JPH04247077A - トロポロン誘導体およびそれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤 - Google Patents
トロポロン誘導体およびそれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤Info
- Publication number
- JPH04247077A JPH04247077A JP5625291A JP5625291A JPH04247077A JP H04247077 A JPH04247077 A JP H04247077A JP 5625291 A JP5625291 A JP 5625291A JP 5625291 A JP5625291 A JP 5625291A JP H04247077 A JPH04247077 A JP H04247077A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- alkyl group
- compound
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000004788 tropolones Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 title claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 52
- CVULGJIRGZVJHQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(CC)=NC2=C1 CVULGJIRGZVJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 6
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N tropolone Chemical compound OC1=CC=CC=CC1=O MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 abstract 1
- -1 and dilazeb Chemical compound 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SCNC2=C1 WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 239000000524 Thiobarbituric Acid Reactive Substance Substances 0.000 description 3
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGMFJCRUWDREHO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethyl)-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound O=C1SC2=CC=CC=C2N1CCC1=CC=CC=C1 LGMFJCRUWDREHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058156 Reperfusion arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFHRETPYPAJWSK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4,4-difluorocyclohexa-1,5-dien-1-yl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)(F)CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 DFHRETPYPAJWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTBXGSHAYDNOP-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC)=NC2=C1 ZVTBXGSHAYDNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPFSSVOGCWFXHO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethyl)-2h-1,3-benzothiazole Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2N1CCC1=CC=CC=C1 NPFSSVOGCWFXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003035 anti-peroxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003582 temporal bone Anatomy 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規なトロポロン誘導体
またはその薬理学的に許容されるエステルもしくは塩お
よびそれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤に
関する。本発明の予防・治療剤は、脳出血、脳梗塞、く
も膜下出血、一過性脳虚血発作、頭部外傷、脳手術後遺
症等の脳血管障害、あるいは異形狭心症、不安定狭心症
、心筋梗塞、PTCA/PTCR/CABG等による冠
血流再開時に伴う不整脈などの心臓血管系障害の予防・
治療に用いられる。 【0002】 【従来の技術】虚血による細胞障害は(1)虚血中の無
酸素下で進行する過程と、(2)虚血後血流再開による
不可避的に起こる活性酸素による障害過程の2つに大別
される(西田ら、代謝 Vol.24、379、19
87)。虚血性疾患の代表的なものとしては脳出血、脳
梗塞、くも膜下出血、一過性脳虚血発作、頭部外傷、脳
手術後遺症等の脳血管障害、あるいは異形狭心症、不安
定狭心症、心筋梗塞、PTCA/PTCR/CABG等
による冠血流再開時に伴う不整脈などの心臓血管系障害
、さらには、臓器移植時の移植臓器障害、ショック時の
血流低下に伴う臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮
断などを挙げることができる。これらの疾患を単一のメ
カニズムで説明することは困難であり、現在では、いく
つかの要因が複雑に関連したものとして捉えられている
。したがって、臨床上においては、多岐にわたる薬物を
それぞれの病因、病態に合わせて選択しながら使用して
いるのが現状である。例えば、脳血管障害の予防・治療
薬としては、急性期においては脳浮腫や脳血管攣縮の予
防という観点から、グリセオール、オザクレル、ニゾフ
ェノン、チクロピジン、AVSなどが使用、検討されて
きた。一方、慢性期においては虚血障害から生存できた
組織への血流を増加させ、代謝改善を行なうという観点
からニカルジピン、シンナリジン、フルナリジン、ジラ
ゼブなどの脳循環改善剤、ビンポセチン、ニセルゴリン
、ペントキシフィリン、イフェンプロジルなどの脳循環
代謝改善剤、イデベノン、GABA、ホパテン酸カルシ
ウムなどの脳代謝改善剤などが用いられてきた。異形狭
心症、不安定狭心症に対してはニトロ化合物、Ca−拮
抗薬などの血管拡張剤が用いられており、心筋梗塞やP
TCA/PTCR/CABG等による冠血流再開時の障
害に対しては5−リポキシゲナーゼ阻害剤やラジカルス
カベンジャーの使用が検討されている所であり、臨床上
の評価が定まった薬剤はないのが現状である。 【0003】 【発明が解決しようとする課題】本発明者らはかかる虚
血性疾患が活性酸素による細胞膜や阻止期の障害および
細胞外カルシウムイオンの過剰かつ急激な細胞内への流
入が密接に関連した結果として起こるのではないかと考
えた。すなわち、活性酸素により細胞膜に障害が起これ
ば細胞外カルシウムが細胞内に流入し、その結果として
細胞中のプロテアーゼが活性化されて細胞としての機能
が失活したり、ホスホリパーゼが活性化されて細胞膜の
構成成分を分解することによりさらなるカルシウムの流
入を招くという増幅反応が進行する。ホスホリパーゼの
活性化により細胞膜の構成成分から切り出されたアラキ
ドン酸は代謝を受けて貧食細胞を誘導する物質(例、ロ
イコトリエン類)や血小板を凝集して血栓を生じさせる
物質(例、トロンボキサンA2)に変換されるのみなら
ず、この変換過程においても再度活性酸素を生じるなど
して障害は増悪化に向かう。このような観点から、本発
明者らは、虚血性疾患の予防・治療に有効な薬剤につい
て鋭意研究を重ねた結果、ある種の新規トロポロン誘導
体が有効であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。 【0004】 【課題を解決するための手段】本発明は、一般式[I]
【化2】 [式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換も
しくは非置換の芳香族基、R2は水素原子または、それ
ぞれ、構成成分の炭素原子がヘテロ原子で置換されてい
てもよいアルキル基、アリールアルキル基もしくはアリ
ールスルホニル基(これらのアリール環は核置換されて
いてもよい)、R3およびR4は同一または異なって、
各々、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルコキシ基、CN、−CO2R5またはNO
2、XはOR6またはNR7R8、R5は水素原子また
は低級アルキル基、R6は水素原子または、それぞれ、
構成成分の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよ
いアルキル基もしくはアリールアルキル基(アリール環
は核置換されていてもよい)、R7およびR8は、独立
して、水素原子または構成成分の炭素原子がヘテロ原子
で置換されていてもよいアルキル基あるいはR7および
R8は一緒になって、5〜7員環を形成し、該環は環内
に−CH2−、−O−および−NR9−から選ばれる1
〜3個の基を有してよく、R9は水素原子、低級アルキ
ル基または置換もしくは非置換のアリールアルキル基、
nは0、1または2を意味する。]で示されるトロポロ
ン誘導体またはその薬理学的に許容されるエステルもし
くは塩およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・
治療剤を提供するものである。 【0005】本発明の一般式[I]で示される化合物に
おいて、R1で表わされる低級アルキル基としては炭素
数1〜5のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n−
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n
−ペンチル、イソアミルなどが挙げられる。芳香族基と
しては炭素数6〜10のアリール基が挙げられ、これは
前記のような低級アルキル基、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、水酸基、低級アルコキシ基から選ばれる1〜7個の
置換基を有していてもよい。ハロゲンとしてはクロロ、
フルオロ、ブロモ、ヨードが挙げられ、低級アルコキシ
基としては炭素数1〜5のアルコキシ基が挙げられる。 これらのアリール基の例としてはフェニル、p−クロル
フェニル、m−クロルフェニル、o−クロルフェニル、
o,m−ジクロルフェニル、p−フルオロフェニル、p
−トリフルオロフェニル、p−ニトロフェニル、m−ニ
トロフェニル、o−ニトロフェニル、p−シアノフェニ
ル、m−シアノフェニル、o−シアノフェニル、p−メ
トキシフェニル、m−メトキシフェニル、o−メトキシ
フェニル、m,p−ジメトキシフェニルなどが挙げられ
る。 【0006】R2が表わす構成成分がヘテロ原子で置換
されていてもよいアルキル基としては、R1におけると
同様な低級アルキル基を含む、炭素数1〜20の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基、あるいはアミノ、炭素数1〜5
の低級アルキル基または置換もしくは非置換のアラルキ
ル基でモノもしくはジ置換されたアミノ基、ピロリジニ
ルのような環状アミノ基または水酸基で置換された炭素
数1〜20のアルキル基が挙げられる。 【0007】これらの基の例としては、例えば、メチル
、エチル、n−プロピル、n−ブチル、2−[N,N−
ジメチルアミノ]エチル、2−(1−ピロリジニル)エ
チル、3−[N,N−ジメチルアミノ]プロピル、2−
[N−メチル−N−フェネチルアミノ]エチル、3−[
N−メチル−N−フェネチルアミノ]プロピル、2−[
N−メチル−N−(2,3−ジメトキシフェネチルアミ
ノ]エチル、3−[N−メチル−N−(2,3−ジメト
キシフェネチルアミノ]プロピル、2−ヒドロキシエチ
ル、3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ジメチ
ルアミノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ジイソプロピ
ルアミノ−2−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。 【0008】構成成分がヘテロ原子で置換されていても
よいアリールアルキル基としては炭素数7〜20のアリ
ールアルキル基や、N、SおよびOから選ばれる1種以
上のヘテロ原子を含む炭素数7〜20のアリールアルキ
ル基が挙げられる。これらは前記芳香族基と同様な置換
基で核置換されていてもよい。例えば、ベンジル、フェ
ネチル、3,4−ジメトキシフェネチル、2,3,4−
トリメトキシフェネチル、ピリジルメチル、ピリジルエ
チル、キノリルメチルなどを例示することができる。 【0009】構成成分がヘテロ原子で置換されていても
よいアリールスルホニル基としては炭素数6〜10のア
リールスルホニル基や、N、SおよびOから選ばれる1
種以上のヘテロ原子を含む炭素数6〜10のアリールス
ルホニル基が挙げられる。これらは前記芳香族基と同様
な置換基で核置換されていてもよい。例えば、フェニル
スルホニル、ナフチルスルホニル、ニノリルスルホニル
、イソキノリルスルホニルなどを例示することができる
。R3およびR4における低級アルキル基、ハロゲン原
子および低級アルコキシ基としては前記したような基が
挙げられる。 【0010】R5〜R8における低級アルキル基、構成
成分の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよいア
ルキル基およびアリールアルキル基としては前記R2に
おいて記載したと同様な基が挙げられる。R3およびR
4が一緒になって形成する5〜7員環としては、インデ
ン、インダン、ナフタレン、テトラリン、キノリン、イ
ソキノリン、キノキサリン、インドール、インドリン、
クロメン、クロマン等が挙げられる。R9における低級
アルキル基としては前記したような基が、また、置換基
もしくは非置換のアリールアルキル基としては炭素数7
〜20のアリールアルキル基が挙げられ、前記芳香族基
と同様な置換基を有していてもよい。 【0011】一般式[I]で示される本発明の化合物の
具体例としては、以下のものを例示できる。 (1) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−(2−フェニル)エチルベンゾチアゾリ
ン、(2) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−
5’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタ
トリエニル)−3−メチルベンゾチアゾリン、 (3) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−ベンジルベンゾチアゾリン、 (4) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−(2−ピコリル)ベンゾチアゾリン、 (5) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−(3−ピコリル)ベンゾチアゾリン、 (6) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−(4−ピコリル)ベンゾチアゾリン、 (7) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−(2−(2−ピコリル)エチル)ベンゾ
チアゾリン、(8) 2−(2’−オキソ−3’−メ
トキシ−5’−イソプロピル−3’,5’,7’−シク
ロヘプタトリエニル)−3−(2−(3,4−ジメトキ
シフェニル)エチル)ベンゾチアゾリン、 (9) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−(2−キノリル)メチルベンゾチアゾリ
ン、(10) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ
−5’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプ
タトリエニル)−3−(3−(N−メチル−N−(2−
フェニル)エチル)アミノ)プロピルベンゾチアゾリン
、 (11) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5
’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタト
リエニル)−3−(2−(N,N−ジメチル)アミノ)
エチルベンゾチアゾリン、 (12) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5
’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタト
リエニル)−3−(3−(N,N−ジメチル)アミノ)
プロピルベンゾチアゾリン、 (13) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5
’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタト
リエニル)−3−(3−(4−(4’,4’−ジフルオ
ロベンズヒドリル)ピペラジン−1−イル)プロピル)
ベンゾチアゾリン、(14) 2−(2’−オキソ−
3’−ヒドロキシ−5’−イソプロピル−3’,5’,
7’−シクロヘプタトリエニル)−3−メチルベンゾチ
アゾリン、 (15) 2−(2’−オキソ−3’−(1−ピペラ
ジニル)−5’−イソプロピル−3’,5’,7’−シ
クロヘプタトリエニル)−3−(2−フェニル)エチル
ベンゾチアゾリン、 (16) 2−(2’−オキソ−3’−(2−(N,
N−ジメチル)アミノエチル)アミノ−5’−イソプロ
ピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリエニル)−
3−(2−フェニル)エチルベンゾチアゾリン、 (17) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5
’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタト
リエニル)−3−(2−フェニル)エチル−1,1−ジ
オキソベンゾチアゾリン、 (18) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5
’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタト
リエニル)−3−(2−フェニル)エチル−1−オキソ
ベンゾチアゾリン。 【0012】一般式[I]で表わされる本発明のトロポ
ロン誘導体の薬理学的に許容される塩としては塩酸、硫
酸などの鉱酸の塩; メタンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸などの有機スルホン酸の塩、酢酸、プロピオ
ン酸、コハク酸、乳酸、酒石酒、リンゴ酸、クエン酸な
どの有機カルボン酸の塩などが挙げられる。エステルと
しては酢酸、プロピオン酸、シュウ酸などの有機カルボ
ン酸エステルなどが挙げられる。一般式[I]で表わさ
れる本発明のトロポロン誘導体は、例えば、次の反応式
に従って製造することができる。 【0013】 【化3】 式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、n
およびXは前記と同意義である。 【0014】すなわち、一般式[VI]で表わされるト
ロポロンを文献公知の方法[Proc.Japan
Acad., 27,561(1951)]に従ってホ
ルムアルデヒドと反応させて7−位にヒドロキシメチル
基を導入した化合物[V]とした後、アルキル化反応に
より化合物[IVa]を得る。該アルキル化反応は、通
常フェノール類のアルキル化反応において用いられる方
法が採用される。例えば、アルキル化剤としてはヨウ化
メチル、塩化ベンジルのような目的とするアルキル基に
相当するハロゲン化アルキル、あるいはジメチル硫酸の
ような目的とするアルキル基に相当する硫酸エステルを
用い、塩基の存在下に行なうことができる。塩基として
は水素化ナトリウム、トリエチルアミンのようなアミン
類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウムなどを挙げることができる。用い
るアルキル化剤としては化合物[V]に対して1〜3モ
ル等量を、また、塩基の量は使用する反応試薬によって
も大きく異なるが、例えば、水素化ナトリウムなどを用
いた場合1〜1.2モル等量、アミン類や炭酸カリウム
などでは通常2〜5モル等量を使用する。反応溶媒とし
ては、化合物[V]を溶解しうる不活性溶媒であれば特
に制限はないが、好ましくは、テトラヒドロフランのよ
うなエーテル類、ジクロルメタン、クロロホルムのよう
な含ハロゲン溶媒、あるいはジメチルスルホキシドやジ
メチルホルムアミド等の極性溶媒を挙げることができる
。反応温度は使用する塩基およびアルキル化剤の種類に
よっても異なるが、通常0〜100℃の範囲が好ましい
。 【0015】化合物[IVa]は目的とするアミン類と
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素あ
るいは四塩化炭素、テトラクロルエチレンなどの含ハロ
ゲン溶媒中にて加熱するだけで化合物[IVb]に変換
することができる。使用するアミン類は化合物[IVa
]に対して、通常1〜2モル等量、特に好ましくは1.
2〜1.5モル等量を用いるが、過剰に使用しても差し
支えない。 【0016】化合物[IVa]および[IVb]の酸化
反応は、公知の方法で行うことができ、例えば、二酸化
マンガンを化合物[IVa]、[IVb]に対して5〜
20倍モル量の範囲で使用して、0〜50℃、特に好ま
しくは室温下にて行うことができ、それぞれ[IIIa
]および[IIIb]に変換することができる。 【0017】化合物[IIIa]または[IIIb]を
2−アミノチオフェノール類[II]と縮合すると、そ
れぞれ化合物[Ia]、[Ib]を与える。該縮合反応
はジクロルメタン、クロロホルムなどの含ハロゲン溶媒
、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
、ピリジン、キノリンなどの含窒素芳香族炭化水素、メ
タノール、エタノール、プロパノールなどの低級アルコ
ールなどの溶媒を用いて、好ましくは室温〜100℃の
範囲にて行うことができる。2−アミノチオフェノール
類[II]は化合物[III]に対して過剰または少な
めに使用しても差し支えないが、反応収率および生成物
の単離・精製工程などを考えると等モル量付近で行うの
が好ましい。なお、該縮合反応は化合物[II]の代わ
りにその酸化2量体である化合物[II’]を用いて還
元条件下で行ってもよい。 すなわち、化合物[II]のようにSH基を有するもの
は、時として、保存中にまたは反応のための取り扱い中
に空気酸化を受けて化合物[II’]に変換することが
ある。このような際には還元剤として、例えば、ホウ素
化ナトリウムなどで再処理して化合物[II]に戻すか
、あるいはトリエチルホスファイト、トリフェニルホス
フィン、トリシクロヘキシルホスフィンなどの3価のリ
ン化合物の1/3モル〜等モル量存在下に化合物[II
I]と反応させることによっても[Ia]または[Ib
]を合成することができる。化合物[Ia]は前記反応
条件下で種々のアミン類と反応させることによっても[
Ib]に変換することができる。化合物[I]において
R2がアリールスルホニル基を有する化合物は相当する
R2=Hの化合物[I]を用いてピリジン、トリエチル
アミンなどの有機アミンの存在下に相応するアリールス
ルホニルクロライドを等モル量作用させることにより、
容易に合成することができる。 【0018】かくして得られた本発明の一般式[I]の
化合物は、再結晶、カラムクロマトグラフィーのような
常法により単離、精製することができる。つぎに、本発
明の化合物および対照薬を用いた in vitro
および in vivo の薬理試験およびその結果を
示す。 【0019】1.in vitro 抗脂質過酸化作用
試験方法 SD系雄ラット脳よりのミクロゾーム画分を調製し
、その0.2mgタンパク量を10mM HEPES
および150mM KCl(pH7.4)中、0.2
mMNADPH、被験化合物およびFe3+(0.1m
M)−ADP(0.5mM)の混合液1mlを37℃に
て15分間インキュベートした。氷冷後、TCA−TB
A−HCl試薬(16.7%トリクロロ酢酸、0.4%
チオバルビツール酸、0.278N塩酸)を1.5ml
添加し、沸騰水中で15分間加熱した。氷冷後、遠心分
離し、上清の535nmにおける吸光度を測定し、チオ
バルビツール酸反応物質(TBAR)の量を算出した。 被験化合物は10μMおよび50μMの濃度で反応に供
し、各濃度におけるTBAR産生抑制率を求め、それに
より薬物の抗過酸化活性を示した。結果を表1に示す。 抑制率が大きい化合物ほど抗脂質過酸化作用が強いこと
を意味する。 【0020】 【表1】 第
1表 抗脂質過酸化作用
化合物番号
抗脂質過酸化作用(%抑制)
10
μM 50μM
1
91.8
93.1 2
95.5
− 4
95.7
99.3 5
95.9
100 6
93.1
96.6 7
91.9
94.3 8
93.4
93.8 9
94.9
96.6 10
93.0
94.5 11
89.3
− 12
89.4
− 13
91.8
94.4 14
90.0
− 15
93.0
94.4 16
91.2
95.1 【0021】2.in vivo 心虚血/再灌流不整
脈試験試験方法 ペントバルビタール麻酔下、人工呼吸を施したラッ
トで実験を行った。第4肋骨切除後、開胸し、心臓を露
出させた後、左冠動脈起始部下に糸を通し、心臓を元に
戻し、ポリチューブ内に糸を通した。薬物を尾静脈より
投与し、その10分後に、ポリチューブ内の糸を引っ張
ることにより冠動脈を閉塞した。閉塞5分後に再び糸を
緩めることで再灌流を行い、その後4分間にみられる心
室性不整脈を心電図上で観察し記録した。心電図は右前
肢と左後肢に針電極を刺し、第2誘導で観察した。再灌
流後に生じる心室性頻脈の持続時間と心室細動の持続時
間を被験化合物投与群とそれと同様に操作したビヒクル
群とで比較した。被験化合物投与群の両パラメーターの
いずれかが、ビヒクル投与群のそれの1/2より小さく
なった時、被験化合物を有効と判断した。結果を表2に
示す。 【0022】 【表2】 第2表
心虚血再灌流不整脈試験
化合物番号
最小有効用量(mg/kg
, i.v.) 化合物(10
)
< 5 化合物(11)
< 5 【0023】3.in vivo 行動試験試験方法 軽いエーテル麻酔下、ICR系雄性マウス(約8週
令)の両側総頸動脈を5分間同時に結紮し、その後血液
を再灌流した。被験化合物は結紮10分前と血液再灌流
3時間以内に腹腔内投与した。静脈内投与の場合には結
紮5分前のみ投与した。血液再灌流の翌日から行動障害
を探索行動時の自発運動量、懸垂試験、一試行性受動回
避学習試験の成績で評価した。すなわち、自発運動量は
群大式自発運動測定装置でマウスを測定ゲージに入れた
直後から30分間の運動量を測定し、溶媒投与群の平均
自発運動量+2xSD以上の運動量を示したとき有効例
として判定した。懸垂試験では水平に張った針金にマウ
スの両前肢をかけ、2秒以内に後肢をかけた場合有効例
とした。一試行性受動回避学習試験では、Step−t
hroughタイプの装置を使用し、血液再灌流の翌日
に獲得試行として約0.5mA、3秒の電気ショックを
与え、その翌日再生試行を行い、300秒以上明室に留
まったマウスを有効例として判定した。いずれの試験で
もある被験化合物が50%以上の有効例の出現率を示し
た場合その試験で有効と判定した。結果を表3に示す。 【0024】 【表3】 第3表
マウス脳虚血/再灌流試験
化合物番号
投与経路 最小有効
用量(mg/kg) 化合物(1)
i.p.
0.1 化合物(2
) i.p.
1.0 化合
物(6) i.v
. <1.0
化合物(11) i.
p. 1.0
化合物(12)
i.p. 1.0
【0025】4.正常脳血流実験 試験方法 ウレタン麻酔下ラットを用いて実験を行った。血圧
測定用および薬物投与用カニューレを大腿動脈および静
脈に挿入した後、脳定位固定装置上で側頭骨を切除し、
硬膜上に脳血流量測定用のプローブを置いた。血流量は
レーザートップラー血流計を用いて測定した。被験化合
物の溶媒をまず静脈内投与しその後15分間隔で被験化
合物の3用量を低用量から順次投与した。被験化合物に
よる脳血流量の増加の平均−2xSEが溶媒による脳血
流量の変化の平均より大であればその用量を有効とした
。 化合物(1)は3mg/kg i.v.以上で有効であ
った。本発明の一般式[I]の化合物は、以上の薬理試
験から脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、一過性脳虚血発
作、頭部外傷、脳手術後遺症等の脳血管障害、あるいは
異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、PTCA/PT
CR/CABG等による冠血流再開時に伴う不整脈など
の心臓血管系障害などの虚血性疾患の予防・治療剤とし
て有用である。 【0026】かかる予防・治療剤として用いる場合、一
般式[I]の化合物は薬理学的に許容される適当な担体
、賦形剤、希釈剤と合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤などの経口的または非経口的投与用の投与形
とすることができる。投与量は投与経路、患者の年令、
体重、治療すべき実際の症状等により異なるが、例えば
、成人に経口的に投与する場合、1日10〜50mg、
好ましくは、10〜25mgとすることができ、1日1
〜数回に分けて投与できる。この投与量範囲において、
本発明の一般式[I]の化合物は全く毒性を示すことは
ない。 【0027】 【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない
。 実施例1 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5
’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタト
リエニル)−3−(2−フェニル)エチルベンゾチアゾ
リンの製造1a) ベンゾチアゾリン−2−オン
5.15g(34.1mmol)を100mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、これに60%水素化ナトリウ
ム1.36g(34.1mmol)を加え、室温にて水
素ガスの発生が終了するまで撹拌した。ついで、ベータ
フェニルエチルブロマイド4.89ml(35.8mm
ol)を加え室温にて17時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和重曹水、ついで食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、n−ヘキサン−酢酸エチル(4:
1)溶出画分より6.49gの3−(2−フェニル)エ
チルベンゾチアゾリン−2−オンを白色非晶質粉体とし
て得た。(収率80%) 1H NMR(CDCl3), δ(ppm)=5.1
6(2H,s)、6.96(1H,dd,J=8,1H
z)、7.13(1H,ddd,J=8,8,1Hz)
、7.27−7.36(5H,m)、7.43(1H,
ddd,J=8,1Hz)【0028】1b) 3−
(2−フェニル)エチルベンゾチアゾリン−2−オン
2.0g(7.83mmol)を窒素雰囲気下、エタ
ノール(90ml)−水酸化カリウム(10.0g)中
で17時間加熱還流した。冷却後、反応液を塩酸にて中
和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下溶媒を留去し、2−(2−フェニル)エチ
ルアミノチオフェノールを得た。これを18mlのトル
エンに溶解し、7−ホルミル−4−イソプロピル−2−
メトキシ−3,5,7−シクロヘプタトリエン−1−オ
ン1.63g(7.90mmol)を加え窒素雰囲気下
、17時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
、トルエン−アセトン(6:1)溶出画分より2.04
gの2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’−イソ
プロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリエニル
)−3−(2−フェニル)エチルベンゾチアゾリンを褐
色非晶質粉体として得た。(収率62%) 1H NMR(CDCl3), δ(ppm)=1.2
5(6H,d,J=7Hz)、2.77−2.97(3
H,m)、3.22(1H,ddd,J=15,10,
6Hz)、3.69(1H,ddd,J=15,10,
6Hz)、3.97(3H,s)、6.43(1H,s
)、6.61(1H,d,J=8Hz)、6.69(1
H,ddd,J=8,8,1Hz)、6.74(1H,
s)、6.80(1H,d,J=10Hz)、6.69
−7.03(2H,m)、7.13−7.30(5H,
m)、7.48(1H,d,J=10Hz) MS(m/e): 417(M+,35%)、402(
100%)、312(17%)。 【0029】実施例2a〜13a 実施例1a)と同様の反応操作により、各種N−置換ベ
ンゾチアゾリンを合成した。結果を表4〜8に示す。 【表4】 【表5】 【表6】 【表7】 【表8】 (注1) 水素化ナトリウムの代わりにナトリウムエ
トキシド溶液を用いた。 (注2) 1,3−ジブロムプロパンを用い、実施例
1a)と同様の方法により3−(3−ブロムプロピル)
ベンゾチアゾリン−2−オンを収率64%で得た。該ブ
ロム化合物と4−(4,4−ジフルオロベンズヒドリル
)ピペラジンをトルエン中炭酸カリウム存在下加熱還流
することにより、収率85%で、該N−置換ベンゾチア
ゾリノン化合物13a)を得た。 【0030】実施例2b〜14b 実施例1b)と同様の反応操作により、化合物[Ia]
を種々合成した。結果を表9〜13に示す。 【表9】 【表10】 【表11】 【表12】 【表13】 【0031】実施例15 2(2’−オキソ−3’−
ピペラジニル−5’−イソプロピル−3’,5’,7’
−シクロヘプタトリエニル)−3−(2−フェニル)−
エチルベンゾチアゾリンの製造 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’−イソプロ
ピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリエニル)−
3−(2−フェニル)エチルベンゾチアゾリン(化合物
1b)100mg(0.24mmol)とピペラジン3
1mg(0.36mmol)を6mlのトルエン中3.
5時間加熱還流させた。反応液を減圧下濃縮し、得られ
た粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精
製し(展開溶媒: クロロホルム−メタノール(10:
1))、105mgの2−(2’−オキソ−3’−ピペ
ラジニル−5’−イソプロピル−3’,5’,7’−シ
クロヘプタトリエニル)−3−(2−フェニル)エチル
ベンゾチアゾリンを橙色粘性液体として得た。(収率9
3%) 1H NMR(CDCl3), δ(ppm)=1.2
2(6H,d,J=7Hz)、2.71(1H,br.
s)、2.80(1H,m)、2.88(2H,m)、
3.17(4H,br.s)、3.22(1H,m)、
3.34(4H,br.s)、3.70(1H,m)、
6.38(1H,s)、6.59(1H,d,J=8H
z)、6.65−6.74(3H,m)、6.97(2
H,d,J=8Hz)、7.14−7.30(5H,m
)、7.40(1H,d,J=10Hz) 【0032】実施例16 2−(2’−オキソ−3’
−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)アミノ−
5’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタ
トリエニル)−3−(2−フェニル)エチルベンゾチア
ゾリンの製造2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5
’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタト
リエニル)−3−(2−フェニル)エチルベンゾチアゾ
リン(化合物1b)100mg(0.24mmol)と
2−(N,N−ジメチル)アミノエチルアミン36mg
(0.41mmol)を6mlのトルエン中2.5時間
加熱還流させた。反応液を減圧下濃縮し、得られた粗生
成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し(
展開溶媒: クロロホルム−メタノール(10:1)、
82.5mgの2−(2’−オキソ−3’−(2−(N
,N−ジメチルアミノ)エチル)アミノ−5’−イソプ
ロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリエニル)
−3−(2−フェニル)エチルベンゾチアゾリンを黄色
非晶質粉体として得た。(収率73%) 1H NMR(CDCl3), δ(ppm)=1.2
6(6H,d,J=7Hz)、2.32(6H,s)、
2.68(2H,m)、2.38−2.94(3H,m
)、3.22(1H,m)、3.37(2H,m)、3
.68(1H,m)、6.53(1H,s)、6.59
(1H,t,J=8Hz)、6.64−6.70(2H
,m)、6.98(2H,d,J=7Hz)、7.15
−7.30(6H,m)、7.55(1H,d,J=1
0Hz)、7.77(1H,br.s) 【0033】実施例17 2−(2’−オキソ−3’
−メトキシ−5’−イソプロピル−3’,5’,7’−
シクロヘプタトリエニル)−3−(2−フェニル)エチ
ル−1,1−ジオキソベンゾチアゾリンの製造 化合物1b 50mg(0.12mmol)を10m
lのクロロホルムに溶解し、0℃に冷却した。これにメ
タクロル過安息香酸83mg(0.48mmol)を加
え、0℃にて17時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、トルエン−アセトン(4:1)溶出画分より
36mgの2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−(2−フェニル)エチル−1,1−ジオ
キソベンゾチアゾリンを褐色非晶質粉体として得た。(
収率66%)1H NMR(CDCl3), δ(pp
m)=1.26(6H,d,J=7Hz)、2.83−
2.92(3H,m)、3.27(1H,m)、3.8
2(1H,m)、3.99(3H,s)、6.17(1
H,s)、6.73−6.94(2H,m)、7.13
−7.29(6H,m)、7.47(1H,ddd,J
=8,8,1Hz)、7.57(1H,dd,J=8,
1Hz)。 MS(m/e): 449(M+,13%)、342(
100%)、105(64%)、91(89%) 【0034】実施例18 2−(2’−オキソ−3’
−メトキシ−5’−イソプロピル−3’,5’,7’−
シクロヘプタトリエニル)−3−(2−フェニル)エチ
ル−1−オキソ−ベンゾチアゾリンの製造 化合物1b 52mg(0.13mmol)を5ml
のクロロホルムに溶解し、0℃に冷却した。これにメタ
クロル過安息香酸22.9mg(0.13ml)を加え
3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、トルエン−アセトン(1:1)溶出画
分より49mgの2−(2’−オキソ−3’−メトキシ
−5’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプ
タトリエニル)−3−(2−フェニル)エチル−1−オ
キソ−ベンゾチアゾリンを褐色非晶質粉体として得た。 (収率90%)1H NMR(CDCl3), δ(p
pm)=1.25(6H,d,J=7Hz)、2.77
(6H,s)、2.83(1H,m)、3.95(3H
,s)、4.27(2H,s)、6.68−6.71(
2H,m)、6.94(1H,m)、7.03−7.1
6(3H,m)、7.52(1H,d,J=10Hz)
【0035】 【発明の効果】本発明によれば虚血性疾患の予防、治療
に有用な新規トロポロン誘導体が得られる。
またはその薬理学的に許容されるエステルもしくは塩お
よびそれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤に
関する。本発明の予防・治療剤は、脳出血、脳梗塞、く
も膜下出血、一過性脳虚血発作、頭部外傷、脳手術後遺
症等の脳血管障害、あるいは異形狭心症、不安定狭心症
、心筋梗塞、PTCA/PTCR/CABG等による冠
血流再開時に伴う不整脈などの心臓血管系障害の予防・
治療に用いられる。 【0002】 【従来の技術】虚血による細胞障害は(1)虚血中の無
酸素下で進行する過程と、(2)虚血後血流再開による
不可避的に起こる活性酸素による障害過程の2つに大別
される(西田ら、代謝 Vol.24、379、19
87)。虚血性疾患の代表的なものとしては脳出血、脳
梗塞、くも膜下出血、一過性脳虚血発作、頭部外傷、脳
手術後遺症等の脳血管障害、あるいは異形狭心症、不安
定狭心症、心筋梗塞、PTCA/PTCR/CABG等
による冠血流再開時に伴う不整脈などの心臓血管系障害
、さらには、臓器移植時の移植臓器障害、ショック時の
血流低下に伴う臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮
断などを挙げることができる。これらの疾患を単一のメ
カニズムで説明することは困難であり、現在では、いく
つかの要因が複雑に関連したものとして捉えられている
。したがって、臨床上においては、多岐にわたる薬物を
それぞれの病因、病態に合わせて選択しながら使用して
いるのが現状である。例えば、脳血管障害の予防・治療
薬としては、急性期においては脳浮腫や脳血管攣縮の予
防という観点から、グリセオール、オザクレル、ニゾフ
ェノン、チクロピジン、AVSなどが使用、検討されて
きた。一方、慢性期においては虚血障害から生存できた
組織への血流を増加させ、代謝改善を行なうという観点
からニカルジピン、シンナリジン、フルナリジン、ジラ
ゼブなどの脳循環改善剤、ビンポセチン、ニセルゴリン
、ペントキシフィリン、イフェンプロジルなどの脳循環
代謝改善剤、イデベノン、GABA、ホパテン酸カルシ
ウムなどの脳代謝改善剤などが用いられてきた。異形狭
心症、不安定狭心症に対してはニトロ化合物、Ca−拮
抗薬などの血管拡張剤が用いられており、心筋梗塞やP
TCA/PTCR/CABG等による冠血流再開時の障
害に対しては5−リポキシゲナーゼ阻害剤やラジカルス
カベンジャーの使用が検討されている所であり、臨床上
の評価が定まった薬剤はないのが現状である。 【0003】 【発明が解決しようとする課題】本発明者らはかかる虚
血性疾患が活性酸素による細胞膜や阻止期の障害および
細胞外カルシウムイオンの過剰かつ急激な細胞内への流
入が密接に関連した結果として起こるのではないかと考
えた。すなわち、活性酸素により細胞膜に障害が起これ
ば細胞外カルシウムが細胞内に流入し、その結果として
細胞中のプロテアーゼが活性化されて細胞としての機能
が失活したり、ホスホリパーゼが活性化されて細胞膜の
構成成分を分解することによりさらなるカルシウムの流
入を招くという増幅反応が進行する。ホスホリパーゼの
活性化により細胞膜の構成成分から切り出されたアラキ
ドン酸は代謝を受けて貧食細胞を誘導する物質(例、ロ
イコトリエン類)や血小板を凝集して血栓を生じさせる
物質(例、トロンボキサンA2)に変換されるのみなら
ず、この変換過程においても再度活性酸素を生じるなど
して障害は増悪化に向かう。このような観点から、本発
明者らは、虚血性疾患の予防・治療に有効な薬剤につい
て鋭意研究を重ねた結果、ある種の新規トロポロン誘導
体が有効であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。 【0004】 【課題を解決するための手段】本発明は、一般式[I]
【化2】 [式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換も
しくは非置換の芳香族基、R2は水素原子または、それ
ぞれ、構成成分の炭素原子がヘテロ原子で置換されてい
てもよいアルキル基、アリールアルキル基もしくはアリ
ールスルホニル基(これらのアリール環は核置換されて
いてもよい)、R3およびR4は同一または異なって、
各々、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルコキシ基、CN、−CO2R5またはNO
2、XはOR6またはNR7R8、R5は水素原子また
は低級アルキル基、R6は水素原子または、それぞれ、
構成成分の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよ
いアルキル基もしくはアリールアルキル基(アリール環
は核置換されていてもよい)、R7およびR8は、独立
して、水素原子または構成成分の炭素原子がヘテロ原子
で置換されていてもよいアルキル基あるいはR7および
R8は一緒になって、5〜7員環を形成し、該環は環内
に−CH2−、−O−および−NR9−から選ばれる1
〜3個の基を有してよく、R9は水素原子、低級アルキ
ル基または置換もしくは非置換のアリールアルキル基、
nは0、1または2を意味する。]で示されるトロポロ
ン誘導体またはその薬理学的に許容されるエステルもし
くは塩およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・
治療剤を提供するものである。 【0005】本発明の一般式[I]で示される化合物に
おいて、R1で表わされる低級アルキル基としては炭素
数1〜5のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n−
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n
−ペンチル、イソアミルなどが挙げられる。芳香族基と
しては炭素数6〜10のアリール基が挙げられ、これは
前記のような低級アルキル基、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、水酸基、低級アルコキシ基から選ばれる1〜7個の
置換基を有していてもよい。ハロゲンとしてはクロロ、
フルオロ、ブロモ、ヨードが挙げられ、低級アルコキシ
基としては炭素数1〜5のアルコキシ基が挙げられる。 これらのアリール基の例としてはフェニル、p−クロル
フェニル、m−クロルフェニル、o−クロルフェニル、
o,m−ジクロルフェニル、p−フルオロフェニル、p
−トリフルオロフェニル、p−ニトロフェニル、m−ニ
トロフェニル、o−ニトロフェニル、p−シアノフェニ
ル、m−シアノフェニル、o−シアノフェニル、p−メ
トキシフェニル、m−メトキシフェニル、o−メトキシ
フェニル、m,p−ジメトキシフェニルなどが挙げられ
る。 【0006】R2が表わす構成成分がヘテロ原子で置換
されていてもよいアルキル基としては、R1におけると
同様な低級アルキル基を含む、炭素数1〜20の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基、あるいはアミノ、炭素数1〜5
の低級アルキル基または置換もしくは非置換のアラルキ
ル基でモノもしくはジ置換されたアミノ基、ピロリジニ
ルのような環状アミノ基または水酸基で置換された炭素
数1〜20のアルキル基が挙げられる。 【0007】これらの基の例としては、例えば、メチル
、エチル、n−プロピル、n−ブチル、2−[N,N−
ジメチルアミノ]エチル、2−(1−ピロリジニル)エ
チル、3−[N,N−ジメチルアミノ]プロピル、2−
[N−メチル−N−フェネチルアミノ]エチル、3−[
N−メチル−N−フェネチルアミノ]プロピル、2−[
N−メチル−N−(2,3−ジメトキシフェネチルアミ
ノ]エチル、3−[N−メチル−N−(2,3−ジメト
キシフェネチルアミノ]プロピル、2−ヒドロキシエチ
ル、3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ジメチ
ルアミノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ジイソプロピ
ルアミノ−2−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。 【0008】構成成分がヘテロ原子で置換されていても
よいアリールアルキル基としては炭素数7〜20のアリ
ールアルキル基や、N、SおよびOから選ばれる1種以
上のヘテロ原子を含む炭素数7〜20のアリールアルキ
ル基が挙げられる。これらは前記芳香族基と同様な置換
基で核置換されていてもよい。例えば、ベンジル、フェ
ネチル、3,4−ジメトキシフェネチル、2,3,4−
トリメトキシフェネチル、ピリジルメチル、ピリジルエ
チル、キノリルメチルなどを例示することができる。 【0009】構成成分がヘテロ原子で置換されていても
よいアリールスルホニル基としては炭素数6〜10のア
リールスルホニル基や、N、SおよびOから選ばれる1
種以上のヘテロ原子を含む炭素数6〜10のアリールス
ルホニル基が挙げられる。これらは前記芳香族基と同様
な置換基で核置換されていてもよい。例えば、フェニル
スルホニル、ナフチルスルホニル、ニノリルスルホニル
、イソキノリルスルホニルなどを例示することができる
。R3およびR4における低級アルキル基、ハロゲン原
子および低級アルコキシ基としては前記したような基が
挙げられる。 【0010】R5〜R8における低級アルキル基、構成
成分の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよいア
ルキル基およびアリールアルキル基としては前記R2に
おいて記載したと同様な基が挙げられる。R3およびR
4が一緒になって形成する5〜7員環としては、インデ
ン、インダン、ナフタレン、テトラリン、キノリン、イ
ソキノリン、キノキサリン、インドール、インドリン、
クロメン、クロマン等が挙げられる。R9における低級
アルキル基としては前記したような基が、また、置換基
もしくは非置換のアリールアルキル基としては炭素数7
〜20のアリールアルキル基が挙げられ、前記芳香族基
と同様な置換基を有していてもよい。 【0011】一般式[I]で示される本発明の化合物の
具体例としては、以下のものを例示できる。 (1) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−(2−フェニル)エチルベンゾチアゾリ
ン、(2) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−
5’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタ
トリエニル)−3−メチルベンゾチアゾリン、 (3) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−ベンジルベンゾチアゾリン、 (4) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−(2−ピコリル)ベンゾチアゾリン、 (5) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−(3−ピコリル)ベンゾチアゾリン、 (6) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−(4−ピコリル)ベンゾチアゾリン、 (7) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−(2−(2−ピコリル)エチル)ベンゾ
チアゾリン、(8) 2−(2’−オキソ−3’−メ
トキシ−5’−イソプロピル−3’,5’,7’−シク
ロヘプタトリエニル)−3−(2−(3,4−ジメトキ
シフェニル)エチル)ベンゾチアゾリン、 (9) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−(2−キノリル)メチルベンゾチアゾリ
ン、(10) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ
−5’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプ
タトリエニル)−3−(3−(N−メチル−N−(2−
フェニル)エチル)アミノ)プロピルベンゾチアゾリン
、 (11) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5
’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタト
リエニル)−3−(2−(N,N−ジメチル)アミノ)
エチルベンゾチアゾリン、 (12) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5
’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタト
リエニル)−3−(3−(N,N−ジメチル)アミノ)
プロピルベンゾチアゾリン、 (13) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5
’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタト
リエニル)−3−(3−(4−(4’,4’−ジフルオ
ロベンズヒドリル)ピペラジン−1−イル)プロピル)
ベンゾチアゾリン、(14) 2−(2’−オキソ−
3’−ヒドロキシ−5’−イソプロピル−3’,5’,
7’−シクロヘプタトリエニル)−3−メチルベンゾチ
アゾリン、 (15) 2−(2’−オキソ−3’−(1−ピペラ
ジニル)−5’−イソプロピル−3’,5’,7’−シ
クロヘプタトリエニル)−3−(2−フェニル)エチル
ベンゾチアゾリン、 (16) 2−(2’−オキソ−3’−(2−(N,
N−ジメチル)アミノエチル)アミノ−5’−イソプロ
ピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリエニル)−
3−(2−フェニル)エチルベンゾチアゾリン、 (17) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5
’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタト
リエニル)−3−(2−フェニル)エチル−1,1−ジ
オキソベンゾチアゾリン、 (18) 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5
’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタト
リエニル)−3−(2−フェニル)エチル−1−オキソ
ベンゾチアゾリン。 【0012】一般式[I]で表わされる本発明のトロポ
ロン誘導体の薬理学的に許容される塩としては塩酸、硫
酸などの鉱酸の塩; メタンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸などの有機スルホン酸の塩、酢酸、プロピオ
ン酸、コハク酸、乳酸、酒石酒、リンゴ酸、クエン酸な
どの有機カルボン酸の塩などが挙げられる。エステルと
しては酢酸、プロピオン酸、シュウ酸などの有機カルボ
ン酸エステルなどが挙げられる。一般式[I]で表わさ
れる本発明のトロポロン誘導体は、例えば、次の反応式
に従って製造することができる。 【0013】 【化3】 式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、n
およびXは前記と同意義である。 【0014】すなわち、一般式[VI]で表わされるト
ロポロンを文献公知の方法[Proc.Japan
Acad., 27,561(1951)]に従ってホ
ルムアルデヒドと反応させて7−位にヒドロキシメチル
基を導入した化合物[V]とした後、アルキル化反応に
より化合物[IVa]を得る。該アルキル化反応は、通
常フェノール類のアルキル化反応において用いられる方
法が採用される。例えば、アルキル化剤としてはヨウ化
メチル、塩化ベンジルのような目的とするアルキル基に
相当するハロゲン化アルキル、あるいはジメチル硫酸の
ような目的とするアルキル基に相当する硫酸エステルを
用い、塩基の存在下に行なうことができる。塩基として
は水素化ナトリウム、トリエチルアミンのようなアミン
類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウムなどを挙げることができる。用い
るアルキル化剤としては化合物[V]に対して1〜3モ
ル等量を、また、塩基の量は使用する反応試薬によって
も大きく異なるが、例えば、水素化ナトリウムなどを用
いた場合1〜1.2モル等量、アミン類や炭酸カリウム
などでは通常2〜5モル等量を使用する。反応溶媒とし
ては、化合物[V]を溶解しうる不活性溶媒であれば特
に制限はないが、好ましくは、テトラヒドロフランのよ
うなエーテル類、ジクロルメタン、クロロホルムのよう
な含ハロゲン溶媒、あるいはジメチルスルホキシドやジ
メチルホルムアミド等の極性溶媒を挙げることができる
。反応温度は使用する塩基およびアルキル化剤の種類に
よっても異なるが、通常0〜100℃の範囲が好ましい
。 【0015】化合物[IVa]は目的とするアミン類と
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素あ
るいは四塩化炭素、テトラクロルエチレンなどの含ハロ
ゲン溶媒中にて加熱するだけで化合物[IVb]に変換
することができる。使用するアミン類は化合物[IVa
]に対して、通常1〜2モル等量、特に好ましくは1.
2〜1.5モル等量を用いるが、過剰に使用しても差し
支えない。 【0016】化合物[IVa]および[IVb]の酸化
反応は、公知の方法で行うことができ、例えば、二酸化
マンガンを化合物[IVa]、[IVb]に対して5〜
20倍モル量の範囲で使用して、0〜50℃、特に好ま
しくは室温下にて行うことができ、それぞれ[IIIa
]および[IIIb]に変換することができる。 【0017】化合物[IIIa]または[IIIb]を
2−アミノチオフェノール類[II]と縮合すると、そ
れぞれ化合物[Ia]、[Ib]を与える。該縮合反応
はジクロルメタン、クロロホルムなどの含ハロゲン溶媒
、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
、ピリジン、キノリンなどの含窒素芳香族炭化水素、メ
タノール、エタノール、プロパノールなどの低級アルコ
ールなどの溶媒を用いて、好ましくは室温〜100℃の
範囲にて行うことができる。2−アミノチオフェノール
類[II]は化合物[III]に対して過剰または少な
めに使用しても差し支えないが、反応収率および生成物
の単離・精製工程などを考えると等モル量付近で行うの
が好ましい。なお、該縮合反応は化合物[II]の代わ
りにその酸化2量体である化合物[II’]を用いて還
元条件下で行ってもよい。 すなわち、化合物[II]のようにSH基を有するもの
は、時として、保存中にまたは反応のための取り扱い中
に空気酸化を受けて化合物[II’]に変換することが
ある。このような際には還元剤として、例えば、ホウ素
化ナトリウムなどで再処理して化合物[II]に戻すか
、あるいはトリエチルホスファイト、トリフェニルホス
フィン、トリシクロヘキシルホスフィンなどの3価のリ
ン化合物の1/3モル〜等モル量存在下に化合物[II
I]と反応させることによっても[Ia]または[Ib
]を合成することができる。化合物[Ia]は前記反応
条件下で種々のアミン類と反応させることによっても[
Ib]に変換することができる。化合物[I]において
R2がアリールスルホニル基を有する化合物は相当する
R2=Hの化合物[I]を用いてピリジン、トリエチル
アミンなどの有機アミンの存在下に相応するアリールス
ルホニルクロライドを等モル量作用させることにより、
容易に合成することができる。 【0018】かくして得られた本発明の一般式[I]の
化合物は、再結晶、カラムクロマトグラフィーのような
常法により単離、精製することができる。つぎに、本発
明の化合物および対照薬を用いた in vitro
および in vivo の薬理試験およびその結果を
示す。 【0019】1.in vitro 抗脂質過酸化作用
試験方法 SD系雄ラット脳よりのミクロゾーム画分を調製し
、その0.2mgタンパク量を10mM HEPES
および150mM KCl(pH7.4)中、0.2
mMNADPH、被験化合物およびFe3+(0.1m
M)−ADP(0.5mM)の混合液1mlを37℃に
て15分間インキュベートした。氷冷後、TCA−TB
A−HCl試薬(16.7%トリクロロ酢酸、0.4%
チオバルビツール酸、0.278N塩酸)を1.5ml
添加し、沸騰水中で15分間加熱した。氷冷後、遠心分
離し、上清の535nmにおける吸光度を測定し、チオ
バルビツール酸反応物質(TBAR)の量を算出した。 被験化合物は10μMおよび50μMの濃度で反応に供
し、各濃度におけるTBAR産生抑制率を求め、それに
より薬物の抗過酸化活性を示した。結果を表1に示す。 抑制率が大きい化合物ほど抗脂質過酸化作用が強いこと
を意味する。 【0020】 【表1】 第
1表 抗脂質過酸化作用
化合物番号
抗脂質過酸化作用(%抑制)
10
μM 50μM
1
91.8
93.1 2
95.5
− 4
95.7
99.3 5
95.9
100 6
93.1
96.6 7
91.9
94.3 8
93.4
93.8 9
94.9
96.6 10
93.0
94.5 11
89.3
− 12
89.4
− 13
91.8
94.4 14
90.0
− 15
93.0
94.4 16
91.2
95.1 【0021】2.in vivo 心虚血/再灌流不整
脈試験試験方法 ペントバルビタール麻酔下、人工呼吸を施したラッ
トで実験を行った。第4肋骨切除後、開胸し、心臓を露
出させた後、左冠動脈起始部下に糸を通し、心臓を元に
戻し、ポリチューブ内に糸を通した。薬物を尾静脈より
投与し、その10分後に、ポリチューブ内の糸を引っ張
ることにより冠動脈を閉塞した。閉塞5分後に再び糸を
緩めることで再灌流を行い、その後4分間にみられる心
室性不整脈を心電図上で観察し記録した。心電図は右前
肢と左後肢に針電極を刺し、第2誘導で観察した。再灌
流後に生じる心室性頻脈の持続時間と心室細動の持続時
間を被験化合物投与群とそれと同様に操作したビヒクル
群とで比較した。被験化合物投与群の両パラメーターの
いずれかが、ビヒクル投与群のそれの1/2より小さく
なった時、被験化合物を有効と判断した。結果を表2に
示す。 【0022】 【表2】 第2表
心虚血再灌流不整脈試験
化合物番号
最小有効用量(mg/kg
, i.v.) 化合物(10
)
< 5 化合物(11)
< 5 【0023】3.in vivo 行動試験試験方法 軽いエーテル麻酔下、ICR系雄性マウス(約8週
令)の両側総頸動脈を5分間同時に結紮し、その後血液
を再灌流した。被験化合物は結紮10分前と血液再灌流
3時間以内に腹腔内投与した。静脈内投与の場合には結
紮5分前のみ投与した。血液再灌流の翌日から行動障害
を探索行動時の自発運動量、懸垂試験、一試行性受動回
避学習試験の成績で評価した。すなわち、自発運動量は
群大式自発運動測定装置でマウスを測定ゲージに入れた
直後から30分間の運動量を測定し、溶媒投与群の平均
自発運動量+2xSD以上の運動量を示したとき有効例
として判定した。懸垂試験では水平に張った針金にマウ
スの両前肢をかけ、2秒以内に後肢をかけた場合有効例
とした。一試行性受動回避学習試験では、Step−t
hroughタイプの装置を使用し、血液再灌流の翌日
に獲得試行として約0.5mA、3秒の電気ショックを
与え、その翌日再生試行を行い、300秒以上明室に留
まったマウスを有効例として判定した。いずれの試験で
もある被験化合物が50%以上の有効例の出現率を示し
た場合その試験で有効と判定した。結果を表3に示す。 【0024】 【表3】 第3表
マウス脳虚血/再灌流試験
化合物番号
投与経路 最小有効
用量(mg/kg) 化合物(1)
i.p.
0.1 化合物(2
) i.p.
1.0 化合
物(6) i.v
. <1.0
化合物(11) i.
p. 1.0
化合物(12)
i.p. 1.0
【0025】4.正常脳血流実験 試験方法 ウレタン麻酔下ラットを用いて実験を行った。血圧
測定用および薬物投与用カニューレを大腿動脈および静
脈に挿入した後、脳定位固定装置上で側頭骨を切除し、
硬膜上に脳血流量測定用のプローブを置いた。血流量は
レーザートップラー血流計を用いて測定した。被験化合
物の溶媒をまず静脈内投与しその後15分間隔で被験化
合物の3用量を低用量から順次投与した。被験化合物に
よる脳血流量の増加の平均−2xSEが溶媒による脳血
流量の変化の平均より大であればその用量を有効とした
。 化合物(1)は3mg/kg i.v.以上で有効であ
った。本発明の一般式[I]の化合物は、以上の薬理試
験から脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、一過性脳虚血発
作、頭部外傷、脳手術後遺症等の脳血管障害、あるいは
異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、PTCA/PT
CR/CABG等による冠血流再開時に伴う不整脈など
の心臓血管系障害などの虚血性疾患の予防・治療剤とし
て有用である。 【0026】かかる予防・治療剤として用いる場合、一
般式[I]の化合物は薬理学的に許容される適当な担体
、賦形剤、希釈剤と合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤などの経口的または非経口的投与用の投与形
とすることができる。投与量は投与経路、患者の年令、
体重、治療すべき実際の症状等により異なるが、例えば
、成人に経口的に投与する場合、1日10〜50mg、
好ましくは、10〜25mgとすることができ、1日1
〜数回に分けて投与できる。この投与量範囲において、
本発明の一般式[I]の化合物は全く毒性を示すことは
ない。 【0027】 【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない
。 実施例1 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5
’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタト
リエニル)−3−(2−フェニル)エチルベンゾチアゾ
リンの製造1a) ベンゾチアゾリン−2−オン
5.15g(34.1mmol)を100mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、これに60%水素化ナトリウ
ム1.36g(34.1mmol)を加え、室温にて水
素ガスの発生が終了するまで撹拌した。ついで、ベータ
フェニルエチルブロマイド4.89ml(35.8mm
ol)を加え室温にて17時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和重曹水、ついで食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、n−ヘキサン−酢酸エチル(4:
1)溶出画分より6.49gの3−(2−フェニル)エ
チルベンゾチアゾリン−2−オンを白色非晶質粉体とし
て得た。(収率80%) 1H NMR(CDCl3), δ(ppm)=5.1
6(2H,s)、6.96(1H,dd,J=8,1H
z)、7.13(1H,ddd,J=8,8,1Hz)
、7.27−7.36(5H,m)、7.43(1H,
ddd,J=8,1Hz)【0028】1b) 3−
(2−フェニル)エチルベンゾチアゾリン−2−オン
2.0g(7.83mmol)を窒素雰囲気下、エタ
ノール(90ml)−水酸化カリウム(10.0g)中
で17時間加熱還流した。冷却後、反応液を塩酸にて中
和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下溶媒を留去し、2−(2−フェニル)エチ
ルアミノチオフェノールを得た。これを18mlのトル
エンに溶解し、7−ホルミル−4−イソプロピル−2−
メトキシ−3,5,7−シクロヘプタトリエン−1−オ
ン1.63g(7.90mmol)を加え窒素雰囲気下
、17時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
、トルエン−アセトン(6:1)溶出画分より2.04
gの2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’−イソ
プロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリエニル
)−3−(2−フェニル)エチルベンゾチアゾリンを褐
色非晶質粉体として得た。(収率62%) 1H NMR(CDCl3), δ(ppm)=1.2
5(6H,d,J=7Hz)、2.77−2.97(3
H,m)、3.22(1H,ddd,J=15,10,
6Hz)、3.69(1H,ddd,J=15,10,
6Hz)、3.97(3H,s)、6.43(1H,s
)、6.61(1H,d,J=8Hz)、6.69(1
H,ddd,J=8,8,1Hz)、6.74(1H,
s)、6.80(1H,d,J=10Hz)、6.69
−7.03(2H,m)、7.13−7.30(5H,
m)、7.48(1H,d,J=10Hz) MS(m/e): 417(M+,35%)、402(
100%)、312(17%)。 【0029】実施例2a〜13a 実施例1a)と同様の反応操作により、各種N−置換ベ
ンゾチアゾリンを合成した。結果を表4〜8に示す。 【表4】 【表5】 【表6】 【表7】 【表8】 (注1) 水素化ナトリウムの代わりにナトリウムエ
トキシド溶液を用いた。 (注2) 1,3−ジブロムプロパンを用い、実施例
1a)と同様の方法により3−(3−ブロムプロピル)
ベンゾチアゾリン−2−オンを収率64%で得た。該ブ
ロム化合物と4−(4,4−ジフルオロベンズヒドリル
)ピペラジンをトルエン中炭酸カリウム存在下加熱還流
することにより、収率85%で、該N−置換ベンゾチア
ゾリノン化合物13a)を得た。 【0030】実施例2b〜14b 実施例1b)と同様の反応操作により、化合物[Ia]
を種々合成した。結果を表9〜13に示す。 【表9】 【表10】 【表11】 【表12】 【表13】 【0031】実施例15 2(2’−オキソ−3’−
ピペラジニル−5’−イソプロピル−3’,5’,7’
−シクロヘプタトリエニル)−3−(2−フェニル)−
エチルベンゾチアゾリンの製造 2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’−イソプロ
ピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリエニル)−
3−(2−フェニル)エチルベンゾチアゾリン(化合物
1b)100mg(0.24mmol)とピペラジン3
1mg(0.36mmol)を6mlのトルエン中3.
5時間加熱還流させた。反応液を減圧下濃縮し、得られ
た粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精
製し(展開溶媒: クロロホルム−メタノール(10:
1))、105mgの2−(2’−オキソ−3’−ピペ
ラジニル−5’−イソプロピル−3’,5’,7’−シ
クロヘプタトリエニル)−3−(2−フェニル)エチル
ベンゾチアゾリンを橙色粘性液体として得た。(収率9
3%) 1H NMR(CDCl3), δ(ppm)=1.2
2(6H,d,J=7Hz)、2.71(1H,br.
s)、2.80(1H,m)、2.88(2H,m)、
3.17(4H,br.s)、3.22(1H,m)、
3.34(4H,br.s)、3.70(1H,m)、
6.38(1H,s)、6.59(1H,d,J=8H
z)、6.65−6.74(3H,m)、6.97(2
H,d,J=8Hz)、7.14−7.30(5H,m
)、7.40(1H,d,J=10Hz) 【0032】実施例16 2−(2’−オキソ−3’
−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)アミノ−
5’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタ
トリエニル)−3−(2−フェニル)エチルベンゾチア
ゾリンの製造2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5
’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタト
リエニル)−3−(2−フェニル)エチルベンゾチアゾ
リン(化合物1b)100mg(0.24mmol)と
2−(N,N−ジメチル)アミノエチルアミン36mg
(0.41mmol)を6mlのトルエン中2.5時間
加熱還流させた。反応液を減圧下濃縮し、得られた粗生
成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し(
展開溶媒: クロロホルム−メタノール(10:1)、
82.5mgの2−(2’−オキソ−3’−(2−(N
,N−ジメチルアミノ)エチル)アミノ−5’−イソプ
ロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリエニル)
−3−(2−フェニル)エチルベンゾチアゾリンを黄色
非晶質粉体として得た。(収率73%) 1H NMR(CDCl3), δ(ppm)=1.2
6(6H,d,J=7Hz)、2.32(6H,s)、
2.68(2H,m)、2.38−2.94(3H,m
)、3.22(1H,m)、3.37(2H,m)、3
.68(1H,m)、6.53(1H,s)、6.59
(1H,t,J=8Hz)、6.64−6.70(2H
,m)、6.98(2H,d,J=7Hz)、7.15
−7.30(6H,m)、7.55(1H,d,J=1
0Hz)、7.77(1H,br.s) 【0033】実施例17 2−(2’−オキソ−3’
−メトキシ−5’−イソプロピル−3’,5’,7’−
シクロヘプタトリエニル)−3−(2−フェニル)エチ
ル−1,1−ジオキソベンゾチアゾリンの製造 化合物1b 50mg(0.12mmol)を10m
lのクロロホルムに溶解し、0℃に冷却した。これにメ
タクロル過安息香酸83mg(0.48mmol)を加
え、0℃にて17時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、トルエン−アセトン(4:1)溶出画分より
36mgの2−(2’−オキソ−3’−メトキシ−5’
−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプタトリ
エニル)−3−(2−フェニル)エチル−1,1−ジオ
キソベンゾチアゾリンを褐色非晶質粉体として得た。(
収率66%)1H NMR(CDCl3), δ(pp
m)=1.26(6H,d,J=7Hz)、2.83−
2.92(3H,m)、3.27(1H,m)、3.8
2(1H,m)、3.99(3H,s)、6.17(1
H,s)、6.73−6.94(2H,m)、7.13
−7.29(6H,m)、7.47(1H,ddd,J
=8,8,1Hz)、7.57(1H,dd,J=8,
1Hz)。 MS(m/e): 449(M+,13%)、342(
100%)、105(64%)、91(89%) 【0034】実施例18 2−(2’−オキソ−3’
−メトキシ−5’−イソプロピル−3’,5’,7’−
シクロヘプタトリエニル)−3−(2−フェニル)エチ
ル−1−オキソ−ベンゾチアゾリンの製造 化合物1b 52mg(0.13mmol)を5ml
のクロロホルムに溶解し、0℃に冷却した。これにメタ
クロル過安息香酸22.9mg(0.13ml)を加え
3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、トルエン−アセトン(1:1)溶出画
分より49mgの2−(2’−オキソ−3’−メトキシ
−5’−イソプロピル−3’,5’,7’−シクロヘプ
タトリエニル)−3−(2−フェニル)エチル−1−オ
キソ−ベンゾチアゾリンを褐色非晶質粉体として得た。 (収率90%)1H NMR(CDCl3), δ(p
pm)=1.25(6H,d,J=7Hz)、2.77
(6H,s)、2.83(1H,m)、3.95(3H
,s)、4.27(2H,s)、6.68−6.71(
2H,m)、6.94(1H,m)、7.03−7.1
6(3H,m)、7.52(1H,d,J=10Hz)
【0035】 【発明の効果】本発明によれば虚血性疾患の予防、治療
に有用な新規トロポロン誘導体が得られる。
Claims (2)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 [式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換も
しくは非置換の芳香族基、R2は水素原子または、それ
ぞれ、構成成分の炭素原子がヘテロ原子で置換されてい
てもよいアルキル基、アリールアルキル基もしくはアリ
ールスルホニル基(これらのアリール環は核置換されて
いてもよい)、R3およびR4は同一または異なって、
各々、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルコキシ基、CN、−CO2R5またはNO
2、XはOR6またはNR7R8、R5は水素原子また
は低級アルキル基、R6は水素原子または、それぞれ、
構成成分の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよ
いアルキル基もしくはアリールアルキル基(アリール環
は核置換されていてもよい)、R7およびR8は、独立
して、水素原子または構成成分の炭素原子がヘテロ原子
で置換されていてもよいアルキル基あるいはR7および
R8は一緒になって、5〜7員環を形成し、該環は環内
に−CH2−、−O−および−NR9−から選ばれる1
〜3個の基を有してよく、R9は水素原子、低級アルキ
ル基または置換もしくは非置換のアリールアルキル基、
nは0、1または2を意味する。]で示されるトロポロ
ン誘導体またはその薬理学的に許容されるエステルもし
くは塩。 - 【請求項2】 請求項1記載のトロポロン誘導体また
はその薬理学的に許容されるエステルもしくは塩を有効
成分としてなることを特徴とする虚血性疾患の予防・治
療剤。
Priority Applications (17)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5625291A JPH04247077A (ja) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | トロポロン誘導体およびそれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤 |
DK91917948.1T DK0546102T3 (da) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Tropolonderivater og farmaceutisk sammensætning deraf til hindring og behandling af iskæmiske sygdomme |
JP3516629A JP2512656B2 (ja) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | トロポロン誘導体ならびに虚血性疾患を予防および治療するためのその薬剤組成物 |
AT91917948T ATE159251T1 (de) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Tropolonderivate und pharmazeutische zubereitungen davon zur vorbeugung und behandlung von ischämischen krankheiten |
DE69127976T DE69127976T2 (de) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Tropolonderivate und pharmazeutische zubereitungen davon zur vorbeugung und behandlung von ischämischen krankheiten |
EP91917948A EP0546102B1 (en) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
KR1019930700593A KR100232324B1 (ko) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | 허혈성 질환을 예방 및 치료하기 위한 트로폴론 유도체 및 그의 약학 조성물 |
AU87203/91A AU651629B2 (en) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
HU9300533A HUT65943A (en) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Process for producing benzothiazolylmethyl- and pyperazinomethyl-2,4,6-cycloheptatriene-1-one derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
PCT/US1991/005906 WO1992004338A1 (en) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
CA002087004A CA2087004C (en) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
ES91917948T ES2109276T3 (es) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Derivados de tropolona y composicion farmaceutica de los mismos para prevenir y tratar enfermedades isquemicas. |
NO930669A NO305801B1 (no) | 1990-08-29 | 1993-02-25 | Tropolonderivater og farmas°ytisk preparat derav for forhindring og behandling av ischemiske sykdommer |
FI930860A FI930860A (fi) | 1990-08-29 | 1993-02-25 | Tropolonderivat och farmaceutiska kompositioner saerav foer avvaerjning och behandling av iskemiska sjukdomar |
US08/443,972 US5703071A (en) | 1990-08-29 | 1995-05-18 | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
US08/442,710 US5594144A (en) | 1990-08-29 | 1995-05-18 | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
HU95P/P00409P HU211307A9 (en) | 1990-08-29 | 1995-06-23 | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5625291A JPH04247077A (ja) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | トロポロン誘導体およびそれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04247077A true JPH04247077A (ja) | 1992-09-03 |
Family
ID=13021894
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5625291A Pending JPH04247077A (ja) | 1990-08-29 | 1991-01-31 | トロポロン誘導体およびそれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04247077A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006064686A1 (ja) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Japan Science And Technology Agency | 遅発性神経細胞死を防御または救済するための薬剤および方法 |
-
1991
- 1991-01-31 JP JP5625291A patent/JPH04247077A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006064686A1 (ja) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Japan Science And Technology Agency | 遅発性神経細胞死を防御または救済するための薬剤および方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU599029B2 (en) | Ascorbic acid derivatives, production and use thereof | |
JP3176365B2 (ja) | ベンゼンスルホンアミド誘導体 | |
US5703071A (en) | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases | |
KR20080102181A (ko) | 스핑고신-1-포스페이트 (에스1피) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴기를 포함하는 인돌-3-카르보실산 아미드, 에스테르, 티오아미드 및 티올 에스테르 화합물 | |
JP2651043B2 (ja) | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 | |
PT1315709E (pt) | Aminoalquilbenzoil-benzofuranos ou benzotiofenos, seu processo de preparaão e composiães que os contm | |
PT85607B (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios de dihidropiridina | |
PT665834E (pt) | Derivados de quinolona e de acridinona para o tratamento da incontinencia urinaria | |
PT86082B (pt) | Processo para a preparacao de agentes di-hidropiridinicos anti-alergicos e anti-inflamatorios | |
US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
PT97280A (pt) | Processo para a preparacao de cicloalcano{b}di-hidroindole-sulfonamidas e cicloalcano {b}indole-sulfonamidas, substituidas por heterociclos | |
WO1992004338A1 (en) | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases | |
JPS61172861A (ja) | イソキノリントロンボキサンシンセターゼ阻害剤 | |
JPWO2008156208A1 (ja) | 5−フェニル−3−ピリダジノン誘導体 | |
JPS62126180A (ja) | 7−アシルベンゾオキサジノン及びその誘導体並びにそれらの製法及びそれらを含有する薬剤 | |
US5147883A (en) | Acylbenzoxazolinones compounds | |
JPS6140674B2 (ja) | ||
JP2539734B2 (ja) | フェニルアルカン酸エステル | |
PL184060B1 (pl) | Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny | |
JPH04247077A (ja) | トロポロン誘導体およびそれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤 | |
GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
US5356922A (en) | Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates | |
JP2001302669A (ja) | 三環性フタラジノン誘導体 | |
WO2003082263A1 (en) | Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases | |
JPH02250862A (ja) | アミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物 |