vagy több halogénnel szubsztituált alkilcsoportra példaképpen említhetők a monofluor-, klór-, bróm- vagy jód-metil-csoportok, a difluor-, diklór- vagy dibróm-metil- vagy trifluor-metil-csoport.

A szubsztituált aril- vagy aril-alkil-csoportokra példaképpen azokat említhetjük, amelyekben a fenilcsoport fluoratommal, metoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált.

Acilcsoporton előnyösen legfeljebb 7 szénatomos csoportot értünk, például acetil-, propionil-, butiril- vagy benzoilcsoportot, de lehet valeril-, hexánod-, akriloil-, krotonoil- vagy karbamoilcsoport is, továbbá megemlíthető a formilcsoport.

Acil-oxi-csoporton olyan csoportot értünk, amelyben az acilcsoport jelentése a fenti, például acetoxivagy propionil-oxi-csoport.

Az észterezett karboxilcsoport lehet például alkiloxi-karbonil-csoport, például: metoxi-karbonil-, etoxikarbonil-, propoxi-karbonil-, butil- vagy terc-butil-oxikarbonil-, ciklobutil-oxi-karbonil-, ciklopentil-oxi-karbonil- vagy ciklohexil-oxi-karbonil-csoport.

Említhetjük a könnyen hasítható észtermaradékokkal képezett csoportokat is, például acil-oxi-alkil-csoport, például pivaloil-oxi-metil-, pivaloil-oxi-etil-, acetoxi-metilvagy acetoxi-etil-, alkil-oxi-karbonil-oxi-alkil-csoport, például metoxi-karbonil-oxi-metil- vagy -etil-csoport, izopropil-oxi-karbonil-oxi-metil- vagy -etil-csoport.

Az ilyen észtercsoportok listája megtalálható például a 0034536 számú európai szabadalmi leírásban.

Ré /

A -CON típusú amidált karboxilcsoporton olyan \

r₇ csoportot értünk, amelyben az R₆ és R₇ azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport.

Re /

Az -N csoportok közül előnyös az amino-, mono\ r₇ vagy dimetil-amino-csoport.

Re /

Az -N csoport lehet heterociklus, amely \

r₇ tartalmazhat további heteroatomot. Az alábbi csoportokat említhetjük: pirrolil-, imidazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidil-, indolil-, piperidino-, morfolino-, piperazinilcsoport. A piperidino- vagy morfolinocsoport előnyös.

A sóképző karboxilcsoport olyan sókra vonatkozik, amely sókat például ekvivalens nátriumból, káliumból, lítiumból, kalciumból, magnéziumból vagy ammóniumból képzünk.

Említhetők a szerves bázisokkal, például metil-aminnal, propil-aminnal, trimetil-aminnal, dietil-aminnal, trietil-aminnal képezett sók is.

Előnyös a nátriumsó.

Alkil-amino-csoporton egyenes vagy elágazó láncú, metil-amino-, etil-amino-, propil-amino- vagy butilamino-csoportot értünk. A legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportok előnyösek. Az alkilcsoport a fent említett alkilcsoportokból választható.

A dialkil-amino-csoport lehet például dimetil-amino-, dietil-amino-, metil-etil-amino-csoport. Az alkilcsoportok, melyek legfeljebb 4 szénatomosak, a fenti listából választhatók előnyösen.

Az egy vagy több heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport lehet például telített heterociklusos, monociklusos csoport, például oxiranil-, oxolanil-, dioxolanil-, imidazolidinil-, pirazolidinil-, piperidil-, piperazinil- vagy morfolinilcsoport.

Az adott esetben heteroatommal, például kén-, oxigén- vagy nitrogénatommal megszakított alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport olyan csoport, amely egy vagy több, azonos vagy különböző ilyen atomot tartalmaz, és ezek a heteroatomok nyilvánvalóan nem képesek a csoport végén arra, hogy szubsztituálva legyenek. Említhetők például az alkoxi-alkil-, például metoxi-metil-, metoxi-etil-, metoxi-propil- és metoxi-butil-, valamint alkoxi-alkoxi-alkil-, például metoxi-etoxi-metil-csoportok.

A trialkil-szilil-csoport, amelyben az alkilcsoport legfeljebb 6 szénatomos, lehet például trimetil-szilil-, trietil-szilil-, (1,1 -dimetil-etilj-dimetil-szilil-csoport.

Ha az (I) általános képletű vegyületek olyan aminocsoportot tartalmaznak, amelyekből savval sót lehet képezni, akkor nyilvánvaló, hogy ezeket a savanyú sókat is használhatjuk. Például említhetők a sósavval vagy metánszulfonsavval képezett sók.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárását leírták az EP-A 494819 számú európai szabadalmi bejelentésben.

A találmány szerinti eljárással előállított kozmetikai vagy gyógyászati készítmények előnyösen 0,001-20%, előnyösen 0,01-10% (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak a készítmény össztömegére vonatkoztatva. A liposzómákból álló készítmények különböző formában állíthatók elő, például gél, krém, tej, balzsam vagy lotion formájában.

A hatóanyag legalább részben liposzóma típusú hólyagocskákba épül be, különösen több mint 20, előnyösen több mint 50, különösen több mint 90% arányban.

Elvben a liposzómákat tartalmazó készítmények előállítása a 2627385 számú francia szabadalmi leírásban leírt módon történhet.

A hatóanyagokat először például vizes oldat formájában állítjuk elő, ha vízben oldódnak.

A liposzómahólyagocskák egy lipidfázisból állnak, amely legalább egy alábbi anyagot tartalmaz:

- természetes vagy szintetikus eredetű foszfolipidek,

- gliceridekkel kombinált foszfolipidek,

- glükolipidekkel kombinált foszfolipidek,

- cerebrozidok,

- szfíngolipidek,

- cefalinok,

HU 218 578 Β

- foszfoaminolipidek,

- cerebroglikozidok,

- gangliozidok adott esetben természetes vagy szintetikus koleszterinnel kombinálva.

A lipidfázist feloldjuk illékony oldószerben, amely a választott anyag típusától függően változik, például szerves oldószerben, például kloroformban vagy metanolban.

A kapott lipidoldatot egy lombikba helyezzük, majd csökkentett nyomáson rotációs bepárlóban bepároljuk, ameddig a lombik falain film nem képződik.

Ezután a hatóanyagok vizes oldatát, melyeket kapszulázni kell, hozzáadjuk állandó keverés közben, és ily módon szuszpenziót kapunk, melyet ezután ultrahangos kezelésnek vetünk alá.

így liposzóma típusú hólyagocskák szuszpenzióját kapjuk, amely legalább részben vizes oldatban tartalmazza a hatóanyagot.

A hatóanyagok ily módon elért kapszulázása optimalizálja a hatóanyagok kozmetikai dinamikai hatását.

A liposzómákba kapszulázott hatóanyag helyi alkalmazása alkalmassá teszi a hatóanyagot arra, hogy a faggyúmirigyekben legyen koncentrálva abból a célból, hogy hosszabban ható és jobb koncentrációt lehessen elérni az epidermiszben és a dermiszben in vivő, mint a szokásos helyi alkalmazással, és végül a szisztémás hatás korlátozva lenne azáltal, hogy minimalizálódik a hatóanyag vérkeringésbe történő átáramlása, és ezért a termékek mellékhatása csökken.

Ennélfogva a hatóanyag perkután penetrációja függ a hatóanyagtól, és attól a módszertől, amellyel a liposzómákat előállítjuk.

Az illékony oldószerben feloldott lipidfázissal dolgozó liposzómákat tartalmazó készítmények előállítása hátrányos azért, mert a végső készítményben még találhatók oldószemyomok.

A találmány szerinti eljárással liposzómákat állítunk elő oly módon, hogy nem alkalmazunk szerves oldószereket, és így kielégítő eredményt kapunk, ami a hatóanyag perkután penetrációját illeti.

A találmány szerinti eljárással liposzómákból álló kozmetikumok és gyógyszerkészítmények állíthatók elő oly módon, hogy egy emulziót vagy vizes szuszpenziót állítunk elő, amely hatóanyagként például egy (I) általános képletű vegyületet és egy vagy több lipidvegyületet, és adott esetben adalékokat, például pH-puffert, antioxidánst és antiszeptikumot tartalmaz, és az emulziót vagy a szuszpenziót 40-80 °C közötti hőmérsékleten keverjük, előnyösen 40-75 °C-on, különösen 60-70 °C hőmérsékleten, és a liposzómák méretét így csökkentjük. Előnyösen a szilárd diszperziót forrón állítjuk elő, amely egy hatóanyagot, egy vagy több lipidvegyületet és adott esetben adalékot tartalmaz, és ezt a szilárd diszperziót vízbe helyezzük. Az eljárást szerves oldószerek használata nélkül hajtjuk végre.

A találmány különösen olyan fent definiált eljárásra vonatkozik, amelynek során egy vagy több hatóanyagból álló lipidkomponens, foszfolipidek és konzerválószerek elegyét előre előállítjuk, majd ezt 40-80 °C-tól olvadáspontig melegítjük, majd az így kapott elegyet keverés közben hidrofil vegyületek, azaz pH-puffer jelenlétében és egy vagy több antiszeptikum jelenlétében keveijük, és az így kapott liposzómaoldatot méretcsökkenési eljárásnak tesszük ki.

A találmány eredetisége abból áll továbbá, hogy a hatóanyag körülbelül 100 °C-os alacsony olvadáspontú, és ezt a hatóanyagot feloldjuk foszfolipidben vagy foszfolipidelegyben, vagy ebben oldódik, alacsony hőmérsékleten, például 50-70 °C-on. Ezenkívül ez az alacsony hőmérséklet minimalizálja az oxidációt vagy a foszfolipidek lebomlását, és megfelel a foszfolipidek emulgeálási optimális hőmérsékletének vízben vagy a pH-pufferben.

A találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, előnyösen egy (Γ) képletű vegyületet használunk hatóanyagként.

A leírt módszerrel igen hasznos készítményeket kaphatunk.

Lipidvegyületként egy természetes, szemiszintetikus vagy szintetikus foszfolipidet használunk, például Lipoid E 100,35, Lipoid EPC 3 vagy Lipoid SPC 3 anyagokat, melyek hidrogénezettek vagy nem, és amelyeket a Société Diététique Francaise de Formulation et de Fabrication, 24, Avenue Hoche, 75008 Paris, Franciaország forgalmaz. A három termék molekulatömege 777 és 790 közötti, átmeneti hőmérséklete 45-60 °C közötti, és több mint 90% tojás-foszfatidil-kolinból vagy szójafoszfatidil-kolinból áll.

pH-pufferként foszfátpuffer (pH 7)-et használtunk például.

Antioxidánsként α-tokoferol-acetátot vagy a-tokoferolt, előnyösen a lipidvegyületek 0,1-5 tömeg%, előnyösen 0,5-2 tömeg% koncentrációjában.

Antiszeptikumként általában ismert vegyületeket használunk, például propil-, etil- vagy metil-parahidroxibenzoátot 0,01-0,5 és előnyösen 0,05-0,1 tömeg% koncentrációban, vagy használhatunk Bronopolt is 0,1 tömeg% koncentrációban.

A gyógyszerek előállításához más adalékokat is hozzáadhatunk a leírt készítményekhez. Például a gél előállításánál karboxi-metil-cellulózt, azaz BlanoseM (HERCULES S. A.) vagy más ismert használatos gélezószert is adagolhatunk lassan a liposzómaszuszpenzióhoz szobahőmérsékleten, keverés közben. 0,5, 0,75, 1 és 1,25 tömeg% BlanoseM tartalmazó géleket kapunk.

A leírt eljárás szerint rendszerint a foszfolipid és hatóanyag mólaránya 1,0-20, előnyösen 5,5-15,0, különösen 8-12 között van az (Γ) képletű hatóanyagra vonatkoztatva.

A hatóanyag kapszulázási százaléka rendszerint növekszik a lipid és hatóanyag mólarányával.

A hatóanyag koncentrációja a vizes szuszpenzióban függ a foszfolipid koncentrációjától. Rendszerint több mint 10 mmol foszfolipidkoncentrációt használunk 1 liter vizes fázisra, előnyösen 30-400 mmol/1, különösen 60-300 mmol/1 ez a koncentráció.

Elvben a liposzómák méretének csökkentésére különböző módszerek ismeretesek. Előnyösen mikrofluidi4

HU 218 578 Β zálót használunk (lásd Vemuri és munkatársai, „Largescale Production of Liposomes by a Micro-fluidizer”, Drug Develop. Ind. Pharm.; 1990,16,15; 2243-2256]. A mikrofluidizáló kamrájának kölcsönhatási terében két liposzómaszuszpenzió-áramlat lép be ütközés közben nagy nyomáson és nagy sebességgel. Az eredmény a hólyagocskák méretének csökkentése.

A fúzió, emulgeálás és a mikrofluidizálóba való belépés alatt a hőmérsékletnek rendszerint magasabbnak kell lennie, mint a lipidvegyületek átmeneti hőmérséklete. Előnyösen a találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy az emulziót vagy szuszpenziót 40-75 °C-on keverjük.

A mikrofluidizáló alkalmazása során kapott liposzómák mérete azonos vagy kisebb, mint az ultrahangos eljárással kapott liposzómáké (E. Mayhew és munkatársai, „A practical method fór the large scale manufacture of liposomes”, Pharmaceutical Manufacturing, 1985, 8,18-22).

A liposzómákat tartalmazó emulzió vagy szuszpenzió a mikrofluidizálón keresztül mehet egyszer vagy többször, rendszerint 1-6-szor, előnyösen 2-5-ször haladnak át a mikrofluidizálón, mert ezután már nem figyelhető meg lényeges változás a liposzómák méretében.

A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy egyszer vagy többször megy át az emulzió vagy a szuszpenzió a használt mikrofluidizálón, mint a liposzómák méretcsökkenési eljárás.

A kozmetikai vagy gyógyszerkészítmény előállítási eljárását könnyen reprodukálhatjuk, és ipari méretekben végrehajthatjuk. Ezenkívül a foszfolipidekben és hatóanyagban dús készítményt kaphatunk.

A gyógyászati készítményeket például dermatológiában használhatjuk, mint gyógyszereket, mert a hatóanyag optimálisan hatol be a bőrbe.

A hatóanyagot tartalmazó liposzómák lokalizálják az epidermiszbe való behatolást és a faggyúmirigyekbe történő behatolást, miközben minimálisan hatolnak be a keringési rendszerbe.

A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket használhatjuk gyógyszerként prosztataadenomák és neopláziák kezelésére, jóindulatú prosztatahipertrófia ellen, jóindulatú vagy rosszindulatú tumorok kezelésére, melyek sejtjei különleges androgénreceptorokat tartalmaznak. Különösen az emlőrákot említhetjük, a bőr- és peterákot, de említhetjük a hólyagrákot, a nyirokrendszer, vese és máj rákját is.

Ezenkívül a készítményeket használhatjuk túlzott szőr- és hajnövekedés, bőrelváltozás, a bőr faggyúmirigyeinek fokozott működésénél és a termelt bőrfaggyú összetételének megváltozásán alapuló kórfolyamat, androgén kopaszság, túlzott szőrösség kezelésére és a kozmetikában.

Ezért a készítményeket a dermatológiában, azaz a bőrgyógyászatban használhatjuk vagy kombinációkban is. Kombinálhatók antibiotikumokkal, például azelainés fuzidinsavszármazékkal, eritromicinnel vagy retinoidok származékával, bőrelváltozás kezelésére, vagy 5areduktáz-inhibitorral, például (5a,17P)-l,l-dimetiletil-3-oxo-4-aza-androszt-1 -én-17-karboxamiddal (vagy Finasteriddel, Merck, 11. kiadás), vagy azelainsavval, vagy androgénreceptorok blokkolószerével, bőrelváltozás kezelésére vagy kopaszság vagy túlzott szórés hajnövekedés kezelésére, vagy használhatunk hajnövekedés serkentő szert, például Minoxidilt kopaszság kezelésére.

A készítményeket az állatgyógyászat területén is alkalmazhatjuk.

Radioaktív termékeket tartalmazó készítményeket használhatunk diagnosztikumként is, mint androgénreceptorok specifikus markeljét. A radioaktív termékeket használhatjuk például tritiummal, vagy 14 szénnel vagy 125 jóddal jelzett hatóanyagként is.

1. példa

4-(4,4-Dimetil-2,5-dioxo-3-(4-hidroxi-butil)-limidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril hatóanyag előállítása

a) Kondenzálás

600 mg 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)2-(trifluor-metil)-benzonitrilt, melyet a 0 494 819 számú európai szabadalmi bejelentés 8. példája szerint állítunk elő, feloldunk 5 cm³ dimetil-formamidban, és hozzáadjuk 104 mg nátrium-hidrid 0,8 cm³ dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. 10 percig keveijük, majd hozzáadunk 445 mg 4-klór-t-butil-dimetil-szilil-étert és 300 mg nátrium-jodidot. Az egészet 50 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat melegítjük, lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 87 mg nátrium-hidridet, majd további 400 mg klórozott étert és 267 mg nátrium-hidridet, és még 1 óra hosszat melegítjük. A reakcióközeget visszaállítjuk szobahőmérsékletre, beleöntjük 60 cm³ 600 mg monokálium-foszfátot tartalmazó vízbe. Éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és aceton 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 526 mg terméket kapunk, melyet, úgy ahogy van, használunk fel a következő lépésben.

b) Hasítás

A kapott terméket összekeverjük 5 cm³ metanollal és 1,5 cm³ 2 n sósavval, az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, 30 cm³ vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk. Kromatografálás után a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és aceton 9:1 térfogataranyú elegyét használjuk. Az R_f=0,15 értékű frakciókat összegyűjtjük, és izopropil-éterből átkristályosítva 307 mg kívánt terméket kapunk, amely 102-103 °C hőmérsékleten olvad.

A példa elején használt (4-klór-t-butil)-dimetil-szilil-éter előállítása:

9,9 cm³ 4-klór-1-butanolt és 24,3 g imidazolt keverés közben összekeverünk 50 cm³ tetrahidrofuránban. Cseppenként hozzáadunk 2,82 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot 20 cm³ tetrahidrofuránban, 20 °C alatti hőmérsékleten, és 18 óra hosszat keveijük szobahőmér5

HU 218 578 Β sékleten, majd elválasztjuk, tetrahidrofuránnal öblítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, és 17,5 g kívánt terméket nyerünk.

2. példa

A 494819 és 0580459 számú európai szabadalmi leírásokban (utóbbi a P9301585 alapszámú magyar bejelentésnek felel meg; közzétételi szám: 64527) megadott módon az alábbi hatóanyagokat állítjuk elő:

-(1,1 -dimetil)-etil-3-(4-ciano-3-(trifluor-metil)fenil-5,5-dimetil-2,4-dioxo-l-imidazolidin-acetát,

- ciklopentil-3-(4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil5,5-dimetil-2,4-dioxo-l-imidazolidin-acetát,

- etil-3-(4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil-5,5-dimetil-2,4-dioxo-1 -imidazolidin-butanoát,

- 3-(4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil-5,5-dimetil2.4- dioxo-1 -imidazolidin-butánsav,

- (l,l-dimetil)-etil-3-(4-ciano-3-(trifluor-metil)fenil-5,5-dimetil-2,4-dioxo-l-imidazolidin-butanoát,

- ciklopentil-3-(4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil5.5- dimetil-2,4-dioxo-l-imidazolidin-butanoát,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(2-((4-fluor-fenil)tio)-etil)-1 -imidazolidinil-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(2-((4-fluor-fenil)szulfonil)-etil)-1 -imidazolidinil-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(2-((4-fluor-fenil)szulfinil)-etil)-1 -imidazolidinil-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-((3-metoxi-fenil)metil)-1 -imidazolidinil-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(2-(4-morfolinil)etil)-l-imidazolidinil-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(2-hidroxi-etil)-5-imino-2tioxo-1 -imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(2-hidroxi-etil)-5-oxo-2-tioxol-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(2-hidroxi-etil)-5-imino-2-tioxol-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-5-³H-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(2-hidroxi-etil)-5-oxo-2-tioxol-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-5-³H-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(3-hidroxi-propil)-5-imino-2tioxo-1 -imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(3-hidroxi-propil)-5-oxo-2tioxo-1 -imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(4-hidroxi-butil)-5-imino-2tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(4-hidroxi-butil)-5-oxo-2-tioxol-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(2-metoxi-etil)-5-imino-2-tioxol-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(2-metoxi-etil)-5-oxo-2-tioxo-1 imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-( 1 -metil-etil)-5-imino-2-tioxol-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(l-metil-etil)-5-oxo-2-tioxo-limidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 3-(3,4-diklór-fenil)-5,5-dimetil-l-(3-hidroxipropil)-4-imino-2-imidazolidin-tion,

- 3-(3,4-diklór-fenil)-5,5-dimetil-l-(3-hidroxipropil)-2-tioxo-4-imidazolidinon,

- 4-(4,4-dimetil-3-(4-hidroxi-butil)-5-imino-2tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-(5-³H)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(4-hidroxi-butil)-5-oxo-2-tioxol-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-(5-³H)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(4-hidroxi-butil)-5-imino-2tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzo(¹⁴C)nitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(4-hidroxi-butil)-5-oxo-2-tioxo1- imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzo(¹⁴C)-nitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(4-hidroxi-butil)-5-imino-2oxo-1 -imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-(5-³H)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(4-hidroxi-butil)-limidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-(5-³H)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-(4-hidroxi-butil)-5-imino-2oxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzo(¹⁴C)nitril,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(4-hidroxi-butil)-limidazolidinil)-2-(trifluor-metii)-benzo(¹⁴C)-nitril,

- 4-(2,5-dioxo-4,4-dimetil-3-(4-trifenil-metoxibutil)-1 -imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(2,5-dioxo-4,4-dimetil-3-(4-fenil-metoxibutil)-1 -imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(4-metoxi-butil)-limidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[3-(4-klór-butil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[3-[4-[(metil-szulfonil)-oxi]-butil]-4,4-dimetil2.5- dioxo-l-imidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(3-acetil-4,4-dimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(3-benzoil-4,4-dimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[3-[dimetil-(l,l-dimetil-etil)-szilil]-4,4-dimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil]-2-(trifIuor-metíl)-benzonitril,

- l-(4-nitro-3-(trifluor-metil)-fenil)-3,4,4-trimetil2.5- imidazolidin-dion,

- 5,5-dimetil-l-etil-3-(4-nitro-3-(trifluor-metil)fenil)-2,4-imidazolidin-dion,

- 5,5-dimetil-3-(4-nitro-3-(trifluor-metil)-fenil)-1 propil-2,4-imidazolidin-dion,

- 5,5-dimetil-l-(l-metil-etil)-3-(4-nitro-3-(trifluormetil)-fenil)-2,4-imidazolidin-dion,

- 5,5-dimetil-3-(4-nitro-3-trifluor-metil)-fenil)-l(2-propenil)-2,4-imidazolidin-dion,

- 5,5-dimetil-3-(4-nitro-3-trifluor-metil)-fenil)-lmetil-fenil-2,4-imidazolidin-dion,

- 4-(4,4-dimetil-5-imino-2-oxo-1 -imidazolidinil)2- (trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-2(trifluor-metil)-benzonitril,

- 3-(4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil)-5,5-dimetil2,4-dioxo-1 -imidazolidin-ecetsav,

HU 218 578 Β

- etil-3-(4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo-l-imidazolidin-acetát,

- 4-(5-imino-2-tioxo-3,4,4-trimetil-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(5-oxo-2-tioxo-3,4,4-trimetil-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(2,5-ditioxo-3,4,4-trimetil-1 -imidazolidinil)-2(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-5-imino-2-tioxo-1 -imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-1 -imidazolidinil)2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 5,5-dimetil-3-(4-nitro-3-(trifluor-metil)-fenil)-lpentil-2,4-imidazolidin-dion,

- 5,5-dimetil-3-(4-nitro-3-(trifluor-metil)-fenil)-lnonil-2,4-imidazolidin-dion,

- 4-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-2(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(5-tioxo-2-oxo-3,4,4-trimetil-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril (A termék), 4-(5-oxo2-tioxo-3,4,4-trimetil-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril (B termék), 4-(2,5-ditioxo-3,4,4-trimetil-1 -imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril (C termék),

- 4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-(metil-tio)-5-oxo1 H-imidazol-1 -il)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[4,5-dihidro-4,4-dimetil-5-oxo-2-[(fenil-metil)tio] -1 H-imidazol-1 -il]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[4,4-dimetil-3-(2-hidroxi-etil)-5-imino-2tioxo-l-imidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[4,4-dimetil-3-(2-hidroxi-etil)-5-oxo-2-tioxo-limidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril (A termék) és 4-[4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(2-merkapto-etil)-l-imidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril (B tennék),

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-etil-l-imidazolidinil)2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(2-propenil)-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(fenil-metil)-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-[(4-fluor-fenil)-meti 1 ] -1 -imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-[(4-metoxi-fenil)-metil]-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-[[4-[trifluor-metil)-fenil]-metil]-1 -imidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(2-epoxi-metil)-l-imidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-propil-lH-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(l-metil-etil)-l-imidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-(nonil-tio)-5-oxo1 H-imidazol-1 -il]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-[(3-hidroxi-propil)tio]-5-oxo- ΙΗ-imidazol-1 -iI]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- etil-[[l-[4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil]-4,5-dihidro-4,4-dimetil-5-oxo-lH-imidazol-2-il]-tio]-acetát,

- 4-(4,4-dimetil-3-etil-5-imino-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-5-imino-3-pentil-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-3-etil-5-oxo-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-(4,4-dimetil-5-oxo-3-pentil-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-(metil-tio)-5-tioxolH-imidazol-l-il]-2-(trifhior-metil)-benzonitril,

- 4-[4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-[(fenil-metil)-tio]-5tioxo-1 H-imidazol-1 -il]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 3-[4-ciano-3-(triflor-metil)-fenil]-5,5-dimetil2.4- dioxo-N-metil-N-(l-metil-etil)-l-imidazolidinacetamid,

- 4-[4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(2-hidroxi-etil)-limidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(3-hidroxi-propil)-limidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[3-[2-(acetil-oxi)-etil]-4,4-dimetil-2,5-dioxo-limidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(5-hidroxi-pentil)-limidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(2-metoxi-etil)-l-imidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(ciano-metil)-l-imidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-[(l,3-dioxolan-2-il)metil]-1 -imidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- 4-[4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(2-klór-etil)-1 -imidazolidinil]-2-(trifluor-metil)-benzonitril,

- l-(3,4-diklór-fenil)-5-imino-3,4,4-trimetil-2-imidazolidin-tion,

- 3-(3,4-diklór-fenil)-2-tioxo-l,5,5-trimetil-4-imidazolidinon,

- 3-(3,4-diklór-fenil)-3,5-dihidro-5,5-dimetil-2(metil-tio)-4H-imidazol-4-on

- 1 -(3,4-diklór-fenil)-3,4,4-trimetil-2,5-imidazolidin-dition,

- l-[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-4,4-dimetil-2tioxo-5-imidazolidinon,

- 1 -[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-4,4-dimetil-5imino-2-imidazolidin-tion,

- 3-(3,4-diklór-fenil)-3,5-dihidro-5,5-dimetil-2[(fenil-metil)-tio]-4H-imidazol-4-on.

3. példa

Liposzómákból álló készítmény előállítása

0,13 g α-tokoferolt hozzáadunk 0,5 g 4-(4,4-dimetil2.5- dioxo-3-(4-hidroxi-butil)-1 -imidazolidinil)-2-(trifluor-metil)-benzonitril és 10,77 g lipoid E 100, 35 foszfolipidet mint hatóanyagot tartalmazó elegyhez.

Az elegyet a foszfolipid átmeneti hőmérséklete feletti hőmérsékleten, előnyösen 60-70 °C hőmérsékleten keveijük. A foszfolipid átmeneti hőmérsékletét előnyösen 60 °C körül választjuk meg.

Egy oldatot állítunk elő, amely 0,1 g metil-parahidroxi-benzoátot és 0,05 g propil-para-hidroxi-benzoátot tartalmaz 100 ml pH 7-es pufferoldatban, és magas hőmérsékletre melegítjük, azaz 100 °C-ra.

HU 218 578 Β

Az oldatot hozzáadjuk a hatóanyag és foszfolipid elegyéhez.

Az oldathoz α-tokoferol-acetátot vagy a-tokoferolt adunk. Addig keverjük, amíg az elegy homogén nem lesz.

Ezt az oldatot átengedjük 1-6-szor mikrofluidizáló berendezésen, 15-140 MPa nyomáson. A készítményt, úgy ahogy van, felhasználhatjuk, vagy gélezőszerrel keverhetjük össze, például hidroxi-propil-cellulózzal (Blanose T6F) 1 tömeg% arányban, vagy bármilyen más gélezószert is használhatunk.

A végtermék 40-120 nm méretű liposzómákat tartalmaz.

A készítményt betegségek kezelésére, a kozmetikában vagy bőrgyógyászatban alkalmazhatjuk.

4. példa

A 3. példában leírt készítményhez hasonlót állítunk elő a 2. példa szerinti hatóanyagokat tartalmazó liposzómákból.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyagot tartalmazó liposzómákból álló kozmetikai vagy gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet, ahol

Rj jelentése ciano- vagy nitrocsoport, vagy halogénatom,

R₂ jelentése trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, és az A-B csoport lehet képletű csoport, ahol

X jelentése oxigén- vagy kénatom és

R₃ jelentése

- hidrogénatom;

- alkil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy aralkilcsoport, melyek legfeljebb 12 szénatomosak, és ezek a csoportok adott esetben egy vagy több alábbi csoporttal lehetnek szubsztituálva: hidroxilcsoport, halogénatom, merkapto-, ciano-, legfeljebb 7 szénatomos acil- vagy acil-oxi-csoport, aril-, aril-oxi, aralkiloxi-, aril-tio-csoport, ahol az arilcsoport legfeljebb

12 szénatomos, és adott esetben szubsztituálva van halogénatommal, alkil-, alkenil- vagy alkinil-, alkoxi-, alkenil-oxi-, alkinil-oxi- vagy trifluor-metilcsoporttal, és az aril-tio-csoport kénatomja adott esetben szulfoxid vagy szulfon formájában van oxidálva; szabad, észterezett, amidált vagy sóvá alakított karboxil-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoport; vagy heterociklusos csoport, amely 3-6 tagú, és egy vagy több kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz heteroatomként, az alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport ezenkívül adott esetben egy vagy több oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal lehet megszakítva, és adott esetben szulfoxid vagy szulfon formájában oxidálva van,

- trialkil-szilil-csoport, ahol az egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport legfeljebb 6 szénatomos,

- acil- vagy acil-oxi-csoport, amely legfeljebb

7 szénatomos,

Y jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy =NH-csoport, és egy vagy több lipidvegyületet és adott esetben adalékokat, például pH-puffert, antioxidánst vagy antiszeptikumot tartalmazó emulziót vagy vizes szuszpenziót állítunk elő, és az emulziót vagy szuszpenziót 40-80 °C hőmérsékleten keverjük, és ezután csökkentjük a liposzómák méretét.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, ahol

X jelentése oxigénatom,

Y jelentése oxigénatom,

R₂ jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, Rj jelentése nitrocsoport, halogénatom vagy cianocsoport, és

R₃ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilvagy metoxicsoporttal lehet szubsztituálva.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (Γ) képletű vegyületet használunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lipidvegyületként foszfolipidet használunk.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lipidvegyületként foszfolipid E 100,35-ot, EPC 3-at vagy SPC 3-at használunk.
6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emulziót vagy szuszpenziót 40-75 °C hőmérsékleten keverjük, és a liposzómák méretének csökkentésére a mikrofluidizálón egy vagy több emulzió vagy szuszpenzió halad keresztül.