HU213096B - Process for producing substituted imidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing substituted imidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU213096B
HU213096B HU911091A HU109191A HU213096B HU 213096 B HU213096 B HU 213096B HU 911091 A HU911091 A HU 911091A HU 109191 A HU109191 A HU 109191A HU 213096 B HU213096 B HU 213096B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
alkyl
group
Prior art date
Application number
HU911091A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT60734A (en
HU911091D0 (en
Inventor
Hermann Gerhards
Rainer Henning
Bernhard Schoelkens
Adalbert Wagner
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU911091D0 publication Critical patent/HU911091D0/hu
Publication of HUT60734A publication Critical patent/HUT60734A/hu
Publication of HU213096B publication Critical patent/HU213096B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Coloring (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 324 377, a 253 310, a 28 834 és a 323 841 számú európai szabadalmi bejelentésekből ismeretesek imidazol, pírról, pirazol, illetve triazol-származékok és ezek alkalmazása Angiotensin-II-receptorok antagonistáiként.
Új imidazol-típusú vegyületeket találtunk, melyek meglepően hatásosak mint Angiotensin-II-receptorok antagonistái in vitro és in vivő egyaránt.
A találmány tehát (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol Z jelentése nitrogénatom;
X és Y jelentése =CR2;
R1 jelentése 2-10 szénatomos alkil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, formil-, 1-4 szénatomos alkiltio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
A jelentése benzo[b]furanil-, benzo[b]tiofenil-, indolil-, imidazo[ 1,2-a]pirimidinil-, imidazo[ 1,2-a]piridinilvagy benzoxazolil-csoport, mely gyűrűk szénatomjukon helyettesítve lehetnek adott esetben egy vagy két karboxil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal és/vagy halogénatommal, és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, és/vagy karboxi-1-4 szénatomos alkil-csoporttal, és/vagy fenil-gyűrűvel, halogénnel szubsztituált fenil-gyűrűvel, és/vagy tetrazolil-csoporttal vagy a nitrogénatomon ciano-, 1-4 szénatomos alkil-csoporttal;
L jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport.
A találmány kiterjed továbbá a fenti vegyületek fiziológiásán elfogadható sóira is.
Az alkil-csoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, ugyanez vonatkozik az ebből levezethető csoportokra, mint például az alkoxi-csoport.
Az A az izociklikus vagy heterociklusos részből kiindulva kapcsolódik egy alkilén L-hídon keresztül.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán elfogadható sói közül ezek szerves vagy szervetlen sóit értjük, mint ahogy ennek leírása megtalálható a Remington’s Pharmaceutical Sciences 17. kiadás, 1418. oldalán (1985). A fizikai és kémiai stabilitásuk és oldékonyságuk alapján a savas csoportoknál előnyösek a nátrium-, kálium-, kalcium- és ammónium-sők, bázikus csoportoknál többek között a sósavval, kénsavval, foszforsavval, karbonsavval vagy szulfonsavval, például ecetsavval, citromsavval, benzoesavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, para-toluol-szulfonsavval képezett sók.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-metil-, karboxil-, formil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-,
1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
és a többi csoport a fenti.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése klóratom, brómatom, hidroxi-metil-csoport, karboxil-, etoxi-karbonil-, formil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1, X, Y és Z jelentése a fenti, egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel alkilezünk, ahol L, A jelentése a fenti és U jelentése kilépő csoport, és kívánt esetben az 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot alkilszulfinil- vagy szulfonil-csoporttá oxidáljuk, és adott esetben az időlegesen bevitt védőcsoportokat ismét lehasítjuk és a kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben fiziológiásán elfogadható sókká alakítjuk.
Kilépő csoportok előnyösen nukleofug csoportok [Anges. Chem. 72, (1960) 71], mint halogénatom, ortotoluol-szulfonát, mezilát vagy triflát.
A kiindulási (II) általános képletű vegyületek előállítása ismeretes a 4 355 044 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és a 324 377 és 323 841 számú európai szabadalmi leírásokból.
További eljárásokat találunk a következő irodalmi helyeken: G. L’abbe, Chem. Rév. 69, 345 (1969); T. Srodsky in „The Chemistry of the Azido Group,” Wiley, New York, 1971, S. 331; H. Wamhoff in „Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, S. Katritzky Ed., Pergamon Press, New York (1984).
A (II) általános képletű azolok alkilezésére megfelelnek például a megfelelő benzil-halogenidek, tozilátok, mezilátok, vagy triflátok, vagy a megfelelő alkilhalogenidek, tozilátok, mezilátok vagy triflátok.
Ezen származékok szintézisét például a benzofuránok, benztiofének és indolok benzil-CH3-csoportot tartalmazó származékainak szintézisét a következő helyeken találhatjuk például: R. P. Ickson és mtsai, J. Med. Chem, 29, 1637 (1986) és 29, 1643 (1986). Amegfelelő hidroxi-benzotriazolokat előállíthatjuk R. Geiger és mtsai, Chem. Bér. 103, 788 (1970) szerint. Abenzimidazolok, benzotiazolok, benzodiazinok, benzopironok, benzotiazolonok, benzotriazonok, benzoxazinok, benzoxazolok előállítását a fent idézett „Comprehensive Heterocyclic Chemistry” S. Katritzky Ed. Pergamon Press, New York (1984) kiadásából ismerhetjük meg. További heterociklusokat ismertetnek E. Abignente és mtsai. a következő irodalmi helyen: J. Heterocyclic Chem. 26, 1875 (1989), A. Krubsack és mtsai, J. Org. Chem. 41, 3399 (1976) és F. Santer és mtsai, Mh. Chem. 99, 715 (1986).
Analóg módon elvben ismert eljárással történik az alkilezés.
A (II) általános képletű azol-származékot például bázis jelenlétében állítunk elő. Előnyös bázisok az MH képletű fémhidridek, például lítium-, nátrium- vagy kálium-hidrid, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban vagy oldószerben állítjuk elő, vagy MÓR képletű fémalkoxidokat használunk, ahol R me2
HU 213 096 Β til-, etil- vagy terc-butil-csoport, és a reakciót a megfelelő alkoholban, dimetil-formamidban vagy dimetilszulfoxidban hajtjuk végre. Az így képződött azol sókat aprotikus oldószerben, például dimetil-szulfoxidban oldjuk és megfelelő mennyiségű alkilezőszerrel elegyítjük.
Az azol-származék deprotonezéséhez egy másik lehetőség például, ha kálium-karbonáttal reagáltatjuk dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban.
A reakciót szobahőmérséklet alatt az elegy forráspontjáig végezhetjük, előnyösen 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti tartományban, előnyösen 110 óra hosszat.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek antagonistaként hatnak az Angiotensin-II-receptorokra, és ezért az Angiotensin-II-függő magas vérnyomás kezelésére alkalmasak. Az alkalmazhatóság területei továbbá a szívelégtelenség, szívvédelem, szívinfarktus, szívhipertrófia, arterioszklerózis, vesebaj, veseelégtelenség, valamint az agy érrendszeri megbetegedései, mint például átmeneti ischémiás rohamok és agyvérzés.
A renin az aszpartil-proteázok osztályához tartozó proteolitikus enzim, amely különböző ingerek következményeképpen (térfogatkiürítés, nátrium-hiány, βreceptor stimuláció) a vese érgomoly melléki sejtjeiből a vérkeringésbe választódnak ki. Ott a májból kiválasztott angiotenzinogén lehasítja a dekapeptid Angiotensin-I-et. Ezt az „angiotensin converting enzyme” (ACE) Angiotensin-II-vé alakítja. Az Angiotensin-II lényeges szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában, mivel közvetlenül növeli a vérnyomást az erek összehúzódása által. Ezen kívül fokozza a mellékveséből az aldoszteron kiválasztást, és ily módon növeli az extracelluláris folyadék térfogatot, ami viszont a vérnyomás növekedését segíti elő.
Posztreceptor hatások többek között a foszfoinozitol forgalom növelése (Ca2+-felszabadítás), a proteinkináz C aktiválása és a cAMP függő hormonreceptorok megkönnyítése.
Az (I) általános képletű vegyületek affinitása az Angiotensin-II-receptorhoz meghatározható oly módon, hogy mérjük a 125J-Angiontensin-II- vagy 3-Angiotensin-II-receptorokról való kiszorítását a marha mellékvese zóna glomerulosa membránokon. Ehhez a preparált membránokat pH = 7,4 értékű pufferban szuszpendáljuk. Ahhoz, hogy megakadályozzuk az inkubálás alatt a radioligandumok degradálását, lebomlását, aprotinint, azaz egy peptidáz inhibitort adunk hozzá. Ezenkívül hozzáadunk 74 TBq/mmól fajlagos aktivitású 14 000 cpm tracer-t, amely Amersham Buchler termék, és olyan mennyiségű receptor proteint, amely a tracer 50%-át megköti. A reakciót úgy kezdjük, hogy 100 pl puffer+aprotinin, 50 pl puffer és Angiotensin-II vagy anélkül, vagy receptor antagonista és 50 pl tracer elegyéhez 50 p membrán szuszpenziót adagolunk. 60 perc inkubációs idő után a megkötött és a szabad radioligandumot Whatman GFIC szűrőn keresztül leszűrve Skatron sejtszámlálóval választjuk külön.
A nem specifikus kötéseket 0,3% polietilén-imino pH =10 alkalmazásával a szűrő kezelésével akadályozzuk meg (Sigma 3143). A radioaktivitás gammaszcintillációs számlálóban történő mérésével határozzuk meg a radioligandumok kiszorulásának erősségét a receptorról. A ligandumok 50%-át kiszorító inhibitor koncentrációkat, azaz az IC50 értékeket Chem. és mtsai, J. Theor. Bioi. 59, 253 (1970) szerint határozzuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek esetében ez 1·ΙΟ-4-! 10-9 mól tartományon belül fekszik.
Az (I) általános képletű vegyületek antagonista hatásának meghatározására a hatást Angiotensin-II-vel előidézett vérnyomás növekedéssel mérjük narkotizált Sprague-Dawley patkányokon. Narkotikumként nátrium-tiobarbitált használunk (TrapanalR, Byk Gulden) 100 mg/kg ip. dózisban. Az intravénás adagolás a véna jugularisba történik. A vérnyomást az A. carotis-ban mérjük. Először az állatokat pentolinium-tartaráttal kezeljük előzetesen (10 mg/kg im.), úgy, hogy egy alacsonyabb vémyomásszintet érjünk el (Ganglion blokád). Az ANG-II-t (HypertensinR, CIBA) 0,1 ml/100 g térfogatban intravénásán alkalmazzuk 10 perces intervallumokban. A dózis 0,5 pg/kg. Az (I) általános képletű vegyületeket desztillált vízben oldjuk, és 0,1-1, 10 és 100 mg/kg dózisokban alkalmazzuk intravénásán vagy intraduodenálisan.
Az (I) általános képletű vegyületek 0,1-100 mg/kg tartományban hatásosak.
A találmány tehát ugyanígy vonatkozik az (I) általános képletű vegyületet és más hatóanyagokat, például diuretikumokat vagy nem szteroidális gyulladásgátló hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményekre is. Az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk renin-Angiotensin-rendszerre diagnosztikumként is.
A gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű hatóanyagot hatásos mennyiségben és esetleg jelenlévő más hatóanyagokat tartalmaznak szervetlen vagy szerves, gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt. Az alkalmazás történhet intranazálisan, intravénásán, szubkután vagy perorálisan. A hatóanyag dózisa függ a melegvérű fajtájától, a testtömegétől, a korától és az adagolás módjától.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagában ismert oldási, keverési, granulálási vagy drazsírozási eljárással állítjuk elő.
Az orális alkalmazási formához a hatóanyagokat az ilyenkor szokásos adalékokkal, például hordozókkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítókkal keverjük össze, és ismert módon készítjük ki a megfelelő adagolási formává. Ilyenek például a tabletta, drazsé, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzió vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Inért hordozóként használhatunk például gumiarábikumot, magnéziumot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt, magnézium-sztearil-fumarátot, vagy keményítőt, különösen kukorica-keményítőt. A készítményt előállíthatjuk száraz vagy nedves granulátum formájában is. Olajos hordozóként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajokat használhatunk. Ilyen például a napraforgóolaj vagy a csukamájolaj.
A szubkután vagy intravénás alkalmazáshoz a ható3
HU 213 096 Β anyagokat vagy fiziológiásán elfogadható sóit kívánt esetben az ilyenkor alkalmazott anyagokkal, például oldásközvetítővel, emulgeátorral vagy további segédanyagokkal összekeverve oldottá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként például használhatunk vizet, fiziológiai konyhasó-oldatokat vagy alkoholokat, például etanolt, propándiolt vagy glicerint, továbbá alkalmazhatunk cukoroldatokat, például glükóz- vagy mannitoldatot, vagy a fent megadott oldószerek különböző elegyét.
Rövidítések:
DMF Ν,Ν-dimetil-formamid
NBS N-bróm-szukcinimid
AIBN α,α-azobisz-izobutironitril
El elektron ütközés
DCI Desorption Chemical Ionisation
RT szobahőmérséklet
EE etil-acetát (EtOAc)
DIP diizopropil-éter
H n-heptán
1. példa ]-[(2-Karboxi-benzo[b]furán-5-il)-metil]-2-butil4-klór-5-hidroxi-metil-imidazol
a) 5-Metil-benzo[b]fúrán-2-karbonsav-etil-észter g (0,088 mól) 2-hidroxi-5-metil-benzaldehidet
150 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk. 14,6 g (0,105 mól) kálium-karbonátot adunk hozzá, majd hozzácsepegtetünk 9,5 g (0,088 mól) klór-ecetsav-etil-észtert. 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, ízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Szilícium-dioxidon kromatografáljuk, etil-acetát és ciklohexán 1:5 arányú elegyével eluáljuk. 7,6 g olajat kapunk.
MS (El) = 204 (M+)
Rf [SiO2; EtOAc/ciklohexán (1:4)] =0,41.
b) 5-Bróm-metil-benzo[b]furán-2-karbonsav-etilészter
7,6 g (37 mmól) a) pont szerinti vegyületet 6,6 g NBS-sel és 300 mg AIBN-nel forraljuk, 200 ml széntetrakloridban visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után vízzel elegyítjük, a fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Etil-acetát és ciklohexán 1:4 arányú elegyével eluáljuk. 5,4 g olajat kapunk.
MS (El) = 282, 284 (M+)
Rf [SiO2, EtOAc/ciklohexán (1:4)] = 0,38.
c) 1 -[(2-Etoxi-karbonil-benzo[b ]furán-5-il)-metil ]2-butil-4-klór-5-hidroxi-metil-imidazol g (5,3 mmól) 2-butil-4-klór-5-hidroxi-metil-imidazolt, melyet a 253 310 számú európai szabadalmi bejelentés szerint állítottunk elő, 20 ml metanolban oldunk és 127 mg nátrium 5 ml metanolos oldatával elegyítünk. 30 perc múlva bepároljuk és 40 ml DMF-ben oldjuk. 1,5 g (5,5 mmól) b) pont szerinti vegyületet adunk hozzá, és 14 óra hosszat keverjük 25 ’C hőmérsékleten. 200 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Szilícium-dioxidon kromatografáljuk, etil-acetát/ciklohexán 1:1 arányú elegyével eluáljuk. 0,73 g olajat kapunk.
MS: (DCI) = 391 (M++H)
Rf[SiO2; EtOAc/ciklohexán (1:2)] = 0,29.
d) ]-[(2-Karboxi-benzo[b]furán-5-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-hidroxi-metil-imidazol
0,79 g (2,5 mmól) c) pont szerinti vegyületet 20 ml etanollal forralunk 20 ml 2 n nátrium-hidroxiddal együtt visszafolyató hűtő alatt. 2 óra múlva vízben felvesszük, 2 n sósavval pH = 3,5-re állítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Szárítás, bepárlás után 0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf por formájában. MS: (DCI) = 363 (M++H)
Rf [SiO2, EtOAc/ciklohexán (1:1)] = 0,03.
2. példa ]-[ (2-Karboxi-benzo[b ]tiofén-5-il )-metil ]-2-butil4-klór-5-hidroxi-metil-imidazol
a) 4-Tolil-tio-acetaldehid-dietil-acetál
12,5 g nátriumot 250 ml etanolban 62 g p-tiokrezolt adagolunk 100 ml etanolban 0 °C hőmérsékleten cseppenként. 15 g nátrium-jodid hozzáadása után 98,5 g bróm-acetaldehid-dietil-acetált csepegtetünk hozzá és 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után 1 liter vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, desztilláljuk.
Fp: 118 ’C (0,01 Torr-nyomáson)
Kitermelés: 92,9 g
b) 5-Metil-benzo[b]tiofén
320 g foszfor-pentoxidot 246 ml ortofoszforsavval elegyítünk és 130 ’C-ra melegítjük 1 óra hosszat. 180 ’C hőmérsékleten 92,9 g a) pont szerinti vegyületet adunk hozzá 5 Hgmm nyomáson egy kapilláris cső segítségével a polifoszforsav felszíne alá adagolva. A termék ledesztillál, 26 g olajat kapunk.
MS(EI)=135 (M+).
c) 2-Acetil-5-metilbenzo[b]tiofén g b) szerinti vegyület és 13,5 g acetil-klorid 250 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 23,4 g alumínium-klorid 780 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához. 90 perc múlva a sötétzöld oldatot jéghideg híg sósavba öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 25,5 g terméket kapunk olaj formájában. MS(EI)=178 (M+).
d) 5-Metil-benzo[b]tiofén-2-karbonsav
11,7 g nátrium-hidroxidot 58 ml vízben oldunk, 10 ’C hőmérsékleten 14,1 g brómmal elegyítünk. 0 ’Con 5,2 g 2-acetil-5-metil-benzo[b]tiofént adunk hozzá 50 ml dioxánban. 90 perc múlva 5 n sósavval megsava4
HU 213 096 Β nyitjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, etil-acetáttal eldörzsölve leszívatjuk. 3 g kristályt kapunk.
MS (El) = 192 (M+).
Rf [SiO2, CH2Cl2/MeOH (10:1)] = 0,37.
e) 5-Metil-benzo[b]tiofén-2-karbonsav-etil-észter g d) pont szerinti vegyületet 2,5 n etanolos sósavban (50 ml) forralunk 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. Bepárlás után 2,27 g olajat kapunk.
MS (El) = 220 (M+).
Rf [SiO2, CH2Cl2/MeOH (10:1)] = 0,82.
f) 5-Bróm-metil-benzo[b]tiofén-2-karbonsav-etilészter
2,27 g e) pont szerinti vegyületből és 1,83 g NBSből az 1. b) példa szerint 1,77 g olajat kapunk.
MS (El) = 298+300 (M+).
g) ]-[(2'-Etoxi-karbonil-benzo[b]tiofén-5'-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-hidroxi-metil-imidazol
I, 1 g 2-butil-4-klór-5-hidroxi-metil-imidazolból és
I, 77 g f) pont szerinti vegyületből az 1. c) példa analógiájára 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
MS (DCI) = 407 (M+H).
Rf [SiO2; EtOAc/ciklohexán (1:1)] = 0,2.
h) l-[(2-Karboxil-benzo[b]tiofén-5-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-hidroxi-metil-imidazol
Az 1. d) példa szerint a g) pont szerinti vegyületből kapunk 0,26 g cím szerinti vegyületet, amely bomlás közben 195 ’C hőmérsékleten olvad.
3. példa
I-[(2-Karboxi-indol-5-il)-metil]-2-butil-4-klór-5hidroxi-metil-imidazol
a) 30 g (0,189 mól) para-tolil-hidrazint feloldunk 600 ml 1 n sósavban és 40-50 °C-ra melegítjük. Hozzáadunk 23 g Brenz-szőlősav-etil-észtert, 2 óra múlva a csapadékot leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. 37 g terméket kapunk.
MS (El) = 220 (M+).
b) 5-Metil-indol-2-karbonsav-etil-észter
130 g foszfor-pentoxidot hozzáadunk 111 ml ortofoszforsavhoz. Lehűlés után 37 g a) pont szerinti vegyületet adunk hozzá és 80 ”C-ra melegítjük. A reakció megindulása után a hőmérséklet 130 °C-ra emelkedik. Lehűlés után jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1 n nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A terméket n-hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk át.
II, 7 g terméket kapunk. Olvadáspont: 158 °C.
c) l-Acetil-5-metil-indol-2-karbonsav-etil-észter
II, 7 g b) pont szerinti vegyületet 100 ml vízmentes dimetil-formamidéban 2,6 g nátrium-hidriddel elegyítünk (50%-os olajos elegy), ezt követően 4,5 g acetilkloridot adunk hozzá és 3,5 óra hosszat keveijük. Vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilícium-dioxidon kromatógrafálva 6 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
MS (El) = 245 (M+).
Rf [SiO2; EtOAc/ciklohexán (1:4)] = 0,23.
d) l-Acetil-5-bróm-metil-indol-2-karbonsav-etilészter
Az 1. b) példa analógiájára kapunk 6 g 3. c) példa szerinti vegyületből és 4,3 g NBS-ből 3,6 g cím szerinti vegyületet olaj formájában.
MS (El) = 323+325 (M+).
Rf [(SiO2; EtOAc/ciklohexán (1:0)] = 0,21.
e) l-[(2-Etoxi-karbonil-indol-5-il)-metil]-2-butil-4klór-5-hidroxi-metil-imidazol
Az 1. c) példa analógiájára 0,6 g 2-butil-4-klór-5hidroxi-metil-imidazolból és 1,1 g 3. d) példa szerinti vegyületből 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
MS (DCI) = 390 (M+H+).
Rf [SiO2; EtOAc/ciklohexán (1:1)] = 0,2.
f) l-[(2-Karboxi-indol-5-il)-metil]-2-butil-4-klór-5hidroxi-metil-imidazol
Az 1. d) példa analógiájára 160 mg 3. e) példa szerinti vegyületből 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk gyanta formájában.
MS (DCI) = 362 (M+H+).
Rf [SiO2; CH2Cl2/MeOH (2:1)] = 0,27.
A 4-11. példák szerinti vegyületeket az 1. példa analógiájára szintetizáljuk. A vegyületek az (IA) általános képlettel jellemezhetők.
(IA) általános képlet
Példa száma MS (DCI; M+H) A-L-
4. 413 (1) képletű csoport
5. 423 (2) képletű csoport
6. 379 (3) képletű csoport
7. 407 (4) képletű csoport
8. 409 (5) képletű csoport
9. 371 (6) képletű csoport
10. 439 (7) képletű csoport
11. 440 (8) képletű csoport
3-(5-Metil-indol-l-il)-propionitril (lásd 9. példa) ml trimetil-benzil-ammónium-hidroxidhoz és ml akrilo-nitrilhez 100 ml dioxánban keverés közben 13 g (0,1 mól) 5-metil-indolt adunk. Az elegyet 80 °C-ra melegítjük 2 óra hosszat, majd 3 napig hagyjuk szobahőmérsékleten állni. Erősen hígított ecetsavat adunk hozzá, hogy a bázist semlegesítsük. Háromszor 30 ml EE-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepá5
HU 213 096 Β roljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként DIP-t használunk. Rf (DIP) = 0,3.
Körülmények az A csoportok észteresítéséhez az 5.,
6. és 7. példában g 5. példa szerinti 5-metil-2,3-dikarboxi-benzo[b]tiofent 6 óra hosszat forralunk 400 ml vízmentes metanolban, amely 3% kénsavat tartalmaz. A forralást visszafolyató hűtő alatt végezzük. Szobahőmérsékletre hűlés után az elegyet jégre öntjük. A csapadékot leszűrjük, a vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, miközben az észter olajként keletkezik.
10. a) példa
A 10. példa szerinti etil-észter elszappanosításának alternatívája 10 cím szerinti vegyületté 180 mg (0,38 mmól) etil-észtert 2 ml etanolban 0,5 ml vizes 1 n nátrium-hidroxiddal elegyítjük, és 20-60 óra hosszat keverjük 25 ’C hőmérsékleten. Bepároljuk, majd a maradékot szilícium-dioxidon futtatószerként diklórmetán és metanol 8:2 arányú elegyét használva tisztítjuk, miközben a sav amorf por formájában keletkezik.
12. példa l-[(3-Karboxi-2-fenil-imidazo[l,2-a]piridin-6-il)metil]-2-butil-4-klór-5-formil-imidazol
a) 2-Butil-4-klór-5-formil-imidazol g (0,106 mól) 2-butil-4-klór-5-hidroxi-metil-imidazolhoz 350 ml jégecetben 10-15 ’C hőmérsékleten hozzáadunk lassan 305 ml 1 mólos (NH4)2Ce(NO3)6 vizes oldatot. 2,5 óra múlva szobahőmérsékleten a pH-értékét 2 n kálium-hidroxiddal 4-re állítjuk, a bázis hozzáadása alatt a hőmérséklet 20 ’C. Ezután 4x500 ml diklórmetánnal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat 3x300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, miközben a cím szerinti vegyület színtelen szilárd anyag formájában csapódik ki 18 g mennyiségben. Olvadáspont: 90 ’C.
b) l-[3-(Etoxi-karbonil-2-fenil-imidazo[l,2-a]piridin-6-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-formil-imidazol 0,2 g (1,07 mmól) 2-butil-4-klór-5-formil-imidazolt, 0,38 g (1,07 mmól) 6-bróm-metil-3-etoxi-karbonil-2-fenil-imidazo[l,2-a]piridint, 0,15 g kálium-karbonátot (1,07 mmól) és 0,5 g porított molekulaszitát 5 óra hosszat keverünk 60 ’C hőmérsékleten 5 ml dimetil-formamidban. Ezután hozzáadunk 100 ml EE-t és háromszor mossuk vízzel. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilícium-dioxidon EE/H =1:1 arányú eluálószerrel kromatografáljuk.
MS (DCI) = 465 (ΜΉ+).
Rf[SiO2; EE/H (1:1)] = 0,18.
c) A b) pont szerinti vegyület elszappanosítását az
1. vagy a 10. a) példa analógiájára végezve
A 13-21. példa szerinti termékeket a 12. példa alapján állítjuk elő. Ezeket a vegyületeket (IB) általános képlettel jellemezzük.
(IB) általános képlet
Példa száma MS (DCI; M+H) A-L-
12. 437 (1) képletű csoport
13. 438 (8) képletű csoport
14. 437 (22) képletű csoport
15. 437 (9) képletű csoport
16. 411 (10) képletű csoport
17. 377 (11) képletű csoport
18. 405 (12) képletű csoport
19. 449 (13) képletű csoport
20. 455 (14) képletű csoport
21. 455 (15) képletű csoport
A 15. példához
A heterociklusos alapváz előállítása
2-Etoxi-karbonil-3-fenil-6-metil-imidazo[3,2-a]piridin előállítása
a) Brenz-szőlősav-etil-észter g (0,061 mól) fenil-brenz-szőlősavhoz 8,6 g (0,073 mól) diizopropil-etil-amint adunk 200 ml diklór-metánban, és az egészhez hozzáadunk 13,9 g (0,073 mól) trietil-oxónium-tetrafluor-borátot. 4 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd a szerves fázist mossuk 10%-os citromsav-oldattal és kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. Magnézium-szulfát felett szántjuk, majd bepároljuk. Szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként EE/H 1:5 arányú elegyét használjuk. 7 g olajat kapunk.
Rf (EE/H 1:5) = 0,3.
b) 2-Bróm-brenz-szőlősav-etil-észter g (0,036 mól) a) pont szerinti brenz-szőlősav-etilésztert 50 ml szén-tetrakloridban 5 ’C hőmérsékleten
2,6 brómmal elegyítjük. Ezután 1 óra hosszat forraljuk, bepároljuk, a maradékot 10 ml EE-ben felvesszük. Az EE fázist kétszer 10%-os nátrium-szulfit-oldattal és egyszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítva 9 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
MS (DCI) = 271 (M+H).
c) 2-Etoxi-karbonil-3-fenil-6-metil-imidazo[3,2ajpiridin g b) pont szerinti 2-bróm-brenz-szőlősav-etilésztert és 1,2 g 2-amino-5-metil-piridint 50 ml etanolban melegítünk forrásig 2 óra hosszat. Az alkohol leszívatása után amardékot 100 ml EE-ben felveszszük. A szerves fázist egyszer mossuk telített nátrium-karbonát-oldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként EE/H 1:1 arányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 1,7 g.
Rf(EE/H 1:1) = 0,2.
MS (DCI) = 281.
HU 213 096 Β
22. példa l-[2-(Tetrazol-5-il)-3-klór-benzo[b]tiofén-6-il)-metil]-2-n-butil-4-klór-5-hidroxi-metil-imidazol
a) 3-Klór-6-metil-benzo[b]tiofén-2-karbonsavamid g (12,3 mmól) 3-klór-6-metil-benzo[b]tiofén2-karbonsav-kloridhoz [J. Org. Chem. 41, 3399 (1976)] dimetoxi-etánban 0 ’C hőmérsékleten 100 ml 4 n ammóniát csepegtetünk DME-ben. 30 perc után bepároljuk, etanolból kristályosítjuk és 14,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 193 °C.
Rf (EE/H 1:1) = 0,3.
MS (DCI) = 2236 (M+H).
b) 3-Klór-2-ciano-6-metil-benzo[b]tiofén g (13,3 mmól) a) pont szerinti vegyületet 40 ml piridinben 0 ’C hőmérsékleten 6,2 g (53,2 mmól) tionil-kloriddal elegyítjük. 2 óra múlva a jéggel hűtött 4 n sósavra öntjük és háromszor extraháljuk 50 ml EE-vel. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Szilícium-dioxidon kromatografáljuk. EE/H 1:2 arányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti vegyületet 1,5 g mennyiségben kapjuk.
Rf (EE/H 1:1) = 0,75.
MS (DCI) = 208 (M+H).
c) l-[(2-Tetrazol-5-il)-3-klór-benzo[b]tlofén-6-il)metil]-2-n-butil-4-klór-5-hidroxi-metil-imidazol 0,4 g (1 mmól) l-[(2-ciano-3-klór-benzo[b]tiofén6-iI)-metil]-2-n-butil-4-klór-5-hidroxi-metil-imidazo lt, melyet a 22. b) szerinti vegyületből az 1. b) és c) példa analógiájára kapunk, és 0,42 g (2 mmól) trimetil-ónazidot 50 ml toluolban melegítünk 24 óra hoszszat forrásig. Ezután bepároljuk, a maradékot 20 ml EE-ben felvesszük és szobahőmérsékleten 0,6 ml HBF4-gyel és 15 ml telített KF-oldattal elegyítjük. 12 óra múlva még egyszer hozzáadunk 20 ml EE-t és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Szilícium-dioxidon kromatografáljuk diklór-metán és metanol 5:1 arányú elegyével kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Rf (CH2Cl2/MeOH 5:1) = 0,4.
MS (FAB) = 437 (M+H).
23. példa
-[(2-fenil-3-karboxi-imidazo[ 1,2-a ]pirimidin-7il)-metil]-2-n-butil-4-metil-tio-imidazol-5-karbonsav
a) 2-Amino-2-ciano-ecetsav-etil-észter g (0,246 mól) l-ciano-glioxálsav-etil-éter-2oximhoz 350 ml vízben és 280 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldathoz részletekben 15 percenként 119 g nátrium-ditionitot adunk. Ezután egy óra hosszat melegítjük 35 ’C hőmérsékleten, majd nátrium-kloriddal telítjük és ötször extraháljuk diklór-metánnal. Kalcium-kloriddal szárítjuk és a szerves fázist bepároljuk. 11,8 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Rf (CH2C12/CH3OH 9:1) = 0,6.
b) 2-Ciano-2-n-butil-karbonil-amino-ecetsav-etilészter
3,6 g (28,09 mmól) a 23. a) szerinti vegyülethez 50 ml vízmentes diklór-metánban és 2,3 ml (28,09 mmól) piridinben -5 ’C-O ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3,39 ml (28,09 mmól) valeroilkloridot 5 ml diklór-metánban. Ezután 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, a szerves fázist háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, kalcium-kloriddal szárítjuk, bepároljuk. DIP-ből kristályosítva 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Rf (CH2C12/CH3OH 9:1) = 0,35.
Olvadáspont: 87 ’C.
c) 3-Amino-2-n-butil-karbonil-amino-metiltio-akrilsav-etil-észter
2,9 g (13,67 mmól) 23. b) szerinti vegyületéhez és 0,19 ml (1,36 mmól) trietil-aminhoz 60 ml vízmentes etanolban szobahőmérsékleten 2 ml 27,26 mmól kondenzált metil-merkaptánt adunk. 3 nap múlva még 0,5 ml metil-merkaptánt adunk hozzá. További 24 óra múlva szobahőmérsékleten még 0,5 ml metilén-merkaptánt és 0,19 ml trietil-amint fecskendezünk hozzá, és még 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk, a maradékot DIP-ből kristályosítjuk, és 2,4 g cím szerinti vegyület keletkezik.
Rf(CH2Cl2/EE 4:1) = 0,3.
Olvadáspont: 120 ’C.
d) 2-n-Butil-4-metil-tio-imidazol-5-karbonsav-etilészter
4,17 g (20,0 mmól) foszfor-pentaklorid 20 ml diklór-metános oldatához -78 ’C hőmérsékleten 2,44 g (20 mmól) 4-dimetil-amino-piridint csepegtetünk 12 ml diklór-metánban. 5 perc múlva hozzácsepegtetünk 2,42 g (10 mmól) 23. c) példa szerinti vegyületet 25 ml diklór-metánban. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni és 30 ml diklórmetánnal hígítjuk az elegyet. 2 óra múlva jeges hűtés közben 300 ml 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és 1 óra hosszat keverjük. A fázisokat ezután elválasztjuk, a vizes fázist háromszor extraháljuk EE-vel, és az egyesített szerves fázisokat kalcium-kloriddal szárítjuk. Szilícium-dioxidon kromatografálunk, diklór-metán és EE 9:1 arányú elegyével eluálva 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Rf (CH2C12/EE 9:1) = 0,6.
MS (DCI) = 243 (M++H).
A többi reakciólépést a cím szerinti vegyület előállításához a 12. b) példa analógiájára és a 10. a) példa szerint végezzük.
24. példa
-[(2-fenil-3-karboxi-imidazo[ 1,2-a]pirimidin-7il)-metil-2-n-butil-4-metil-szulfinil-imidazol-5-karbonsav
a) I-[(2-fenil-3-karboxi-etil-imidazo[l,2-a]pirimi7
HU 213 096 Β din-7-il)-metil]-2-n-butil-4-metil-szulfoxil-imidazol-5-karbonsav-etil-észter mg (0,15 mmól) l-[(2-fenil-3-karboxi-etil-imidazo[ 1,2-a]pirimidin-7-il)-metil]-2-n-butil-4-metil-tioimidazol-5-karbonsav-etil-észter 5 ml diklór-metános elegyéhez 52 g (0,15 mmól) 50%-os metaklór-perbenzoesavat adagolunk szobahőmérsékleten. 1 óra múlva nátrium-karbonát-oldattal egyszer és vízzel egyszer mossuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, EE/H 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf(EE/H 1:1) = 0,15.
MS (FAB) = 538 (M+H) 45.
b) A 24. cím szerinti vegyületet a 10. a) példa szerint kapjuk.
Rf (CH2Cl2/MeOH 5:1) = 0,2.
MS (FAB) = 482 (M+H).
25. példa
-[(2-fenil-3-karboxi-imidazo[ 1,2-a]pirimidin-7il)-metil]-2-n-butil-4-metil-szulfonil-imidazol-5karbonsav
a) 120 mg (0,23 mmól) l-[(2-fenil-3-karboxi-etilimidazo[l,2-a]pirimidin-7-il)-metil]-2n-butil-4-metil-tioimidazol-5-karbonsav-etil-észter 10 ml diklór-metános elegyéhez szobahőmérsékleten 158 mg (0,46 mmól) 50%-os metaklór-perbenzoesavat adunk. A reakció további lefolyását és a feldolgozást illetően lásd a 24. a) példát.
Rf (EE) = 0,6.
MS (FAB) = 554 (M+H).
b) A cím szerinti vegyületet elszappanosítással kapjuk a 10. a) példa szerint.
Rf (CH2Cl2/MeOH 5:1) = 0,2.
MS (FAB) = 498 (M+H).
A 26. és 27. példákat a 24. és 25. példák analógiájára hajtjuk végre.
A 28-33. példák szerinti vegyületeket a 22. példa analógiájára állítjuk elő.
(IC) általános képletű vegyületek
Példa száma MS (FAB; M+H) X Y A-L-
22. 437 Cl ch2-oh (16) képletű csoport
23. 466 -s-ch3 co2h (17) képletű csoport
24. 482 -soch3 co2h (17) képletű csoport
25. 498 -so2ch3 co2h (17) képletű csoport
26. 455 -soch3 co2h (18) képletű csoport
27. 471 -so2ch3 co2h (18) képletű csoport
28. 517 -s-ch3 CO2Et (19) képletű csoport
Példa száma MS (FAB; M+H) X Y A—L-
29. 488 -s-ch3 co2h (19) képletű csoport
30. 497 -s-ch3 CO2Et (20) képletű csoport
31. 463 -sch3 co2h (20) képletű csoport
32. 523 -so2ch3 CO2Et (20) képletű csoport
33. 495 -so2ch3 co2h (20) képletű csoport
34. példa (21) képletű vegyület
1- {[2-( 4-Metoxi-karbonil)-benzoxazolil ]-metil}-2n-butil-4-klór-5-formil-imidazol
a) 2-Bróm-metil-benzoxazol-4-karbonsav-metil-észter
453 mg (2,37 mmól) 2-metil-benzoxazol-4-karbonsav-metil-észtert, melyet H. Heterocyclic Chem., 27, 335 (1990) szerint állítunk elő, 40 ml klór-benzolban oldunk, hozzáadunk 421 mg (2,37 mmól) NBS-t és 20 ml benzoil-peroxidot, és a kapott elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és 10%-os nátriumszulfittal és telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepároljuk, szilícium-dioxidon kromatografáljuk, n-heptán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk. 128 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 110-113 °C.
MS (Cl) = 271 (M+H).
b) l-{[2-(4-Metoxi-karbonil)-benzoxazolil]-metil}2- n-butil-4-klór-5-formil-imidazol
176 mg (0,944 mmól) 2-n-butil-4-klór-5-formilimidazol és 130 mg (0,944 mmól) kálium-karbonát 2 ml vízmentes DMF-fel készített szuszpenziójához 255 mg (0,944 mmól) a) pont szerinti vegyület 1 ml vízmentes DMF-fel készített oldatát csepegtetjük és a kapott szuszpenziót keverjük szobahőmérsékleten. Szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. Szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használjuk és 103 mg kívánt vegyületet kapunk.
MS (Cl) = 376 (M+H).
35. példa
-{[2-(5-Metoxi-karbonil)-benzoxazolil]-metil}-2n-butil-4-klór-5-formil-imidazol a) 2-Bróm-metil-benzoxazol-5-karbonsav-metilészter
A cím szerinti vegyületet 2-metil-benzoxazol-5karbonsav-metil-észterből a 14. a) példa szerinti eljárással állítjuk elő.
HU 213 096 Β
MS (Cl) = 271 (M+H).
b) l-{[2-(5-Metoxi-karbonil)-benzoxazolil]-metil}2-n-butil-4-klór-5-formil-imidazol
Ezt a vegyületet az a) pont szerinti vegyületből és
2-n-butil-4-klór-5-formil-imidazolból állítjuk elő a 34. b) példa szerint.
MS (Cl) = 376 (M+H).

Claims (4)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
Z jelentése nitrogénatom;
X és Y jelentése =CR2;
R1 jelentése 2-10 szénatomos alkil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, formil-, 1-4 szénatomos alkiltio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
A jelentése benzo[b]furanil-, benzo[b]tiofenil-, indolil-, imidazo[l,2-a]pirimidinil-, imidazo[l,2-a]piridinil- vagy benzoxazolil-csoport, mely gyűrűk szénatomjukon helyettesítve lehetnek adott esetben egy vagy két karboxil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal és/vagy halogénatommal, és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, és/vagy karboxi-1-4 szénatomos alkil-csoporttal, és/vagy fenil-gyűrűvel, halogénnel szubsztituált fenil-gyűrűvel, és/vagy tetrazolil-csoporttal vagy a nitrogénatomon ciano-, 1-4 szénatomos alkil-csoporttal;
L jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport. és fiziológiásán elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1, X, Y és Z jelentése a fenti, egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel alkilezünk, ahol L, A jelentése a fenti, és U jelentése kilépő csoport, és adott esetben az A és X csoportokon védőcsoport található, és kívánt esetben a kapott 1-4 szénatomos alkil-tio-vegyületet szulfinil- vagy szulfonil-vegyületté oxidáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiásán elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek -ahol
R* jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkil-tio-,
1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-metil-, karboxil-, etoxi-karbonil-, formilcsoport és a többi csoport a fenti - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat regáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
R1 jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése klóratom, brómatom, hidroxi-metil-csoport, karboxil-, etoxi-karbonil-, formil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, L, Z, Y, X, A jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU911091A 1990-04-04 1991-04-04 Process for producing substituted imidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU213096B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4010797A DE4010797A1 (de) 1990-04-04 1990-04-04 Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU911091D0 HU911091D0 (en) 1991-10-28
HUT60734A HUT60734A (en) 1992-10-28
HU213096B true HU213096B (en) 1997-02-28

Family

ID=6403704

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911091A HU213096B (en) 1990-04-04 1991-04-04 Process for producing substituted imidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU95P/P00507P HU211464A9 (en) 1990-04-04 1995-06-28 Substituted imidazoles, pharmaceutical compositions containing these, and the use thereof as antagonists of angiotensin ii receptors for the treatment of high blood pressure

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00507P HU211464A9 (en) 1990-04-04 1995-06-28 Substituted imidazoles, pharmaceutical compositions containing these, and the use thereof as antagonists of angiotensin ii receptors for the treatment of high blood pressure

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5350751A (hu)
EP (1) EP0450566B1 (hu)
JP (1) JP3212036B2 (hu)
KR (1) KR910018376A (hu)
CN (2) CN1031940C (hu)
AT (1) ATE124696T1 (hu)
AU (2) AU644857B2 (hu)
CA (1) CA2039622A1 (hu)
CZ (1) CZ280248B6 (hu)
DE (2) DE4010797A1 (hu)
DK (1) DK0450566T3 (hu)
ES (1) ES2076395T3 (hu)
FI (1) FI911584A (hu)
HU (2) HU213096B (hu)
IE (1) IE67790B1 (hu)
IL (1) IL97760A (hu)
MA (1) MA22112A1 (hu)
MX (1) MX25204A (hu)
MY (1) MY109937A (hu)
NO (1) NO177266C (hu)
NZ (2) NZ260561A (hu)
PT (1) PT97254B (hu)
RU (2) RU2060255C1 (hu)
SK (1) SK278797B6 (hu)
ZA (1) ZA912458B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
PH31175A (en) * 1990-10-31 1998-03-20 Squibb & Sons Inc Indole and benzimi-dazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives.
US5374615A (en) * 1990-10-31 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
TW197428B (hu) 1991-01-04 1993-01-01 Hoechst Ag
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
GB9108811D0 (en) * 1991-04-24 1991-06-12 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted indole
TW215434B (hu) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
RU2103262C1 (ru) * 1992-07-16 1998-01-27 Лонца АГ Гампель/Валлис Способ получения 2-замещенных 5-хлоримидазол-4-карбальдегидов
EP0614889A1 (de) * 1993-03-12 1994-09-14 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls 2-substituierten 5-Chlorimidazol-4-carbaldehyden
US5442075A (en) * 1993-03-12 1995-08-15 Lonza Ltd. Process for the production of 2-substituted 5-chlorimidazole-4-carbaldehydes
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
GB9725953D0 (en) * 1997-12-08 1998-02-04 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DE19802969A1 (de) 1998-01-27 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
CA2467095A1 (en) * 2001-11-23 2003-05-30 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
CA2580584C (en) 2003-09-19 2015-07-28 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Use of alpha-tocotrienol for treatment of mitochondrial diseases
MY149622A (en) 2006-03-22 2013-09-13 Hoffmann La Roche Pyrazoles as 11-beta-hsd-1
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
WO2011038097A2 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Amira Pharmaceuticals, Inc. Indolizine inhibitors of 5-lipoxygenase
WO2011038086A2 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Amira Pharmaceuticals, Inc. Indolizine inhibitors of 5-lipoxygenase
CN110483499A (zh) 2009-11-05 2019-11-22 圣母大学 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2017049321A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Miller Marvin J Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT44957B (de) * 1907-12-24 1910-11-10 Charles Henri Perrin Apparat zum Filtrieren von Flüssigkeiten.
AT53390B (de) * 1908-10-15 1912-05-10 Elek Sche Ind Ges Kühleinrichtung für gekapselte elektrische Maschinen.
CH443777A (de) * 1965-08-06 1968-02-15 Agripat Sa Verfahren zum Schützen textiler Keratinfasern vor Insektenfrass und Mittel zur Durchführung dieses Verfahrens
US4182769A (en) * 1977-02-09 1980-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
AU538665B2 (en) * 1979-10-30 1984-08-23 Juridical Foundation, Japanese Foundation For Cancer Research Human interferon dna
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT70158A1 (en) * 1980-03-03 1982-03-01 Univ Miami Process for preparing anti-hypertensive agents
DE3161915D1 (en) * 1980-03-05 1984-02-23 Univ Miami Angiotensin converting enzyme inhibitors
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4833152A (en) * 1980-03-05 1989-05-23 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4352808A (en) * 1980-12-12 1982-10-05 Schering Corporation 3-Aralkyloxy-2,3-dihydro-2-(imidazolylmethyl)benzo(b)thiophenes and related derivatives, their use as antimicrobials and pharmaceutical formulations useful therefore
US4507294A (en) * 1982-03-08 1985-03-26 Schering Corp. Imidazo[1,2-a]pyrazines
EP0068378B1 (en) * 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4539410A (en) * 1982-09-30 1985-09-03 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
US4436746A (en) * 1982-09-30 1984-03-13 Ciba-Geigy Corporation Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
US4695578A (en) * 1984-01-25 1987-09-22 Glaxo Group Limited 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
US4695579A (en) * 1984-12-21 1987-09-22 Schering Corporation Antifungal 2-azolylmethyl-3-difluorobenzyloxy-2,3-dihydrofluoro-benzo(B) thiophens
GB8518741D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Process
GB8518742D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Process
US4731364A (en) * 1985-08-12 1988-03-15 Schering Corporation Dihydrobenzo(B)thiophenes and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
NZ221996A (en) * 1986-10-07 1989-08-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
AU7928787A (en) * 1986-10-07 1988-04-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
GB8630759D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Carboxylic acid derivatives
US4943574A (en) * 1987-06-01 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ224714A (en) * 1987-06-01 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4957931A (en) * 1987-07-08 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives
US4859691A (en) * 1987-07-08 1989-08-22 Ciba-Geigy Corporation Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
JP2614756B2 (ja) * 1988-08-10 1997-05-28 日本ケミファ株式会社 イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
US4977174A (en) * 1989-06-12 1990-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
US5183810A (en) * 1990-02-13 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
TW215434B (hu) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag

Also Published As

Publication number Publication date
ZA912458B (en) 1991-12-24
IL97760A0 (en) 1992-06-21
MY109937A (en) 1997-10-31
US5350751A (en) 1994-09-27
CN1031940C (zh) 1996-06-05
CZ280248B6 (cs) 1995-12-13
CN1055361A (zh) 1991-10-16
HUT60734A (en) 1992-10-28
NO911302D0 (no) 1991-04-03
IL97760A (en) 1997-06-10
DK0450566T3 (da) 1995-10-30
ES2076395T3 (es) 1995-11-01
CN1105993A (zh) 1995-08-02
CN1036263C (zh) 1997-10-29
JP3212036B2 (ja) 2001-09-25
FI911584A (fi) 1991-10-05
SK278797B6 (sk) 1998-03-04
DE4010797A1 (de) 1991-10-10
MX25204A (es) 1993-08-01
AU7401391A (en) 1991-10-10
US5440046A (en) 1995-08-08
CS9100906A2 (en) 1991-11-12
RU95108590A (ru) 1997-03-20
AU5256093A (en) 1994-02-24
RU2060255C1 (ru) 1996-05-20
PT97254B (pt) 1998-07-31
AU658781B2 (en) 1995-04-27
PT97254A (pt) 1992-01-31
NO177266C (no) 1995-08-16
HU911091D0 (en) 1991-10-28
DE59105897D1 (de) 1995-08-10
MA22112A1 (fr) 1991-12-31
JPH04234876A (ja) 1992-08-24
EP0450566B1 (de) 1995-07-05
IE911098A1 (en) 1991-10-09
HU211464A9 (en) 1995-11-28
AU644857B2 (en) 1993-12-23
IE67790B1 (en) 1996-04-17
EP0450566A1 (de) 1991-10-09
CA2039622A1 (en) 1991-10-05
NZ237644A (en) 1994-12-22
ATE124696T1 (de) 1995-07-15
NO177266B (no) 1995-05-08
NO911302L (no) 1991-10-07
NZ260561A (en) 1995-01-27
KR910018376A (ko) 1991-11-30
RU2092482C1 (ru) 1997-10-10
FI911584A0 (fi) 1991-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU213096B (en) Process for producing substituted imidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FI95254B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsoli-fenyyli-imidatso/1,2-a/pyridiini- ja imidatsoli-fenyyli-imidatso/1,2-a/pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5322950A (en) Imidazole with angiotensin II antagonist properties
FI114983B (fi) Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi
ES2207091T3 (es) Acido imidazolil-alquenoico.
US5210211A (en) 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity
US5463073A (en) Thienoimidazole derivatives, their production and use
JPH04305567A (ja) 酸性官能基を有するイミダゾールアンギオテンシンｉｉ拮抗剤
SK13195A3 (en) Imidazole carboxylic acids and pharmaceutical agent containing thereof
WO1993013077A1 (en) Angiotensin ii receptor antagonists
IE913991A1 (en) Substituted azoles, process for their preparation, agents¹containing them and their use
US5389661A (en) Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
JPH05140161A (ja) 窒素誘導体
US5538987A (en) Imidazole ethers having a II antagonist activity
WO1993019060A1 (en) Isoindazole compound
PL169116B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee