HU211741A9 - Heterocyclic derivatives - Google Patents
Heterocyclic derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211741A9 HU211741A9 HU95P/P00226P HU9500226P HU211741A9 HU 211741 A9 HU211741 A9 HU 211741A9 HU 9500226 P HU9500226 P HU 9500226P HU 211741 A9 HU211741 A9 HU 211741A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- thienyl
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 151
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 1,4-butanediyl group Chemical group 0.000 claims description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- GJGAXDUUPRFUNG-UHFFFAOYSA-N acridine-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=NC2=C1 GJGAXDUUPRFUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VLEZVELXWQAPHS-UHFFFAOYSA-N 2,7,7-trimethyl-5-oxo-4-phenyl-1,4,6,8-tetrahydroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1C(C)(C)CC(=O)C2=C1NC(C)=C(C#N)C2C1=CC=CC=C1 VLEZVELXWQAPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NYQAIBTVTVFDHO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitrophenyl)-2-(trifluoromethyl)-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-5-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C2C3=C(CCCC3=O)NC(=C2)C(F)(F)F)=C1 NYQAIBTVTVFDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- RZLOQIQZELQZJS-UHFFFAOYSA-N 3-(5-oxo-4,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-yl)benzonitrile Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1)N1C=CCC=2C(CCCC1=2)=O RZLOQIQZELQZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 53
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 52
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 32
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 28
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 28
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 19
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)CC=CC3=NC2=C1 IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 8
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 6
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- AJIPFCOONQPDHF-UHFFFAOYSA-N 4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-5-one Chemical group C1C=CNC2=C1C(=O)CCC2 AJIPFCOONQPDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 **C(*)(CC(C1)=O)CC1=O Chemical compound **C(*)(CC(C1)=O)CC1=O 0.000 description 3
- DDFDJWLOLZEYJK-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-nitrophenyl)methylidene]cyclohexan-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=C2C(CCCC2)=O)=C1 DDFDJWLOLZEYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGSXZPRPTZMQTM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(3-nitrophenyl)pent-1-en-3-one Chemical compound CC(C)C(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FGSXZPRPTZMQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- OPKJBIYOZSELCA-AATRIKPKSA-N (e)-4-(3-nitrophenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OPKJBIYOZSELCA-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- UUKRKWJGNHNTRG-NSCUHMNNSA-N (e)-4-(4-chlorophenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 UUKRKWJGNHNTRG-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical group C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOCRREJPDYQBHI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)pent-1-en-3-one Chemical compound CCC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VOCRREJPDYQBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTPSDZWMPAKCRT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4-methyl-1-(3-nitrophenyl)pentan-3-one Chemical compound CC(C)C(=O)CC(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FTPSDZWMPAKCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNCCMYFYNIKOBU-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C)=C(C(=O)OCCC#N)C2C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RNCCMYFYNIKOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- GRSRDPCUNODKFC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C)=C(C(O)=O)C2C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GRSRDPCUNODKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C=O)=C1 FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJMBVVVLSJLFOA-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2,7,7-trimethyl-4-phenyl-1,4,6,8-tetrahydroquinolin-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(C)NC(CC(C)(C)CC2=O)=C2C1C1=CC=CC=C1 NJMBVVVLSJLFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVORVQPNNSASDM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1Cl GVORVQPNNSASDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXZZGCZOPMFSMR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyanophenyl)-2-hydroxy-5-oxo-2-(trifluoromethyl)-1,3,4,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C(F)(F)F)(O)C(C(=O)O)C2C1=CC=CC(C#N)=C1 VXZZGCZOPMFSMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRUVIDIGXYJMLN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(3-nitrophenyl)hex-1-en-3-one Chemical compound CC(C)CC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RRUVIDIGXYJMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHOZHOGCMHOBV-UHFFFAOYSA-N Benzalacetone Natural products CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YQZAONRGRJZBAH-UHFFFAOYSA-N N1=C2CC=CC=C2C=C2C1=CCC(=O)C2=O Chemical compound N1=C2CC=CC=C2C=C2C1=CCC(=O)C2=O YQZAONRGRJZBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- VKIFMPBKYKVARB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-cyanophenyl)-2-hydroxy-5-oxo-2-(trifluoromethyl)-1,3,4,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C(F)(F)F)(O)C(C(=O)OCC)C2C1=CC=CC(C#N)=C1 VKIFMPBKYKVARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- NCHPDGCQTUJYKK-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1CCNC1 NCHPDGCQTUJYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- OSLAYKKXCYSJSF-ARJAWSKDSA-N (Z)-4-aminopent-3-en-2-one Chemical compound C\C(N)=C\C(C)=O OSLAYKKXCYSJSF-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- DELJOESCKJGFML-DUXPYHPUSA-N (e)-3-aminobut-2-enenitrile Chemical compound C\C(N)=C/C#N DELJOESCKJGFML-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- OAPXFIOFZBKQKD-BQYQJAHWSA-N (e)-4,4-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)pent-1-en-3-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)\C=C\C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OAPXFIOFZBKQKD-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- XIYPXOFSURQTTJ-NSCUHMNNSA-N (e)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)but-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 XIYPXOFSURQTTJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- USXMUOFSQBSHGN-VMPITWQZSA-N (e)-4-(4-methylphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=C(C)C=C1 USXMUOFSQBSHGN-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- WIFIQCQDQCBMCM-AATRIKPKSA-N (e)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]but-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WIFIQCQDQCBMCM-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- LLVCDRTZBYXKII-CMDGGOBGSA-N (e)-5-methyl-1-phenylhex-1-en-3-one Chemical compound CC(C)CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LLVCDRTZBYXKII-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXKWHPJHICDSIG-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(methylperoxy)ethane Chemical compound COOCCOOC MXKWHPJHICDSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLXFRSZKOVKKPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C(=O)O)NC2=C1 FLXFRSZKOVKKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOZGHDCEWOLLHV-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C#N SOZGHDCEWOLLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFFGBOIAXPIJKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy-(3-nitrophenyl)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC([N+]([O-])=O)=CC=1C(O)C1CCCCC1=O OFFGBOIAXPIJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJJSNBMFDDFBC-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC#N IJJJSNBMFDDFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTQTTBGZJXVIS-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-5-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(CC)=CC2C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MQTQTTBGZJXVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKLYOGZMTSMJOK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-2-(trifluoromethyl)-1,3,4,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C(F)(F)F)(O)C(C(=O)O)C2C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OKLYOGZMTSMJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBWBKWQPPVKCNI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-5-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C)=CC2C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GBWBKWQPPVKCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGOBFYOHOBCYOD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-5-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C)=CC2C1=CC=C(C)C=C1 HGOBFYOHOBCYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHNADQLNEYSCBM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenyl-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-5-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C)=CC2C1=CC=CC=C1 KHNADQLNEYSCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEBITQHGVCFPS-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-(3-nitrophenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-5-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C(C)(C)C)=CC2C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AYEBITQHGVCFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMMHAIJRFWRDMG-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5-tetrahydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1C=CC=C2NC(=O)CCC21 YMMHAIJRFWRDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHZIKXYYRGSHF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1Br FAHZIKXYYRGSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CBLOQKGIVLDYKX-UHFFFAOYSA-N 4-(1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,9,10-octahydroacridin-9-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC(C2C3=C(CCCC3=O)NC3=C2C(CCC3)=O)=C1 CBLOQKGIVLDYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSKXQSBYMAGOIH-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)C=CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HSKXQSBYMAGOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWVQJZJDOCNGQV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-5-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C)=CC2C1=CC=CC(Br)=C1 PWVQJZJDOCNGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLTNBCDWOYVURZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-5-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C)=CC2C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LLTNBCDWOYVURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUUORCHEXHMGDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-5-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C)=CC2C1=CC=CC(Cl)=C1 KUUORCHEXHMGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXDYGQMGLTQAU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-5-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C)=CC2C1=CC=CC(F)=C1 SYXDYGQMGLTQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGEZPLCPKXKLQQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC(C)=O)=C1 NGEZPLCPKXKLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSBLABFZLUTXTD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-5-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C)=CC2C1=CC=C(Cl)C=C1 CSBLABFZLUTXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIQFBBQJYPGOHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexen-1-yl)morpholine Chemical compound C1CCCC(N2CCOCC2)=C1 IIQFBBQJYPGOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVQEHOBDSECPV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]but-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)C=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PHVQEHOBDSECPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRKHZWFIIVVNTA-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylmorpholine Chemical compound C1CCCCC1N1CCOCC1 BRKHZWFIIVVNTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPHGPEZWSAVKGM-UHFFFAOYSA-N 9-(3-bromo-4-fluorophenyl)-2,3,4,5,6,7,9,10-octahydroacridine-1,8-dione Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC=C1C1C(C(=O)CCC2)=C2NC2=C1C(=O)CCC2 BPHGPEZWSAVKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSENXXNBPDKUMA-UHFFFAOYSA-N 9-(3-bromophenyl)-2,3,4,5,6,7,9,10-octahydroacridine-1,8-dione Chemical compound BrC1=CC=CC(C2C3=C(CCCC3=O)NC3=C2C(CCC3)=O)=C1 DSENXXNBPDKUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALZZBOAWOSVZIA-UHFFFAOYSA-N 9-(3-bromophenyl)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-2h-acridin-1-one Chemical compound BrC1=CC=CC(C2C3=C(CCCC3=O)NC3=C2CCCC3)=C1 ALZZBOAWOSVZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTYNLSCPOWRTD-UHFFFAOYSA-N 9-(3-chlorophenyl)-2,3,4,5,6,7,9,10-octahydroacridine-1,8-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(C2C3=C(CCCC3=O)NC3=C2C(CCC3)=O)=C1 AOTYNLSCPOWRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRCWGPNSZUQHIV-UHFFFAOYSA-N 9-(3-fluorophenyl)-2,3,4,5,6,7,9,10-octahydroacridine-1,8-dione Chemical compound FC1=CC=CC(C2C3=C(CCCC3=O)NC3=C2C(CCC3)=O)=C1 NRCWGPNSZUQHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSRXEYBTBDLKQL-UHFFFAOYSA-N 9-(3-fluorophenyl)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-2h-acridin-1-one Chemical compound FC1=CC=CC(C2C3=C(CCCC3=O)NC3=C2CCCC3)=C1 SSRXEYBTBDLKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQPOJANDYZTULW-UHFFFAOYSA-N 9-(3-nitrophenyl)-2,3,4,5,6,7,9,10-octahydroacridine-1,8-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C2C3=C(CCCC3=O)NC3=C2C(CCC3)=O)=C1 AQPOJANDYZTULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPRLGVQVVRSOEA-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorophenyl)-2,3,4,5,6,7,9,10-octahydroacridine-1,8-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C(=O)CCC2)=C2NC2=C1C(=O)CCC2 PPRLGVQVVRSOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGVPMUFSRUYAOJ-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorophenyl)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C(=O)CCC2)=C2NC2=C1CCCC2 OGVPMUFSRUYAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIIHWCXZVAFMF-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2,3,4,5,6,7,9,10-octahydroacridine-1,8-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2C3=C(CCCC3=O)NC3=C2C(CCC3)=O)=C1 LEIIHWCXZVAFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPIMRRBVHIMLW-UHFFFAOYSA-N 9-phenyl-2,3,4,5,6,7,9,10-octahydroacridine-1,8-dione Chemical compound O=C1CCCC(NC2=C3C(CCC2)=O)=C1C3C1=CC=CC=C1 OYPIMRRBVHIMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZJTGRNTGSEDK-UHFFFAOYSA-N 9-phenyl-3,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-2h-acridin-1-one Chemical compound O=C1CCCC(NC2=C3CCCC2)=C1C3C1=CC=CC=C1 SHZJTGRNTGSEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101100447172 Arabidopsis thaliana FRO3 gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEFFBLQJNBAWIP-UHFFFAOYSA-N C(CC1)CC=C1N1COCCC1 Chemical compound C(CC1)CC=C1N1COCCC1 LEFFBLQJNBAWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 206010064921 Urinary tract inflammation Diseases 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- GJWAPAVRQYYSTK-UHFFFAOYSA-N [(dimethyl-$l^{3}-silanyl)amino]-dimethylsilicon Chemical compound C[Si](C)N[Si](C)C GJWAPAVRQYYSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNIDMJWLWUOMZ-UHFFFAOYSA-N [K].[Cr] Chemical compound [K].[Cr] WKNIDMJWLWUOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MIAQYFPRVWFWPK-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,5-diene-1,4-diol Chemical class OC1CC=C(O)C=C1 MIAQYFPRVWFWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLMGYIOTPQVQJR-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-diol Chemical compound OC1CCCC(O)C1 RLMGYIOTPQVQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000002866 dihydropyridine calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KWBXZKWQCUQYIF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-2-(trifluoromethyl)-1,3,4,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C(F)(F)F)(O)C(C(=O)OCC)C2C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KWBXZKWQCUQYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009532 heart rate measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ZJGIYAGVUVFEKW-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;lithium Chemical compound [Li].OO ZJGIYAGVUVFEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/06—Oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E60/00—Enabling technologies; Technologies with a potential or indirect contribution to GHG emissions mitigation
- Y02E60/30—Hydrogen technology
- Y02E60/36—Hydrogen production from non-carbon containing sources, e.g. by water electrolysis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány új vegyületcsoportra vonatkozik, amelyek tagjai emlősök, köztük emberek hólyag-instabilitásának kezelésére alkalmasak. Pontosabban a találmány
4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolokra, azok emlősök (köztük emberek) vizeletvisszatartási képtelenségének kezelésében való felhasználására, azok előállítási eljárásaira, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A vizeletvisszatartási képtelenség jelenlegi kezelésmódjai rendszerint elégtelenek, és olyan gyógyszereken alapulnak, amelyeket eredetileg más indikációra fejlesztettek ki. Az ilyen gyógyszerek egyik csoportját a kalcium-csatoma-blokkoló anyagok (így nifedipin) alkotják, amelyeket eredetileg szív- és érrendszerre ható anyagokként fejlesztettek ki, és elsődlegesen ezen a hatásterületen alkalmaztak.
A nifedipin szerkezetileg a dihidro-piridinek közé tartozik. Ezt a szerkezeti csoportot már kiterjedten vizsgálták, és a kalcium-blokkoló hatás fellépéséhez szükséges szerkezeti követelmények már meglehetősen jól ismertek. így például, miként a Comprehensive Meidicinal Chemistry [szerk.: John C. Emmett; kiadó: Pergamon Press (1990)] című orvosi kémiai szakkönyv
3. kötetének 14.1. fejezete ismerteti, ezekben a hatóanyagokban 1.4-dihidro-piridin-gyűrű szerepel, amelyhez - optimálisan - a 4-es helyzetben arilcsoport, és a
3- as és 5-ös helyzetben észtercsoportok kapcsolódnak. Az észtercsoportok eltávolítása vagy acetil- vagy cianocsoportokra való cserélése a hatásosság csökkenésével jár. Ezekben a vegyületekben a 2-es és 6-os helyzethez rendszerint metilcsoport kapcsolódik.
Grinshteins és munkatársai [Khim. Geterosikl. Soedin. 6, 1118-1120 (1967)] a 3-ciano-4-fenil-2,7,7-trimetil-4,6.7.8-tetrahidro-5( lH)-kinolont és a 3-etanoil4- fenil-2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolont ismertetik. Vitolinya és munkatársai [Khim.-Farm. Zh. /5(1). 39-42 (1981)] a 3-as helyzetben észter- vagy cianocsoportot hordozó különböző 4,6,7,8-tetrahidro5(lH)-kinolonok szív- és érrendszerre, valamint a belek sima izomzatára gyakorolt hatásának vizsgálatát ismertetik. A 3-ciano-4-fenil-2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolont vérnyomáscsökkentő anyagként írják le, amely egyúttal a belek sima izomzatún mind az acetilkolin, mind a bárium-klorid görcskeltő hatását képes blokkolni.
A 2 003 148. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás a 3-as helyzetben észter- vagy ketocsoportol hordozó 1,4-dihidro-piridin-szánmazékokat
- köztük egyes 4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolonokat is
- ismertet, amelyek széles és többrétű farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. A vegyületek ott leírt fő hatása erős izomgörcsoldó hatás, ami a gyomor- és bélrendszer, az urogenitális szervrendszer és a légző szervrendszer sima izomzatán jelentkezik. A vegyületek másik ott leírt fő hatása a szíven jelentkezik („szívcsillapító'' hatás), valamint a normál és magas vérnyomású állatok vérnyomásának csökkentésében nyilvánul meg: ennek megfelelően a vegyületek vérnyomáscsökkentő szerekként alkalmazhatók.
S. M. Jain és munkatársai [Indián Journal of Chemistry 30B, 1037-1040 (1991. november)] egyes 9(szubsztituált fenil)-l,8-(2H,5H)-akridin-dionok szintézisét és farmakológiai szűrővizsgálatot ismertetik. Tapasztalataik szerint a vizsgált vegyületek változó mértékű vérnyomáscsökkentő, gyulladásgátló és implantációt gátló hatást fejtettek ki.
Ismeri, hogy a húgyhólyag szövetei ingerelhetők, és hogy a vizeletvisszatartási képtelenséget a szabályozatlan vagy instabil húgyhólyag-összehúzódások okozhatják. Olyan vegyületcsoportot találtunk, amely nem várt módon képes a húgyhólyag sima izmainak ernyesztésére, így a szabályozatlan vagy instabil húgyhólyag-összehúzódások megelőzésére vagy csillapítására. Ennek megfelelően a vegyületek alkalmasak lehetnek vizeletvisszatartási képtelenség kezelésére, így például a musculus pubovesicalis-instabilitás (ami például húgyhólyag-gyulladás, húgyvezeték-gyulladás, tumor, kőbetegség, divertikulum vagy kiáramlás-szűkület eredetű lehet) és a musculus pubovesicalis-hiperreflexió (ami például gutaütés, demencia, Parkinson-kór, szupraszakrális gerincagy-sérülés vagy szupraszakrális gerincagy-megbetegedés eredetű lehet) kezelésére. A vegyületek egyes képviselőinek további meglepő tulajdonsága az. hogy szelektíven képesek a húgyhólyagra hatni, anélkül, hogy - amint azt a szívfrekvencia- és vérnyomásmérések igazolják - jelentősebb hatást fejtenének ki a szív- és érrendszere. Ezek a vegyületek különösen alkalmasak lehetnek olyan betegek - így például idősebbek - vizeletvisszatartási képtelenségének kezelésére, akiknél a szív- és érrendszeri hatások (például vérnyomáscsökkentő hatás) fellépése kiemelten nem kívánatos.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek káliumcsatorna-nyitó hatásúak. Ismert, hogy a káliumcsatomák nyitása révén a káliumcsatorna-nyitó anyagok ernyeszteni képesek a sima izmokat. Anélkül, hogy találmányunkat elméleti fejtegetésekhez kívánnánk kötni, az előzőek alapján feltételezhető. hogy a találmány szerinti vegyületek úgy fejtik ki hatásukat, hogy ernyesztik a húgyhólyag sima izmait, következésképpen megakadályozzák vagy csillapítják a vizelet visszatartási képtelenséghez vezető szabályozatlan húgyhólyag-összehúzódásokat. Nurse D. A., Restorick J. M. és Mundy A. R. [British Journal of Urology 68, 27-31 (1991)] közleménye szerint a kromkalim, ami jól ismert káliumcsatorna-nyitó hatóanyag, klinikai előkísérletekben a vizeletvisszatartási képtelenség kezelésében hatásosnak mutatkozott.
A találmány szerinti 4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon-vegyületekhen a hatásossághoz szükséges szerkezeti jellemzőket a dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkoló anyagokéitól eltérőknek találtuk. Ezért úgy véljük, hogy a találmány a hólyagemyesztő hatású dihidropiridinek új farmakológiai osztályának felfedezésén alapul.
A lalálmány (1) általános képletű vegyületekre és azok gyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik - a képletben
R2 hidrogénatomot. 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomos fluor-alkil-csoportot jelent, és
HU 211 741 A9
R3 hidrogénatomot vagy ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos fluor-alkil- vagy etanoil-csoportot jelent, vagy
R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot képez,
R4 2- vagy 3-tienil- vagy furilcsoportot jelent, amelyekhez a 4-es és/vagy 5-ös helyzetben nitro-, ciano-, halogén-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil- és/vagy 2-tienil-szubsztituens [a továbbiakban:
(a) csoportbeli szubsztituens] kapcsolódik, azzal a feltétellel, hogy a 3-tienil- vagy furilcsoporthoz csak az 5-ös helyzetben kapcsolódhat szubsztituens; vagy
R4 az 5-ös helyzetben és/vagy a 4-es vagy a 6-os helyzetben valamely fenti (a) csoportbeli szubsztituenssel szubsztituált 2-piridil-csoportot jelent;
R4 a 6-os helyzetben valamely (a) csoportbeli szubsztituenssel szubsztituált 3-piridiJ-csoportot jelent; vagy
R4 a 2-es helyzetben valamely (a) csoportbeli szubsztituenssel szubsztituált 4-piridil-csoportot jelent; vagy
R4 (II) általános képletű csoportot jelent, amelyben
R7 hidrogénatomot jelent, és
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-cíano-, 1-4 szénatomos fluor-alkil-, 1-4 szénatomos fluor-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy
R8 és R9 együtt 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képez, és
R10 és R11 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent -, azzal a feltétellel, hogy a 3-ciano-4-fenil-2,7,7-trimetil4.6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon és a 3-etanoil-4-fenil2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon az (I) általános képletű vegyületek körén kívül esik,
A leírásban az „alkil” és „alkoxi” megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük; az egyedi csoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásokra, így például a „propil” vagy „propoxi” megjelölés csak az egyenes láncú („normál”) csoportot, míg az „izopropil” vagy „izopropoxi” megjelölés csak az elágazó láncú csoportot jelenti.
A „halogénatom” megjelölésen - ha mást nem közlünk -, a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értjük.
A 4-es és/vagy 5-ös helyzetben szubsztituált 2vagy 3-tienil- vagy furilcsoport például 5-bróm-2-tienil-, 5-(metil-szulfonil)-2-tienil-, 5-metil-2-tienil-, 5(2-tienil)-2-tienil-, 4-nitro-2-tienil-, 5-nitro-2-tienil-, 4ciano-2-tienil- és 5-nitro-3-tieniI-csoport lehet.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, 3-metil-butil-, 1-etil-propil-, hexil- vagy 4-metil-pentil-csoport lehet.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-. izopropil-. butil-, izobutil-, szek-butil- és tercbutil-csoport lehet.
Az 1-4 szénatomos fluor-alkil-csoport például trifluor-metil- és pentafluor-etil-csoport lehet.
Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szekbutoxi- és terc-butoxi-csoport lehet.
Az 1-4 szénatomos fluor-alkoxi-csoport például trifluor-metoxi- és pentafluor-etoxi-csoport lehet.
Az 1-4 szénatomos alkanoilcsoport például etanoilcsoport lehet.
Az 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport például, metán-szulfoni 1-csoport lehet.
Az 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoport például metilén-dioxi- és etilén-dioxi-csoport lehet.
R8 előnyösen hidrogénatomot, halogénatomot vagy hidroxil-, metoxi-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, metil-, etil- és izopropil-csoportot jelenthet.
R9 jelentése előnyösen hidrogénatom, hidroxil-, metoxi-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, metil-, etil- és izopropil-csoport és halogénatom lehet.
R2 például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil és trifluor-metil-csoportot jelenthet.
R3 például hidrogénatomot, cianocsoportot, etanoil-csoportot, vagy R2-vel együtt 1,4-bután-diil-csoportot jelenthet.
Azok a vegyületek, amelyekben R3 hidrogénatomot jelent, vagy R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot alkot, különösen jó hatásúaknak és a hólyagra szelektíveknek bizonyultak, ennek megfelelően előnyösek.
Azok a vegyületek, amelyekben R2 trifluor-metilcsoportot jelent, különösen jó hatásúaknak és a hólyagra szelektíveknek bizonyultak, ennek megfelelően előnyösek.
R4 előnyösen (II) általános képletű csoportot jelent.
R4 például fenil-, 3-metoxi-fenil-, 3-nitro-fenil-, 3ciano-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 3-(trifluor-metil)4-ciano-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil-, 3-(trifluor-metoxi)-fenil-, 3-fluor-fenil-, 3-klór-fenil-, 3-klór-4-fluorfen.il-, 3-bróm-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 3bróm-4-fluor-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 4-metil-fenil-,
3,4-(metilén-dioxi)-fenil- és 4-nitro-2-tienil-csoport lehet. A legelőnyösebben R4 3-nitro-fenil- vagy 3-cianofenil-csoportot jelenthet.
r'o £s Ri i ejőnyösen hidrogénatomot és metilcsoportot jelenthet. Előnyösen R10 és R11 vagy egyaránt hidrogénatomot, vagy egyaránt metilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok, amelyekben
R2 metil-. etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil- vagy trifluor-metil-csoportot jelent, és
R3 hidrogénatomot jelent, vagy
R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot alkot,
R4 3-nitro-fenil- vagy 3-ciano-fenil-csoportot jelent, és
R10 és R11 egyaránt hidrogénatomot jelent.
Különösen előnyös vegyület 2-(trifluor-metil)-4-(3nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon és a 2(trifluor-metil)-4-(3-ciano-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro5( lH)-kinolon. Mindkét vegyület in vitro körülmények között meglepően jó hatást fejt ki, in vivő körülmények között a hólyagra nézve meglepően nagy mértékben szelektív. Ez a két vegyület tapasztalataink szerint a
HU 211 741 A9 megfelelő, R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknél kémiailag stabilabb.
Szakember számára látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív vegyületek, illetve racém elegyek formájában képződhetnek és különíthetők el. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői polimorf módosulatok formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan racém, optikailag aktív, polimorf vagy sztereoizomer formájára kiterjed, amelyek a vizeletvisszatartási képtelenség kezelésében hasznosítható tulajdonságokkal rendelkeznek. Az optikailag aktív módosulatok szakember számára ismert módszerekkel (például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával, sztereoszelektív szintézissel vagy királis álló fázis felhasználásával végzett kromatografálással) állíthatók elő, illetve különíthetők el, és a vegyületek vizeletvisszatartási képtelenségre kifejtett hatása a későbbiekben ismertetendő standard vizsgálati módszerekkel határozható meg.
Az (I) általános képletű vegyületek a szakirodalomból a rokonszerkezetű vegyületek előállítására ismén módszerekkel állíthatók elő. Az (I) általános képletű
4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolonok előállítására szolgáló eljárások is a találmány tárgyát képezik. Ezeket az eljárásokat a következő módszerekkel szemléltetjük. Amenynyiben mást nem közlünk, a felsorolandó képletekben az általános szimbólumok jelentése a fenti.
Rendszerint a következőképpen járunk el:
a) R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő (III) általános képletű karbonsavakat - a képletben R12 és R13 együtt vegyértékkötést jelent - dekarboxilezzük, vagy a (III) általános képletű karbonsavakat - amelyekben R12 hidrogénatomot és R13 hidroxilcsoportot jelent - dekarboxilezésnek és vízelvonásnak vetjük alá;
b) a (IV) általános képletű telítetlen ketonokat a megfelelő 1,3-ciklohexán-dionokkal és ammóniával vagy ammóniumsóval reagáltatjuk;
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot jelent, a (VI) általános képletű akridin-dionokat redukálószerrel reagáltatjuk;
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoporiot jelent, a (VII) általános képletű ketonokat a megfelelő 1,3-ciklohexán-dionokkal és ammóniával vagy ammóniumsóval reagáltatjuk;
e) a (XII) általános képletű én-dionokat ammónia vagy ammóniumsó jelenlétében (XIII) általános képletű enaminokkal - a képletben Z iminocsoportot jelent reagáltatjuk;
β R3 helyén etanoil- vagy cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (XV) általános képletű vegyületeket - a képletben R3a etanoil- vagy cianocsoportot jelent - a megfelelő 1,3-ciklohexán-dionokkal és R4CHO általános képletű aldehidekkel reagáltatjuk.
Az a) pontban leírt dekarboxilezést általában megnövelt hőmérsékleten, például 50-250 °C-on, előnyösen 90-120 °C-on végezzük. A reakcióhoz oldószerekként például alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, dimetil-szulfoxidot, aromás szénhidrogéneket, így toluolt, és étereket, így például 1,2-dimetoxi-etánt vagy diglime-t használhatunk. A reakciót rendszerint sav, például tömény kénsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében végezzük.
A b) pont szerinti reakciót alkalmasan például ΟΙ 50 °C hőmérsékleten, például 5-120 ’C-on végezhetjük. A reakcióhoz oldószerekként például alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, dimetil-szulfoxidot, étereket, így 1,2-dimetoxi-etánt vagy diglime-t, továbbá karbonsavakat, például ecetsavat használhatunk. Ammóniumsóként például ammónium-acetátot alkalmazhatunk.
A c) pont szerinti reakciót alkalmasan például 2080 ’C hőmérsékleten, előnyösen 50-80 ’C-on végezhetjük. A reakcióhoz oldószerekként alkoholokat, például etanolt, piridint, és ezek elegyeit használhatjuk. Alkalmas redukálószer például a nátrium-bórhidrid.
A d) pont szerinti reakciót alkalmasan például ΟΙ 50 ’C hőmérsékleten, előnyösen megnövelt hőmérsékleten, például 50-120 ’C-on végezhetjük. A reakcióhoz oldószerekként alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, dimetil-szulfoxidot, étereket, például 1,2dimeteoxcie-etánt vagy diglime-t, és karbonsavtaksaat, például ecetsavat használhatunk. Alkalmas ammóniumsó például az ammónium-acetát.
Az e) pont szerinti reakcióban Z például dialkil-imino-csoport, így dimetil-imino-csoport, vagy gyűrűs iminocsoport, így pírról idino- vagy piperidinocsoport lehet.
A (XIII) általános képletű kiindulási enamint alkalmasan magában a reakcióelegyben alakítjuk ki a megfelelő R2COCH2R3 általános képletű keton és a megfelelő amin reagáltatásával.
A reakciót alkalmasan 20-80 ’C hőmérsékleten, elő nyösen 50-80 °C-on végezhetjük. Oldószerekként alkoholokat, például etanolt használhatunk.
A fent ismertetett eljárásokhoz szükséges kiindulási anyagokat - amennyiben azok kereskedelemben nem hozzáférhetőek - ismert szerves kémiai módszerekkel, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott ismert megoldásokkal, a fent ismertetett eljárásokkal analóg módszerekkel, vagy a példákban közlendő módszerekkel állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű közbenső termékeket az I. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint a következőképpen állíthatjuk elő; A (X) általános képletű acetecet észtereket - a képletben -ORa alkohol-maradékot, például 2-ciano-etoxi- vagy etoxicsoportot jelent R4CHO általános képletű aldehidekkel és a megfelelő
1,3-ciklohexán-dionokkal reagáltatva (VIII) általános képletű észtereket alakítunk ki. Az észtert - például
1.2-dimetoxi-etánban vizes nátrium-hidroxid oldattal hidrolizálva kapjuk a (III) általános képletű savat. Egyes esetekben a (VIII) általános képletű észterek helyett (Villa) általános képletű észterek képződnek; ezek hidrolízisével (Illa) általános képletű vegyületek alakíthatók ki. Ilyen eljárást ismertet a 15. példa.
A (VI) általános képletű akridin-dion intermediere4
HU 211 741 A9 két a II. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő R4CHO általános képletű aldehideket vagy azok acetáljait vagy hemiacetáljait ammóniával vagy ammóniumsóval (például ammónium-acetáttal) és a megfelelő 1,3-ciklohexán-dionnal reagáltatjuk. A reakciót 0-150 ’C hőmérsékleten, elő nyösen megnövelt hőmérsékleten, például 50-120 ’Con végezhetjük. A reakcióhoz oldószerekként például alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, dimetil-szulfoxidot, étereket, így 1,2-dimetoxi-etánt vagy diglime-t, és karbonsavakat, például ecetsavat használhatunk.
Miként a II. reakcióvázlat szemlélteti, a (VI) általános képletű akridin-dion intermediereket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket R4CHO általános képletű aldehidekkel, vagy azok acetáljaival vagy hemiacetáljaival vagy reakcióképes származékaival reagáltatjuk. A reakciót 0-150 ’C hőmérséklet-tartományban, előnyösen megnövelt hőmérsékleten, például 50-120 ’C-on végezhetjük. A reakcióhoz oldószerekként például alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, dimetil-szulfoxidot, étereket, így 1,2-dimetoxietánt vagy diglime-t, és karbonsavakat, például ecetsavat használhatunk.
A (VII) általános képletű közbenső termékeket a
III. reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő úgy. hogy 1-morfolino-ciklohexánt egy R4CHO általános képletű aldehiddel kondenzálunk, és a kapott terméket hidrolizáljuk.
A (XII) általános képletű közbenső termékeket úgy állíthatjuk elő. hogy az R4CH0 általános képletű aldehideket a megfelelő 1,3-ciklohexán-dionokkal reagáltatjuk. A reakciót általában 0-80 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen 40-80 ’C-on végezzük. A reakcióhoz oldószerekként például alkoholokat, így etanolt használhatunk.
A gyógyászatilag alkalmazható sókat a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket élettanilag elfogadható elleniont szolgáltató savakkal vagy bázisokkal reagáltatjuk.
Vizeletvisszatartási képtelenség kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint megfelelő gyógyászati készítmények formájában adjuk be, amelyek a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal együtt tartalmazzák, a kívánt adagolási módnak megfelelően kikészített alakban. Ezek a gyógyászati készítmények is a találmány tárgyát képezik.
A találmány tehát továbbá gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek valamely, a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját, valamint egy gyógyászatilag elfogadható hígítószert vagy hordozóanyagot tartalmaznak,
A készítményeket szokásos eljárások, excipiensek és költőanyagok felhasználásával alakíthatjuk ki. A készítmények számos adagolási formában kialakíthatók. A készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénás, intraveszikuláris, szubkután vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók, vagy transzdermális adagolásra alkalmas tapaszok lehetnek.
A találmány tárgya továbbá eljárás vizeletvisszatartási képtelenség kezelésére oly módon, hogy a kezelést igénylő emlősnek a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazó kezelés gyógyító vagy helyreállító célú kezelés lehet, amikor a hatóanyagot a vizeletvisszatartási képtelenség fellépése vagy kifejlődése után adjuk be a betegnek. A kezelés azonban profilaktikus vagy prospektív célú is lehet, amikor a hatóanyagot akkor adjuk be, amikor fennáll a vizeletvisszatartási képtelenség kifejlődésének lehetősége: például olyan betegeken, akik korábban vizeletvisszatartási képtelenségben szenvedtek.
A találmány tárgya továbbá a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületek felhasználása a vizeletvisszatartási képtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények gyártásában.
Minthogy a találmány szerinti vegyületek nyitják a sejtek káliumcsatornáit, olyan betegségek és rendellenességek kezelésére is alkalmasak lehetnek, amelyekben a kezeléshez a káliumcsatornák nyitására van szükség, vagy ahol a tapasztalat szerint az ilyen hatóanyagok javulást idéznek elő. Ilyen betegségek, illetve rendellenes állapotok például a következők: magas vérnyomás, asztma, perifériás érrendszeri megbetegedések, jobb oldali szívelégtelenségek, vértolulásos szív elégtelenségek, angina, iszkémiás szívbetegségek, agyi érrendszeri betegségek, vese-eredetű bántalmak, glaukóma, vesekővel kapcsolatos rendellenességek, gyulladásos béltünetek, férfiak tonzúra-szerű kopaszodása, koraszülés, impotencia és nyombélfekély.
Az (I) általános képletű vegyületek beadandó dózisa nyilvánvalóan a gyakorlatból jól ismert elvek szerint, az adagolás módját, a kezelendő inkontinencia-állapot súlyosságát, valamint a beteg méreteit és korát figyelembe véve változik. Az (I) általános képletű vegyületeket melegvérűeknek (köztül embereknek) rendszerint hatásos dózisban, általában 0,005 mg/testtömeg kg-ot meghaladó - például körülbelül 0,01 és körülbelül 10 mg/testtömeg kg közötti - napi dózisban adjuk be. A vegyületeket előnyösen orálisan adjuk be a közölt dózistartományban.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületeket az azokkal orvosilag nem összeférhetetlen más gyógyhatású vagy profilaktikus anyagokkal és/vagy gyógyszerekkel együtt is adagolhatjuk. A találmány szerinti vegyületek laboratóriumi kísérleti állatoknak a minimális hatásos dózis sokszorosában beadva sem észleltünk nem kívánt mellékhatások fellépésére utaló tüneteket.
Az (I) általános képletű vegyületek káliumcsatornanyitó aktivitáson alapuló izomernyesztő hatását (amelynek révén a hatóanyagok hiperpolarizálják a hólyagürítő sima izom membránpotenciálját, ami a vizeletvisszatartási képtelenség enyhülését vagy megszű5
HU 211 741 A9 nését eredményezi) in vitro körülmények között végzett farmakológiai vizsgálatokkal igazoltuk. A következőkben ismertetendő vizsgálat körülményei között a találmány szerinti vegyületek 30 μηιόΐ vagy annál kisebb koncentrációban bizonyultak hatásosaknak. A példákban felsorolt összes vegyület jellemző ICW értéke 30 pmól vagy annál kisebb volt. így például a 9. példában ismertetett vegyület IC50 értéke ebben a vizsgálatban 8,11 gmól volt. Az „IC5o” közismert jelölés, és azt a vizsgált vegyület-koncentrációt jelenti, amely a következőkben leírt vizsgálatban 50%-kal csökkentette a hólyagszövet in vitro körülmények között mért összehúzódását.
450-500 g testtömegű, Hartley fajtájú hím albínó tengerimalacokat széndioxiddal előidézett fulladásos halállal elöltünk, és az állatokat gyorsan kivéreztettük. Az állatok hasüregének alsó részét felnyitottuk, és a húgyhólyagot elkülönítettük. A húgyhólyagot megtisztítottuk a környező zsír- és kötőszövetektől, majd az uréter-nyílások fölötti részt elkülönítettük, és KrebsHenseleit pufferoldattal mostuk. A pufferoldat összetétele a következő volt: 118,0 mmól NaCl, 4,7 mmól KC1, 1.2 mmól MgSO4, 1,2 mmól KH2PO4, 2,5 mmól CaCl2. 25 mmól NaHCO·, és 11,1 mmól D-glükóz. A pufferoldatot 37 °C-ra melegítettük, és az oldatba heves buborékoltatással 5 térfogati szén-dioxid és 95 térfogati oxigén keverékét vezettük. A pufferoldat pH-jának 7.4 körüli értéknek kell lennie.
A kimosott húgyhólyag tetejét levágtuk és eltávolítottuk. A húgyhólyag részét a fenti pufferoldattal töltött Petri csészébe helyezett gézlapra fektettük. A húgyhólyagot a hasi oldalon hosszában ollóval kettévágtuk, és a húgyhólyag felső széléről és alsó széléről egy-egy szövetcsíkot vágtunk le. Ezeket a szövetcsíkokat eltávolítottuk. A visszamaradt részt, ami a musculus pubovesicularis középső szekciója, keresztirányban két, egyenként körülbelül 2,0 mm széles szövetcsíkra vágtuk szét. A kapott két szövetcsíkot a hátközépi részen félbevágtuk; így négy hasonló méretű szövetcsíkot kaptunk, amelyek mindegyike tartalmazott hasi és háti hólyagszöveteket.
Az egyes szövetcsíkokat egyik végüknél egy hordozó üvegrúdhoz, másik végüknél pedig Grass model FRO3 típusú erőátviteli eszközhöz rögzítettük 4-0 méretű fekete selyem sebészeti varrófonal segítségével.
Az erőátviteli eszközöket Grass model 7E típusú poligráffal kötöttük össze. A poligráfol 5 mV/cm-re kalibráltuk, és a kalibráció linearitását 5 g-os 0,5 g-os súlyokkal ellenőriztük. A poligráfról származó analóg elektromos kimeneti jeleket Biowindow Data Acquisition Software program felhasználásával, Modular Instrument Micro 5000 jelfeldolgozó rendszer segítségével digitalizáltuk (a programot Microsoft OS/2 rendszerben működő, IBM-kompatibilis személyi számítógépen futattuk).
Az üvegrúdhoz rögzített musculus pubovesicularis szövetcsíkokat 20 ml térfogatú szövetfürdőbe merítettük, és 2 g-os előfeszítő terhelés alatt egyensúlyba hagytuk jutni. Az egyensúlyba hozás ezt követő 45-60 perces időszakában a szövetcsíkokat 15 percenként friss pufferoldattal átmostuk; szükség esetén mosás előtt az előterhelést 2 g-ra állítottuk vissza. Az egyensúlyba jutási időszak után a fürdőhöz indító dózisként 15 mmól (a fürdőhöz viszonyított összkoncentráció) kálium-kloridot adtunk. A szöveteket 10 perc elteltével mostuk, majd 15 perces időközönként még kétszer mostuk. Az egyes mosások előtt a terhelést 2 g-ra állítottuk be.
Amikor a szövetek az utolsó mosás után állandó állapotra ernyedtek el, a fürdőhöz újabb 15 mmól kálium-kloridot adtunk. A szövetek miogén aktivitásának állandósulásakor vettük fel a Biowindows Data Acquisition System programon az alapvonal adatait. Az alapvonal felvételéhez öt percig 32 Hz-en mértük a miogén aktivitást, és a mért értékeket átlagoltuk. Az alapvonal felvétele után a vizsgálandó vegyületet kumulatív dózisban, féllogaritmikus egységnek megfelelő részletekben adtuk hozzá a fürdőhöz. Az egyes dózisokkal 1010 percig tartottuk érintkezésben a szövetpreparátumot, a végső 5 perces érintkezési időtartamban vettük fel a dózis/válasz adatokat. Ha 30 pmól vizsgálandó vegyület nem oldja fel a musculus pubovesicularis mechanikai aktivitását, a fürdőhöz 30 μηιόΐ kromkalimot (feltételezett káliumcsatorna-nyitó anyag) is adunk a maximális reakció kiváltása céljából. Az egyes vegyületek aktivitását a vizsgált dózisokban a maximális gátló reakció %-ában fejeztük ki. és a kapott értékeket a hordozóanyaggal végzett kontrollvizsgálat figyelembevételével normalizáltuk. A normalizált értékek felhasználásával határoztuk meg az ernyesztő aktivitás IC50 értékét úgy, hogy a standard dózis/válasz függvényhez Marquard-féle nemlineáris iterációval hozzáillesztettük a normalizált görbét.
A találmány szerinti vegyületeknek a musculus pubovesicularisban kifejtett káliumcsatorna-nyitó aktivitását a következő, szintén in vitro körülmények között végzett vizsgálattal is igazoltuk:
A szövetpreparátumokat az előző vizsgálatnál leírtak szerint készítettük elő, és az adatokat is az előző vizsgálatnál leírtak szerint vettük fel. Ebben az esetben azonban a musculus pubovesicularis összehúzódásának előidézésére indító dózisként nem 15 mmól, hanem 80 mmól kálium-kloridot adtunk a fürdőhöz (a fürdőre vonatkoztatott teljes koncentráció), és az egyensúlyba jutási periódus után is 80 mmól káliumkloridot adtunk be. Az ilyen nagy mennyiségű káliumklorid beadagolásakor a szövet tenziója nyilvánvalóan késleltetett, mert a feszültségre érzékeny kalciumcsatornáknak előzetesen fel kell nyílniuk ahhoz, hogy a sejtekbe kalcium áramolhasson be, és kialakulhasson a tónusos tenzió. Ezt a tenziót 300 μιηόΐ papaverin teljes mértékben megszünteti, ezért a maximális válasz eléréséhez ezt az anyagot használtuk.
A jellegzetes kalciumcsatoma-blokkoló hatóanyagok, így a nifedipin, a nimodipin, az isztradipin és a verapamil a kalciumesatomákra gyakorolt blokkoló hatásuk révén mindkét vizsgálatban alkalmasak a tengerimalac musculus pubovesicularis preparátumok emyesztésére és miogén aktivitásuk csökkentésére. Az összes felsorolt kalciumcsatoma-blokkoló hatóanyag azonban nagyobb
HU 211 741 A9 hatást fejt ki a második (80 mmól kálium-kloridot alkalmazó) vizsgálatban, mint az első (15 mmól kálium-kloridot alkalmazó) kísérletben. Ezzel szemben a kromkalin (feltételezett káliumcsatoma-nyitó hatóanyag) IC50 értéke az első vizsgálat körülményei között 0,6-0,9 pmól, míg a második vizsgálat körülményei között még 30 pmólos dózisban sem fejt ki értékelhető emyesztő hatást. így az a tény, hogy a találmány szerinti vegyületek az első vizsgálat körülményei között nagyobb izomernyesztő hatást fejtenek ki, mint a második vizsgálatban, arra utal, hogy ezek a vegyületek a káliumcsatorna-nyitó anyagokként hatnak.
A találmány szerinti vegyületek hólyagszöveteken kifejtett káliumcsatoma-nyitó hatása egy további standard módszerrel is vizsgálható, amelynek során azt kísérik figyelemmel, hogyan módosítja a vizsgált vegyület a rubídium kiáramlásának sebességét a szövetekből.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásossága in vivő körülmények között végzett standard vizsgálatokkal is igazolható. A következőkben ilyen standard vizsgálatot ismertetünk.
450-550 g testtömegű hím Wistar patkányokat intraperitoneális úton 20 mg/kg nembutallal és 80 mg/kg ketaminnal altattunk. Az állatok légzési zavarainak megelőzése céljából az állatok légcsövébe kanült illesztettünk. Az állatok testhőmérsékletét melegítőpámával tartottuk állandó értéken. Az állatok jobb carotis artériájába polietilén (PE50) csövet illesztettünk, amit az artériás vérnyomás és a szívfrekvencia mérésére nyomásátvivő eszközhöz kötöttünk. Az állatok jobb juguláris vénájába gyógyszerbeadagolás céljára kanült illesztettünk. Az állatok hasát a középvonalnál felvágtuk, és a hólyagot szabaddá tettük, majd a hólyagot kézzel enyhén megnyomkodva kiürítettük a vizeletet. A hólyag kúpos részének csúcsán keresztül 3-4 mm-re a lumenig PE 50 polietilén katétert illesztettünk a hólyagba, és a katétert a szivárgás megakadályozása céljából 4-0 vastagságú selyem sebészeti varrófonallal rögzítettük. A hólyagkatétert a hólyagnyomás mérése céljából nyomásátviteli eszközhöz kötöttük. Ezután a hólyagot visszahelyeztük a hasüregbe, és a vágást - a katéter kilépési pontjának kivételével - varratokkal lezártuk. A húgyhólyagot körülbelül 15 percig egyensúlyba hagytuk jutni, majd a patkányok hólyagjába 0,05 ml/perc sebességgel sóoldat infúziót vezettünk, és az infúzió bevezetését a teljes vizsgálati időszak alatt fenntartottuk. Ezután a hólyagösszehúzódások kezdetének megállapítására figyelemmel kísértük a hólyag nyomását. Amikor az összehúzódások megkezdődtek, az állatoknak körülbelül 30-45 perces stabilizálódási időt hagytunk, majd az állatoknak beadtuk a vizsgálandó vegyületet.
A vizsgálandó vegyületet intravénásán adtuk be. Összehasonlító anyagként kromkalimot (a SmithKline Beecham cég gyártmánya) használtunk, amit intravénásán adtunk be 0,05-0,5 mg/kg-os dózistartományban.
Ebben a kísérletben a vegyületek vérnyomásra gyakorolt hatását és cisztometrikus aktivitását együtt értékeltük. A vérnyomást közvetlenül a gyógyszer beinjektálása után. majd 5, 15 és 30 perccel később mértük. A vizeletürítésekhez vezető hólyagösszehúzódásokat közvetlenül a hólyagba vezetett lassú, folyamatos sóoldat infúzióval idéztük elő. Az egyes hólyagösszehúzódások között eltelt időtartamot 20 percig kísértük figyelemmel, és minden vegyületre megadtuk a hólyagösszehúzódások közötti időtartam átlagos változását a kontrollokhoz viszonyítva.
A következőkben egy újabb, in vivő körülmények között végzett vizsgálatot ismertetünk, ami az előző vizsgálatok kiegészítője, és annak megállapítására alkalmas, hogy a vizsgált anyag hatásos-e, és ezen túlmenően orális adagolás után szelektíven hat-e a hólyagra, anélkül, hogy jelentős szív- és érrendszeri hatásokat fejtene ki. Az 1. példában leírt vegyület ebben a vizsgálatban 3 mg/testtömeg kg-os dózisban orálisan beadva hatásos és szelektív volt.
400-500 g testtömegű hím Wistar patkányokat intraperitoneális úton 50 mg/kg nembutallal altattunk. A patkányok hasi részét és a patkányok nyakának elülső és hátsó oldalát leborotváltuk, és a leborotvált bőrfelületre povidon-jód keveréket vittünk fel. Katéter behelyezése céljára az állatok nyakának hasfelőli részén kis bemetszést végeztünk, és itt szabaddá tettük a bal carotis artériát. A szabaddá tett területet az erek elernyesztése céljából 2%-os lidokain-hidroklorid oldattal öblítettük. Az érkatétert 0,9%-os vizes sóoldattal töltve körülbelül 2,4 cm mélyen helyeztük el az artériában úgy, hogy a katéter hegye az aortaívnél legyen. A katéter disztális végét az állatok nyakszirtjénél vezettük ki, 1000 egység/ml koncentrációjú heparin oldattal töltöttük meg, és hővel lezártuk. A hólyagkatéter behelyezésére az állatok hasát a középvonalnál felmetszettük, és a hólyagot szabaddá tettük. A bemetszés felső végétől számított kb. 1 cm-re a hasizmon punkciós kanült vezettünk át, és a kanült szubkután felfelé vezetve az állat nyakának hátoldalán vezettük ki. A punkciós kanülön sóoldattal töltött katétert vezettünk keresztül, Accu-Temp kauterizáló készülékkel kis nyílást alakítottunk ki a hólyag kúpos részén, a katétert a hólyagba vezettük, és 4-0 vastagságú selyem sebészeti varrófonallal elkötve rögzítettük. A katétert sóoldattal átöblítettük. és ellenőriztük, hogy a katéter nyitott-e. A katéter külső végét a vizelet elszivárgásának megakadályozására leforrasztottuk. Ezután a hasizmokat és a bőrt sebészeti varratokkal összevarrtuk. Mindkét katétert rozsdamentes acélból készült záródugón (Instech) keresztül fonállal rögzítettük, amit a kivezetési pontnál a bőr alatti izmokhoz varrtunk. Az állatok bőrét a záródugó fölött varrattal lezártuk. Ezután megvártuk, amíg az állatok felébrednek a narkózisból.
24-48 órával a sebészeti beavatkozás után az állatokat metabolizmus-ketrecekbe helyeztük. A ketrecekben az állatokat a záródugón keresztül Instech típusú, rugós pányva - forgótag rendszerhez kötöttük annak érdekében, hogy védjük a katétereket a sérüléstől, de ugyanakkor az állatoknak viszonylag szabad mozgást biztosítsunk a ketreceben. Az érkatétert vérnyomásmérés céljából Gould P23XL típusú nyomásátvivő eszközhöz csatlakoztattuk. A hólyagkatétert sóinfúzió bevezetésére szivattyúhoz csatlakoztattuk, és polietilén (PE 50)
HU 211 741 A9 csővön és négyutas zárócsapon keresztül nyomásátvivő eszközhöz csatlakoztattuk. Az ürített vizelet mérésére a ketrec alá gyűjtőedénnyel felszerelt mérleget helyeztünk.
Az állatok testtömegét mértük, ezután orális kezelést mímeltünk (az állatok szájába adagoló fecskendőt helyeztünk, de folyadékot nem adtunk be), és megkezdtük a sóoldat infúzió átvezetését a hólyagon 0,18 ml/perc sebességgel. Az infúzió bevezetését a teljes vizsgálati időszak alatt fenntartottuk. A vérnyomás, a szívfrekvencia, a hólyagnyomás és a vizeletürítés változásait Grass Polygraph vagy Gould TA 4000 típusú kijelző készüléken regisztráltuk. Az állatokat a vizeletürítési kép állandósulásáig (körülbelül 45-90 percig) egyensúlyba hagytuk jutni. Ekkor meghatároztuk az egyes vizsgált paraméterek alapértékét, és az állatoknak szonda segítségével, 75% PEG 400 - sóoldat hordozóanyagban beadtuk a vizsgálandó vegyületet olyan koncentrációkban, hogy az állatok szervezetébe 1 ml/testtömeg kg folyékony készítmény jusson. A vizsgált paraméterek változását a hatóanyag beadását követő 5 órán át kísértük figyelemmel.
A kísérleti eredményeket a hólyagösszehúzódások között eltelt időtartam és a szívfrekvencia vizsgálata esetén az alapértéktől való %-os eltérésben (átlagérték ± standard hiba) fejeztük ki; minden állat a saját kontrolljaként szolgált. Az átlagos artériás vérnyomás (átlagérték ± standard hiba) esetén az alapértéktől való eltérést Hgmm-ben fejeztük ki.
A találmány szerinti vegyületek a fenti farmakológiai vizsgálatok legalább egyikében hatásosaknak bizonyultak.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákkal szemléltetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a hőmérsékleteket ”C-ban adtuk meg, a műveleteket szobahőmérsékleten vagy környezeti hőmérsékleten, azaz 18-25 °C-on végeztük;
(ii) a szerves oldatokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, az oldószerek lepárlását forgó bepárló készüléken, csökkentett nyomáson (600-4000 pascal, 4,5-30 Hgmm), legföljebb 60 °C-os fürdőről végeztük;
(iii) a kromatografáláson gyorskromatografálást értünk; a reverz fázisú kromatografáláson „PREP-40ODS” megjelölésű (Art. 731 740-100, gyártja a Bodman Chemicals, Aston, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok), oktadecilszilánnal bevont felületű, 3274 μ szemcseátmérőjű hordozón végzett gyorskromatografálást értünk; a vékonyréteg-kromatografálást (TLC) szilikagél lemezeken végeztük;
(iv) a reakciók menetét rendszerint TLC-val követtük. és a közölt reakcióidők csak szemléltető jellegűek;
(v) az olvadáspontok korrigálatlan értékek, a boml. rövidítés bomlást jelent; a közölt olvadáspontok az adott eljárással előállított anyagra jellemzőek: esetenként polimorfia miatt a különböző eljárásokkal előállított azonos vegyületek olvadáspontja eltérő lehet;
(vi) valamennyi végtermék proton-mágneses rezonancia (NMR) spektruma kielégítő volt;
(vii) a közölt hozam-adatok csak szemléltető jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen a megfelelő gyártásfejlesztéssel elérhető maximumot; amennyiben több anyagra volt szükségünk, a műveleteket megismételtük;
(viii) a közölt NMR adatok a fő jelzőprotonokra megadott delta értékek, amiket tetrametil-szilén (TMDS) belső standardra vonatkoztatva ppm egységekben adtunk meg; a spektrumokat 300 MHz frekvencián, perdeutero-dimetil-szulfoxid (DMSO-d6) oldószerben vettük fel; a jelalakokra a közismert rövidítéseket használtuk; a csatolási állandókat (J) Hz egységekben adtuk meg; az Árjelölés aromás protont jelöl;
(ix) a kémiai szimbólumok a szokásos jelentésűek; Sí egységeket és szimbólumokat használtunk;
(x) a csökkentett nyomásokat abszolút nyomásként pascal (Pa) egységekben, a megnövelt nyomásokat mért nyomásként bar egységekben adtuk meg;
(xi) a közölt oldószer-arányok térfogatarányok;
(xii) a tömegspektrumokat (MS) 70 eV elektron energiával, elektron-ütközéses (El) módszerrel, közvetlen érintkeztetéssel vettük fel, ahol feltüntettük, az ionizációt kémiai ionizációval (Cl) vagy gyors atombombázással (FAB) váltottuk ki; m/z értékeket közöltünk; rendszerint csak az alaptömegre jellemző ionok adatait adtuk meg.
7. példa
2-Metil-4-< 3-nitro-fenil )-4,6,7,8-tetrahidro-5( 1H)kinolon
4,66 g 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-5-oxo-4,5,6,7,8-hexahidro-3-kinolin-karbonsavat 200 ml etanol és 0,5 ml tömény kénsav elegyében szuszpendáltunk. Az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraltuk; ezalatt az összes szilárd anyag feloldódott. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat és etil-acetát között megoszlattuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 1,6 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, szilárd anyagként; op.: 183-185 °C.
Tömegspektrum: 284 (M).
NMR spektrum (250 MHz): 1.76 (s, 3H, CH3), 1,87 (m, 2H, CH2), 2,16 (m, 2H, CH2), 2,46 (m, 2H,
CH2). 4,58 (d, jH, J = 4,9, CH), 4,64 (d, 1H, J = 4,9,
CH), 7,53 (t. 1H, J = 7,6 Ar), 7,62 (d, 1H, J = 7,6,
Ar), 7,96 (s, IH, Ar), 7,98 (m, IH, Ar), 8,80 (s, IH,
NH).
Elemzés a CI6H16N2O3 képlet alapján: számított % C: 67^59, H: 5,67, N: 9,85;
talált % C: 67,44. H: 5,75, N: 9,56.
A kiindulási 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-5-oxo1.4.5,6,7.8-hexahidro-3-kinolin-karbonsavat a következőképpen állítottuk elő:
a) 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-3-kinolin-karbonsav-(2-ciano-etil)-észter:
4,27 g acetecetsav-(2-ciano-etil)-észter, 4,24 g 3nitro-benzaldehid. 3,09 g 1,3-cikIohexán-diol, 4,26 g ammónium-acetát és 240 ml etanol elegyét 18 órán át
HU 211 741 A9 visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk. és a maradékot kromatografáltuk. Eluálószerként etil-acetátot használtunk. 7,42 g kinolin-karbonsavésztert kaptunk sárga, szilárd anyag formájában.
Tómegspektrum: 381 (M).
NMR spektrum (250 MHz): 1,75-2,00 (m, 2H, CH2),
2,22 (m, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,81 (m, 2H,
CH2), 3,34 (m, 2H, CH2), 4,12 (t, 2H, J = 5,9, CH2),
5,01 (s, IH, CH), 7,51 (m, IH, Ar), 7,84 (dd, IH, J = 7,7, 1,1, Ar), 7,97 (m, IH, Ar), 7,99 (s, IH, Ar),
9,43 (s, IH, NH).
b) 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-3-kinolin-karbonsav:
0,47 g 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-5-oxo-l,4,5,6,7,8hexahidro-3-kinolin-karbonsav-(2-ciano-etil)-észter 2 ml etilénglikol-dimetil-éterrel készített szuszpenziójához 4 ml 1 N nátrium-hidroxid oldatot adtunk. Az elegyet 20 órán át kevertük, ezalatt az összes szilárd anyag feloldódott. Az elegyet vízzel hígítottuk, etilacetáttal mostuk, és tömény sósavoldat hozzáadásával megsavanyítottuk. A kivált csapadékot vákuum-szűréssel összegyűjtöttük és szárítottuk. 0,31 g savat kaptunk sárga, szilárd anyagként; op.: 253-255 C.
Tómegspektrum: 328 (M).
NMR spektrum: 1,63-2,0 (m, 2H, CH,), 2,20 (m, 2H,
CH2), 2,31 (s, 3H, CH,), 2,49 (m, 2H, CH,), 5,01 (s, ÍH, CH), 7,49-7,61 (m, 2H, Ar), 7,97 (m, 2H,
Ar), 9,24 (s, IH, NH).
Elemzés aC,7H]6N2O5 képlet alapján: számított % C: 62J9, H:4,91, N: 8,53;
talált % C: 62,16, H: 5,02, N: 8,33.
2—/. példa
Amennyiben mást nem közlünk, a következő (I) általános képletű 4-aril-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro5(lH)-kinolonokat - amelyekben R4 a 4-es helyzetű arilcsoportnak felel meg - állítottuk elő a megfelelő (III) általános képletű 4-aril-2-metil-5-oxo-1,4,5,6,7,8hexahidro-3-kinolin-karbonsavakból. Az 1. példában leírt eljárást követtük; az eltéréseket külön közöljük.
2. példa: R4 = 3-ciano-fenil. 1,10 g, a 2. b) példa szerinti terméket 10 ml dietilén-glikolban szuszpendáltunk, és 25 percig 180 ’C-on tartottunk. A reakcióelegyet kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 0,52 g (56%) cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, szilárd anyag formájában; op.: 163-165 ’C.
Tómegspektrum: 264 (M).
NMR spektrum: 1,74 (s, 3H, CH3), 1,86 (m, 2H, CH2),
2,16 (m, 2H, CH2), 2,44 (m, 2H, CH2), 4,47 (d, IH,
J = 4,8, CH), 4,60 (d, IH, J = 4,2, CH), 7,51 (m,
4H, Ar), 8,55 (s, IH, NH).
Elemzés a C,7H|6N20.0,15 H2O képlet alapján: számított % C: 76,47, H: 6,14, N: 10,49;
talált % C: 76,36, H: 6,17, N: 10,45.
3. példa: R4 = 3-bróm-4-fluor-fenil. A kromatografáláskor szilárd anyagot kaptunk, amit dietil-éterrel eldörzsöltünk, szűrtünk, és szárítottunk. 1,52 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként; op.: 177-179’C.
Tomegspektrum: 336 (M).
NMR spektrum (400 MHz): 1,74 (s, 3H, CH3), 1,75—
1,90 (m, 2H, CH2), 2,14 (m, 2H, CH2), 4,41 (d, IH,
J = 4,7, CH), 4,58 (d, IH, J = 4,8, CH), 7,18 (m,
2H, Ar), 7,37 (dd, IH, J = 6,9, 2,0, Ar), 8,52 (s, IH,
NH).
Elemzés a C|6Hi5BrFNO képlet alapján: számított % C: 57,16, H: 4,50, N:4,17;
talált % C: 57,11, H:4,61, N: 4,07.
4. példa: R4 = 4-fluor-fenil. A reakcióelegyet bepároltuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban felvettük, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, és bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. Olajat kaptunk, ami állás közben megszilárdult. A szilárd anyagot néhány csepp etil-acetátot tartalmazó éterrel eldörzsöltük, majd szűrtük és szárítottuk. 0,17 g cím szerinti vegyületet kaptunk, halványsárga, szilárd anyagként; op.: 170-173 ’C.
Tömegspektrum: 257 (M).
NMR spektrum (250 MHz): 1,72 (s, 3H, CH,), 1,83 (m,
2H, CH2), 2,13 (m, 2H, CH2), 2,42 (m, 2H, CH2),
4,38 (d, 1H, J = 4.8, CH), 4,59 (d, 1H, J = 4,9, CH),
7,04 (m, 2H, Ar), 7,14 (m, 2H, Ar), 8,45 (s, IH,
NH).
Elemzés a Ci6H]6FNO képlet alapján: számított % C: 74,69, Η: 6,27, N: 5,44;
talált % C: 74,45, Η: 6,32, N: 5,34.
A 2. és 3. példában kiindulási anyagokként felhasznált 4-aril-2-metil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-3-kinolin-karbonsavakat a következőképpen állítottuk elő:
Amennyiben mást nem közlünk, a következő (VIH) általános képletű 4-aril-2-metil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-3-kinolin-karbonsav-észtereket, amelyekben Ra 2-ciano-etil-csoportot, R4 pedig a 4-aril-csoportot jelenti, a megfelelő R4CHO általános képletű benzaldehid-származékokból állítottuk elő az 1. a) példában leírthoz hasonló eljárással, az egyedileg megadott eluálószerek felhasználásával.
2. a) R4 = 3-ciano-fenil. Eluálószer: etil-acetát. Halványsárga, szilárd anyagot kaptunk.
Tömegspektrum: 361 (M).
NMR spektrum (250 MHz): 1,70-2,00 (m, 2H, CH3),
2,23 (m, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,52 (m, 2H,
CH2), 2,82 (m, 2H, CH2), 4,13 (t, 2H, J = 5,7, CH2),
4,94 (s, IH, CH), 7,44 (m, IH, Ar), 7,54 (m, 3H,
Ar), 9,37 (s, IH, NH).
3. a) R4 = 3-bróm-4-fluor-fenil. Eluálószer: etilacetát. Sárga, szilárd anyagot kaptunk 77%-os hozammal.
Tömegspektrum: 433 (M).
NMR spektrum: 1,67-2,00 (m, 2H, CH2), 2,20 (m, 2H,
CH2), 2.32 (s. 3H, CH3), 2.50 (m. 2H, CH2), 2,82 (m?2H, CH,). 4,13 (t, 2H. J = 5,9, CH2), 4,87 (s,
1H, CH), 7,18 (m, 2H, Ar), 7,38 (d, 1H, J = 6,1, Ar),
9,33 (s, IH, NH).
4. a) R4 = 4-fluor-fenil. Eluálószer: etil-acetát. Halványsárga, szilárd anyagot kaptunk 86%-os hozammal.
Tömegspektrum: 354 (M).
HU 211 741 A9
NMR spektrum (250 MHz): 1,63-2,00 (m, 2H, CH2),
2.18 (m, 2H, CHJ, 2,29 (s, 3H, CH?), 2,50 (m, 2H,
CHJ, 2,81 (m, 2H, CHJ, 4,11 (t, 2H, J = 5,4Hz,
CHJ, 4,87 (s, IH, CH), 6,97 (t, 2H, J = 8,8 Hz, Ar),
7.18 (m, 2H, Ar), 9,25 (s, IH, NH).
Amennyiben mást nem közlünk, a következő (III) általános képletű 4-aril-2-metil-5-oxo-1,4,5,6,7,-hexahidro-3-kinolin-karbonsavakat - ahol R4 a 4-aril-csoportot jelenti - állítottuk elő a fentiekben leírt megfelelő (VIII) általános képletű 2-ciano-etil-észterek hidrolízisével, az 1. b) példában leírtakhoz hasonló eljárással:
2. b) R4 = 3-ciano-etil. A reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, és 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítottuk. A képződött csapadékot vákuumszűréssel összegyűjtöttük és szárítottuk. A cím szerinti vegyületet halványsárga, szilárd anyagként kaptuk 95%-os hozammal.
Tómegspektrum: 308 (M).
NMR spektrum: 1,62-1,97 (m, 2H, CH2), 2,09 (m, 2H,
CHJ, 2,30 (s, 3H, CHj), 2,49 (m, 2H, CHJ, 4,92 (s, IH, CH), 7,47 (m, 3H, Ar), 7,56 (m, IH, Ar),
9,17 (s, IH, NH), 11,80 (széles s, 1H.COOH).
3. b) R4 = 3-bróm-4-fluor-fenil. A reakcióelegyet 6 N vizes sósavoldattal megsavanyítottuk. A képződött csapadékot vákuumszűréssel összegyűjtöttük és szárítottuk. A cím szerinti vegyületet törtfehér, szilárd anyagként kaptuk 69%-os hozammal.
Tömegspektrum: 380 (M).
NMR spektrum (250 MHz): 1,65-2,00 (m, 2H, CHJ,
2.21 (m. 2H, CHJ. 2,30 (s, 3H, CHJ, 2,51 (m, 2H,
CHJ, 4,88 (s. IH, CH). 7,20 (m, IH, Ar), 7,36 (d,
IH, J = 6.8, Ar). 9,17 (s. IH, NH), 11,81 (széles s,
IH, COOH).
4. b) Rr = 4-fluor-fenil. Törtfehér, szilárd anyagot kaptunk 94%-os hozammal; op.: 235-237 °C (boml.).
Tömegspektrum: 301 (M).
NMR spektrum (250 MHz): 1,63-2,00 (m, 2H, CHJ,
2.19 (m, 2H. CHJ, 2,28 (s, 3H, CH,), 2,47 (m, 2H,
CHJ, 4.88 (s, IH. CH), 7,00 (m. 2H, Ar). 7,15 (m,
2H. Ar). 9.09 (s. IH. NH). 11,73 (széles s, IH,
COOH).
Elemzés a C)7H16FNOj képlet alapján; számított % C: 67.76, H: 5.35, N: 4,65;
talált % C: 67,63, H: 5,35, N:4,61.
5. példa
2-Metil-4-fenil-4,6,7.8-tetrahidro-5(lH)-kinolon
1,63 g transz-4-fenil-3-butén-2-on, 1,30 g 1,3-ciklohexán-dion, 1,82 g ammónium-acetát és 100 ml etanol elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot kromatografáltuk. Eluálószerként 2 : 1 arányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk. A kapott szilárd anyag részletét forró etil-acetáttal eldörzsöltük, szűrtük és szárítottuk. 0,53 g tetrahidrokinolint kaptunk halványsárga, szilárd anyagként. op.: 227-229 °C.
Tómegspektrum: 239 (M).
NMR spektrum (250 MHz): 1,72 (s, 3H. CH,), 1,731,95 (m, 2H. CH2), 2,14 (m, 2H, CHJ, 2,43 (m. 2H,
CHJ, 4.37 (d, ÍH, J = 4,8, CH). 4,60 (d, IH, J =
5.0. CH). 7.15 (m. 5H. Ar), 8,42 (s, IH, NH).
Elemzés a C,6H|7NO képlet alapján: számított % C: 80,30, H. 7,16, N: 5,85;
talált % C: 80,16, H: 7,18, N: 5,76.
6. példa
2-Meti!-4-(3.4-/metilén-dioxi/-fenil)-4,6,7,8-tetrahidm-5( IH )-kinolon
A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírtakhoz hasonló eljárással állítottuk elő, de transz-4-fenil-3-buten-2-on helyett 4-(3,4-/metilén-dioxi/-fenil)-3-buten2-ont használtunk. Kromatografálás (eluálószer; etilacetát) után sárga, szilárd anyagot kaptunk. Második kromatografálás (eluálószer: 20 : 80 arányú acetonitril/diklór-metán elegy) után szilárd anyagot kaptunk, amit dietil-éterrel eldörzsöltünk. A tetrahidrokinolont halványsárga, szilárd anyagként kaptuk 13%-os hozammal; op.: 217-220 °C.
Tömegspektrum: 283 (M).
NMR spektrum (250 MHz): 1.72 (s, 3H, CHJ, 1,84 (m, 2H. CHJ, 2,11 (m, 2H, CHJ, 2,42 (m, 2H,
CHJ. 4,30 (d. IH, J = 4,7, CH), 4,57 (d, IH, J =
4,2,'CH), 5,91 (s, 2H, CHJ, 6,58 (m, IH, Ar), 6,65 (d, IH, J= 1,3, Ar), 6,73 (d, IH, J= 8,0, Ar), 8,42 (s, IH, NH).
Elemzés a Ci7H|7NOj. 0,1 H2O képlet alapján: számított % C: 71,62, H: 6,08. N:4,91;
talált % C: 71,59. H: 6.16, N: 5.27.
7. példa
4-(4-Klór-fenil)-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5( 1H)kinolon
2,83 g 4-(4-klór-fenil)-3-buten-2-on. 1.81 g 1,3ciklohexán-dion. 2,60 g ammónium-acetát és 125 ml etanol elegyét 5.5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, a maradékot vízben felvettük. és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 1 : 1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 1,46 g cím szerinti vegyületet kaptunk, halványsárga, szilárd anyagként; op.: 184-187 C.
Tömegspektrum: 273 (M).
NMR spektrum: 1,73 (s, 3H, CHJ, 1,75-1,98 (m, 2H,
CHJ, 2,15 (m, 2H, CHJ, 2,43 (t, 2H, J = 6,0, CHJ,
4,39 (d, 1H, J = 4,7, CH), 4,58 (d, 1H, J = 4,8, CH),
7,14 (d. 2H, J = 8,4, Ar), 7,26 (d, 2H, J = 8,4, Ar),
8,48 (s, 1H.NH).
Elemzés a C]6H|6C1NO képlet alapján: számított % C: 70,20, H: 5,89, N:5,12;
talált % C: 70,21. H: 5,67, N: 5,02.
8. példa
2-Metil-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5( / H)-kinolon
4,9 g 4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-3-buten-2-on,
2,68 g 1,3-ciklohexán-dion, 2,65 g ammónium-acetát és 75 ml etanol elegyét 8 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot víz és etil-acetát
HU 211 741 A9 között megoszlattuk. A szerves fázist szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A kapott sárga, szilárd anyagot etil-acetátotból átkristályosítottuk. 2,8 g cím szerinti vegyületet kaptunk, törtfehér, szilárd anyagként; op.: 184-185 ’C.
NMR spektrum: 1,74 (s, 3H, CH3), 1,87-1,98 (m, 2H,
CH2), 2,13-2,19 (m, 2H, CH2), 2,42-2,49 (m, 2H,
CH2), 4,50 (d, IH, J = 4,9, CH), 4,63 (d, IH, J =
4.9, CH), 7,45 (s, 4H, Ar), 8,53 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 308 (M+l).
Elemzés a C17H]6F3NO képlet alapján:
számított % C: 66,44, H: 5,25, N: 4,56;
talált % C: 65,90, H: 5,33, N: 4,43.
9. példa
2-Metil-4-(4-/trifluor-metil/-fenil)-4,6,7,8-tetrahidró-5( IH)-kinolon
4,9 g 4-(4-/trifluor-metil/-fenil)-3-buten-2-on,
2,68 g 1,3-ciklohexán-dion, 2,65 g ammónium-acetát és 75 ml etanol elegyét 8 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlattuk. A szerves fázist szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A kapott sárga olajat kromatografáltuk, eluálószerként 1 : 1 arányú hexán/etilacetát elegyet használtunk. A terméket toluol/hexán elegyből átkristályosítottuk. 4,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk, sárga, szilárd anyagként; op.: 116— 118 ’C.
NMR spektrum: 1,73 (s, 3H, CH3), 1,87-1,98 (m, 2H,
CH2). 2,14-2,16 (m, 2H, CH2), 2,45-2,49 (m, 2H,
CH2). 4,49 (d, IH, J = 4,9, CH), 4,60 (d, IH, J =
4.9, CH). 7,35 (d, 2H, J = 8,0, Ar), 7,57 (d, 2H, J =
8,0. Ar), 8,54 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 308 (M+l).
Elemzés a C17H,6F3NO képlet alapján: számított % C: 66,44, H: 5,25, N: 4,56;
talált % C: 66,72, H: 5,34, N:4,41.
10. példa
4-( 3-Klór-fenil)-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5( 1H)kinolon
5,0 g 4-(4-klór-fenil)-3-buten-2-on, 3,24 g 1,3ciklohexán-dion, 3,20 g ammónium-acetát és 90 ml etanol elegyét éjszakán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlattuk. A szerves fázist szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A kapott sárga, szilárd anyagot etanolból átkristályosítottuk. 3,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk, sárga, szilárd anyagként; op,: 201— 203 ’C.
NMR spektrum: 1,73 (s, 3H, CH3), 1,87-1,98 (m, 2H,
CH,). 2,13-2,17 (m, 2H, CH,), 2,43-2,49 (m, 2H,
CH2). 4,40 (d, IH, J = 4,9, CH), 4,60 (d, IH, J =
4.9, CH), 7,09-7,25 (m, 4H, Ar), 8,50 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 274 (M+l).
Elemzés aCl6HI6ClNO. 0,15 H2O képlet alapján:
számított % C: 69,51, H: 5,94. N: 5,07;
talált % C: 69,47, H: 6,03, N:4.91.
11. példa
2-Metil-4-(4-metil-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5( 1H)kinolon
5,0 g 4-(4-metil-feniI)-3-buten-2-on, 3,66 g 1,3-ciklohexán-dion, 3,61 g ammónium-acetát és 100 ml etanol elegyét éjszakán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szobahőmérsékleten hűtöttük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlattuk. A szerves fázist szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A kapott ámbraszínű olajat kromatografáltuk, eluálószerként 1 : 1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. A kapott anyagot éterrel eldörzsöltük. 2,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk, törtfehér, szilárd anyagként; op.: 196-198 ’C.
NMR spektrum: 1,73 (s, 3H, CH3), 1,87-1,98 (m, 2H,
CH2), 2,14-2,16 (m, 2H, CH2), 2,22 (s, 3H, CH3),
2,43-2,49 (m, 2H, CH2), 4,34 (d, IH, CH), 4,57 (d,
IH, CH), 7,01 (s, 4H, Ar), 8,40 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 254 (M+l).
Elemzés a C17H]9NO képlet alapján: számított % C: 80,60, H: 7,56, N: 5,53;
talált % C: 80,24, H: 7,68, N: 5,36.
12. példa
9-(3-Nitro-fenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro-l(2H)akridinon
4,69 g 2-(3-nitro-fenil-metilén)-ciklohexanon,
2,28 g 1,3-ciklohexán-dion, 2,35 g ammónium-acetát és 90 ml etanol elegyét 48 órán át nitrogén atmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet jeges vízben lehűtöttük, és a kivált narancsszínű kristályokat kiszűrtük. Az anyagot kromatografáltuk; eluálószerekként diklór-metánt, 2:98 arányú etiléter/diklór-metán elegyet és 10:90 arányú etiléter/diklór-metán elegyet használtunk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot toluol/hexán elegyből átkristályosítottuk. 0,50 g cím szerinti vegyületet kaptunk, sárga kristályokként; op.: 218-221 ’C.
NMR spektrum (CDCl,): 1,57-1,59 (m. 4H, CH2),
1,74-1,80 (m, 2H, CH2), 1,88-2,01 (m, 2H, CH2),
2,14 (széles s, 2H, CH2), 2,28-2,36 (m, 2H, CH2),
2,42-2,46 (m, 2H, CH2), 4,50 (s, IH, CH), 5,40 (s,
IH, NH), 7,38 (t, IH, J = 7,8, Ar), 7,71 (d, IH, J =
7,6, Ar), 7,98 (q, 1H,J = 7,3, 1,4, Ar), 8,09 (d, 1H,J = 1,9, Ar).
Tömegspektrum Cl, CH4): m/z = 325 (M+l).
Elemzés a C]9H20N2O3. 0,6 H2O képlet alapján: számított% C: 68,08, H: 6,37, N: 8,36;
talált % C: 68,27, H: 6,28, N:8,01.
A kiindulási 2-(3-nitro-fenil-metilén)-ciklohexanont a következőképpen állítottuk elő:
10,0 g 3-nitro-benzaldehid 65 ml vízmentes toluollal készített oldatába nitrogén atmoszférában 13,28 g 1-morfolino-ciklohexént csepegtettünk. Az elegyet 5 napig szobahőmérsékleten kevertük, majd 75 ml 5 N vizes sósavoldatot adtunk hozzá, további 15 percig kevertük, és a fázisokat elválasztottuk egymástól. A vizes fázist még háromszor 75 ml toluollal extraháltuk. A toluolos extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és az oldószert lepároltuk. A kapott
HU 211 741 A9 sárga olajat - ami éjszakán át való állás után zöldessé vált - kromatografáltuk, eluálószerként metilén-kloridot használtunk. Sárga olaj formájában 6,35 g 2-(ahidroxi-3-nitro-benzil)-ciklohexanont kaptunk.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 250 (M+1).
A sárga olajat 50 ml etil-éterben oldottuk, és 50 ml tömény vizes sósavoldatot adtunk hozzá. Az elegyet éjszakán át kevertük, majd a fázisokat elválasztottuk egymástól, és a vizes fázist etil-éterrel extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. 4,69 g nyers 2-(3nitro-fenil-metilén)-ciklohexanont kaptunk alacsony olvadáspontú narancsszínű kristályok formájában, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
NMR spektrum (CDClj): 1,79-1,89 (m, 2H, CH-,),
1,93-2,01 (m. 2H, CH2), 2,56-2,60 (m, 2H, CH2),
2,82-2,87 (m, 2H, CH2), 7,47 (s, IH, olefin), 7,58 (t, IH, J = 7,9, Ar), 7,69 (d, IH, J = 7,7, Ar), 8,19 (d, IH, J = 8,9, Ar), 8,24 (s, IH, Ar).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 232 (M+1).
13. példa
9-(3- Ciano-fenil )-3.4,5,6.7.8.9.10-oktahidrol(2H)-akridinon
3.18 g 9-(3-ciano-fenil)-3,4.6,7.9,10-hexahidro1.8-(2H.5H)-akridin-dion. 2,50 g nátrium-bórhidrid és 50 ml etanol elegyét éjszakán át 70 °C-on kevertük. Az elegyhez körülbelül 300 ml vizet adtunk, több órán át kevertük, és a szilárd anyagot leszívattuk. A szilárd anyagot a szűrőn kevés etanollal feliszapoltuk, és a szűrőn szívatással megszárílottuk. A kapott 1,87 g szilárd anyagot 0,49 g, egy előző műveletből származó anyaggal egyesítettük, és az egyesített anyagot kromatografáltuk. Eluálószerként 2,5 : 97,5 arányú metanol/diklór-metán elegyet használtunk. Az oldószert lepároltuk. és a maradékot körülbelül 50 ml metanol és körülbelül 20 ml metilén-klorid elegyében felvettük. Az oldatot a kristályképződés megkezdődéséig forrásban lévő vízfürdőn betöményítettük, majd azonos térfogatú etil-acetátot adtunk hozzá, és éjszakán át hűtőszekrényben tartottuk. 1,16 g cím szerinti vegyületet kaptunk élénksárga kristályokként; op.. 256-249 ’C. NMR spektrum: 1,47 (széles s, CH2), 1,65-1,87 (m,
6H, CH2), 2,11 (m, 4H, CH2), 239-2,51 (m, 2H,
CH2), 4,25 (s, IH, CH), 7,41-7,57 (m, 4H, Ar), 8,45 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 305 (M+1).
Elemzés a C20H20N2O képlet alapján: számított % C: 78,92, H: 6,62. N: 9,20;
talált % C: 78,64, H: 6,65, N: 9,08.
A 9-(3-ciano-fenil )-3,4,6.7.9.10-hexahidro-1,8(2H.5H)-akridinon intermediert a következőképpen állítottuk elő:
1.48 g 3-ciano-benzaldehid, 2,53 g 1,3-ciklohexándion. 1,24 g ammónium-acetát és 20 ml etanol elegyél 18 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet vízbe öntöttük, a kivált sárga szilárd anyagot összegyűjtöttük, és vákuumban szárítottuk. 3,22 g cím szerinti akridin-diont kaptunk; op.: 285-288 °C.
NMR spektrum: 1.80-1.93 (m. 4H), 2,19-2,22 (m,
4H), 2,50-2,54 (m, 4H), 4,91 (s, IH), 7,37-7,42 (m,
IH), 7,48-7,54 (m, 3H), 9,55 (s, IH).
Tömegspektrum: m/z = 319 (M+1).
Elemzés a C2oH,8N202 képlet alapján: számított % C: 75,44, H:5,71, N: 8,80;
talált % C. 75,27, H: 5,66, N: 8,77.
14. példa
2-Izobutil-4-fenil-4,6,7,8,-tetrahidro-5( IHfkinolon
5,05 g 5-metil-l-fenil-l-hexen-3-on, 3,31 g 1,3-ciklohexán-dion, 4,91 g ammónium-acetát és 200 ml etanol elegyét 7 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetátot használtunk. 1,48 g cím szerinti vegyületet kaptunk, fehér, szilárd anyagként; op.: 182-184 °C.
Tömegspektrum; 281 (M).
NMR spektrum: 0,79 (d, 3H, J = 5,5, CH3), 0,85 (d,
3H, J = 5,5, CHj), 1,73-1,93 (m, 5H, CH2, CH2,
CH), 2,13 (m, 2H, CH2), 2,42 (m, 2H, CH2), 4,38 (d, IH, J = 4,9, CH), 4,58 (d, IH, J = 5,0, CH),
7,03-7,23 (m, 5H, Ar), 8,30 (s, IH, NH).
Elemzés a C^H^jNO képlet alapján: számítottá C’81.80. H: 8,24, N: 4.98;
talált % C: 80,91. H: 8,21, N: 5.00.
15. példa
2-(Trifluor-metil )-4-( 3-nitro-fenil )-4,6,7,8-tetrahidro-5( 1 Hj-kinolon
3,17 g 3-karboxi-2-(trifluor-metil)-2-hidroxi-4-(3nitro-fenil)-4.6,7.8-tetrahidro-5(IHfkinolon 150 ml toluollal készített szuszpenziójához 0,32 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adtunk. Az elegyet 4 órán át Dean-Stark feltét alatt heves visszafolyatás közben forraltuk, majd víz és etil-acetát között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, majd bepároltuk. A maradékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1 : 1 arányú hexán/etil-acetát elegyet és 95 : 5 arányú metilén-klorid/acetonitril elegyet használtunk. 0,83 g cím szerinti vegyületet kaptunk, halványsárga, szilárd anyagként; op.: 215-216 ’C.
NMR spektrum: 1.77-2,00 (m, 2H, CH2), 2,16-2,36 (m, 2H, CH,), 2,50-2,71 (m, 2H, CH,)) 4,79 (d, IH,
J = 4,1, CH), 5,67 (d, IH, J = 5,4, CH), 7,57-7,67 (m, 2H, Ar). 8,04 (m, 2H, Ar), 9,48 (s, IH, NH).
Tömegspektrum: m/z = 338 (M).
Elemzés a C16H)3F3N2O3 képlet alapján: számított % C: 56,81, H: 3,87, N: 8,28;
talált % C: 56,74, H: 4,02, N: 8,28.
A kiindulási 3-karboxi-2-(trifluor-metil)-2-hidroxi4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolont a következőképpen állítottuk elő:
6,00 ml 4.4,4-trifluor-acetecetsav-etil-észter, 4,65 g
1,3-ciklohexán-dion. 6,31 g 3-nitro-benzaldehid,
6,57 g ammónium-acetát és 350 ml etanol elegyét 4,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, a narancsszínű maradékot dietiléterrel kezeltük, és a kapott csapadékot kiszűrtük. A szilárd anyagot forró dietil-éterrel eldörzsöltük, szűr1
HU 211 741 A9 tűk, és kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetátot használtunk. 8,47 g 3-karbetoxi-2-(trifluor-metil)-2-hidroxi-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro -5(lH)-kinolont kaptunk, fehér, szilárd anyagként. NMR spektrum: 0,85 (t, 3H, J = 7,1, CH3), 1,86 (m,
2H, CH2), 2,07 (m, 2H, CH2), 2,27-2,44 (m, IH,
CH2), 2,57-2,72 (m, IH, CH2), 2,75 (d, IH, J =
11,9, CH), 3,83 (m, 2H, CH2), 4,07 (d, IH, J = 11,4,
CH), 7,30 (s, IH, OH), 7,50 (m, IH, Ar), 7,57 (m,
IH, Ar), 7,87 (m, IH, Ar), 8,01 (m, IH, Ar), 8,16 (s,
IH, NH).
Tómegspektrum: m/z = 428 (M).
7,02 g 3-karbetoxi-2-(trifluor-metil)-2-hidroxi-4-(3nitro-fenil)-2,3,4,6,7,8-hexahidro-6(lH)-kinolon 40 ml víz és 40 ml etanol elegyével készített szuszpenziójához
1,44 g lítium-hidroxid-monohidrátot adtunk. Az elegyet 30 percig 90 °C-on tartottuk, majd vízzel hígítottuk, 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk, szűrtük. és az oldószert lepároltuk. A kapott barna olajat kromatografálással tovább tisztítottuk, eluálószerként etilacetátot és 4 : 1 arányú etil-acetát/metanol elegyet használtunk. 2,07 g 3-karboxi-2-(trifluor-metil)-2-hidroxi-4(3-nitro-fenil)-4,6.7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolont kaptunk, sárga, szilárd anyagként.
NMR spektrum: 1,85 (m, 2H. CH2). 2,10 (m, 2H,
CH2). 2,33-2,60 (m, 3H, CH2, CH), 4,21 (d, IH, J =
8.7. CH), 7,47 (m, 2H, Ar), 7,81 (s, 2H, OH vagy
NH, Ar), 7,96 (m, IH, Ar).
Tomegspektrum: m/z = 400 (M).
/ 6. példa
2.7. -Trimetil-4-(3-nitro-fenil)-4,6.7,8-tetrahidro5( IH)-kinolon
0,87 g 4-(3-nitro-fenil)-3-buten-2-on, 0,66 g 5,5-dimetil-l,3-ciklohexán-dion, 0,82 g ammónium-acetát és 30 ml etanol elegyét 6,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot kromatografáltuk. Eluálószerként 1 : 1 arányú hexán/etilacetát elegyet használtunk. 1,02 g cím szerinti vegyületet kaptunk, sárga, szilárd anyag formájában; op.: 162— 164 °C.
NMR spektrum: 0,94 (s, 3H, CH3), 1,01 (s, 3H, CH,),
1,76 (s, 3H, CH,), 1,90-2,18 (m, 2H, CH2), 2,252,43 (m, 2H, CH2), 4,55 (d, IH, J = 4,7, CH), 4,64 íd, IH, J = 4,8, CH), 7,54 (m, IH, Ar), 7,63 (m, IH, Ar), 7,96 (s, IH, Ar), 7,97 (m, IH, Ar), 8,53 (s, IH, NH).
Elemzés aC18H20N2O, képlet alapján: számított % C: 69,21, H: 6,45, N: 8,97;
talált % C; 69,07, H: 6,56, N: 8,85.
A kiindulási 4-(3-nitro-fenil)-3-buten-2-ont a következőképpen állítottuk elő:
10.04 g 3-nitro-benzaldehid 50 ml acetonnal készített, 5-10 °C-ra hűtött oldatába keverés közben 2,4 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldatot csepegtettünk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük, 20 percig kevertük, majd vízzel hígítottuk, 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, és szárítottuk. A kapott narancsvörös olajat kromatografáltuk, eluálószerként metilén-kloridot használtunk. 2,73 g cím szerinti vegyületet kaptunk, halványsárga, szilárd anyagként.
NMR spektrum: 2,37 (s, 3H, CH3), 7,01 (d, IH, J =
16,0, CH), 7,73 (m, IH, Ar), 7,78 (d, IH, J = 16,2,
CH), 8,20 (d, IH, J = 7,9, Ar), 8,26 (m, IH, Ar),
8,55 (s, IH, Ar).
Tömegspektrum: m/z= 191 (M).
17. példa
4-(3-Klór-fenil)-2,7,7-trinietil-4,6,7,8-tetrahidm5(lH)-kinolon
5,0 g 4-(3-klór-fenil)-but-3-2-on, 3,88 g 5,5-dimetil1,3-ciklohexán-dion, 3,20 g ammónium-acetát és 90 ml etanol elegyét 10 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet a 8. példában leírt módon dolgoztuk fel. Etil-acetát és hexán elegyéből való átkristályosítás után
4,7 g cím szerinti vegyületet kaptunk, halványsárga, szilárd anyagként; op.: 183-185 °C.
NMR spektrum: 0,94 (s, 3H, CH,), 1,00 (s, 3H, CH,),
1,74 (s, 3H, CH3), 1,95 (d, 1H,J = 16, CH), 2,11 (d,
IH, J= 16, CH), 2,25 (d, IH, J= 16,7, CH), 2,35 (d, IH, J = 16,7, CH), 4,38 (d, IH, J = 4,6, CH),
4,59 (d, IH, J = 4,6, CH), 7,09-7,28 (m, 4H, Ar),
8,44 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 302 (M+1).
Elemzés a C]8H20C1NO képlet alapján: számított % C: 71,63, H: 6,68, N: 4,64;
talált % C: 71,60, H: 6,69, N: 4,54.
18. példa
2-Etil-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5( lH)-kinolon
2,42 g l-(3-nitro-fenil)-l-penten-3-on, 1,36 g 1,3ciklohexán-dion, 2,00 g ammónium-acetát és 70 ml etanol elegyét 7,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, a maradékot kromatografáltuk (eluálószer: 32 : 1 arány etil-acetát/hexán elegy és 9 : 1 arányú metilén-klorid/acetonitril elegy), majd forró dietil-éterrel eldörzsöltük, és etil-acetátból átkristályosítottuk. 1,29 g cím szerinti vegyületet kaptunk, sárga, szilárd anyagként; op.: 182-184 °C.
NMR spektrum: 1,03 (t, 3H, J = 7,4, CH3), 1,70-1,95 (m, 2H, CH2), 2,7 (q, 2H, J = 8,5, CH2), 2,17 (m,
2H, CH2), 2,48 (m, 2H, CH2), 4,59 (d. IH, J = 4,8,
CH), 4,66 (dd, IH, J = 4,8, 0,9, CH), 7,53 (m, IH,
Ar), 7,64 (m, IH, Ar), 7,98 (m, 2H, Ar), 8,55 (s, IH,
NH).
Tömegspektrum: m/z = 298 (M).
Elemzés a C|7H,8N2O3 képlet alapján: számított % C: 68,44, H: 6,08, N: 9,39;
talált % C: 68,43, H; 6,09, N: 9,39.
A kiindulási l-(3-nitro-fenil)-l-penten-3-ont a következőképpen állítottuk elő:
3.70 ml pirrolidin és 2,50 ml jégecet elegyéhez 5 °C-on 3.90 ml 2-butanont adtunk. A hűtőfürdőt eltávolítottuk, és az elegybe 6,70 g 3-nitro-benzaldehid 30 ml toluollal és 10 ml dietil-éterrel készített oldatát
HU 211 741 A9 csepegtettük. A keverést szobahőmérsékleten még 48 órán át folytattuk. A reakcióelegyet víz és etil-acetát között megoszlattuk, és 2 N vizes sósavoldatot adtunk hozzá mindaddig, amíg a vizes fázis savas nem maradt. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk, az oldószert lepároltuk, és a maradékként kapott barna, szilárd anyagot kromatografáltuk. Eluálószerként 2 : 1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. Az anyagot hexán/etil-acetát elegygyel eldörzsöltük. 2,45 g cím szerinti vegyületet kaptunk, sárga, szilárd anyagként.
NMR spektrum: 1,04 (t, 3H, J = 7,3, CH3), 2,75 (q, 2H,
J = 7,3, CH2), 7,10 (d, IH, J = 16,3, CH), 7,72 (m,
IH, Ar), 7,74 (d, IH, J= 16,3, CH), 8,20 (m, IH,
Ar), 8,25 (m, IH, Ar), 8,56 (m. IH, Ar).
Tómegspektrum: m/z = 205 (M).
19. példa
2-IzopropiI-4-(3-nitro-fenil)-4.6,7,8-tetrahidro5( lHfkinolon
2,90 g 4-metil-l-(3-nitro-fenil)-l-penten-3-on,
1,50 g 1,3-ciklohexán-dion, 2,14 g ammónium-acetát és 100 ml etanol elegyét 7 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, a maradékot kromatografáltuk (eluálószer: 1 : 1 arányú hexán/etilacetát elegy), majd dietil-éterrel eldörzsöltük. 1,63 g cím szerinti vegyületet kaptunk, sárga, szilárd anyagként; op.: 195-196 ’C.
NMR spektrum: 1.06 (d, 3H. J = 6,9. CH3). 1,07 (d. mű, 3H. J = 6,9. CH3), 1,67-1,95 (m. 2H. CH2). 2.07-2,22 (m, 2H, CH2), 2.33 (m. IH, CH), 2.49 (m, 2H. CHO- 4,60 (d,’lH. J = 5.0. CH), 4,67 (d. IH, J = 4.9, CH), 7,53 (m, IH, Ar), 7,64 (m, IH. Ar). 7,97 (m, 2H, Ar), 8,42 (s. IH, NH). Tómegspektrum: m/z = 312 (M).
Elemzés a C|gH20N2O3 képlet alapján: számítottá C: 69*21. H: 6,45, N: 8,97;
talált % C: 69,03. H: 6,50, N: 8,60.
A kiindulási 4-metil-1-(3-nitro-fenil)-l-penten-3ont a következőképpen állítottuk elő:
3,40 ml pirrolidin és 2,30 ml jégecet elegyéhez 5 ’Con 5.00 ml 3-metil-2-butanont adtunk. A hűtőfürdőt eltávolítottuk. és az elegybe 6,16 g 3-nitro-benzaldehid 30 ml toluollal és 10 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten tartottuk. majd 2 N vizes sósavoldatba öntöttük, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid oldattal mostuk, szárítottuk, és az oldószert eltávolítottuk. Az anyagot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3 : 1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 3,95 g l-hidroxi-4-metil-l-(3-nitro-fenil)-pentan-3ont kaptunk sárga, szilárd anyagként.
NMR spektrum: 0.96 (d. 3H, J = 6,9, CH3). 1,00 (d,
3H. J = 6,9, CH3). 2.62 (m. IH. CH). 2.73-2.97 (m,
2H. CH2), 5,14 (m. IH, CH). 5.66 (d. IH. J = 4,7,
OH). 7.62 (m, IH. Ar). 7,81 (d. IH, J = 7.7, Ar),
8.11 (m.lH.Ar). 8,23 (m, IH, Ar).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 238 (M+1).
3,32 g l-hidroxi-4-metil-l-(3-nitro-fenil)-pentan-3on. 0.03 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát és 50 ml toluol elegyét 1 órán át Dean-Stark vízelválasztó feltét alatt visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítottuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, és az oldószert eltávolítottuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 3 : 1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 2,98 g 4-metil-l-(3-nitro-fenil)-l-penten-3ont kaptunk, sárga, szilárd anyag formájában.
NMR spektrum: 1,11 (d, 6H, J = 6,8, CH3), 3,02 (m,
IH, CH), 7,27 (d, IH, J = 16,2, CH), 7,73 (m, 2H,
CH, Ar), 8,24 (m, 2H, Ar), 8,61 (m, IH, Ar).
Tömegspektrum: m/z = 219 (M).
20. példa
2-(terc-Butil)-4-( 3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro5(lH)-kinolon
1,81 g terc-butil-3-nitro-sztiril-keton, 0,82 g 1,3ciklohexán-dion. 1,25 g ammónium-acetát és 53 ml etanol elegyét 7,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot kromatografáltuk (eluálószer: 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegy és 9 : 1 arányú metilén-klorid/acetonitril elegy). 0,54 g cím szerinti vegyületet kaptunk, sárga, szilárd anyagként; op.: 180-181,5 ’C.
NMR spektrum: 1,12 (s, 9H, CH3), 1,68-1,95 (m, 2H,
CH-,). 2,06-2.27 (m. 2H, CH2), 2,42-2,67 (m, 2H,
CH2). 4,61 (d, IH, J = 5,2, CH), 4,72 (ddm, IH, J =
5,2.* 1,8, CH), 7,53 (m, IH, Ar), 7,64 (m, IH. Ar),
7,97 (m, 2H, Ar), 8,10 (s, IH, NH).
Tömegspektrum: m/z = 326 (M).
Elemzés a C,9H-,2N2O3 képlet alapján: számított % 0*69*92. H. 6.79, N: 8,58;
talált % C: 69,96, H: 6,80, N: 8,60.
21. példa
4-( 3,4-Diklór-fenil )-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro5( IHfkinolon
5,0 g l-(3.4-diklór-fenil)-but-l-én-3-on, 2,71 g 1,3ciklohexán-dion. 2,70 g ammónium-acetát és 75 ml etanol elegyét 10 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet a 8. példában leírtak szerint feldolgoztuk, és az anyagot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítottuk. 2,6 g cím szerinti vegyületet kaptunk törtfehér, szilárd anyagként; op.: 199-201 ’C.
NMR spektrum: 1,74 (sm, 3H, CH3), 1,84-1,88 (m,
2H, CH2). 2,14-2,19 (m, 2H, CH2), 2,41-2,46 (m,
2H, CH,). 4,42 (d, IH. J = 4,7, CH), 4,59 (d, IH, J = 4,7. CH), 7.12 (dd, IH, J = 8.3, 2,0, Ar), 7,31 (d,
IH, J = 2,0. Ar). 7,48 (d, IH. J = 8,3, Ar), 8,55 (s.
IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 308 (M+1).
Elemzés a C|ftH15Cl2NO képlet alapján: számított % C: 62.35. H:4,91, N: 4,54;
talált % C: 62,03, H: 5,09, N: 4,44.
22. példa
4-(3-Meto.\i-fenil)-2-metiI-4.6,7,8-tetrahidro5( lH)-kinolon
2,07 g l-(3-metoxi-fenil)-but-l-en-3-on, 1,37 g 1,3ciklohexán-dion és 1.39 g ammónium-acetát 20 ml eta14
HU 211 741 A9 nollal készített oldatát 10 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet a 8. példában leírtak szerint dolgoztuk fel. A terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 10 térf.% etil-étert tartalmazó metilén-kloridot használtunk. 1,14 g cím szerinti vegyületet kaptunk törtfehér, szilárd anyagként. Etanol/hexán elegyből végzett átkristályosítás után analitikailag tiszta anyagot kaptunk; op.: 164-167 ’C.
NMR spektrum: 1,71 (s, 3H, CH3), 1,82-1,88 (m, 2H,
CH2), 2,13-2,17 (m, 2H, CH2), 2,40-2,44 (m, 2H,
CH2), 3,67 (s, 3H, CH3), 4,35 (d, IH, J = 4,8, CH),
4.60 (d, IH, J = 4,6, CH), 6,64-6,66 (m, 2H, Ar),
6,71 (d, IH, J = 7,7, Ar), 7,12 (dd, IH, J = 7,7, 3,8,
Ar), 8,41 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 270 (M+l).
Elemzés a C]7H19NO2 0,5 H2O képlet alapján: számított % C: 73,36, H: 7,24, N: 5,03;
talált % C: 73,49, H: 6,98, N: 4,93.
23. példa
3-Acetil-2-nietil-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5() H )-kinolon
2.00 g 4-amino-3-penten-2-on, 2,30 g 1,3-ciklohexán-dion, 3.08 g 3-nitro-benzaldehid és 180 ml etanol elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtve sárga, szilárd anyag képződött. A szilárd anyagot forró etil-acetát/etanol eleggyel eldörzsölve tisztítottuk. 2,65 g cím szerinti vegyületet kaptunk, sárga, szilárd anyagként; op.: >250 ’C.
NMR spektrum: 1,67-1,97 (m, 2H, CH2), 2,13 (s, 3H,
CH?). 2,22 (m, 2H. CH2), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,47 (m. 2H. CH2). 5,11 (s, IH, CH). 7,52 (m, ÍH, Ar),
7.60 (d, IH. J = 7,7 Hz, Ar), 7,97 (m. 2H, Ar), 9,32 (s. IH, NH).
Tömegspektrum: m/z = 326 (M).
Elemzés a ClgH,8N2O4 képlet alapján: számított % C: 66,25, H: 5,56, N: 8,58;
talált % C: 65,99, H:5,61, N: 8,40.
24. példa
2-Izobutil-4-( 3-nitro-fenil )-4,6.7,8-tetrahidro5( ]H)-kinolon
2,52 g 5-metil-l-(3-nitro-fenil)-l-hexen-3-on,
1,22 g 1,33-ciklohexán-dion és 1,88 g ammónium-acetát 65 ml etanollal készített oldatát 7,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert eltávolítottuk, és a maradékot kromatografáltuk. Eluálószerként 2 : 1 arányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk.
1,51 g cím szerinti vegyületet kaptunk, sárga, szilárd anyag formájában; op.: 158-160 ’C.
NMR spektrum: 0,81 (d, 3H, J = 5,8, CH3), 0,86 (d,
3H, J = 5,8, CH3), 1,77-1,97 (m, 5H, CH2, CH),
2,10-2,23 (m, 2H, CH2), 2,46 (m, 2H, CH2), 4,59 (d, IH, J = 4,8, CH), 4,64 (d, IH, J = 5,8, CH), 7,53 (m, IH, Ar), 7,65 (m, IH, Ar), 7,97 (m, 2H, Ar),
8,49 (s. IH, NH).
Tömegspektrum: m/z = 326 (M).
Elemzés a C|9H22N2O3 képlet alapján: számított % C: 69,92, H: 6,79, N: 8,58;
talált % C: 70,03, H. 6,81, N: 8,54.
A kiindulási 5-metil-l-(3-nitro-fenil)-l-hexen-3ont a következőképpen állítottuk elő:
3,30 ml pirrolidin és 2,30 ml jégecet elegyéhez 5 ’C-on 5,00 ml 4-metil-2-pentanont adtunk. A hűtőfürdőt eltávolítottuk, és az elegybe 6,12 g 3-nitro-benzaldehid 25 ml toluollal és 10 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd vízzel hígítottuk, 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk, és a kapott olajos maradékot kromatografálással (eluálószer: 3 : 1 arányú hexán/etil-acetát elegy) tisztítottuk. 5,42 g cím szerinti vegyületet kaptunk, halványsárga, szilárd anyagként.
NMR spektrum: 0,92 (d, 3H, J = 6,6, CH3), 0,93 (d,
3H, J = 6,6, CH3), 2,14 (m, IH, CH), 2,60 (d, 2H, J = 7,0, CH), 7,09 (d, IH, J = 16,4, CH), 7,72 (m, IH,
Ar), 7,75 (d, IH, J = 16,0, CH), 8,20 (d, IH, J = 7,9,
Ar), 8,25 (m, 1, Ar), 8,57 (s, IH, Ar).
Tömegspektrum: m/z = 233 (M).
25. példa
9-(3-Nitro-fenií)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro-2( 1H)akridinon
3,00 g 9-(3-nitro-fenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-1.8(2H,5H)-akridin-dion és 30 ml etanol elegyéhez 2,21 g nátrium-bórhidrid és 20 ml etanol elegyét adtuk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük, és újabb 1,11 g nátrium-bórhidridet adtunk hozzá. További 1 órás forralás után a reakcióelegyet forrón szűrtük, és a szűrletet vízzel hígítottuk. Az etanolt eltávolítottuk, és a vizes maradékot kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, szárítottuk, barna olajjá betöményítettük, és kromatografáltuk. Eluálószerként 5-10% etil-étert tartalmazó metilén-kloridos elegyeket használtunk. 1,12 g cím szerinti akridinont kaptunk sárga, szilárd anyag formájában; op.: 218-220 ’C.
NMR spektrum: 1,46-1,52 (m, 3H, CH2), 1,62-1,98 (m, 5H, CH2), 2,05-2,19 (m, 4H, CH2), 2,40-2,46 (m, 2H, CH2), 4,35 (s, IH, CH), 7,49-7,55 (m, IH,
Ar), 7,61-7,65 (m, IH, Ar), 7,95-7,99 (m, 2H, Ar),
8,52 (s, IH, NH).
Tömegspektrum: (Cl, CH4): m/z = 325 (M+l).
Elemzés a C|9H20N2O3 képlet alapján: számított % C: 70,35, H:6,21, N: 8,64;
talált % C: 70,06, H: 6,25, N: 8,34.
A szükséges akridin-dion kiindulási anyag előállításának egy módszerét a 2 003 148. sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat ismerteti.
26. példa
9-(3-Metoxi-fenil)-3,4,5,6,7,8,9J0-oktahidro-2(H)akridinon
5,75 g 9-(3-metoxi-fenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidrol,8-(2H,5H)-akridin-dion és 150 ml etanol elegyéhez 4.04 g nátrium-bórhidridet adtunk. Az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük, és újabb 2,69 g nátrium-bórhidridet adtunk hozzá. A reak15
HU 211 741 A9 cióelegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük, és újabb 3,50 g nátrium-bórhidridet adtunk hozzá. Az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd vízbe öntöttük és szűrtük. A kapott törtfehér, szilárd anyagot etanolból átkristályosítottuk. 5,36 g cím szerinti akridinont kaptunk fehér, szilárd anyag formájában; op.: 240-242 ’C.
NMR spektrum: 1,46-1,52 (m, 3H, CH2), 1,64-1,87 (m, 5H, CH2), 2,08-2,13 (m, 4H, CH2), 2,37-2,43 (m, 2H, CH2), 3,68 (s, 3H, CH3), 4,12 (s, IH, CH),
6,63-6,74 (m, 3H, Ar), 7,10 (t, IH, J = 7,76, Ar),
8,34 (s, IH, NH).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 310 (M+l).
Elemzés a C20H23NO2. 0,5 H2O képlet alapján: számított % C: 75,44, H: 7,59, N: 4,40;
talált % C: 75,20, H: 7,30, N: 4,37.
A szükséges akridin-dion kiindulási anyagot S. M. Jain és munkatársai által leírt módszerrel [Indián Journal of Chemistry 30B, 1037-1040 (1991. november)] állíthatjuk elő.
27. példa
9-(3-/Trifluor-meloxi/-fenil)-3.4,5,6,7,8.9.10-oktahidro-1 (2H )-akridinon
2.70 g 9-(3-/trifluor-metoxi/-fenil)-3,4.6.7,9.10-hexahidro-l,8(2H,5H)-akridin-dion, 25 ml etanol és 15 ml dimetil-formamid elegyéhez 1,62 g nátrium-bórhidridet adtunk. Az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük, és újabb 1.62 g nátrium-bórhidridei adtunk hozzá. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük. és újabb 2,00 g nátrium-bórhidridet adtunk hozzá. Az elegyet további 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk, vízbe öntöttük, és a kivált törtfehér, szilárd anyagot kiszűrtük. Kromatográfiás tisztítás után (eluálószer: 5% etil-acetátot tartalmazó metilén-klorid) 1.41 g cím szerinti akridinont kaptunk, fehér, szilárd anyagként: op.: 214-216’C.
NMR spektrum: 1,46-1,52 (m. 3H, CH2), 1.65-1,88 (m. 5H. CH2). 2,08-2.14 (m, 4H, CH2), 2,38-2,43 (m, 2H. CH2), 4,23 (s, IH, CH), 7.06 (m. 2H, Ar).
7,18 (d. IH, J = 7,73. Ar), 7.33 (m, 1H, Ar). 8,44 (s.
IH. NH).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 364 (M+l).
Elemzés a C20H2oN02F3. 0,20 H2O képlet alapján: számított % 0 65,46, H: 5,6, N: 3,82;
talált % C: 65,42, H: 5,53, N: 3,62.
A szükséges akridin-dion kiindulási anyagot a 28. példában leírt eljárással állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy 3-(trifluor-metil)-benzaldehid helyett 3(trifluor-metoxi)-benzaldehidet használtunk. Op.: 273275 ’C.
Elemzés a C20H)gFNO3 képlet alapján: talált % C: 63,55, H:4,71, N: 3,67.
28. példa
9-( 3-/Trifluor-nietil/-fenil)-3,4,5,6,7.8,9,10-oktahidro-1(2H flakridinon
2.0 g 9-(3-/trifluor-metil/-fenil)-3,4,6,7.9.10-hexahidro-1,8(2H. 5H)-akridin-dion. 2.1 g nátrium-bórhidrid és 50 ml etanol elegyét éjszakán át 70 ’C-on tartottuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Az elegyet víz és etil-acetát között megoszlattuk. A szerves fázist szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk (eluálószer: 98 : 2 arányú metilén-klorid/metanol elegy), majd etanol/hexán elegyből átkristályosítottuk. 1,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként; op.: 250-251 ’C.
NMR spektrum: 1,47-1,52 (m, 3H, CH2), 1,66-1,90 (m, 5H, CH2). 2,10-2,15 (m, 4H, CH2), 2,40-2,45 (m, 2H, CH2), 4,28 (s, IH, CH), 7,45 (s, 4H, Ar),
8,44 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 348 (M+l).
Elemzés a C20H20F3NO képlet alapján: számított % C: 69,15, H: 5,80, N: 4,03;
talált % C: 69,01, H: 5,83, N: 3,98.
A cím szerinti vegyületet nagy nyomású folyadékkromatografálással választottuk szét két enantiomerjére. Ovomukoid álló fázisú szilícium-dioxid alapú oszlop-töltettel (Ultron ES-OVM) töltött 250 mmx20 mm méretű oszlopot használtunk, és az eluálást 30% acetonitril és 70% 0,013 mólos KH2PO4 puffer (pH-ját 1,0 mólos kálium-hidroxid oldattal 5-re állítottuk) elegyével 15,6 ml/perc sebességgel végeztük. Azenantiomereket spektrofotometriásán mutattuk ki 250 nm hullámhossznál.
A szükséges akridin-dion kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
3.48 g 3-(trifluor-metil)-benzaldehid, 4,49 g 1,3ciklohexán-dion. 2,31 g ammónium-acetát és 40 ml etanol elegyét 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet lehűtöttük, a kivált sárga tűkristályokat összegyűjtöttük, vízzel mostuk, és vákuumban szárítottuk. 6,38 g cím szerinti vegyületet kaptunk; op.: >300 ’C.
NMR spektrum: 1,7-2,0 (m, 4H), 2,19-2,25 (m, 4H),
2,50-2,56 (m. 4H), 4,98 (s, IH), 7,41 (s, 3H), 7,48 (s, IH), 9,48 (s, IH).
Tömegspektrum: m/z = 362 (M+l).
Elemzés a C2(,Hl8F3NO-> képlet alapján: talált % ’ C: 66,44.’ H: 5,00, N: 3,80.
29. példa
9-( 3-Fluor-fenil )-3,4,5,6.7,8,9,10-oktahidro-1 (2H )akridinon
5,0 g 9-(3-fluor-feniI)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H,5H)-akridin-dion, 6,1 g nátrium-bórhidrid, 140 ml etanol és 50 ml piridin elegyét éjszakán át 70 ’C-on tartottuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Az oldószert eltávolítottuk, és a kapott sárga, szilárd anyagot összegyűjtöttük és vízzel alaposan mostuk. Kromatografálás után (eluálószer: 80 : 20 arányú etil-acetát/hexán elegy) 2,1 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként. Etanol/hexán eleggyel végzett átkristályosítás után analitikai tisztaságú, halványsárga anyagot kaptunk: op.: 249-251 ’C.
NMR spektrum. 1.45-1,55 (m. 3H, CH2), 1,66-1,90 (m, 5H, CH2). 2,10-2,15 (m, 4H, CH2), 2,39-2,45 (m. 2H. CH2). 4,19 (s, IH, CH), 6,87-6,92 (m. 2H,
Ar). 7.00 (d. IH. J = 7.8, Ar), 7,20-7,27 (m, IH,
Ar), 8.41 (s. 1H.NH).
HU 211 741 A9
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 298 (M+1).
Elemzés a C19H20FNO képlet alapján: számított % C: 76,74, H: 6,78, N:4,71;
talált % C: 76,32, H:6,71, N: 4,62.
A szükséges akridin-dion kiindulási anyagot a 28. példában leírt eljárással állítottuk elő, de 3-(trifluormetilj-benzaldehid helyett 3-fluor-benzaldehidet használtunk. Op.: >300 'C.
Elemzés a Ci9HlgFNO2 képlet alapján: talált % C: 73,30, C: 5,87, N: 4,37.
30. példa
9-Fenil-3,4,5,6,7,8,9, 10-oktahidro-l(2H)-akridinon
5.0 g 9-fenil-3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H,5H)akridin-dion, 6,5 g nátrium-bórhidrid, 150 ml etanol és 50 ml piridin elegyét éjszakán át 70 °C-on tartottuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Az oldószert eltávolítottuk, a maradékot víz és etil-acetát között megoszlattuk, a szerves fázist szárítottuk, és az oldószert eltávolítottuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 98 : 2 arányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. 3,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk, fehér, szilárd anyag formájában. Etanol/hexán elegyből való átkristályosítás után analitikailag tiszta cím szerinti vegyületet kaptunk; op.: 252-254 ’C.
NMR spektrum: 1.41-1,51 (m, 3H, CH2), 1,60-1,88 (m. 5H. CH2), 1,60-1,88 (m. 5H, CH2), 2,03-2,13 (m. 4H. CH2). 2,38-2,44 (m, 2H, CH2). 4,14 (s, IH,
CH), 7,04-7.21 (m, 5H, Ar), 8,34 (s, ’lH, NH).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 280 (M+l).
Elemzés a C|9H21NO. 0,2 H2O képlet alapján: számítolt % C: 80,64, H. 7,62, N: 4.95;
talált % C: 80.84. H: 7,62, N: 4.80.
A szükséges akridin-dion kiindulási anyagot a 28. példában leírtak szerint állítottuk elő, de 3-(trifluormetil)-benzaldehid helyett benzaldehidet használtunk.
31. példa
9-(3-Bróm-fenil)-3,4.5,6.7,8,9,10-oktahidro-1 (2H )akridinon
5.0 g (13 mmól) 9-(3-bróm-fenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H,5H)-akridin-dion, 120 ml etanol és 40 ml piridin elegyéhez 70 °C-on, keverés közben, 6 óra alatt három részletben 7,5 g nátrium-bórhidridet adtunk. Az oldószert eltávolítottuk, a kapott sárga, szilárd anyagot vízzel alaposan mostuk, és levegőn szárítottuk. 4,8 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Etanol/hexán elegyből való átkristályosítás után analitikailag tiszta sárga, szilárd anyagot kaptunk; op.: 258— 260 ’C.
NMR spektrum: 1,41-1,51 (m, 3H, CH2), 1,60-1,88 (m, 5H, CH2), 2.09-2,15 (m, 4H, CH2), 2,39-2,45 (m, 2H, CH2), 4,17 (s, IH, CH), 7,16-7,21 (m, 2H,
Ar), 7,26-7,29 (m, 2H, Ar), 8,44 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 360 (M+l).
Elemzés a C|9H20BrNO képlet alapján: számítottá C :63.69. H: 5,59, N:3,91;
talált % C: 63.73, H: 5,69, N: 3,94.
A szükséges akridin-dion kiindulási anyagot a 28.
példában leírtak szerint állítottuk elő, de 3-(trifluormetil)-benzaldehid helyett 3-bróm-benzaldehidet használtunk. Op.: 336-339 ’C.
Elemzés a ClgH)gBrNO2 képlet alapján: talált % C: 61,12, H: 4,94, N: 3,64.
32. példa
9-(3-Klór-fenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro-l(2H)akridinon
5,0 g 9-(3-klór-fenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H,5H)-akridin-dion, 120 ml etanol és 40 ml piridin elegyéhez 70 ’C-on, keverés közben, 6 óra alatt két részletben 7,5 g nátrium-bórhidridet adtunk. Az oldószert eltávolítottuk, a kapott sárga, szilárd anyagot vízzel alaposan mostuk, és vákuumban szárítottuk. 5,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk, sárga, szilárd anyagként. Etanolos átkristályosítás után analitikailag tiszta anyagot kaptunk; op.: 294-250 ’C.
NMR spektrum: 1,41-1,51 (m, 3H, CH2), 1,60-1,88 (m, 5H, CH2), 2,09-2,15 (m, 4H, CH2), 2,39-2,45 (m, 2H, CH-,), 4,17 (s, IH, CH), 7,09-7,15 (m, 3H,
Ar), 7,21-7,26 (m, IH, Ar). 8,43 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 314 (M+l).
Elemzés a C]9H20C1NO képlet alapján: számított % C: 72,72, H: 6,37, N: 4,46;
talált % C: 72,55, H: 6,48, N: 4,49.
A szükséges akridin-dion kiindulási anyagot a 28. példában leírtak szerint állítottuk elő, de 3-(trifluormetil)-benzaldehid helyett 3-klór-benzaldehidet használtunk. Op.: >300 ’C.
Elemzés a C)9HI8C1NO-, képlet alapján: talált % C: 69,34.’ H: 5,57, N: 4,22.
33. példa
9-(4-Klór-fenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro- 1(2H)akridinon
6,0 g 9-(4-klór-fenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H,5H)-akridin-dion, 160 ml etanol és 50 ml piridin 70 ’C-os elegyéhez keverés közben, két részletben, 6 óra alatt 7,5 g (198,4 mmól) nátrium-bórhidridet adtunk. Az oldószert eltávolítottuk, a kapott sárga, szilárd anyagot vízzel alaposan mostuk, és vákuumban szárítottuk. Kromatografálás (eluálószer: 85 : 15 arányú metilén-klorid/etil-acetát elegy) és etanolból való átkristályosítás után 1,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk, fehér, szilárd anyagként; op.: 253-254 ’C.
NMR spektrum: 1,41-1,51 (m, 3H, CH2), 1,60-1,88 (m, 5H, CH2), 2,07-2,14 (m, 4H, CH2), 2,38-2,41 (m, 2H, CH2), 4,16 (s, IH, CH), 7,16 (d, 2H, J =
8,4, Ar), 7,25 (d, 2H, J = 8,4, Ar), 8,39 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 314 (M+l).
Elemzés a Cj9H20C1NO képlet alapján: számított % C: 72,72, H: 6,37, N: 4,46;
talált % C: 72,35, H: 6,60, N: 4,29.
A szükséges akridin-dion kiindulási anyagot a 28. példában leírtak szerint állítottuk elő, de 3-(triflourmetilj-benzaldehid helyett 4-klór-benzaldehidet használtunk. Op.: 300 ’C.
Elemzés a C|9H|8N2O?. 0,5 H2O képlet alapján: talált % C: 62J4, H: 5,26, N: 7,53.
HU 211 74) A9
34. példa
9-(3-Bróni-4-fluor-fenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro-1 (2H )-akridinon
1,8 g 9-(3-bróm-4-fluor-fenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H,5H)-akridin-dion, 1,74 g nátrium-bórhidrid, 40 ml etanol és 14 ml piridin elegyét 3,5 órán át 70 °C-on tartottuk. Az oldószert eltávolítottuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlattuk. A szerves fázist szárítottuk, és az oldószert eltávolítottuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 7 : 3 arányú metilén-klorid/etil-acetát elegyet használtunk.
1,1 g cím szerinti vegyületet kaptunk, sárga, szilárd anyag formájában; op.: 254-257 ’C.
NMR spektrum: 1,41-1,51 (m, 3H, CH2), 1,60-1,88 (m, 5H, CH2), 2,03-2,13 (m, 4H, CH2), 2,38-2,44 (m, 2H, CHJ, 4,18 (2, IH, CH), 7,13-7,24 (m, 2H,
Ar), 7,38 (dd, IH, J = 6,9, 2,0, Ar), 8,45 (s, IH,
NH).
Tömegspektrum (Cl, CHJ: m/z = 378 (M+1).
Elemzés a C|9H|9FBr képlet alapján: számított % C: 60,65, H: 5,09, N: 3,72;
talált % C: 60,68, H: 5,09, N: 3,65.
A szükséges akridin-dion kiindulási anyagot a 28. példában leírlak szerint állítottuk elő. de 3-(trifluormetil)-benzaldehid helyett 3-bróm-4-fluor-benzaldehidet használtunk. Op.: 308-310 ’C.
Elemzés a Cl9Hl7BrFNO2 képlet alapján: talált % C: 58.31. ~H:4,42. N: 3,58.
35. példa
4-( 3-Bróm-feníl )-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5( IH)kinolon
2.0 g 3-bróm-benzaldehid, 1.27 g 1,3-ciklohexándion és 30 ml etanol elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyhez 0,75 g acetont, 1,25 g ammónium-acetátot és 1.89 g pirrolidin-acetát 4 ml etanollal készített oldatát adtuk, és az elegyet éjszakán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet lehűtöttük. szűrtük, és a szűrletet vákuumban betöményítettük. A maradékot kromatografáltuk (eluálószer: 98 : 2 arányú metilén-klorid/metanol elegy), majd etil-éterrel eldörzsöltük. 0.28 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként; op.: 187-191 ’C.
NMR spektrum: 1,73 (s, 3H, CHJ, 1,80-1,90 (m, 2H,
CHj. 2,10-2,18 (m, 2H, CH2), 2,40-2,45 (m, 2H,
CHj. 4,39 (d, IH, J = 4,7, CH), 4,59 (d, IH, J =
4.7, CH), 7,12-7,28 (m, 4H, Ar), 8,50 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl. CH4): m/z = 320 (M+1).
Elemzés a C,6H16BrNO képlet alapján: számított % C: 60,39. H: 5,07, N: 4,40;
talált % C: 60,19, H: 5,27, N:4,10.
36. példa
4-(3-/Trifluor-metoxiAfenil )-2-metií4,6,7.8-tetrahidro-5( IH)-kinolon
10,00 g 3-(lrifluor-metoxi)-benzaldehid és 5,90 g
1.3-ciklohexán-dion 50 ml etanollal készített oldatát 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. A lehűtött elegyhez 6.09 g ammónium-acetátot és 3.67 g acetont, majd 3.79 g ecetsav és 4,49 g pirrolidin 15 ml etanollal készített oldatát adtuk. Az elegyet éjszakán át visszafolyatás közben forraltuk, ezután vízbe öntöttük, és kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, szárítottuk, majd betöményítettük. A kapott olajos anyagot kromatografálással tisztítottuk; eluálószerként 0-40 térf.% etil-acetát tartalmú etil-acetát/metilén-klorid elegyeket használtunk. 2,36 g cím szerinti vegyületet kaptunk, törtfehér, szilárd anyag formájában; op.: 144-146 ’C.
NMR spektrum adatai: 1,74 (s, 3H, CH3), 1,78-1,92 (m, 2H, CHO. 2,14-2,19 (m, 2H, CHJ, 2,42-2,47 (m, H. CHO, 4,46 (d, 1H, J = 4,8, CH), 4,63 (d, 1H,
J = 4,9, CH). 7,01 =7,05 (m, 2H, Ar), 7,17 (d, 1H,J = 7,7, Ar), 7,36 (dd, IH, J = 7,7, 3,2, Ar), 8,52 (s,
IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 324 (M+1).
Elemzés a C|7H]6NO2F, képlet alapján: számítottá C: 63,15, H: 4,99, N: 4,33;
talált % C: 62,88, H: 5,05, N: 4,33.
37. példa
4-(3-Fluor-fenil)-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5( 1H)kinolon
7,0 g 3-fluor-benzaldehid. 6.61 g 1,3-ciklohexándion és 150 ml etanol elegyét éjszakán át 70 ’C-on tartottuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Az elegyhez 3,39 g acetont, 6,52 g ammónium-acetátot, és
9,83 g pirrolidin-acetát 10 ml etanollal készített oldatát adtuk, és az elegyet 3 órán át 70 ’C-on tartottuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük. Az oldószert eltávolítottuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist szárítottuk, szűrtük, és vákuumban betöményítettük. A kapott ámbraszínű olajat kromatografáltuk (eluálószer: 9,0 : 1,0 arányú metilén-klorid/etil-acetát elegy), majd a kapott anyagot etanolból átkristályosítottuk. 0,12 g cím szerinti vegyületet kaptunk, fehér, szilárd anyagként; op.: 216-218 ’C.
NMR spektrum: 1.73 (s, 3H, CH,), 1,78-1,90 (m, H,
CH2), 2,14-2.19 (m, 2H, CHJ, 2,41-2,46 (m, 2H,
CHJ, 4.42 (d, IH, J = 4,8, CH), 4,61 (d, IH, J =
4,8, CH). 6,86-7,00 (m. 3H, Ar), 7,25 (m, IH, Ar),
8,49 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CHJ: m/z = 258 (M+1).
Elemzés a CI6H,6FNO képlet alapján: számított % C: 74,69, H: 6,27, N: 5,44;
talált % C: 74,39, H: 6,30, N: 5,35.
38. példa
3-Ciano-2-metií4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidm-5(lH)-kinolon
0,91 g 3-amino-krotonitril, 1,25 g 1,3-ciklohexándion, 1,70 g 3-nitro-benzaldehíd és 100 ml etanol elegyét 7 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert eltávolítottuk, és a maradékot kromatografáltuk. Eluálószerként etil-acetátot használtunk. 2,40 g cím szerinti vegyületet kaptunk, sárga, szilárd anyag formájában; op.: 214-216 ’C.
NMR spektrum: 1.73-2,00 (m. 2H, CHJ, 2,08 (s, 3H,
CHJ, 2,13-2.31 (m, 2H. CHJ. 2,41-2,63 (m, 2H,
HU 211 741 A9
CH2), 4,66 (s, IH, CH), 7,61 (m, IH, Ar), 7,68 (dd,
1H,J = 7,7, 1,1, Ar), 7,98 (s, IH, Ar), 8,07 (m. IH,
Ar), 9,66 (s, IH, NH).
Tömegspektrum: m/z = 309 (M).
Elemzés a CpH^NjOj képlet alapján: számított % C: 66,01, H: 4,89, N: 13,58;
talált % C: 65,78, H: 4,99, N: 13,45.
39. példa
2-(Trifluor-metil)-4-( 3-ciano-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5( lH)-kinolort
2,25 g 3-karboxi-2-(trifluor-metil)-2-hidroxi-4-(3ciano-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon 100 ml toluollal készített szuszpenziőjához 0,33 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adtunk. Az elegyet 1,5 órán át Dean-Stark vízelválasztó feltét alatt erős visszafolyatás közben forraltuk, majd víz és etil-acetát között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid oldattal mostuk, majd bepároltuk. A maradékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1 : 1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 1,04 g cím szerinti vegyületet kaptunk, fehér, szilárd anyag formájában; op.: 182-183 °C.
NMR spektrum: 1,80-2.00 (m, 2H, CH2), 2,13-2,30 (m. 2H, CH2), 2,50-2,67 (m, 2H, CH2), 4,68 (d. IH.
CH. J = 5.2), 5,61 (d, IH, CH. J = 5,3), 7,51 (m,
2H. Ar). 7,60 (s. IH, Ar), 7,64 (m, IH, Ar), 9.42 (s.
IH. NH).
Tomegspektrum: m/z = 318 (M).
Elemzés a C|7H,3F3N2O képlet alapján: számítottá C: 64,15. H:4,12, N: 8,80:
talált % C: 64,15, H. 4,10, N: 8,63.
A kiindulási 3-karboxi-2-(trifluor-metil)-2-hidroxi4-(3-cianol-fenil )-4,6.7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolont a következőképpen állítottuk elő:
5.0 ml 4,4.4-trifluor-acetecetsav-etil-észter, 3,87 g
1.3-ciklohexán-dion, 4,61 g 3-ciano-benzaldehid,
5,63 g ammónium-acetát és 250 ml etanol elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A képződött
3,39 g csapadékot kiszűrtük. A szűrletet betöményítettük. és a maradékot kromatografálással tisztítottuk (eluálószer: hexán/etil-acetát elegy). További 5,77 g terméket kaptunk. A 3-karbetoxi-2-(trifluor-metil)-2hidroxi-4-(3-ciano-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolont fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tomegspektrum: m/z = 408 (M).
NMR spektrum: 0,86 (t, 3H, CH3, J = 7,0), 1,08-1,97 (m, 2H, CH2), 2,00-2,13 (m, 2H, CH2), 2,27-2,40 (m, IH, CH), 2,53-2,67 (m, IH, CH), 2,74 (d, IH,
CH,J= 12,2), 3,77-3,80 (m,2H,CH2), 3,98 (d, IH,
CH, J = 11,7), 7,24 (s, IH, OH), 7,33-7,47 (m, 2H,
Ar), 7,50 (s, IH, Ar), 7,59 (m, IH, Ar), 8,10 (s, IH,
NH).
3.39 g 3-karbetoxi-2-(trifluor-metil)-2-hidroxi-4(3-ciano-fenil)-4,6,7.8-tetrahidro-5(lH)-kinolon 20 ml etanol és 20 ml víz elegyével készített szuszpenziójához 0.75 g lítium-hidroxi-monohidrátot adtunk. Az elegyet 1.5 órán át 90 ’C-on tartottuk, majd vízzel hígítottuk. 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és etilacetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk, szűrtük és a szűrletet bepároltuk. A kapott habot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot és 3 : 1 arányú etil-acetát/metanol elegyet használtunk. Halványsárga hab formájában 2,67 g 3karboxi-2-(trifluor-metil)-2-hidroxi-4-(3-ciano-fenil)4,6,7,8-tetrahidro-5( 1 H)-kinolont kaptunk.
Tömegspektrum: m/z = 381 (M).
40. példa
2-Metil-4-( 3-klór-4-fluor-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro5(lH)-kinolon
2,7 g 3-klór-4-fluor-benzaldehid, 1,99 g 1,3-ciklohexán-dion és 47 ml etanol elegyét éjszakán át 50 ’Con tartottuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Az elegyhez 1,18 g acetont, 1,97 g ammónium-acetátot, ezután 20,4 mmól pirrolidin 5 ml etanollal előre elkészített oldatát adtuk, és az elegyet 3 órán át 70 ’C-on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, az oldószert vákuumban lepároltuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 9,0: 1,0 arányú éter/hexán elegyet használtunk. 0,140 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyag formájában; op.: 164-167 ’C. NMR spektrum (300 MHz. DMSO-d6): 1,74 (s, 3H,
CH3), 1,81-1,88 (m, 2H, CH2), 2,41-2,48 (m, 2H,
CH2), 4,41 (d, IH, H = 4,8 Hz, CH), 4,60 (d, IH, J = 4,8 Hz, CH), 7,10-7,28 (m, 3H, aromás), 8,54 (s,
IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 292 (M+l).
Elemzés a C16H15C1FNO képlet alapján: számítottá C: 65,87, H:5,18, N: 4,80;
talált % C: 65,67. H: 5,50, N: 4,48.
41. példa
9-(3-/Trifluor-metil/-4-ciano-fenil)3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro-l(2H)-akridinon
0,75 g 9-(3-/trifluor-metil/-4-ciano-fenil)3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H,5H)-akridin-dion, 0,73 g nátrium-bórhidrid, 17 ml etanol és 6 ml piridin elegyét 3 órán át 70 ’C-on tartottuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük és vákuumban betöményítettük. Kromatografálás (eluálószer: 9,0 : 1,0 arányú metilén-klorid/etil-acetát elegy) és éter/hexán eleggyel való eldörzsölés után 11 g cím szerinti vegyületet kaptunk, sárga, szilárd anyagként; op.: 210-212 ’C.
NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d6): 1,47-1,89 (m,
8H, CH2), 2,05-2,16 (m, 4H, CH2), 2,40-2,45 (m,
2H, CH2), 4,41 (s, IH, CH), 7,63 (d, IH, J = 8,0 Hz. aromás), 7,74 (s, IH, aromás), 8,04 (d, IH, J = 8,0 Hz, aromás), 8,59 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 373 (M+l).
Elemzés a C-)|H19F3N2O képlet alapján: számított % ‘ C: 67.73. H: 5,14, N: 7,52;
talált % C: 67.76. H: 5,31, N: 7,46.
HU 211 741 A9
A szükséges akridin-dion kiindulási anyagot a 28. példában leírtak szerint állítottuk elő, de 4-ciano-3(triflour-metil)-benza)dehidet használtunk. Op.: 289291 C.
Elemzés a C21Η i 7F3N2O2 képlet alapján: 5 talált % C: 65,08, H: 4,40, N: 7,22.
42. példa
9-(3-Klór-4-fluor-fenil)-3,4,6,7,7,8,9,I0-oktahidro](2H)-akridinon 10
1,5 g 9-(3-klór-fluor-fenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidrol,8(2H,5H)-akridin-dion, 1,64 g nátrium-bórhidrid, ml etanol és 13 ml piridin elegyét 3,5 órán át 70 ’Con tartottuk, majd szobahőmérsékleten hűtöttük. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a maradékot víz és 15 etil-acetát között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük és a szűrletet vákuumban bepároltuk. Szilikagélen végzett kromatografálás (eluálószer: 8,0 : 2,0 arányú metilén-klorid/etil-acetát elegy) után 0,75 g cím szerinti vegyületet 20 kaptunk, sárga, szilárd anyagként; op.: 236-239 ’C.
NMR spektrum (300 MHz. DMSO-d6): 1,41-1,51 (m.
3H. CH,), 1,60-1,88 (m, 5H, CH2), 2,09-2,15 (m,
4H, CH2), 2,38-2,44 (m, 2H, CH2), 4,19 (s, IH,
CH). 7,10-7,16 (m, IH, aromás)? 7,21-7,27 (m, 25
2H, aromás), 8,45 (s, IH, NH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): 332 (M+l).
Elemzés a C|9H|qFCINO. 0,1 H2O képlet alapján: számított % C: 68,40, H: 5,80, N: 4,20;
talált % C: 68,30, H: 5,84, N; 4,05. 30
A szükséges akridin-dion kiindulási anyagot a 28. példában leírtak szerint állítottuk elő, de 3-klór-4-fluorbenzaldehidet használtunk. Op.: 325-328 ’C.
Elemzés a CI9H]7CIFNO2 képlet alapján: talált % C: 65,78. ‘ H: 4,88, N: 3,98. 35
43. példa
A következőkben a humán gyógyászatban terápiás vagy profilaktikus célokra felhasználható, (I) általános képletű vegyületeket - például a korábbi példák bár- 40 melyikében megadott anyagokat (a továbbiakban: X vegyület) tartalmazó gyógyszerformák egyes képviselőit mutatjuk be.
a) Tabletta
| X vegyület | 50,0 mg/tabletta | 45 |
| Mannitol, USP | 223,75 mg/tabletta | |
| Kroszkarmellóz-nátrium | 6,0 mg/tabletta | |
| Kukoricakeményítő | 15,0 mg/tabletta | |
| Hjdroxi-propiJ-metil- | ||
| cellulóz (HMPC), USP | 2,25 mg/tabletta | 50 |
| Magnézium-sztearát | 3,0 mg/tabletta | |
| b) Kapszula | ||
| X vegyület | 10,0 mg/kapszula | |
| Mannitol, USP | 488,5 mg/kapszula | |
| Kroszkarmellóz-nátrium | 15,0 mg/kapszula | 55 |
| Magnézium-sztearát | 1,5 mg/kapszula | |
| A fenti készítmények | a gyógyszerészetben jól is- |
mert. hagyományos műveletekkel állíthatók be. A tablettákra szokásos módon enleroszolvens bevonat, például cellulóz-acetál-ftalát bevonat vihető fel. 60
Claims (19)
1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben
R2 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy 1—4 szénatomos fluor-alkil-csoportot jelent, és
R3 hidrogénatomot vagy ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos fluor-alkil- vagy etanoil-csoportot jelent, vagy
R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot képez,
R4 2- vagy 3-tienil- vagy furilcsoportot jelent, amelyekhez a 4-es és/vagy 5-ös helyzetben nitro-, cianol-, halogén-, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkilszulfonil- és/vagy 2-tienil-szubsztituens [a továbbiakban: a) csoportbeli szubsztituens] kapcsolódik, azzal a feltétellel, hogy a 3-tienil- vagy furilcsoporthoz csak az
5-ös helyzetben kapcsolódhat szubsztituens; vagy
R4 az 5-ös helyzetben és/vagy a 4-es vagy a 6-os helyzetben valamely a) csoportbeli szubsztituenssel szubsztituált 2-piridil-csoportot jelent; vagy
R4 a 6-os helyzetben valamely a) csoportbeli szubsztituenssel szubsztituált 3-piridil-csoportot jelent; vagy
R4 a 2-es helyzetben valamely a) csoportbeli szubsztituenssel szubsztituált 4-piridil-csoportot jelent; vagy
R4 (II) általános képletű csoportot jelent; amelyben
R7 hidrogénatomot jelent, és
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. halogénatom vagy hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-. ciano-, 1-4 szénatomos fluor-alkil-, 1-4 szénatomos fluor-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy
R8 és R9 együtt 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képez, és
R’° és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy a 3-ciano-4-fenil-2,7,7-trimetil-4,6,7,8tetrahidro-5(lH)-kinolon és a 3-etanoil-4-fenil-2,7,7trimetil-4,6.7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon az (I) általános képletű vegyületek körén kívül esik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
R2 metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-. terc-butil- vagy trifluor-metil-csoportot jelent. és
R3 hidrogénatomot vagy ciano- vagy etanoil-csoportot jelent, vagy
R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot alkot.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R3 hidrogénatomot jelent, vagy R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot alkot.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R2 trifluor-metil-csoportot jelent.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R4 4-bróm-2-tienil-, 5-bróm-2-tienil-, 5-(metil-szulfonil)-2-tienil-, 5-metil-2-tienil-, 5(2-tienil)-2-tieml)-, 4-nitro-2-tienil-, 5-nitro-2-tienil-, 4-ciano-2-tienil- vagy 5-nitro-3-tienil-csoportot vagy
HU 211 741 A9 olyan (II) általános képletű csoportot jelent, amelyben R8 hidrogénatomot, halogénatomot vagy hidroxil-, metoxi-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, metil-, etil-, izopropil- vagy etanoil-csoportot, R9 pedig hidrogénatomot, halogénatomot vagy hidroxil-, metoxi-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, metil-, etil- vagy izopropil-csoportot képvisel.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R4 fenil-, 3-metoxi-fenil-, 3-nitro-fenil-, 3-cianofenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 3-(trifluor-metil)-4-ciaηο-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil-, 3-(trifluor-metoxi)fenil-, 3-fluor-fenil-, 3-klór-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil-,
3-bróm-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 3-bróm-4fluor-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 4-metil-fenil-, 3,4-(metilén-dioxi)-fenil- vagy 4-nitro-2-tienil-csoportot jelent.
7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R4 3-nitro-fenil- vagy 3-ciano-fenil-csoportot jelent.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R10 és R egyaránt hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R2 metil-. etil-, propil-, izopropil-. butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy trifluor-metil-csoportot jelent, és R3 hidrogénatomot jelent, vagy R2 és R3 együtt
1,4-bután-diil-csoportot alkot, R4 3-nitro-fenil- vagz
3-ciano-fenil-csoportot jelent, és R10 és R” egyaránt hidrogénatomot jelent.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek következő képviselői: 2-(trifluor-metil)-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8tetrahidro-5(IH)-kinolon és 2-(trifluor-metil)-4-(3-ciano-fenil-4,6,7,8-tetrahidro-5( 1 H)-kinolon.
11. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IU) általános képletű karbonsavat - amelyben R12 és R13 együtt vegyértékkötést képez - dekarboxilezünk, vagy egy (III) általános képletű karbonsavat - amelyben R12 hidrogénatomot és R13 hidroxilcsoportot jelent-dekarboxilezünk és dehidratálunk; vagy
b) egy (IV) általános képletű telítetlen ketont a megfelelő 1,3-ciklohexán-dionnal és ammóniával vagy egy ammónium-sóval reagáltatunk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot alkot, egy (VI) általános képletű akridin-diont redukálószerrel reagáltatunk; vagy
d) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására. amelyekben R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot jelent, egy (Vn) általános képletű ketont a megfelelő 1,3-ciklohexán-dionnal és ammóniával vagy egy ammóniumsóval reagáltatunk; vagy
e) egy (XII) általános képletű én-diont ammónia vagy egy ammóniumsó jelenlétében egy (XIII) általános képletű enaminnal reagáltatunk - a képletben Z valamely iminocsoportot jelent; vagy
f) R3 helyén etanoil- vagy cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XV) általános képletű vegyületet - amelyben R3a etanoil- vagy cianocsoportot jelent - a megfelelő R4CHO általános képletű aldehiddel és a megfelelő 1,3-ciklohexán-dionnal reagáltatunk;
és amennyiben optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, a fenti eljárásokban optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk, vagy egy racém (I) általános képletű vegyületet rezolválunk;
és ha gyógyászatilag alkalmazható sót kívánunk előállítani, egy (I) általános képletű vegyületet élettanilag elfogadható elleniont szolgáltató savval vagy bázissal reagáltatunk;
- a korábbiakban felsorolt képletekben R2, R3, R4, R11 és R12 jelentése az 1. igénypontban megadott.
12. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, gyógyászatilag alkalmazható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal együtt.
13. Az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása vizeletvisszatartási képtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításához.
14. (III) általános képletű vegyületek - a képletben R12 és R13 együtt vegyértékkötést alkot, vagy R12 hidrogénatomot és R13 hidroxilcsoportot jelent, és R2, R4, R10 és R11 jelentése az 1. igénypontban megadott.
15. Új vegyület, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
16. Új eljárás vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
17. Új gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
18. Valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója új felhasználása, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
19. Anyag vagy kompozíció kezelési eljárásban való új felhasználásra, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9221989A GB9221989D0 (en) | 1992-10-20 | 1992-10-20 | Heterocyclic derivatives |
| GB939308065A GB9308065D0 (en) | 1993-04-20 | 1993-04-20 | Heterocyclic derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211741A9 true HU211741A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=26301823
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302933A HU215386B (hu) | 1992-10-20 | 1993-10-15 | Eljárás kinolon- és akridinonszármazékok, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU95P/P00226P HU211741A9 (en) | 1992-10-20 | 1995-06-16 | Heterocyclic derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302933A HU215386B (hu) | 1992-10-20 | 1993-10-15 | Eljárás kinolon- és akridinonszármazékok, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0665834B1 (hu) |
| JP (1) | JP3315699B2 (hu) |
| KR (1) | KR100296657B1 (hu) |
| AT (1) | ATE201671T1 (hu) |
| AU (1) | AU673696B2 (hu) |
| CA (1) | CA2146763C (hu) |
| DE (1) | DE69330282T2 (hu) |
| DK (1) | DK0665834T3 (hu) |
| ES (1) | ES2160602T3 (hu) |
| FI (1) | FI110940B (hu) |
| GB (2) | GB9318935D0 (hu) |
| GR (1) | GR3036442T3 (hu) |
| HK (1) | HK1013996A1 (hu) |
| HU (2) | HU215386B (hu) |
| IL (1) | IL107287A (hu) |
| NO (1) | NO303222B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ256719A (hu) |
| PT (1) | PT665834E (hu) |
| RU (1) | RU2124006C1 (hu) |
| TW (1) | TW261616B (hu) |
| WO (1) | WO1994008966A1 (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9407432D0 (en) * | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivative |
| GB9707695D0 (en) * | 1996-08-07 | 1997-06-04 | Hoffmann La Roche | Tricyclic dione derivatives |
| US6265417B1 (en) | 1997-12-18 | 2001-07-24 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
| IL135985A0 (en) * | 1997-12-18 | 2001-05-20 | Abbott Lab | Potassium channel openers |
| US6593335B1 (en) | 1997-12-18 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
| CA2348165A1 (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-04 | Abbott Laboratories | Dihydropyridine compounds and methods of use |
| US6642222B2 (en) | 1998-10-28 | 2003-11-04 | Abbott Laboratories | Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use |
| US6191140B1 (en) | 1998-10-28 | 2001-02-20 | Abbott Laboratories | Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use |
| US6518279B2 (en) | 1999-03-04 | 2003-02-11 | Abbott Laboratories | Cyclopentanone dihydropyridine compounds useful as potassium channel openers |
| US7074931B2 (en) | 2000-08-02 | 2006-07-11 | Astrazeneca Ab | Process for asymmetric synthesis of substituted 1,4 -dihydropyridines |
| JP2004505100A (ja) | 2000-08-02 | 2004-02-19 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アルファ，ベータ−不飽和ケトンの合成法 |
| FR2856687B1 (fr) * | 2003-06-25 | 2005-09-16 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzo[a]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2006117023A1 (en) | 2005-05-04 | 2006-11-09 | N.V. Organon | Dihydropyridine derivatives |
| UA92008C2 (en) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY |
| UA92009C2 (ru) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодия |
| UA92007C2 (ru) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодности |
| US8916550B2 (en) | 2005-05-09 | 2014-12-23 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds for modulating TRPV3 function |
| EP1888575A2 (en) * | 2005-05-09 | 2008-02-20 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds for modulating trpv3 function |
| US11976041B1 (en) | 2023-10-23 | 2024-05-07 | King Faisal University | 9-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-10-[3-(dimethylamino)propyl]-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine-1,8(2H,5H)-dione as an antimicrobial compound |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2003148A1 (de) * | 1970-01-24 | 1971-07-29 | Bayer Ag | Neue 1,4-Dihydropyridinderivate |
| DE2018738A1 (en) * | 1970-04-18 | 1971-10-28 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Hydrogenated pyridines, quinolines andacridi |
| GB9220570D0 (en) * | 1991-10-21 | 1992-11-11 | Ici Plc | Therapeutic agent |
| EP0539154B1 (en) * | 1991-10-21 | 1997-12-29 | Zeneca Limited | Acridine-1,8-dione-derivatives as therapeutic agents |
-
1993
- 1993-09-14 GB GB939318935A patent/GB9318935D0/en active Pending
- 1993-09-28 GB GB939319938A patent/GB9319938D0/en active Pending
- 1993-10-14 PT PT93922605T patent/PT665834E/pt unknown
- 1993-10-14 CA CA002146763A patent/CA2146763C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-14 RU RU95110937/04A patent/RU2124006C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-14 ES ES93922605T patent/ES2160602T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-14 DE DE69330282T patent/DE69330282T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-14 AT AT93922605T patent/ATE201671T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-14 KR KR1019950701497A patent/KR100296657B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-14 EP EP93922605A patent/EP0665834B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-14 DK DK93922605T patent/DK0665834T3/da active
- 1993-10-14 WO PCT/GB1993/002125 patent/WO1994008966A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-14 NZ NZ256719A patent/NZ256719A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-14 AU AU51545/93A patent/AU673696B2/en not_active Ceased
- 1993-10-14 IL IL10728793A patent/IL107287A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-14 JP JP50977194A patent/JP3315699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-15 HU HU9302933A patent/HU215386B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-10-18 TW TW082108623A patent/TW261616B/zh active
-
1995
- 1995-04-19 NO NO951484A patent/NO303222B1/no unknown
- 1995-04-19 FI FI951858A patent/FI110940B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-16 HU HU95P/P00226P patent/HU211741A9/hu unknown
-
1998
- 1998-12-24 HK HK98115406A patent/HK1013996A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-23 GR GR20010401291T patent/GR3036442T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5154593A (en) | 1994-05-09 |
| IL107287A0 (en) | 1994-01-25 |
| FI110940B (fi) | 2003-04-30 |
| CA2146763A1 (en) | 1994-04-28 |
| EP0665834B1 (en) | 2001-05-30 |
| ES2160602T3 (es) | 2001-11-16 |
| EP0665834A1 (en) | 1995-08-09 |
| PT665834E (pt) | 2001-11-30 |
| DE69330282T2 (de) | 2002-01-10 |
| RU2124006C1 (ru) | 1998-12-27 |
| RU95110937A (ru) | 1997-03-10 |
| DK0665834T3 (da) | 2001-09-10 |
| HU9302933D0 (en) | 1993-12-28 |
| CA2146763C (en) | 2005-10-04 |
| GB9319938D0 (en) | 1993-11-17 |
| FI951858A (fi) | 1995-04-19 |
| NO951484D0 (no) | 1995-04-19 |
| HUT70026A (en) | 1995-09-28 |
| KR100296657B1 (ko) | 2001-10-24 |
| HK1013996A1 (en) | 1999-09-17 |
| NZ256719A (en) | 1996-11-26 |
| JPH08502282A (ja) | 1996-03-12 |
| HU215386B (hu) | 1998-12-28 |
| IL107287A (en) | 2000-09-28 |
| DE69330282D1 (de) | 2001-07-05 |
| TW261616B (hu) | 1995-11-01 |
| ATE201671T1 (de) | 2001-06-15 |
| NO951484L (no) | 1995-06-19 |
| JP3315699B2 (ja) | 2002-08-19 |
| FI951858A0 (fi) | 1995-04-19 |
| NO303222B1 (no) | 1998-06-15 |
| WO1994008966A1 (en) | 1994-04-28 |
| AU673696B2 (en) | 1996-11-21 |
| GB9318935D0 (en) | 1993-10-27 |
| GR3036442T3 (en) | 2001-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211741A9 (en) | Heterocyclic derivatives | |
| EP0539154B1 (en) | Acridine-1,8-dione-derivatives as therapeutic agents | |
| US5455253A (en) | Heterocyclic derivatives | |
| JPS6191157A (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
| US4678791A (en) | 6-phenyl-1,2-3,4,4a,5-6,10b-octahydrobenz(h)isoquinolines useful for treating depression | |
| JPH072793A (ja) | 複素環式化合物 | |
| JP3782445B2 (ja) | 尿失禁を処置するためのキノロン誘導体 | |
| RU2280034C2 (ru) | Соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция, селективные антагонисты 5-ht2a рецептора | |
| AU731407B2 (en) | Quinolone derivative for treatment of urinary incontinence | |
| CZ20021786A3 (cs) | Deriváty 2-arylchinolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují | |
| JPH04247077A (ja) | トロポロン誘導体およびそれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤 | |
| JPS60214781A (ja) | ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |