HU207728B - Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207728B
HU207728B HU875958A HU595887A HU207728B HU 207728 B HU207728 B HU 207728B HU 875958 A HU875958 A HU 875958A HU 595887 A HU595887 A HU 595887A HU 207728 B HU207728 B HU 207728B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
compounds
pyridon
dimethyl
Prior art date
Application number
HU875958A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT48621A (en
Inventor
Guenther Hausler
Rolf Gericke
Hanns Wurziger
Manfred Baumgarth
Inge Lues
Peyer Jacques De
Rolf Bergmann
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25850767&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU207728(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HUT48621A publication Critical patent/HUT48621A/hu
Publication of HU207728B publication Critical patent/HU207728B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű krománszármazékok - a képletben
R6 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, AcNH-, ahol Ac 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, karbamoil-, tiokarbamoil-, HCO-, ACO-, AOCQ-, karboxilvagy
HO-A- általános képletű csoport, ahol A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, vagy nitroesoport,
R5 jelentése
ΙΗ-2-piridon-l-il-csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, hidroxil-, Α-, AO-, AcO-, nitro-, amino-, karboxil-, vagy AcNH- általános képletű csoporttal, ahol A és Ac jelentése a fenti, vagy ΙΗ-6-piridazinon-l-il-csoport, amely adott esetben egyszeresen amino- vagy -COOAcsoporttal lehet helyettesítve, ΙΗ-2-pirimidinon-1-il-csoport, amely adott esetben egyszeresen aminocsoporttal lehet helyettesítve, 1 Η-2-pirazinon-1 -il-, 1 Η-6-pirimidinon-lil-csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen hidroxil- vagy AO- vagy AO-C(O)- általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, ahol
A jelentései a fenti, vagy
R5 jelentése 4,5-dihidro-lH-6-piridazinon-l-ilcsoport,
R1 és R2 jelentése Avagy
R1 és R2 együtt 3-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent,
R3 jelentése hidroxilcsoport vagy AcO és R4 hidrogénatom vagy
R3 és R4 együtt kötést alkot valamint sóik előállítására.
A találmány szerinti előállított vegyületekhez hasonló vegyületeket ismertet a 76 075. és 173 848. számú európai közrebocsátási irat. Az itt ismertetett vegyületek abban különböznek a találmány szerinti vegyületektől, hogy a 4-helyzetben nem tartalmaznak heteroaromás csoportot.
A találmány feladatául tűztük ki új értékes tulajdonságokkal rendelkező vegyületek előállítását, amelyek különösen gyógyászati készítményekben alkalmazhatók.
A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik jól elviselhetőek és értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így hatásosak a kardiovaszkuláris rendszerre, általában alacsony dózisban szelektív hatnak a koronáriás rendszerre, magasabb dózisban vérnyomáscsökkentő hatásúak. A koronáriás rendszernél például az ellenálló képességet csökkentik és a fluxust növelik, a szívfrekvenciára kifejtett hatásuk csekély. A vegyületek ezen kívül a különböző simaizmú szervekre (gyomor-bél-traktus, légzőrendszer és méh) relaxáló hatást fejtenek ki. A vegyületek hatásosságát ismert módon vizsgálhatjuk, így például a 76 075. és a 173 848. számú európai közrebocsátási irat vagy a 45 547/85. számú ausztrál közrebocsátási irat szerint (Derwent Farmdoc Nr. 86081769), valamint K. S. Messmann et al., Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770-1776 szerint. Kísérleti állatokként például egereket, patkányokat, tengerimalacokat, kutyákat, macskákat, majmokat vagy sertéseket alkalmazhatunk.
A vegyületek tehát alkalmazhatók gyógyászati készítmények hatóanyagként a humán- és az állatgyógyászatban. A vegyületek alkalmazhatók további gyógyászati hatóanyagok előállításánál közbenső termékként is.
A megadott képletben A jelentése előnyösen egyenes szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos, különösen 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyös a metilcsoport, továbbá előnyös az etil-, a propil-, az izopropil-, a butil-, az izobutil-csoport, továbbá a szek-butil-, a terc-butil-, a pentil-, az izopentil- (3-metil-butil)-, a hexil-, az izohexil-csoport (4-metil-pentilcsoport).
Ha R1 és R2 együtt alkiléncsoportot jelent, az alkiléncsoport előnyösen egyenes szénláncú. Külön megemlítjük a -(CH2)n- általános képletű csoportot, ahol n értéke 3,4, 5 vagy 6.
Ac jelentése előnyösen 1-6 szénatomos, különösen 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkanoilcsoport. Különösen előnyös a formil- és az acetil-, továbbá a propionil-, a butiril-, az izobutiril-, a pentánod- és a hexanoil-csoport.
R1 és 2 előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot, különösen metil- vagy etilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelentenek.
R3 és R4 előnyösen együtt kötést jelent.
R5 jelentése előnyösen helyettesítetlen ΙΗ-2-piridon-l-il-, ΙΗ-2-pirazinon-il-, ΙΗ-6-piridazinon-l-il-, 4,5 dihidro-lH-6-piridazinon-l-il-, ΙΗ-2-pirimidinon1-il-, ΙΗ-6-pirimidinon-l-il-csoport. Ha R5 helyettesített piridongyűrűt jelent, a gyűrű előnyösen egyszeresen van helyettesítve a 3-as, 4-es vagy 5-ös helyzetben vagy kétszeresen a 3-as és 5-ös helyzetben. Különösen előnyös szubsztituensek az OH- az -NO2 és az NH2-csoport, továbbá az -OA általános képletű csoport, a klór- vagy brómatom és a -NHCOCH3 képletű csoport. Különösen előnyös helyettesített R5 csoportok a 4-, továbbá a 3-, 5- és 6-hidroxi-, a 3-, 4-, 5- vagy 6-metoxi-, a 3-, 4-, 5- vagy 6-acetoxi-, a 3-, 5- vagy 6-klór-, a 3- vagy 5-nitro-, a 3- vagy 5-amino-, a 3vagy 5-karboxi-, a 3- vagy 5-acetamido-, a 3,5-diklór-, a 3,5-dibrőm-, a 3-klór-5-nitro-, a 3-nitro-5-klór-, a 3-bróm-5-nitro-, a 3-nitro-5-bróm-, a 3,5 dinitro-, a 3-klór-5-amino-, a 3-amino-5-klór-, a 3-bróm-5-amino-, a 3-amino-5-bróm, a 3-klór-5-acetamido-, a 3acetamido-5-klór-, a 3-bróm-5-aceíamido- és a 3-acet-: amido-5-bróm-lH-2-piridon-l-il-csoport.
HU 207 728 Β
R6 és R7 jelentései előnyösen a következők:
ACO acetil-, továbbá propionilcsoport, hidroxialkil hidroxi-metil- vagy 1- vagy 2-hidroxietil,
Ac-NH acetamido-, továbbá formamido-, propionamido- vagy benzamido-csoport.
Az R6 és R7 szubsztituensek előnyösen a krománrendszer 6-os és 7-es helyzetében vannak. A szubsztituensek elhelyezkedhetnek azonban az 5- és 6-, 5- és 7-, 5- és 8-, 6- és 8-, valamint a 7- és 8-helyzetben is.
Előnyös, ha az R6 és R7 szubsztituensek közül az egyik jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése hidrogénatomtól eltérő. Ez a hidrogénatomtól eltérő csoport előnyösen a 6-os helyzetben helyezkedik el, de elhelyezkedhet az 5-, 7- és a 8-helyzetben is. Ez a szubsztituens előnyösen ciano- vagy nitrocsoport, előnyösen CHO, ACO (különösen acetil-csoport), továbbá előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, CF3, H2NCO-, H2NCS- vagy -NH2 képletű csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében az előzőekben felsorolt szubsztituensek közül legalább egy a megadott előnyös jelentésű. A vegyületek előnyös csoportjait a következőkben Ia-Ε jellel jelöljük, ezek megfelelnek az (I) általános képletű vegyületeknek, a külön meg nem nevezett szubsztituensek jelentése az (I) általános képletnél megadott.
(la) jelű vegyületek: R1 és R2 jelentése A;
(lb) jelű vegyületek: R1 és R2 jelentése metilcsoport;
(lc) jelű vegyületek: R1 és R2 együtt 3-6 szénatomos alkilén-csoportot jelent;
(ld) jelű vegyületek: R5 jelentése ΙΗ-2-piridon-l-il-,
ΙΗ-2-pirazinon-l-il-, ΙΗ-6-piridazinon-l-il-, 4,5dihidro-lH-6-piridazinon-l-il-, ΙΗ-2-pirimidinon1-il-, ΙΗ-6-pirimidinon-l-il-, ΙΗ-6-pirimidinon-lil-, 3-, 4-, 5- vagy 6-hidroxi-, 3-, 4-, 5- vagy 6-metoxi-, 3-, 4-, 5- vagy 6-acetoxi-, 3-, 5- vagy 6-klór-, 3- vagy 5-nitro-, 3- vagy 5-amino-, 3- vagy 5-karboxi-, 3- vagy 5-acetamido-, 3,5-diklór-, 3,5-dibróm-, 3-klór-5-nitro-, 3-nitro-5-klór-, 3-bróm-5nitro-, 3-nitro-5-bróm-, 3,5-dinitro-, 3-klór-5-amino-, 3-amino-5-klór-, 3-bróm-5-amino-, 3-amino-5bróm-, 3-klór-5-acetamido-, 3-acetamido-5-klór-, 3-bróm-5-acetamido- vagy 3-acetamido-5-brómlH-2-piridon-l-il-csoport;
(le) jelű vegyületek: R5 jelentése ΙΗ-2-piridon-l-ilvagy lH-4-hidroxi-2-piridon-l-il-csoport;
(lf) jelű vegyületek: R5 jelentése ΙΗ-2-piridon-l-ilcsoport;
(lg) jelű vegyületek: R1 és R2 jelentése metilcsoport;
R5 jelentése ΙΗ-2-piridon-l-il-, ΙΗ-2-pirazinon-lil-, ΙΗ-6-piridazinon-l-il-, 4,5-dihidro-lH-6-piridazinon-l-il-, ΙΗ-2-pirimidinon-l-il-, ΙΗ-6-pirimidinon-l-il-, 3-, 4-, 5- vagy 6-hidroxi-, 3-, 4-, 5vagy 6-metoxi-, 3-, 4-, 5- vagy 6-acetoxi-, 3-, 5vagy 6-klór-, 3- vagy 5-nitro-, 3- vagy 5-amino-, 3vagy 5-karboxi-, 3- vagy 5-acetamido-, 3,5-diklór-, 3,5-dibróm-, 3-klór-5-nitro-, 3-nitro-5-klór-, 3bróm-5-nitro-, 3-nitro-5-bróra-, 3,5-dinitro-, 3-klór5-amino-, 3-amino-5-klór-, 3-bróm-5-amino-, 3amino-5-bróm-, 3-klór-5-acetamido-, 3-acetamido5- ldór-, 3-bróm-5-acetamido- vagy 3-acetamido-5bróm-lH-2-piridon-l-il-csoport;
(lh) jelű vegyületek: R1 és R2 jelentése metilcsoport és
Rs jelentése ΙΗ-2-piridon-l-il- vagy ΙΗ-4-hidroxi2-piridon-l-il-csoport;
(li) jelű vegyületek: R1 és R2 jelentése metilcsoport, *·
R5 jelentése lH-2-piridon-l-il-csoport.
Előnyösek továbbá az (I’), (la’)-(E’) jelű vegyületek, amelyek megfelelnek az (I) általános képletű vegyületeknek, valamint az (Ia)-(E) jelű vegyületeknek, és amelyekben R3 jelentése -OH vagy -0C0CH3 képletű csoport és R4 jelentése hidrogénatom.
Előnyösek az (I), (Ia'')-(n) jelű vegyületek is, amelyek szintén megfelelnek az (I) általános képletű, valamint (Ia)-(Ii) jelű vegyületeknek és amelyekben R3 és R4 együtt kötést képeznek.
Előnyösek továbbá az (I) általános képletű vegyületek, az (Γ), az (I), az (Ia)-(E), az (Ia’)-(E’), valamint az (Ia)-(E) jelű vegyületek, amelyekben (a) R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő és
R7 jelentése hidrogénatom;
(b) R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő és 6-helyzetű és R7 jelentése hidrogénatom;
(c) R6 jelentése -N02, -CN, -CHO, AC0-, H00Cképletű csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, CF3, H2NC0-, H2NCS- vagy -NH2 képletű csoport és
R7 jelentése hidrogénatom;
(d) R6 jelentése -N02, -CN, -CHO, AC0-, H00Cképletű csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CF3, H2NC0-, H2NCS- vagy -NH2 képletű csoport és ezek a 6-helyzetben vannak és
R7 jelentése hidrogénatom;
(e) R6 jelentése -N02, -CN, -CHO, CH3C0- vagy CH3C00- képletű csoport és
R7 jelentése hidrogénatom;
(f) R6 jelentése -N02, -CN, CH0-, CH3C0- vagy CH3C00- képletű csoport és ezek a 6-helyzetben vannak és
R7 jelentése hidrogénatom;
(g) R6 jelentése nitro- vagy cianocsoport és R7 jelentése hidrogénatom;
(h) R6 jelentése nitro- vagy cianocsoport és ezek a
6- helyzetben vannak és R7 jelentése hidrogénatom;
(i) R6 jelentése cianocsoport és R7 jelentése hidrogénatom;
(j) R6 jelentése cianocsoport és 6-helyzetű és R7 jelentése hidrogénatom.
A továbbiakban - amennyiben másként nem adjuk meg - az R'-R7 szubsztituensek A és Ac jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket, valamint sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű 3,4-epoxi-kromán-származékot a képletben R1, R2, R6 és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy ennek reakcióképes származéká3
HU 207 728 Β val reagáltatunk és/vagy az R3 helyén hidroxilcsoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dehidratáljuk és/vagy kívánt esetben
i) az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket acilezéssel R3 helyén AcO- általános képletű csoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
ii) az R5 helyén ΙΗ-2-piridon-l-iI csoportot tartalmazó vegyületeket szubsztituált lH-2-piridonI-il csoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
iii) az R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket R6 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
iv) az R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket R6 helyén formilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
v) az R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket R6 helyén karbamoilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
vi) egy R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületet R6 helyén tiokarbamoil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk;
vii) egy R6 helyén nitrocsoportot tartalmazó vegyületet R6 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és/vagy a kapott (I) általános képletű bázist savval savaddíciós sójává alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket egyébként az irodalomból ismert módon állítjuk eló' (például Houben-Weyl Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; valamint az előzőekben megadott szabadalmi leírások) olyan reakciókörülmények között, amelyek a fenti átalakításra ismertté váltak és megfelelőek. Az eljárást lefolytathatjuk más, az előzőekben nem ismertetett módon is.
A kiindulási vegyületeket kívánt esetben in situ állíthatjuk elő úgy, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal az (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával előnyösen inért oldószerben mintegy 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten állítjuk elő.
A (Π) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek általában ismertek. Amennyiben nem ismertek, ismert módon állíthatók elő. így például a (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a HCHC-CRÉÉ-Cl általános képletű propargil-kloridoknak az R6R7C6H3OH általános képletű fenolokkal az R6R7C6H3O-CR1R2-C=CH általános képletű fenol éterekké való átalakításával, az olyan (I) általános képletű vegyületek kromén-származékokká való ciklizálásával, amelyeknek képletében R3 és R4 együtt kötést képez, de az R5 szubsztituens helyén hidrogénatom áll, HOBr-nek az (I) általános képletnek megfelelő (IV) általános képletű bróm-hidrinné való átrendeződésével, ahol az (I) általános képletben R3 = OH, de R4 helyén brómatom és R5 helyén hidrogénatom áll, majd dehidrobrómozással (76 075. számú európai közrebocsátási irat szerinti eljárás).
A (Dtt) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaként a megfelelő sókat, például a nátriumvagy káliumsókat alkalmazzuk, amelyeket szintén előállíthatunk in situ.
Célszerűen bázis jelenlétében dolgozunk. Bázisként alkalmasak például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -hidridek vagy -amidok, így az NaOH, KOH, Ca(OH)2, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2, továbbá a szerves bázisok, így a trietil-amin és a piridin, ezeket alkalmazhatjuk feleslegben és így egyidejűleg oldószerként is szolgálnak.
Inért oldószerként különösen alkoholokat, így metanolt, etanolt, izopropanolt vagy terc-butanolt; étereket, így dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; glikol-étereket, így etilénglikol-monometil- vagy -monoetil-étert (metil-glikol- vagy etil-glikol), etilénglikol-dimetil-étert (diglim); ketonokat, így acetont vagy butanont; nitrileket, így acetonitrilt; nitrovegyületeket, így nitro-metánt vagy nitro-benzolt; észtereket, így etil-acetátot; amidokat, így dimetil-formamidot (DMF), dimetil-acetamidot vagy foszforsav-hexametil-triamidot; szulfoxidot, így dimetil-szulfoxidot (DMSO); klórozott szénhidrogéneket, így diklór-metánt, kloroformot, triklór-etilént, 1,2-diklór-etánt vagy széntetrakloridot; szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt alkalmazunk. Alkalmazhatjuk ezeknek az oldószereknek az elegyét is.
A (II) általános képletű epoxidokat előállíthatjuk in situ, például a megfelelő (IV) általános képletű brómhidrinből bázissal.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, dehidratáló szerrel olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatók, ahol R3 és R4 kötést alkot. A reakciót a felsorolt bázisokkal, például nátrium-hidriddel folytathatjuk le a megadott oldószerekben, például DMSO-ban 0-150 °C közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületekben egy vagy több R3, R5, R6 és/vagy R7 szubsztituenst másik R3, R5, R6 és/vagy R7 szubsztituenssé alakíthatunk.
így például egy hidrogénatomot halogénezéssel halogénatommá alakíthatjuk és/vagy a nitrocsoportot aminocsoporttá redukálhatjuk és/vagy a cianocsoportot (például sósavval víz/metanol elegyben 20-100 °C hőmérsékleten) karboxilcsoporttá vagy (pl. Raney-nikkel katalizátorral víz/ecetsav/piridinben nátrium-foszfát jelenlétében) formilcsoporttá vagy (pl. kálium-hidroxiddal terc-butanolban) karbamoilcsoporttá vagy (pl. kénhidrogénnel piridin/trietil-amin elegyben) tio-karbamoil-csoporttá alakíthatjuk.
A halogénezést például elemi klórral vagy brómmal a szokásos inért oldószerekben folytathatjuk le mintegy 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten.
A hidroxilcsoport acilezéséhez acilezőszerként célszerűen halogenideket (például kloridokat vagy bromidokat) vagy Ac-OH általános képletű karbonsav-an1
HU 207 728 Β hidrideket, például ecetsavanhidridet, propionil-kloridot, izobutiril-bromidot, hangyasav/ecetsavanhidridet alkalmazunk. Az acilezésnél adagolhatunk bázist, így piridint vagy trietil-amint.
Az acilezést célszerűen inért oldószer, például szénhidrogén, így toluol, nitril, így acetonitril, amid, így dimetil-formamid, vagy tercier bázis, így piridin vagy trietil-amin feleslege nélkül folytatjuk le mintegy 0 °C és mintegy 160 °C, előnyösen 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. A formilezést lefolytathatjuk hangyasavval is piridinben.
Az (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A reakcióban olyan savakat alkalmazunk, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat adnak. így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, így hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, foszforsavakat, így ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, így különösen alifás, aliciklusos vagy aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-monoés -diszulfonsavat, lauril-kénsavat. A fiziológiailag nem elfogadható savakkal képzett sók, például a pitrátok, az (I) általános képletű vegyületek tisztításához alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több királis centrumot. Ezért előállításuknál racemátokként vagy optikailag aktív kiindulási vegyületet alkalmazva optikailag aktív formában is előállíthatók. Ha a vegyületek két vagy több királis centrummal rendelkeznek, a szintézis során racemátok elegyének formájában válhatnak ki, amelyekből az egyes racemátokat inért oldószerből való átkristályosítással tiszta formában izolálhatjuk. így például az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 = R2, R3 = OH és R4 = H, két királis központtal rendelkeznek, a (Π) és (ΠΓ) általános képletű vegyületek reakciójával történő előállítás során mégis túlnyomórészt csak az egyik racemát, amelyben az R3 = OH és R5 szubsztituensek transz állásúak, válik ki. A kapott racemátok kívánt esetben ismert módon mechanikusan vagy kémiai úton enantiomerekké választhatók szét. így például a racemátokból optikailag aktív elválasztószerrel diasztereomereket képezhetünk. Az (I) általános képletű bázisos vegyületeknél elválasztószerként például optikailag aktív savak, így D- vagy L-alakú borkősav, dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav, kámforszulfonsav, mandulasav, almasav vagy tejsav alkalmazható. Akarbinolok [olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R3 = OH] királis acilező reagenssel, például D- vagy L-a-metil-benzil-izocianáttal észteresíthetők és ezután elválaszthatók (120
428. számú európai közrebocsátási irat). A különböző diasztereomereket ismert módon, például frakcionált kristályosítással választhatjuk szét és az (I) általános képletű enantiomereket ismert módon tehetjük szabaddá a diasztereomerekből. Az enantiomereket elválaszthatjuk optikailag aktív hordozóanyagon is kromatográfiásan.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik alkalmazhatók gyógyászati készítmények előállításához. A készítmények előálbtásánál a hatóanyagokat legalább egy szilárd és/vagy folyékony vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyaggal megfelelő adagolási formává alakítjuk.
Találmányunk tehát magában foglalja gyógyászati készítmények előállítását is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
A készítmények alkalmazhatók a humán- vagy állatgyógyászatban. Hordozóanyagokként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek alkalmasak enterális (például orális) parenterális vagy topikus alkalmazásra és az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyenek például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkoholok, a polietilén-glikolok, a glicerin-triacetát, a zselatin, a szénhidrátok, így a laktóz és a keményítő, a magnézium-sztearát, a talkum és a vazelin. Orális alkalmazás esetén különösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupokat vagy cseppeket, rektális alkalmazásnál kúpokat, parenterális alkalmazás céljára oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy implantátumokat, topikus alkalmazás céljára pedig kenőcsöket, krémeket vagy porokat állítunk elő. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk és a kapott liofilizátumot például injekciós készítmények előállításához alkalmazhatjuk. A felsorolt készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, így síkosítóanyagot, konzerválószert, stabilizálószert és/vagy nedvesítőszert, emulgeátort, az ozmotikus nyomás szabályozására szolgáló sókat, pufferanyagokat, színezékeket, ízjavító és/vagy aromaanyagokat adhatunk hozzá. A készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat embereknél vagy állatoknál, különösen emlősállatoknál, így majmoknál, kutyáknál, macskáknál, patkányoknál vagy egereknél alkalmazhatjuk. Alkalmazhatjuk a vegyületet az emberi vagy állati testek terápiás kezelésére, valamint betegségek leküzdésére, különösen a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak, különösen a dekompenzált szívelégtelenségnek, az angina pectorisnak, a perifériás és cerebrális érrendszeri megbetegedéseknek, valamint a magas vérnyomással összefüggő megbetegedéseknek a gyógyítására és/vagy megelőzésére.
Ennek során a találmány szerinti hatóanyagokat általában az ismert, az anginás állapot megszüntetésére, illetve a vérnyomás csökkentésére alkalmazott hatóanyagokkal analóg módon alkalmazzuk. Ilyen hatóanyagok például a Nicorandil és a BRL-34 915 [2,25
HU 207 728 Β dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-6-ciano-kromán-3-ol;
173 848. számú európai közrebocsátási irat]. Az adagolási mennyiség mintegy 0,1-50 mg, különösen 0,25 mg adagolási egységenként. A napi adagolási menynyiség előnyösen mintegy 0,001-1, különösen 0,0030,1 mg/kg testtömeg. A betegnek alkalmazott speciális adagolási mennyiség függ azonban több faktortól, így például az alkalmazott vegyület hatásosságától, a beteg korától, a testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, a gyógyászati készítmény adagolásának módjától, az adagolások között eltelt időtartamtól és a kiválasztási sebességtől, az alkalmazott egyéb gyógyszerektől, a megbetegedés súlyosságától. Előnyös az orális alkalmazás.
A következő példákban a „szokásos feldolgozás” a következőket jelenti:
a reakcióelegyhez szükséges esetben vizet adunk, szerves oldószerrel, így etil-acetáttal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
Amennyiben másként nem adjuk meg, a hőmérsékletértékek ”C-t jelentenek.
1. példa
20,1 g 2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-ciano-kromán („Ha” jelű vegyület), 9,5 g lH-2-piridon („piridon”), 3 g 80%-os, paraffinolajban készített nátrium-hidrid diszperzió és 600 ml dimetil-szulfoxid elegyét 16 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk. Diklór-metánnal eluáljuk a 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-ií)-6-ciano-2H-kromént („A” jelű vegyület; op.: 146-148°, majd etil-acetáttal a 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-olt („B” jelű vegyület; op.: 244°), az ,A” és „B” jelű vegyületek mennyiségi aránya mintegy 9:7.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.2- dimetil-4-(lH-5-klór-2-piridon-l-il)-6-ciano-2Hkromén,op.: 185-188°,
2.2- dimetil-4-(lH-5-klór-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 268-270°,
2.2- dimetil-4-(lH-4-hidroxi-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 256-257°,
2.2- dimetil-4-(lH-3-metoxi-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 245-248°,
2.2- dimetil-4-( 1 H-3-acetoxi-2-piridon-1 -il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 260-263°,
2.2- dimetil-4-(lH-3-nitro-2-piridon-l-il)-6-ciano-2Hkromén, op.: 148-150°,
2.2- dimetil-4-(lH-3-nitro-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 240-242°,
2.2- dimetil-4-(lH-5-nitro-2-piridon-l-il)-6-ciano-2Hkromén, op.: 214-216°,
2.2- dimetil-4-(lH-5-nitro-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 249-251°,
2.2- dimetil-4-(lH-3-ammo-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 213-215°,
2.2- dimetil-4-(lH-5-amino-2-piridon-l-il)-6-ciano2H-kromén, op.: 180°,
2.2- dimetil-4-( 1 H-5-amino-2-piridon-1 -il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 260-264°,
2.2- dimetil-4-(lH-3-acetamido-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op,: 274-276°,
2.2- dimetil-4-(lH-5-acetamido-2-piridon-l-il)-6-cia- no-2H-kromén, op.: 255-256°,
2.2- dimetil-4-(lH-5-acetamido-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 303-305°,
2.2- dimetil-4-(lH-3-karboxi-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 250-253°,
2.2- dimetil-4-(lH-5-karboxi-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 238-240°,
2.2- dimetil-4-(lH-3,5-diklór-2-piridon-l-il)-6-ciano2H-kromén, op.: 230-232”,
2.2- dimetil-4-(lH-3,5-diklór-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 167-170°,
2.2- dimetil-4-( 1 H-3,5-dibróm-2-piridon-1 -il)-6-ciano2H-kromén, op.: 268-270°,
2.2- dimetil-4-( 1 H-3,5-dibróm-2-piridon-1 -il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 207-209°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-2H-kromén, op.: 158°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-kromán-3-ol, op.: 229-231°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-acetil-2H-kromén, op.: 148-150°,
2.2- dimetil-4-( 1 Η-2-piridon-1 -il)-6-acetil-kromán-3ol, op.: 257-259°,
2,2-dimetil-4-( 1 Η-2-piridon-1 -il)-6-(metoxi-karbonil)2H-kromén, op.: 126-127°,
2,2-dimetil-4-( 1 Η-2-piridon-1 -il)-6-(metoxi-karbonil)kromán-3-ol, op.: 267-267,5°,
2.2- dimetil-4-( 1 Η-2-piridon-1 -il)-6-(etoxi-karbonil)kromán-3-ol, op.: 213°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-karbamoil-2Hkromén, op.: 250-252°,
2.2- tetrametiIén-4-(lH-2-pirídon-l-il)-6-ciano-2Hkromén, op.: 181-183”,
2.2- tetrametiIén-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 227-230”,
2.2- pentametilén-4-( 1 Η-2-piridon- l-il)-6-ciano-2Hkromén, op.: 202-204”,
2.2- pentametilén-4-( 1 Η-2-piridon- l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 240-242°,
2.2- dimetiI-4-( 1 Η-6-piridazi non-1 -il)-6-ciano-2H-kromén, op.: 136-138”,
2.2- dimetil-4-(lH-6-piridazinon-l-il)-6-ciano-kromán3-ol, op.: 216-218°,
2.2- dimetil-4-(4,5-dihidro-1 Η-6-piridazinon-1 -il)-6ciano-kromán-3-ol, op.: 163-164,5°,
2.2- dimetil-4-[ 1 H-3-(etoxi-karbonil)-6-piridazinon-1 il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 259-260°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-pirimidinon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 250-252”,
2.2- dimetil-4-(lH-4-hidroxi-2-pirimidinon-l-il)-6ciano-2H-kromén, op.: 278-279,5”,
2.2- dimeül-4-(lH-4-hidroxi-2-pirimidinon-l-il)-6ciano-kromán-3-ol, 300°-ig nem olvad,
HU 207 728 Β
2.2- dimetil-4-(lH-6-pirimidinon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 207-208°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-pirazinon-l-il)-6-ciano-2H-kromén, op.: 136-138°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-pirazinon-l-il)-6-ciano-kromán3-ol, op.: 255-257°.
2. példa
20,1 g ,3a” jelű vegyület, 9,5 g „piridon” és 150 ml trietil-amin elegyét 2 órán át 110 °C hőmérsékleten melegítjük, lehűtjük, bepároljuk és ismert módon feldolgozzuk. így a „B” jelű vegyületet kapjuk és nyomokban az „A” jelű vegyületet.
Analóg módon állítjuk elő a megfelelő 3,4-epoxikromán-származékokból a következő vegyületeket:
2.2- tetrametilén-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén, op.: 181-183°,
2.2- pentametilén-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2Hkromén, op.: 202-204°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-bróm-2H-kromén, op.: 112-118°.
3. példa g „Ha” jelű vegyület és 1 g „piridon” elegyét 2 órán át 110 °C hőmérsékleten melegítjük, lehűtjük és a visszamaradó anyagot ismert módon feldolgozzuk. így a „B” jelű vegyületet kapjuk, valamint a „A” jelű vegyületet nyomokban.
4. példa g „Ha” jelű vegyület, 1,17 g „piridon”-nátrium-só és 30 ml etanol elegyét 3 órán át forraljuk. Az 1. példában leírt feldolgozás után az „A” és ,3” jelű vegyületeket mintegy 3 :2 mennyiségi arányban kapjuk.
5. példa g „Ha” jelű vegyület és 1,17 g „piridon”-nátriumsó 30 ml etanolban készített oldatát 16 órán át 20 °C hőmérsékleten hagyjuk állni. így a ,3” jelű vegyületet kapjuk és nyomokban az „A” jelű vegyületet.
6. példa g „Ha” jelű vegyületnek és 1,17 g „piridon”-nátrium-sónak 30 ml etanolban és 2 ml piridinben készített oldatát 1,5 órán át forraljuk és lehűtjük, a kiváló „B” jelű vegyületet szűrjük. Az ,A” jelű vegyületet nyomokban kapjuk.
7. példa
0,4 g 60%-os, olajos nátrium-hidrid-diszperzióhoz keverés közben hozzáadjuk 2,82 g transz-2,2-dimetil-3-bróm-6-ciano-kromán-4-olnak 15 ml dimetil-szulfoxidban készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, ekkor az intermedier 2,2-dimetil3,4-epoxi-6-ciano-kromán keletkezik. A reakcióelegyhez hozzáadunk 1,43 g ΙΗ-2-piridont és további 0,5 g nátrium-hidrid-diszperziót és a kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten. Az 1. példában leírt feldolgozás után a „A” jelű vegyületet (op.: 146-148°) és a „B” jelű vegyületet (op.: 244 °C) kapjuk.
8. példa g „B” jelű vegyületnek 30 ml dimetil-szulfoxidban készített oldatához hozzáadunk 96 mg 80%-os, paraffinolajban készített nátrium-hidrid-szuszpenziót és a reakcióelegyet 16 órán át hagyjuk állni 20° hőmérsékleten. Ismert módon történő feldolgozás után az „A” jelű vegyületet kapjuk, op.: 146-148°.
9. példa g „B” jelű vegyület, 11,7 ml hangyasav és
3,3 ml ecetsavanhidrid elegyét 16 órán át 20° hőmérsékleten hagyjuk állni, majd 2 órán át 40-42° hőmérsékletre melegítjük. Bepárlás és ismert módon történő feldolgozás után kapjuk a 2,2-dimetil-3-(formiloxi)-4-(l Η-2-piridon- l-il)-6-ciano-krománt, op.:
203,5-204°.
Analóg módon állítjuk elő a megfelelő 3-hidroxikromán-származékokból a következő vegyületeket:
2.2- dimetil-3-formil-oxi-4-( ΙΗ-2-piridon-1 -il)-6-nitrokromán, op.: 188-193°.
10. példa g ,3” jelű vegyület és 5 ml ecetsav-anhidrid elegyét 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, ismert módon feldolgozzuk, így kapjuk a 2,2-dimetil3-acetoxi-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-krománt, op.: 228-228,5°.
11. példa
2,96 g „B” jelű vegyületet 100 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés közben 10-20° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3,2 g brómot. Az anyag feloldódik, a 2,2-dimetil-4-(lH-3,5-dibróm-2piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol kiválik és ezt szűrjük, op.: 207-209°.
12. példa g , A” jelű vegyületnek 50 ml metanolban és 2 ml vízben készített forrásban lévő oldatába 14 órán át keverés közben hidrogén-kloridot vezetünk be. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és 1 éjszakán át állni. A kiváló 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-2H-kromén6-karbonsavat szüljük, op.: 281-284°.
13. példa
2,78 g „A” jelű vegyület, 31 g Na3PO4-12 H2O, 28 ml piridin, 28 ml víz, 67 ml ecetsav és 25 g Raneynikkel (harmatnedves) elegyét 20 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Szűrés után a reakcióelegyet ismert módon feldolgozzuk, így kapjuk a 2,2-dimetil-4-(lH2-piridon-l-il)-6-formil-2H-kromént, op.: 160-162°.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-formil-kromán-3ol, op.: 210-214°.
t
14. példa
2,78 g „A” jelű vegyületet feloldunk 40 ml terc-bu7
HU 207 728 Β tanolban és a kapott oldathoz keverés közben hozzáadunk 5,6 g kálium-hidroxid port. A reakcióelegyet 1 órán át forraljuk és ismert módon feldolgozzuk. így kapjuk a 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-karbamoil-2H-kromént, op.: 250-252°.
15. példa
2,78 g „A” jelű vegyületnek 20 ml piridin és 10 ml trietil-amin elegyében készített oldatába 5 órán át 20” hőmérsékleten kénhidrogént vezetünk be, a kapott reakcióelegyet bepároljuk, ismert módon eldolgozzuk, így kapjuk a 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-(tiokarbamoíl)-2H-kromént, op.: 254-257°.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-(tio-karbamoil)kromán-3-ol, op.: 228°.
16. példa
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.2- dimetil-4-( 1 H-4-metoxi-2-piridon-1 -il)-6-ciano2H-kromén, op.: 92-95°,
2,2-dimetil-4-( lH-4-metoxi-2-piridon-1 -il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 228-230”,
2.2- dimetil-4-( 1 H-4-etoxi-2-piridon-1 -il)-6-ciano-2Hkromén, op.: 102-104°,
2.2- dimetil-4-(lH-4-etoxi-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 210-212°,
2,2 dimetil-4-(lH-4-acetoxi-2-piridon-l-il)-6-ciano2H-kromén, op.: 170-172°,
2.2- dimetiI-4-(lH-2-piridon-l-iI)-6-ciano-8-nitro-2Hkromén, op.: 149-151°,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-(hidroxi-metiI)kromán-3-ol, op.: 170-172°,
2.2- tetrametilén-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-2Hkromén, op.: 229-230°,
2.2- tetrametilén+l-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-kromán3-ol, op.: 249°,
2.2- pentametil én-4-( 1 Η-2-piridon-1 -il )-6-nitro-2Hkromén, op.: 210-212°,
2.2- pentametilén-4-(l Η-2-piridon-l -il)-6-nitro-kromán-3-ol, op.: 247°,
2.2- dimetil-4-(lH-3-metoxi-6-piridazinon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 165-167°.
17. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-kromán-3-ol, op.:
200-202 ’C,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-bróm-2H-kromén, op.: 112-118”,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-króm-kromán-3ol, op.: 226—228 C,
2.2- dimetil-4-( 1 Η-2-piridon-l-il)-6-ciano-8-bróm-2Hkromén, op.: 210-212 ’C,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-8-bróm-kromán-3-ol, op.: 250-252 °C,
2.2- dimetil-4-(4-metil-lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2Hkromén, op.: 262-263 °C,
2.2- dimetil-4-(4-metil-lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, op.: 262-264 ’C,
2.2- dimetil-4-(4-amino-lH-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol, op.: 289 ’C,
2.2- dimetil-4-(3-amino-lH-2-pirimidinon-l-il)-6-ciano-kromán-3-oI, op.: 280 °C,
2.2- dimetil-4-(3-amino-1 Η-6-piridazinon-1 -il)-6-cia- “ no-kromán-3-ol, op.: 276-278 °C,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-(trifluor-metil)2H-kromén, op.: 135-136 ’,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-(trifluor-metil)kromán-3-ol, op.: 200-201 °C,
2.2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-7-(trifluor-metil)2H-kromén, op.: 93-95 °C,
2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-7-(trifluor-metil)kromán-3-ol, op.: 159-161 °C.
18. példa g 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-kromán-3-olnak 25 ml metanolban készített oldatát 0,2 g 5%-os Pd/C-n hidrogénezzük 20 °C hőmérsékleten 1 bar nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig. Szűrés, bepárlás és szokásos módon történő feldolgozás után kapjuk a 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6amino-kromán-3-olt, op.: 216-218 ’C.
Analóg módon állítjuk elő 2,2-dimetil-4-(lH-2piridon-l-iI)-6-nitro-2H-kroménből a 2,2-dimetil-4(lH-2-piridon-l-il)-6-amino-2H-kromént, op.: 148150 ’C.
19. példa
Racém (transz)-2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)6-ciano-kromán-3-olt feleslegben alkalmazott mennyiségű (-)-kámforsav-kloriddal piridinben 20 °C hőmérsékleten a (-)-kámforsav-észter diasztereoizomer elegyévé alakítunk, amelyet kromatográfiás úton a két diasztereoizomerré választunk szét (nagynyomású folyadékkromatográfia, kovasavgél, eluálószer: metilterc-butil-éter). A kapott diasztereoizomereket 1 n vizes alkoholos nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítjuk, így kapjuk a (-)-2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-1-il)-6-ciano-kromán-3-olt, op.: 262-263 ’C, [α]ρ -88,5° (c = 1, metanol), és (+)-2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-kro-mán-3-olt, op.: 262-263 ’C, [α]β = +87,8° (c = 1, metanol).
A következő példákban az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
A példa
Tabletták előállítása kg 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-I-il)-6-ciano-2Hkromén, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 g talkum és 0,2 kg magnézium-sztearát elegyét ismert módon tablettákká sajtoljuk úgy, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
B példa.
Drazsékelőállítása
Az A példában leírtak szerint tablettákat sajtolunk,
HU 207 728 Β amelyeket ismert módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal vonunk be.
C példa
Kapszulák előállítása kg 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-olt ismert módon keményzselatin kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
D példa
Ampullák előállítása kg 2,2-dimetil-4-(lH-piridon-l-il)-6-nitro-2Hkroménnak 20 liter 1,2-propán-diol és 10 liter kétszer desztillált víz elegyében készített oldatát sterilen szűrjük, ampullákba töltjük és steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
A leírtakkal azonos módon állíthatók elő tabletták, drazsék, kapszulák, vagy ampullák egy vagy több további (I) általános képletű hatóanyagból és/vagy annak fiziológiailag elfogadható sójából.

Claims (4)

1. Eljárás az (Ί) általános képletű krománszármazékok-a képletben
R6 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, AcNH-, ahol Ac 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, karbamoil-, tiokarbamoil·, HCO-, ACO-, AOCO-, karboxilvagy
HO-A- általános képletű csoport, ahol A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, vagy nitrocsoport,
Rs jelentése
ΙΗ-2-piridon-l-il-csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet: fluor-, klór-, bróm-, vagy jódatommal, hidroxil-, A-, AO-, AcO-, nitro-, amino-, karboxil-, vagy AcNH- általános képletű csoporttal, ahol A és Ac jelentése a fenti, vagy ΙΗ-6-piridazinon-l-il-csoport, amely adott esetben egyszeresen amino- vagy -COOAcsoporttal lehet helyettesítve, ΙΗ-2-pirimidinon-l-ii-csoport, amely adott esetben egyszeresen aminocsoporttal lehet helyettesítve, ΙΗ-2-pirazinon-l-il-, ΙΗ-6-pirimidinon-lil-csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen hidroxil- vagy AO- vagy AO-C(O)- általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, ahol
A jelentései a fenti, vagy
R5 jelentése 4,5-dihidro-lH-6-piridazinon-l-ilcsoport,
R1 és R2 jelentése Avagy
R1 és R2 együtt 3-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent,
R3 jelentése hidroxilcsoport vagy AcO és R4 hidrogénatom vagy
R3 és R4 együtt kötést alkot és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű 3,4-epoxi-kromán-származékot - a képletben R1, R2, R6 és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk és/vagy azR3 helyén hidroxilcsoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dehidratáljuk és/vagy kívánt esetben
i) az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket acilezéssel R3 helyén AcO- általános képletű csoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
ii) az R5 helyén ΙΗ-2-piridon-l-il csoportot tartalmazó vegyületeket R5 helyén halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált ΙΗ-2-piridon1-il csoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
iii) az R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket R6 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
iv) az R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket R6 helyén formilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
v) az R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket R6 helyén karbamoilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk;
vi) egy R6 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületet R6 helyén tiokarbamoil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk;
vii) egy R6 helyén nitrocsoportot tartalmazó vegyületet R6 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és/vagy a kapott (I) általános képletű bázist savval savaddíciós sójává alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1987.08.07.)
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, Ac jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1987.08.07.)
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R3 jelentése hidroxilcsoport,
R5 jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen A-val, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, OH, OA, NO2, NH2 vagy AcNH képletű csoporttal helyettesített ΙΗ-2-piridon-il-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, CF3, NO2, NH2, AcNH képle9
HU 207 728 Β tű csoport, karbamoil-, tiokarbamoil-csoport, HCO, AcO, AOCO vagy HO-alkil képletű csoport, és
R1, R2, R4, R7, A és Ac jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 5 (Elsőbbsége: 1986. 12. 23.)
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, Ac jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
HU875958A 1986-12-23 1987-12-22 Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207728B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3644094 1986-12-23
DE19873726261 DE3726261A1 (de) 1986-12-23 1987-08-07 Chromanderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48621A HUT48621A (en) 1989-06-28
HU207728B true HU207728B (en) 1993-05-28

Family

ID=25850767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875958A HU207728B (en) 1986-12-23 1987-12-22 Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0273262A3 (hu)
JP (1) JP2523343B2 (hu)
KR (1) KR960004828B1 (hu)
AU (1) AU604809B2 (hu)
CA (1) CA1340960C (hu)
DE (1) DE3726261A1 (hu)
HU (1) HU207728B (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3820506A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-21 Merck Patent Gmbh -n-heterocyclisch substituierte chromanderivate und ihre verwendung als arzneimittel
DE3881714D1 (de) * 1987-02-04 1993-07-22 Hoechst Ag Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
AU618007B2 (en) * 1987-06-23 1991-12-12 Sanofi 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FI90343C (fi) * 1987-06-23 1994-01-25 Merck Patent Gmbh Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi
DE3732146A1 (de) * 1987-09-24 1989-04-06 Merck Patent Gmbh Azachromanderivate
FR2621587B1 (fr) * 1987-10-12 1990-02-09 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant
GB8800199D0 (en) * 1988-01-06 1988-02-10 Beecham Group Plc Pharmaceutical preparation
DE3811017A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Hoechst Ag Ungesaettigte n-benzopyranyllactame
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
JPH03500542A (ja) * 1988-05-09 1991-02-07 ビーチャム　グループ　ピーエルシー 新規な化合物及び治療法
US5254557A (en) * 1988-05-09 1993-10-19 Beecham Group P.L.C. Compound and treatment
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
DE3827532A1 (de) * 1988-08-13 1990-03-01 Hoechst Ag 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
FR2639227A1 (fr) * 1988-11-23 1990-05-25 Sanofi Sa Utilisation de derives du chromane pour le traitement des etats depressifs
US5072006A (en) * 1988-12-09 1991-12-10 Recherche Syntex France S.A. Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives
ATE120459T1 (de) * 1988-12-13 1995-04-15 Beecham Group Plc Benzopyran und verwandte verbindungen.
FR2641784B1 (fr) * 1988-12-26 1994-02-25 Sanofi Procede de preparation de derives du chromanne et intermediaires de synthese
DE3904496A1 (de) * 1989-02-15 1990-08-16 Merck Patent Gmbh Verfahren zur enantiomerentrennung eines benzopyranderivats
US5162553A (en) * 1989-03-03 1992-11-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran compounds and intermediates therefor
US5066816A (en) * 1989-03-03 1991-11-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2h-1-benzopyran compounds and intermediates therefor
FR2645021A1 (fr) * 1989-03-30 1990-10-05 Sanofi Sa Utilisation d'un agoniste potassique dans le traitement du glaucome
DE3915236A1 (de) * 1989-05-10 1990-11-15 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische zubereitung
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3922392A1 (de) 1989-07-07 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3923839A1 (de) * 1989-07-19 1991-01-31 Beiersdorf Ag Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3926001A1 (de) * 1989-08-05 1991-02-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
WO1991009031A1 (en) * 1989-12-11 1991-06-27 Beecham Group Plc Trifluoromethyl substituted compounds and a pharmaceutical composition
DE4010097A1 (de) * 1990-03-29 1991-10-02 Basf Ag Ungesaettigte n-benzoxodiazolopyranyllactame, ihre herstellung und verwendung
US5254578A (en) * 1990-10-24 1993-10-19 Sankyo Company, Limited Benzopyran derivatives having anti-hypertensive and vasodilatory activity and their therapeutic use
FR2698873B1 (fr) 1992-12-07 1995-02-24 Lipha Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
CA2620894A1 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzopyran derivatives as potassium channel openers
CN101296731A (zh) 2005-09-01 2008-10-29 詹森药业有限公司 作为钾通道开启剂的苯并吡喃和吡喃并吡啶衍生物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2107706A (en) * 1981-09-25 1983-05-05 Beecham Group Plc Benzopyrans
DE3368629D1 (en) * 1982-04-28 1987-02-05 Beecham Group Plc Novel chromenes and chromans
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8625185D0 (en) * 1986-10-21 1986-11-26 Beecham Group Plc Active compounds
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
FI90343C (fi) * 1987-06-23 1994-01-25 Merck Patent Gmbh Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi
AU618007B2 (en) * 1987-06-23 1991-12-12 Sanofi 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2621587B1 (fr) * 1987-10-12 1990-02-09 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant
EP0322361A3 (de) * 1987-12-23 1990-01-24 Ciba-Geigy Ag Weitere hydrierte 1-Benzooxacycloalkylpyridincarbonsäureverbindungen
DE3811017A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Hoechst Ag Ungesaettigte n-benzopyranyllactame

Also Published As

Publication number Publication date
EP0273262A3 (de) 1989-12-06
CA1340960C (en) 2000-04-18
KR880007507A (ko) 1988-08-27
KR960004828B1 (ko) 1996-04-16
AU604809B2 (en) 1991-01-03
JPS63170376A (ja) 1988-07-14
DE3726261A1 (de) 1988-07-07
EP0273262A2 (de) 1988-07-06
AU8268987A (en) 1988-06-23
JP2523343B2 (ja) 1996-08-07
HUT48621A (en) 1989-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207728B (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5013853A (en) Chroman derivatives
US6153627A (en) Chroman derivatives
US5130322A (en) Chroman derivatives
US5143924A (en) Oxodihydropyridyl chroman derivatives
EP0346724A1 (de) Chromanderivate
US5132307A (en) Tetralin compounds
AU628395B2 (en) Chroman derivatives
JPH0320275A (ja) クロマン誘導体
US5112839A (en) Chroman derivatives
JPH01151570A (ja) クロマン誘導体、その製造法、及びその医薬での使用
JPS59144761A (ja) オクタヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体
JPH05320139A (ja) シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤
US4931454A (en) Azachroman derivatives with effects on the cardiovascular system
DE4038752A1 (de) Chromanderivate
US5036068A (en) 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines
DE3815504A1 (de) 4-n-heterocyclyl-chromanderivate, verfahren sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3820506A1 (de) -n-heterocyclisch substituierte chromanderivate und ihre verwendung als arzneimittel
CA2022693A1 (en) Chroman derivatives
JPH07173164A (ja) ヒダントイン誘導体又はその塩
HU208126B (en) Process for producing chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee