DE2521231A1 - Verfahren zur herstellung von 21- hydroxy-16-pregnen-20-on-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 21- hydroxy-16-pregnen-20-on-derivaten

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DE2521231A1
DE2521231A1 DE19752521231 DE2521231A DE2521231A1 DE 2521231 A1 DE2521231 A1 DE 2521231A1 DE 19752521231 DE19752521231 DE 19752521231 DE 2521231 A DE2521231 A DE 2521231A DE 2521231 A1 DE2521231 A1 DE 2521231A1
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hydroxy
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Robert Dr Nickolson
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Schering AG
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    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

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Description

Gewetbüdier Rechtsschutz
Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxy-16-pregnen-20-on-Dei'ivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxy-16-pregnen-20-on-Derivaten der allgemeinen Formel I
CH0OE
I 2
C=O
St
(D,
worin R^ eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe E2 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe und
St den Rest des ABC-Ringes eines gesättigten oder 1 bis 4 strukturell mögliche Doppelbindungen enthaltenden, gewünschtenfalls in der 6- und/oder 10-Position durch Methylgruppen und/oder in der 3- und/oder 11-Position durch Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Acyloxygruppen, Nitriloxygruppen, Oxogruppen, niedere Alkylendioxygruppen oder Phenylendioxygruppen substituierte 19-Norpregnans darstellen,
v/elches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 17-Ketosteroid der allgemeinen Formel II
609847/0970
- 2 C«=ilQ{NAL INSPECTED
Vorslan-l: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCKCFUMG AG · D-1 Berlin 65 · Postfach Ρ50311
K;:l Otto Mittel&tunoLheid - Dr. Gerherd K-~.p6 ■ Dr. Horst Witzol Postscheck-Konto: Barlin-V;uat 11 75-101, Bankleitioii! 10010010
S'"llv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commt-rzL· in'< AO, Berlin, Konto-Nr. 108 7OlOOO. Bankloitzahl'IOO40000
Voröitzond-.r des Aukichtsratä: Dr. Ec'usi'J v. Schwartzkoppen Berliner Discon'.o-Cank AU, Doriin, Konto-Nr.241/M08. bnnkloiuahl 10070000
Siü dur G'üullRdif.ft: Hnrlin und Bergkamr.-π Berliner HarnJ-Jls-GeseMsdian - Frankfurter Bank -, Berlin,
HaiiJoKregijter. AG Ciurlotlunburg93HHG?.&3 u.A3 Kamen HUBU0G1 Konto-Nr. 14-3e2, Bankloiua::! 100 20200 ^450
2b2 1231
Q4- ·
R-, die obengenannte Bedeutung besitzt und St * den Rest des ABC-Ringes eines gesättigten oder 1 bis 4-strukturell mögliche Doppelbindungen enthaltende, gewünschtenfalls in der 6- und/oder 10-Position durch Methylgruppen und/oder in der 3- und/oder 11-Position durch Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Acyloxygruppen, ITitriloxygruppen, Niedertrialkylsilyloxygruppen, Tetrahydropyranyl oxy gruppen, niedere Alkylendioxygruppen oder Phenylendioxygruppen substituierten 19-Norpregnans darstellt, mit einer Lithiumverbindung der allgemeinen Formel III
H Ij
(III),
R^ und R1. jeweils eine niedere Alkylgruppe oder gemeinsam eine niedere Alkylen- oder Alkylidengruppe bedeuten zu Verbindungen der allgemeinen lOrmel IY
- 5 609847/097$
OR,. ORx 4 ι 3
,,C = CH
(IV),
St1, R1, R^ und R^ die obengenannte Bedeutung besitzen,
kondensiert,
und in beliebiger Reihenfolge die Enoläther gruppen E, und/oder R^, hydrolytisch abspaltet, die 17ß-Hydroxygruppe - vorzugsweise nach Acylierung unter Ausbildung der Δ -Doppelbindung eliminiert, und gewünschtenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
Unter einer gegebenenfalls in der 3- und/oder 11-Position des Restes St' befindlichen Alkoxy gruppe soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome im Alkylrest der
€09847/0970
Alkoxygruppe besitzt·, geeignete Alkoxygruppen sind beispielsweise die Methoxygruppe, die Äthoxygruppe, die Propyloxygruppe, die Isopropyloxygruppe, die Butyloxygruppe, die Isobutyloxygruppe und die tert.-Butyloxygruppe.
■>Unter einer gegebenenfalls in der 3- und/oder 11-Stellung des Restes St1 befindlichen Acyloxygruppe soll vorzugsweise eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest verstanden werden. Geeignete Acyloxygruppen sind beispielsweise die Formyloxygruppe, die Acetoxygruppe, die Propionyloxygruppe, die Butyryloxygruppe, die Trimethylacetoxygruppe, die tert.-Butylacetoxygruppe, die Pentanoyloxygruppe und die Hexanoyloxygruppe.
Unter einer den Rest St' substituierenden Wieder-tri-alkylsilyloxygruppe soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die Jeweils drei gleiche Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besitzen. Beßonders bevorzugt ist die Trimethylsilyloxygruppe.
Unter einer gegebenenfalls in der 3- oder 11-Position befindlichen niederen Alkylehdioxygruppe oder Alkylidendioxygruppe soll vorzugsweise eine Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im, Alkylenrest verstanden werden. Geeignete Reste sind beispielsweise der Äthylendioxyrest, der 1,3-Propylendioxyrest, der 2-Methyl-l,3-propylendioxyrest, und der 2,2-Dimethylpropylidendioxyrest.
Für die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es ohne Bedeutung, ob sich die genannten Gruppen, wie beansprucht, in
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der 3- und/oder 11-Position des Bestes St' befinden oder ob sie andere Positionen einnehmen. Im Hinblick auf die gewerbliche Verwertbarkeit sind aber nur. solche Verfahrensprodukte der allgemeinen IOrmel I nach bisheriger Kenntnis von Bedeutung, in welchen diese Gruppen die obengenannten Positionen einnehmen.
Enthält der Rest St in der 3-Position eine vorzugsweise ß-ständige freie Hydroxygruppe, so kann er gegebenenfalls noch zusätzliche Doppelbindungen in der 5(6)- oder 50-0)- und/oder 9(H)-IOsition tragen.
Enthält der Rest St' in der 3-Position eine der obengenannten verestert en oder verätherten Hydroxygruppen, so kann er zusätzlich noch Doppelbindungen in der 1,3^5(10)- und/oder 9(H)-PoSItIOn oder in der 2,5(10)- und/oder 9(11)-Position oder in der 3- und/ oder 5- und/oder 9(H)--Position tragen.
Enthält der Rest St in der 3-Position eine der obengenannten ketalisierten Oxogruppen, so kann er noch zusätzliche Doppelbindungen in der 5(6)- oder 5(10)- und/oder 9(ll)-Position tragen.
Wenn von der ΙΟ-Position des Restes St" keine Doppelbindung ausgeht , besitzt dieser Rest in der 10ß-Position ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
- 6 6 0 9 8 4 7 /097 Ot
- * w 2 b 2 I 2 31
Unter einem Rest St sollen die obengenannten Reste verstanden werden. Zusätzlich soll unter einem Rest St der Rest eines ABC-Ringes, eines gesättigten oder in der 4- und/oder 11-Position eine Oxogruppe tragenden und. gegebenenfalls in der 6- und/oder 10-Position durch eine Methylgruppe substituierten 19-Norpregnans verstanden werden.
Unter einer Alkanoyl gruppe R^ soll vorzugsweise eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoylgruppe (wie zum Beispiel die I1Ormylgruppe, Acetylgruppe , Propionylgruppe oder Butyrylgruppe) verstanden werden.
Unter den Resten Rx und R^ soll jeweils eine vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzende niedere Alkylgruppe (wie zum Beispiel die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Propylgruppe oder die Butylgruppe) oder gemeinsam eine vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzende Alkylen- oder insbesondere Alkylidengruppe verstanden werden. Geeignete Alkylen- oder Alkylidenreste sind beispielsweise der Methylenrest, der Äthylenrest, der Äthylidenrest, der 1,3-PiOpylenrest, der 1,1-Propylidenrest, der 2,2-Propylidenrest, der 1,1-Butylidenrest, der 2,2-Butylidenrest, der 2-Methyl-l,3-propylidenrest und der 2,2-Dimethylpropylidenrest.
Unter einer gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert en niederen Alkylgruppe Rp soll eine Gruppe verstanden werden, welche mit dem niederen Alkylrest R^ identisch ist oder, welche aus einem Alkylenrest R7. und R. durch Hydrolyse der -OR^ Bindung gebildet wird.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist technisch wesentlich einfacher durchführbar als die bekannten Methoden zur Herstellung von 21-Hydroxy-16-pregnen-20-on-Derivaten der allgemeinen Formel II (Deutsche Auslegeschrift 2 154 382).
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt:
Man stellt eine Lösung der Lithiumverbindung der allgemeinen Formel III her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
worin R^ und R^ die obengenannte Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel mit einer AlkylIithiumverbindung umsetzt und auf die so erhaltene Lösung ein 17-Ketοsteroid der allgemeinen Formel II einwirken läßt.
Als Alkyllithiumverbindungen eignen sich vorzugsweise Verbindungen deren Alkylreste 1 bis 8 Kohlenstoffatome besitzen, wie zum Beispiel Butyllithium, sec.-Butyllithium oder insbesondere tert.-Butyllithium oder tert.-Amyllithium.
Für diesen Reaktionsschritt eignen sich als inerte Lösungsmittel
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beispielsweise Kohlenwasserstoffe (wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol), Äther (wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Glykoldimethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran), dipolare aprotische Lösungsmittel (wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid), tertiäre Amine (wie Trimethylamin, N-Methylmorpholin oder Ν,Ν,Ν,Ν-Tetramethyläthylendiamin) oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von -80° C bis +50° C durchgeführt.
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens führt in überraschend guten Ausbeuten zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IV.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden in die Steroide der allgemeinen Formel I überführt, indem man in beliebiger Reihenfolge die Enoläthergruppen R^ und/oder R^ hydrolytisch abspaltet und die 17ß-Hydroxygruppe vorzugsweise nach Acylierung, unter Ausbildung der Δ -Doppelbindung eliminiert.
Die hydrolytische Abspaltung der Enoläthergruppen R^ und/oder R^ erfolgt unter den Bedingungen, welche man üblicherweise zur Spaltung von Enoläthern anwendet..So kann man beispielsweise die Enoläther in einem inerten wasserhaltigen Lösungsmittel mit Mineralsäuren (wie Salzsäure,.Schwefelsäure, Phosphorsäure oder
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Perciilorsäure), Sulfonsäuren (wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) oder stark sauren Carbonsäuren (wie Oxalsäure oder Trifluoressigsäure) bei einer Reaktionstemperatur von 0° C bis I5O0 C vorzugsweise bei 50° C bis 120° G umsetzen.
■Als geeignete inerte Lösungsmittel verwendet man für diesen Reaktionsschritt beispielsweise niedere Alkohole (wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol), polare Äther (wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther oder Glykoldimethyläther), dipolare aprotische Lösungsmittel (wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, N-Methylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid), niedere Carbonsäuren (wie zum Beispiel Ameisensäure oder Essigsäure), oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Bei der Hydrolyse entstehen in überraschend hohen Ausbeuten die entsprechenden 20-Oxoverbindungen. Es kann jedoch je nach der Struktur des eingesetzten Ausgangsprodukts der allgemeinen Formel IV vorkommen, daß in geringeren Mengen die isomeren 21-Oxoverbindungen auftreten. Diese lassen sich dann durch Erhitzen in Pyridin, Lutidin oder Collidin zu den gewünschten 20-Oxoverbindungen isomerisieren.
Bei der Hydrolyse können gegebenenfalls im Rest St1 vorhandene Enoläthergiuppen, Trialkylsilyloxygruppen, Ketalgruppen, tert.-Butyloxygrunpen, Tetrahydropyranyl oxy gruppen und Estergruppen hydrolytisch gespalten und vorhandene Doppelbindungen in bekannter Weise verschoben werden.
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Je nach Wahl der Hydrolysebedingungen und der Struktur des Substituenten R^ kann die 21-Ätherbindung während der Hydrolyse erhalten bleiben. Will man eine vollständige Hydrolyse dieser Bindung erreichen, so ist es zweckmäßig, solche Verbindungen der allgemeinen Formel III als Ausgangsverbindungen zu verwenden, in denen R^ und R^, gemeinsam eine Alkylidendioxygruppe darstellen. Andererseits kann es auch oft zweckmäßig sein, vor der Spaltung beider Enoläthergruppen R, und R^, die Verbindungen unter gleichzeitigem Austausch der Ithergruppe R, zu acylieren und die acylierte 17ß-Hydroxygruppe unter Ausbildung der Δ -Doppelbindung zu eliminieren.
Grundsätzlich ist es möglich, zur Eliminierung der 17ß-Hydroxygruppe jene Methoden anzuwenden, welche bekanntermaßen für die Eliminierung von 17oc-Hydroxygruppen von 17a-Hydroxy-pregnan-20-onderivaten angewendet werden.
Vorzugsweise wird die Eliminierung in der Weise durchgeführt, daß man die 17ß-Hydroxyverbindungen acyliert und die 17ß -Acyl oxy gruppe eliminiert.
Zur Acylierung der Verbindungen können jene Methoden angewendet werden, die man üblicherweise zur Acylierung tertiärer Hydroxygruppen verwendet. Vorzugsweise erfolgt die Acylierung, indem man die Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel mit den entsprechenden Säurechloriden, Säureanhydrid^n oder gemischten Säureanhy-driden (wie zum Beispiel gemischte Anhydriden der Carbonsäuren
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mit Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsäure) in Gegenwart von Mineralsäuren (wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Perchlorsäure), Sulfonsäuren (wie zum Beispiel Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure), von stark sauren Carbonsäuren (wie zum Beispiel Trifluoressigsäure) oder von ρ-Dimethylaminopyridin umsetzt. Für die Acylierung verwendet man vorzugsweise solche Säurechloride oder Säureanhydride, die sich von Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie zum Beispiel der .Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure) ableiten. Als geeignete Säurechloride oder Säureanhydride seien beispielsweise genannt: Essigsäure-ameisensäureanhydrid, Acetylchlorid, Acetanhydrid, Essigsäure-p-toluolsulfonsäureanhydrid, Essigsäuretrifluoressigsäureanhydrid, Propionylchlorid oder Butyrylchlorid.
Für diese Reaktion eignen sich als inerte Lösungsmittel beispielsweise Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Toluol oder Xylol), chlorierte Kohlenwasserstoffe (wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Tetrachloräthan oder Chlorbenzol), Äther (wie Diäthyläther, Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethyläther), dipolare aprotische Lösungsmittel (wie Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid), die Säurechloride oder Säureanhydride selbst, oder die diesen Verbindungen entsprechenden Carbonsäuren oder Gemische dieser Lösungsmittel.
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Will man die Verbindungen unter gleichzeitigem Austausch der OR7 Gruppe acylieren, so kann man dies gegebenenfalls bewirken, indem man die obengenannte Acylierung beispielsweise in Gegenwart von Carbonsäure-p-toluolsulfonsäureanhydriden und/oder in Gegenwart von Lewis-Säuren, wie zum Beispiel Bortrifluorid-Ätherat, Bortrichlorid, Bortribromid, Eisen(HI)-chlorid, Titan(lV)-chlorid oder Zinkchlorid durchführt.
Bei der Acylierung werden außer der 17ß-Hydroxygruppe auch die übrigen freien Hydroxygruppen (wie zum Beispiel die 21-Hydroxygruppe) acyliert.
Die sich anschließende Abspaltung der 17ß-Acyloxygruppen zu den Δ -Steroiden erfolgt ebenfalls nach in an sich bekannten Arbeitsmethoden. Als bevorzugte Abspaltungsmethode sei die Umsetzung der Verbindungen mit Alkalisalzen niederer Carbonsäuren z.B. Natriumacetat oder insbesondere Kaliumacetat) in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln (wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid bei einer Reaktionstemperatur von etwa 20° C bis 150° C beispielsmäßig genannt.
Fach erfolgter Abspaltung können im Steroid vorhandene Acyloxygruppen gewünschtenfalIs nicht nur mittels der oben geschilderten Hydrolysemethode, sondern auch durch. Basenbehandlung in an sich bekannter V/eise abgespalten werden. Als mögliche Verseifungsmethoden seien beispielsweise die Verseifung mit alkoholischen Alkalialkanolat-Lösungen (wie zum Beispiel Fatriummethylatlösung
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oder Natriumäthylatlösung) oder die Verseifung mit wässriger Alkalihydroxyd-, Al kali carbon at- oder Alkalibicarbonat-Lösung (wie zum Beispiel Kaliuinhydroxyd-, Kaliumcarbonat-, Kaliumbicarbonat-, Natriumhydroxyd- öder Natriumcarbonat-Lösung) in Gegenwart niederer Alkohole, dipolarer aprotischer Lösungsmittel oder chlorierter Kohlenwasserstoffe (wie Methylenchlorid oder Chloroform) genannt.
Die 21-Hydroxy-16-pregnen-20-on-Derivate der allgemeinen Formel I sind bekanntlich wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Steroide.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens:
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Beispiel 1
a) Man kühlt eine Lösung von 10,0 ml absolutem Pent an, 10,0 ml absolutem Tetrahydrofuran und 0,9 ml Dimethoxyäthylen auf -35° C und tropft in diese unter Argon innerhalb von 5 Minuten 4- ml einer 2 molaren Lösung von tert.-Butyllithium in Hexan. Man rührt die Mischung 10 Minuten lang bei -20° C und versetzt sie mit einer Lösung von 400 mg 3-(2'-Tetrahydropyranoyloxy)~ 5-androsten-17-on in 5 ml absolutem Tetrahydrofurane Man rührt die Reaktionsmischung weitere 10 Minuten lang und gießt sie in eiskalte verdünnte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht die Essigesterphase, trocknet sie über ETatriumsulfat, engt sie im Vakuum ein und erhält 360 mg 20,21~Dimethoxy-3- (2' -t etrahydropyranyloxy-17a-pregno-5, 20-dion-17ß-ol als Rohprodukt.
Das Rohprodukt kann durch Umkristallisation aus Äther gereinigt; werden. Schmelzpunkt des Reinprodukts 173,5 - 174-° C.
b) Eine Lösung von 350 mg 20,21-Dimethoxy-3-(2'-tetrahydropyranoyloxy)-17a-pregna-5,20~dion-17<x-ol in 10 ml Tetrahydrofuran werden mit 2,0 ml In HCl versetzt und 2 Stunden lang auf 50° G erhitzt. Man läßt die Mischung erkalten, versetzt sie mit wässriger Katriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylen-Chlorid, wäscht die Methylenchloridphase, trocknet sie und engt sie im Yakuum ein und erhält 320 mg 3ß5170£-Dihydroxy-21~methoxy-17a-pregn-5-en-20-o22 als Rohprodukt, welches nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan bei 164-16 5° G schmutzt.
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" Ab ' 2B21231
c) 250 mg 3ß,17a-Dihydroxy-21-methoxy-17oc-pregn-5-en-20-on werden in 5^0 ml Essigsäm?e "und 3,5 ml -Acetanhydrid gelöst, mit 0,01 ml "Ο %iger Perchlorsäure versetzt und 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gelöst. Man versetzt die Reaktionsmischung mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase, engt sie im Vakuum ein und erhält 210 mg 3ß,17a-Diacetoxy-2-methoxy-17a-pregn-5-en-20-on als Rohprodukt. Dieses wird ohne weitere Reinigung in 4,0 ml Dimethylformamid gelöst, mit 350 mg wasserfreiem Kaliumacetat versetzt und unter Argon 6 Stunden lang auf 105° C erhitzt. Dann gießt man die Mischung in Eiswasser, extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht die Essigesterphase, trocknet sie über Natriumsulfat engt sie im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand mittels Hexan-Aceton-Gradienten über eine Kieselgelsäule. Man erhält so das 3ß-Acetoxy-21-methoxy-5,16-pregnadien-20-on vom Schmelzpunkt 123° - 126,5° C (aus Aceton-Hexan).
Beispiel 2
a) Man löst 800 mg Dioxol in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran, kühlt die Mischung auf -40° C, tropft unter Argon eine 2,0 molare Lösung von tert.-Butyllithium in 3»5 ml Pentan zu und rührt 10 Minuten lang bei -30 C. Dann versetzt man die Mischung mit 500 mg einer Lösung von 353-A'thylendioxy-5(l0)-östren-17-on in 8,0 ml absolutem Tetrahydrofuran, rührt 30 Minuten lang bei -20° C und säuert sie vorsichtig mit 2,5 ml
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4- η Salzsäure an und erhitzt sie 3 Stunden lang auf 50 C-. Die Reaktionsmischung wird mit wässriger Natriumhydrοgenearbο-natlösung angesäuert, mit Essigester extrahiert, der Essigesterextrakt gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält 435 ^S 17ß,21-Dihydroxy-19-nor-17o£-pregn-4--en-3,20-dion als Rohprodukt, welches nach Reinigen über eine Kieselgelsäule mittels Aceton-Hexan-Gradient hei 155-157 C schmutzt.
b) 400 mg 17ß,21-Dihydroxy-19-nor-17oc-pregn-4—en-3,20-dion werden mit 6,0 ml Eisessig, 3,0 ml Acetanhydrid und 0,01 ml 70 %iger Perchlorsäure versetzt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann verdünnt man die Mischung mit 20 ml Methanol , versetzt sie mit 4,0 ml halbkonzentrierter Salzsäure und erhitzt sie 5 Minuten lang unter Rückfluß. Die erkaltete Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt, mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält 34-5 mg 17ßi21-Diacetoxy-19-'n.or-17a-pregn-4—en-3,20-dion als Rohprodukt.
Dieses wird ohne weitere Reinigung mit 6,0 ml Dimethylformamid und 4-50 mg wasserfreiem Kaliumac^tat versetzt und 8 Stunden . lang auf 105° C erhitzt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 1 b beschrieben und erhält 280 mg 21-Acetoxy-19-nor-4,16-pregnadien-3,20-dion, welches nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan bei 167° - 170° C schmutzt.
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2 b ^ 12 3 1
Beispiel 3
a) Unter den Bedingungen des Beispiels 2a werden 750 WG 2,2-Dimethyldioxol mit 400 mg 3,3-Äthylendioxy-5-androsten~17-cn "umgesetzt und aufbereitet und man erhält 310 mg IT1B ■ 21-Dihydroxy-17a-pregn-4-en-3,20-dion.als Rohprodukt.
b) Dieses wird ohne weitere Reinigung umgesetzt und aufbereitet wie im Beispiel 2b beschrieben und man erhält nach Chromptographie des Rohprodukts "über eine Kieselgelsäule das 21-Acetoxy-4,16-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 153° - 15^° ö.
Beispiel 4
a) Unter den Bedingungen des Beispiels 2a werden 800 mg Dioxen mit 500 mg 3i3-Äthylendioxy-5-androsten-17-on umgesetzt und aufbereitet und man erhält 390 mg 17ß-Hydroxy-21-(2'-hydroxyäthoxy)-17«-pregn-4-en-3,20-dion als Rohprodukt.
b) Diese v/erden ohne weitere Reinigung mit 20 ml Methyl enchl or id, 3,0 ml Acetanhydrid und 50 mS Bortrifluoridätherat (gelöst in 1 ml Methylenchlorid) versetzt und 6 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann gießt man die Mischung in Eiswasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird in 4,0 ml Dimethylformamid gelöst, mit 350 mg wasserfreiem Kaliumacetat versetzt und 6 Stunden lang aui IO5 C erhitzt. Man arbeitet die Reaktionsiriirioliung auf, \ri.e im Beispiel 3t> beschrieben und erhält das 21-Acetoxy-4,16 pregnen-3,20~dion vom Schmelzpunkt; 1^2,5° - 153·.,5° ^*
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2b2 1231
Beispiel· 5
250 mg 3,3(2' ,2I-l)imethyläthylendioxy)-5,9(H)-androsL-adien-17-on werden unter den im Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen umgesetzt und man erhält das 21-Acetoxy-4,9(ll) , 16-pregnatrien--,3,20-dion vom Schmelzpunkt 130-13-1° C
Beispiel 6
25O mg 3ßil7ß-Dihydroxy-21-methoxy-17a-pregn-5-en-3,20-dion werden mit 20 ml wasserfreiem Acetonitril und 1,2 g Essigsäure-p-toluol-sulfonsäureanhydrid versetzt und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 5 nil Dimethylformamid gelöst, mit 400 mg wasserfreiem Kaliumacetat versetzt und 6 Stunden lang auf 105° C erhitzt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 b beschrieben und erhält das 3ß',21-Diacetoxy-5,16-pregnadien-20-on vom Schmelzpunkt 149-151 C· (aus Aceton-Hexan).
- 19 -
609847/0970

Claims (1)

  1. SCHERiNG AS
    ~ I9 ~ Gewerblicher Reditsschuiz
    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxy-16-pregnen-20-on-Derivaten der allgemeinen Formel I
    C=O
    St
    (D,
    worin R-, eine Methyl gruppe oder eine Ithyl gruppe R2 ein Wasserstoff atom, eine gegebenenfalls durch eine Hydro xygruppe substituierte niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe und »'
    St den Rest des ABC-Ringes eines gesättigten oder 1 bis 4 strukturell mögliche Doppelbindungen enthaltenden, gewünschtenfalls in der 6- und/oder 10-Position durch Methylgruppen und/oder in der • 3- und/oder 11-Position durch Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen niedere Acyloxygruppen, Nitriloxygruppen,. Oxogruppen, niedere Alkylendioxygruppen oder Pbenylendioxygruppen substituierte 1°>Norpregnans darstellen,
    ■welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 17-Ketosteroid der allgemeinen Formel II ' ·. .
    - 20 609847/0970
    Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-JOrrmn Hamann - Dr. Holnz Hannse Postansclirl't: SCHiTRING AG - D-1 Berlin C5 ■ Postfach C5 0311
    Knrl Otto Mitlelslcnsthold · Dr. Gorhard h;ispcj · Dr. Horst WiUeI Postscheck-Konto: Ficrlin-V/est 117S-101. Banklbit/ahl 1031OJ10
    SItIIv.: Dr. Hüibcd A-imis Berliner CommorziKinkAG, Horlln. Kmito-N'r. 100 700!30O, HanMcltZJihl 1Ού·4ΓιΟΟΟ
    Vorslirondor cii s Aiiliidrt'-rals: Dr. Eduard v.Schwartzkoppon Berlinoi Disconto-bcink AG, Berlin, KoiiH· Nr. 'MUlM?., HaiikltiUahl 1007COOJ
    : ri-?r CifiscllKc-h:!?!: Hd.lin und Unrcjkaincn · Berliner ll.-incMs-GesnllsdKitt — FtJ-ükfuiier l'r.nl» —, Berlin,
    ΊΟ
    2b2 1231
    (ID,
    -worin
    R, die obengenannte Bedeutung besitzt und St1 den Rest des ABC-Ringes eines gesättigten oder 1 bis 4 strukturell mögliche Doppelbindungen enthaltende, gevrünschtenfalls in der 6- und/oder ΙΟ-Position durch Methylgruppen und/oder in der 5- und/oder 11-Position durch Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Acyl ο xygrupp en, Nitriloxygruppen, Niedertri alkyl silyl ο xygrupp en, Tetrahydropyranyl ο xygrupp en, niedere Alkylendioxygruppen oder Phenylendioxygruppen substituierten 19-Norpregnans darstellt, mit einer Lithiumverbindung der allgemeinen Formel III
    H-Li-
    -OR,
    OR1,
    (III),
    worin
    R5, und R1, jev/eils eine niedere Alkylgruppe oder gemeinsam eine niedere Alkyl en- oder Alkylidengruppe bedeuten zu Verbindungen
    der allgemeinen Formel XV
    - 21 --
    609847/0970
    Vorstand: Df. Christian Bruhn · Hans-Jürtjon Hamann - Dr, Heinz Hannsö
    Katl Olto MiltolsKinschcid · Dr. Gerhard Rasp6 · Dr. Horst Wilzel SIcIIv.: Dr. Horbor,t Asmls
    Vbrsltrondcr des Au(sie!itsrat3: Dr. ndusrd v. Schwartzkoppon Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamrin
    t'ivndc-laregistor: Au Clrarlottcnburg 63 HIiC2S3 u. AG Knmen
    PostanGChrKt: SCHERING AG · D-1 Herlin 05 · Postfach 650311 Postocheck-Konto: Dc-rlln-VVest 11 75-101, l:;:nki.>ilzahl 10010010 Berliner Commerzb-fnl: A.C., !roilin, IConlo-t.'r. 10a700G00, BanfclclUntil 100400ftO
    Dcrliner Dlsconlo-hanl: AG, Merlin. Koiito-Nr. 241/5008, BanklolUahl 100700 Perlincr HaRdolr-KoselLooi.-iii"— rrankfuMot IJ-ini; --. Doilln
    KiTi!o-Nr. 1-5-3&2, [ktnl.li.-!·, ,-.-ι! 100?02CO
    Ov! u_| ιΐΐΝϊΌ; π J.
    Gewerblicher Re.ctitsscr.uiz
    2S21231
    OR,. ORx
    Il
    .C = (IV),
    worin
    Öt1, R-^, R, und R^ die obengenannte Bedeutung besitzen,
    kondensiert,
    und in beliebiger Reihenfolge die Enolathergrupp en R5, und/oder R1, hydrolytisch abspaltet, die 17ß-Hydroxygruppe - vorzugsweise nach Acylierung unter Ausbildung der Δ -Doppelbindung eliminiert, und gewünschtenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
    609847/0970 ORiGiNAL INSPECTED
    Vorr.lsnd: Dr.Christian r.riihn · Hr-nK-Jöroon Hamann · Dr. HoIw Hannso ΚλγΙ ÜIlo I/.iU'!lr.!( m-Uioid · Or. Geilwi l'.nspö · [>r. Horst Wilzcl EItIV.: Dr. IK'ibeit A'.rnir,
    \'<.>l-.';lKlii'i:i cii:S Auf .!fJll'l. V.t t.r. (λ1;. TiI '.'. i'fJiWfl PostanschrKt: {«ΗΓ.Γίΐκβ AG · D-1 Hprlln C". - PbMiarf» «>0311 i'0'.\.-ciitc'r.-limito: tiprün-WcsI 1i 7MtI, r-ünMc-L/alil 103 VJ.H-'J [!■-•rliii'fr fir -luiii: ■:/*■: <t'< f.". ϊ.,-ιΐίη. Κπγ,ϊμ.Νγ. 1i-SAvr.t::i. 1'-ί-ι',.'.·:·/.ιΙ.! llciliv;! licCMi.t·, y .:Λ/-Ο.ί^Ιιιι, K.jiiio-üi.;--)!/...■..•j.l.jKü.itü/.-ilil i
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