HU215386B - Eljárás kinolon- és akridinonszármazékok, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás kinolon- és akridinonszármazékok, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215386B
HU215386B HU9302933A HU9302933A HU215386B HU 215386 B HU215386 B HU 215386B HU 9302933 A HU9302933 A HU 9302933A HU 9302933 A HU9302933 A HU 9302933A HU 215386 B HU215386 B HU 215386B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
preparation
compound
alkyl
Prior art date
Application number
HU9302933A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302933D0 (en
HUT70026A (en
Inventor
Janet Marie Forst
Robart Joseph Harris
Cyrus John Ohnmacht
Mark Morris Stein
Diane Amy Trainor
Original Assignee
Zeneca Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9221989A external-priority patent/GB9221989D0/en
Priority claimed from GB939308065A external-priority patent/GB9308065D0/en
Application filed by Zeneca Ltd. filed Critical Zeneca Ltd.
Priority to HU9800963A priority Critical patent/HU221628B1/hu
Publication of HU9302933D0 publication Critical patent/HU9302933D0/hu
Publication of HUT70026A publication Critical patent/HUT70026A/hu
Publication of HU215386B publication Critical patent/HU215386B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E60/00—Enabling technologies; Technologies with a potential or indirect contribution to GHG emissions mitigation
    • Y02E60/30—Hydrogen technology
    • Y02E60/36—Hydrogen production from non-carbon containing sources, e.g. by water electrolysis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány olyan új vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek emlősök - köztük emberek - hólyag-instabilitásainak kezelésére alkalmasak. Közelebbről a találmány új akridinonok és 4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolonok, valamint az új vegyületek és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A vizeletcsurgás kezelésére jelenleg alkalmazott megoldások választéka igen szegényes, és a kezeléshez olyan hatóanyagokat használnak, amelyeket eredetileg más hatásterületre fejlesztettek ki. Az ilyen hatóanyagok egyik csoportját a kalciumcsatoma-blokkoló anyagok alkotják, amelyeket - köztük a nifedipint - eredetileg szív- és érrendszeri hatóanyagokként vizsgáltak és hasznosítottak.
Kémiai szerkezetét tekintve a nifedipin a dihidro-piridin-vegyületek közé tartozik. A dihidro-piridinek biológiai aktivitását széles körben vizsgálták, és ma már a kalciumcsatoma-blokkoló hatás fellépéséhez szükséges kémiai szerkezeti tényezők is meglehetősen jól ismertek, így például a Comprehensive Medicinái Chemistry [szerk.: John C. Emmett; kiadó: Pergamon Press (1990)]
3. kötetének 14.1. fejezetében közöltek szerint a kalciumcsatoma-blokkoló hatású vegyületek alapváza 1,4dihidro-piridin gyűrű, amelynek 4-es helyzetéhez adott esetben arilcsoport kapcsolódik, és a gyűrű 3-as és 5-ös helyzetéhez észtercsoportok kapcsolódnak. Az észtercsoportok eltávolítása vagy acetil- vagy cianocsoportokra cserélése az aktivitás csökkenését eredményezi. Ezekben a vegyületekben a dihidro-piridin gyűrű
2-es és 6-os helyzetéhez rendszerint metilcsoportok kapcsolódnak.
Grinshteins és munkatársai a Khim. Geterosikl. Soedin. 6, 1118-20 (1967) közleményben a 3-ciano-4fenil-2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolont és a 3-acetil-4-fenil-2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro5(lH)-kinolont ismertették. Vitolinya és munkatársai a Khim. Farm. Zh. 75(1), 39-42 (1981) közleményben számos, a 3-as helyzetben észtercsoportot vagy cianocsoportot hordozó 4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolonvegyület szív- és érrendszerre, valamint a belek sima izomzatára gyakorolt hatásának vizsgálatával kapcsolatos eredményeiket ismertették. Az ott közöltek szerint a 3-ciano-4-fenil-2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro5(lH)-kinolon vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, és az acetilkolin és bárium-klorid görcskeltő hatását is képes kivédeni a belek sima izomzatán.
A 2 003 148 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás számos 1,4-dihidro-piridin-származékot - köztük a 3-as helyzetben észter- vagy ketocsoportot hordozó 4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolonokat - ismertet, amelyek sokirányú és széles farmakológiái hatásspektrummal rendelkeznek. Az ott ismertetett vegyületek egyik fő hatásterülete az izmokra kifejtett erős görcsoldó aktivitás, ami például a gyomor- és bélrendszer, az urogenitális szervrendszer és a légző szervrendszer sima izomzatára kifejtett görcsoldó hatásban nyilvánul meg. A vegyületek további fő hatásterületeiként az idézett közlemény a szívre gyakorolt hatásokat („szívcsillapító hatást”) és a normál és magas vémyomású állatok szervezetében kifejtett vérnyomáscsökkentő hatást említi meg, aminek alapján a vegyületek a magas vérnyomás csökkentésére használhatók fel.
S. M. Jain és munkatársai az Indián Journal of Chemistry 30B, 1037-1040 (1991. november) közleményben egyes 9-(szubsztituált fenil)-l,8-(2H,5H)akridin-dionok szintézisét és farmakológiai szűrővizsgálatát ismertették. Vizsgálataik szerint a vegyületek változó erősségű vérnyomáscsökkentő, gyulladásgátló és implantációt gátló hatással rendelkeznek.
Ismert, hogy a húgyhólyag-szövet ingerelhető, és a húgyhólyag kontrollálatlan vagy instabil összehúzódásai vizeletcsurgást okozhatnak. Vizsgálataink során olyan új vegyületeket találtunk, amelyek a húgyhólyag sima izomszöveteire emyesztő hatást fejtenek ki, így alkalmasak a kontrollálatlan vagy instabil hólyag-összehúzódások megelőzésére vagy csillapítására. Ennek megfelelően a vegyületek a vizeletcsurgásos állapotok, például a hólyagkiürítő izmok működésének instabilitásának (ami például cisztitiszre, uretritiszre, tumorokra, kőbetegségekre, divertikulumok jelenlétére vagy átáramlási zavarokra vezethető vissza) és a hólyagkiürítő izmok hiperreflektivitásának (ami például szélütésre, demenciára, Parkinson-kórra, szupraszakrális gerincagyi sérülésre vagy szupraszakrális gerincagyi megbetegedésekre vezethető vissza) kezelésére alkalmasak. Meglepő módon azt tapasztaltuk továbbá, hogy a vegyületek egyes képviselői szelektíven a húgyhólyagra hatnak anélkül, hogy ugyanakkor észrevehetően befolyásolnák a szív- és érrendszer működését (ezt a tényt szívffekvencia- és vérnyomásmérésekkel igazoltuk). Ezek a vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók olyan betegek - köztük idősebbek - vizelet-visszatartási képtelenségének kezelésére, akiknél a szív- és érrendszeri hatások (például vérnyomáscsökkentő hatás) egyidejű fellépése feltétlenül kerülendő.
Meglepő módon azt tapasztaltuk továbbá, hogy a találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak a káliumcsatomák felnyitására. Ismert, hogy a káliumcsatomák felnyitására alkalmas vegyületek a káliumcsatornák felnyitásán keresztül emyesztik a sima izmokat. Anélkül, hogy találmányunkat elméleti megfontolásokhoz kívánnánk kötni, feltételezzük, hogy a találmány szerint előállított vegyületek a húgyhólyag sejtjeiben felnyitják a káliumcsatomákat, ezáltal emyesztik a húgyhólyag sima izomzatút, következésképpen megakadályozzák vagy csillapítják a vizeletcsurgáshoz vezető kontrollálatlan hólyag-összehúzódásokat. Nurse, D. A., Restorick, J. M. és Mundy, A. R. vizsgálatai szerint [British Journal of Urology 68, 27-31 (1991)] a kromkalim, ami jól ismert káliumcsatoma-nyitó hatóanyag, klinikai szinten alkalmasnak bizonyult a vizeletcsurgás kezelésére.
Tapasztalataink szerint a találmány szerint előállított vegyületek aktivitását biztosító kémiai szerkezeti követelmények eltérnek a kalciumcsatoma-blokkoló dihidro-piridinek aktivitásáért felelős tényezőktől. Ennek alapján feltételezzük, hogy találmányunk a dihidropiridinek új (hólyagernyesztő hatású) farmakológiai csoportjának felfedezésén alapul.
HU 215 386 Β
A találmány (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatiig alkalmazható sóinak előállítására vonatkozik - a képletben
R2 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R3 hidrogénatomot, cianocsoportot vagy acetilcsoportot jelent, vagy
R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot képez,
R4 (II) általános képletű csoportot jelent, amelyben
R7 hidrogénatomot jelent, és
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano-, fluorozott 1-4 szénatomos alkil-, fluorozott 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R8 és R9 együtt 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot alkot, és
R10 és R11 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy a 3-ciano-4-fenil-2,7,7trimetil-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon és a 3-acetil4-fenil-2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon az (I) általános képletű vegyületek körén kívül esik.
A leírásban és az igénypontsorozatban az általános „alkilcsoport” és „alkoxicsoport” megjelöléseken egyenes és elágazó szénláncú csoportokat egyaránt értünk. Az egyedi csoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásra; így például a „propilcsoport” megjelölés csak az egyenes láncú, míg az „izopropilcsoport” megjelölés csak az elágazó láncú csoportot jelenti.
A „halogénatom” megjelölésen - amennyiben mást nem közlünk - fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, tercbutil-, pentil-, 3-metil-butil-, 1-etil-propil-, hexil- vagy 4-metil-pentil-csoport lehet.
Az 1—4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és tercbutil-csoport lehet.
A fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoport például trifluor-metil- és pentafluor-etil-csoport lehet.
Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szekbutoxi- és terc-butoxi-csoport lehet.
A fluorozott 1-4 szénatomos alkoxicsoport például trifluor-metoxi- és pentafluor-etoxi-csoport lehet.
Az 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoport például metilén-dioxi- és etilén-dioxi-csoport lehet.
R8 előnyösen hidrogénatomot, halogénatomot vagy metoxi-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, metil-, etil- vagy izopropil-csoportot jelenthet.
R9 előnyösen hidrogénatomot, halogénatomot vagy metoxi-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, metil-, etil- vagy izopropilcsoportot jelenthet.
R2 jelentése például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- és trifluor-metilcsoport lehet.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 hidrogénatomot jelent, vagy amelyekben R2 és
R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot alkot, különösen hatásosaknak és hólyagemyesztő hatás szempontjából igen szelektíveknek bizonyultak. Ezek a vegyületek az (I) általános képletű származékok különösen előnyös csoportját alkotják.
R4 jelentése például fenil-, 3-metoxi-fenil-, 3-nitrofenil-, 3-ciano-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 3(trifluor-metil)-4-ciano-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil-,
3-(trifluor-metoxi)-fenil-, 3-fluor-fenil-, 3-klór-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil-, 3-bróm-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4klór-fenil-, 3-bróm-4-fluor-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 4metil-fenil- és 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-csoport lehet.
R4 különösen előnyösen 3-nitro-fenil- vagy 3-cianofenil-csoportot jelenthet.
R10 és R11 előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelenthet. R10 és R11 célszerűen vagy egyaránt hidrogénatomot, vagy egyaránt metilcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben
R2 metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy trifluor-metil-csoportot jelent, és ugyanakkor
R3 hidrogénatomot jelent, vagy
R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot alkot,
R4 3-nitro-fenil- vagy 3-ciano-fenil-csoportot jelent, és
R10 és R11 hidrogénatomot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek közül kiemelkedően előnyösnek bizonyult a 2-(trifluor-metil)-4-(3nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon és a 2-(trifluor-metil)-4-(3-ciano-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)kinolon. Mindkét vegyület in vitro körülmények között meglepően erős hatásúnak bizonyult, és in vivő körülmények között meglepően nagy szelektivitást fejtett ki a húgyhólyagra. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy ezek a vegyületek a megfelelő, R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű származékoknál kémiailag stabilabbak.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak, így szakember számára nyilvánvaló, hogy optikailag aktív vegyületek, illetve racém elegyek formájában képződhetnek és különíthetők el. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői polimorf módosulatok formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan formájának előállítására kiterjed, amelyek a vizeletcsurgás kezelésében kedvező eredménnyel hasznosíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas, ismert kémiai módszerekkel állíthatók elő. A továbbiakban az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyes lehetséges módszereit ismertetjük. Amennyiben mást nem közlünk, a felsorolandó képletekben az általános szimbólumok jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy
a) R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (ΠΙ) általános
HU 215 386 Β képletű karbonsavakat - amelyekben R12 és R13 együtt vegyértékkötést jelent - dekarboxilezzük, vagy a (III) általános képletű karbonsavakat - amelyekben R12 hidrogénatomot és R13 hidroxilcsoportot jelent - dekarboxilezzük és dehidratáljuk; vagy
b) a (IV) általános képletű telítetlen ketonokat ammóniával vagy egy ammóniumsóval és egy (XVI) általános képletű 1,3-ciklohexán-dion-származékkal reagáltatjuk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot alkot, a (VI) általános képletű akridin-dionokat redukálószerrel reagáltatjuk; vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot alkot, a (VII) általános képletű ketonokat ammóniával vagy egy ammóniumsóval és egy (XVI) általános képletű 1,3-ciklohexán-dion-származékkal reagáltatjuk; vagy
e) a (XII) általános képletű telítetlen dionokat ammónia vagy egy ammóniumsó jelenlétében (XIII) általános képletű enaminokkal reagáltatjuk - a képletben Z iminocsoportot jelent-; vagy
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 acetil- vagy cianocsoportot jelent, a (XV) általános képletű vegyületeket - a képletben R3a acetil- vagy cianocsoportot jelent - egy (XVI) általános képletű 1,3-ciklohexán-dion-származékkal és a megfelelő R4CHO általános képletű aldehiddel reagáltatjuk.
Az a) eljárás szerinti dekarboxilezést rendszerint megnövelt hőmérsékleten, például 50-250 °C-on, előnyösen 90-120 °C-on hajtjuk végre. A reakcióban reakcióközegként például alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, dimetil-szulfoxidot, aromás szénhidrogéneket, így toluolt, valamint étereket, így 1,2-dimetoxi-etánt vagy dietilén-glikol-dimetil-étert használhatunk. A reakciót rendszerint sav, például tömény kénsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében hajtjuk végre.
A b) eljárás szerinti reakciót például 0-150 °C-on végezhetjük, A reakciót előnyösen megnövelt hőmérsékleten, például 50-120 °C-on hajtjuk végre. Reakcióközegként például alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, dimetil-szulfoxidot, étereket, így 1,2-dimetoxietánt vagy dietilén-glikol-dimetil-étert, továbbá karbonsavakat, például ecetsavat használhatunk. Ammóniumsóként rendszerint ammónium-acetátot használunk.
A c) eljárás szerinti reakciót rendszerint 20-80 °Con, előnyösen 50-80 °C-on végezzük. Reakcióközegként például etanolt vagy más alkoholokat, piridint vagy ezek elegyeit használhatjuk. Redukálószerként például nátrium-bórhidridet alkalmazhatunk.
A d) eljárás szerinti reakciót például 0-150 °C-on végezhetjük. A reakciót előnyösen megnövelt hőmérsékleten, például 50-120 °C-on hajtjuk végre. Reakcióközegként például alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, dimetil-szulfoxidot, étereket, így 1,2-dimetoxietánt vagy dietilén-glikol-dimetil-étert, továbbá karbonsavakat, például ecetsavat használhatunk. Ammóniumsóként például ammónium-acetátot alkalmazhatunk.
Az e) eljárásban reagensként felhasznált (XIII) általános képletű enaminokban Z például dialkil-imino-csoportot, így dimetil-imino-csoportot, vagy gyűrűs iminocsoportot, így pirrolidino- vagy piperidinocsoportot jelenthet.
A (XIII) általános képletű enaminokat rendszerint magában a reakcióelegyben alakítjuk ki a megfelelő amin és R2COCH2R3 általános képletű keton reakciójával.
A reakciót rendszerint 20-80 °C-on, előnyösen 50-80 °C-on végezzük. Reakcióközegként például alkoholokat, így etanolt használhatunk.
Az t) eljárás szerinti reakciót rendszerint 0-150 °Con, előnyösen 50-120 °C-on végezzük. Reakcióközegként például alkoholokat, így etanolt használhatunk.
A kiindulási anyagokat - amennyiben azok kereskedelmi forgalomban nem hozzáférhetők - a rokonszerkezetű anyagok előállítására alkalmas ismert szerves kémiai módszerekkel, a korábbiakban ismertetett eljárásokhoz hasonlóan, vagy a példákban ismertetendő eljárásokkal állíthatjuk elő. A következőkben a kiindulási anyagok előállításának egyes lehetséges módszereit ismertetjük.
A (III) általános képletű vegyületek előállítását az I. reakcióvázlaton szemléltetjük. A szintézis első lépésében a (X) általános képletű acetecetésztereket - a képletben -ORa alkoholmaradékot, például 2-ciano-etoxivagy etoxicsoportot jelent - R4CHO általános képletű aldehiddel és a megfelelő 1,3-ciklohexán-dionnal reagáltatjuk ammónia vagy ammóniumsó jelenlétében. Az így kapott (VIII) általános képletű észtereket hidrolízissel alakítjuk át a kívánt (III) általános képletű karbonsavakká. A hidrolízist például 1,2-dimetoxi-etános közegben vizes nátrium-hidroxid oldattal végezhetjük. Egyes esetekben az első reakció során (VIII) általános képletű vegyületek helyett (Villa) általános képletű észterek képződnek. Ezeket a vegyületeket hidrolízissel (Illa) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Ilyen eljárást ismertetünk a 15. példában.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat (XIV) általános képletű ketonok és R4CHO általános képletű benzaldehid-vegyületek reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót előnyösen bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében végezzük.
A (VI) általános képletű akridin-dionokat a II. reakcióvázlaton bemutatott módszerrel állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő R4CHO általános képletű aldehideket vagy azok acetáljait vagy hemiacetáljait ammóniával vagy egy ammóniumsóval (például ammónium-acetáttal) és a megfelelő 1,3-ciklohexán-dion-vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót 0-150 °C-on végezhetjük. A reakciót előnyösen megnövelt hőmérsékleten, például 50-120 °C-on hajtjuk végre. Reakcióközegként például alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, dimetilszulfoxidot, étereket, például 1,2-dimetoxi-etánt vagy dietilén-glikol-dimetil-étert, továbbá karbonsavakat, például ecetsavat használhatunk.
Miként a II. reakcióvázlat szemlélteti, a (VI) általános képletű akridin-dionokat úgy is előállíthatjuk, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket R4CHO általános képletű aldehidekkel vagy azok acetáljaival vagy hemiacetáljaival vagy reakcióképes származékaival rea4
HU 215 386 Β gáltatjuk. A reakciót 0-150 °C-on, előnyösen megnövelt hőmérsékleten, például 50-120 °C-on hajthatjuk végre. Reakcióközegként például alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, dimetil-szulfoxidot, étereket, így 1,2dimetoxi-etánt vagy dietilén-glikol-dimetil-étert, továbbá karbonsavakat, például ecetsavat használhatunk.
A (VII) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy 1-morfolino-ciklohexént egy R4CHO általános képletű aldehiddel kondenzáltatunk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk. Ezt az eljárást a
III. reakcióvázlaton szemléltetjük.
A (XII) általános képletű kiindulási anyagok előállítása során az R4CHO általános képletű aldehideket (XVI) általános képletű 1,3-ciklohexán-dion-vegyületekkel reagáltatjuk. A reakciót rendszerint 0-80 °C-on, előnyösen 40-80 °C-on hajtjuk végre. Reakcióközegként például alkoholokat, így etanolt használhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható elleniont szolgáltató savakkal vagy bázisokkal reagáltatjuk.
Vizeletcsurgás kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint gyógyászati készítmények formájában adjuk be a betegeknek. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyag mellett gyógyászatilag alkalmazható hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak, amiket az adagolás módjának megfelelően választunk meg. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazó gyógyászati készítményekre is kiterjed.
Ezeket a gyógyászati készítményeket ismert gyógyszer-technológiai módszerekkel, hagyományos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények különböző gyógyszerformák, például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénás, intraveszikuláris, szubkután vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók, vagy transzdermálisan felhasználható tapaszok lehetnek.
A kezelés állapot-helyreállító vagy gyógyító kezelés lehet; ebben az esetben a hatóanyagot a vizeletcsurgás fellépésekor vagy a rendellenes állapot kialakulása után adjuk be a betegnek. A kezelés azonban védő vagy megelőző célú is lehet; ebben az esetben a hatóanyagot akkor adjuk be, amikor a vizelet-visszatartási képtelenség fellépésének veszélyével kell számolni (például olyan betegek kezelésekor, akik korábban már szenvedtek vizeletcsurgásban).
Minthogy a találmány szerint előállított vegyületek káliumcsatoma-felnyitó hatással is rendelkeznek, olyan megbetegedések vagy rendellenes állapotok kezelésében is felhasználhatók, ahol szükség van a káliumcsatomák felnyitására, illetve a káliumcsatomák felnyitása a beteg állapotában javulást eredményez. Ilyen betegségek vagy rendellenes állapotok például a következők: magas vérnyomás, asztma, perifériás érrendszeri megbetegedések, szívelégtelenség, vérpangásos szívelégtelenség, angina, iszkémiás szívbetegségek, agyi érrendszeri megbetegedések, glaukóma, vesekő-képződés, vesekővel kapcsolatos rendellenes állapotok, bélírritációk, kopaszodás férfiaknál, koraszülés és gyomorfekély.
Az (I) általános képletű vegyületek szükséges dózisa több tényezőtől, köztük az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség súlyosságától, a beteg méretétől és korától függően változik. Melegvérűeknek (köztük embereknek) az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint 0,005 mg/testtömeg kg-ot meghaladó, például körülbelül 0,01-10 mg/testtömeg kg-os napi dózisban adhatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk a közölt menynyiségben.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületeket más, azokkal orvosilag összeférhető gyógyhatású vagy profilaktikus célú hatóanyagokkal együtt is adagolhatjuk. Állatkísérletekben az (I) általános képletű hatóanyagokat a minimális hatásos dózis sokszorosában beadva sem tapasztaltunk nemkívánt mellékhatások fellépésére utaló tüneteket.
Az (I) általános képletű vegyületek káliumcsatomanyitó aktivitáson alapuló izomemyesztő hatását (amelynek révén a hatóanyagok hipeipolarizálják a hólyagürítő sima izom membránpotenciálját, ami a vizelet-viszszatartási képtelenség enyhülését vagy megszűnését eredményezi) in vitro körülmények között végzett farmakológiái vizsgálatokkal igazoltuk. A következőkben ismertetendő vizsgálat körülményei között a találmány szerinti vegyületek 30 mikromol vagy annál kisebb koncentrációban bizonyultak hatásosaknak. A vizsgált vegyületek jellemző IC50 értéke (az in vitro körülmények között mért húgyhólyag-szövetösszehúzódásokat 50%kal csökkentő dózis) ebben a vizsgálatban 30 mikromol vagy annál kisebb volt; így például a 9. példában ismertetett vegyület IC50 értékét 8,11 mikromolnak találtuk.
In vitro körülmények között végzett vizsgálatok:
450-500 g testtömegű, Hartley fajtájú hím albínó tengerimalacokat szén-dioxiddal előidézett fúlladásos halállal elöltünk, és az állatokat gyorsan kivéreztettük. Az állatok hasüregének alsó részét felnyitottuk, és a húgyhólyagot elkülönítettük. A húgyhólyagot megtisztítottuk a környező zsír- és kötőszövetektől, majd az uréter-nyílások fölötti részt elkülönítettük, és Krebs-Henseleit pufferoldattal mostuk. A pufferoldat összetétele a következő volt: 118,0 mmol NaCl, 4,7 mmol KC1, 1,2 mmol MgSO4, 1,2 mmol KH2PO4, 2,5 mmol CaCl2, 25 mmol NaHCO3 és 11,1 mmol Dglükóz. A pufferoldatot 37 °C-ra melegítettük, és az oldatba heves buborékoltatással 5 térfogat% szén-dioxid és 95 térfogat% oxigén keverékét vezettük. A pufferoldat pH-jának 7,4 körüli értéknek kell lennie.
A húgyhólyag tetejét levágtuk és eltávolítottuk. A húgyhólyag fennmaradó részét a fenti pufferoldattal töltött Petri-csészébe helyezett gézlapra fektettük. A húgyhólyagot a hasi oldalon hosszában ollóval kettévágtuk, és a húgyhólyag felső széléről és alsó széléről egy-egy szövetcsíkot vágtunk le. Ezeket a szövetcsíkokat eltávolítottuk. A visszamaradt részt, ami a musculus pubovesicularis középső szekciója, keresztirányban két, egyenként körülbelül 2,0 mm széles szövetcsíkra vág5
HU 215 386 Β tűk szét. A kapott két szövetcsíkot a hátközépi részen félbevágtuk; így négy hasonló méretű szövetcsíkot kaptunk, amelyek mindegyike tartalmazott hasi és háti hólyagszöveteket.
Az egyes szövetcsíkokat egyik végüknél egy hordozó üvegrúdhoz, másik végüknél pedig Grass model FR03 típusú erőátviteli eszközhöz rögzítettük 4—0 méretű fekete selyem sebészeti varrófonal segítségével.
Az erőátviteli eszközöket Grass model 7E típusú poligráffal kötöttük össze. A poligráfot 5 mV/cm-re kalibráltuk, és a kalibráció linearitását 5 g-os és 0,5 gos súlyokkal ellenőriztük. A poligráfról származó analóg elektromos kimeneti jeleket Biowindow Data Acquisition Software program felhasználásával, Modular Instrument Micro 5000 jelfeldolgozó rendszer segítségével digitalizáltuk (a programot Microsoft OS/2 rendszerben működő, IBM-kompatíbilis személyi számítógépen futtattuk).
Az üvegrúdhoz rögzített musculus pubovesicularisszövetcsíkokat 20 ml térfogatú szövetfürdőbe merítettük, és 2 g-os előfeszítő terhelés alatt egyensúlyba hagytuk jutni. Az egyensúlyba hozás ezt követő 45-60 perces időszakában a szövetcsíkokat 15 percenként friss pufferoldattal átmostuk; szükség esetén mosás előtt az előterhelést 2 g-ra állítottuk vissza. Az egyensúlyba jutási időszak után a fürdőhöz indító dózisként 15 mmol (a fürdőre viszonyított összkoncentráció) kálium-kloridot adtunk. A szöveteket 10 perc elteltével mostuk, majd 15 perces időközönként még kétszer mostuk. Az egyes mosások előtt a terhelést 2 g-ra állítottuk be.
Amikor a szövetek az utolsó mosás után állandó állapotra ernyedtek el, a fürdőhöz újabb 15 mmol kálium-kloridot adtunk. A szövetek miogén aktivitásának állandósulásakor vettük fel a Biowindows Data Acquisition System programon az alapvonal adatait. Az alapvonal felvételéhez öt percig 32 Hz-n mértük a miogén aktivitást, és a mért értékeket átlagoltuk. Az alapvonal felvétele után a vizsgálandó vegyületet kumulatív dózisban, féllogaritmikus egységnek megfelelő részletekben adtuk hozzá a fürdőhöz. Az egyes dózisokkal 10-10 percig tartottuk érintkezésben a szövetpreparátumot, a végső 5 perces érintkezési időtartamban vettük fel a dózis/reakció adatokat. Ha 30 pmol vizsgálandó vegyület nem oldja fel a musculus pubovesicularis mechanikai aktivitását, a fürdőhöz 30 pmol kromkalimot (feltételezett káliumcsatoma-nyitó anyag) is adunk a maximális reakció kiváltása céljából. Az egyes vegyületek aktivitását a vizsgált dózisokban a maximális gátló reakció %-ában fejeztük ki, és a kapott értékeket a hordozóanyaggal végzett kontrollvizsgálat figyelembevételével normalizáltuk. A normalizált értékek felhasználásával határoztuk meg az emyesztő aktivitás IC50 értékét úgy, hogy a standard dózis/reakció függvényhez Marquardt-féle nemlineáris iterációval hozzáillesztettük a normalizált görbét.
A találmány szerinti vegyületeknek a musculus pubovesicularisban kifejtett káliumcsatoma-nyitó aktivitását a következő, szintén in vitro körülmények között végzett vizsgálattal is igazoltuk:
A szövetpreparátumokat az előző vizsgálatnál leírtak szerint készítettük el, és az adatokat is az előző vizsgálatnál leírtak szerint vettük fel. Ebben az esetben azonban a musculus pubovesicularis összehúzódásának előidézésére indító dózisként nem 15 mmol, hanem 80 mmol kálium-kloridot adtunk a fürdőhöz (a fürdőre vonatkoztatott teljes koncentráció), és az egyensúlyba jutási periódus után is 80 mmol kálium-kloridot adtunk be. Az ilyen nagy mennyiségű kálium-klorid beadagolásakor a szövet tenziója nyilvánvalóan késleltetett, mert a feszültségre érzékeny kalciumcsatomáknak előzetesen fel kell nyílniuk ahhoz, hogy a sejtekbe kalcium áramolhasson be, és kialakulhasson a tónusos tenzió. Ezt a tenziót 300 μηιοί papaverin teljes mértékben megszünteti, ezért a maximális reakció eléréséhez ezt az anyagot használtuk.
A jellegzetes kalciumcsatoma-blokkoló hatóanyagok, így a nifedipin, a nimodipin, az isztradipin és a verapamil a kalciumcsatomákra gyakorolt blokkoló hatásuk révén mindkét vizsgálatban alkalmasak a tengerimalac musculus pubovesicularis-preparátumok ernyesztésére és miogén aktivitásuk csökkentésére. Az összes felsorolt kalciumcsatoma-blokkoló hatóanyag azonban nagyobb hatást fejt ki a második (80 mmol kálium-kloridot alkalmazó) vizsgálatban, mint az első (15 mmol kálium-kloridot alkalmazó) kísérletben. Ezzel szemben a kromkalim (feltételezett káliumcsatorna-nyitó hatóanyag) IC50 értéke az első vizsgálat körülményei között 0,6-0,9 pmol, míg a második a vizsgálat körülményei között még 30 pmólos dózisban sem fejt ki értékelhető emyesztő hatást. így az a tény, hogy a találmány szerinti vegyületek az első vizsgálat körülményei között nagyobb izomemyesztő hatást fejtenek ki, mint a második vizsgálatban, arra utal, hogy ezek a vegyületek káliumcsatoma-nyitó anyagokként hatnak.
A találmány szerinti vegyületek hólyagszöveteken kifejtett káliumcsatoma-nyitó hatása egy további standard módszerrel is vizsgálható, amelynek során azt kísérik figyelemmel, hogyan módosítja a vizsgált vegyület a rubídium kiáramlásának sebességét a szövetekből.
A találmány szerinti vegyületek aktivitását in vivő körülmények között végzett vizsgálatokkal is igazoltuk.
In vivő körülmények között végzett vizsgálatok:
450-550 g testtömegű hím Wistar patkányokat intraperitoneális úton 20 mg/kg nembutallal és 80 mg/kg ketaminnal altattunk. Az állatok légzési zavarainak megelőzése céljából az állatok légcsövébe kanült illesztettünk. Az állatok testhőmérsékletét melegítőpámával tartottuk állandó értéken. Az állatok artériás vérnyomását és szívfrekvenciáját az állatok jobb carotis artériájába illesztett polietilén (PE 50) csővel összekötött nyomásátviteli eszközzel mértük. Az állatok jobb juguláris vénájába gyógyszerbeadagolás céljára kanült illesztettünk. Az állatok hasát a középvonalnál felvágtuk, a hólyagot szabaddá tettük, és a hólyagot kézzel enyhén megnyomkodva kiürítettük a vizeletet. A hólyag kúpos részének csúcsán keresztül 3—4 mm-re a lumenig PE 50 polietilén katétert illesztettünk a hólyagba, és a katétert a szivárgás megakadályozása céljából 4—0 vastagságú sebészeti varrófonallal
HU 215 386 Β rögzítettük. A hólyagkatétert a hólyagnyomás mérése céljából nyomásátviteli eszközhöz kötöttük. Ezután a hólyagot viszszahelyeztük a hasüregbe, és a vágást - a katéter kilépési pontjának kivételével - varratokkal lezártuk. A húgyhólyagot körülbelül 15 percig egyensúlyba hagytuk jutni, majd a patkányok hólyagjába 0,05 ml/perc sebességgel sóoldat-infúziót vezettünk, és az infúzió bevezetését a teljes kísérleti időszak alatt fenntartottuk. Ezután a hólyag-összehúzódások kezdetének megállapítására figyelemmel kísértük a hólyag nyomását. Amikor az összehúzódások megkezdődtek, az állatokat körülbelül 30-45 percig stabilizálódni hagytuk, majd az állatoknak beadtuk a vizsgálandó vegyületet.
A vizsgálandó vegyületet intravénásán adtuk be. Összehasonlító anyagként kromkalimot (a SmithKlineBeecham cég gyártmánya) használtunk, amit intravénásán adtunk be az állatoknak 0,05-0,5 mg/kg-os dózistartományban.
Ebben a kísérletben a vegyületek vérnyomásra gyakorolt hatását és cisztometrikus aktivitását egyaránt értékeltük. A vérnyomást közvetlenül a hatóanyag beadása után, majd 5,15 és 30 perc elteltével mértük. A vizeletürítésekhez vezető összehúzódások előidézése céljából az állatok hólyagjába közvetlen infúzióval sóoldatot vezettünk. Az egyes hólyagösszehúzódások között eltelt időtartamot 20 percig kísértük figyelemmel, és feljegyeztük a hólyagösszehúzódások közötti időtartam változását a kontrollokhoz viszonyítva.
Egy további, szintén in vivő körülmények között végzett kísérletsorozatban a hatóanyagoknak a szív- és érrendszerre, valamint a hólyagra gyakorolt hatását vizsgáltuk orális adagolás után. A vizsgálat célja annak megállapítása volt, hogy a vegyületek hatásosak-e, és a hólyagra szelektíven ható dózisban kifejtenek-e jelentősebb mértékű szív- és érrendszeri hatást. Ebben a vizsgálatban az 1. példában ismertetett vegyület 3 mg/testtömeg kg-os orális dózisban beadva hatásosnak és szelektív hatásúnak bizonyult.
400-500 g testtömegű hím Wistar patkányokat intraperitoneális úton 50 mg/kg nembutallal altattunk. A patkányok hasi részét és a patkányok nyakának elülső és hátsó oldalát leborotváltuk, és a leborotvált bőrfelületre povidon-jód keveréket vittünk fel. Katéter behelyezése céljára az állatok nyakának has felőli részén kis bemetszést végeztünk, és itt szabaddá tettük a bal carotis artériát. A szabaddá tett területet az erek elernyesztése céljából 2%-os lidokain-hidroklorid oldattal öblítettük. Az érkatétert 0,9%-os vizes sóoldattal töltve körülbelül 2,4 cm mélyen helyeztük el az artériában úgy, hogy a katéter hegye az aortaívnél legyen. A katéter disztális végét az állatok nyakszirtjénél vezettük ki, 1000 egység/ml koncentrációjú heparin oldattal töltöttük meg, és lezártuk. A hólyagkatéter behelyezése céljából az állatok hasát a középvonalnál felmetszettük, és a hólyagot szabaddá tettük. A bemetszés felső végétől számított körülbelül 1 cm-re a hasizmon punkciós kanült vezettünk át, és a kanült szubkután felfelé vezetve az állat nyakának hátoldalán vezettük ki. A punkciós kanülön sóoldattal töltött katétert vezettünk keresztül.
Accu-Temp kauterizáló készülékkel kis nyílást alakítottunk ki a hólyag kúpos részén, a katétert a hólyagba vezettük, és 4-0 vastagságú sebészeti varrófonallal elkötve rögzítettük. A katétert sóoldattal átöblítettük, és ellenőriztük, hogy a katéter nyitott-e. A katéter külső végét a vizelet elszivárgásának megakadályozására leforrasztottuk. Ezután a hasizmokat és a bőrt sebészeti varratokkal összevarrtuk. Mindkét katétert rozsdamentes acélból készült záródugón (Instech) keresztül fonállal rögzítettük, amit a kivezetési pontnál a bőr alatti izmokhoz varrtunk. Az állatok bőrét a záródugó fölött varrattal lezártuk. Ezután megvártuk, amíg az állatok felébrednek a narkózisból.
24—48 órával a sebészeti beavatkozás után az állatokat metabolizmus-ketrecekbe helyeztük. A ketrecekben az állatokat a záródugón keresztül Instech típusú, rugós pányva-forgótag rendszerhez kötöttük annak érdekében, hogy védjük a katétereket a sérüléstől, ugyanakkor azonban az állatoknak viszonylag szabad mozgást biztosítsunk a ketrecben. Az érkatétert vérnyomásmérés céljából Gould P23XL típusú nyomásátvivő eszközhöz csatlakoztattuk. A hólyagkatétert sóinfúzió bevezetésére szivattyúhoz csatlakoztattuk, és polietilén (PE 50) csövön és négyutas zárócsapon keresztül nyomásátvivő eszközhöz csatlakoztattuk. Az ürített vizelet mérésére a ketrec alá gyűjtőedénnyel felszerelt mérleget helyeztünk.
Az állatok testtömegét mértük, ezután orális kezelést mímeltünk (az állatok szájába adagoló fecskendőt helyeztünk, de folyadékot nem adtunk be), és megkezdtük a sóoldat-infúzió átvezetését a hólyagon 0,18 ml/perc sebességgel. Az infúzió bevezetését a teljes kísérleti időszak alatt fenntartottuk. A vérnyomás, a szívffekvencia, a hólyagnyomás és a vizeletürítési kép változásait Grass Polygraph vagy Gould TA4000 típusú kijelző készüléken regisztráltuk. Az állatokat a vizeletürítési kép állandósulásáig (körülbelül 45-90 percig) egyensúlyba hagytuk jutni. Ekkor meghatároztuk az egyes vizsgált paraméterek alapértékét, és az állatoknak szonda segítségével orálisan beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. A vizsgálandó hatóanyagot 75% PEG 400 - sóoldat hordozóanyaggal elegyítve adtuk be olyan koncentrációkban, hogy az állatok szervezetébe 1 ml/testtömeg kg folyékony készítmény jusson. A vizsgált paraméterek változását a hatóanyag beadását követő 5 órán át kísértük figyelemmel.
A kísérleti eredményeket a hólyag-összehúzódások között eltelt időtartam és a szívffekvencia vizsgálata esetén az alapértéktől való %-os eltérésben (átlagérték ± standard hiba) fejeztük ki; minden állat a saját kontrolljaként szolgált. Az átlagos artériás vérnyomás (átlagérték ± standard hiba) esetén az alapértéktől való eltérést Hgmm-ben fejeztük ki.
A találmány szerinti vegyületek a fenti farmakológiái vizsgálatok legalább egyikében hatásosaknak bizonyultak.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesebben ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a műveleteket szobahőmérsékleten (18-25 °Con) végeztük;
HU 215 386 Β (ii) a szerves oldatokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, az oldószert forgó bepárló készüléken, csökkentett nyomáson (600-4000 Pa), 60 °C-ot meg nem haladó furdőhőmérsékleten pároltuk le;
(iii) a kromatografáláson gyorskromatografálást, a reverz fázisú kromatografáláson pedig 32-74 μ szemcseméretű, oktadecil-szilánnal bevont hordozón [PREP-40-ODS, a Bodman Chemicals (Aston, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok) cég Art 731740-100 katalógusszámú gyártmánya] végzett gyorskromatografálást értünk; a vékonyréteg-kromatografáláshoz szilikagél lemezeket használtunk;
(iv) a reakciók lezajlását rendszerint vékonyrétegkromatografálással követtük, így a közölt reakcióidők csak tájékoztató jellegű adatok;
(v) a közölt olvadáspont-értékek korrigálatlan adatok és az adott eljárással előállított vegyületre jellemző értékek; esetenként polimorfia miatt a különböző eljárásokkal előállított azonos vegyületek olvadáspontja eltérő lehet;
(vi) valamennyi végtermék NMR-spektruma alátámasztotta a várt szerkezetet;
(vii) a közölt hozam-adatok csupán tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot; amennyiben több anyagra volt szükségünk, az ismertetett reakciót megismételtük;
(viii) az NMR-spektrumokat 300 MHz frekvencián, hexadeutero-dimetil-szulfoxidban (DMSO-c^) vettük fel, és a kémiai eltolódás-értékeket δ skálán, ppm egységekben adtuk meg tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva; az NMR-spektrumokkal kapcsolatban használt Ar rövidítés aromás gyűrűhöz kapcsolódó protont jelent;
(ix) a közölt oldószerarányok térfogatarányok;
(x) a tömegspektrumokat 70 eV elektronenergiával, elektronütközéses (El) módszerrel, közvetlen érintkeztetéssel vettük fel, a feltüntetett esetekben az ionizációt kémiai ionizációval (Cl) vagy gyors atom-bombázással (FAB) idéztük elő, rendszerint csak az alaptömegre jellemző ionok m/z értékeit közöltük.
1. példa
2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)kinolon előállítása
4,66 g 2-metil-4-(3-nitro-feniI)-5-oxo-l,4,5,6,7,8hexahidro-3-kinolin-karbonsavat 200 ml etanol és 0,5 ml tömény kénsav elegyében szuszpendálunk. Az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk; ezalatt a szilárd anyag teljes egészében feloldódik. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában; op.: 183-185 °C.
Tömegspektrum: m/z 284 (M).
NMR-spektrum adatai: 1,76 (s, 3H, CH3), 1,87 (m,
2H, CH2), 2,16 (m, 2H, CH2), 2,46 (m, 2H, CH2),
4,58 (d, 1H, J=4,9 Hz, CH), 4,64 (d, 1H, J=4,9 Hz,
CH), 7,53 (t, 1H, J=7,6 Hz, Ar), 7,62 (d, 1H, J=7,6 Hz, Ar), 7,96 (s, 1H, Ar), 7,98 (m, 1H, Ar), 8,80 (s, 1H, NH).
Elemzés a Ci6H16N2O3 képlet alapján: számított: C: 67,59%, H: 5,67%, N: 9,85%;
talált: C: 67,44%, H: 5,75%, N: 9,56%.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-metil-4-(3nitro-fenil)-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahidro-3-kinolin-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:
a) lépés: 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-oxo1.4.5.6.7.8- hexahidro-3-kinolin-karbonsav-(2-cianoetil)-észter előállítása:
4,27 g acetecetsav-(2-ciano-etil)-észter, 4,24 g 3nitro-benzaldehid, 3,09 g 1,3-ciklohexán-dion, 4,26 g ammónium-acetát és 240 ml etanol elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetátot használunk. A kívánt kinolin-karbonsav-észtert sárga szilárd anyag formájában kapjuk; hozam: 7,42 g.
Tömegspektrum: m/z 381 (M).
NMR spektrum adatai (250 MHz): 1,75-2,00 (m, 2H, CH2), 2,22 (m, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3),
2,81 (m, 2H, CH2), 3,34 (m, 2H, CH2), 4,12 (t, 2H, J=5,9 Hz, CH2), 5,01 (s, 1H, CH), 7,51 (m, 1H, Ar), 7,84 (dd, 1H, J=7,7 és 1,1 Hz, Ar), 7,97 (m, 1H, Ar), 7,99 (s, 1H, Ar), 9,43 (s, 1H, NH).
b) lépés: 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-oxo1.4.5.6.7.8- hexahidro-3-kinolin-karbonsav előállítása:
0,47 g 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-5-oxo-l,4,5,6,7,8hexahidro-3-kinolin-karbonsav-(2-ciano-etil)-észter 2 ml etilén-glikol-dímetil-éterrel készített szuszpenziójához 4 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, ezalatt a szilárd anyag teljes egésze feloldódik. Az elegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal mossuk, majd tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot csökkentett nyomáson kiszűrjük és szárítjuk. 0,31 g kívánt karbonsavat kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 253-255 °C.
Tömegspektrum: m/z 328 (M).
NMR spektrum adatai: 1,63-2,00 (m, 2H, CH2),
2,20 (m, 2H, CH2), 2,31 (s, 3H, CH3), 2,49 (m, 2H, CH2), 5,01 (s, 1H, CH), 7,49-7,61 (m, 2H, Ar),
7,97 (m, 2H, Ar), 9,24 (s, 1H, NH).
Elemzés a C17H16N2O5 képlet alapján: számított: C: 62,19%, H:4,91%, N: 8,53%;
talált: C: 62,16%, H: 5,02%, N: 8,33%.
2-4. példa
Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő (III) általános képletű 4-aril-2-metil-5-oxo1.4.5.6.7.8- hexahidro-3-kinolin-karbonsavakból az alábbiakban felsorolt (I) általános képletű 4-aril-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolonokat (a 4-es helyzetű arilcsoport az R1 * * 4 szubsztituensnek felel meg). Az
1. példában leírtaktól való eltéréseket külön közöljük.
2. példa: R4 = 3-ciano-fenil-csoport. 1,10 g, a 2. példa b) pontjában leírtak szerint kapott terméket 10 ml dietilén-glikolban szuszpendálunk, és a szusz8
HU 215 386 Β penziót 25 percig 180 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 0,52 g (56%) kívánt terméket kapunk halványsárga szilárd anyag formájában; op.: 163-165 °C.
Tömegspektrum: m/z 264 (M).
NMR-spektrum adatai: 1,74 (s, 3H, CH3), 1,86 (m, 2H, CH2), 2,16 (m, 2H, CH2), 2,44 (m, 2H, CH2),
4,47 (d, 1H, J=4,8 Hz, CH), 4,60 (d, 1H, J=4,2 Hz,
CH), 7,51 (m, 4H, Ar), 8,55 (s, 1H, NH).
Elemzés a C17H16N2O-0,15 H2O képlet alapján: számított: C: 76,47%, H: 6,14%, N: 10,49%;
talált: C: 76,36%, H: 6,17%, N: 10,45%.
3. példa: R4 = 3-bróm-4-fluor-fenil-csoport. A kromatografálással elkülönített szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd szűrjük és szárítjuk. 1,52 g kívánt terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 177-179 °C.
Tömegspektrum: m/z 336 (M).
NMR-spektrum adatai (400 MHz): 1,74 (s, 3H, CH3), 1,75-1,90 (m, 2H, CH2), 2,14 (m, 2H, CH2),
2,43 (m, 2H, CH2), 4,41 (d, 1H, J=4,7 Hz, CH),
4,58 (d, 1H, J=4,8 Hz, CH), 7,18 (m, 2H, Ar),
7,37 (dd, 1H, J=6,9 és 2,0 Hz, Ar), 8,52 (s, 1H, NH).
Elemzés a C16H]5BrFNO képlet alapján: számított: C: 57,16%, H: 4,50%, N:4,17%;
talált: C: 57,11%, H: 4,61%, N: 4,07%.
4. példa: R4 = 4-fluor-fenil-csoport. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatban felvesszük, és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Olajos anyagot kapunk, ami állás közben megszilárdul. A szilárd anyagot néhány csepp etil-acetátot tartalmazó dietil-éterrel eldörzsöljük, majd szűrjük és szárítjuk. 0,17 g kívánt terméket kapunk halványsárga szilárd anyag formájában; op.: 170-173 °C.
Tömegspektrum: m/z 257 (M).
NMR-spektrum adatai (250 MHz): 1,72 (s, 3H, CH3), 1,83 (m, 2H, CH2), 2,13 (m, 2H, CH2), 2,42 (m, 2H, CH2), 4,38 (d, 1H, J=4,8 Hz, CH), 4,59 (d, 1H, J=4,9 Hz, CH), 7,04 (m, 2H, Ar), 7,14 (m, 2H, Ar),
8,45 (s, 1H, NH).
Elemzés a C16H16FNO képlet alapján: számított: C: 74,69%, H: 6,27%, N: 5,44%;
talált: C: 74,45%, H: 6,32%, N: 5,34%.
A 2—4. példában kiindulási anyagokként felhasznált 4-aril-2-metil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahidro-3-kinolinkarbonsavakat a következőképpen állítjuk elő:
Az 1. példa a) lépésében leírtak szerint állítjuk elő a megfelelő R4CHO általános képletű benzaldehid-származékok felhasználásával a következő (VIII) általános képletű 4-aril-2-metil-5-oxo-l ,4,5,6,7,8-hexahidro-3kinolin-karbonsav-(2-ciano-etil)-észtereket:
2. példa a) lépés: R4 = 3-ciano-fenil-csoport. A kromatografáláshoz eluálószerként etil-acetátot használunk. A terméket halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk.
Tömegspektrum: m/z 361 (M).
NMR-spektrum adatai (250 MHz): 1,70-2,00 (m, 2H, CH2), 2,23 (m, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3),
2,52 (m, 2H, CH2), 2,82 (m, 2H, CH2), 4,13 (t, 2H, J=5,7 Hz, CH2), 4,94 (s, 1H, CH), 7,44 (m, 1H, Ar), 7,54 (m, 3H, Ar), 9,37 (s, 1H, NH).
3. példa a) lépés: R4 = 3-bróm-4-fluor-fenil-csoport. A kromatografáláshoz eluálószerként etil-acetátot használunk. A kívánt vegyületet sárga szilárd anyag formájában kapjuk 77%-os hozammal.
Tömegspektrum: m/z 433 (M).
NMR-spektrum adatai: 1,67-2,00 (m, 2H, CH2),
2,20 (m, 2H, CH2), 2,32 (s, 3H, CH3), 2,50 (m, 2H, CH2), 2,82 (m, 2H, CH2), 4,13 (t, 2H, J=5,9 Hz, CH2), 4,87 (s, 1H, CH), 7,18 (m, 2H, Ar), 7,38 (d, 1H,
J=6,l Hz, Ar), 9,33 (s, 1H, NH).
4. példa a) lépés: R4 = 4-fluor-fenil-csoport. A kromatografáláshoz eluálószerként etil-acetátot használunk. A kívánt vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk 86%-os hozammal.
Tömegspektrum: m/z 354 (M):
NMR-spektrum adatai (250 MHz): 1,63-2,00 (m, 2H, CH2), 2,18 (m, 2H, CH2), 2,29 (s, 3H, CH3),
2.50 (m, 2H, CH2), 2,81 (m, 2H, CH2), 4,11 (t, 2H, J=5,4 Hz, CH2), 4,87 (s, 1H, CH), 6,97 (t, 2H,
J=8,8 Hz, Ar), 7,18 (m, 2H, Ar), 9,25 (s, 1H, NH).
Az 1. példa b) lépésében leírtak szerint állítjuk elő a fentiekben felsorolt (VIII) általános képletű 2-cianoetil-észterek hidrolízisével a következő (III) általános képletű 4-aril-2-metil-5-oxo-l ,4,5,6,7,8-hexahidro-3kinolin-karbonsavakat. Az 1. példa b) lépésében leírtaktól való eltéréseket külön közöljük.
2. példa b) lépés: R4 = 3-ciano-fenil-csoport. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot csökkentett nyomáson kiszűqük, majd szárítjuk. A kívánt terméket halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk 95%-os hozammal.
Tömegspektrum: m/z 308 (M).
NMR-spektrum adatai: 1,62-1,97 (m, 2H, CH2),
2,19 (m, 2H, CH2), 2,30 (s, 3H, CH3), 2,49 (m, 2H, CH2), 4,92 (s, 1H, CH), 7,47 (m, 3H, Ar), 7,56 (m,
IH, Ar), 9,17 (s, 1H, NH), 11,80 (széles s, 1H, CO2H).
3. példa b) lépés: R4 = 3-bróm-4-fluor-fenil-csoport. A reakcióelegyet 6 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot csökkentett nyomáson kiszűqük, majd szárítjuk. A kívánt terméket törtfehér szilárd anyag formájában kapjuk 69%-os hozammal.
Tömegspektrum: m/z 380 (M).
NMR-spektrum adatai (250 MHz): 1,65-2,00 (m, 2H, CH2), 2,21 (m, 2H, CH2), 2,30 (s, 3H, CH3),
2.51 (m, 2H, CH2), 4,88 (s, 1H, CH), 7,20 (m, 1H,
Ar), 7,36 (d, 1H, J=6,8 Hz, Ar), 9,17 (s, 1H, NH),
II, 81 (széless, 1H, CO2H).
4. példa b) lépés: R4 = 4-fluor-fenil-csoport. A terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk 94%-os hozammal; op.: 235-237 °C (bomlás).
Tömegspektrum: m/z 301 (M).
NMR-spektrum adatai (250 MHz): 1,63-2,00 (m,
2H, CH2), 2,19 (m, 2H, CH2), 2,28 (s, 3H, CH3),
HU 215 386 Β
2,47 (m, 2H, CH2), 4,88 (s, 1H, CH), 7,00 (m, 2H,
Ar), 7,15 (m, 2H, Ar), 9,09 (s, 1H, NH), 11,73 (széles s, 1H, CO2H).
Elemzés a C17H16FNO3 képlet alapján: számított: C: 67,76%, H: 5,35%, N:4,65%;
talált: C: 67,63%, H: 5,35%, N:4,61%.
5. példa
2-Metil-4-fenil-4,6,7,8-tetrahidro-5(l H)-kinolon előállítása
1,63 g transz-4-fenil-3-butén-2-on, 1,30 g 1,3-ciklohexán-dion, 1,82 g ammónium-acetát és 100 ml etanol elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használunk. A kapott szilárd anyag egy részletét forró etil-acetáttal eldörzsöljük, majd kiszűrjük és szárítjuk. 0,53 g halványsárga, szilárd cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 227-229 °C.
Tömegspektrum: m/z 239 (M).
NMR-spektrum adatai (250 MHz): 1,72 (s, 3H, CH3), 1,73-1,95 (m, 2H, CH2), 2,14 (m, 2H, CH2),
2,43 (m, 2H, CH2), 4,37 (d, 1H, J=4,8 Hz, CH),
4,60 (d, 1H, J=5,0 Hz, CH), 7,15 (m, 5H, Ar), 8,42 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Elemzés a C16H17NO képlet alapján: számított: C: 80,30%, H: 7,16%, N: 5,85%;
talált: C: 80,16%, H:7,18%, N: 5,76%.
6. példa
2-Metil-4-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil)]-4,6,7,8tetrahidro-5(lH)-kinolon előállítása
Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy transz-4-fenil-3-butén-2-on helyett 4[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-3-butén-2-ont használunk. A terméket kromatografálással különítjük el, eluálószerként etil-acetátot használunk. A kapott sárga szilárd anyagot újból kromatografáljuk, eluálószerként 20:80 térfogatarányú acetonitril/diklór-metán elegyet használunk. Az így kapott szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük. A cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk 13%-os hozammal; op.: 217-220 °C.
Tömegspektrum: m/z 283 (M).
NMR-spektrum adatai (250 MHz): 1,72 (s, 3H, CH3), 1,84 (m, 2H, CH2), 2,11 (m, 2H, CH2), 2,42 (m, 2H, CH2), 4,30 (d, 1H, J=4,7 Hz, CH), 4,57 (d, 1H, J=4,2 Hz, CH), 5,91 (s, 2H, CH2), 6,58 (m, 1H, Ar), 6,65 (d, 1H, J=1,3 Hz, Ar), 6,73 (d, 1H, J=8,0 Hz, Ar), 8,42 (s, 1H, NH).
Elemzés a C17H17NO3-0,l H2O képlet alapján: számított: C: 71,62%, H: 6,08%, N:4,91%;
talált: C: 71,59%, H: 6,16%, N: 5,27%.
7. példa
4-(4-Klór-fenil)-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5(IH)kinolon előállítása
2,83 g 4-(4-klór-fenil)-3-butén-2-on, 1,81 g 1,3ciklohexán-dion, 2,60 g ammónium-acetát és 125 ml etanol elegyét 5,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használunk. 1,46 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában; op.: 184-187 °C.
Tömegspektrum: m/z 273 (M).
NMR-spektrum adatai: 1,73 (s, 3H, CH3),
1,75-1,98 (m, 2H, CH2), 2,15 (m, 2H, CH2), 2,43 (t,
2H, J=6,0 Hz, CH2), 4,39 (d, 1H, J=4,7 Hz, CH),
4,58 (d, 1H, J=4,8 Hz, CH), 7,14 (d, 2H, J=8,4 Hz,
Ar), 7,26 (d, 2H, J=8,4 Hz, Ar), 8,48 (s, 1H, NH).
Elemzés a C16H16C1NO képlet alapján: számított: C: 70,20%, H: 5,89%, N: 5,12%;
talált: C: 70,21%, H: 5,67%, N: 5,02%.
8. példa
2-Metil-4-(3-(trifluor-metil)-fenil)-4,6,7,8tetrahidro-5(lH)-kinolon előállítása
4,9 g 4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3-butén-2-on,
2,68 g 1,3-ciklohexán-dion, 2,65 g ammónium-acetát és 75 ml etanol elegyét 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot etilacetátból átkristályosítjuk. 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk törtfehér szilárd anyag formájában; op.: 184-185°C.
Tömegspektrum: m/z 308 (M+l) (Cl, CH4)
NMR-spektrum adatai: 1,74 (s, 3H, CH3),
1,87-1,98 (m, 2H, CH2), 2,13-2,19 (m, 2H, CH2), 2,42-2,49 (m, 2H, CH2), 4,50 (d, 1H, J=4,9 Hz, CH),
4,63 (d, 1H, J=4,9 Hz, CH), 7,45 (s, 4H, Ar), 8,53 (s, 1H, NH).
Elemzés a CI7H16F3NO képlet alapján: számított: C: 66,44%, H: 5,25%, N: 4,56%;
talált: C: 65,90%, H: 5,33%, N: 4,43%.
9. példa
2-Metil-4- [4-(trifluor-metil)-fenil]-4,6,7,8tetrahidro-5(lH)-kinolon előállítása
4,9 g 4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-3-butén-2-on,
2,68 g 1,3-ciklohexán-dion, 2,65 g ammónium-acetát és 75 ml etanol elegyét 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott sárga, olajos anyagot kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használunk. A tisztított terméket toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 116-118 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 308 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,73 (s, 3H, CH3),
1,87-1,98 (m, 2, CH2), 2,14-2,16 (m, 2, CH2),
HU 215 386 Β
2,45-2,49 (m, 2, CH2), 4,49 (d, 2H, J=8,0 Hz, Ar),
8,54 (s, 1H, NH).
Elemzés a C]7H16F3NO képlet alapján: számított: C: 66,44%, H: 5,25%, N: 4,56%;
talált: C: 66,72%, H: 5,34%, N: 4,41%.
10. példa
4-(3-Klór-fenil)-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)kinolon előállítása
5,0 g 4-(4-klór-fenil)-3-butén-2-on, 3,24 g 1,3-ciklohexán-dion, 3,20 g ammónium-acetát és 90 ml etanol elegy ét éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a kapott sárga szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 201-203 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 274 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,73 (s, 3H, CH3),
1,87-1,98 (m, 2H, CH2), 2,13-2,17 (m, 2H, CH2), 2,43-2,49 (m, 2H, CH2), 4,40 (d, 1H, J=4,9 Hz, CH),
4,60 (d, 1H, J=4,9, CH), 7,09-7,25 (m, 4H, Ar),
8,50 (s, 1H, NH).
Elemzés a C]6H16C1NO-O,15 H2O képlet alapján: számított: C: 69,51%, H: 5,94%, N: 5,07%; talált: C: 69,47%, H: 6,03%, N: 4,91%.
11. példa
2-Metil-4-(4-metil-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)kinolon előállítása
5,0 g 4-(4-metil-fenil)-3-butén-2-on, 3,66 g 1,3-ciklohexán-dion, 3,61 g ammónium-acetát és 100 ml etanol elegyét éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. A kapott ámbraszínű olajos anyagot kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használunk. Az elkülönített terméket éterrel eldörzsöljük. 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk törtfehér szilárd anyag formájában; op.: 196-198 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 254 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,73 (s, 3H, CH3),
1,87-1,98 (m, 2H, CH2), 2,14-2,16 (m, 2H, CH2),
2,22 (s, 3H, CH3), 2,43-2,49 (m, 2H, CH2), 4,34 (d,
1H, CH), 4,57 (d, 1H, CH), 7,01 (s, 4H, Ar), 8,40 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Elemzés a Ci7H19NO képlet alapján: számított: C: 80,60%, Η: 7,56%, N: 5,53%;
talált: C: 80,24%, H: 7,68%, N: 5,36%.
12. példa
9-(3-Nitro-fenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro-l(2H)akridinon előállítása
4,69 g 2-[(3-nitro-fenil)-metilén]-ciklohexanon, 2,28 g 1,3-ciklohexán-dion, 2,35 g ammónium-acetát és 90 ml etanol elegyét nitrogén atmoszférában 48 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jégfurdőn lehűtjük, és a kivált narancsszínű kristályos anyagot kiszűrjük. A kapott anyagot kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metánt, 2:98 térfogatarányú etil-éter/diklór-metán elegyet, végül 10:90 térfogatarányú etil-éter/diklór-metán elegyet használunk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga kristályok formájában; op.: 218-221 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 325 (M+l).
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,57-1,59 (m, 4H, CH2), 1,74-1,80 (m, 2H, CH2), 1,88-2,01 (m, 2H, CH2), 2,14 (széles s, 2H, CH2), 2,28-2,36 (m, 2H,
CH2), 2,42-2,46 (m, 2H, CH2), 4,50 (s, 1H, CH),
5,40 (s, 1H, NH), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz, Ar), 7,71 (d, 1H, J=7,6 Hz, Ar), 7,98 (q, 1H, J=7,3 és 1,4 Hz, Ar), 8,09 (d, 1H, J=1,9 Hz, Ar).
Elemzés a C19H2oN203-0,6 H2O képlet alapján: számított: C: 68,08%, H: 6,37%, N: 8,36%;
talált: C: 68,27%, H: 6,28%, N: 8,01%.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[(3-nitrofenil)-metilén]-ciklohexanont a következőképpen állítjuk elő: 10,0 g 3-nitro-benzaldehid 65 ml vízmentes toluollal készített oldatába keverés közben, nitrogén atmoszférában 13,28 g 1-morfolino-l-ciklohexént csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd 75 ml 5 N vizes sósavoldatot adunk hozzá, további 15 percig keveqük, végül a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist háromszor 75 ml toluollal extraháljuk. A toluolos oldatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A sárga, olajos maradékot (ami egy éjszakai állás után zöldessé válik) kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. Sárga olaj formájában 6,35 g 2-(a-hidroxi-3-nitro-benzil)-ciklohexanont kapunk.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 250 (M+l).
Az így kapott sárga, olajos anyagot 50 ml dietiléterben oldjuk, és az oldathoz 50 ml tömény vizes sósa voldatot adunk. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és a szűrletet bepároljuk. 4,69 g nyers 2-[(3-nitro-fenil)-metilén]-ciklohexanont kapunk alacsony olvadáspontú narancsvörös kristályok formájában, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 232 (M+l).
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,79-1,89 (m, 2H, CH2), 1,93-2,01 (m, 2H, CH2), 2,56-2,60 (m, 2H, CH2), 2,82-2,87 (m, 2H, CH2), 7,47 (s, 1H, olefin-H),
7,58 (t, 1H, J=7,9 Hz, Ar), 7,69 (d, 1H, J=7,7 Hz, Ar),
8,19 (d, 1H, J=8,9 Hz, Ar), 8,24 (s, 1H, Ar).
13. példa
9-(3-Ciano-fenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro-l(2H)akridinon előállítása
3,18 g 9-(3-ciano-fenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidrol,8-(2H,5H)-akridin-dion, 2,50 g nátrium-bórhidrid és 50 ml etanol elegyét éjszakán át 70 °C-on keveijük.
HU 215 386 Β
A reakcióelegyhez körülbelül 300 ml vizet adunk, néhány órán át keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és leszívatjuk. A szilárd anyagot a szűrőn kevés etanollal eldörzsöljük, és a szűrőn szívatással megszárítjuk. Az így kapott 1,87 g szilárd anyagot egy másik reakcióban kapott 0,49 g azonos anyaggal egyesítünk, és az egyesített anyagot kromatografáljuk. Eluálószerként 2,5:97,5 térfogatarányú metanol/diklór-metán elegyet használunk. Az eluátumból lepároljuk az oldószert, és a maradékot 50 ml metanol és körülbelül 20 ml metilén-klorid elegyében felvesszük. Az oldatot a kristálykiválás kezdetéig forrásban lévő vízfürdőn bepároljuk, a koncentrátumhoz azonos térfogatú etil-acetátot adunk, és az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. 1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk élénksárga kristályok formájában; op.: 246-249 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 305 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,47 (széles s, 2H, CH2),
1,65-1,87 (m, 6H, CH2), 2,11 (m, 4H, CH2),
2,39-2,51 (m, 2H, CH2), 4,25 (s, 1H, CH),
7,41-7,57 (m, 4H, Ar), 8,45 (s, 1H, NH).
Elemzés a C20H20N2O képlet alapján: számított: C: 78,92%, H: 6,62%, N: 9,20%;
talált: C: 78,64%, H: 6,65%, N: 9,08%.
A kiindulási anyagként felhasznált 9-(3-ciano-fenil)3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8-(2H,5H)-akridinont a következőképpen állítjuk elő:
1,48 g 3-ciano-benzaldehid, 2,53 g 1,3-ciklohexándion, 1,24 g ammónium-acetát és 20 ml etanol elegyét 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet vízbe öntjük, majd a kivált sárga szilárd anyagot elkülönítjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 3,22 g kívánt akridin-dion-vegyületet kapunk; op.: 285-288 °C.
Tömegspektrum: m/z 319 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,80-1,93 (m, 4H),
2,19-2,22 (m, 4H), 2,50-2,54 (m, 4H), 4,91 (s, 1H),
7,37-7,42 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 9,55 (s, 1H).
Elemzés a C20H18N2O2 képlet alapján: számított: C: 75,44%, H: 5,71%, N: 8,80%;
talált: C: 75,27%, H: 5,66%, N: 8,77%.
14. példa
2-Izobutil-4-fenil-4,6,7,8-tetrahidro-5 (lH)-kinolon előállítása
5,05 g 5-metil-l-fenil-l-hexen-3-on, 3,31 g 1,3-ciklohexán-dion, 4,91 g ammónium-acetát és 200 ml etanol elegyét 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. 1,48 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában; op.: 182-184 °C.
Tömegspektrum: m/z 281 (M).
NMR-spektrum adatai: 0,79 (d, 3H, J=5,5 Hz,
CH3), 0,85 (d, 3H, J=5,5 Hz, CH3), 1,73-1,93 (m, 5H, CH2, CH2, CH), 2,13 (m, 2H, CH2), 2,42 (m, 2H,
CH2), 4,38 (d, 1H, J=4,9 Hz, CH), 4,58 (d, 1H,
J=5,0 Hz, CH), 7,03-7,23 (m, 5H, Ar), 8,30 (s, 1H, NH).
Elemzés a C19H23NO képlet alapján: számított: C: 81,80%, H: 8,24%, N:4,98%;
talált: C: 80,91%, H: 8,21%, N: 5,00%.
15. példa
2-(Trifluor-metil)-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8tetrahidro-5(lH)-kinolon előállítása
3,17 g 3-karboxi-2-(trifluor-metil)-2-hidroxi-4-(3nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon 150 ml toluollal készített szuszpenziójához 0,32 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet Dean-Stark feltét alatt 4 órán át erős visszafolyatás közben forraljuk, majd víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, ezután bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet, majd 95:5 térfogatarányú metilén-klorid/acetonitril elegyet használunk. 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában; op.: 215-216 °C.
Tömegspektrum: m/z 338 (M).
NMR-spektrum adatai: 1,77-2,00 (m, 2H, CH2), 2,16-2,36 (m, 2H, CH2), 2,50-2,71 (m, 2H, CH2),
4,79 (d, 1H, J=4,l Hz, CH), 5,67 (d, 1H, J=5,4 Hz,
CH), 7,57-7,67 (m, 2H, Ar), 8,04 (m, 2H, Ar), 9,48 (s, 1H, NH).
Elemzés a C16H13F3N2O3 képlet alapján: számított: C: 56,81%, H: 3,87%, N: 8,28%;
talált: C: 56,74%, H: 4,02%, N: 8,28%.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-karboxi-2(trifluor-metil)-2-hidroxi-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolont a következőképpen állítjuk elő:
6,00 ml 4,4,4-trifluor-acetecetsav-etil-észter, 4,65 g
1,3-ciklohexán-dion, 6,31 g 3-nitro-benzaldehid, 6,57 g ammónium-acetát és 350 ml etanol elegyét 4,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a narancsszínű maradékot dietil-éterrel kezeljük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szilárd anyagot forró dietil-éterrel eldörzsöljük, elkülönítjük, majd kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. 8,47 g 3-karbetoxi-2-(trifluor-metil)-2hidroxi-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolont kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum: m/z 428 (M).
NMR-spektrum adatai: 0,85 (t, 3H, J=7,l Hz,
CH3), 1,86 (m, 2H, CH2), 2,07 (m, 2H, CH2),
2,27-2,44 (m, 1H, CH2), 2,57-2,72 (m, 1H, CH2),
2,75 (d, 1H, J=11,9 Hz, CH), 3,83 (m, 2H, CH2),
4,07 (d, 1H, J=11,4 Hz, CH), 7,30 (s, 1H, OH),
7,50 (m, 1H, Ar), 7,57 (m, 1H, Ar), 7,87 (m, 1H, Ar), 8,01 (m, 1H, Ar), 8,16 (s, 1H, NH).
7,02 g 3-karbetoxi-2-(trifluor-metil)-2-hidroxi-4-(3nitro-fenil)-2,3,4,6,7,8-hexahidro-5(lH)-kinolon 40 ml etanollal és 40 ml vízzel készített szuszpenziójához
1,44 g lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet 30 percig 90 °C-on tartjuk, majd vízzel hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szüljük, és a szűrletből sztrippeléssel eltávolítjuk az oldószert.
HU 215 386 Β
A kapott barna, olajos maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot, majd 4:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet használunk. Fehér szilárd anyag formájában 2,07 g 3-karboxi-2-(trifluormetil)-2-hidroxi-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolont kapunk.
Tömegspektrum: m/z400 (M).
NMR-spektrum adatai: 1,85 (m, 2H, CH2),
2,10 (m, 2H, CH2), 2,33-2,60 (m, 3H, CH2, CH),
4,21 (d, 1H, J=8,7 Hz, CH), 7,47 (m, 2H, Ar), 7,81 (s, 2H, OH vagy NH, Ar), 7,96 (m, 1H, Ar).
16. példa
2,7,7-Trimetil-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro5(lH)-kinolon előállítása
0,87 g 4-(3-nitro-fenil)-3-buten-2-on, 0,66 g 5,5dimetil-l,3-ciklohexán-dion, 0,82 g ammónium-acetát és 30 ml etanol elegyét 6,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használunk. Sárga szilárd anyag formájában 1,02 cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 162-164 °C.
Tömegspektrum: m/z 312 (M).
NMR-spektrum adatai: 0,94 (s, 3H, CH3), 1,01 (s, 3H, CH3), 1,76 (s, 3H, CH3), 1,90-2,18 (m, 2H, CH2), 2,25-2,43 (m, 2H, CH2), 4,55 (d, 1H, J=4,7 Hz, CH),
4,64 (d, 1H, >4,8 Hz, CH), 7,54 (m, 1H, Ar), 7,63 (m, 1H, Ar), 7,96 (s, 1H, Ar), 7,97 (m, 1H, Ar), 8,53 (s,
1H, NH).
Elemzés a C18H2oN203 képlet alapján: számított: C: 69,21%, H: 6,45%, N: 8,97%;
talált: C: 69,07%, H: 6,56%, N: 8,85%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3-nitro-fenil)3-buten-2-ont a következőképpen állítjuk elő:
10,04 g 3-nitro-benzaldehid 50 ml acetonnal készített oldatába keverés és hűtés közben, 5-10 °C-on 2,4 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 20 percig keveijük, majd vízzel hígítjuk, 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott narancssárga, olajos anyagot kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. 2,73 g kívánt terméket kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum: m/z 191 (M).
NMR-spektrum adatai: 2,37 (s, 3H, CH3), 7,01 (d, 1H, >16,0 Hz, CH), 7,73 (m, 1H, Ar), 7,78 (d, 1H,
J=16,2 Hz, CH), 8,20 (d, 1H, >7,9 Hz, Ar), 8,26 (m, 1H, Ar), 8,55 (s, 1H, Ar).
17. példa
4-(3-Klór-fenil)-2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro5(lH)-kinolon előállítása
5,0 g 4-(3-klór-fenil)-but-3-en-2-on, 3,88 g 5,5dimetil-l,3-ciklohexán-dion, 3,20 g ammónium-acetát és 90 ml etanol elegyét 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a 8. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és a kapott szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 4,7 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában; op.: 183-185 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 302 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 0,94 (s, 3H, CH3), 1,00 (s, 3H, CH3), 1,74 (s, 3H, CH3), 1,95 (d, 1H, >16 Hz,
CH), 2,11 (d, 1H, >16 Hz, CH), 2,25 (d, 1H, >16,7 Hz, CH), 2,35 (d, 1H, >16,7 Hz, CH), 4,38 (d, 1H, >4,6 Hz, CH), 4,59 (d, 1H, >4,6 Hz, CH), 7,09-7,28 (m, 4H, Ar), 8,44 (s, 1H, NH).
Elemzés a C16H20C1NO képlet alapján: számított: C: 71,63%, H: 6,68%, N:4,64%;
talált: C: 71,60%, H: 6,69%, N: 4,54%.
18. példa
2-Etil-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5 (1H)kinolon előállítása
2,42 g l-(3-nitro-fenil)-l-penten-3-on, 1,36 g 1,3ciklohexán-dion, 2,00 g ammónium-acetát és 70 ml etanol elegyét 7,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet, majd 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/acetonitril elegyet használunk. A kapott anyagot forró dietil-éterrel eldörzsöljük, ezután etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,29 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 182-184 °C.
Tömegspektrum: m/z 298 (M).
NMR-spektrum adatai: 1,03 (t, 3H, >7,4 Hz,
CH3), 1,70-1,95 (m, 2H, CH2), 2,07 (q, 2H, >7,5 Hz, CH2), 2,17 (m, 2H, CH2), 2,48 (m, 2H, CH2), 4,59 (d, 1H, >4,8 Hz, CH), 4,66 (dd, 1H, >4,8 és 0,9 Hz,
CH), 7,53 (m, 1H, Ar), 7,64 (m, 1H, Ar), 7,98 (m, 2H, Ar), 8,55 (s, 1H, NH).
Elemzés a C17H18N2O3 képlet alapján: számított: C: 68,44%, H: 6,08%, N: 9,39%;
talált: C: 68,43%, H: 6,09%, N: 9,39%.
A kiindulási anyagként felhasznált l-(3-nitro-fenil)l-penten-3-ont a következőképpen állítjuk elő:
3,70 ml pirrolidin és 2,50 ml jégecet elegyéhez 5 °C-on 3,90 ml 2-butanont adunk. A hűtőfurdőt eltávolítjuk, és az elegybe 6,70 g 3-nitro-benzaldehid 30 ml toluol és 10 ml dietil-éter elegyével készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet víz és etil-acetát között megoszlatjuk, és a vizes fázis savassá válásáig 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert sztrippeléssel eltávolítjuk. A kapott barna szilárd maradékot kromatografáljuk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használunk. A kapott terméket hexán és etil-acetát elegyével eldörzsöljük. 2,45 g kívánt terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum: m/z 205 (M).
NMR-spektrum adatai: 1,04 (t, 3H, >7,3 Hz,
CH3), 2,75 (q, 2H, >7,3 Hz, CH2), 7,10 (d, 1H, >16,3 Hz, CH), 7,72 (m, 1H, Ar), 7,74 (d, 1H, >16,3 Hz, CH), 8,20 (m, 1H, Ar), 8,25 (m, 1H, Ar), 8,56 (m, 1H, Ar).
HU 215 386 Β
19. példa
2-Izopropil-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro5(lH)-kinolort előállítása
2,90 g 4-metil-l-(3-nitro-fenil)-l-penten-3-on,
1,50 g 1,3-ciklohexán-dion, 2,14 g ammónium-acetát és 100 ml etanol elegyét 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használunk. A kapott anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük. 1,63 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában, op.: 195-196 °C.
Tömegspektrum: m/z 312 (M).
NMR-spektrum adatai: 1,06 (d, 3H, 1=6,9 Hz,
CH3), 1,07 (d, 3H, J=6,9 Hz, CH3), 1,67-1,95 (m, 2H, CH2), 2,07-2,22 (m, 2H, CH2), 2,33 (m, 1H, CH),
2,49 (m, 2H, CH2), 4,60 (d, 1H, J=5,0 Hz, CH),
4,67 (d, 1H, J=4,9 Hz, CH), 7,53 (m, 1H, Ar),
7,64 (m, 1H, Ar), 7,97 (m, 2H, Ar), 8,42 (s, 1H,
NH).
Elemzés a C18H20N2O3 képlet alapján: számított: C: 69,21%, H: 6,45%, N: 8,97%;
talált: C: 69,03%, H: 6,50%, N: 8,60%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-metil-l-(3-nitro-fenil)-l -penten-3-ont a következőképpen állítjuk elő:
3,40 ml pirrolidin és 2,30 ml jégecet elegy éhez 5 °C-on 5,00 ml 3-metil-2-butanont adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegybe 6,16 g 3-nitro-benzaldehid 30 ml toluol és 10 ml dietil-éter elegyével készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 2 N vizes sósavoldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használunk. 3,95 g l-hidroxi-4-metil-l-(3-nitro-fenil)-pentan-3-ont kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum: (Cl, CH4): m/z 238 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 0,96 (d, 3H, J=6,9 Hz,
CH3), 1,00 (d, 3H, J=6,9 Hz, CH3), 2,62 (m, 1H, CH), 2,73-2,97 (m, 2H, CH2), 5,14 (m, 1H, CH), 5,66 (d,
1H, J=4,7 Hz, OH), 7,62 (m, 1H, Ar), 7,81 (d, 1H,
J=7,7 Hz, Ar), 8,11 (m, 1H, Ar), 8,23 (m, 1H, Ar).
3,32 g l-hidroxi-4-metil-l-(3-nitro-fenil)-pentan3-on, 0,03 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát és 50 ml toluol elegyét Dean-Stark feltét alatt 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kromatografáljuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használunk. Sárga szilárd anyag formájában 2,98 g 4-metil-l-(3-nitro-fenil)-lpenten-3-ont kapunk.
Tömegspektrum: m/z 219 (M).
NMR-spektrum adatai: 1,11 (d, 6H, J=6,8 Hz,
CH3), 3,02 (m, 1H, CH), 7,27 (d, 1H, J=16,2 Hz,
CH), 7,73 (m, 2H, CH, Ar), 8,24 (m, 2H, Ar),
8,61 (m, 1H, Ar).
20. példa
2-(terc-Butil)-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro5(lH)-kinolon előállítása
1,81 g terc-butil-(3-nitro-sztiril)-keton, 0,82 g 1,3ciklohexán-dion, 1,25 g ammónium-acetát és 50 ml etanol elegyét 7,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etilacetát elegyet, majd 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/acetonitril elegyet használunk. 0,54 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 180-181,5 °C.
Tömegspektrum: m/z 326 (M).
NMR-spektrum adatai: 1,12 (s, 9H, CH3),
1,68-1,95 (m, 2H, CH2), 2,06-2,27 (m, 2H, CH2),
2,42-2,67 (m, 2H, CH2), 4,61 (d, 1H, J=5,2 Hz, CH), 4,72 (dd, 1H, J=5,2 és 1,8 Hz, CH), 7,53 (m, 1H,
Ar), 7,64 (m, 1H, Ar), 7,97 (m, 2H, Ar), 8,10 (s,
1H, NH).
Elemzés a C19H22N2O3 képlet alapján: számított: C: 69,92%, H: 6,79%, N: 8,58%;
talált: C: 69,96%, H: 6,80%, N: 8,60%.
21. példa
4-(3,4-Diklór-fenil)-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro5(lH)-kinolon előállítása
5,0 g l-(3,4-diklór-fenil)-but-l-en-3-on, 2,71 g
1,3-ciklohexán-dion, 2,70 g ammónium-acetát és 75 ml etanol elegyét 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a 8. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és a kapott anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk törtfehér szilárd anyag formájában; op.: 199-201°C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 308 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,74 (s, 3H, CH3),
1,84-1,88 (m, 2H, CH2), 2,14-2,19 (m, 2H, CH2), 2,41-2,46 (m, 2H, CH2), 4,42 (d, 1H, J=4,7 Hz, CH),
4,59 (d, 1H, J=4,7 Hz, CH), 7,12 (dd, 1H, J=8,3 és 2,0 Hz, Ar), 7,31 (d, 1H, J=2,0 Hz, Ar), 7,48 (d, 1H, J=8,3 Hz, Ar), 8,55 (s, 1H, NH).
Elemzés a C16H15C12NO képlet alapján: számított: C: 62,35%, H: 4,91%, N: 4,54%;
talált: C: 62,03%, H: 5,09%, N: 4,44%.
22. példa
4-(3-Metoxi-fenil)-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro5(lH)-kinolon előállítása
2,07 g l-(3-metoxi-fenil)-but-l-én-3-on, 1,37 g 1,3ciklohexán-dion és 1,39 g ammónium-acetát 20 ml etanollal készített oldatát 10 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a 8. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és a kapott anyagot kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 10 térfogat% dietil-étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. 1,14 g cím szerinti vegyületet kapunk törtfehér szilárd anyag formájában. Etanol és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után analitikailag tiszta, 164—167 °C-on olvadó terméket kapunk.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 270 (M+l).
HU 215 386 Β
NMR-spektrum adatai: 1,71 (s, 3H, CH3),
1,82-1,88 (m, 2H, CH2), 2,13-2,17 (m, 2H, CH2),
2,40-2,44 (m, 2H, CH2), 3,67 (s, 3H, CH3),
4,35 (d, 1H, J=4,8 Hz, CH), 4,60 (d, 1H, J=4,6 Hz, CH), 6,64-6,66 (m, 2H, Ar), 6,71 (d, 1H, J=7,7 Hz, Ar), 7,12 (dd, 1H, J=7,7 és 3,8 Hz, Ar), 8,41 (s, 1H, NH).
Elemzés a Ci7H19NO2O,5 H2O képlet alapján: számított: C: 73,36%, H: 7,24%, N: 5,03%;
talált: C: 73,49%, H: 6,98%, N: 4,93%.
23. példa
3-Acetil-2-metil-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro5(lH)-kinolon előállítása
2,00 g 4-amino-3-penten-2-on, 2,30 g 1,3-ciklohexán-dion, 3,08 g 3-nitro-benzaldehid és 180 ml etanol elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált sárga szilárd anyagot forró etil-acetát és etanol elegyével eldörzsölve tisztítjuk. 2,65 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: > 250 °C.
Tömegspektrum: m/z 326 (M).
NMR-spektrum adatai: 1,67-1,97 (m, 2H, CH2), 2,13 (s, 3H, CH3), 2,22 (m, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H,
CH3), 2,47 (m, 2H, CH2), 5,11 (s, 1H, CH), 7,52 (m,
1H, Ar), 7,60 (d, 1H, J=7,7 Hz, Ar), 7,97 (m, 2H, Ar), 9,32 (s, 1H, NH).
Elemzés a C18H18N2O4 képlet alapján: számított: C: 66,25%, H: 5,56%, N: 8,58%;
talált: C: 65,99%, H: 5,61%, N: 8,40%.
24. példa
2-Izobutil-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro5(lH)-kinolon előállítása
2,52 g 5-metil-l-(3-nitro-fenil)-l-hexen-3-on,
1,22 g 1,3-ciklohexán-dion és 1,88 g ammónium-acetát 65 ml etanollal készített oldatát 7,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használunk.
1,51 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 158-160 °C.
Tömegspektrum: m/z 326 (M).
NMR-spektrum adatai: 0,81 (d, 3H, J=5,8 Hz,
CH3), 0,86 (d, 3H, J=5,8 Hz, CH3), 1,77-1,97 (m, 5H, CH2, CH), 2,10-2,23 (m, 2H, CH2), 2,46 (m, 2H,
CH2), 4,59 (d, 1H, J=4,8 Hz, CH), 4,64 (d, 1H,
J=5,8 Hz, CH), 7,53 (m, 1H, Ar), 7,65 (m, 1H, Ar),
7,97 (m, 2H, Ar), 8,49 (s, 1H, NH).
Elemzés a C19H22N2O3 képlet alapján: számított: C: 69,92%, H: 6,79%, N: 8,58%;
talált: C: 70,03%, H: 6,81%, N: 8,54%.
A kiindulási anyagként felhasznált 5-metil-l-(3-nitro-fenil)-l-hexen-3-ont a következőképpen állítjuk elő:
3,30 ml pirrolidin és 2,30 ml jégecet elegyéhez 5 °C-on 5,00 ml 4-metil-2-pentanont adunk. A hűtőfurdőt eltávolítjuk, és az elegybe 6,12 g 3-nitro-benzaldehid 25 ml toluol és 10 ml dietil-éter elegyével készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízzel hígítjuk, 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használunk. 5,42 g kívánt terméket kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum: m/z 233 (M).
NMR-spektrum adatai: 0,90 (d, 3H, J=6,6 Hz,
CH3), 0,93 (d, 3H, J=6,6 Hz, CH3), 2,14 (m, 1H, CH),
2,60 (d, 2H, J=7,0 Hz, CH), 7,09 (d, 1H, J=16,4 Hz, CH), 7,72 (m, 1H, Ar), 7,75 (d, 1H, J=16,0 Hz, CH),
8,20 (d, 1H, J=7,9 Hz, Ar), 8,25 (m, 1H, Ar), 8,57 (s, 1H, Ar).
25. példa
9-(3-Nitro-fenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro-l(2H)akridinon előállítása
3,00 g 9-(3-nitro-fenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H,5H)-akridin-dion 30 ml etanollal készített oldatához 2,21 g nátrium-bórhidrid 20 ml etanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és újabb 1,11 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet további 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd forrón szűqük, és a szűrletet vízzel hígítjuk. Az etanolt lepároljuk, és a vizes maradékot kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, bepároljuk, és a barna, olajos maradékot kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 5-10 térfogat% dietil-étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. 1,12 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 218-220 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 325 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,46-1,52 (m, 3H, CH2), 1,62-1,98 (m, 5H, CH2), 2,05-2,19 (m, 4H, CH2),
2,40-2,46 (m, 2H, CH2), 4,35 (s, 1H, CH),
7,49-7,55 (m, 1H, Ar), 7,61-7,65 (m, 1H, Ar), 7,95-7,99 (m, 2H, Ar), 8,52 (s, 1H, NH).
A kiindulási anyagként felhasznált akridin-dion-vegyület előállítását a 2003 148. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat ismerteti.
26. példa
9-(3-Metoxi-fenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidrol(2H)-akridinon előállítása
5,75 g 9-(3-metoxi-fenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidrol,8(2H,5H)-akridin-dion és 150 ml etanol elegyéhez 4,04 g nátrium-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és újabb 2,69 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és újabb 3,50 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. Ezután az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vízbe öntjük, és a kivált törtfehér szilárd anyagot kiszűijük. A terméket etanolból átkristályosítjuk. 5,36 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában; op.: 240-242 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 310 (M+l).
HU 215 386 Β
NMR-spektrum adatai: 1,46-1,52 (m, 3H, CH3),
1.64- 1,87 (m, 5H, CH2), 2,08-2,13 (m, 4H, CH2),
2.37- 2,43 (m, 2H, CH2), 3,68 (s, 3H, CH3), 4,12 (s,
1H, CH), 6,63-6,74 (m, 3H, Ar), 7,10 (t, 1H,
J=7,76 Hz, Ar), 8,34 (s, 1H, NH).
Elemzés a C20H23NO2-0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 75,44%, H: 7,59%, N: 4,40%;
talált: C: 75,20%, H: 7,30%, N: 4,37%.
A kiindulási anyagként felhasznált akridin-dion-vegyületet S. M. Jain és munkatársai módszerével [Indián Journal of Chemistry 30B, 1037-1040 (1991. november)] állítjuk elő.
27. példa
9-[3-(Trifluor-metoxi)-fenil]-3,4,5,6,7,8,9,10oktahidro-1 (2H)-akridinon előállítása
2,70 g 9-[3-(trifluor-metoxi)-fenil]-3,4,6,7,9,10hexahidro-l,8(2H,5H)-akridin-dion, 25 ml etanol és 15 ml dimetil-formamid elegyéhez 1,62 g nátriumbórhidridet adunk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és újabb 1,62 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és további 2,00 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. Ezután az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vízbe öntjük, és a kivált törtfehér szilárd anyagot kiszűrjük. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. 1,41 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában; op.: 214-216 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 364 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,46-1,52 (m, 3H, CH3),
1.65- 1,88 (m, 5H, CH2), 2,08-2,14 (m, 4H, CH2),
2.38- 2,43 (m, 2H, CH2), 4,23 (s, 1H, CH), 7,06 (m,
2H, Ar), 7,18 (d, 1H, J=7,73 Hz, Ar), 7,33 (m, 1H,
Ar), 8,44 (s, 1H, NH).
Elemzés a C20H20NO2F3O,2 H2O képlet alapján: számított: C: 65,46%, H: 5,60%, N: 3,82%; talált: C: 65,42%, H: 5,53%, N: 3,62%.
A kiindulási anyagként felhasznált akridin-dion-vegyületet a 28. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 3-(trifluor-metil)-benzaldehid helyett 3-(trifluor-metoxi)-benzaldehidet használunk. A kapott vegyület 273-275 °C-on olvad.
Elemzés a C20HlgF3NO képlet alapján: talált: C: 63,55%, H:4,71%, N: 3,67%.
28. példa
9-[3-(Trifluor-metil)-fenilJ-3,4,5,6,7,8,9,10oktahidro-l(2H)-akridinon előállítása
2,0 g 9-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H,5H)-akridin-dion, 2,1 g nátrium-bórhidrid és 50 ml etanol elegyét éjszakán át 70 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk, eluálószerként 98:2 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk. A kapott anyagot etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 250-251 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 348 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,47-1,52 (m, 3H, CH2),
1,66-1,90 (m, 5H, CH2), 2,10-2,15 (m, 4H, CH2),
2,40-2,45 (m, 2H, CH2), 4,28 (s, 1H, CH), 7,45 (s, 4H, Ar), 8,44 (s, 1H, NH).
Elemzés a C20H20F3NO képlet alapján: számított: C: 69,15%, H: 5,80%, N: 4,03%;
talált: C: 69,01%, H: 5,83%, N: 3,98%.
Az így kapott terméket nagynyomású folyadékkromatografálással két enantiomerre választjuk szét. A kromatografálást ovomukoid álló fázisú, szilíciumdioxid alapú töltőanyaggal (Ultron ES-OVM) töltött, 250 mm * 20 mm méretű oszlopon végezzük, eluálószerként 30 térfogat% acetonitril és 70 térfogat% 0,013 molos KH2PO4 pufferoldat elegyét használjuk (a pufferoldat pH-ját 1,0 molos kálium-hidroxid oldattal 5-re állítottuk), és a kromatografálást 15,6 ml/perc áramlási sebességgel végezzük. Az enantiomereket spektrofotometriás úton, 250 nm hullámhosszon azonosítottuk.
A kiindulási anyagként felhasznált akridin-dion-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
3,48 g 3-(trifluor-metil)-benzaldehid, 4,49 g 1,3ciklohexán-dion, 2,31 g ammónium-acetát és 40 ml etanol elegyét 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált sárga tűkristályos anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 6,38 g kívánt terméket kapunk; op.: > 300 °C.
Tömegspektrum: m/z 362 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,7-2,0 (m, 4H),
2.19- 2,25 (m, 4H), 2,50-2,56 (m, 4H), 4,98 (s, 1H),
7,41 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 9,48 (s, 1H).
Elemzés a C20HlgF3NO2 képlet alapján: talált: C: 66,44%, H: 5,00%, N: 3,80%.
29. példa
9-(3-Fluor-fenil)-3,4,6,7,9,10-oktahidro-l(2H)akridinon előállítása
5,0 g 9-(3-fluor-fenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H, 5H)-akridin-dion, 6,1 g nátrium-bórhidrid, 140 ml etanol és 50 ml piridin elegyét éjszakán át 70 °C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a kapott sárga szilárd anyagot vízzel alaposan mossuk. Az anyagot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 80:20 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használunk. 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. Etanol és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után analitikailag tiszta, halványsárga szilárd terméket kapunk; op.: 249-251 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 298 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,45-1,55 (m, 3H, CH2),
1,66-1,90 (m, 5H, CH2), 2,10-2,15 (m, 4H, CH2),
2,39-2,45 (m, 2H, CH2), 4,19 (s, 1H, CH),
6,87-6,92 (m, 2H, Ar), 7,00 (d, 1H, J=7,8 Hz, Ar),
7.20- 7,27 (m, 1H, Ar), 8,41 (s, 1H, NH).
Elemzés a Ci9H20FNO képlet alapján:
HU 215 386 Β számított: C: 76,74%, H: 6,78%, N: 4,71%; talált: C: 76,32%, H: 6,71%, N: 4,62%.
A kiindulási anyagként felhasznált akridin-dion-vegyületet a 28. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 3-(trifluor-metil)-benzaldehid helyett 3-fluor-benzaldehidet használunk. Op.: > 350 °C.
Elemzés a C^H^NFOj képlet alapján: talált: C: 73,30%, H: 5,87%, N: 4,37%.
30. példa
9-Fenil-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro-l(2H)-akridinon előállítása
5,0 g 9-fenil-3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H,5H)akridin-dion, 6,5 g nátrium-bórhidrid, 150 ml etanol és 50 ml piridin elegyét éjszakán át 70 °C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 98:2 térfogatarányú metilénklorid/metanol elegyet használunk. 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Etanol és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után analitikailag tiszta terméket kapunk; op.: 252-254 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 280 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,41-1,51 (m, 3H, CH2),
1,60-1,88 (m, 5H, CH2), 2,03-2,13 (m, 4H, CH2),
2.38- 2,44 (m, 2H, CH2), 4,14 (s, 1H, CH),
7,04-7,21 (m, 5H, Ar), 8,34 (s, 1H, NH).
Elemzés a C19H21NOO,2 H2O képlet alapján: számított: C: 80,64%, H: 7,62%, N: 4,95%;
talált: C: 80,84%, H: 7,62%, N: 4,80%.
A kiindulási anyagként felhasznált akridin-dion-vegyületet a 28. példában leírtak szerint állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy 3-(trifluor-metil)-benzaldehid helyett benzaldehidet használunk.
31. példa
9-(3-Bróm-fenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro-l(2H)akridinon előállítása
5,0 g (13,4 mmol) 9-(3-bróm-fenil)-3,4,6,7,9,10hexahidro-l,8(2H,5H)-akridin-dion, 120 ml etanol és 40 ml piridin 70 °C-os elegyéhez keverés közben, 6 óra alatt, három részletben 7,5 g nátrium-bórhidridet adunk. Az oldószert lepároljuk, a kapott sárga szilárd anyagot vízzel alaposan mossuk, majd levegőn szárítjuk. 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Etanol és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után analitikailag tiszta, 258-260 °C-on olvadó sárga szilárd anyagot kapunk.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 360 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,41-1,51 (m, 3H, CH2),
1,60-1,88 (m, 5H, CH2), 2,09-2,15 (m, 4H, CH2),
2.39- 2,45 (m, 2H, CH2), 4,17 (s, 1H, CH),
7,16-7,21 (m, 2H, Ar), 7,26-7,29 (m, 2H, Ar), 8,44 (s, 1H, NH).
Elemzés a C|9H20BrNO képlet alapján: számított: C: 63,69%, H: 5,59%, N: 3,91%;
talált: C: 63,73%, H: 5,69%, N: 3,94%.
A kiindulási anyagként felhasznált akridin-dion-vegyületet a 28. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 3-(trifluor-metil)-benzaldehid helyett 3-bróm-benzaldehidet használunk. A termék 336-339 °C-on olvad.
Elemzés a C]9H18BrNO2 képlet alapján: talált: C: 61,12%, H: 4,94%, N: 3,64%.
32. példa
9-(3-Klór-fenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro-l(2H)akridinon előállítása
5,0 g 9-(3-klór-fenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro1,8(2H,5H)-akridin-dion, 120 ml etanol és 40 ml piridin elegyéhez 70 °C-on, keverés közben, 6 óra alatt
7,5 g nátrium-bórhidridet adunk két részletben. Az oldószert eltávolítjuk, a kapott sárga szilárd anyagot vízzel alaposan mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 5,0 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. Etanolos átkristályosítás után analitikailag tiszta, 249-250 °C-on olvadó anyagot kapunk.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 314 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,41-1,51 (m, 3H, CH2),
1,60-1,88 (m, 5H, CH2), 2,09-2,15 (m, 4H, CH2),
2,39-2,45 (m, 2H, CH2), 4,17 (s, 1H, CH),
7,09-7,15 (m, 3H, Ar), 7,21-7,26 (m, 1H, Ar), 8,43 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Elemzés a C19H20C1NO képlet alapján: számított: C: 72,72%, H: 6,37%, N:4,46%;
talált: C: 72,55%, H: 6,48%, N: 4,49%.
A kiindulási anyagként felhasznált akridin-dion-vegyületet a 28. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 3-(trifluor-metil)-benzaldehid helyett 3-klór-benzaldehidet használunk. A termék 300 °C feletti hőmérsékleten olvad.
Elemzés a C19H]8C1NO2 képlet alapján: talált: C: 69,34%, H: 5,57%, N: 4,22%.
33. példa
9-(4-Klór-fenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro-l (2H)akridinon előállítása
6,0 g 9-(4-klór-fenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidrol,8(2H,5H)-akridin-dion, 160 ml etanol és 50 ml piridin elegyéhez 70 °C-on, keverés közben, két részletben, 6 óra alatt 7,5 g (198,4 mmol) nátrium-bórhidridet adunk. Az oldószert eltávolítjuk, a kapott sárga szilárd anyagot vízzel alaposan mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 85:15 térfogatarányú metilén-klorid/etilacetát elegyet használunk. A kapott anyagot etanolból átkristályosítjuk. 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában; op.: 253-254 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 314 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,41-1,51 (m, 3H, CH2),
1,60-1,88 (m, 5H, CH2), 2,07-2,14 (m, 4H, CH2),
2,38-2,41 (m, 2H, CH2), 4,16 (s, 1H, CH), 7,16 (d,
2H, J=8,4 Hz, Ar), 7,25 (d, 2H, J=8,4 Hz, Ar), 8,39 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Elemzés a C19H20C1NO képlet alapján: számított: C: 72,72%, H: 6,37%, N: 4,46%;
talált: C: 72,35%, H: 6,60%, N: 4,29%.
A kiindulási anyagként felhasznált akridin-dion-vegyületet a 28. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal
HU 215 386 Β a különbséggel, hogy 3-(trifluor-metil)-benzaldehid helyett 4-klór-benzaldehidet használunk. A termék 300 °C fölötti hőmérsékleten olvad.
Elemzés a C]9H18N2O5-0,5 H2O képlet alapján: talált: C: 62,74%, H: 5,26%, N: 7,53%.
34. példa
9-(3-Bróm-4-fluor-fenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro-1 (2H)-akridinon előállítása
1,8 g 9-(3-bróm-4-fluor-fenil)-3,4,6,7,9,10hexahidro-l,8(2H,5H)-akridin-dion, 1,74 g nátriumbórhidrid, 40 ml etanol és 14 ml piridin elegyét
3,5 órán át 70 °C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A maradékot kromatografáljuk, eluálószerként 7:3 térfogatarányú metilén-klorid/etilacetát elegyet használunk. 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 254—257 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 378 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,41-1,51 (m, 3H, CH2),
1,60-1,88 (m, 5H, CH2), 2,03-2,13 (m, 4H, CH2),
2,38-2,44 (m, 2H, CH2), 4,18 (s, 1H, CH),
7,13-7,24 (m, 2H, Ar), 7,38 (dd, 1H, J=6,9 és 2,0 Hz, Ar), 8,45 (s, 1H, NH).
Elemzés a C19H19FBrNO2 képlet alapján: számított: C: 60,65%, H: 5,09%, N: 3,72%;
talált: C: 60,68%, H: 5,09%, N: 3,65%.
A kiindulási anyagként felhasznált akridin-dion-vegyületet a 28. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 3-(trifluor-metil)-benzaldehid helyett 3-bróm-4-fluor-benzaldehidet használunk. A termék 308-310 °C-on olvad.
Elemzés a C19H17BrFNO2 képlet alapján: talált: C: 58,31%, H: 4,42%, N: 3,58%.
35. példa
4-(3-Bröm-fenil)-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)kinolon előállítása
2,0 g 3-bróm-benzaldehid, 1,27 g 1,3-ciklohexándion és 30 ml etanol elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyhez 0,75 g acetont,
1,25 g ammónium-acetátot és 1,89 g pirrolidin-acetát 4 ml etanollal készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot kromatografáljuk, eluálószerként 98:2 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk. A kapott anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük. 0,28 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 187-191 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 320 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,73 (s, 3H, CH3),
1,80-1,90 (m, 2H, CH2), 2,10-2,18 (m, 2H, CH2),
2,40-2,45 (m, 2H, CH2), 4,39 (d, 1H, J=4,7 Hz, CH), 4,59 (d, 1H, J=4,7 Hz, CH), 7,12-7,28 (m, 4H, Ar),
8,50 (s, 1H, NH).
Elemzés a C16H16BrNO képlet alapján:
számított: C: 60,39%, H: 5,07%, N: 4,40%; talált: C: 60,19%, H: 5,27%, N:4,10%.
36. példa
4-[3-(Trifluor-metoxi)-fenil]-2-metil-4,6,7,8tetrahidro-5 (1 H)-kinolon előállítása
10,00 g 3-(trifluor-metoxi)-benzaldehid és 5,90 g
1,3-ciklohexán-dion 50 ml etanollal készített oldatát 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 6,09 g ammónium-acetátot és
3,67 g acetont, majd ezután 3,79 g ecetsav és 4,49 g pirrolidin 15 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos anyagot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő mennyiségű (0-40 térfogat%) etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/metilén-klorid elegyeket használunk. 2,36 g cím szerinti vegyületet kapunk törtfehér szilárd anyag formájában; op.: 144-146 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 324 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,74 (s, 3H, CH3),
1.78- 1,92 (m, 2H, CH2), 2,14-2,19 (m, 2H, CH2),
2,42-2,47 (m, 2H, CH2), 4,46 (d, 1H, J=4,8 Hz, CH), 4,63 (d, 1H, J=4,9 Hz, CH), 7,01-7,05 (m, 2H, Ar),
7,17 (d, 1H, J=7,7 Hz, Ar), 7,36 (dd, 1H, J=7,7 és 3,2 Hz, Ar), 8,52 (s, 1H, NH).
Elemzés a C17H16NO2F3 képlet alapján: számított: C: 63,15%, H: 4,99%, N: 4,33%;
talált: C: 63,88%, H: 5,05%, N: 4,33%.
37. példa
4-(3-Fluor-fenil)-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)kinolon előállítása
7,0 g 3-fluor-benzaldehid, 6,61 g 1,3-ciklohexándion és 150 ml etanol elegyét éjszakán át 70 °C-on tartjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 3,93 g acetont, 6,52 g ammónium-acetátot és 9,83 g pirrolidin-acetát 10 ml etanollal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 3 órán át 70 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott ámbraszínű, olajos anyagot kromatografáljuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát elegyet használunk. A kapott terméket etanolból átkristályosítjuk. 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában; op.: 216-218 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 258 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,73 (s, 3H, CH3),
1.78- 1,90 (m, 2H, CH2), 2,14-2,19 (m, 2H, CH2),
2,41-2,46 (m, 2H, CH2), 4,42 (d, 1H, J=4,8 Hz, CH),
4,61 (d, 1H, J=4,8 Hz, CH), 6,86-7,00 (m, 3H, Ar),
7,25 (m, 1H, Ar), 8,49 (s, 1H, NH).
Elemzés a C16H16FNO képlet alapján: számított: C: 74,69%, H: 6,27%, N: 5,44%;
talált: C: 74,39%, H: 6,30%, N: 5,35%.
HU 215 386 Β
38. példa
3-Ciano-2-metil-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro
-5(lH)-kinolon előállítása
0,91 g 3-amino-krotonnitril, 1,25 g 1,3-ciklohexándion, 1,70 g 3-nitro-benzaldehid és 100 ml etanol elegyét 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. 2,40 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 214-216 °C.
Tömegspektrum: m/z 309 (M).
NMR-spektrum adatai: 1,73-2,00 (m, 2H, CH2), 2,08 (s, 3H, CH3), 2,13-2,31 (m, 2H, CH2),
2,41-2,63 (m, 2H, CH2), 4,66 (s, 1H, CH), 7,61 (m,
1H, Ar), 7,68 (dd, 1H, >7,7 és 1,1 Hz, Ar), 7,98 (s,
1H, Ar), 8,07 (m, 1H, Ar), 9,66 (s, 1H, NH).
Elemzés a C17H15N3O3 képlet alapján: számított: C: 66,01%, H: 4,89%, N: 13,58%;
talált: C: 65,78%, H: 4,99%, N: 13,45%.
39. példa
2-(Trifluor-metil)-4-(3-ciano-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon előállítása
2,25 g 3-karboxi-2-(trifluor-metil)-2-hidroxi-4-(3ciano-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon 100 ml toluollal készített szuszpenziójához 0,33 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet Dean-Stark feltét alatt 1,5 órán át heves visszafolyatás közben forraljuk, majd víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használunk. 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában; op.: 182-183°C.
Tömegspektrum: m/z 318 (M).
NMR-spektrum adatai: 1,80-2,00 (m, 2H, CH2), 2,13-2,30 (m, 2H, CH2), 2,50-2,67 (m, 2H, CH2),
4,68 (d, 1H, CH, J=5,2 Hz), 5,61 (d, 1H, CH,
J=5,3 Hz), 7,51 (m, 2H, Ar), 7,60 (s, 1H, Ar), 7,64 (m, 1H, Ar), 9,42 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Elemzés a C17H13F3N2O képlet alapján: számított: C: 64,15%, H:4,12%, N: 8,80%;
talált: C: 64,15%, H: 4,10%, N: 8,63%.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-karboxi-2(trifluor-metil)-2-hidroxi-4-(3-ciano-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolont a következőképpen állítjuk elő:
5,0 ml 4,4,4-trifluor-aceto-ecetsav-etil-észter, 3,87 g
1,3-ciklohexán-dion, 4,61 g 3-ciano-benzaldehid, 5,63 g ammónium-acetát és 250 ml etanol elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kivált 3,39 g tömegű csapadékot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etilacetát elegyét használjuk. így további 5,77 g 3-karbetoxi-2-(trifluor-metil)-2-hidroxi-4-(3 -ciano-fenil)-5,6,
7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolont kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum: m/z 408 (M).
NMR-spektrum adatai: 0,86 (t, 3H, CH3, >7,0 Hz), 1,08-1,97 (m, 2H, CH2), 2,00-2,13 (m, 2H,
CH2), 2,27-2,40 (m, 1H, CH2), 2,53-2,67 (m, 1H,
CH2), 2,74 (d, 1H, CH, >12,2 Hz), 3,77-3,80 (m, 2H, CH2), 3,98 (d, 1H, CH, >11,7 Hz), 7,24 (s, 1H, OH), 7,33-7,47 (m, 2H, Ar), 7,50 (s, 1H, Ar), 7,59 (m, 1H, Ar), 8,10 (s, ΙΗ,ΝΗ).
3,39 g 3-karbetoxi-2-(trifluor-metil)-2-hidroxi-4-(3ciano-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon 20 ml etanol és 20 ml víz elegyével készített szuszpenziójához 0,75 g lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. Az elegyet
1,5 órán át 90 °C-on tartjuk, majd vízzel hígítjuk, és 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A savas elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott habszerű maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot, majd 3:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet használunk. Halványsárga hab formájában 2,67 g 3-karboxi-2-(trifluor-metil)-2-hidroxi-4-(3-ciano-fenil)4,6,7,8-tetrahidro-5( 1 H)-kinolont kapunk.
Tömegspektrum: m/z 381 (M).
40. példa
2-Metil-4-(3-klór-4-fluor-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro5(lH)-kinolon előállítása
2,7 g 3-klór-4-fluor-benzaldehid, 1,99 g 1,3ciklohexán-dion és 47 ml etanol elegyét éjszakán át 50 °C-on tartjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 1,18 g acetont, 1,97 g ammóniumacetátot és 20,4 mmol pirrolidin-acetát 5 ml etanollal előre elkészített oldatát adjuk, a kapott elegyet 3 órán át 70 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9,0:1,0 térfogatarányú dietil-éter/hexán elegyet használunk. 0,140 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 164—167 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 292 (M+l).
NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6):
1,74 (s, 3H, CH3), 1,81-1,88 (m, 2H, CH2),
2,15-2,19 (m, 2H, CH2), 2,41-2,48 (m, 2H, CH2),
4,41 (d, 1H, >4,8 Hz, CH), 4,60 (d, 1H, >4,8 Hz,
CH), 7,10-7,28 (m, 3H, Ar), 8,54 (s, 1H, NH).
Elemzés a Ci6Hi5C1FNO képlet alapján: számított: C: 65,87%, Η: 5,18%, N: 4,80%;
talált: C: 65,67%, H: 5,50%, N:4,48%.
41. példa
9-[3-(Trifluor-metil)-4-ciano-fenil]-3,4,5,6,7,8,9,10oktahidro-1 (2H)-akridinon előállítása
0,75 g 9-[3-(trifluor-metil)-4-ciano-fenil]3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H,5H)-akridin-dion, 0,73 g nátrium-bórhidrid, 17 ml etanol és 6 ml piridin elegyét 3 órán át 70 °C-on tartjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csök19
HU 215 386 Β kentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk, eluálószerként 9,0:1,0 térfogatarányú metilénklorid/etil-acetát elegyet használunk. A kapott terméket dietil-éter és hexán elegyével eldörzsöljük. 11 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 210-212 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 373 (M+l).
NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6): 1,47-1,89 (m, 8H, CH2), 2,05-2,16 (m, 4H, CH2),
2.40- 2,45 (m, 2H, CH2), 4,41 (s, 1H, CH), 7,63 (d,
1H, J=8,0 Hz, Ar), 7,74 (s, 1H, Ar), 8,04 (d, 1H,
J=8,0 Hz, Ar), 8,59 (s, 1H, NH).
Elemzés a C21H]9F3N2O képlet alapján: számított: C: 67,73%, H: 5,14%, N: 7,52%;
talált: C: 67,76%, H:5,31%, N: 7,46%.
A kiindulási anyagként felhasznált akridin-dion-vegyületet a 28. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 4-ciano-3-(trifluor-metil)-benzaldehidből indulunk ki. A termék 289-291 °C-on olvad.
Elemzés a C21N2H17F3O2 képlet alapján: talált: C: 65,08%, H: 4,40%, N: 7,22%.
42. példa
9-(3-Klór-4-fluor-fenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro1 (2H)-akridinon előállítása
1,5 g 9-(3-klór-4-fluor)-3,4,6,7,9,10-hexahidrol,8(2H,5H)-akridin-dion, 1,64 g nátrium-bórhidrid, 38 ml etanol és 13 ml piridin elegyét 3,5 órán át 70 °Con tartjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 8,0:2,0 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát elegyet használunk. 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 236-239 °C.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z 322 (M+l).
NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d6):
1.41- 1,51 (m, 3H, CH2), 1,60-1,88 (m, 5H, CH2), 2,09-2,15 (m, 4H, CH2), 2,38-2,44 (m, 2H, CH2),
4,19 (s, 1H, CH), 7,10-7,16 (m, 1H, Ar),
7,21-7,27 (m, 2H, Ar), 8,45 (s, 1H, NH).
Elemzés a Ci9H19FC1NOO,1 H2O képlet alapján: számított: C: 68,40%, H: 5,80%, N: 4,20%; talált: C: 68,30%, H: 5,84%, N:4,05%.
A kiindulási anyagként felhasznált akridin-dion-vegyületet a 28. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3-klór-4-fluor-benzaldehidet használunk. A termék 325-328 °C-on olvad.
Elemzés a C19H17C1FNO2 képlet alapján: talált: C: 65,78%, H: 4,88%, N: 3,98%.
43. példa
Gyógyászati készítmények előállítása
Ismert módszerekkel állítjuk elő a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket - például a megelőző példákban felsorolt anyagokat - tartalmazó, a humán gyógyászatban terápiás vagy profilaktikus célokra felhasználható, alábbi összetételű gyógyászati készítményeket:
a) Tabletta:
Hatóanyag mg/tabletta 50,0
Mannit (USP minőségű) 223,75
Kroszkarmellóz-nátrium 6,0
Kukoricakeményítő 15,0
Hidroxi-propil-metil-cellulóz (USP minőségű) 2,25
Magnézium-sztearát 3,0
Kívánt esetben a tablettákra ismert módon bélben oldódó bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    l. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben R2 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fluorozott 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R3 hidrogénatomot, cianocsoportot vagy acetilcsoportot jelent, vagy
    R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot képez,
    R4 (II) általános képletű csoportot jelent, amelyben
    R7 hidrogénatomot jelent, és
    R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano-, fluorozott 1-4 szénatomos alkil-, fluorozott 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R8 és R9 együtt 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot alkot, és
    R10 és R11 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy a 3-ciano-4-fenil-2,7,7-trimetil4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon és a 3-acetil-4-fenil2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon az (I) általános képletű vegyületek körén kívül esik -, azzal jellemezve, hogy
    a) R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (III) általános képletű karbonsavat - a képletben R2, R4, R10 és R11 jelentése a tárgyi kör szerinti és R12 és R13 együtt vegyértékkötést jelent, vagy R12 hidrogénatomot és R13 hidroxilcsoportot képvisel - amennyiben R12 és R13 együtt vegyértékkötést jelent, dekarboxilezünk, illetve amennyiben R12 hidrogénatomot és R13 hidroxilcsoportot jelent, dekarboxilezünk és dehidratálunk; vagy
    b) egy (IV) általános képletű telítetlen ketont - a képletben R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti egy (XVI) általános képletű 1,3-ciklohexán-dion-szár20
    HU 215 386 Β mazékkal - a képletben R10 és R*1 jelentése a tárgyi kör szerinti - és ammóniával vagy egy ammóniumsóval reagáltatunk; vagy
    c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot alkot, egy (VI) általános képletü akridin-diont - a képletben R4, R10 és R11 jelentése a tárgyi kör szerinti redukálószerrel kezelünk; vagy
    d) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot alkot, egy (VII) általános képletü ketont - a képletben R4 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (XVI) általános képletü 1,3-ciklohexán-dion-vegyülettel - a képletben R10 és R11 jelentése a tárgyi kör szerinti - és ammóniával vagy egy ammóniumsóval reagáltatunk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmazható elleniont szolgáltató savval vagy bázissal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítunk. (Elsőbbség: 1992. 10. 20.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben R2 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R3 hidrogénatomot, cianocsoportot vagy acetilcsoportot jelent, vagy
    R2 és R3 együtt 1,4-bután-diil-csoportot képez,
    R4 (II) általános képletü csoportot jelent, amelyben
    R7 hidrogénatomot jelent, és
    R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano-, fluorozott 1—4 szénatomos alkil-, fluorozott 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R8 és R9 együtt 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot alkot, és
    R!0 és R11 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy a 3-ciano-4-fenil-2,7,7-trimetil4,6,7,8-tetrahidro-5(lH)-kinolon és a 3-acetil-4-fenil2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahídro-5(lH)-kinolon az (I) általános képletü vegyületek körén kívül esik -, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (XII) általános képletü diont - a képletben R4, R'° és R jelentése a tárgyi kör szerinti - ammónia vagy egy ammóniumsó jelenlétében egy (XIII) általános képletü enaminnal reagáltatunk - a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, és Z iminocsoportot jelent -; vagy
    b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R3 acetil- vagy cianocsoportot jelent, egy (XV) általános képletü vegyületet - a képletben R3a acetil- vagy cianocsoportot jelent és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (XVI) általános képletü 1,3ciklohexán-dion-vegyülettel - a képletben R10 és R11 jelentése a tárgyi kör szerinti - és egy R4CHO általános képletü aldehiddel - a képletben R4 jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmazható elleniont szolgáltató savval vagy bázissal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítunk. (Elsőbbség: 1993. 04. 20.)
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet - a képletben R2, R3, R4, R10 és R11 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1992. 10.20.)
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet - a képletben R2, R3, R4, R10 és R11 jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszer-technológiai műveletekkel gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1993. 04. 20.)
HU9302933A 1992-10-20 1993-10-15 Eljárás kinolon- és akridinonszármazékok, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU215386B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9800963A HU221628B1 (hu) 1992-10-20 1993-10-15 Eljárás 4-fenil-5(1H)-kinolon-3-karbonsavak előállítására

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9221989A GB9221989D0 (en) 1992-10-20 1992-10-20 Heterocyclic derivatives
GB939308065A GB9308065D0 (en) 1993-04-20 1993-04-20 Heterocyclic derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302933D0 HU9302933D0 (en) 1993-12-28
HUT70026A HUT70026A (en) 1995-09-28
HU215386B true HU215386B (hu) 1998-12-28

Family

ID=26301823

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302933A HU215386B (hu) 1992-10-20 1993-10-15 Eljárás kinolon- és akridinonszármazékok, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00226P HU211741A9 (en) 1992-10-20 1995-06-16 Heterocyclic derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00226P HU211741A9 (en) 1992-10-20 1995-06-16 Heterocyclic derivatives

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0665834B1 (hu)
JP (1) JP3315699B2 (hu)
KR (1) KR100296657B1 (hu)
AT (1) ATE201671T1 (hu)
AU (1) AU673696B2 (hu)
CA (1) CA2146763C (hu)
DE (1) DE69330282T2 (hu)
DK (1) DK0665834T3 (hu)
ES (1) ES2160602T3 (hu)
FI (1) FI110940B (hu)
GB (2) GB9318935D0 (hu)
GR (1) GR3036442T3 (hu)
HK (1) HK1013996A1 (hu)
HU (2) HU215386B (hu)
IL (1) IL107287A (hu)
NO (1) NO303222B1 (hu)
NZ (1) NZ256719A (hu)
PT (1) PT665834E (hu)
RU (1) RU2124006C1 (hu)
TW (1) TW261616B (hu)
WO (1) WO1994008966A1 (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9407432D0 (en) * 1994-04-14 1994-06-08 Zeneca Ltd Heterocyclic derivative
GB9707695D0 (en) * 1996-08-07 1997-06-04 Hoffmann La Roche Tricyclic dione derivatives
US6265417B1 (en) 1997-12-18 2001-07-24 Abbott Laboratories Potassium channel openers
IL135985A0 (en) * 1997-12-18 2001-05-20 Abbott Lab Potassium channel openers
US6593335B1 (en) 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
CA2348165A1 (en) * 1998-10-28 2000-05-04 Abbott Laboratories Dihydropyridine compounds and methods of use
US6642222B2 (en) 1998-10-28 2003-11-04 Abbott Laboratories Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
US6191140B1 (en) 1998-10-28 2001-02-20 Abbott Laboratories Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
US6518279B2 (en) 1999-03-04 2003-02-11 Abbott Laboratories Cyclopentanone dihydropyridine compounds useful as potassium channel openers
US7074931B2 (en) 2000-08-02 2006-07-11 Astrazeneca Ab Process for asymmetric synthesis of substituted 1,4 -dihydropyridines
JP2004505100A (ja) 2000-08-02 2004-02-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アルファ，ベータ−不飽和ケトンの合成法
FR2856687B1 (fr) * 2003-06-25 2005-09-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[a]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2006117023A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 N.V. Organon Dihydropyridine derivatives
UA92008C2 (en) * 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY
UA92009C2 (ru) * 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодия
UA92007C2 (ru) * 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодности
US8916550B2 (en) 2005-05-09 2014-12-23 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
EP1888575A2 (en) * 2005-05-09 2008-02-20 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating trpv3 function
US11976041B1 (en) 2023-10-23 2024-05-07 King Faisal University 9-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-10-[3-(dimethylamino)propyl]-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine-1,8(2H,5H)-dione as an antimicrobial compound

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2003148A1 (de) * 1970-01-24 1971-07-29 Bayer Ag Neue 1,4-Dihydropyridinderivate
DE2018738A1 (en) * 1970-04-18 1971-10-28 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Hydrogenated pyridines, quinolines andacridi
GB9220570D0 (en) * 1991-10-21 1992-11-11 Ici Plc Therapeutic agent
EP0539154B1 (en) * 1991-10-21 1997-12-29 Zeneca Limited Acridine-1,8-dione-derivatives as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU5154593A (en) 1994-05-09
IL107287A0 (en) 1994-01-25
FI110940B (fi) 2003-04-30
CA2146763A1 (en) 1994-04-28
EP0665834B1 (en) 2001-05-30
ES2160602T3 (es) 2001-11-16
EP0665834A1 (en) 1995-08-09
PT665834E (pt) 2001-11-30
DE69330282T2 (de) 2002-01-10
RU2124006C1 (ru) 1998-12-27
RU95110937A (ru) 1997-03-10
HU211741A9 (en) 1995-12-28
DK0665834T3 (da) 2001-09-10
HU9302933D0 (en) 1993-12-28
CA2146763C (en) 2005-10-04
GB9319938D0 (en) 1993-11-17
FI951858A (fi) 1995-04-19
NO951484D0 (no) 1995-04-19
HUT70026A (en) 1995-09-28
KR100296657B1 (ko) 2001-10-24
HK1013996A1 (en) 1999-09-17
NZ256719A (en) 1996-11-26
JPH08502282A (ja) 1996-03-12
IL107287A (en) 2000-09-28
DE69330282D1 (de) 2001-07-05
TW261616B (hu) 1995-11-01
ATE201671T1 (de) 2001-06-15
NO951484L (no) 1995-06-19
JP3315699B2 (ja) 2002-08-19
FI951858A0 (fi) 1995-04-19
NO303222B1 (no) 1998-06-15
WO1994008966A1 (en) 1994-04-28
AU673696B2 (en) 1996-11-21
GB9318935D0 (en) 1993-10-27
GR3036442T3 (en) 2001-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215386B (hu) Eljárás kinolon- és akridinonszármazékok, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KR940000828B1 (ko) 항혈전성 강심제 이미다조 퀴놀린의 제조방법
JPH06506447A (ja) Ｅｇｆレセプターチロシンキナーゼを阻害するスチリル置換ヘテロアリール化合物
BG60428B2 (bg) Бензимидазоли,метод за получаването им и лекарствени средства, които ги съдържат
EP0539154B1 (en) Acridine-1,8-dione-derivatives as therapeutic agents
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
US5455253A (en) Heterocyclic derivatives
US4814343A (en) Substituted 1H-imidazoles
US4678791A (en) 6-phenyl-1,2-3,4,4a,5-6,10b-octahydrobenz(h)isoquinolines useful for treating depression
JP3782445B2 (ja) 尿失禁を処置するためのキノロン誘導体
HU203098B (en) Process for producing polycyclic quinoline- naphtiridine-and pyrazino-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0336555A1 (en) 4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo (4,5-c)pyridine derivatives and isomers
AU619049B2 (en) New 1,4-dihydropyridinederivative, namely (-)-2-{(2- aminoethoxy) ethoxy)-4-(2,3-dichlorophenyl)-3- ethoxycarbonyl-50methoxycarbonyl-6-methyl}-1,4- dihydropyridine, process for preparing it and pharmaceutical compositions containing it
US4543354A (en) Anti-hypertensive 9-aminomethyl-benzo[f]quinoline-3,10-dione derivatives
FR2599033A1 (fr) Derives des 3-(hydroxymethyl)-isoquinoleine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant
AU731407B2 (en) Quinolone derivative for treatment of urinary incontinence
MXPA02005019A (es) Derivados de 2-arilquinolina, preparacion y uso terapeutico de los mismos.
IE910184A1 (en) Benzoquinone antiallergy and antiinflammatory agents
HU208424B (en) Process for producing new cyclicantranyl-acetic acid derivatives salts with acids and bases and pharmaceutical compositions containing them as active components
MXPA01009847A (es) Derivados de perimido (6, 1 - a) isoquinolin -4- ona.
JPS60214781A (ja) ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ASTRAZENECA AB, SE

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees