HU207728B - Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU207728B HU207728B HU875958A HU595887A HU207728B HU 207728 B HU207728 B HU 207728B HU 875958 A HU875958 A HU 875958A HU 595887 A HU595887 A HU 595887A HU 207728 B HU207728 B HU 207728B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- pyridon
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű krománszármazékok - a képletben
R6 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, AcNH-, ahol Ac 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, karbamoil-, tiokarbamoil-, HCO-, ACO-, AOCQ-, karboxilvagy
HO-A- általános képletű csoport, ahol A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, vagy nitroesoport,
R5 jelentése
ΙΗ-2-piridon-l-il-csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, hidroxil-, Α-, AO-, AcO-, nitro-, amino-, karboxil-, vagy AcNH- általános képletű csoporttal, ahol A és Ac jelentése a fenti, vagy ΙΗ-6-piridazinon-l-il-csoport, amely adott esetben egyszeresen amino- vagy -COOAcsoporttal lehet helyettesítve, ΙΗ-2-pirimidinon-1-il-csoport, amely adott esetben egyszeresen aminocsoporttal lehet helyettesítve, 1 Η-2-pirazinon-1 -il-, 1 Η-6-pirimidinon-lil-csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen hidroxil- vagy AO- vagy AO-C(O)- általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, ahol
A jelentései a fenti, vagy
R5 jelentése 4,5-dihidro-lH-6-piridazinon-l-ilcsoport,
R1 és R2 jelentése Avagy
R1 és R2 együtt 3-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent,
R3 jelentése hidroxilcsoport vagy AcO és R4 hidrogénatom vagy
R3 és R4 együtt kötést alkot valamint sóik előállítására.
A találmány szerinti előállított vegyületekhez hasonló vegyületeket ismertet a 76 075. és 173 848. számú európai közrebocsátási irat. Az itt ismertetett vegyületek abban különböznek a találmány szerinti vegyületektől, hogy a 4-helyzetben nem tartalmaznak heteroaromás csoportot.
A találmány feladatául tűztük ki új értékes tulajdonságokkal rendelkező vegyületek előállítását, amelyek különösen gyógyászati készítményekben alkalmazhatók.
A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik jól elviselhetőek és értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így hatásosak a kardiovaszkuláris rendszerre, általában alacsony dózisban szelektív hatnak a koronáriás rendszerre, magasabb dózisban vérnyomáscsökkentő hatásúak. A koronáriás rendszernél például az ellenálló képességet csökkentik és a fluxust növelik, a szívfrekvenciára kifejtett hatásuk csekély. A vegyületek ezen kívül a különböző simaizmú szervekre (gyomor-bél-traktus, légzőrendszer és méh) relaxáló hatást fejtenek ki. A vegyületek hatásosságát ismert módon vizsgálhatjuk, így például a 76 075. és a 173 848. számú európai közrebocsátási irat vagy a 45 547/85. számú ausztrál közrebocsátási irat szerint (Derwent Farmdoc Nr. 86081769), valamint K. S. Messmann et al., Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770-1776 szerint. Kísérleti állatokként például egereket, patkányokat, tengerimalacokat, kutyákat, macskákat, majmokat vagy sertéseket alkalmazhatunk.
A vegyületek tehát alkalmazhatók gyógyászati készítmények hatóanyagként a humán- és az állatgyógyászatban. A vegyületek alkalmazhatók további gyógyászati hatóanyagok előállításánál közbenső termékként is.
A megadott képletben A jelentése előnyösen egyenes szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos, különösen 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyös a metilcsoport, továbbá előnyös az etil-, a propil-, az izopropil-, a butil-, az izobutil-csoport, továbbá a szek-butil-, a terc-butil-, a pentil-, az izopentil- (3-metil-butil)-, a hexil-, az izohexil-csoport (4-metil-pentilcsoport).
Ha R1 és R2 együtt alkiléncsoportot jelent, az alkiléncsoport előnyösen egyenes szénláncú. Külön megemlítjük a -(CH2)n- általános képletű csoportot, ahol n értéke 3,4, 5 vagy 6.
Ac jelentése előnyösen 1-6 szénatomos, különösen 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkanoilcsoport. Különösen előnyös a formil- és az acetil-, továbbá a propionil-, a butiril-, az izobutiril-, a pentánod- és a hexanoil-csoport.
R1 és 2 előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot, különösen metil- vagy etilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelentenek.
R3 és R4 előnyösen együtt kötést jelent.
R5 jelentése előnyösen helyettesítetlen ΙΗ-2-piridon-l-il-, ΙΗ-2-pirazinon-il-, ΙΗ-6-piridazinon-l-il-, 4,5 dihidro-lH-6-piridazinon-l-il-, ΙΗ-2-pirimidinon1-il-, ΙΗ-6-pirimidinon-l-il-csoport. Ha R5 helyettesített piridongyűrűt jelent, a gyűrű előnyösen egyszeresen van helyettesítve a 3-as, 4-es vagy 5-ös helyzetben vagy kétszeresen a 3-as és 5-ös helyzetben. Különösen előnyös szubsztituensek az OH- az -NO2 és az NH2-csoport, továbbá az -OA általános képletű csoport, a klór- vagy brómatom és a -NHCOCH3 képletű csoport. Különösen előnyös helyettesített R5 csoportok a 4-, továbbá a 3-, 5- és 6-hidroxi-, a 3-, 4-, 5- vagy 6-metoxi-, a 3-, 4-, 5- vagy 6-acetoxi-, a 3-, 5- vagy 6-klór-, a 3- vagy 5-nitro-, a 3- vagy 5-amino-, a 3vagy 5-karboxi-, a 3- vagy 5-acetamido-, a 3,5-diklór-, a 3,5-dibrőm-, a 3-klór-5-nitro-, a 3-nitro-5-klór-, a 3-bróm-5-nitro-, a 3-nitro-5-bróm-, a 3,5 dinitro-, a 3-klór-5-amino-, a 3-amino-5-klór-, a 3-bróm-5-amino-, a 3-amino-5-bróm, a 3-klór-5-acetamido-, a 3acetamido-5-klór-, a 3-bróm-5-aceíamido- és a 3-acet-: amido-5-bróm-lH-2-piridon-l-il-csoport.
HU 207 728 Β
R6 és R7 jelentései előnyösen a következők:
ACO acetil-, továbbá propionilcsoport, hidroxialkil hidroxi-metil- vagy 1- vagy 2-hidroxietil,
Ac-NH acetamido-, továbbá formamido-, propionamido- vagy benzamido-csoport.
Az R6 és R7 szubsztituensek előnyösen a krománrendszer 6-os és 7-es helyzetében vannak. A szubsztituensek elhelyezkedhetnek azonban az 5- és 6-, 5- és 7-, 5- és 8-, 6- és 8-, valamint a 7- és 8-helyzetben is.
Előnyös, ha az R6 és R7 szubsztituensek közül az egyik jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése hidrogénatomtól eltérő. Ez a hidrogénatomtól eltérő csoport előnyösen a 6-os helyzetben helyezkedik el, de elhelyezkedhet az 5-, 7- és a 8-helyzetben is. Ez a szubsztituens előnyösen ciano- vagy nitrocsoport, előnyösen CHO, ACO (különösen acetil-csoport), továbbá előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, CF3, H2NCO-, H2NCS- vagy -NH2 képletű csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében az előzőekben felsorolt szubsztituensek közül legalább egy a megadott előnyös jelentésű. A vegyületek előnyös csoportjait a következőkben Ia-Ε jellel jelöljük, ezek megfelelnek az (I) általános képletű vegyületeknek, a külön meg nem nevezett szubsztituensek jelentése az (I) általános képletnél megadott.
(la) jelű vegyületek: R1 és R2 jelentése A;
(lb) jelű vegyületek: R1 és R2 jelentése metilcsoport;
(lc) jelű vegyületek: R1 és R2 együtt 3-6 szénatomos alkilén-csoportot jelent;
(ld) jelű vegyületek: R5 jelentése ΙΗ-2-piridon-l-il-,
ΙΗ-2-pirazinon-l-il-, ΙΗ-6-piridazinon-l-il-, 4,5dihidro-lH-6-piridazinon-l-il-, ΙΗ-2-pirimidinon1-il-, ΙΗ-6-pirimidinon-l-il-, ΙΗ-6-pirimidinon-lil-, 3-, 4-, 5- vagy 6-hidroxi-, 3-, 4-, 5- vagy 6-metoxi-, 3-, 4-, 5- vagy 6-acetoxi-, 3-, 5- vagy 6-klór-, 3- vagy 5-nitro-, 3- vagy 5-amino-, 3- vagy 5-karboxi-, 3- vagy 5-acetamido-, 3,5-diklór-, 3,5-dibróm-, 3-klór-5-nitro-, 3-nitro-5-klór-, 3-bróm-5nitro-, 3-nitro-5-bróm-, 3,5-dinitro-, 3-klór-5-amino-, 3-amino-5-klór-, 3-bróm-5-amino-, 3-amino-5bróm-, 3-klór-5-acetamido-, 3-acetamido-5-klór-, 3-bróm-5-acetamido- vagy 3-acetamido-5-brómlH-2-piridon-l-il-csoport;
(le) jelű vegyületek: R5 jelentése ΙΗ-2-piridon-l-ilvagy lH-4-hidroxi-2-piridon-l-il-csoport;
(lf) jelű vegyületek: R5 jelentése ΙΗ-2-piridon-l-ilcsoport;
(lg) jelű vegyületek: R1 és R2 jelentése metilcsoport;
R5 jelentése ΙΗ-2-piridon-l-il-, ΙΗ-2-pirazinon-lil-, ΙΗ-6-piridazinon-l-il-, 4,5-dihidro-lH-6-piridazinon-l-il-, ΙΗ-2-pirimidinon-l-il-, ΙΗ-6-pirimidinon-l-il-, 3-, 4-, 5- vagy 6-hidroxi-, 3-, 4-, 5vagy 6-metoxi-, 3-, 4-, 5- vagy 6-acetoxi-, 3-, 5vagy 6-klór-, 3- vagy 5-nitro-, 3- vagy 5-amino-, 3vagy 5-karboxi-, 3- vagy 5-acetamido-, 3,5-diklór-, 3,5-dibróm-, 3-klór-5-nitro-, 3-nitro-5-klór-, 3bróm-5-nitro-, 3-nitro-5-bróra-, 3,5-dinitro-, 3-klór5-amino-, 3-amino-5-klór-, 3-bróm-5-amino-, 3amino-5-bróm-, 3-klór-5-acetamido-, 3-acetamido5- ldór-, 3-bróm-5-acetamido- vagy 3-acetamido-5bróm-lH-2-piridon-l-il-csoport;
(lh) jelű vegyületek: R1 és R2 jelentése metilcsoport és
Rs jelentése ΙΗ-2-piridon-l-il- vagy ΙΗ-4-hidroxi2-piridon-l-il-csoport;
(li) jelű vegyületek: R1 és R2 jelentése metilcsoport, *·
R5 jelentése lH-2-piridon-l-il-csoport.
Előnyösek továbbá az (I’), (la’)-(E’) jelű vegyületek, amelyek megfelelnek az (I) általános képletű vegyületeknek, valamint az (Ia)-(E) jelű vegyületeknek, és amelyekben R3 jelentése -OH vagy -0C0CH3 képletű csoport és R4 jelentése hidrogénatom.
Előnyösek az (I), (Ia'')-(n) jelű vegyületek is, amelyek szintén megfelelnek az (I) általános képletű, valamint (Ia)-(Ii) jelű vegyületeknek és amelyekben R3 és R4 együtt kötést képeznek.
Előnyösek továbbá az (I) általános képletű vegyületek, az (Γ), az (I), az (Ia)-(E), az (Ia’)-(E’), valamint az (Ia)-(E) jelű vegyületek, amelyekben (a) R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő és
R7 jelentése hidrogénatom;
(b) R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő és 6-helyzetű és R7 jelentése hidrogénatom;
(c) R6 jelentése -N02, -CN, -CHO, AC0-, H00Cképletű csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, CF3, H2NC0-, H2NCS- vagy -NH2 képletű csoport és
R7 jelentése hidrogénatom;
(d) R6 jelentése -N02, -CN, -CHO, AC0-, H00Cképletű csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CF3, H2NC0-, H2NCS- vagy -NH2 képletű csoport és ezek a 6-helyzetben vannak és
R7 jelentése hidrogénatom;
(e) R6 jelentése -N02, -CN, -CHO, CH3C0- vagy CH3C00- képletű csoport és
R7 jelentése hidrogénatom;
(f) R6 jelentése -N02, -CN, CH0-, CH3C0- vagy CH3C00- képletű csoport és ezek a 6-helyzetben vannak és
R7 jelentése hidrogénatom;
(g) R6 jelentése nitro- vagy cianocsoport és R7 jelentése hidrogénatom;
(h) R6 jelentése nitro- vagy cianocsoport és ezek a
6- helyzetben vannak és R7 jelentése hidrogénatom;
(i) R6 jelentése cianocsoport és R7 jelentése hidrogénatom;
(j) R6 jelentése cianocsoport és 6-helyzetű és R7 jelentése hidrogénatom.
A továbbiakban - amennyiben másként nem adjuk meg - az R'-R7 szubsztituensek A és Ac jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket, valamint sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű 3,4-epoxi-kromán-származékot a képletben R1, R2, R6 és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy ennek reakcióképes származéká3
HU 207 728 Β val reagáltatunk és/vagy az R3 helyén hidroxilcsoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dehidratáljuk és/vagy kívánt esetben
i) az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket acilezéssel R3 helyén AcO- általános képletű csoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
ii) az R5 helyén ΙΗ-2-piridon-l-iI csoportot tartalmazó vegyületeket szubsztituált lH-2-piridonI-il csoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
iii) az R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket R6 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
iv) az R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket R6 helyén formilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
v) az R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket R6 helyén karbamoilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
vi) egy R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületet R6 helyén tiokarbamoil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk;
vii) egy R6 helyén nitrocsoportot tartalmazó vegyületet R6 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és/vagy a kapott (I) általános képletű bázist savval savaddíciós sójává alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket egyébként az irodalomból ismert módon állítjuk eló' (például Houben-Weyl Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; valamint az előzőekben megadott szabadalmi leírások) olyan reakciókörülmények között, amelyek a fenti átalakításra ismertté váltak és megfelelőek. Az eljárást lefolytathatjuk más, az előzőekben nem ismertetett módon is.
A kiindulási vegyületeket kívánt esetben in situ állíthatjuk elő úgy, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal az (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával előnyösen inért oldószerben mintegy 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten állítjuk elő.
A (Π) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek általában ismertek. Amennyiben nem ismertek, ismert módon állíthatók elő. így például a (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a HCHC-CRÉÉ-Cl általános képletű propargil-kloridoknak az R6R7C6H3OH általános képletű fenolokkal az R6R7C6H3O-CR1R2-C=CH általános képletű fenol éterekké való átalakításával, az olyan (I) általános képletű vegyületek kromén-származékokká való ciklizálásával, amelyeknek képletében R3 és R4 együtt kötést képez, de az R5 szubsztituens helyén hidrogénatom áll, HOBr-nek az (I) általános képletnek megfelelő (IV) általános képletű bróm-hidrinné való átrendeződésével, ahol az (I) általános képletben R3 = OH, de R4 helyén brómatom és R5 helyén hidrogénatom áll, majd dehidrobrómozással (76 075. számú európai közrebocsátási irat szerinti eljárás).
A (Dtt) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaként a megfelelő sókat, például a nátriumvagy káliumsókat alkalmazzuk, amelyeket szintén előállíthatunk in situ.
Célszerűen bázis jelenlétében dolgozunk. Bázisként alkalmasak például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -hidridek vagy -amidok, így az NaOH, KOH, Ca(OH)2, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2, továbbá a szerves bázisok, így a trietil-amin és a piridin, ezeket alkalmazhatjuk feleslegben és így egyidejűleg oldószerként is szolgálnak.
Inért oldószerként különösen alkoholokat, így metanolt, etanolt, izopropanolt vagy terc-butanolt; étereket, így dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; glikol-étereket, így etilénglikol-monometil- vagy -monoetil-étert (metil-glikol- vagy etil-glikol), etilénglikol-dimetil-étert (diglim); ketonokat, így acetont vagy butanont; nitrileket, így acetonitrilt; nitrovegyületeket, így nitro-metánt vagy nitro-benzolt; észtereket, így etil-acetátot; amidokat, így dimetil-formamidot (DMF), dimetil-acetamidot vagy foszforsav-hexametil-triamidot; szulfoxidot, így dimetil-szulfoxidot (DMSO); klórozott szénhidrogéneket, így diklór-metánt, kloroformot, triklór-etilént, 1,2-diklór-etánt vagy széntetrakloridot; szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt alkalmazunk. Alkalmazhatjuk ezeknek az oldószereknek az elegyét is.
A (II) általános képletű epoxidokat előállíthatjuk in situ, például a megfelelő (IV) általános képletű brómhidrinből bázissal.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, dehidratáló szerrel olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatók, ahol R3 és R4 kötést alkot. A reakciót a felsorolt bázisokkal, például nátrium-hidriddel folytathatjuk le a megadott oldószerekben, például DMSO-ban 0-150 °C közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületekben egy vagy több R3, R5, R6 és/vagy R7 szubsztituenst másik R3, R5, R6 és/vagy R7 szubsztituenssé alakíthatunk.
így például egy hidrogénatomot halogénezéssel halogénatommá alakíthatjuk és/vagy a nitrocsoportot aminocsoporttá redukálhatjuk és/vagy a cianocsoportot (például sósavval víz/metanol elegyben 20-100 °C hőmérsékleten) karboxilcsoporttá vagy (pl. Raney-nikkel katalizátorral víz/ecetsav/piridinben nátrium-foszfát jelenlétében) formilcsoporttá vagy (pl. kálium-hidroxiddal terc-butanolban) karbamoilcsoporttá vagy (pl. kénhidrogénnel piridin/trietil-amin elegyben) tio-karbamoil-csoporttá alakíthatjuk.
A halogénezést például elemi klórral vagy brómmal a szokásos inért oldószerekben folytathatjuk le mintegy 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten.
A hidroxilcsoport acilezéséhez acilezőszerként célszerűen halogenideket (például kloridokat vagy bromidokat) vagy Ac-OH általános képletű karbonsav-an1
HU 207 728 Β hidrideket, például ecetsavanhidridet, propionil-kloridot, izobutiril-bromidot, hangyasav/ecetsavanhidridet alkalmazunk. Az acilezésnél adagolhatunk bázist, így piridint vagy trietil-amint.
Az acilezést célszerűen inért oldószer, például szénhidrogén, így toluol, nitril, így acetonitril, amid, így dimetil-formamid, vagy tercier bázis, így piridin vagy trietil-amin feleslege nélkül folytatjuk le mintegy 0 °C és mintegy 160 °C, előnyösen 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. A formilezést lefolytathatjuk hangyasavval is piridinben.
Az (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A reakcióban olyan savakat alkalmazunk, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat adnak. így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, így hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, foszforsavakat, így ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, így különösen alifás, aliciklusos vagy aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-monoés -diszulfonsavat, lauril-kénsavat. A fiziológiailag nem elfogadható savakkal képzett sók, például a pitrátok, az (I) általános képletű vegyületek tisztításához alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több királis centrumot. Ezért előállításuknál racemátokként vagy optikailag aktív kiindulási vegyületet alkalmazva optikailag aktív formában is előállíthatók. Ha a vegyületek két vagy több királis centrummal rendelkeznek, a szintézis során racemátok elegyének formájában válhatnak ki, amelyekből az egyes racemátokat inért oldószerből való átkristályosítással tiszta formában izolálhatjuk. így például az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 = R2, R3 = OH és R4 = H, két királis központtal rendelkeznek, a (Π) és (ΠΓ) általános képletű vegyületek reakciójával történő előállítás során mégis túlnyomórészt csak az egyik racemát, amelyben az R3 = OH és R5 szubsztituensek transz állásúak, válik ki. A kapott racemátok kívánt esetben ismert módon mechanikusan vagy kémiai úton enantiomerekké választhatók szét. így például a racemátokból optikailag aktív elválasztószerrel diasztereomereket képezhetünk. Az (I) általános képletű bázisos vegyületeknél elválasztószerként például optikailag aktív savak, így D- vagy L-alakú borkősav, dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav, kámforszulfonsav, mandulasav, almasav vagy tejsav alkalmazható. Akarbinolok [olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R3 = OH] királis acilező reagenssel, például D- vagy L-a-metil-benzil-izocianáttal észteresíthetők és ezután elválaszthatók (120
428. számú európai közrebocsátási irat). A különböző diasztereomereket ismert módon, például frakcionált kristályosítással választhatjuk szét és az (I) általános képletű enantiomereket ismert módon tehetjük szabaddá a diasztereomerekből. Az enantiomereket elválaszthatjuk optikailag aktív hordozóanyagon is kromatográfiásan.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik alkalmazhatók gyógyászati készítmények előállításához. A készítmények előálbtásánál a hatóanyagokat legalább egy szilárd és/vagy folyékony vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyaggal megfelelő adagolási formává alakítjuk.
Találmányunk tehát magában foglalja gyógyászati készítmények előállítását is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
A készítmények alkalmazhatók a humán- vagy állatgyógyászatban. Hordozóanyagokként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek alkalmasak enterális (például orális) parenterális vagy topikus alkalmazásra és az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyenek például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkoholok, a polietilén-glikolok, a glicerin-triacetát, a zselatin, a szénhidrátok, így a laktóz és a keményítő, a magnézium-sztearát, a talkum és a vazelin. Orális alkalmazás esetén különösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupokat vagy cseppeket, rektális alkalmazásnál kúpokat, parenterális alkalmazás céljára oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy implantátumokat, topikus alkalmazás céljára pedig kenőcsöket, krémeket vagy porokat állítunk elő. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk és a kapott liofilizátumot például injekciós készítmények előállításához alkalmazhatjuk. A felsorolt készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, így síkosítóanyagot, konzerválószert, stabilizálószert és/vagy nedvesítőszert, emulgeátort, az ozmotikus nyomás szabályozására szolgáló sókat, pufferanyagokat, színezékeket, ízjavító és/vagy aromaanyagokat adhatunk hozzá. A készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat embereknél vagy állatoknál, különösen emlősállatoknál, így majmoknál, kutyáknál, macskáknál, patkányoknál vagy egereknél alkalmazhatjuk. Alkalmazhatjuk a vegyületet az emberi vagy állati testek terápiás kezelésére, valamint betegségek leküzdésére, különösen a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak, különösen a dekompenzált szívelégtelenségnek, az angina pectorisnak, a perifériás és cerebrális érrendszeri megbetegedéseknek, valamint a magas vérnyomással összefüggő megbetegedéseknek a gyógyítására és/vagy megelőzésére.
Ennek során a találmány szerinti hatóanyagokat általában az ismert, az anginás állapot megszüntetésére, illetve a vérnyomás csökkentésére alkalmazott hatóanyagokkal analóg módon alkalmazzuk. Ilyen hatóanyagok például a Nicorandil és a BRL-34 915 [2,25
HU 207 728 Β dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-6-ciano-kromán-3-ol;
173 848. számú európai közrebocsátási irat]. Az adagolási mennyiség mintegy 0,1-50 mg, különösen 0,25 mg adagolási egységenként. A napi adagolási menynyiség előnyösen mintegy 0,001-1, különösen 0,0030,1 mg/kg testtömeg. A betegnek alkalmazott speciális adagolási mennyiség függ azonban több faktortól, így például az alkalmazott vegyület hatásosságától, a beteg korától, a testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, a gyógyászati készítmény adagolásának módjától, az adagolások között eltelt időtartamtól és a kiválasztási sebességtől, az alkalmazott egyéb gyógyszerektől, a megbetegedés súlyosságától. Előnyös az orális alkalmazás.
A következő példákban a „szokásos feldolgozás” a következőket jelenti:
a reakcióelegyhez szükséges esetben vizet adunk, szerves oldószerrel, így etil-acetáttal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
Amennyiben másként nem adjuk meg, a hőmérsékletértékek ”C-t jelentenek.
1. példa
20,1 g 2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-ciano-kromán („Ha” jelű vegyület), 9,5 g lH-2-piridon („piridon”), 3 g 80%-os, paraffinolajban készített nátrium-hidrid diszperzió és 600 ml dimetil-szulfoxid elegyét 16 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk. Diklór-metánnal eluáljuk a 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-ií)-6-ciano-2H-kromént („A” jelű vegyület; op.: 146-148°, majd etil-acetáttal a 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-olt („B” jelű vegyület; op.: 244°), az ,A” és „B” jelű vegyületek mennyiségi aránya mintegy 9:7.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.2- dimetil-4-(lH-5-klór-2-piridon-l-il)-6-ciano-2Hkromén,op.: 185-188°,
2.2- dimetil-4-(lH-5-klór-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 268-270°,
2.2- dimetil-4-(lH-4-hidroxi-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 256-257°,
2.2- dimetil-4-(lH-3-metoxi-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 245-248°,
2.2- dimetil-4-( 1 H-3-acetoxi-2-piridon-1 -il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 260-263°,
2.2- dimetil-4-(lH-3-nitro-2-piridon-l-il)-6-ciano-2Hkromén, op.: 148-150°,
2.2- dimetil-4-(lH-3-nitro-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 240-242°,
2.2- dimetil-4-(lH-5-nitro-2-piridon-l-il)-6-ciano-2Hkromén, op.: 214-216°,
2.2- dimetil-4-(lH-5-nitro-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 249-251°,
2.2- dimetil-4-(lH-3-ammo-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 213-215°,
2.2- dimetil-4-(lH-5-amino-2-piridon-l-il)-6-ciano2H-kromén, op.: 180°,
2.2- dimetil-4-( 1 H-5-amino-2-piridon-1 -il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 260-264°,
2.2- dimetil-4-(lH-3-acetamido-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op,: 274-276°,
2.2- dimetil-4-(lH-5-acetamido-2-piridon-l-il)-6-cia- no-2H-kromén, op.: 255-256°,
2.2- dimetil-4-(lH-5-acetamido-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 303-305°,
2.2- dimetil-4-(lH-3-karboxi-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 250-253°,
2.2- dimetil-4-(lH-5-karboxi-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 238-240°,
2.2- dimetil-4-(lH-3,5-diklór-2-piridon-l-il)-6-ciano2H-kromén, op.: 230-232”,
2.2- dimetil-4-(lH-3,5-diklór-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 167-170°,
2.2- dimetil-4-( 1 H-3,5-dibróm-2-piridon-1 -il)-6-ciano2H-kromén, op.: 268-270°,
2.2- dimetil-4-( 1 H-3,5-dibróm-2-piridon-1 -il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 207-209°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-2H-kromén, op.: 158°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-kromán-3-ol, op.: 229-231°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-acetil-2H-kromén, op.: 148-150°,
2.2- dimetil-4-( 1 Η-2-piridon-1 -il)-6-acetil-kromán-3ol, op.: 257-259°,
2,2-dimetil-4-( 1 Η-2-piridon-1 -il)-6-(metoxi-karbonil)2H-kromén, op.: 126-127°,
2,2-dimetil-4-( 1 Η-2-piridon-1 -il)-6-(metoxi-karbonil)kromán-3-ol, op.: 267-267,5°,
2.2- dimetil-4-( 1 Η-2-piridon-1 -il)-6-(etoxi-karbonil)kromán-3-ol, op.: 213°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-karbamoil-2Hkromén, op.: 250-252°,
2.2- tetrametiIén-4-(lH-2-pirídon-l-il)-6-ciano-2Hkromén, op.: 181-183”,
2.2- tetrametiIén-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 227-230”,
2.2- pentametilén-4-( 1 Η-2-piridon- l-il)-6-ciano-2Hkromén, op.: 202-204”,
2.2- pentametilén-4-( 1 Η-2-piridon- l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 240-242°,
2.2- dimetiI-4-( 1 Η-6-piridazi non-1 -il)-6-ciano-2H-kromén, op.: 136-138”,
2.2- dimetil-4-(lH-6-piridazinon-l-il)-6-ciano-kromán3-ol, op.: 216-218°,
2.2- dimetil-4-(4,5-dihidro-1 Η-6-piridazinon-1 -il)-6ciano-kromán-3-ol, op.: 163-164,5°,
2.2- dimetil-4-[ 1 H-3-(etoxi-karbonil)-6-piridazinon-1 il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 259-260°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-pirimidinon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 250-252”,
2.2- dimetil-4-(lH-4-hidroxi-2-pirimidinon-l-il)-6ciano-2H-kromén, op.: 278-279,5”,
2.2- dimeül-4-(lH-4-hidroxi-2-pirimidinon-l-il)-6ciano-kromán-3-ol, 300°-ig nem olvad,
HU 207 728 Β
2.2- dimetil-4-(lH-6-pirimidinon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 207-208°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-pirazinon-l-il)-6-ciano-2H-kromén, op.: 136-138°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-pirazinon-l-il)-6-ciano-kromán3-ol, op.: 255-257°.
2. példa
20,1 g ,3a” jelű vegyület, 9,5 g „piridon” és 150 ml trietil-amin elegyét 2 órán át 110 °C hőmérsékleten melegítjük, lehűtjük, bepároljuk és ismert módon feldolgozzuk. így a „B” jelű vegyületet kapjuk és nyomokban az „A” jelű vegyületet.
Analóg módon állítjuk elő a megfelelő 3,4-epoxikromán-származékokból a következő vegyületeket:
2.2- tetrametilén-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén, op.: 181-183°,
2.2- pentametilén-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2Hkromén, op.: 202-204°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-bróm-2H-kromén, op.: 112-118°.
3. példa g „Ha” jelű vegyület és 1 g „piridon” elegyét 2 órán át 110 °C hőmérsékleten melegítjük, lehűtjük és a visszamaradó anyagot ismert módon feldolgozzuk. így a „B” jelű vegyületet kapjuk, valamint a „A” jelű vegyületet nyomokban.
4. példa g „Ha” jelű vegyület, 1,17 g „piridon”-nátrium-só és 30 ml etanol elegyét 3 órán át forraljuk. Az 1. példában leírt feldolgozás után az „A” és ,3” jelű vegyületeket mintegy 3 :2 mennyiségi arányban kapjuk.
5. példa g „Ha” jelű vegyület és 1,17 g „piridon”-nátriumsó 30 ml etanolban készített oldatát 16 órán át 20 °C hőmérsékleten hagyjuk állni. így a ,3” jelű vegyületet kapjuk és nyomokban az „A” jelű vegyületet.
6. példa g „Ha” jelű vegyületnek és 1,17 g „piridon”-nátrium-sónak 30 ml etanolban és 2 ml piridinben készített oldatát 1,5 órán át forraljuk és lehűtjük, a kiváló „B” jelű vegyületet szűrjük. Az ,A” jelű vegyületet nyomokban kapjuk.
7. példa
0,4 g 60%-os, olajos nátrium-hidrid-diszperzióhoz keverés közben hozzáadjuk 2,82 g transz-2,2-dimetil-3-bróm-6-ciano-kromán-4-olnak 15 ml dimetil-szulfoxidban készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, ekkor az intermedier 2,2-dimetil3,4-epoxi-6-ciano-kromán keletkezik. A reakcióelegyhez hozzáadunk 1,43 g ΙΗ-2-piridont és további 0,5 g nátrium-hidrid-diszperziót és a kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten. Az 1. példában leírt feldolgozás után a „A” jelű vegyületet (op.: 146-148°) és a „B” jelű vegyületet (op.: 244 °C) kapjuk.
8. példa g „B” jelű vegyületnek 30 ml dimetil-szulfoxidban készített oldatához hozzáadunk 96 mg 80%-os, paraffinolajban készített nátrium-hidrid-szuszpenziót és a reakcióelegyet 16 órán át hagyjuk állni 20° hőmérsékleten. Ismert módon történő feldolgozás után az „A” jelű vegyületet kapjuk, op.: 146-148°.
9. példa g „B” jelű vegyület, 11,7 ml hangyasav és
3,3 ml ecetsavanhidrid elegyét 16 órán át 20° hőmérsékleten hagyjuk állni, majd 2 órán át 40-42° hőmérsékletre melegítjük. Bepárlás és ismert módon történő feldolgozás után kapjuk a 2,2-dimetil-3-(formiloxi)-4-(l Η-2-piridon- l-il)-6-ciano-krománt, op.:
203,5-204°.
Analóg módon állítjuk elő a megfelelő 3-hidroxikromán-származékokból a következő vegyületeket:
2.2- dimetil-3-formil-oxi-4-( ΙΗ-2-piridon-1 -il)-6-nitrokromán, op.: 188-193°.
10. példa g ,3” jelű vegyület és 5 ml ecetsav-anhidrid elegyét 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, ismert módon feldolgozzuk, így kapjuk a 2,2-dimetil3-acetoxi-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-krománt, op.: 228-228,5°.
11. példa
2,96 g „B” jelű vegyületet 100 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés közben 10-20° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3,2 g brómot. Az anyag feloldódik, a 2,2-dimetil-4-(lH-3,5-dibróm-2piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol kiválik és ezt szűrjük, op.: 207-209°.
12. példa g , A” jelű vegyületnek 50 ml metanolban és 2 ml vízben készített forrásban lévő oldatába 14 órán át keverés közben hidrogén-kloridot vezetünk be. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és 1 éjszakán át állni. A kiváló 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-2H-kromén6-karbonsavat szüljük, op.: 281-284°.
13. példa
2,78 g „A” jelű vegyület, 31 g Na3PO4-12 H2O, 28 ml piridin, 28 ml víz, 67 ml ecetsav és 25 g Raneynikkel (harmatnedves) elegyét 20 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Szűrés után a reakcióelegyet ismert módon feldolgozzuk, így kapjuk a 2,2-dimetil-4-(lH2-piridon-l-il)-6-formil-2H-kromént, op.: 160-162°.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-formil-kromán-3ol, op.: 210-214°.
t
14. példa
2,78 g „A” jelű vegyületet feloldunk 40 ml terc-bu7
HU 207 728 Β tanolban és a kapott oldathoz keverés közben hozzáadunk 5,6 g kálium-hidroxid port. A reakcióelegyet 1 órán át forraljuk és ismert módon feldolgozzuk. így kapjuk a 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-karbamoil-2H-kromént, op.: 250-252°.
15. példa
2,78 g „A” jelű vegyületnek 20 ml piridin és 10 ml trietil-amin elegyében készített oldatába 5 órán át 20” hőmérsékleten kénhidrogént vezetünk be, a kapott reakcióelegyet bepároljuk, ismert módon eldolgozzuk, így kapjuk a 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-(tiokarbamoíl)-2H-kromént, op.: 254-257°.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-(tio-karbamoil)kromán-3-ol, op.: 228°.
16. példa
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.2- dimetil-4-( 1 H-4-metoxi-2-piridon-1 -il)-6-ciano2H-kromén, op.: 92-95°,
2,2-dimetil-4-( lH-4-metoxi-2-piridon-1 -il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 228-230”,
2.2- dimetil-4-( 1 H-4-etoxi-2-piridon-1 -il)-6-ciano-2Hkromén, op.: 102-104°,
2.2- dimetil-4-(lH-4-etoxi-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 210-212°,
2,2 dimetil-4-(lH-4-acetoxi-2-piridon-l-il)-6-ciano2H-kromén, op.: 170-172°,
2.2- dimetiI-4-(lH-2-piridon-l-iI)-6-ciano-8-nitro-2Hkromén, op.: 149-151°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-(hidroxi-metiI)kromán-3-ol, op.: 170-172°,
2.2- tetrametilén-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-2Hkromén, op.: 229-230°,
2.2- tetrametilén+l-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-kromán3-ol, op.: 249°,
2.2- pentametil én-4-( 1 Η-2-piridon-1 -il )-6-nitro-2Hkromén, op.: 210-212°,
2.2- pentametilén-4-(l Η-2-piridon-l -il)-6-nitro-kromán-3-ol, op.: 247°,
2.2- dimetil-4-(lH-3-metoxi-6-piridazinon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 165-167°.
17. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-kromán-3-ol, op.:
200-202 ’C,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-bróm-2H-kromén, op.: 112-118”,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-króm-kromán-3ol, op.: 226—228 C,
2.2- dimetil-4-( 1 Η-2-piridon-l-il)-6-ciano-8-bróm-2Hkromén, op.: 210-212 ’C,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-8-bróm-kromán-3-ol, op.: 250-252 °C,
2.2- dimetil-4-(4-metil-lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2Hkromén, op.: 262-263 °C,
2.2- dimetil-4-(4-metil-lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 262-264 ’C,
2.2- dimetil-4-(4-amino-lH-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 289 ’C,
2.2- dimetil-4-(3-amino-lH-2-pirimidinon-l-il)-6-ciano-kromán-3-oI, op.: 280 °C,
2.2- dimetil-4-(3-amino-1 Η-6-piridazinon-1 -il)-6-cia- “ no-kromán-3-ol, op.: 276-278 °C,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-(trifluor-metil)2H-kromén, op.: 135-136 ’,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-(trifluor-metil)kromán-3-ol, op.: 200-201 °C,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-7-(trifluor-metil)2H-kromén, op.: 93-95 °C,
2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-7-(trifluor-metil)kromán-3-ol, op.: 159-161 °C.
18. példa g 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-kromán-3-olnak 25 ml metanolban készített oldatát 0,2 g 5%-os Pd/C-n hidrogénezzük 20 °C hőmérsékleten 1 bar nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig. Szűrés, bepárlás és szokásos módon történő feldolgozás után kapjuk a 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6amino-kromán-3-olt, op.: 216-218 ’C.
Analóg módon állítjuk elő 2,2-dimetil-4-(lH-2piridon-l-iI)-6-nitro-2H-kroménből a 2,2-dimetil-4(lH-2-piridon-l-il)-6-amino-2H-kromént, op.: 148150 ’C.
19. példa
Racém (transz)-2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)6-ciano-kromán-3-olt feleslegben alkalmazott mennyiségű (-)-kámforsav-kloriddal piridinben 20 °C hőmérsékleten a (-)-kámforsav-észter diasztereoizomer elegyévé alakítunk, amelyet kromatográfiás úton a két diasztereoizomerré választunk szét (nagynyomású folyadékkromatográfia, kovasavgél, eluálószer: metilterc-butil-éter). A kapott diasztereoizomereket 1 n vizes alkoholos nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítjuk, így kapjuk a (-)-2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-1-il)-6-ciano-kromán-3-olt, op.: 262-263 ’C, [α]ρ -88,5° (c = 1, metanol), és (+)-2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-kro-mán-3-olt, op.: 262-263 ’C, [α]β = +87,8° (c = 1, metanol).
A következő példákban az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
A példa
Tabletták előállítása kg 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-I-il)-6-ciano-2Hkromén, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 g talkum és 0,2 kg magnézium-sztearát elegyét ismert módon tablettákká sajtoljuk úgy, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
B példa.
Drazsékelőállítása
Az A példában leírtak szerint tablettákat sajtolunk,
HU 207 728 Β amelyeket ismert módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal vonunk be.
C példa
Kapszulák előállítása kg 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-olt ismert módon keményzselatin kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
D példa
Ampullák előállítása kg 2,2-dimetil-4-(lH-piridon-l-il)-6-nitro-2Hkroménnak 20 liter 1,2-propán-diol és 10 liter kétszer desztillált víz elegyében készített oldatát sterilen szűrjük, ampullákba töltjük és steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
A leírtakkal azonos módon állíthatók elő tabletták, drazsék, kapszulák, vagy ampullák egy vagy több további (I) általános képletű hatóanyagból és/vagy annak fiziológiailag elfogadható sójából.
Claims (4)
1. Eljárás az (Ί) általános képletű krománszármazékok-a képletben
R6 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, AcNH-, ahol Ac 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, karbamoil-, tiokarbamoil·, HCO-, ACO-, AOCO-, karboxilvagy
HO-A- általános képletű csoport, ahol A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, vagy nitrocsoport,
Rs jelentése
ΙΗ-2-piridon-l-il-csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet: fluor-, klór-, bróm-, vagy jódatommal, hidroxil-, A-, AO-, AcO-, nitro-, amino-, karboxil-, vagy AcNH- általános képletű csoporttal, ahol A és Ac jelentése a fenti, vagy ΙΗ-6-piridazinon-l-il-csoport, amely adott esetben egyszeresen amino- vagy -COOAcsoporttal lehet helyettesítve, ΙΗ-2-pirimidinon-l-ii-csoport, amely adott esetben egyszeresen aminocsoporttal lehet helyettesítve, ΙΗ-2-pirazinon-l-il-, ΙΗ-6-pirimidinon-lil-csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen hidroxil- vagy AO- vagy AO-C(O)- általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, ahol
A jelentései a fenti, vagy
R5 jelentése 4,5-dihidro-lH-6-piridazinon-l-ilcsoport,
R1 és R2 jelentése Avagy
R1 és R2 együtt 3-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent,
R3 jelentése hidroxilcsoport vagy AcO és R4 hidrogénatom vagy
R3 és R4 együtt kötést alkot és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű 3,4-epoxi-kromán-származékot - a képletben R1, R2, R6 és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk és/vagy azR3 helyén hidroxilcsoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dehidratáljuk és/vagy kívánt esetben
i) az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket acilezéssel R3 helyén AcO- általános képletű csoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
ii) az R5 helyén ΙΗ-2-piridon-l-il csoportot tartalmazó vegyületeket R5 helyén halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált ΙΗ-2-piridon1-il csoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
iii) az R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket R6 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
iv) az R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket R6 helyén formilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
v) az R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket R6 helyén karbamoilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
vi) egy R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületet R6 helyén tiokarbamoil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk;
vii) egy R6 helyén nitrocsoportot tartalmazó vegyületet R6 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és/vagy a kapott (I) általános képletű bázist savval savaddíciós sójává alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1987.08.07.)
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, Ac jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1987.08.07.)
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R3 jelentése hidroxilcsoport,
R5 jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen A-val, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, OH, OA, NO2, NH2 vagy AcNH képletű csoporttal helyettesített ΙΗ-2-piridon-il-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, CF3, NO2, NH2, AcNH képle9
HU 207 728 Β tű csoport, karbamoil-, tiokarbamoil-csoport, HCO, AcO, AOCO vagy HO-alkil képletű csoport, és
R1, R2, R4, R7, A és Ac jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 5 (Elsőbbsége: 1986. 12. 23.)
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, Ac jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3644094 | 1986-12-23 | ||
DE19873726261 DE3726261A1 (de) | 1986-12-23 | 1987-08-07 | Chromanderivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT48621A HUT48621A (en) | 1989-06-28 |
HU207728B true HU207728B (en) | 1993-05-28 |
Family
ID=25850767
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU875958A HU207728B (en) | 1986-12-23 | 1987-12-22 | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0273262A3 (hu) |
JP (1) | JP2523343B2 (hu) |
KR (1) | KR960004828B1 (hu) |
AU (1) | AU604809B2 (hu) |
CA (1) | CA1340960C (hu) |
DE (1) | DE3726261A1 (hu) |
HU (1) | HU207728B (hu) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
DE3835011A1 (de) * | 1988-10-14 | 1990-04-19 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
DE3820506A1 (de) * | 1988-06-16 | 1989-12-21 | Merck Patent Gmbh | -n-heterocyclisch substituierte chromanderivate und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3881714D1 (de) * | 1987-02-04 | 1993-07-22 | Hoechst Ag | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen. |
US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
AU618007B2 (en) * | 1987-06-23 | 1991-12-12 | Sanofi | 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present |
FI90343C (fi) * | 1987-06-23 | 1994-01-25 | Merck Patent Gmbh | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi |
DE3732146A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Merck Patent Gmbh | Azachromanderivate |
FR2621587B1 (fr) * | 1987-10-12 | 1990-02-09 | Sanofi Sa | Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant |
GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
DE3811017A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Hoechst Ag | Ungesaettigte n-benzopyranyllactame |
US5021432A (en) * | 1988-04-26 | 1991-06-04 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzopyran compound and its pharmaceutical use |
AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
JPH03500542A (ja) * | 1988-05-09 | 1991-02-07 | ビーチャム グループ ピーエルシー | 新規な化合物及び治療法 |
US5254557A (en) * | 1988-05-09 | 1993-10-19 | Beecham Group P.L.C. | Compound and treatment |
EP0346724A1 (de) * | 1988-06-16 | 1989-12-20 | MERCK PATENT GmbH | Chromanderivate |
DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
DE3827532A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Hoechst Ag | 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
DE3837809A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Merck Patent Gmbh | Tetralinderivate |
FR2639227A1 (fr) * | 1988-11-23 | 1990-05-25 | Sanofi Sa | Utilisation de derives du chromane pour le traitement des etats depressifs |
US5072006A (en) * | 1988-12-09 | 1991-12-10 | Recherche Syntex France S.A. | Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives |
ATE120459T1 (de) * | 1988-12-13 | 1995-04-15 | Beecham Group Plc | Benzopyran und verwandte verbindungen. |
FR2641784B1 (fr) * | 1988-12-26 | 1994-02-25 | Sanofi | Procede de preparation de derives du chromanne et intermediaires de synthese |
DE3904496A1 (de) * | 1989-02-15 | 1990-08-16 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur enantiomerentrennung eines benzopyranderivats |
US5162553A (en) * | 1989-03-03 | 1992-11-10 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran compounds and intermediates therefor |
US5066816A (en) * | 1989-03-03 | 1991-11-19 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2h-1-benzopyran compounds and intermediates therefor |
FR2645021A1 (fr) * | 1989-03-30 | 1990-10-05 | Sanofi Sa | Utilisation d'un agoniste potassique dans le traitement du glaucome |
DE3915236A1 (de) * | 1989-05-10 | 1990-11-15 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
DE3918041A1 (de) * | 1989-06-02 | 1990-12-06 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
DE3922392A1 (de) | 1989-07-07 | 1991-01-17 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
DE3923839A1 (de) * | 1989-07-19 | 1991-01-31 | Beiersdorf Ag | Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
DE3924417A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
DE3926001A1 (de) * | 1989-08-05 | 1991-02-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
WO1991009031A1 (en) * | 1989-12-11 | 1991-06-27 | Beecham Group Plc | Trifluoromethyl substituted compounds and a pharmaceutical composition |
DE4010097A1 (de) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Basf Ag | Ungesaettigte n-benzoxodiazolopyranyllactame, ihre herstellung und verwendung |
US5254578A (en) * | 1990-10-24 | 1993-10-19 | Sankyo Company, Limited | Benzopyran derivatives having anti-hypertensive and vasodilatory activity and their therapeutic use |
FR2698873B1 (fr) | 1992-12-07 | 1995-02-24 | Lipha | Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant. |
CA2620894A1 (en) | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel benzopyran derivatives as potassium channel openers |
CN101296731A (zh) | 2005-09-01 | 2008-10-29 | 詹森药业有限公司 | 作为钾通道开启剂的苯并吡喃和吡喃并吡啶衍生物 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2107706A (en) * | 1981-09-25 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Benzopyrans |
DE3368629D1 (en) * | 1982-04-28 | 1987-02-05 | Beecham Group Plc | Novel chromenes and chromans |
EP0107423B1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
GB8308064D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
GB8419516D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
GB8625185D0 (en) * | 1986-10-21 | 1986-11-26 | Beecham Group Plc | Active compounds |
DE3835011A1 (de) * | 1988-10-14 | 1990-04-19 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
FI90343C (fi) * | 1987-06-23 | 1994-01-25 | Merck Patent Gmbh | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi |
AU618007B2 (en) * | 1987-06-23 | 1991-12-12 | Sanofi | 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present |
FR2621587B1 (fr) * | 1987-10-12 | 1990-02-09 | Sanofi Sa | Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant |
EP0322361A3 (de) * | 1987-12-23 | 1990-01-24 | Ciba-Geigy Ag | Weitere hydrierte 1-Benzooxacycloalkylpyridincarbonsäureverbindungen |
DE3811017A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Hoechst Ag | Ungesaettigte n-benzopyranyllactame |
-
1987
- 1987-08-07 DE DE19873726261 patent/DE3726261A1/de not_active Withdrawn
- 1987-12-10 EP EP87118275A patent/EP0273262A3/de not_active Withdrawn
- 1987-12-16 AU AU82689/87A patent/AU604809B2/en not_active Ceased
- 1987-12-21 CA CA000554945A patent/CA1340960C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 KR KR1019870014730A patent/KR960004828B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 HU HU875958A patent/HU207728B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-23 JP JP62324247A patent/JP2523343B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0273262A3 (de) | 1989-12-06 |
CA1340960C (en) | 2000-04-18 |
KR880007507A (ko) | 1988-08-27 |
KR960004828B1 (ko) | 1996-04-16 |
AU604809B2 (en) | 1991-01-03 |
JPS63170376A (ja) | 1988-07-14 |
DE3726261A1 (de) | 1988-07-07 |
EP0273262A2 (de) | 1988-07-06 |
AU8268987A (en) | 1988-06-23 |
JP2523343B2 (ja) | 1996-08-07 |
HUT48621A (en) | 1989-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU207728B (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US5013853A (en) | Chroman derivatives | |
US6153627A (en) | Chroman derivatives | |
US5130322A (en) | Chroman derivatives | |
US5143924A (en) | Oxodihydropyridyl chroman derivatives | |
EP0346724A1 (de) | Chromanderivate | |
US5132307A (en) | Tetralin compounds | |
AU628395B2 (en) | Chroman derivatives | |
JPH0320275A (ja) | クロマン誘導体 | |
US5112839A (en) | Chroman derivatives | |
JPH01151570A (ja) | クロマン誘導体、その製造法、及びその医薬での使用 | |
JPS59144761A (ja) | オクタヒドロベンゾ〔g〕キノリン誘導体 | |
JPH05320139A (ja) | シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤 | |
US4931454A (en) | Azachroman derivatives with effects on the cardiovascular system | |
DE4038752A1 (de) | Chromanderivate | |
US5036068A (en) | 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines | |
DE3815504A1 (de) | 4-n-heterocyclyl-chromanderivate, verfahren sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
DE3820506A1 (de) | -n-heterocyclisch substituierte chromanderivate und ihre verwendung als arzneimittel | |
CA2022693A1 (en) | Chroman derivatives | |
JPH07173164A (ja) | ヒダントイン誘導体又はその塩 | |
HU208126B (en) | Process for producing chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |