FR2645021A1 - Utilisation d'un agoniste potassique dans le traitement du glaucome - Google Patents

Utilisation d'un agoniste potassique dans le traitement du glaucome Download PDF

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Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation d'un agoniste potassique dans le traitement du glaucome. Ledit agoniste potassique peut, selon l'invention, être utilisé en combinaison avec un autre principe actif pour le traitement du glaucome par exemple un agent bêta-bloquant adrénergique. Son utilisation peut aussi avantageusement être associée à celle d'un anti-inflammatoire stérodien.

Description

Le glaucome est une affection oculaire caractérisée1 entre autres symptomes, par une augmentation lente ou rapide de la pression intraoculaire. Le glaucome conduit à la destruction des fibres du nerf optique et peux entrainer la perte de la vision.
Un des traitements majeurs du glaucome consiste à réduire la pression intraoculaire. Les medicaments connus actuellement pour le traitement du glaucome présentent des difficultés d'emploi. Ainsi par exemple, la pilocarpine présente des effets secondaires locaux, tandis que des principes actifs comme l'épinephrine ou un beta-bloquant adrénergique : le timolol, sont difficilement utilisables pour certains patients atteints de maladies cardiovasculaires ou ne supportant pas les effets cardiovasculaires généraux de ces drogues.
La présente invention est relative à l'utilisation d'un agoniste potassique pour la préparation d'un médicament destiné à réduire et/ou à controler la pression intra-oculaire anormalement élevée.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'un agoniste potassique en combinaison avec un autre principe actif pour le traitement du glaucome . Le principe actif utilise en combinaison avec le composé de l'invention peut etre soit un agent béta-bloquant adrénergique lui-même utile pour abaisser la pression intraoculaire, soit un anti-inflammatoire notamment un anti-inflammatoire stéroidien ou cor:icosterolde pour le traitement du glaucome dont un effet secondaire est l'augmentation intraoculaire.
L'invention se rapporte également â un ensemble ou trousse comprenant d'une part un agoniste potassique dans un excipient ophtalmique topique et d'autre part un anti-inflammatoire dans un excipient ophtalmique topique pour le traitement du glaucome.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un agoniste potassique et destinée au traitement de l'augmentation de la pression intra-oculaireconsécutive à un traitement par des antiinflammatoires steroidiens.
On appelle "agoniste potassique" un composé agoniste du canal potassique.
Les propriétés pharmacologiques des agonistes du canal potassique sont décrites dans Trends in Pharmacological Sciences, 1988, 9, 21-28.
Certains de ces composés sont décrits dans J. Med. Chem., 1986, 29, 2194-2201.
Les agonistes potassiques sont des composés qui facilitent l'ouverture des canaux potassiques cellulaires. Ceci se traduit, en particulier, par un effet relaxant au niveau des muscles lisses.
L'effet agoniste potassique d'un composé peut, par exemple, etre mesuré par son pouvoir inhibiteur des activités contractiles spontanées de la veine porte isole du rat.
Les agonistes potassiques dont l'utilisation est l'objet de la présente invention sont des dérivés du chromanne, de la quinoléine ou de la pyranopyridine. Ces composes sont décrits dans plusieurs demandes de brevet ou brevets.
Les formules générales (I) à (XIV) ci-dessous explicitent les composés décrits dans certains brevets ou demandes de brevet que l'on cite de façon non limitative.
Les valeurs de chacun des substituants R: à Rto, de chacun des indices m, n, p, de chacun des groupements A, Al, A2, A3, D, E, G, L,
M, Q, X, Y, Z se rapportent uniquement à la formule générale du composé dans lequel ces substituants, indices ou groupements sont utilisés.
La demande EP 273262 décrit des composés de formule :
Figure img00020001

dans laquelle
R1 est A - R2 est H ou A - ou R1 et R2 ensemble, forment un groupe alkylene de 3 a 6 atomes
de carbone - R3 est OH ou OAc - F4 est H - ou R3 et R4 ensemble forment une double liaison - R3 est 1H-pyridone-2 yl-1, 1H-pyridazinone-6 yl-1, 1H
pyrimidinone-2 yl-1, 1H-pyrazinone-2 yl-1, 1H-thiopyridone-2
yl-1, ces hétérocycles pouvant être partiellement hydrogénés et
pouvant etre non substitués ou substitués 1 ou 2 fois par A, F,
Cl.Br, 1, OH, OA, OAc, NO2, NH2, NHAc, COOH ou COOA - R6 et R7 représentent chacun H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, COOH,
COOA, CSOA, ACOO, ACSO, 1-6 C hydroxyalkyle ou oercaptoalkyle,
NO2, NH2, NHA, NA2, CN, F, Cl, Br, I, CF3, ASO, ASO2, AOSO, AOSO2,
Ac NH, AO-CO-NH, NH2 SO, HNA-SO, A2, NSO, NH2, SO2, HNASO2,
A2NSO2, NH2CO, HNACO, A2NCO, NH2CS, HNA-CS, A2 NCS, ASONH, ASO2NH.
ACO-alk, nitro-alk, cyano-alk, A-C=NOH ou A-C (=NNH2) - A est un groupe alkyle de I à 6 C ; alk est un groupe alkylène de I à 6 C ; Ac est un alcanoyle de â a 8 C ou un aroyle de 7 à
11 C ; ainsi que leurs sels (C e atome de carbone).
Les demandes de brevet EP 277 611 et EP 277 612 décrivent des composés de formule
Figure img00030001

dans laquelle - R1 est CN, NO2, alkyl(C1-C6)-S(O)n ou Ar S(O)n - n = 1 ou 2 - Ar est un système aromatique ou hétérocyclique non substitué ou
substitué 1 à 3 fois par un alkyle (C1-C2), un alcoxy (C1-C2), un
halogène, CF3, CN, NO2, un alkyl carbonyle (C1-C2) ou un alkyl
(C1-C2)-S(O)p - p = 1 ou 2 ; - R2 = H, OH, alkyle (C1-C2), alcoxy (C1-C2), un halogène ou NR5R6 - R5 et R6 sont H, un alkyle (C1-C2) ou un alkylcarbonyle (C1-C2) - R3 et R4 sont chacun un alkyle (C1-C4) - X est (CH2)m non substitué ou substitué par un alkyle (C1-C2)
éventuellement interrompu par O, NR7 ou S - m=2à4; - R7 est H ou alkyle (C1-C4).
La demande de brevet européen 296 975 décrit des composés de formule:
Figure img00040001

dans laquelle - D représente, entre N et CO, le groupe - CH = CH - E = CE ou le groupe
Figure img00040002

- Z représente un halogène ou un groupe cyano, acétyle,
trifluoroacétyle, nitro, alkylthio, carboxy, phosphono,
dialcoxyphosphoryle, alcoxycarbonyle, les groupes alkylthio et
alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ; @ E représente un atome d'azote ou un groupe C (Q) ;; @ G représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe
hydroxyle, L et M représentent chacun indépendamment l'hydrogene
ou un groupe méthyle, un seul des substituants G, L, n pouvant
être méthyle @ Q représente un atome d'aydrogène, d'halogene, un groupe méthyle
ou un groupe hydroxyle ;
et les sels pharmaceutiquement acceptables du groupe phosphono ou carboxy.
Le brevet européen 76075 décrit des composes de formule
Figure img00050001

dans laquelle l'un des substituants R1 ou R2 est l'hydrogène. l'autre est choisi
parmi : un alkylcarbonyle, un alcoxycarbonyle, alkylcarbonyloxy,
un alkylhydroxyméthyle. un nitro, un cyano, un trifluorométhyle,
un alkylsulfinyle, un alcoxysulfonyle, un alkylcarbonylamino,
alcoxycarbonylamino ou un axiaosulfxnyle, un aminosulfonyle ou
un aminocarbonyle, la partie amino étant éventuellement
substituée par un ou deux groupes alkyle ou alkysulfinylamino ou
alkylsulfonylamino, alcoxysulfinylamino ou alcoxysulfonylamino
ou éthylényl substitué sur sa partie terminale par un
alkylcarbonyle, un nitro, un cyano, ou un -C(akyl)NOH ou un
C(alkyl) NNH2, les radicaux alkyles contenant de 1 à 6 atomes de
carbone - l'un des substituants R3 et R4 est l'hydrogène ou un alkyle ayant
1 à 4 atomes de carbone, l'autre est un alkyle ayant 1 à 4 atomes
de carbone ou R3 et Ra ensemble constituent avec l'atome de carbone
auquel ils sont liés un spiroalkyle ayant de 3 à 6 atomes de
carbone ; - R5 est l'hydrogène, un alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone
ou un acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone ; - et n est 1 ou 2 ; le groupe lactame étant en position trans par
rapport au substituant OR5.
Selon ce brevet, un composé préféré est le trans cyano-6 dihydro-3,4 diméthyl-2,2 (oxo-2 pyrrolidinyl-1) 2 H-benzo (b) pyran-3 ol, qui porte la dénomination commune internationale : cromakalime.
D'autres brevets ou demandes de brevets décrivent des composés proches de ceux qui sont revendiqués dans EP 76 075.
La demande de brevet Ep 274 821 décrit des composés semblables à (III) dans lesquels le cycle oxo-2 pyrrolidinyl ou oxo-2 pipéridinyl est substitué par un groupe hydroxyle.
La demande de brevet EP 91 748 décrit des composés proches de ceux décrits dans EP 76 075.
Dans-EP 107 423 les composés décrits répondent à la formule
Figure img00060001

dans laquelle - l'un des substituants R1 et R2 est l'hydrogène, l'autre est un
alkylcarbonyle, un alcoxycarbonyle, un alkylcarbonyloxy, un
alkplhydroxyméthyle, un nitro, un cyano, un atome de chlore, un
triflurométhyle, un alkylsulfinyle, un alkylsulfonyle, un
alkylcarbonylamino, mun alcoxycarbonylamino, un alkylthio
carbonyle, un alcoxythiocarbonyle, un alkylthiocarbonyloxy, un
alkylthiométhyle, un formyle, un amino-sulfinyle, -sulfonyle ou
-carbonyle, le groupement amino étant éventuellement substitue
par 1 ou 2 alkyles, un alkylsulfinylamino, un alkylsulfonylamino,
un alcoxysulfinylamino, un alcoxysulfonylamino ou un éthylényle
substitue sur sa partie terminale par un alcanoyle, un nitro, un
cyano, un groupement C2=NOH ou C2-NNH2, tous les groupements
alkyles contenant de I à 6 atomes de carbone - ou l'un des substitusnts R1 et R2 est un nitro, un cyano, un
alcanoyle (C1-C3) et l'autre est un méthoxy ou un amino
éventuellement substitue par 1 ou 2 alkyles (C1-C6) ou par un
alcanoyle (C2-C7) - Z est un alkyle en C1 à C6 - X est un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome d'azote
substitué par R7 - R est un atome d'hydrogene, un alkyle (C1-C7). un alcanoyle
(C2-C7), un phénylakyle (C6-C10), un naphtylcarbonyle, un
benzoyle, un benzylcarbonyle, tous les cycles pouvant être non
substitués ou substitués une ou deux fois par un alkyle (C1-C6),
un alcoxy (C1-C6) ou un atome d'halogéne, ou un
hétéroarylcarbonyle mono- ou bi-cyclique.
La demande EP 93 535 décrit des composés analogues de formule
Figure img00080001

dans laquelle : - X peut être un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; - Y et 2 sont l'hydrogène ou représentent ensemble une liaison.
La demande de brevet EP 126 350 décrit des composés analogues de formule
Figure img00080002

dans laquelle : - X represente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; - R6 représente l'hydrogène ou un alkyle (C1-C6) - R5 représente l'hydrogène, un alkyle (C1-C6) éventuellement
substitué par un hydroxyle, un alcoxy (C1-C6), un alcoxycarbonyle
(4-C7) ou COOH, ou un allyle (C1-C2) éventuellement substitué par
un atome d'halogène ou alcényle (C2-C7) ou R5 + R6 forment ensemble un polyméthyléne contenant 3 ou 4
atomes de carbone.
la demande de brevet EP 139 992 décrit des composés voisins dans lesquels le substituant en position 3 sur le chromanne est un grou pement OR5 dans lequel R5 est l'hydrogène, un alkyle (C1-C4) ou un acyle (C1-C8).
La demande de brevet EP 214 818 décrit des composés voisins de formule
Figure img00090001

dans laquelle Y et Q sont des groupements attracteurs d'électrons.
La demande de brevet WO 80 869 décrit des composes de formule :
Figure img00090002

dans laquelle @ n = O ou 1 - et R1, R2, R3, R4, R5, R6 ont des significations semblables à celles
décrites ci-dessus pour (III) et (1V).
La demande de brevet Ep 250 077 décrit des composés de formule :
Figure img00100001

dans laquelle : - Y représente un atome d'azote ou si R3 est un hydroxyle, un alcoxy
ou un acyloxy, Y représente CH , - l'un des substituants R1 et R2 est un atome d'hydrogène ou un
alkyle en C1 -C4, l'autre est un alkyle en C1-C4, ou R1 + R2
représentent un groupe polyméthylène en C2-C5 - R3 représente un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en
C1-C6 ou un acyloxy en C-C7 - R4 représente un cycloalkyle en C3-C8 ou un alkyle en C1-C6,
éventuellement substitue par R7 - R7 représente un hydroxyle, un alcoxy en C1-C6, un amino, un mono
ou di-alkyl (C1-C6) amino, un alcanoylamino (C1-C7), un
cycloalkyloxy (Ca-Cs), un cycloalkylamino ou un dioxo-1,3
isoindolinyl-2 ;;
X X est O ou S ;
a) lorsque Y est N, R5 est (i) l'hydrogène,
(ii) un alkyle éventuellement substitue par un halogène. un
hydroxyle1 un alcoxy (C1-C6), un alcoxycarbonyle (C2-C7), un
carboxy, un amino mono ou di-substitue par un alkylamino (Ca-C6),
(iii) un alcenyle (Ca-Ca),
(iv) un amino, un alkylamino (C1-C6), un cycloalkylamino (C3-C8),
un alcénylamino (C2-C6), un alcanoylamino (C2-C6) (éventuellement
substitué par 1 à 3 atomes d'halogène) ou anilino (éventuellement
substitué par un alkyle C1-C6), un alcoxy (C1-C6) ou un halogène,
ou (v) un aryle, un hétéroaryle éventuellement substitué une ou
plusieurs fois par un alkyle (C1-C6), un alcoxy (C1-C6), un
hydroxyle, un atome d'halogene, un trifluorométhyle, un nitro,
un cyano, un carboxylique acyle (C1-C2), un mono ou di-alkylamino
(C1-C6) ou un mono ou di-alkylcarbamoyle (C1-C6) - R6 représente l'hydrogène ou un alkyle (C1-C6) - ou R5 + R6 représentent CH2(CH2)n Z (CH2)n
m = O à 2, n = O à 2 et m + n - 1 ou 2 ; @ Z représente CH2, O, S ou NR - R est l'hydrogène, un alkyle, en C1-C9, un alcaoyle (C2-C7), un
phénylaîkyle (C1-C4), un naphtoyle, un benzoyle ou un phénacétyle
(éventuellement substitué sur le cycle phényle ou naphtyle par
un ou deux alkyles en C1-C6, un alcoxy, en C1-C6 ou un halogène)
ou un mono- ou bi-cyclique hétéroarylcarbonyle ; ou R5 et R6 forment avec les atomes auxquels ils sont liés un
groupe tétrahydroisoquinoline ou tétrahydroisoquinolinethione,
éventuellement substitué dans la partie benzénique comme cele est
défini pour R avec la précision que Y (R6) CXRs est trans par rapport à R3 lorsque
R3 est un hydroxyle, un alcoxy ou un acyloxy ;
b) lorsque Y est CH, R5 est NR3R9 ou CH2Rlo - R3 est l'hydrogène ou un alkyle (C1-C6) - R9 est un alkyle (C1- C6) ou Ru + R9 constituent un polyméthylène en C4-C5 ou R6 + R9 représentent (CH2)2 ou (CH2)3 - R10 est l'hydrogène ou alkyle (C1-C@) ou R6 + R10 représentent
(CH2)2 ou (CH2)3.
Le brevet EP 120 426 décrit des composés de formule
Figure img00120001

dans laquelle - l'un des substituants R1 ou R2 représente l'hydrogène, un
alkylthiocarbonyle (C1-C6), un alkylthiocarbonyloxy (C1-C6) un
mercaptoalkyle (C2-C7) ou un formyle - l'un des substituants R3 ou R4 est l'hydrogène ou un alkyle
(C1-C4), l'autre est un alkyle (C1-C4) ou CR3R4 est un spiroalkyle
(C3-C8) - Rs est l'hydrogène, un acyle (C1-C3) ou un acyle (C1-C8) - n est 1 ou 2 - le groupe lactame est en position trans vis à vis du substituant OR5.
Plusieurs demandes de brevets décrivent des dérivés du chromanne substitues en -4 par un groupement piperidyl-4 ou pyridyl-4. Ces composés sont également des agonistes du canal potassique.
Le brevet beige 817 328 décrit des composés de formule :
Figure img00130001

dans laquelle - Al représente un alkyle (C4-C6) @ A2 représente l'hydrogène, un groupement OAa ou OCOA4 - A3 représente un groupement bicyclique, un groupement
hétérocyclique ou un phényle substitué - A4 représente un alkyle (C1-C6) éventuellement substitué par un
groupement amino ou mono ou di-alkylamino (C1-C6) n = 1 ou 2.
Les demandes de brevets DE 2 513 220, DE 2 303 176, DE 2 053 405,
GB 2 030 134, GB 1 470 493, BE 832 524, BE 770 076, BE 757 454, décrivent des composés voisins.
La demande de brevet PCT 8 500 602 décrit des composés de formule:
Figure img00130002

dans laquelle - R1 représente Cl > Br, CN ou un alcanoyle (C2-C7) - l'un des substituants R3 et R4 est l'hydrogène ou un alkyle
(C1-C4), l'autre est un alkyle (C1-C4) ou R3 et R4 représentent un
pclyméthyléne (C2-C5) - R5 représente un hydroxyle, un alcoxy (C1-C3) ou un alcyloxy
(C1-C8) - R2 est l'hydrogène - ou R2 + R5 forment une liaison n n = 1 ou 2.
La demande de brevet EP 205 292 décrit des composés de formule
Figure img00140001

dans laquelle - l'un des substituants R1 ou R2 est l'hydrogène ou un alkyle
(C1-C4), l'autre est un alkyle (C-C4) ou R1 et R2 forment ensemble
un polyméthylène (C2-C5)
R3 est l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un alcoxy (Cl-C6) ou un
acyloxy (C1-C7) - R4 est l'hydrogène - ou R3 et R4 forment une lisison - R5 est l'hydrogène, un alkyle (C1-C6), léventuellement substitué
1 à 3 fois par un atome d'halogène, par un hydroxyle, par un
alcoxy (C1-C6), par un alccxycarbonyle (C2-C 7), par un carboxy,
par un amino ou un mono- ou di-alkylamino (CI-C6) ou disubstitué
par un polyméthylène (C4-C5)/, un alcényle (C2-C6), un amino
léventuellement mono substitué par un alkyle (C1-C6), un alcenyle
(C2-C6) ou un alcanoyle (C1-C6) éventuellement substitué 1 à 3 fois
par un halogène ou un phényle éventuellement substitue par un
alkyle(CI-C6), un alcoxy (C1-C6) ou un halogéne/, un aryle ou un
hetéroaryle tous deux éventuellement substitués une ou plusieurs
fois par un alkyle (Cl-C6), un alcoxy (C1-C6), un hydroxyle, un
atome d'halogène, un trifluoromethyle, un nitro, un cyano, un
acylcarboxylique (C-C12), un amino ou un aminocarbonyle
éventuellement substitué par un ou deux alkyles (C1-C6) ou lorsque X est l'oxygène, - R5 est un carboxy, un alcoxycarbonyle (C1-C6), un aminocarbonyle
éventuellement substitué par un ou deux alkyles - R6 est l'hydrogène ou un alkyle (Cl-C6) - ou R5 et R6 ensemble représentent CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m dans lequel
m et n varient de O à 2 de telle sorte que m + n = 1 ou 2,
et Z = CH2, O, S, ou NR @ R représente l'hydrogène, un alkyle (C1-C9), un alcanoyle
(C2-C7), un phénylaîkyle (C1-C4), un naphtylcarbonyle, un
phénylcarbonyle ou un benzylcarbonyle éventuellement substitué
sur la partie phényle ou naphtyre par un ou deux alkyles (C1-C6),
alcoxy (C1-C6) ou halogène ; - ou bien R est un hététoarylcarbonyle - X est un oxygène ou un soufre - ou R5, R6, X et N ensemble forment une tétrahydroisoquinoline, ou
une tétrahydroisoquinolinethione éventuellement substituée sur
le noyau phényle par R le groupe contenant l'atome d'azote étant en position trans par rapport à R3, lorsque R3 est un hydroxy, un alcoxy (C1-C6) ou un acyloxy (C3-C7).
Tous les agonistes potassiques possèdent la propriété d'être utilisables pour la préparation de médicaments destines au traitement du glaucome.
Selon la présente invention, les composés (1) décrits dans la demande de brevet EP 273 262, ainsi que les cokmposés (III) décrites dans la demande de brevet EP 296 975 sont préférés. Le cyano-6 (dihydro-l,2 oxo-2 pyridyl-1)-4 diméthyl-2,2 chromène décrit dans EP 296 975 est particulièrement préféré. De plus, d'autres composés préférés sont ceux qui inhibent à 50 % la concentration spontanée de la veine porte isolée du rat à des concentrations molaires inférieures ou égales à 10 7M. Cette concentration inhibitrice (CI50) peut être mesurée selon la méthode décrite dans la demande EP 296 975.
Les agonistes potassiques connus dans l'art antérieur sont prépares par des méthodes connues et décrites, en particulier dans les brevets précédemment cités, ou par des méthodes proches, dérivées de celles-ci.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des agonistes potassiques décrits font également partie de la presente invention pour leur utilisation dans le traitement du glaucome.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont administrées sous forme de compositions pharmaceutiques ophtalmiques adaptées à une administration topique sur l'oeil, comme des solutions, des suspensions ou des pommades.
Les formulations selon l'invention peuvent contenir de 0,000001 à I X en poids d'un agoniste potassique, plus particulièrement de 0,00001 à 0,1 X. Chaque unité de dosage comprend une quantité d'agorete.potassique comprise entre 1 ng et 0,1 mg, préférentiellement entre 5 ng et 50 ng.
L'expression "contrôle de la pression intraoculaire élevée", telle qu'utilisée dans la présente description, signifie la régulation, la diminution et la modulation de la tension intraoculaire élevée qui est le premier symptome permettant le diagnostic du glaucome. L'expression signifie également que la diminution de la pression intraoculaire obtenue selon l'invention par utilisation d'un agoniste potassique est maintenue pour une periode de temps suff i- sante, par exemple entre l'administration de deux doses consecutives.
Les agonistes potassiques peuvent etre employés dans des compositions pharmaceutiques, soit comme seul ingrédient actif destiné à réduire la pression intraoculaire, soit en combinaison avec d'autres principes actifs également destines à abaisser la pression intracculaire et agissant par un mécanisme distinct, tel qu'un agent béta-bloquant adrénergique, le timolol, sous forme de maléate, par exemple.
L'utilité d'un beta-bloquant pour diminuer la pression intraoculaire est connuc. Ainsi le timolol est prescrit dans la traitement topique du glaucome à raison d'une ou deux gouttes par jour d'une solution à 0,25 mg/100 ml ou 0,5 mgflOO ml. On sait cependant que ce produit doit etre utilisé avec précaution en raison de son activité sur le système cardio-vasculaire et de ses effets secondaires.
Selon cet aspect de la présente invention, il est clair que l'utilisation d'un agoniste potassique associé à ceile d'un betabloquant. tel que le timolol maléate, peut permettre de reduire la dose utile de beta-bloquant tout en observant une réduction équivalente de la pression intraoculaire. On pourra ainsi minimiser les effets indésirables dus au beta-bloquant.
Pour réaliser un tel traitement en association, le béta-bloquant et l'agoniste potassique sont préférentiellement administrés ensemble sous forme d'une composition dans une formulation pharmaceutique. La forme unitaire de dosage contient préférentiellement : - d 5 g à 125 ug de béta-bloquant adrénergique - et de 1 ng à 0,1 mg d'agoniste potassique.
La quantité de chacun des principes actifs peut varier selon la gravité de la maladie et la réponse individuelle des patients.
Les concentrations en chacun des principes actifs de la composition permettant de reduire la pression intraoculaire sont variables, elles présentent une limite inférieure en dessous de laquelle la composition est inactive. Cette limite inférieure est environ 5 X de la dose efficsce et dépend de la puissance de l'agoniste potassique et, éventuellement, de celle du béta-bloquant utilisé, de l'âge et de la taille du patient, ainsi que de la gravité de la maladie.
L'élévation de la pression intraoculaire > associée à une utilisation ophtalmique ou systémique des antiinflammatoires stéroïdiens, peut etre réduite par l'administration d'agonistes potassiques. Les anti-inflammatoires steroidiens comprennent : l'hydro-cortisone, la cortisone, le flunisolide, le beclométhasone, l'alclométhasone, le flunisolide, le chlorocortolone, le diflorasone, l'alcinolide, le fluocinonide, le fluocinolone, le désoximéthasone, le médrysone, le paraméthasone, le dichloro-9,21 [(furanylcarbonyl-2) oxy-17] hydroxy-11 méthyl-16 α prégnadiene-1,4 dione-3,20 et le fluorométholone, ainsi que leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables.
L'éjévation de la pression intraoculaire peut se produire consécutivement à tout mode d'administration de ces médicaments : une administration systémique, gévéralement orale, une injection locale, par exemple l'injection d'une forme retard et particulièrement lors d'une irje:tiofl ophtalmique topique ou intravitreuse. Un agoniste potassique peut être administré après le traitement stéroidien pour abaisstr la pression intraoculaire élevée ou il peut etre coadministre avec le stéroïde pour supprimer l'effet d'augmentation de la pression intraoculaire du stéroïde, sans cependant interférer avec son activité antiinflammatoire.
Selon la présente invention, toute combinaison des formes de dosage peut entre utilisée pour administrer la combinaison du stéroide antiinflammatoire et de l'agoniste potassique : les deux médicaments sous comme orale, ou les deux sous forme topique, ou l'un sous forme orale, L'autre sous forme topique, ou le stéroïde sous forme d'une injection locale et l'agoniste potassique sous forme topique ; une combinaison préférée est l'administration sous forme topique du stéroïde et de 1' agoniste potassique. Particulièrement préférée est une composition ophtalmique topique comprenant à la fois le stéroide et l'agoniste postassique.
La méthode pour réduire et contrôler.la pression intraoculaire élevée, associez à l'utilisation d'un antiinflammatoire stéroidien par voie systémique ou ophtalmique, comprend également l'adminis traction séparée de cet agent et d'un agoniste potassique. C'est pourquoi la présente invention se rapporte à une trousse comprenant deux unités séparées : une composition pharmaceutique comprenant un agoniste potassique et une composition pharmaceutique comprenant un stéroïde.Préférentiellement une telle trousse comprend une composition ophtalmique topique d'agoniste potassique et une composition pharmaceutique de stéroide.De façon tout à fait préférentille, la trousse comprend deux composition ophtalmiques topiques, l'une comprenant l'agoniste potassique, l'autre le stéroïde. Un avantage particulier de cette présentation est de fournir une composition à base d'agoniste potassique administrable une ou deux fois par jour et une composition à base de stéroïde qui peut etre administrée plus souvent ; toutes les heures par exemple.
Selon l'invention, la formulation topique peut contenir différentes quantités de principe actif, soit dans la mème composition, soit administrées séparément.
L'agoniste potassique représente de 0,000 001 X à environ 1 X en poids du médicament, plus particulièrement de 0,000 Ol à 0,1 S. Une forme unitaire de dosage comprend de 1 ng à 0,1 mg, préférentiellement entre 5 ng et 50 ng à appliquer sur l'oeil. Dans chaque cas individuel, la quantité à administrer et la fréquence d'administration dépendent de la puissance de l'agoniste potassique utilisé, de la gravité de l'augmentation de pression intraoculaire à traiter et de la réponse du patient.
Le stéroide représente de 0,05 X à environ 1,5 X en poids du médicament. Une forme unitaire de dosage comprend de 20 g à 600 ug à appliquer sur l'oeil. Dans chaque cas individuel, la quantité à administrer et la fréquence d'administration dépendent de la puissance du stéroïde choisi, de la gravité de la maladie et de la réponse du patient. Pour chaque stéroïde particulier, on peut déterminer quel agonis te potassique utiliser et à quelle concentration.
Selon un aspect de l'invention, les deux principes actifs, à savoir l'agoniste potassique et le stéroïde, sont administres simultanément et contenus dans la même forme pharmaceutique, chacun étant présent dans la forme pharmaceutique à sa concentration préférée. Lorsque le stéroïde est administré par voie systémique ou topique, autre que ophtalmique, son dosage peut varier en fonction des critères précédemment décrits et connus par l'homme de l'art.
Pour les solutions et les suspensions, il faut également tenir compte du volume représenté par une goutte de composition pharmaceltique.
L'effet d'abaissement de la pression intraoculaire d'une composition pharmaceutique selon l'invention peut etre mesuré selon la méthode décrite dans J. Ocul. Pharmacol., 1985, 1 (2), 161-168.
Pour préparer des formulations convenables, les compositions pharmaceutiques peuvent être mélangées avec un véhicule convenable pour l'administration ophtalmique topique. Comme véhicules pharmaceutiques acceptables dans ce cas, on peut citer l'eau, un mélange d'eau et de solvants miscibles à l'eau comme les alcanols inférieurs, les huiles végétales, les huiles minérales et comprenant de 0,5 à 5
X cn poids d'hydroxyéthylcellulose, d'oléate tréthyle, de carboxyméthylcellulose, de polyvinylpyrrolidone et d'autres polymères solubles dans l'eau, non toxiques et compatibles avec une utilisation ophtalmique, par exemple des dérivés de la cellulose tels que la méthylcellulose, un dérivé d'un métal alcalin de carboxyméthylcelluose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, des acrylates tels que des sels d'acides polyacryliques, des éthylerylates, des polyacrylamides, des produits naturels tels que la gélatine, les alginates, les pectines, le tragacanthe, le karaya, le xanthane, le carraghénane, l'agar, l'acacia, des dérivés d'amidon comme l'acétate d'amidon, les éthers d'hydroxyéthylamidon, l'hydroxypropylamidon, ainsi que d'autres dérivés synthétiques comme le polyvinylalcool, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl méthyléther, polyéthyléneoxide, le carbopol neutre ou des mélanges de ces polymères.La préparation pharmaceutique peut aussi contenir des substances auxiliaires non toxiques comme des émulsifiants, des conservateurs, des agents de mouillage, des agents texturants et d'autre comme par exemple les polyéthylenes glycols 200, 300, 400, 600, les carbowax 1000, 1500, 4000, 6000, 10000, des produits antibacteriens comme des ammonium quaternaires, des sels phenylmercuriques connus pour avoir des propriétés stérilisantes à froid, sans être agressifs, le timerosal, le propyIparaben, l'alcool benzylique, le phényl éthanol, des agents isotoniques comme un chlorure de métal alcalin, des tampons borate, acétate ou gluconate, des antioxydants comme le métabisulfite de sodium, lthydroxyanisol butylé, l'hydroxytoluène butylé ou des agents semblables et d'autres agents conventionnellement utilisés comme le monolaurate de sorbitan, l'oléate de triêthanolamine, le monopalmitate de polyéthylène sorbitan, un sel de métal alcalin du dioctyl sulfosuccinate, le monothioglyceroi, l'acide éthylènediamine tétracétique ou autre.
De plus, des excipients ophtalmiques acceptables peuvent etre utilisés comme le tampon phosphate, l'acide borique isotonique. un chlorure alcalin isotonique, ou le tris par exemple.
La préparation pharmaceutique peut également etre une suspension dans laquelle les particules sont des polymères solubles dans l'eau ou insolubles dans l'eau. Une telle suspension peut contenir des microformes telles que des microparticules ou des nanoparticules.
Les compositions selon l'invention peuvent contenir des agents thérapeutiques additionnels en plus de l'agoniste potassique. Ainsi des antibiotiques, des anesthésiques ou d'autres agents abaissant la pression intraoculaire peuvent être présents.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Ces exemples citent le composé A qui est le cyamo-6 (dihydro-1,2 oxo-2 pyridyl-l)-4 diméthyl-2,2 chroment.
XEHPLE 1
Solution topique
Composé A : 1 mg
P04 H2 Na : 10,4 mg
P04 H Na2 : 2,4 mg
chlorobutanol : 5,0 mg
hydroxypropylméthylcellulose : 5,0 mg
eu distillée q.s.p. : 1 ml
NaOH 1 N q.s. : pH=7,4
Les constituants de la solution sont mélangés dans les conditions habituelles pour obtenir une solution ophtalmique.
EXEMPLE 2
Solution topique
Composé A : 1 mg
timolol maléate : 5,0 mg
F04 Na H2 : 10,4 mg
F04 Na H : 2,4 mg
chlorobutanol : 5,0 mg
hydroxypropylméthylcellulose : 5,0 mg
eau distillée q.s.p. : 1 ml
Na OH, 1 N q.s. : pH=7,4
Les constituants de la solution sont mélangés dans les conditions habituelles pour obtenir une solution ophtalmique.
EXEMPLE 3
Solution topique
Composé A : 1 mg
phosphate disodique de déxamêtasone : 1 mg
P04 H2 Na : 10,4 mg
PO4 H Na2 : 2,4 mg
chlorobutanol : 5,0 mg
hydroxypropylméthylcel lulose : 5,0 mg
eau distillée q.s.p. : 1 ml
Na OH 1 N q.s. : pH=7,4
Les constituants de la solution sont mélangés dans les conditions habituelles pour obtenir une solution ophtalmique.

Claims (14)

    REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un agoniste potassique pour la préparation d'un médicament destiné à réduire et/ou à contrôler la pression intraoculaire anormalement élevée.
  1. 2. Utilisation d'un agoniste potassique selon la revendication t,
    caractérisé en ce que l'agoniste potassique est acceptable sous
    une forme ophtalmique topique.
  2. 3. Utilisation d'un agoniste potassique selon l'une des revendica
    tions I ou 2, caractérisé en ce que l'agoniste potassique est
    utilisé en combinaison avec des excipients ophtalmiques
    acceptables pour un usage topique.
  3. 4. Utilisation d'un agoniste potassique selon l'une quelconque des
    revendications I à 3, en combinaison avec un agent béta-bloquant
    adrénergique.
  4. 5. Utilisation selon la revendication 4, d'un agoniste potassique
    caractérisé en ce que le béta-bloquant adrénergique est le
    timolol maléate.
  5. 6. Utilisation d'un agoniste potassique selon l'une quelconque des
    revendications I à 3, en combinaison avec un anti-inflammatoire stéroidien.
  6. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications I à 6 d'un
    dérivé du chromanne, de la quinoléine ou de la pyranopyridine.
  7. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications i à ?
    d'un composé de formule : dans laquelle
    Figure img00230001
    - R1 est A - R2 est H ou A - ou R1 et R2 ensemble forment un groupe alkylène de 3 à 6 atomes
    de carbone
    R3 est OH ou OAc - R4 est H - ou R3 et R4 ensemble forment une double liaison - R5 est 1H-pyridone-2 yl-1, 1H-pyridazinone-6 yl-1, 1H
    pyrimidinone-2 yl-l, IH-pyrazinone-2 yl-l. 1H-thiopyridone-2
    ces hétérocycles pouvant être partiellement hydrogênes et
    pouvant etre non substitues ou substitués I ou 2 fois par A, F,
    Cl, Br, I, OH, OA, OAc, N02, NH2, NHAc, COOH ou COOA ;; - R6 et R7 représentent chacun H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, COOH,
    COOA, CSOA, ACOO, ACSO, 1-6 C hydroxyalkyle ou mercaptoalkyle,
    NO2, NH2, NHA, NA2, CN, F, Cl, Br, I, CF3, ASO, ASO2, AOSO,
    AOSO2, AcNH, AO-CO-NH, NH2SO, HNA-SO, A2, NSO, NH2, SO2,
    HNASO2, A2NSO2, NH2CO, HNACO, A2NCO, NH2CS, HNA-CS, A2
    NCS, ASONH, AS02NH, ACO-alk, nitro-alk, cyano-alk, A-C=NOH ou
    A-C(=NNH2) - A est un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ; alk est un
    groupe alkylène de 1 à 6 atomes de carbone ; Ac est un
    alcanoyle de I à 8 atomes de carbone ou un aroyle de 7 à 11
    atomes de carbone ; ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
  8. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications I à 7, d'un composé de formule : dans laquelle
    Figure img00240001
    - D représente, entre N et CO, le groupe - C = CH - E = GH - ou le groupe
    Figure img00240002
    - Z représente un halogene ou un groupe cyano, acétyle, trifluoro-
    acétyle, nitro, alkylthio, carboxy, phosphono, dialcoxyphospho
    ryle, alcoxycarbonyle, les groupes alkylthio et alcoxy contenant
    de I à 3 atomes de carbone - E represente un atome d'azote ou un groupe C (Q) ;; - G représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe
    hydroxyle, L et M représentent chacun independamment l'hydrogène
    ou un groupe méthyle, un seul des substituants G, L, M pouvant
    être éthyle - Q représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe méthyle
    ou un groupe hydroxyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable du groupe phosphono ou carboxy.
  9. 10. Utilisation d'un agoniste potassique, selon l'une quelconque
    des revendications I à 7 ou 9, caractérisée en ce que cet
    agoniste potassique est le cyano-6 (dihydro-1,2 oxo-2 pyridyl-1)
    -4 divéchyl-2,2 chromène.
    II. Une trosse comprenant, dans des parties séparées, d'une part
    un agoniste potassique sous une forme ophtalmique topique,
    d'autre part, un stéroïde sous une forme pharmaceutiquement
    acceptable.
  10. 12. Une trousse selon la revendication Il, caractérisée en ce que
    le stéroïde est sous une forme ophtalmique topique.
  11. 13. Une composition pharmaceutique utile pour le traitement de
    l'augmentation de la pression incraoculaire comprenant un
    agonis te potassique en combinaison avec un composé béta-bloquant
    adrénergique.
  12. 14. Une composition pharmaceutique utile pour le traitement de
    l'augmentation de la pression intraoculaire associée à
    l'utilisation d'un anti-inflammatoire stéroîdien comprenant un
    agoniste potassique et un excipient pharmaceutiquement accepta
    ble.
  13. 15. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications
    13 ou 14, dans laquelle l'agoniste potassique est le cyano-6
    (dihydro-1,2 oxo-2 pyridyl-l)-4 dinéthyl-2,2 chromène.
  14. 16. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications
    13 ou 15, dans laquelle le composé beta-bloquant adrénergique
    est le timolol maléate.
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