HU215270B - Eljárás 20-oxo-17alfa,21-dihidroxi-szteroidok előállítására - Google Patents
Eljárás 20-oxo-17alfa,21-dihidroxi-szteroidok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215270B HU215270B HU9501983A HU9501983A HU215270B HU 215270 B HU215270 B HU 215270B HU 9501983 A HU9501983 A HU 9501983A HU 9501983 A HU9501983 A HU 9501983A HU 215270 B HU215270 B HU 215270B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- substituted
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
A találmány új eljárásra vőnatkőzik az (I) általánős képletűvegyületek – a képletben R1 jelentése hidrőgénatőm vagy alkilcsőpőrt, R2 jelentése alkilcsőpőrt, és az A, B, C és D gyűrű egy vagy több kettős kötést tartalmazhat, és adőtt esetben egyvagy több, kívánt esetben védett hidrőxil- vagy ketőnfűnkcióscsőpőrttal, egy vagy több halőgénatőmmal, egy vagy több alk l-, alkil-őxi-, alkenil- vagy alkinilcsőpőrttal lehet szűbsztitűálva – előállítására egy 17ß-hidrőxi addűktűm epimerizálásával, amelyet úgyállítanak elő, hőgy a lítiő-vinilén-acetőnidőt 17-kető-szterőiddalreagáltatva 17a-hidrőxi-származékká alakítják kettős allilesszűlfenát/alliles szűlfőxid átrendeződésen keresztül, és a kapőttvegyületet természetes kőnfigűrációjú kőrtikőszterőiddá hidrőlizálják. ŕ
Description
A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 215 270 Β
A találmány 20-oxo-17a,21-dihidroxilezett szteroidszármazékok eljárására szolgáló új eljárásra vonatkozik.
A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az I általános képletű vegyületek - a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az A, B, C és D gyűrűből álló mag egy vagy két kettős kötést tartalmazhat, és adott esetben egy vagy több, megfelelően védett hidroxil- vagy ketonfűnkciós csoporttal, egy vagy több halogénatommal, egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy egy vagy több 2-4 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoporttal lehet szubsztituálva előállítására, oly módon, hogy egy II általános képletű vegyületet - a képletben
Rb R2, A, B, C és D jelentése a fent megadott egy R képletű reagenssel kezelünk, a kapott III általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, A, B, C és D jelentése a fent megadott egy S általános képletű aril-szulfenil-halogeniddel - a képletben
Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és Hal jelentése halogénatom hatásának tesszük ki egy bázis jelenlétében, a kapott IV általános képletű köztiterméket - a képletben
Ar jelentése a fent megadott adott esetben egy bázis jelenlétében átrendezzük, a kapott V általános képletű szulfoxidot - amely E+Z konfigurációjú diasztereomerek elegyeként van jelen a 17(20) kettős kötés következtében - egy epimerizálószerrel kezeljük, a kapott VI általános képletű szulfoxidot - amelynek fő tömege Z konfigurációjú diasztereomerek elegyeként vanjelen a 17(20) kettős kötés következtében, és amely a VII általános képletű szulfenátvegyülettel egyensúlyban van - egy tiofilvegyülettel hasítjuk, és a kapott VIII általános képletű vegyületet savas hidrolizálószerrel kezelve I általános képletű vegyületté alakítjuk.
Rj alkilcsoport jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport.
R2 előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent.
Ha az A, B, C és D gyűrű egy vagy több kettős kötést tartalmaz, a kettős kötések előnyösen 1(2), 3(4), 4(5) vagy 9(11) helyzetben vannak, vagy konjugált kettőskötés-rendszerként a 3(4) és 5(6) vagy 4(5) és 6(7) vagy 1(2) és 4(5) helyzetben, vagy három kettős kötésből álló aromás rendszerként az 1,3,5(10) helyzetben, vagy három kötésből álló rendszerként az 1(2), 4(5) és 6(7) helyzetben.
Ha az A, B, C és D gyűrűk egy vagy több hidroxilíunkciós csoporttal vannak szubsztituálva, a hidroxilíúnkciós csoport előnyösen 3-as helyzetben, 9-es helyzetben vagy 11-es helyzetben lehet. Ha a hidroxilíunkciós csoportot vagy funkciós csoportokat védjük, védőcsoportként a fenti célra szokásosan alkalmazott bármely csoportot alkalmazhatunk, a védést előnyösen szerves sav-észterek, például ecetsav-, propionsav-, hangyasav- vagy benzoesav-észter, vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal, például metil- vagy etilcsoporttal, vagy alkoxi- vagy alkoxi-alkil-csoporttal, például metoxi-etoxi-metil-csoporttal, vagy egy aralkilcsoporttal, például benzil- vagy fenetilcsoporttal, vagy arilcsoporttal, például adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal alkotott éterek formájában, vagy szililezett éterként, például trialkil-szilil-, például trimetil- vagy dimetil-(terc-butil)-szilil-; triaril-szilil-, például trifenilszilil-; vagy diaril-alkil-szilil-, például difenil-(tercbutil)-szilil-éter formában, vagy tetrahidropiranil-éterként védjük.
Ha az A, B, C és D gyűrűk egy vagy több ketonfünkcióval vannak szubsztituálva, a ketoncsoport előnyösen 3-as vagy 11-es helyzetben van. Ha a 3-as helyzetben lévő ketoncsoport védett, akkor a védést gyűrűs vagy nem gyűrűs ketál vagy tioketál formájában, vagy egy enol-éter vagy észter formájában, vagy egy oxim, hidrazon vagy szemikarbazon formájában végezzük, és ha a 11-es helyzetben lévő ketoncsoportot védjük, akkor a védést előnyösen enol-éter vagy észter formájában végezzük. A ketoncsoport észter vagy éter formájú védését a fent ismertetett csoportokkal végezhetjük.
Abban az esetben, ha az A, B, C és D gyűrű egy vagy több halogénatommal van szubsztituálva, a halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet 6-os vagy 9a-helyzetben.
Ha az A, B, C és D gyűrűk egy vagy több alkilcsoporttal vannak szubsztituálva, ez előnyösen metilvagy etilcsoport lehet 2-es, 6-os, 7-es, 16a- vagy 16Bhelyzetben.
Ha az A, B, C és D gyűrűk egy vagy több alkoxicsoporttal vannak szubsztituálva, ez előnyösen metoxivagy etoxicsoport lehet 3-as vagy 1 IB-helyzetben.
Ha az A, B, C és D gyűrűk egy vagy több alkenilcsoporttal vannak szubsztituálva, ez előnyösen vinilvagy allilcsoport lehet 6-os vagy 1 IB-helyzetben.
Ha az A, B, C és D gyűrűk egy vagy több alkinilcsoporttal vannak szubsztituálva, ez előnyösen etinilcsoport lehet 6-os vagy 1 IB-helyzetben.
A találmány egyik kiviteli alakja szerint II általános képletű kiindulási vegyületként egy ΙΓ általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben
R’, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R’2 metilcsoport vagy etilcsoport, az A, B, C és D gyűrűk egy vagy több kettős kötést tartalmaznak 1(2), 3(4), 4(5) vagy 9(11), vagy 3(4) és
5(6), vagy 4(5) és 6(7), vagy 1(2) és 4(5) helyzetben, vagy 1,3,5(10) vagy 1(2), 4(5) és 6(7) helyzetben, és adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal vannak szubsztituálva 3-as, 9-es és/vagy 11-es helyzetben, egy vagy több ketoncsoporttal 3as és/vagy 11-es helyzetben, a ketoncsoport 3-as helyzetben védve van, egy vagy két fluor-, klórvagy brómatommal vannak szubsztituálva 6-os és/vagy 9a-helyzetben, egy vagy több metilcsoporttal vannak szubsztituálva 2-es, 6-os, 7-es és/vagy 16a- vagy 16B-helyzetben, egy vagy két metoxi- vagy etoxicsoporttal vannak szubsztituálva
HU 215 270 Β
3-as és/vagy llB-helyzetben, egy vinil- vagy allilcsoporttal vannak szubsztituálva llB-helyzetben, vagy egy etinilcsoporttal vannak szubsztituálva llB-helyzetben.
A találmány egy még közelebbi kiviteli alakja szerint II általános képletü kiindulási vegyületként egy ΙΓ általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelyben R’, jelentése a fent megadott,
.......vonal 9(11) helyzetben adott esetben jelen lévő második kötést jelent,
R3 jelentése hidrogénatom, oxocsoport vagy hidroxilcsoport, amely adott esetben éter vagy észter formában védve van,
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy fluoratom, az A és B gyűrűk egy (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletü maradékot jelentenek, amelyekben ........az A gyűrűben egy adott esetben jelen lévő második kötést jelent,
K jelentése (f), (g) vagy (h) általános képletü csoport formájában védett oxocsoport, n értéke 2 vagy 3,
R5 jelentése éter- vagy észtermaradék, és K’ jelentése oxim, hidrazon vagy szemikarbazon formájában védett oxocsoport.
R5 jelentése közelebbről egy fent előnyösként említett éter- vagy észtermaradék.
Magától értetődik, hogy a 9(1 l)-es helyzetben adott esetben jelen lévő második kötés csak akkor lehet jelen, ha a 9-es és 11-es helyzetben lévő szubsztitúciók ezt megengedik, valamint az, hogy a II, II’ és II” általános képletü vegyületek ismertek, vagy szakember számára ismert eljárásokkal előállíthatók.
Az R reagenst előnyösen in situ állítjuk elő, és a II általános képletü vegyület kondenzálását előnyösen egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, -70 °C és -80 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
Az S általános képletü szulfenilezőszer előnyösen fenil-, orto-nitro-fenil- vagy orto,para-dinitro-fenilszulfenil-klorid vagy -bromid lehet.
A szulfenilezési reakciót bázis, különösen egy tercier amin, például trietil-amin, piridin, dimetil-amino-piridin, N-metil-imidazol vagy diazabiciklooktán, vagy a fenti bázisok elegyének jelenlétében hajtjuk végre. A műveletet előnyösen ugyanolyan oldószerben hajtjuk végre, mint amelyet fent említettünk, és a hőmérséklet előnyösen -80 °C és —40 °C között lehet.
Az V általános képletü szulfoxiddá való átrendezést termikusán hajtjuk végre oly módon, hogy a hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. Ha a műveletet dimetil-amino-piridin vagy N-metil-imidazol jelenlétében végezzük, feleslegben bázist, különösen trietil-amint, piridint vagy diazabiciklooktánt adunk a reakcióelegyhez.
Az így kapott diasztereomer-elegyet kívánt esetben kromatográfiásan szétválaszthatjuk.
Az V általános képletü szulfoxidok elegyével reagáltatott epimerizálószer egy erős bázis, például egy ammónium-hidroxid, például tetrabutil- vagy N-benziltrimetil-ammónium-hidroxid, vagy alkálifém-hidroxid, különösen nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid, de lehet egyéb, nitrogéntartalmú bázis is. Alkalmazhatunk alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot is. A műveletet vizes vagy alkoholos poláros közegben, például metanolban játszatjuk le, előnyösen egy társoldószer jelenlétében, amely különösen dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid lehet.
A VII általános képletü szulfenát hasítását egy tiofilszerrel hajtjuk végre, amely előnyösen az epimerizálásra fent említett erős bázisok egyike lehet, amely ezáltal az epimerizálásban az egyensúlyi helyzetet eltolja. Azonban bármely szokásos tiofilszer is alkalmazható, így például egy trialkil-foszfit, mint például a trimetil- vagy trietil-foszfit, egy szekunder amin, például dietil-amin vagy piperidin, vagy egy tiolát, például egy ArS általános képletü tiolát, mint a nátrium-tiofenolát vagy tiofenol egy tercier amin jelenlétében.
A VIII általános képletü vegyület hidrolízisét egy ásványi vagy szerves savval hajtjuk végre, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, hangyasavval, ecetsavval vagy para-toluolszulfonsavval, előnyösen sósavat alkalmazunk. A hidrolízist homogén közegben is végrehajthatjuk, előnyösen azonban a műveletet kétfázisú közegben hajtjuk végre víz és egy halogénezett szerves társoldószer, például metilén-klorid, egy észter, például etilacetát, egy éter, például dietil-éter vagy egy aromás oldószer, például benzol vagy toluol jelenlétében.
A találmány egyik közelebbi kiviteli alakja szerint a műveletet a III—VII általános képletü vegyületek izolálásával vagy anélkül hajthatjuk végre.
A műveleti körülményeket fent ismertettük. A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
Az I általános képletü kortikoszteroidok általában ismertek, ezekben az adott esetben jelen lévő reakcióképes csoportok vagy védettek a fent ismertetett védőcsoportokkal vagy nem, vagy ismert vegyületek előállítására alkalmazhatók, vagy a védőcsoportok egyszerű eltávolításával, vagy bonyolultabb kémiai átalakításokkal, önmagában ismert módon.
Az R reagens és metil-ösztron reagáltatásával kapott III általános képletü vegyülethez hasonló vegyület hidrolízisét már Mitscher és munkatársai is megkísérelték [Heterocycles 18, 83-86 (1982)] abból a célból, hogy a megfelelő 17-dihidroxi-ketont előállítsák, azaz a találmány szerinti I általános képletü vegyületekkel inverz konfigurációjú vegyületeket nyerjenek. Ezt a hidrolízist nem lehetett végrehajtani, a szerzők csak a 17Bhidroxil-csoport eliminálásából származó, IX képletü E és Z enol-aldehidek elegyét tudták előállítani.
Ami a VIII általános képletü vegyületek végső hidrolízisét illeti, a találmány szerinti eljárással megoldottuk ezt a problémát.
A kortizon típusú szerkezetek 1,4-dioxénből vagy 1,2-dimetoxi-etilénből származó vegyületeken keresztüli előállításának további példái is ismertek [DE 2521231, 2603266, 2655104 és US 4089852 számú szabadalmi leírások; Tét. Letters 26, 4925-^1928 (1985)]. Ezekben azonban nem alkalmaznak átrendeződéseket úgy, mint a találmány szerinti eljárásban. Alliles szulfenátok alliles szulfoxidokká történő átrendeződését kortikoszteroidok
HU 215 270 Β szintézisével közelebbről a DE 225 6866 számú szabadalmi leírásban, valamint a J. Org. Chem. 41, 2312-2314 (1976) vagy 44, 1582-1584 (1979) irodalmi helyeken ismertetik. Ezekben az eljárásokban azonban teljesen eltérő természetű köztitermékekre utalnak.
A IV, V, VI, VII és VIII általános képletű vegyületek, valamint a III általános képletű vegyületek a metilösztron-származék kivételével újak. E vegyületek, mint a találmány szerinti eljárásban alkalmazható köztitermékek, előállítását a leírásban ismertetjük.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
1. példa
17a,21-Dihidroxi-3-meíoxi-19-nor-pregna-l ,3,5 (10)-trién-20-on
A) lépés: (17&)-3-Metoxi-19-nor-pregna1,3,5( 10),20-tetraén-l 7,20,21-triol gyűrűs 20,21-(1 -metil-etilidén)-acetálja
2,43 ml (3,89 mmol) 1,6 mol/1 koncentrációjú, n-hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot adunk -78 °Con, argonatmoszférában 5 perc alatt 478 μί (4,05 mmol) vinilén-acetonid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. 15 perc elteltével a reakcióelegyet -30 °C-os fürdőre helyezzük, és 1 órán keresztül keverjük. Ezután 20 perc alatt hozzáadjuk 552 mg (1,94 mmol) metil-ösztron 13 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. 1 óra elteltével a reakcióelegyet 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal hidrolizáljuk, majd 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton átszűrjük. Az oldószereket elpárologtatjuk, a nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 98/2 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végezzük. 630 mg (84%) kívánt terméket kapunk.
H-NMR-spektrum (200 MHz, C5D5N):7,10 (d, 1H,
H,, J,_2=8,5 Hz); 6,68 (dd, 1H, H2, J2_j=8,5 Hz,
J2_4=3 Hz); 6,57 (d, 1H, H4, J4_2=3 Hz); 6,35 (s, 1H, H21); 6,30 (ws, 1H csere, OH); 3,49 (s, 3H,
OMe); 1,39 [s, 3H, C(CH3)]; 1,36 [2, 3H, C(CH3)];
0,98 (s, 3H, Melg).
IR-spektrum (CHC13): 3575 (szabad OH), 3490 (védett OH), 1609, 1576, 1500 (Ar), 1383 és 1373 [C(CH3)2],
B) lépés: 3-Metoxi-21-(fenil-szulfinil)-19-nor-pregna1,3,5(10), 17(20)-tetraén-20,21 -diói gyűrűs l-metil-etilidén-acetálja
85,6 mg (0,22 mmol) fenti A) lépésben kapott terméket, 4,0 mg (33 pmol) dimetil-amino-piridint és 155 μί (1,11 mmol) trietil-amint —40 °C-on, argonatmoszférában 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban szolubilizálunk, és 30 perc alatt hozzáadunk 25 μί (0,21 mmol) benzolszulfenil-kloridot. Újabb 5 μί (43 pmol) benzolszulfenil-kloridot adunk hozzá, és a keverést 1,5 órán keresztül folytatjuk. Az elegyhez 250 μί (1,79 mmol) trietil-amint adunk, és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 40 ml vízzel hidrolizáljuk, majd 3 x 50 ml diklórmetánnai extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokhoz 5 csepp piridint adunk, majd nátrium-szulfáton átszűrjük. Az oldószereket elpárologtatjuk, és a nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 95/5/0,2 arányú diklór-metán/etil-acetát/piridin eleggyel végezzük. 82,1 mg (75%) kívánt szulfoxidot kapunk. Szilikagélen végzett kromatografálás után (eluálás 96/4/0,2 arányú diklór-metán/etil-acetát/piridin eleggyel) 14% Z-izomer formában lévő terméket, és 27% E-izomer formában lévő terméket kapunk. E-izomer: 2 diasztereomer 8/2 arányú elegye (2ÍR, kénepimerek)
H-NMR-spektrum (200 MHz, C5D5N): 7,8-7,2 (m,
5H, SPh); 7,11 (d, 1H, Hb J3_2=8,5 Hz); 6,73 (dd,
1H, H2, J2_,=8,5 Hz, J2^,=3 Hz); 6,61 (d, 1H, H4,
J4 2=3 Hz); 5,76 (s, 0,8 H, H21a); 5,58 (s, 0,2 H,
H21a); 3,58 (s, 2,4 H, OMe); 3,50 (s, 0,6 H, OMe);
1,63 [s, 2,4 H, C(CH3)]; 1,22 [s, 0,6 H, C(CH3)];
1,18 [s, 2,4 H, C(CH3)]; 1,15 [s, 0,6 H, C(CH3)];
0,89 (s, 0,6 H, Mels); 1,30 (s, 2,4 H, Melg). Z-izomer: 2 diasztereomer 8/2 arányú elegye (2IS, kénepimerek) 'H-NMR-spektrum (200 MHz, C5D5N): 7,8-7,2 (m,
5H, SPh); 7,09 (d, 1H, Hb JU2=8,5 Hz); 6,69 (dd,
1H, H2, J2_,=8,5 Hz, J2^=3 Hz); 6,60 (d, 1H, H4,
J4_2=3 Hz); 5,41 (s, 0,8 H, H2ta); 5,36 (s, 0,2 H,
Hlla); 3,49 (s, 3H, OMe); 1,56 [s, 2,4 H, C(CH3)];
1,21 [s, 0,6 H, C(CH3)]; 1,18 [s, 2,4 H, C(CH3)];
1,15 [s, 0,6 H, C(CH3)]; 0,82 (s, 0,6 H, Melg);
0,75 (s, 2,4H, Melg).
C) lépés: 3-Metoxi-19-nor-pregna-l,3,5(10),20tetraén-17,20,21, triói gyűrűs 20,21-(l-metiletilidénj-acetálja
30,4 mg (61,7 pmol) fenti B) lépésben kapott E-izomer szulfoxidot és 0,5 ml (1,1 mmol, 40% metanolban) triton B-t (N-benzil-trimetil-ammónium-hidroxid) 16 órán keresztül szobahőmérsékleten 2 ml dimetilszulfoxidban keverünk. A reakcióelegyet ezután 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáljuk, majd 100 ml 1:1 térfogatarányú diklórmetán/etil-acetát eleggyel extraháljuk. A szerves fázist 2 x 25 ml ötszörösére hígított telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd egy csepp piridin hozzáadása után rövid nátrium-szulfát oszlopon átszűrjük. Az oldószereket elpárologtatjuk, és a nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 96,2/3,6/0,2 térfogatarányú toluol/etil-acetát/piridin eleggyel végezzük. 9,3 mg (39%) kívánt terméket kapunk.
16,2 mg (32,9 pmol) fenti B) lépés szerint előállított Z-izomer szulfoxidot és 0,25 ml (0,5 mmol, 40% metanolban) triton B-t szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverünk 2 ml dimetil-szulfoxidban. A reakcióelegy kezelését és a tisztítást a fentiekhez hasonlóan végezzük. 8,2 mg (65%) kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 121-122 °C (Kofler);
'H-NMR-spektrum (200 MHz, C5D5N): 7,09 (d, 1H,
H,, J,_2=8„5 Hz); 6,68 (dd, 1H, H2, J2_3=8,5 Hz,
J2_4=3 Hz); 6,58 (d, 1H, H4,1^=3 Hz); 6,30
HU 215 270 Β (s, 1H, H21); 6,02 (ws, 1H csere, OH); 3,50 (s, 3H,
OMe); 1,38 [s, 3H, C(CH3)]; 1,28 [s, 3H, C(CH3)];
0,71 (s,3H, Me,8);
MS (SIMS BNA-mátrix): m/z=384 (M+),
367 (MH+-H20); 326 (M+-Me2CO);
IR-spektrum (CHC13): 3586 (OH); 1608, 1575,
1500 (MeO-Ar); 1383 és 1373 [C(CH3)2]; UV-spektrum (EtOH): 278 (2400); 287 (2300).
D) lépés: 17tx,21-Dihidroxi-3-metoxi-19-nor-pregna1,3,5(10)-trién-20-on
14,4 mg (37,4 pmol) C) lépésben előállított termék 3,3 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 0,33 ml (0,33 mmol), nátrium-kloriddal telített 1 n sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percen keresztül erősen keveijük, majd a fent ismertetett módon reagáltatjuk és tisztítjuk. 5,9 mg (46%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 182 °C (Kofler);
H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): 7,20 (d, 1H,
H], J,_2=8,5 Hz); 6,72 (dd, 1H, H2, J2I=8,5 Hz,
J2^=3 Hz); 6,64 (d, 1H, H4, J4_2=3 Hz); 4,71 (dd,
1H, H21, U=20 Hz, J2i oh=5 Hz); 4,35 (dd, 1H,
H21,2J=20 Hz, J2| OH=5 Hz); 3,78 (s, 3H, OMe);
3,12 (t, 1H csere, CH2OH, JOH-21=5 Hz); 2,19 (s, 1H csere, OH); 0,71 (s, 3H, Me18);
MS (SIMS BNA-mátrix): m/z= 344 (M+, 100%); IR-spektrum (CHC13):361O (szabad OH); 3505 (védett
OH); 1700 (C=O); 1575 és 1500 (MeO-Ar);
1383 és 1373 [C(CH3)2];
UV-spektrum (EtOH):279 (2100); 287 (2000).
2. példa
17tx,2 l-Dihidroxi-3-metoxi-19-nor-pregna-l ,3,5 (10)-trién-2 0-on
A) lépés: 3-Metoxi-20,21-(dimetil-metilén-dioxi)-17fipregna-1,3,5(10)20-tetraén-l 7a-ol
550 μΐ (0,88 mmol) 1,6 mol/1 koncentrációjú, n-hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot adunk 10 perc alatt, -78 °C-on, argonatmoszférában 105,3 pl (0,89 mmol) vinilén-acetonid 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. A lombikot ezután -40 °C-os acetonfurdőre helyezzük, 1 órán keresztül. Ezután 10 perc alatt hozzáadunk 110,2 mg (0,387 mmol) metil-ösztront 4,5 ml tetrahidrofuránban oldva. 1 óra elteltével hozzáadjuk 70,8 mg (0,58 mmol) dimetil-amino-piridin 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután 2 óra 15 perc alatt hozzáadunk 200 μΐ (1,7 mmol) benzolszulfenil-kloridot. A beadagolás befejezése után a benzolszulfenilklorid feleslegét 100 μΐ (2,48 mmol) metanollal elbontjuk. Ezután hozzáadunk 436 mg (3,89 mmol) DABCO-t, majd a hűtőfurdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 ml dímetil-szulfoxiddal hígítjuk, és 3,87-203 Pa vákuumban 50 °C-ra melegítjük (a melegítést az acetonos fürdő eltávolítása után 30 perccel kezdjük el). 45 perc elteltével szobahőmérsékleten, argonatmoszférában hozzáadunk 1,5 ml (3,8 mmol) triton B-t 40 t%-os vizes oldat formájában. A reakcióelegyet 1 óra 15 percen keresztül keveijük, majd 0 °C-ra hűtjük, és 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáljuk. A vizes fázist 6 * 50 ml ciklohexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd 0,5 ml piridin hozzáadása után nátrium-szulfáttal töltött rövid oszlopon átszűrjük. Az oldószereket elpárologtatjuk, és a nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 96,4/3,6/0,2 térfogatarányú toluol/etil-acetát/piridin eleggyel végezzük.
66.1 mg (44%) 3-metoxi-20,21-(dimetil-metilén-dioxi)17B-pregna-1,3,5-(10)20-tetraén-17a-olt kapunk.
B) lépés: 17a,21-Dihidroxi-3-metoxi-19-nor-pregna1,3,5(10)-trién-20-on
Az 1. példa D) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
3. példa
17o.,21-Dihidroxi-pregna-4-én-3,11,20-trion
A) lépés: (17a.)-17-Hidroxi-3-metoxi-20,21-(l-metiletilidén-dioxi)-pregna-3,5,20-trién-ll-on 1,20 ml (1,92 mmol) 1,6 mol/1 koncentrációjú, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot adunk -78 °C-on, argonatmoszférában, 5 perc alatt 237 μΐ (1,98 mmol) vinilén-acetonid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. 15 perc elteltével a lombikot -40 °C-os acetonos fürdőre helyezzük, 1 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután -78 °C-ra hűtjük. 15 perc alatt hozzáadunk 263,8 mg (0,84 mmol) 3-metoxi-androszta-3,5-dién11,17-diont 5 ml tetrahidrofuránban oldva. 45 perc elteltével a reakcióelegyet 30 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáljuk, majd kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített, szerves fázisokat 2 * 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd 5 csepp piridin hozzáadása után nátrium-szulfáttal töltött rövid oszlopon szüljük. Az oldószereket elpárologtatjuk, és a nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 87/13/0,2 térfogatarányú toluol/etil-acetát/piridin eleggyel végezzük. A kívánt tiszta tennék oldatát kapjuk, amelyhez 102,6 mg (0,84 mmol) dimetilamino-piridint adunk, majd az oldószereket elpárologtatjuk. 350,0 mg elegyet kapunk, amely 71 tömeg% kívánt terméket tartalmaz, azaz a tiszta termék hozama
247,4 mg.
H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13+O,4% C5D5N):
6,12 (s, 1H, H21); 5,19 (m, 1H, H6); 5,09 (d, 1H,
H4, J=1 Hz); 3,57 (s, 3H, OMe); 1,56 [s, 3H, C(CH3)]; 1,50 [s, 3H, C(CH3)]; 1,16 (s, 3H, Me19); 1,07 (s, 3H, Melg).
B) lépés: 3-Metoxi-20,21-(l-metil-etilidén-dioxi)-21(fenil-szulfinil)-pregna-3,5,17(20)-trién-llon
92,4 mg (0,22 mmol) fenti A) lépésben kapott,
70.2 μΐ (0,88 mmol) N-metil-imidazollal stabilizált terméket és 155 μΐ (1,10 mmol) trietil-amint 2,4 ml vízmentes tetrahidrofuránban szolubilizálunk -40 °C-on, argon alatt. 700 μΐ (0,54 mmol) 0,78 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránnal készült benzolszulfenil-kloridot adunk hozzá 1 óra 30 perc alatt. A reakcióelegyet —40 °C-on 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáljuk, és 100 ml, majd 50 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat
HU 215 270 Β * 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd 0,5 ml piridin hozzáadása után rövid nátrium-szulfát oszlopon átszűrjük. Az oldószerek elpárologtatása után a nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 95/5/0,2 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát/piridin eleggyel végezzük. 20,0 mg (17%) cím szerinti E-izomert és 59,9 mg (51%) Z-izomert kapunk.
E-izomer (2 ÍR):
'H-NMR-spektrum (200 MHz, C5D5N): 7,7-7,1 (m,
5H, Ph); 5,72 (s, 1H, Hlla); 5,09 (m, 2H, H6, H4);
3,34 (s, 3H, OMe); 2.91 (d, 1H, H12,2J=12 Hz);
2.67 (dd, 1H, Hx, J=12 és 5 Hz); 2,48 (d, 1H, H12, 2J=12 Hz); 1,59 (s, 3H, Me19); 1,16 [s, 6H,
C(CH3)2]; 0,95 (s, 3H, Me]g).
Z-izomerek (2IS’, kénepimerek):
Zj-izomer:
'H-NMR-spektrum (200 MHz, C5D5N): 7,7-7,2 (m,
5H, Ph); 5,44 (s, 1H, H21a); 5,10 (m, 2H, H6, H4);
3,30 (s, 3H, OMe); 3,06 (d, 1H, H12B, 2J=13 Hz);
2.68 (dd, 1H, Hx, J=13 és 4 Hz); 2,32 (dl, 1H,
H12a, 2J=13 Hz); 1,48 (s,3H,Me19); 1,11 [s, 3H,
C(CHj)]; 1,09 [s, 3H, C(CH3)]; 0,75 (s, 3H, Melg).
Z2-izomer:
'H-NMR-spektrum (200 MHz, C5D5N):
7,75-7,20 (m, 5H, Ph); 5,33 (s, 1H, H21a); 5,09 (m,
2H, H6, H4); 3,29 (s, 3H, OMe); 3,07 (d, 1H, H12B 2J=13 Hz); 2,88 (dd, 1H, Hx, J=17 és 9 Hz);
2,68 (dd, 1H, Hx, J=12,5 és 4 Hz); 2,32 (wd,
1H, H12a, 2J=13 Hz); 1,17 (s, 3H, Me19); 1,12 [s,
3H, C(CH3)]; 1,06 [s, 3H, C(CH3)]; 0,82 (s, 3H,
Meig).
C) lépés: (17a.)-17-Hidroxi-3-metoxi-20,21-(l-metiletilidén-dioxi)-pregna-3,5,2 0-trién-l 1-on
1. módszer:
77.3 mg (0,148 mmol) B) lépésben kapott szulfoxidot szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 12 ml dimetil-szulfoxidban szolubilizálunk. Egyszerre hozzáadunk 1,5 ml (3,8 mmol) triton B-t 40 t%-os vizes oldat formájában. A reakcióelegyet 15 órán keresztül keverjük, majd 90 ml telített, vizes nátrium-hidrogén karbonát-oldattal hígítjuk, és kétszer 100 ml, majd 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 χ 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd rövid nátrium-szulfát oszlopon szűrjük 5 csepp piridin hozzáadása után. Az oldószereket elpárologtatjuk, és a nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 95/5/0,2 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát/piridin eleggyel végezzük.
27,7 mg (45%) kívánt 17a-alkoholt kapunk.
2. módszer:
30.4 mg (58,2 mmol) B) lépésben kapott szulfoxidot szobahőmérsékleten, argonatmoszférában ml piridinben szolubilizálunk, 0,5 ml (1,26 mmol) triton B-t adunk hozzá 40%-os vizes oldat formájában, egyetlen adagban. A reakcióelegyet 15 órán keresztül keverjük, majd a közeget 30 ml telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és 100 ml, majd 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 χ 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd rövid nátrium-szulfát oszlopon átszűrjük 5 csepp piridin hozzáadása után. Az oldószereket elpárologtatjuk, majd a nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 95/5/0,2 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát/piridin eleggyel végezzük. 13,6 mg (56%) kívánt 17cc-alkoholt kapunk.
D) lépés: 17a,21-Dihidroxi-pregn-4-én-3,l 1,20-trion
0,44 ml (0,44 mmol), nátrium-kloriddal telített 1 n sósavoldatot adunk 23,4 mg (56,5 pmól) C) lépés szerint előállított termék 8,75 ml diklór-metánnal készült oldatához. A reakcióelegyet 4 óra 14 percen keresztül erősen keverjük, majd a fentiekben ismertetett módon kezeljük. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 80/20 térfogatarányú diklórmetán/aceton eleggyel végezzük. 11,0 mg (54%) kortizon 1-et kapunk.
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13): 6,13 (ws, 1H csere, OH); 5,73 (ws, 1H, H4); 4,71 (d, 1H, H2I, 2J=20 Hz); 4,29 (d, 1H, H21,2J=20 Hz); 2,97 (d,
1H, Hl2,2J=12,5 Hz); 2,16 (d, 1H, H]2, 2J=12,5 Hz); 1,41 (s, 3H, Me19); 0,65 (s, 3H, Melg); MS (El): m/z=360 (M+); 342 (M+ - H2O); 301,258,
161, 121, 105,91 (100%);
IR-spektrum (CHC13): 3490 (OH); 1705 (C=O 11-es és 20-as helyzetben); 1656 (C=O 3-as helyzetben); 1613 (C=C);
UV-spektrum (EtOH): 237 (15 500).
4. példa
17a,,21-Dihidroxi-pregn-4-én-3,l 1,20-trion
A) lépés 3-Metoxi-17fi-20,21-(dimetil-metilén-dioxi)l l-oxo-pregna-3,5,20-trien-l 7a.-ol
3,10 ml (4,96 mmol) 1,6 mol/l koncentrációjú, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot adunk -78 °C-on, argonatmoszférában 5 perc alatt 590 μί (4,98 mmol) vinilén-acetonid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. 15 perc elteltével a lombikot -40 °C-os acetonfürdőre helyezzük 1 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután -78 °C-ra hűtjük, és 10 perc alatt hozzáadunk 654 mg (2,08 mmol) 3-metoxi-androszta-3,5-dién11,17-diont 4 ml tetrahidrofuránban oldva. 45 perc elteltével a reakcióelegyet -78 °C-on 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáljuk, majd 3 χ 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd rövid nátrium-szulfát oszlopon átszűrjük 5 csepp piridin hozzáadása után. Az oldószereket elpárologtatjuk, majd a nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 87/13/0,2 térfogatarányú toluol/etil-acetát/piridin eleggyel végezzük. Tiszta (17a)-17-hidroxi-3metoxi-20,21-(l-metil-etilidén-bioxi)-pregna-3,5,20trién-ll-ont tartalmazó oldatot kapunk, amelyhez 830 μί (10,4 mmol) N-metil-imidazolt adunk. Az oldószerek eltávolítása után olajat kapunk, amelyet gyorsan felhasználunk a következő szulfenilezési lépésben.
A fent kapott olajat és 1,46 ml (10,5 mmol) trietilamint 22 ml vízmentes tetrahidroíuránban és 5 ml víz6
HU 215 270 Β mentes diklór-metánban szolubilizálunk -40 °C-on, argonatmoszférában. 2 óra 20 perc alatt hozzáadunk 300 μΐ (2,56 mmol) benzolszulfenil-kloridot. A reakcióelegyet ezután —40 °C-on 50 ml telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáljuk, majd * 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3 * 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd rövid nátrium-szulfát oszlopon átszűijük 0,5 ml piridin hozzáadása után. Az oldószerek elpárologtatása után kapott nyersterméket 1 óra 30 percen keresztül szobahőmérsékleten és argonatmoszférában 4,35 ml (11,02 mmol) 40 t%-os vizes oldat formájában lévő triton B-vel keverjük 30 ml dimetilszulfoxidban. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőn lehűtjük, és 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A vizes fázist 4 * 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat * 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd rövid nátrium-szulfát oszlopon átszűrjük csepp piridin hozzáadása után. Az oldószereket elpárologtatjuk, és a kapott nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 95/5/0,2 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát/piridin eleggyel végezzük. 369 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13): 6,09 (s, IH,
H2I); 5,21 (m, IH, H6); 5,10 (s, IH, H4); 3,57 (s,
IH, OMe); 2,74 (wd, IH, H12„, 2J=12,5 Hz);
2,37 (d, IH, H12p 2J=12,5 Hz); 1,53 [s, 3H,
C(CH3)]; 1,50 [s,3H, C(CH3)]; 1,17 (s, 3H, Me19);
0,72 (s, 3H, Me,g);
MS (SIMS NBA-mátrix): m/z=415 (MH+); 414 (M+, 100%); 397 (MH+ - H2O); 356 (M+ - Me2CO); 397 (397 - Me2CO); 154, 136; IR-spektrum (CHC13): 3588 (OH); 1703 (C=0 11-es helyzetben); 1655 és 1628 (C=C);1387 és
1374 [C(CH3)2];
UV-spektrum (EtOH) 220 (4500); 236 (21400).
B) lépés: 17a,2l-Dihidroxi-pregn-4-én-3,l 1,20-trion
A 3. példa D) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
5. példa
17a,21-Dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion A) lépés: 3-Metoxi-20,21-(l-metil-etilidén-dioxi)pregna-3,5,20-trién-(17a)-17-ol
1,40 ml (2,1 mmol) 1,5 mol/1 koncentrációjú, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot adunk 5 perc alatt, -78 °C-on, argonatmoszférában 250 μΐ (2,09 mmol) vinilén-acetonid 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. 10 perc elteltével a reakcióelegy hőmérsékletét -40 °C-ra hagyjuk emelkedni, és az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán keresztül. 5 perc alatt hozzáadunk 265,4 mg (0,88 mmol) 3-metoxiandroszta-3,5-dién-17-ont 2 ml tetrahidrofüránban oldva. A reakcióelegyet ismét 30 percen keresztül keverjük, majd -40 °C-on 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáljuk. A vizes fázist 20 ml, majd 80 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd 5 csepp piridin hozzáadása után rövid nátrium-szulfát oszlopon átszűrjük. Az oldószereket elpárologtatjuk, és a kapott nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 94/6/0,2 térfogatarányú toluol/etil-acetát/piridin eleggyel végezzük. A fenti gyorskromatográfíás lépésből kapott, tiszta kívánt terméket tartalmazó oldatot 23,1 mg para-(dimetil-amino)-piridinnel stabilizáljuk, majd az oldószereket elpárologtatjuk. Ily módon
353,3 mg fehér, kristályos, szilárd anyagot kapunk, amelyet -20 °C-on tartunk, ez 93% tiszta terméknek felel meg.
'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13 + 0,4% piridin-d5) para-(dimetil-amino)-piridinnel stabilizálva: 6,01 (s, IH, H21); 5,22 (m, IH, H6);
5,12 (ws, IH, H4); 3,56 (s, 3H, OMe); 1,55 [s, 3H, C(Me)]; 1,50 [s, 3H, C(Me)]; 0,96 (s, 3H, Me19); 0,91 (s, 3H, Melg).
B) lépés: 3-Metoxi-20,21-(l-metil-etilidén-dioxi)-21(fenil-szulfinil)-pregna-3,5,17(20)-trién 224,1 mg (0,56 mmol) fenti A) lépésben kapott alkoholt és 223 μΐ (2,80 mmol) N-metil-imidazolt -40 °C-on, argonatmoszférában 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban szolubilizálunk. Egyszerre hozzáadunk 390 μΐ (2,80 mmol) trietil-amint, majd 3 óra alatt 80 μΐ (0,68 mmol) benzolszulfenil-kloridot. A reakcióelegyet ezután 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáljuk. A vizes fázist 350 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 * 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd rövid nátrium-szulfát oszlopon átszűrjük 5 csepp piridin hozzáadása után. Az oldószereket elpárologtatjuk, és a kapott nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 90/10/0,2 térfogatarányú toluol/etil-acetát/piridin eleggyel végezzük. Kívánt szulfoxidot kapunk négy diasztereoizomer elegyeként, amelyeket közvetlenül felhasználunk a következő epimerizációs reakcióban.
E-szulfoxidok: 2 diasztereoizomer (2ÍR, kénepimerek) 'H-NMR-spektrum (200 MHz, piridin-d5): 5,71 és
5,54 ppm (s, Η2ΐα); 5,11 (m, 2H, H4 és H6);
3.31 (s, 3H, OMe);
Z-szulfoxidok: 2 diasztereoizomer (2IS, kén epimerek) 'H-NMR-spektrum (200 MHz, piridin-d5): 5,37 és
5.31 ppm (s, H21a); 5,12 (m, 2H, H4 és H6);
3,30 (s, 3H, OMe); 1,55 (s, 3H, Me19); 1,16 (s, 3H, Me]g); 0,80 [s, 3H, C(Me)]; 0,78 (s, 3H, C(Me)].
C) lépés: 3-Metoxi-20,21-(l-metil-etilidén)-dioxi)pregna-3,5,20-trién-(l 7a)-17-ol A szulfoxidokat szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 2 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk. Egyszerre hozzáadunk 0,5 ml (1,1 mmol) triton B-t 40 t%-os metanolos oldat formájában. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keveijük, majd 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk, és 2 * 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 * 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd 5 csepp piridin hozzáadása után rövid nátri7
HU 215 270 Β um-szulfát oszlopon átszűrjük. Az oldószereket elpárologtatjuk, és a kapott nyers terméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 60/40/0,2 térfogatarányú ciklohexán/diizopropiléter/piridin eleggyel végezzük. Kívánt 17a-alkoholt kapunk.
H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13 + 0,4% piridind5): 6,06 (s, 1H, H2i); 5,22 (m, 1H, H6); 5,13 (ws, 1H, H4); 3,56 (s, 3H, OMe); 1,52 [s, 3H, C(Me)]; 1,51 [s, 3H, C(Me)]; 0,97 (s, 3H, Me19); 0,74 (s,
3H, Melg).
D) lépés: (17a)-17,21-Dihidroxi-pregn-4-én-3,20dion
A 3. példa D) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletbenRí jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az A, B, C és D gyűrűből álló mag egy vagy két kettős kötést tartalmazhat, és adott esetben egy vagy több megfelelően védett hidroxil- vagy ketonfunkciós csoporttal, egy vagy több halogénatommal, egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy egy vagy több 2-4 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoporttal lehet szubsztituálva előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletbenRj, R2, A, B, C és D jelentése a fent megadott egy (R) képletű reagenssel kezelünk, a kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, A, B, C és D jelentése a fent megadott egy (S) általános képletű aril-szulfenil-halogeniddel - a képletbenAr jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és Hal jelentése halogénatom hatásának tesszük ki egy bázis jelenlétében, a kapott (IV) általános képletű köztiterméket - a képletbenAtjRj és R2 jelentése a fent megadott adott esetben egy bázis jelenlétében átrendezzük, a kapott (V) általános képletű szulfoxidot - amely E+Z konfigurációjú diasztereomerek elegyeként van jelen a 17(20) kettős kötés következtében - egy epimerizálószerrel kezeljük, a kapott (VI) általános képletű szulfoxidot - amelynek fő tömege Z konfigurációjú diasztereomerek elegyeként van jelen a 17(20) kettős kötés következtében, és amely a (VII) általános képletű szulfenátvegyülettel egyensúlyban van - egy tiofil vegyülettel hasítjuk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet savas hidrolizálószerrel kezelve (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási vegyületként egy (IT) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelybenR’j jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,R’2 metilcsoport vagy etilcsoport, az A, B, C és D gyűrűk egy vagy több kettős kötést tartalmaznak 1(2), 3(4), 4(5) vagy 9(11), vagy 3(4) és5(6), vagy 4(5) és 6(7), vagy 1(2) és 4(5) helyzetben, vagy 1,3,5(10) vagy 1(2), 4(5) és 6(7) helyzetben, és adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal vannak szubsztituálva 3-as, 9-es és/vagy 11-es helyzetben, egy vagy több ketoncsoporttal 3-as és/vagy 11-es helyzetben, a ketoncsoport 3-as helyzetben védve van, egy vagy két fluor-, klórvagy brómatommal vannak szubsztituálva 6-os és/vagy 9a-helyzetben, egy vagy több metilcsoporttal vannak szubsztituálva 2-es, 6-os, 7-es és/vagy 16a- vagy 16B-helyzetben, egy vagy két metoxi- vagy etoxicsoporttal vannak szubsztituálva 3-as és/vagy llB-helyzetben, egy vinil- vagy allilcsoporttal vannak szubsztituálva 1 lB-helyzetben, vagy egy etinilcsoporttal vannak szubsztituálva llB-helyzetben.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási vegyületként egy (II”) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelybenR’i jelentése a fent megadott,.......9(11) helyzetben adott esetben jelen lévő második kötést jelent,R3 jelentése hidrogénatom, oxocsoport vagy hidroxilcsoport, amely adott esetben éter vagy észter formában védve van,Kj jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy fluoratom, az A és B gyűrűk egy (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű maradékot jelentenek, amelyekben ........az A gyűrűben egy adott esetben jelen lévő második kötést jelent,K jelentése (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport formájában védett oxocsoport, n értéke 2 vagy 3,R5 jelentése éter- vagy észtermaradék, és K’ jelentése oxim, hidrazon vagy szemikarbazon formájában védett oxocsoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (S) általános képletű szulfenilezőszerként fenil-, orto-nitro-fenil- vagy orto,paradinitro-fenil-szulfenil-kloridot vagy -bromidot alkalmazunk.
- 5. Az IN. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szulfenilezési reakciót egy trietil-amin, piridin, dimetil-amino-piridin, N-metilimidazol vagy diazabiciklooktán közül választott tercier aminbázis, vagy tercier aminok elegye jelenlétében hajtjuk végre.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a termális átrendeződést a hőmérséklet szobahőmérsékletre emelésével hajtjuk végre.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyhez egy, az 5. igénypontban definiált bázist adunk feleslegben.HU 215 270 Β
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy epimerizálószerként egy ammónium-hidroxidok, alkálifém-hidroxidok és alkálifémkarbonátok vagy -hidrogén-karbonátok közül választott erős bázist alkalmazunk, és a műveletet vizes vagy alkoholos, poláros közegben hajtjuk végre.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként N-benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot, tetrabutil-ammónium-hidroxidot, nátrium-, káliumvagy lítium-hidroxidot alkalmazunk.
- 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a műveletet metanolban, dimetil-szulfoxid és dimetil-formamid közül választott társoldószer jelenlétében hajtjuk végre.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a szulfenát hasítását egy, a 8. vagy9. igénypontban megadott bázissal, vagy trialkil-foszfittal, egy szekunder aminnal vagy egy tioláttal végezzük.5
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VIII) általános képletű vegyület hidrolízisét egy ásványi vagy szerves savval végezzük homogén közegben, vagy előnyösen kétfázisú közegben víz és egy halogénezett, szerves társoldó10 szer vagy egy észter vagy egy éter, vagy egy aromás oldószer jelenlétében.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a műveletet a (III)- (VII) általános képletű vegyületek köztes izolálása nélkül hajtjuk végre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9408140A FR2721927B1 (fr) | 1994-07-01 | 1994-07-01 | Nouveau procede de preparation de derives steroides 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles et nouveaux intermediaires |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9501983D0 HU9501983D0 (en) | 1995-09-28 |
HUT72227A HUT72227A (en) | 1996-04-29 |
HU215270B true HU215270B (hu) | 1998-11-30 |
Family
ID=9464901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9501983A HU215270B (hu) | 1994-07-01 | 1995-06-30 | Eljárás 20-oxo-17alfa,21-dihidroxi-szteroidok előállítására |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5723638A (hu) |
EP (1) | EP0690069B1 (hu) |
DE (1) | DE69514724T2 (hu) |
FR (1) | FR2721927B1 (hu) |
HU (1) | HU215270B (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1079859B1 (en) | 1998-05-22 | 2010-07-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
US20030129186A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-07-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
JP2009508494A (ja) | 2005-09-16 | 2009-03-05 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Crを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質(rap)変異体を含む組成物およびその使用 |
DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR531212A (fr) * | 1921-02-22 | 1922-01-09 | Meuse Const Atel | Transmission électrique de force motrice |
US2702291A (en) * | 1952-08-02 | 1955-02-15 | Syntex Sa | Process for producing 11alpha-hydroxy steroids |
US2802840A (en) * | 1952-11-19 | 1957-08-13 | Syntex Sa | Process for producing delta4-pregnene-11alpha, 21-diol-3, 20-dione |
US2781365A (en) * | 1953-04-25 | 1957-02-12 | Syntex Sa | 17alpha-hydroxy-19-norprogesterone, process therefor and intermediates obtained thereby |
US2842543A (en) * | 1953-04-25 | 1958-07-08 | Syntex Sa | Process for the production of cyclopentanophenanthrene derivatives |
US2773868A (en) * | 1954-05-10 | 1956-12-11 | Pfizer & Co C | Steroid ketal |
US2863862A (en) * | 1954-12-10 | 1958-12-09 | Syntex Sa | 1-methyl steroid derivatives and method for the production thereof |
US2947762A (en) * | 1956-01-31 | 1960-08-02 | Syntex Sa | 2-aralkyl derivatives of delta4-pregnene-3, 20-dione and process for their production |
GB1053045A (hu) * | 1963-03-14 | 1900-01-01 | ||
US3159621A (en) * | 1963-05-07 | 1964-12-01 | Syntex Corp | 6-keto pregnenes |
US3171844A (en) * | 1963-05-24 | 1965-03-02 | Syntex Corp | 20-(aliphatic hydrocarbonthio) and 20-(substituted aliphatic hydrocarbonthio) pregnane derivatives |
US3325484A (en) * | 1963-11-15 | 1967-06-13 | American Home Prod | Process for preparing periplogenia and intermediates secured therein |
DE2521231A1 (de) | 1975-05-09 | 1976-11-18 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 21- hydroxy-16-pregnen-20-on-derivaten |
DE2603266A1 (de) | 1976-01-29 | 1977-08-11 | Hoechst Ag | 17-hydroxyacetylsteroide und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2655104A1 (de) | 1976-12-04 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 17alpha-hydroxy-21-acetoxy-progesteron |
FR2681069B1 (fr) * | 1991-09-06 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires. |
-
1994
- 1994-07-01 FR FR9408140A patent/FR2721927B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-26 US US08/495,048 patent/US5723638A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-28 DE DE69514724T patent/DE69514724T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-28 EP EP95401544A patent/EP0690069B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 HU HU9501983A patent/HU215270B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-02 US US08/758,952 patent/US5792859A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2721927A1 (fr) | 1996-01-05 |
US5723638A (en) | 1998-03-03 |
HU9501983D0 (en) | 1995-09-28 |
EP0690069B1 (fr) | 2000-01-26 |
DE69514724D1 (de) | 2000-03-02 |
FR2721927B1 (fr) | 1996-08-09 |
DE69514724T2 (de) | 2000-08-03 |
US5792859A (en) | 1998-08-11 |
HUT72227A (en) | 1996-04-29 |
EP0690069A1 (fr) | 1996-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1327352C (en) | Steroid 5-.alpha.-reductase inhibitors | |
AU746559B2 (en) | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds | |
JPS6228158B2 (hu) | ||
WO1994019366A1 (en) | Chemical synthesis of squalamine | |
HU209783B (en) | Process for the production of 17-cyano-androsten-17-(halo-alkyl-sylil)-ethers | |
EP0189951B1 (en) | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process | |
RU2125575C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16α-МЕТИЛИРОВАННЫХ СТЕРОИДОВ, СОЕДИНЕНИЯ | |
JPH0559097A (ja) | 17−(ホルムアミド−スルホニルメチレン)−ステロイド及びその製造方法 | |
US4464302A (en) | 17-[(Hydroxymethyl)formamido-methylene]-steroids | |
HU182615B (en) | Process for producing 16-unsaturated pregnanes | |
AU2003259022A1 (en) | Process to prepare eplerenone | |
HU215270B (hu) | Eljárás 20-oxo-17alfa,21-dihidroxi-szteroidok előállítására | |
US6768014B2 (en) | PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES | |
AU689564B2 (en) | New preparation process for a 16B-methyl steroid and new intermediates | |
HU186020B (en) | Process for preparing halogenated corticoid derivatives | |
US4891426A (en) | 16α-methyl-17α 20-epoxysteroid and process | |
JP2999258B2 (ja) | 10β―H―ステロイドの製法 | |
AU646342B2 (en) | New substituted 16-methyl steroid derivatives of pregna-1,4-diene-3,20-dione, their preparation, their use in the preparation of 16-methylene steroids and new intermediates | |
US20040127702A1 (en) | Novel crystal form | |
HU226413B1 (en) | Novel 16-(nitro-substituted methyl)pregna-1,4-dien-3,20-dion derivatives and process for producing them | |
HU207340B (en) | New process for 16-alpha-methylating | |
US4585591A (en) | 17β-ethynylsteroids and process for preparing same | |
HU189142B (en) | Process for producing 21-halogen-steroids | |
JP2004538294A (ja) | 6α−フルオロプレグナンの立体選択的製造方法および中間体 | |
US5650526A (en) | Process for the preparation of an oxoetiocholenic acid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |