HU206870B

HU206870B - Process for producing pyrrol-carboxylic acid derivatives and salts and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU206870B
Application number: HU893181A
Authority: HU
Inventors: Masao Taniguchi; Kohei Umezu; Tadashi Shirasaka; Shinya Inoue; Tetsuro Shinpuku; Masayuki Mitsuka; Mayumi Hirata
Original assignee: Mitsubishi Chem Ind
Priority date: 1988-06-23
Filing date: 1989-06-22
Publication date: 1993-01-28
Also published as: EP0347902A2; EP0347902A3; US5082856A; CA1339784C; HUT50763A

Description

A találmány tárgya eljárás pirrolkarbonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható termékek hatékonyak a vér zsíranyag-tartalmának a csökkentésére, és így hasznos gyógyászati készítmények a vér túlzott zsírtartalmának (a továbbiakban: a hyperlipémia) esetében.

Már régtől fogva megállapították, hogy a vérben lévő zsíranyagok (a továbbiakban: lipoidok), mint a trigliceridek és a koleszterin anyagcserehiba miatti túlzott képződése egyike a legfontosabb veszély faktoroknak; a vérben a lipoidok abnormális megnövekedését, illetve ezek szintjének a kiegyenlítetlenségét okozván, érelmeszesedéshez (a továbbiakban: arterioszklerózishoz), valamint a helyi vérellátatlanságból eredő (a továbbiakban: ischemiás) szívbetegségekhez, mint angina pectorishoz vagy myocardiális infarktushoz és agyi infarktushoz vezetnek.

Mindeddig a hyperlipémia esetében gyógyszerként főként clofibrát-típusú gyógyszert, nikotinsavat és származékait használtak, ámbár ezek csak a vérben lévő triglicerid-szintet csökkentik és kevésbé hatékonyak a koleszterintartalom csökkentésére. Továbbá az új szerkezetű probucolt vagy a cholestyramint, amely egy anioncserélő gyanta, használták az utóbbi években gyógyszerként a koleszterin vérszintjének a csökkentésére, azonban ezek ugyanakkor inaktívak a trigliceridek esetében.

Akár a triglicerid-, akár a koleszterinvérszintnél bekövetkező abnormális növekedés fontos tényező az arterioszklerózis és különösen az atheroszklerózis kifejlődéséhez. Az is ismeretes, hogy különösképpen akkor nő meg jelentős mértékben ezeknek a betegségeknek a fellépési kockázata, ha a lipoidok mindkét típusa egyidejűleg növekszik meg.

Amint az előzőekben ismertettük, annak ellenére, hogy a vérben levő triglicerid- és koleszterinszint csökkentésére már klinikáikig is használtak gyógyszereket, továbbra is kívánalom maradt olyan hatásosabb gyógyszer kifejlesztése, amelynek kismértékű a káros mellékhatása és az adagolás mértéke, a biztonság és az alkalmazhatóság szempontjából is előnyös. Különösképpen nagy figyelmet fordítottak egy olyan gyógyszer kifejlesztésére, amely képes hatásosan csökkenteni mindkét anyagnak, a trigliceridnek és a koleszterinnek az együttes szintjét a vérben az arterioszklerózis, valamint az ischemiás szívbetegség és az agyi infarktus okozta megbetegedések gyógyítása és megelőzése szempontjából. Azonban mindeddig még nem találtak olyan gyógyszert, amely képes ezeknek a kívánalmaknak eleget tenni.

A jelen találmány értelmében azt találtuk, hogy a pirrolkarbonsav-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak egy speciális csoportja nagymértékben hatásos a vérben jelen levő triglicerid és koleszterin szintjének egyaránt való csökkentésére, szemben a szokványosán használt gyógyszerekkel.

Közelebbről meghatározva, a jelen találmány szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű pirrolkarbonsav-származékok vagy ezek gyógyászatilag elfogadha2 ^; tó sói előállítására vonatkozik, amely képletben R¹jelentése hidrogénatom, 5-22 szénatomos alkil- vagy 10-20 szénatomos alkenil-csoport, R² jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben megfelelően helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy fenil-csoport és R³jelentése hidrogénatom, 5-20 szénatomos alkil- vagy 12-16 szénatomos alkenil-csoport.

A találmánynak megfelelő pirrolkarbonsav-származékok vagy ezek sói nagyon hatékonyak a vérben levő triglicerid- és koleszterinszint csökkentésére és ennek megfelelően a hyperlipémia és az arterioszklerózis kezelésére hasznos gyógyászati készítményeknek aktív hatóanyagkomponensei.

A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módjainak a részletesebb ismertetéséhez tartozik, hogy az (I) általános képletű vegyiiletekben az R¹ vagy R³jelentésénél alkil-csoportként előnyösen egyenes, elágazó vagy ciklikus 10-16 szénatomos alkil-csoport szerepel. Továbbá az R¹ vagy R³ jelentésénél alkenilcsoportként legalább egy vinil-csoportot tartalmazó, előnyösen 10-16 szénatomszámú alkenilcsoport szerepel.

Az (I) általános képletű vegyületeknél az R² alkilcsoportként előnyösen 1-10 szénatomszámú, de különösképpen 1-4 szénatomszámú alkilcsoport szerepel, és ami az R² alkilcsoportban jelen levő tetszés szerinti szubsztituenseket illeti, ezek előnyösen halogénatom, hidroxilesoport, aminocsoport, karbamoilcsoport, 1-5 szénatomos alkil-aminocsoport, 2-10 szénatomos dialkil-aminocsoport, 1-5 szénatomos alkil-karbonil-aminocsoport, 1-5 szénatomos alkil-tiocsoport, merkaptocsoport, 1-5 szénatomos alkil-karboniloxicsoport és amino-karboniloxicsoport lehetnek.

A jelen találmány értelmében az aktivitás szempontjából azok a vegyületek kedvezőbbek, amelyekben az R¹ és a -CO2R² helyettesítések olyan helyzetekben vannak a pirrolgyűrűben, hogy nem szomszédosak egymással. Még közelebbről azok a vegyületek a kedvezőbbek, amelyekben a -CO2R² csoport a pirrolgyűrűben a 3-as helyzetben van és R² előnyösen hidrogénatom, az R¹ csoport pedig az 5-ös helyzetben van, vagy pedig amelyekben a -CO₂R² csoport a pirrolgyűrűben a 2-es helyzetben van és R² előnyösen hidrogénatom, az R¹ csoport pedig a 4-es vagy 5-ös helyzetben van.

Továbbá azok a vegyületek is előnyösek, amelyekben az R¹, R² vagy R³ helyettesítések egyike hidrogénatom. A találmány szerinti kedvező vegyületeket az 1. táblázat tünteti fel.

A pirrolkarbonsav-származékok gyógyászatilag elfogadható sói például egyes fémekkel, így a nátriummal, káliummal, kalciummal vagy magnéziummal alkotott szervetlen sói, vagy az ammóniummal alkotott sói, illetve a szerves aminokkal alkotott sói, így a trietil-ammónium-, ciklohexil-ammónium- vagy lizinsói. Továbbá az olyan esetben, amikor az (I) általános képletű vegyidet R² csoportjában aminocsoport is lehet, megemlíthetők a szervetlen savakkal, így a sósavval, brómsavval, kénsavval alkotott, illetve a szerves savakkal, így a maleinsavval, borostyánkősavval vagy citromsavval alkotott sói is.

HU 206 870 B

A találmány szerinti vegyületeket, például előállíthatok a következőkben ismertetett eljárásváltozatok szerint, amikor is utalunk a képletlapokon szereplő folyamatábrákra.

Az A folyamatábra szerinti eljárásváltozatnál a kiindulási anyagként szolgáló (II) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése valamely halogénatom, és amelyet pirrolnak metil- vagy etil-magnézium-halogeniddel történő reakciójával állíthatunk elő, a megfelelő (III) általános képletű acil-kloriddal, ahol ^jelentése 4-24 szénatomos alkilcsoport, egy inért oldószerben, mint például dietil-éterben vagy tetrahidro-furánban reagáltatunk és így a (IV) általános képletű 2-acilpirrolt kapjuk. Ezt a szokásos Wolff-Kishner reakcióban a ketoncsoportjának a redukciója útján nagyon jó kitermeléssel az (V) általános képletű 2-aIkil-pirrolIá alakítjuk, amit azután inért oldószerben, mint például dietil-éterben vagy tetrahidro-furánban Grignard-reagenssel, továbbá a (VI) képletű etil-karbonsav-kloriddal kezelünk 0 °C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, amikor is (VII) általános képletű etil(5-alkil-pirrol)-2-karboxilátot kapunk. Ezt hagyományos módon történő hidrolízis útján átalakítjuk a találmány szerinti (VIII) általános képletű céltermékké, ahol R⁴ jelentése a már fentebb megadott.

A B folyamatábra szerinti eljárásváltozatnál a kiindulási anyagként szolgáló (IX) képletű etil-piiTol-karboxilátot - amelyet a szakirodalomban (például a Canadian Journal of Chemistry, Vol. 58. 1980., 2527. old.) leírt ismert módon állíthatunk elő - a megfelelő (III) általános képletű acil-kloriddal, ahol R⁴ jelentése 4-24 szénatomszámú alkilcsoport, egy Lewis-sav, mint alumínium-klorid, ón(IV)-klorid vagy bór-trifluorid dietiléter-komplexe jelenlétében a Friedel-Crafts-reakcióhoz szokásosan használt oldószerben, mint benzolban vagy szén-diszulfidban -10 °C-tól az oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleten reagáltatjuk, amikor is (X) általános képletű etiI-(5-acil-pirrol)-3-karboxilátot kapunk. Ennek a ketoncsoportját tioketalizáció útján a szokásos módon átalakítva, a (XI) általános képletű ditio-ketált kapjuk, amelyet egy oldószerben, előnyösen etanolban, Raney-nikkel feleslegben való alkalmazása mellett visszafolyató hűtő alatti forralással a (XII) általános képletű vegyületté alakítunk át. Ennek a szokásos módon történő hidrolízisét követően kapjuk a találmány szerinti (XIII) általános képletű végterméket, ahol R⁴ jelentése a már fentebb megadott,

A C folyamatábra szerinti eljárásváltozatnál az ugyancsak kiindulási anyagként szolgáló (IX) képletű etil-pirrol-karboxilátot a megfelelő (III) általános képletű acil-kloriddal, ahol R⁴ jelentése 4-24 szénatomszámú alkilcsoport, a B eljárásváltozatban már ismertetett a (X) általános képletű etil-(5-acil-pirrol)-3-karboxiláttá alakítjuk, amelyet egy alkoholos oldószerben, így metanolban vagy etanolban egy megfelelő redukálószer, előnyösen nátrium-bór-hidrid segítségével redukálunk, amikor is a (XIV) általános képletű alkoholos formáját kapjuk meg. Ezután ezt a vegyületet vizes alkoholos, így etanolos vagy etilén-glikolos oldatban feleslegben levő bázikus anyag, mint nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében visszafolyató hűtő alatti, megfelelő ideig tartó forralással elhidrolizáljuk és az egyidejűleg lejátszódó dehidratáció következtében is a találmány szerinti (XV) általános képletű célterméket kapjuk, amelyben az R⁵ jelentése 3-23 szénatomszámú alkilcsoport.

A D folyamatábra szerinti eljárásváltozatnál kiindulási anyagként a C eljárásváltozatnak megfelelően előállított (XV) általános képletű vegyületet, amelyben a pirrolgyűrűvel konjugált kettős kötésű alkenilcsoport van, ahol R⁵ jelentése 3-23 szénatomszámú alkilcsoport, katalitikusán hidrogénezünk egy megfelelő, például alkoholos oldószerben, mint metanolban, vagy egy szerves sav oldószerben, mint ecetsavban, palládium-kormot, palládium-szenet, platinát, vagy hasonló katalizátorokat használva, amikor is a találmány szerinti (XVI) általános képletű végterméket kapjuk, ahol R⁵ jelentése a már fentebb megadott.

Az E folyamatábra szerinti eljárásváltozatnál a kiindulási anyag a (XVII) általános képletű γ-ketoészter, ahol R jelentése 5-25 szénatomszámú alkilcsoport. Ennek a ketocsoportját szokásos módszerrel etilén-ketállá alakítva védjük és ezt a (XVIII) általános képletű vegyületet egy inért oldószerben, mint éterben vagy tetrahidro-furánban egy bázikus anyag, mint nátrium-hidrid vagy nátrium-etoxid jelenlétében etil-formiáttal az ún. Claisen-kondenzáció révén (XIX) általános képletű vegyületté alakítjuk. Majd az etilénketálcsoportként védett ketocsoportot visszaalakítva, a kapott (XX) általános képletű vegyületet egy alkoholos oldószerben ammóniával vagy ammónium-acetáttal reagáltatjuk, amikor is egy gyűrűzáró reakcióban a pirrolgyűrű képződésével a (XXI) általános képletű etiI-(5-alkil-pirrol)3-karboxilátot állítjuk elő. Ezután ezt a vegyületet a szokásos módszer szerint elhidrolizálhatjuk a találmány szerinti (XXII) általános képletű végtermékké, ahol R jelentése a már fentebb megadott. A kiindulási anyagként szolgáló (XVII) általános képletű γ-ketoésztert a szakirodalomban leírt bármely módszer szerint (például: Chemical Abstracts. Vol. 81. 63 104 e; vagy Ion, Madrid, Vol. 34. 1974. No. 397., 557. old.) szintetizálhatjuk.

Az F folyamatábra szerinti eljárásváltozatnál a kiindufási anyagként szolgáló (XXIII) képletű metil-pirrol-2-karboxilátot egy megfelelő (III) általános képletű acil-kloriddal, ahol R jelentése 4-24 szénatomos alkilcsoport, egy Lewis-sav, mint például alumínium-klorid, ón(IV)-klorid vagy bór-trifluorid dietil-éter komplexe jelenlétében Friedel-Crafts-reakciónak vetjük alá egy oldószerben, mint például benzolban vagy széndiszulfidban -10 °C-tól az oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleti tartományban és a metil-(4-acil-pirrol)-2-karboxilátot állítjuk elő, amelynek az általános képlete (XXIV). Ezután ennek a vegyületnek a ketocsoportját egy megfelelő redukciós lépésben, például diboránnal, vagy Raney-nikkellel történő redukció révén, amit már a B folyamatábra kapcsán ismertettünk a ditio-ketál vonatkozásában, átalakítjuk a (XXV) általános képletű metil-(4-alkil-pirrol)-2-karboxiláttá. Más megoldás szerint a (XXIV) általános képletű vegyület3

HU 206 870 Β bői egy alkoholos formáján keresztül kapott acetátjának a katalitikus hidrogénezésével is megkaphatjuk a (XXV) általános képletű vegyületet. A továbbiakban a (XXV) általános képletű vegyületet a szokásos módon történő hidrolízissel a találmány szerinti (XXVI) általános képletű 4-alkil-pirrol-2-karbonsavvá alakítjuk, ahol R⁴ jelentése a már fentebb megadott.

A G folyamatábra szerinti eljárásváltozatnál a kiindulási (XXVII) képletű metiI-(4-formil-pirrol)-2-karboxilát (lásd: Bulletin de la Societé Chimique de Francé. 1972. 283. old.) és a (XXVIII) általános képletű alkiltrifenil-foszfónium-bromid, mint például a dodecil-trifenil-foszfönium-bromid (lásd: Chemistry and Industry, London, 1958. 1086. old.) közötti Wittig-reakció a (XXIX) általános képletű melil-(cisz- és/vagy transz-4-alkenil-pirrol)-2-karboxíIátot eredményezi, ahol R⁵ jelentése 3-23 szénatomszámú alkilcsoport. A továbbiakban ez a vegyület a szokásos módon elhidrolizálható a találmány szerinti (XXX) általános képletű cisz- és/vagy transz-aIkenil-pirroI-2-karbonsavvá, ahol R³ jelentése a már fentebb megadott.

A H folyamatábra szerinti eljárásváltozatnál a pirrol-karbonsav észtereinek a szintézisét végezhetjük el, amikor is a pirrol-karbonsavat az alábbi módszerek bármelyikével észterezhetjük:

az a) módszernél a (XXXI) általános képletű pirrolkarbonsavnak a (XXXII) általános képletű haloid-vegyülettel egy inért oldószerben, mint tetrahidrofuránbán vagy dimetil-formamídban egy bázikus anyag, mint nátrium-klorid vagy trietil-amin jelenlétében -10 °C-tól az oldószer fonpontjáig terjedő hőmérsékleti tartományban történő reagáltatása révén kaphatjuk meg a találmány szerinti (XXXIII) általános képletű pirrol-karbonsav-észtert, amelyben, illetve a reakciósorban szereplő R¹ és R² mindegyikének ugyanaz a jelentése, mint az előzőekben már ismertetve volt, feltéve, hogy R² nem fenilcsoport, és X egy halogénatomot jelent;

a b) módszernél a (XXXI) általános képletű pirrolkarbonsavat először egy vegyes savanhidriddé alakítjuk át a dehidráló kondenzációnál szokásosan alkalmazott eljárás szerint, például etil-klór-karbonátot és egy szerves bázist, így például trietil-amint használva, amit azután követ a vegyes savanhidridnek egy megfelelő alkohollal vagy fenollal történő reagáltatása, amely révén a találmány szerinti (XXXIII) általános képletű pirrol-karbonsav-észtert kapjuk, ahol R¹ és R² jelentése a már fentebb megadott;

a c) módszernél a (XXXI) általános képletű pirrolkarbonsavat egy megfelelő alkohollal vagy fenollal egy kondenzációt elősegítő anyag, mint például diciklo-hexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatunk, amikor is a találmány szerinti (XXXIII) általános képletű pirrol-karbonsav-észtert kapjuk, ahol R¹ és R² jelentése a már fentebb megadott.

Az I folyamatábra szerinti eljárásváltozatnál a (XXXI) általános képletű pirrol-karbonsavat egy bázikus anyag, mint például nátrium-hidrid, fém kálium, vagy nátrium-etoxid jelenlétében egy inért oldószerben, mint éterben, tetrahidrofuránban, vagy dimetil4 : . ( formamidban egy megfelelő (XXXIV) általános képletű baloid-vegyülettel reagáltatjuk -10 °C-tól az oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleti tartományban, A kapott (XXXV) általános képletű vegyületet vizes alkalikus oldatban, amely egy alkoholt, például etanolt is tartalmaz, visszafolyató hűtő alatt forraljuk és elhidrolizáljuk a találmány szerinti (XXXVI) általános képletű pirrol-karbonsavvá, amelyben, illetve a reakciósorban szereplő R¹ és R³ mindegyikének ugyanaz a jelentése, mint az előzőekben már ismertetve volt és X egy halogénatomot jelent.

Megjegyzendő, hogy a pirrol-karbonsav észtere kiindulási anyagként felhasználható a (XXXI) általános képletű vegyület helyett azoknál az éljárás változatoknál, ahol az szerepelt kiindulási anyagként.

A találmány szerint előállított vegyületek a hyperlipémia és/vagy az arterioszklerózis kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények aktív hatóanyagkomponenseiként hasznosak. A gyógyászati készítmények az előzőekben meghatározott pirrol-karbonsavszármazékoknak vagy sóiknak gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák a gyógyszergyártásban elfogadható vivővagy hígítóanyagokkal együtt való keverékben. A készítmény a kezelendő személynek előnyösen orálisan adható be és az orális beadáshoz a készítmény tablettaként, granulátumként, por alakban, kapszulában stb. lehet kiszerelve. A gyógyászati készítmény továbbá tartalmazhat a gyógyszergyártásban ismeretes adalékanyagokat is, mint például kötőanyagot, így glukózt, laktózt, gabonakeményítőt vagy mannitot, töltőanyagot, mint hidroxi-propil-cellulózt (HPC) vagy karboximetil-cellulózt (CMC), szétesést elősegítő anyagot, így keményítőt vagy zselatinport, csúsztatóanyagot, így talkumot vagy magnézium-sztearátot stb.

A találmány szerinti vegyület dózisa orális alkalmazás esetében 10 mg-tól 10 g-ig, előnyösen 100 mg-tól 5 g-ig terjedhet naponta felnőtt részére, amelyet egyszeri alkalommal, vagy 2-3-szorra megosztottan lehet beadni.

A találmányt a továbbiakban következő példák segítségével részletesebben magyarázzuk, azonban rámutatunk arra, hogy a találmány nem korlátozódik csupán ezekre a példákra. Az 1-11. szintézispéldák a találmány szerinti vegyületek előállítása folyamán használt kiindulási anyagok és közbenső termékek szintézisét mutatják be, míg az 1-86. kiviteli példák a találmány szerinti vegyületek előállítását ismertetik.

/. szintézispélda

2-tetradekanoil-pirrol előállítása

M-os metil-magnézium-bromid éteres oldatának 30 ml-éhez (90 mmól) keverés közben hozzáadunk 6,04 g (90 mmól) pirrolt szobahőmérsékleten és ezután visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk a keveréket. A reakciókeveréknek jéggel való lehűtése után cseppenként hozzáadunk 9,14 g (40 mmól) mirisztinsavból a szokásos módon előállított mirisztoil-kloridot. Ezután az egész rendszert visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszáig forraljuk, majd újra lehűtjük szobahőmérsékletre. Az így kapott reakciókeveréket ammónium-klori1

HU 206 870 B dót tartalmazó jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után, a maradékot oszlopkromatográfiásan megtisztítjuk, amikor is az eluens 1:5 arányú etil-acetát és hexán elegy, és így 7,31 g (66% kitermelés) 2-tetradekanoil-pirrolt kapunk. Ennek a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm¹: 3310,2940,1645

NMR (CDC1₃) δ: 0,88 (3H, t), 1,25 (20H, m), 1,71 (2H, m), 2,75 (2H, t), 6,28 (1H, m), 6,90 (1H, m), 7,01 (lH,m)

2. szintézispélda

2-tetradecil-pirrol előállítása

Az 1. szintézispélda szerint előállított 7,31 g (26 mmól) 2-tetradekanoil-pirrolnak, 30 ml (610 mmól) 100%-os hidrazin-hidrátnak és 20 g (350 mmól) kálium-hidroxidnak a keverékét 200 ml dietilén-glikolban 200 °C hőmérsékleten melegítjük 3 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott keveréket vízzel felhígítjuk és éténél extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan megtisztítjuk, amikor is az eluens 1:10 arányú etil-acetát és hexán elegy, és így 6,14 g (88% kitermelés) 2-tetradecil-pirrolt kapunk. Ennek a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-¹: 3380,2940

NMR (CDCI3) δ: 0,89 (3H, t), 1,27 (22H, m), 1,63 (2H, m) 2,61 (2H, t), 5,92 (1H, m), 6,14 (1H, m), 6,68 (1H, m), 7,90 (1H, széles s)

3. szintézispélda

Etil-y-ketooktadekanoát-etilénketál előállítása

9,25 g (28 mmól) etil-y-ketooktadekanoátnak és 9,00 g (145 mmól) etilén-glikolnak a keverékét visszafolyató hűtő alatt 300 ml toluolban és kis mennyiségű p-toluolszulfonsav katalizátor jelenlétében 5 óra hoszszat forraljuk, miközben a vizet Dean-Stark-készülék segítségével eltávolítjuk a rendszerből. A kapott keveréket nátrium-bikarbonát telített vizes oldatával mossuk. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után kapott olajos terméket szilikagéles oszlopkromatográfiának vetjük alá, amikor is az eluens 1:10 arányú etil-acetát és hexán elegy, és 7,42 g (71% kitermelés) címbeli terméket kapunk. Ennek a jellemző vizsgálati adatai:

IR (tisztán) cm^-1: 2920,1740

NMR (CDCI3) δ: 0,88 (3H, t), 1,25 (24H, m), 1,25 (3H, t), 1,60 (2H, m), 1,98 (2H, t), 2,36 (2H, t), 3,93 (4H,s),4,10(2H,q)

4. szintézispélda

Etil-(5-tridekanoil-pirroI)-3-karboxilát előállítása

2,78 g (20 mmól) etil-pirrol-3-karboxilát 20 ml benzolos oldatához hozzáadunk 4,28 g (20 mmól) tridekánsavból a szokásos módon készített tridekanoilkloridot, majd ezt követően cseppenkénti adagolással még 3,5 ml (30 mmól) ón(IV)-kloridot. Az adagolás befejezése után a keveréket 15 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, híg sósavval kezeljük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után visszamaradó anyagot szilikagéles oszlopkromatográfíával megtisztítjuk, amikor is az eluens 1:7 arányú etil-acetát és hexán elegy, és 4,85 g (72% kitermelés) címbeli terméket kapunk. Ennek a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-’: 3290,2920,1700,1660

NMR (CDCI3) & 0,88 (3H, t), 1,25 (18H, m), 1,25 (3H, t), 1,71 (2H, m), 2,78 (2H, t), 4,25 (1H, q), 7,31 (1H, m), 7,59 (1H, m), 9,60 (1H széles s)

5. szintézispélda

Etil-(5-tridekanoil-pirrol)-3-karboxilát-ditioetilénketál előállítása

A 4. szintézispélda szerint előállított 4,85 g (1,45 mmól) etil-(5-tridekanoil-pirrol)-3-karboxilátnak és 5 ml etánditiol 40 ml ecetsavas oldatának a keverékéhez hozzáadunk 5 ml bór-trifluorid-dietil-éter komplexet. Szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat történő kevertetés után a keverékhez vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-karbonát vizes oldatával mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószert csökkentett nyomás mellett eltávolítjuk és a visszamaradt anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával megtisztítjuk, amikor is az eluens 1:7 arányú etil-acetát és hexán elegy, és így 3,74 g (63% kitermelés) címbeli terméket kapunk. Ennek a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm¹: 3350,2910,1680

NMR (CDCI3) δ: 0,88 (3H, t), 1,25 (18H, m), 1,61 (2Η, m), 2,59 (2H, t), 3,40 (4H, m), 4,23 (2H, q), 6,36 (1H, m), 7,39 (1H, m), 8,28 (1H, széles s)

6. szintézispélda

Metil-(4-tetradekanoil-pirrol)-2-karboxilát előállítása

1,25 g (10 mmól) metil-pirrol-2-karboxilát 5 ml benzolos oldatához jéghűtés mellett hozzáadunk 2,71 g (11 mmól) tetradekanoil-kloridot, majd ezt követően cseppenkénti adagolással még 1,73 ml (15 mmól) ón(IV)-kloridot. A keveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük, híg sósavval kezeljük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószernek csökkentett nyomás melletti eltávolítása után a terméket szilikagéles oszlopkromatográfiával megtisztítjuk, amikor is az eluens 1:7 arányú etil-acetát és hexán elegy, és 1,80 g (54% kitermelés) címbeli terméket kapunk. Ennek a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-¹: 3290,2920,1705,1665

NMR (CDCI3) δ: 0,88 (3H, t), 1,30 (20H, m), 1,70 (2H, m), 2,75 (2H, t), 3,88 (3H, s), 7,29 (1H, m), 7,53 (1H, m), 9,30 (1H, széles s)

HU 206 870 B

7. szintézispélda

MetiE(4-tridekanoil-pirrol)-2-karboxilát előállítása

102,8 g (0,48 mól) tridekánsavat feloldunk 480 ml metilén-kloridban és 52,6 ml (0,72 mól) tionil-kloridot, valamint 0,2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk hozzá. A keveréket egy éjszakán át állni hagyjuk, csökkentett nyomás mellett bepároljuk és a visszamaradt olajos anyagot 106,6 g (0,8 mól) vízmentes alumínium-kloridot tartalmazó 400 ml metilén-kloridhoz adjuk. 50,05 g (0,4 mól) rnetil-pirrol-2-karboxilát 200 ml metilén-kloridban levő oldatát adjuk a keverékhez cseppenként kb. 40 perc alatt 3-9 °C hőmérsékleten. A hozzáadás befejeztével a hőmérsékletet fokozatosan felemeljük szobahőmérsékletre és a keverékei 2 óra hosszat kevertetjük, majd 800 ml jeges vízbe öntjük. Ehhez a keverékhez 1000 ml metilén-kloridot adunk, hogy a kristályok teljesen feloldódjanak. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel háromszor mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Csökkentett nyomás melletti bepárlás után a visszamaradt anyagot 400-400 ml etil-acetátból és hexánból átkristályosítjuk és így 107,2 g (83% kitermelés) címbeli terméket kapunk fehér kristályok formájában, amelynek az olvadáspontja 92-93 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm¹: 3270, 2920, 2855, 1690, 1660, 1565, 1455, 1385, 1290, 1215

Ή NMR (CDClj, 250 MHz) 5: 0,88 (3H, t, .1=6.6 Hz), 1,15-1,38 (18H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 2,75 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,89 (3H, s), 7,28-7,30 (1H, m), 7,537,55 (1H, m), 9,25 (1H, széles s)

8. szintézispélda

Metil-(4-tridekanoil-piiTOl)-2-karboxilát-ditioetilén-ketál előállítása

A 7. szintézispélda szerint előállított metil-(4-tridekanoil-pirrol)-2-karboxilát 18,29 g (56,9 mól)-nyi mennyiségét 140 ml ecetsavban feloldjuk és ehhez hozzáadunk 14,0 ml (167 mmól) 1,2-etánditiolt és 14 ml bór-trifluorid-dietil-éter komplexet. Az egész keveréket jéghűtés mellett egy éjszakán át kevertetjük, majd a reakciókeveréket csökkentett nyomás mellett bepároljuk és a visszamaradt anyaghoz 100 ml vizet adunk. A keveréket 200 ml etil-acetáttal, 2 x 100 ml-es részletben extraháljuk és a két extraktumot egyesítve, nátrium-hidroxid 5%-os vizes oldatával, majd nátriumklorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Csökkentett nyomás melletti bepárlás után a kapott bepárlási maradékot ecetsav és hexán elegyéből átkristályosítva kapjuk a címbeli terméket. Ennek az anyalúgját ezután szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, amikor is az eluens 1:6 arányú etil-acetát és hexán elegy, hogy az átkristáiyosítás során az oldószerben visszamaradt terméket még kinyerjük. így a kapott kívánt termék összmennyisége 15,44 g (68% kitermelés), amelynek az olvadáspontja 77-78 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cnr¹: 3360, 2940, 2860, 1705, 1140, 1385,1265,1210,1120

Ή NMR (CDCI3, 250 MHz) δ: 0,88 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,20-1,40 (20H, m), 2,22-2,28 (2H, m), 3,253,41 (4H, m), 3,84 (3H, s), 6,92 (1H, s), 7,05-7,07 (1H, m), 9,08 (1H, széles s)

9. szintézispélda

Metil-(4-dodekanoil-pirrol)-2-karboxilát előállítása

A 7. szintézispélda szerinti eljárás lépéseit követve és kiindulási anyagként 213 g (1,06 mól) laurinsavat használva, 245,5 g (90% kitermelés) címbeli terméket állítunk elő, amelynek az olvadáspontja 102-103 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-': 3270, 2920,2850, 1690,1660

NMR (CDCI3) δ: 0,88 (3H, t), 1,25 (16H, m), 1,70 (2H, m), 2,75 (2H, t), 3,88 (3H, s), 7,30 (1H, m), 7,53 (lH,m), 9,50 (1H, széles s)

10. szintézispélda

Metil-[4-(l-hidroxi-dodecil)-pirrol]-2-karboxilát előállítása

A 9. szintézispélda szerint előállított 245,5 g (0,80 mól) metil-(4-dodekanoíI-pirrol)-2-karboxiláthoz hozzáadunk 1,5 1 tetrahidrofuránt és 0,15 1 metanolt, majd 10-21 °C hőmérsékleten 15,1 g (0,40 mól) nátrium-bór-hidridet keverés közben kis adagokban. 20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat tartó keverés után még további 7,5 g (0,20 mól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A keveréket 20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után a visszamaradt anyagot 700 ml vízzel és 2,41 etil-acetáttal hígítjuk fel. A szerves fázist elkülönítjük, 700 ml vízzel és 700 ml telített nátriumklorid-oldattal egymás után kimossuk és végül vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. A szerves fázis csökkentett nyomás melletti bepárlása után 247,0 g (99% kitermelés) világosbarna kristályos terméket kapunk, amelynek a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cnr¹: 3450, 3240, 2930, 1680

NMR (CDCI3) δ: 0,88 (3H, t), 1,25 (18H, m), 1,73 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,63 (1H, m), 6,88 (1H, m), 6,92 (1H, m), 9,05 (1H, széles s)

11. szintézispélda

Metil-[4-(l-acetoxi-dodecil)-pirrol]-2-karboxilát előállítása

A 10. szintézispélda szerint előállított 247,0 g (0,80 mól) metil-[4-(l-hidroxi-dodecil)-pirtol]-2-karboxilátnak 1,6 1-nyi toluolos oldatához 180 ml (1,91 mól) ecetsav-anhidridet. és 180 ml (2,23 mól) piridint adunk és a keveréket 105 °C hőmérsékleten

2,5 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és 700 ml 2 n sósavval kétszer mossuk. Miután hozzáadunk 1,2 1 telített nátrium-bikarbonát oldatot, az egész rendszert 30 percig kevertetjük szobahőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk és egymást követően 700-700 ml telített, vizes nátrium-bikarbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer eltávolítása után kapott kristályos anyagot átkristályosítjuk 700 ml hexánból, amikor is 258,0 g világosbarna kristályokat (92% kitermelés) kapunk, amelyek olvadáspontja 69-70 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

HU 206 870 B

IR (KBr) cm¹: 3300,2930, 1705

NMR (CDClj) δ: 0,88 (3H, t), 1,25 (18H, m), 1,86 (2H, m), 2,03 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,73 (1H, t), 6,89 (1H, m), 6,95 (1H, in), 9,08 (1H, széles s)

7. kiviteli példa

Etil-(5-tetradecil-piiTol)-2-karboxilát (az 1. táblázat szerinti 41. számú vegyidet) előállítása A 2. szintézispélda szerint előállított 2-tetradecilpirrol 4,00 g (15 mmól) mennyiségét 20 ml vízmentes éterben feloldjuk és metil-magnézium-bromid kb. 3 Μοβ éteres oldatából 7 ml-t (21 mmól) adunk hozzá szobahőmérsékleten. Ezt a keveréket visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk, majd jéggel való lehűtés közben 2 ml (21 mmól) etil-klór-karbonátot adunk hozzá. Visszafolyató hűtő alatti 10 órán át történő forralás után a kapott keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és alumínium-kloridot tartalmazó jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan megtisztítjuk, amikor is eluálószerként 1:10 arányú etil-acetát és hexán elegyet használunk. így 1,89 g (37% kitermelés) címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 60-63 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm¹: 3310,2930, 1675

NMR (CDCl₃) δ: 0,88 (3H, t), 1,26 (22H, m), 1,34 (3H, m), 1,59 (2H, m), 2,60 (2H, t), 4,28 (2H, q), 5,97 (1H, m), 6,83 (1H, m), 8,75 (1H, széles s)

2. kiviteli példa:

5-tetradecil-pirrol-2-karbonsav (az I. táblázat szerinti 40. számú vegyidet) előállítása Az 1. kiviteli példa szerint előállított etil-(5-tetradecil-pirrol)-2-karboxilát 0,50 g (1,5 mmól) mennyiségét 20 ml etanolban oldjuk fel és ehhez 3 ml (3 mmól) 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A kapott keveréket visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük és a csapadékot kiszűrjük. Ezt éterrel jól kimossuk, híg sósavban felszuszpendáljuk és éterrel extraháljuk. Ezután az extraktumoj nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes magnéziumszulfáttal víztelenítjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után 0,34 g (74% kitermelés) címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 68-69 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm¹: 3340,3255,2930,1660,1500 NMR (CDC1₃) δ: 0,88 (3H, t), 1,26 (22H, m), 1,64 (2H, t), 2,62 (2H, t), 6,02 (1H, m), 6,97 (1Η, m), 8,90 (1H, széles s)

3. kiviteli példa

Etil-(5-tetradecil-piiTol)-3-karboxilát (az 1. táblázat szerinti 42. számú vegyület) előállítása 120 g (30 mmól) 60%-os nátrium-hidrid 20 ml-es éteres szuszpenziójához cseppenként adagoljuk a 3. szintézispélda szerint előállított etil-y-ketooktadekanoát-etilénketál 7,42 g (20 mmól) mennyiségének és 1,93 g (26 mmól) etil-formiátnak 20 ml éteres oldatát keverés közben és szobahőmérsékleten. Ezután a keveréket még 18 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten, majd tovább adunk hozzá 0,70 g (17 mmól) 60%-os nátriumhidridet és 1,00 g (13 mmól) etil-formiátot, és az egész keveréket 50 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakciót híg sósav hozzáadásával fejezzük be és a reakciókeveréket éterrel extraháljuk. Az oldószernek az extraktumból csökkentett nyomás melletti eltávolítása után kapott maradékanyagot 30 ml koncentrált sósavval erőteljesen kevertetjük 1,5 óra hosszat. Az így kapott keveréket éterrel extraháljuk, nátrium-klorid telített oldatával mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után a visszamaradt anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával megtisztítjuk, amikor is az eluens 1:10 arányú etil-acetát és hexán elegy, és így 3,63 g (51% kitermelés) etil-y-keto-a-formil-oktadekanoát közbenső terméket kapunk.

Ennek a közbenső terméknek 4,13 g (12 mmól)-jához ammóniával telített etanolt adunk és ezután az anyagot visszafolyató hűtő alatt 14 óra hosszat forraljuk. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után, a visszamaradt anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával megtisztítjuk, amikor is az eluens 1:10 arányú etil-acetát és hexán elegy, és 3,53 g (90% kitermelés) címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 59-62 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm¹·. 3320,2940,1680

NMR (CDC1₃) & 0,88 (3H, t), 1,23 (22H, m), 1,33 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,56 (2H, t), 4,26 (2H, q), 6,30 (1H, m), 7,29 (1H, m), 8,20 (1H, széles s)

4. kiviteli példa

5-tetradecil-pirrol-3-karbonsav (az 1. táblázat szerinti 38. számú vegyület) előállítása 25 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot hozzáadunk 3,53 g (11 mmól) etil-(5-tetradecil-pirrol)-3karboxilát 120 ml etanolban készült oldatához és az egész anyagot visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat forraljuk. Az etanol eltávolítása után a maradékot sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Ezután az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával megtisztítjuk, amikor is az eluens 1:4 arányú etil-acetát és hexán elegy, és így 2,19 g (68% kitermelés) címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 83-85 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm¹: 3470, 2950,1670

NMR (CDCI3) δ: 0,88 (3H, m), 1,25 (22H, m), 1,61 (2H, m), 2,57 (2H, t), 6,36 (1H, m), 7,38 (1H, m), 8,20 (1H, széles s)

5. kiviteli példa

Etil-(5-tridecil-pirrol)-3-karboxilát (az 1. táblázat szerinti 32. számú vegyület) előállítása

Az 5. szintézispélda szerint előállított 3,74 g (9,1 mmól) etil-(5-tridekanoil-pirrol)-3-karboxilát-ditioetilén-ketálnak és 30 ml Raney-nikkelnek 200 ml

HU 206 870 B etanolban levő keverékét visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk. Celilen való átszűrés után az elválasztott Raney-nikkelt jól átmossuk etanollal. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után a maradék anyagot szilikagélcs oszlopkromatográfiával megtisztítjuk, amikor is azeluens 1 : 7 arányú etil-acetát és hexán elegy, és kapunk 2,60 g (89% kitermelés) címbeli tennéket, amelynek az olvadáspontja 59,560,5 ÉC és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-¹: 3320,2930, 1680

NMR (CDC1₃) Ö: 0,88 (3H, t), 1,25 (20H, m), 1,60 (2H, m), 2,56 (2H, t), 4,28 (2H, q), 6,31 (1H, m), 7,30 (1H, m), 8,30 (1H, széles m)

6. kiviteli példa

5-tridecil-pirroI-3-karbonsav (az 1. táblázat szerinti 30. számú vegyűlet) előállítása Az 5. kiviteli példa szerint előállított etil-(5-tridecil-pirrol)-3-karboxilát 2,60 g (8,1 mmól)-jának 40 ml etanolos oldatához 1,40 g (33 mmól) nátrium-hidroxidot tartalmazó 10 ml-nyi vizes oldatot adunk és a keveréket visszafolyató hűtő alatt 36 óra hosszat forraljuk. Az etanol eltávolítása után a keveréket sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után kapott kristályos anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával megtisztítjuk, amikor is az eluens 1:2 arányú etil-acetát és hexán elegy, és így 2,04 g (86% kitermelés) címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 82-84 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-¹: 3450,2920, 1665

NMR (CDCI3) δ: 0,88 (3H, t), 1,26 (20H, m), 1,61 (2H, m), 2,57 (2H, t), 6,36 (1H, m), 7,39 (1H, m), 8,24 (1H, széles m)

7. kiviteli, példa

5-(l-pentadecenil)-pirrol-3-karbonsav (az 1. táblázat szerinti 76. számú vegyidet) előállítása Nátrium-bór-hidrid 500 mg (13 mmól)-ját adjuk hozzá a 4. szintézispéldában leírt módon előállított 4,59 g (13 mmól) etil-(5-pentadekanoil-piiTol)-3-karboxilát 100 ml etanolos oldatához és a keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 16 óra hosszat. Az etanol csökkentett nyomás melletti eltávolítása után az anyagot vízzel elegyítjük, éterrel extraháljuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után azonos hozamban egy alkoholos tennéket kapunk, amelyhez 3,53 g (63 mmól) kálium-hídroxid 35 ml etanolos oldatát és 12 ml vizet adunk, és az elegyet 5 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott keveréket sósavval megsavanyítjuk és etii-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után kapott maradékanyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával megtisztítjuk, amikor is az eluens 1:2 arányú etil-acetát és hexán elegy, és így 2,33 g (60% kitermelés) címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 90-96 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-': 3450, 2940, 1670

NMR (CDCI3) δ: 0,88 (3H, t), 1,28 (22H, m), 2,17 (2H, m), 5,88 (1H, m), 6,20 (1H, m), 6,53 (1H, m), 7,42 (1H, m), 8,49 (1H, széles s)

8. kiviteli példa

5-tetradecil-pirrol-3-karbonsav (az 1. táblázat szerint 38. számú vegyűlet) előállítása 3,05 g (10 mmól) mennyiségű, a 7. szintézispélda szerinti módon előállított 5-(l-tetradecenil-pirrol)-3karbonsavat 20 ml etanolos oldatában katalitikusán redukáljuk 300 mg palládiumkorom jelenlétében 2 óra hosszat. Az oldószer eltávolítása után a terméket átkristályosítjuk heptánból és így 2,50 g (82% kitermelés), a 4. kiviteli példában előállított anyaggal azonos terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja, az IR és NMR spektrumai lényegében megegyeznek a 4. példa termékének a megfelelő vizsgálati adataival.

9. kiviteli, példa

Metil-(4-tetradecil-pirrol)-2-karboxilát (az 1. táblázat szerinti 39. számú vegyűlet) előállítása A 6. szintézispéldában előállított, 1,80 g (5,4 mmól) metil-(4-tetradekanoil-pirrol)-2-karboxiláthoz hozzáadunk 30 ml kb. 3 M diborán tetrahidrofurános oldatot (90 mmól), majd hozzáadunk még 1 ml bór-trifluorid-dietil-éter komplexet és a keveréket egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Egymást követően metanolt és vizet adunk a reakciókeverékhez és ezután a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után, a maradék anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával megtisztítjuk, amikor is az eluens 1:3 arányú etil-acetát és hexán elegy és így 0,22 g (13% kitermelés) címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 80-82 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-¹: 3360, 2950, 1695

NMR (CDCI3) δ: 0,88 (3H, t), 1,25 (22H, m), 1,56 (2H, m), 2,45 (2H, t), 3,83 (3H, s), 6,74 (2H, m), 8,85 (1H, széles s)

10. kiviteli példa

4-tetradecil-piiTol-2-karbonsav (az 1. táblázat szerinti 37. számú vegyidet) előállítása 1 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot adunk a 9. kiviteli példában előállított 0,22 g (1,69 mmól) metil-(4-tetradecil-pirroI)-2-karboxiIát 5 ml etanolos oldatához és visszafolyató hűtő alatt 13 óra hosszat forraljuk. A keverékhez ezután vizet adunk és éterrel mossuk. A vizes fázist sósavval való savanyítása után a keveréket éterrel extraháljuk és ezt vízmentes magnéziumszulfáttal víztelenítjük. Az oldószer eltávolításával 0,19 g (95% kitermelés) címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 148150 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-': 3400,2930,1690

NMR (CDC1₃) δ: 0,88 (3H, t), 1,25 (22H, m), 1,53 (2H, t), 6,94 (1H, m), 6,97 (1H, m), 9,10 (1H, széles s)

HU 206 870 B

11-32. kiviteli példák

A fentiekben ismertetett kiviteli példák eljárásaival és/vagy a következő eljárásváltozatokkal a 2. táblázatban ismertetett vegyületeket állítjuk elő.

Az 1. eljárásváltozat szerint: propil-(5-tridecil-pirrol)-3-karboxilát előállítása ml tetrahidrofuránhoz adunk 1,50 g (5,11 mmól) 5-tridecil-pirrol-3-karbonsavat és 1,27 g (6,15 mmól) diciklo-hexil-karbodiimidet, majd 3,8 ml n-propil-alkoholt és 62 mg dimetil-aminopiridint. Ezután a keveréket kevertetés mellett 10 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után a kapott csapadékot kiszűrjük és éterrel jól kimossuk. A szüredéket és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradt anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával megtisztítjuk, amikor is az eluens 1:20 arányú etil-acetát és hexán elegy, és így 1,26 g (73% kitennelés) propil-(5tridecil-pirrol)-3-karboxilátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 51-52 °C és a jellemző vizsgálati adatai: IR (KBr) cm“‘: 3280,2930, 1675

NMR (CDCI₃) Ö: 0,88 (3H, t), 0,97 (3H, t), 1,25 (20H, m), 1,65 (4H, m), 2,54 (2H, t), 4,17 (2H, t), 6,31 (1H, m), 7,28 (1H, m), 9,04 (1H, széles s)

A 2. eljárásváltozat szerint: 2-(bróm-etil)-(5-tridecil-pirrol)-3-karboxilát előállítása

1,47 g (5,0 mmól) 5-tridecil-pirrol-3-karbonsav ml tetrahidrofurános oldatához hozzáadunk 0,60 g (5,53 mmól) etil-klórkarbonátot és 0,60 g (5,94 mmól) trietil-amint és szobahőmérsékleten 10 percig kevertetjük. 1,88 g (15 mmól) 2-bróm-etanolt adva hozzá, a keveréket visszafolyató hűtő alatt 1,5 óra hosszat forraljuk és további 0,94 g (7,5 mmól) 2-bróm-etanolt hozzáadva, visszafolyató hűtő alatt 9 óra hosszat forraljuk még tovább. A kapott keveréket lehűtjük, híg sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel kimossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után kapott olajos terméket szilikagéles oszlopkromatográfiával megtisztítjuk, amikor is az eluens 1:10 arányú etil-acetát és hexán elegy, és így 1,05 g (53% kitennelés) címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 6769,5 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-¹: 3340, 2930, 1690

NMR (CDCI3) δ: 0,88 (3H, t), 1,33 (20H, m), 1,60 (2H, m), 2,56 (2H, t), 3,59 (1H, t), 3,76 (1Ή, t), 4,49 (2H, m), 6,34 (1H, m), 7,34 (1H, m), 8,20 (1H, széles s)

33. kiviteli példa

Metil-(4-tridecil-pirrol)-2-karboxilát (az I. táblázat szerinti 15. számú vegyület) előállítása A 8. szintézispélda szerint előállított metil-(4-tridekanoil-pirroI)-2-karboxilát-ditioetiIén-ketál 15,06 g (37,9 mmól)-ját hozzáadjuk 750 ml etanol és 150 ml Raney-nikkel (Aldrich Co. által gyártott aktivált típus), amelyet egymás után vízzel ésetanollal mostunk, keverékéhezés visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. Kb. 30 °C-ra való lehűtés után a Raney-nikkelt kiszűrjük és a szüredéket csökkentett nyomás mellett bepároljuk. A visszamaradt anyagot etanolból átkristályosítjuk és így fehér kristályok formájában 10,70 g (91,8% kitennelés) címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 80-82 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-¹: 3340, 2920, 2850, 1690, 1445, 1390,

1265, 1205,1130

Ή NMR (CDCI3), 250 MHz δ: 0,88 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,2-1,4 (20H, m), 1,49-1,62 (2H, m), 2,45 (2H, t, >7,6 Hz), 3,83 (3H, s), 6,72-6,75 (2H, m), 8,88 (1H, széles s)

34. kiviteli példa

4-tridecil-pirrol-2-karbonsav (az 1. táblázat szerinti 14. számú vegyület) előállítása A 32. kiviteli példa szerint előállított 10,01 g (32,6 mmól) mennyiségű metil-(4-tridecil-pirrol)-2karboxiláthoz hozzáadunk 200 ml etanolt, 80 ml vizet és 5,5 g (131 mmól) 95%-os nátrium-hidroxidot, majd a keveréket visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után 100 ml vizet adunk hozzá és sósavval megsavanyítva extraháljuk 400 ml etil-éterből, 100 ml etil-acetátból és 300 ml tetrahidrofuránból készült oldószerkeverékkel. A vizes fázist ismét extraháljuk 100 ml etil-acetáttal, majd mindkét extraktumot egyesítve, nátrium-klorid telített oldatával mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldatot csökkentett nyomás mellett bepároljuk és a terméket hexán és tetrahidrofurán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 7,55 g címbeli terméket kapunk fehér kristályok formájában, amelyeknek az olvadáspontja 150-151 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm¹: 3390, 2960, 2925, 2860, 1686, 1495,

1140,1280,1130,1120 >H NMR (DMSO-d₆, 250 MHz) δ: 0,84 (3H, t, J=6,5 Hz), 1,22 (20H, széles s), 1,40-1,52 (2H, m), 2,35 (2H, t, >7,4 Hz), 6,53 (1H, s), 6,71 (1H, s)

35. kiviteli példa

Metil-(4-dodecil-pirrol)-2-karboxilát (az 1. táblázat szerinti 11. számú vegyület) előállítása A 11. szintézispélda szerint előállított 258,0 g (0,73 mól) metil-[4-(l-acetoxi-dodecil)-pirrol]-2-karboxilát 2,0 1 etanollal készült oldatához hozzáadunk 16 g 10%-os palládium-szenet és katalitikusán redukáljuk az anyagot hidrogénnel 50 °C hőmérsékleten, hidrogén atmoszférában. Miután a reakció 5,5 órán belül lejátszódott, a reakciókeverékhez 1,5 1 kloroformot adunk és a katalizátort kiszűrjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolításával kristályos anyagot kapunk, amelyet 950 ml etanolból átkristályosítunk, így 179,6 g (83% kitermelés) címbeli terméket állítunk elő fehér kristályok formájában, amelyeknek az olvadáspontja 68-69 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm¹: 3340,2920,1690

NMR (CDCI3) δ: 0,88 (3H, t), 1,25 (18H, m), 1,54 (2H, m), 2,44 (2H, t), 3,83 (3H, s), 6,74 (2H, m), 8,88 (1H, széless)

36. kiviteli példa

4-dodecil-pirrol-2-karbonsav (az 1. táblázat szerinti 10. számú vegyület) előállítása A 35. kiviteli példa szerint előállított metil-(4-dode9

HU 206 870 B cil-pirrol)-2-karboxilát 112,0 g (0,38 mól) mennyiségéhez 1,45 1 etanolt, 1,45 1 vizet és 31,0 g (0,74 mól) 95%-os nátrium-hidroxidot adunk és az egész keveréket visszafolyató hűtó' alatt 2 óra hosszat forraljuk. Ezután 80 °C hőmérsékleten 1,45 1 meleg vizet adunk hozzá és ugyanezen a hőmérsékleten még részletekben 6 n kénsavat, hogy a reakcióoldat pH-ját 2-re állítsuk be. A keveréket 45 °C hőmérsékletre visszahűtve, a kivált kristályokat kiszűrjük és vízzel mossuk. A kristályos anyagot 4 I tetrahidrofuránban feloldjuk és az oldatot 1 1 telített nátrium-klorid oldattal kétszer átmossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után, a kapott kristályos anyagot 600-600 ml tetrahidrofuránból és hexánból álló oldószerkeverékből átkristályosítjuk és így fehér kristályok formájában 92,6. g (87% kitermelés) címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 152-153 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cnr¹: 3380,2920, 1685

NMR (DMSO-d₆) δ: 0,88 (3H, t), 1,22 (18H, m), 1,44 (2H, m), 2,34 (2H, t), 6,52 (1H, m), 6,71 (1H, m) 37-46. kiviteli példák szerinti és a 3. táblázatban ismertetett vegyületeket a már leírt 35. és 36. kiviteli példák eljárásainak megfelelő módon állítjuk elő.

47. kiviteli példa

Metil-[4-(l-cisz-tridecenil)-pirrol]-2-karboxilát (az

1. táblázat szerinti 73. számú vegyidet) előállítása n-Butil-lítium 18,5 ml kb. 15%-os hexános oldatát

-50 °C hőmérsékleten cseppenként adjuk hozzá 16,0 g (31,4 mmól) dodecil-trifenil-foszfónium-bromid 95 ml tetrahidrofurános szuszpenziójához a Chemistry and Industry (London) 1958. 1086. oldalán leírtak szerint. Az anyag hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük és 30 percig kevertetjük. Ezután a keverék hőmérsékletét ismét -50 °C-ra csökkentjük és cseppenként hozzáadjuk a Bulletin de la Société Chimique de Francé, 1972. 283. oldalán leírt módon készített 2,4 g (15,7 mmól) metil-(4-formil-pirrol)-2-karboxilát 50 ml tetrahidrofurános oldatát. A reakciókeveréket 1 óra hosszat kevertetjük, majd vízzel felhígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes magnéziumszulfáttal víztelenítjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után a maradék anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával megtisztítjuk, amikor is az eluens 1:7 arányú etil-acetát és hexán elegy, és így 3,11 g (65% kitermelés) címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 51-52 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cnr¹: 3300, 2930, 1685

NMR (CDC1₃) δ: 0,88 (3H, t), 1,29 (18H, m), 2,29 (2H, m), 3,86 (3H, s), 5,50 (1H, ni), 6,17 (1H, m), 6,93 (2H, m)

48. kiviteli példa

4-(l-cisz-tridecenil)-pirrol-2-karbonsav (az 1. táblázat szerinti 72. számú vegyüiet) előállítása 86Ó mg (20,4 mmól) 95%-os nátrium-hidroxid ml vízzel készült oldatát hozzáadjuk a 47. kiviteli példa szerint előállított 3,10 g (10,2 mmól) metil-[4-(lcisz-tridecenil)-pirrol]-2-karboxilát 50 ml etanolos oldatához és az egész keveréket visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat forraljuk. Ezt a reakciókeveréket 6 n kénsavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük, majd aktív szénnel tisztítjuk. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után kapott maradék anyagot hexán és tetrahidrofurán oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 1,33 g (45% kitermelés) címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 157-158 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-': 3390, 2940, 1680

NMR (DMSO-d₆) δ: 0,86 (3H, t), 1,22 (18H, ni), 2,21 (2H, m), 5,33 (1H, m), 6,18 (1H, d), 6,72 (1H, m), 6,94 (1H, m)

49. kiviteli példa

Metil-[4-(l-transz-tridecenil)-pirrol]-2-karboxilát (az 1. táblázat szerinti 73. számú vegyüiet) előállítása g (62,7 mmól) dodecil-trifenil-foszfónium-bromid 200 ml tetrahidrofurános szuszpenziójához jéghűtés mellett cseppenként hozzáadunk n-butil-lítium kb. 15%-os hexános oldatából 40 ml-t, és a reakciókeveréket 30 percig kevertetjük. Ezt követően a keverék hőmérsékletét -78 °C-ra csökkentjük és cseppenként hozzáadjuk 4,8 g (31,4 mmól) metil-(4-formil-pirrol)-2karboxilát 100 ml tetrahidrofurános oldatát. 1 órai kevertetés után ugyancsak cseppenként hozzáadunk 190 ml etanolt és a reakciókeveréket-78 °C hőmérsékletre hűtve 1,5 óra hosszat kevertetjük, majd további 12 óra hosszat kevertetjük, miközben a hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük. A kapott keveréket vízzel felhígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása utáni maradék anyagot megtisztítjuk egyrészt oszlopkromatográfiával, amikor is az eluens 1: 10 arányú etil-acetát és hexán elegy, másrész pedig kétszeri, hexánból való átkristályosítással és így 1,30 g (14% kitermelés) címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 65-67 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cnr': 3350, 2940, 1690

NMR (CDC1₃) δ: 0,88 (3H, t), 1,32 (18H, m), 2,12 (2H, m), 3,85 (3H, t), 5,95 (1H, s), 6,18 (1H, d), 6,83 (1H, m), 6,95 (1H, m)

50. kiviteli példa

4-(l-transz-tridecenil)-pirroI-2-karbonsav (az 1. táblázat szerinti 72. számú vegyüiet) előállítása 340 mg (8,0 mmól) 95%-os nátrium-hidroxidot tartalmazó 8 ml vizes oldatot hozzáadunk a 49. kiviteli példa szerint előállított metil-[4-(l-transz-tridecenil)pirrol]-2-karboxilát 1,30 g (4,3 mmól) mennyiségének 20 ml etanolos oldatához és az anyagot visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióke10

HU 206 870 B veréket 6 n kénsavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük, majd aktív szénnel tisztítjuk. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után kapott maradék anyagot hexán és tetrahidrofurán oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 940 mg (72% kitermelés) címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 161-163 °C és a jellemző vizsgálati adatai: IR (KBr) cm-': 3400,2920,1690

NMR (DMSO-dg) δ: 0,84 (3H, t), 1,22 (18H, m), 2,07 (2H, m), 5,89 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,81 (1H, m), 6,84 (lH,m)

57. kiviteli példa

Etil-(4-tridecil-pirrol)-2~karboxiIát (az 1. táblázat szerinti 16. számú vegyület) előállítása

140 mg (3,50 mmól) 60%-os nátrium-hidridhez hexánnal való mosása után hozzáadunk 20 ml dimetil-formamidot, majd még részletekben és szobahőmérsékleten való kevertetés mellett 990 mg (3,38 mmól) 4-tridecilpirrol-2-karbonsavat, amelyet a 2. kiviteli példa szerint állítottunk elő. 10 perces kevertetés után 5 g (31,8 mmól) etil-jodidot adunk a reakcióoldathoz és 55 °C hőmérsékleten melegítjük 22 óra hosszat. Lehűtés után sósav vizes oldatával megsavanyítjuk a reakciókeveréket és azután extraháljuk etil-acetáttal. Az extraktumot nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes magnéziumszulfáttal víztelenítjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolításával kapott maradék anyagot megtisztítjuk szilikagéles oszlopkromatográfiával, amikor is az eluens 1:10 arányú etil-acetát és hexán elegy, és így 600 mg (55% kitermelés) címbeli terméket kapunk fehér kristályos anyag formájában, amelynek az olvadáspontja 59-60 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm¹: 3340,2920,1690

NMR (CDClj) δ: 0,88 (3H, t), 1,26 (20H, m), 1,34 (3H, t), 1,55 (2H, m), 2,45 (2H, m), 4,29 (2H, q), 6,72 (1H, m), 6,75 (1H, m), 8,85 (1H, széles s)

52. kiviteli példa

Dimetil-amino-etil-(4-trideci]-pirrol)-2-karboxiláthidroklorid (az 1. táblázat szerinti 33. számú vegyület) előállítása

Az 51. kiviteli példáéval azonos eljárás szerint előállított dimetil-amino-etil-(4-tridecil-piiTol)-2-karboxilátot feloldunk etanol és éter oldószerelegyben és ehhez sósavas etanolt adunk. A kicsapódott kristályokat kiszűrjük és etanol-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk. így a címbeli terméket 41%-os kitermeléssel kapjuk, amelynek az olvadáspontja 109-111 °C és a jellemző vizsgálati adatai: IR (KBr) cnr¹: 3200,2930,2600,1710

NMR (CDC1₃) Ö: 0,88 (3H, t), 1,25 (20H, m), 1,53 (2H, m), 2,44 (2H, t), 2,92 (6H, s), 3,38 (2H, t), 4,49 (2H,m), 6,85 (2H,m)

53. kiviteli példa

N-butil-karbamoil-metil-(4-tridecil-piiTol)-2-karboxilát (az 1. táblázat szerinti 34. számú vegyület) előállítása

Az 51. kiviteli példával azonos eljárás szerint állítjuk elő a címbeli terméket 36%-os kitermeléssel, amelynek az olvadáspontja 101-102 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-¹: 3350,2920,1670,1650

NMR (CDC1₃) δ: 0,90 (6H, m), 1,26 (22H, m), 1,55 (4H, m), 2,45 (2H, t), 3,33 (2H, t), 4,73 (2H, s),

6,82 (2H, m)

54. kiviteli példa

N,N-dietil-karbamoil-metil-(4-tridecil-pirrol)-2karboxilát (az 1. táblázat szerinti 35. számú vegyület) előállítása

Az 51. kiviteli példáéval azonos eljárás szerint állítjuk elő a címbeli terméket 46%-os kitermeléssel, amelynek az olvadáspontja 107-108 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cnr¹: 3310,2950, 1710,1640

NMR (CDCI3) δ: 0,85 (3H, t), 1,-12 (3H, t), 1,18 (23H, m), 1,69 (2H, m), 2,42 (2H, t), 3,26 (2H, q), 3,40 (2H, q), 4,84 (2H, s), 6,84 (1H, m), 7,24 (1H, m)

55. kiviteli példa

N,N-bisz(2-hidroxi-etil)karbamoil-metil-(4-tridecil-pirrol)-2-karboxilát (az 1. táblázat szerinti 36. számú vegyület) előállítása

Az 51. kiviteli példáéval azonos eljárás szerint állítjuk elő' a címbeli terméket 14%-os kitermeléssel, amelynek az olvadáspontja 99,5-101 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-¹: 3330, 2940, 1710, 1640

NMR (CDCI3) δ: 0,88 (3H, t), 1,25 (20H, m), 1,69 (2H, m), 2,43 (2H, t), 3,47 (2H, t), 3,56 (2H, t), 3,84 (4H, m), 6,71 (1H, m), 6,85 (1H, m)

56. kiviteli példa

Etil-(l-tetradecil-pirrol)-3-karboxilát (az 1. táblázat szerinti 93. számú vegyület) előállítása Vízmentes dimetil-formamid 15 ml-éhez hozzáadunk 60%-os olajos diszperzióban levő 0,84 g (21 mmól) nátrium-hidridet és ezután jéghűtés mellett részletekben 2,78 g (20 mmól) etiI-pirrol-3-karboxilátot. Szobahőmérsékleten 10 perces kevertetés után jéghűtés mellett cseppenként még 6,65 g (24 mmól) bróm-tetradekánt adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 3,5 óra hosszat kevertetjük és ezután 30 ml vizet adunk hozzá. A kapott keveréket 70 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-klorid vizes oldatával mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer eltávolítása után, az olajos maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával megtisztítjuk, amikor is az eluens 1:20-1:10 arányú etil-acetát és hexán elegy, és így 6,33 g (89,0% kitermelés) címbeli terméket kapunk fehér kristályos formában, amelynek az olvadáspontja 32-33 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-¹: 2940, 2860, 1700, 1540

NMR (CDCI3) δ: 0,88 (3H, t), 1,25 (22H, m), 1,35 (3H, t), 1,77 (2H, m), 3,85 (2H, t), 4,26 (2H, q), 6,55 (2H, m), 7,27 (1H, m)

HU 206 870 Β

57. kiviteli példa l-tetradecil-pirrol-3-karbonsav (az 1. táblázat szerinti 92. számú vegyidet) előállítása 2,58 g (61,3 inmól) 95%-os nátrium-hidroxid

100 ml etanol és 40 ml víz elegyében levő oldatához az 56. kiviteli példában előállított elil-( 1-tetradecil-pirroI)-3-karboxilát 5,43 g (15,3 mmól)-ját adjuk és viszszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk. Ezután az etanolt csökkentett nyomás mellett eltávolítjuk és az anyaghoz vizet adunk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat kioldjuk 70 ml és 50 ml etil-acetáttal. Az extraktumot nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után visszamaradó kristályokat hexánból átkristályosítjuk és így 3,76 g (79,9% kitermelés) címbeli terméket kapunk feliér kristályok formájában, amelynek az olvadáspontja 66-67 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cnr': 2930, 2860, 1650, 1545

NMR (CDC1₃) δ: 0,88 (3H, t), 1,25 (22H, m), 1,74 (2H, m), 3,86 (2H, t), 6,60 (2H, m), 7,36 (1H, in)

53-81. kiviteli példák szerinti és a 4. táblázatban ismertetett vegyületeket az 55., 56. vagy 57. kiviteli példák eljárásainak megfelelő módon állítjuk elő.

82. kiviteli példa l-hexil-5-tridecil-pirrol-3-karbonsav (az I. táblázat szerinti 114. számú vegyidet) előállítása

360 mg (9,0 mmól) 60%-os, olajos nátrium-hidrid diszperziót, hexánnal való átmosás után, hozzáadunk 8 ml dimetil-formamid és 2 ml dimetil-szulfoxid elegyéhez és az egész anyagot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük. Ezután a reakcióoldathoz hozzáadunk 1,50 g (9,1 mmól) hexil-bromidot és szobahőmérsékleten történő 48 órai kevertetés után a keveréket híg sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk. Az oldószer csökkentett nyomás melletti eltávolítása után a visszamaradó anyaghoz 20 ml etanolt, 10 ml vizet és 1,0 g káliumhidroxidot adunk, majd a keveréket visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat forraljuk. Ezután lehűtjük és sósavval megsavanyítjuk az anyagot, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer eltávolítása után kapott maradék anyagot megtisztítjuk szilikagéles oszlopkromatográfiával, amikor is az eluens 5% metanolt tartalmazó kloroform, és így 1,20 g (78% kitermelés) tiszta címbeli terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 44-46 °C és a jellemző vizsgálati adatai:

IR (KBr) cm-': 2940, 1660

NMR (CDC1₃) δ: 0,88 (6H, m), 1,29 (26H, m), 1,66 (4H, m), 2,47 (2H, t), 3,78 (2H, t), 6,34 (1H, d),

7,29 (lH,d)

83-86. kiviteli, példák zerinti és az 5. táblázatban ismertetett vegyületeket a 82. kiviteli példában leírt eljárásnak megfelelő módon állítjuk elő.

Vizsgálati példa

A találmány szerinti vegyületek révén a lipoidok mennyiségében bekövetkező csökkenési hatást az aláb20 biak szerint határozzuk meg.

140-150 g testtömegű Wistar-féle hím patkányok

5-6 egyedét tartalmazó csoportok mindegyikének 0,5% karboxi-metil-cellulózt tartalmazó oldatban felszuszpendált vizsgálati anyagot adunk be szájon át 10,

30 vagy 40 mg/kg mennyiségben naponta egyszeri alkalommal 5 vagy 8 napon keresztül. A vizsgálati anyag utolsó beadása után három órával vérmintát veszünk és a szérumban levő triglicerid (TG) mennyiségét a Diatron Co. által előállított New Clintec (TG) nevű, a semleges zsírtartalmat mérő készletet használva, enzimes úton határozzuk meg, míg a koleszterin mennyiségét a Kyowa Medix Co. által előállított DeíerminaTC5 nevű, a koleszterin meghatározására szolgáló készletet használva, egy másik enzimes módszerrel mérjük meg. A TG és a koleszterin mennyiségeinél mutatkozó csökkenés arányait %-osan határozzuk meg a vizsgálati anyagot nem kapott kontrollcsoport vonatkozó adataival való összehasonlításban. Az eredményeket a 6. táblázatban mutatjuk be, ahol a vegyületek számai az 1. táblázat vegyületszámainak felelnek meg.

Végül a 7. táblázatban feltüntetjük azon példaszámú vegyületeknek az IR vizsgálatai adatait, amelyeknél az olvadáspontokat az olajos konzisztenciájuk miatt nem lehetett meghatározni. Továbbá tartalmazza a 7. táblázat ezeknek a vegyületeknek az NMR vizsgálati adatait is.

/. táblázat

I

R³

Vegyülel- szám	R* helyzete	R¹	-co₂r² helyzete	R²	R3
1	4	CH₃(CH₂)₄-	2	H	H
2	5	CH₃(CH₂)₅-	3	H	H
3	4	CH₃(CH₂)₆-	2.	( AAH''AAA'	H

HU 206 870 B

Vegyület- szám	R¹ helyzete	R¹	-co₂r² helyzete	R²	R³
4.	5	CH₃(CH₃)₇-	3	H	H
5.	4	CH₃(CH₂)₈-	2	H	H
6.	5	CH₃(CH₂)₉-	3	H	H
7.	4	CH₃(CH₂)₉-	2	H	H
8.	5	CH₃(CH₂)\|₀-	3	H	H
9.	4	CH₃(CH₂)j₀-	2	H	H
10.	4	ch₃(ch₂)„-	2	H	H
11.	4	CH₃(CH₂)_ir	2	-ch₃	H
12.	5	CH₃(CH₂)\|\|-	3	-ch₃	H
13.	5	CH₃(CH₂)„-	3	H	H
14.	4	CH₃(CH₂)_i2-	2	H	H
15.	4	CH₃(CH₂)j₂-	2	-ch₃	H
16.	4	CH₃(CH₂)_i2-	2		H
17.	4	CH₃(CH₂)_i2-	2	-c₃h₇	H
18..	4	CH₃(CH₂)_i2-	2	-c₄h₉	H
19.	5	CH₃(CH₂)₁₂-	3	-C₂H₅Br	H
20.	5	CH₃(CH₂)₁₂-	3	-C₂H_sOH	H
21.	5	CH₃(CH₂)_I2-	3	-CH₂CH₂N(CH₃)₂	H
22.	5	CH₃(CH₂)₁₂-	3	-ch₂ch₂nh₂	H
23.	4	CH₃(CH₂)_I2-	2	-ch₂nhcoch₃	H
24.	4	ch₃(ch₂)₁₂-	2	-ch₂sch₃	H
26.	5	CH₃(CH₂)₁₂-	3	-ch₂ococh₃	H
27.	5	CH₃(CH₂)₁₂-	3	-CH₂OCOC(CH₃)₃	H
28.	5	CH₃(CH₂)\|₂-	2	-ch₂oconh₂	H
29.	4	CH₃(CH₂)₁₂-	2	Ph	H
30.	5	CH₃(CH₂)_i2-	3	H	H
31.	5	CH₃(CH₂)_i2-	3	-ch₃	H
32.	5	CH₃(CH₂)_i2-	3	-c₂h₅	H
33.	4	CH₃(CH₂)₁₂-	2	-(CH₂)₂N(CH₃)₂	H
34.	4	CH₃(CH₂)_i2-	2	-ch₂conhc₄h₉	H
35.	4	CH₃(CH₂)₁₂-	2	-CH₂CON(C₂H_s)₂	H
36.	4	CH₃(CH₂)_I2-	2	-CH₂C0N(CH₂CH2OH)₂	H
37.	4	CH₃(CH₂)₁₃-	2	H	H
38.	5	CH₃(CH₂)₁₃-	3	H	H
39.	4	CH₃(CH₂)_l3-	2	-ch₃	H
40.	5	CH₃(CH₂)₁₃-	2	H	H
41.	5	CH₃(CH₂)_i3-	2	-c₂h₅	H
42.	5	CH₃(CH₂)₁₃-	3	-c₂h₅	H
43.	5	CH₃(CH₂)_i3-	3	-c₃h₇	H
44.	4	CH₃(CH₂)₁₃-	2	-c₄h₉	H
45.	4	CH₃(CH₂)₁₄-	2	H	H
46.	4	ch₃(ch₂)₁₄-	2	-ch₃	H
47.	5	CH₃(CH₂),₅-	3	H	H
48.	5	CH₃(CH₂),5^	3	—ch₃	H

HU 206 870 B

Vegyület- szám	R¹ helyzete	R¹	-CO₂R² helyzete	iU	R³
49.	4	CH₃(CH₂)₁₆-	2	H	H
50.	4	CH₃(CH₂)_i6-	2	-ch₃	H
51.	4	CH₃(CH₂)₁₇-	2	H	H
52.	4	CH₃(CH₂)_i8-	2	H	H
53.	5	CH₃(CH₂)₁₉-	3	H	H
54.	5	CH₃(CH₂)₂₀-	3	H	H
55.	5	CH₃(CH₂)₂₁-	3	H	H
58.	4	CH₃(CH₂)₇-	2	CH₃	H
59.	4	CH₃(CH₂)_g-	2	ch₃	H
60.	4	CH₃(CH₂)₉-	2	ch₃	H
61.	5	CH₃(CH₂)_1(r	3	ch₃	H
62.	4	(CH₃)₃C(CH₂)₅-	2	H	H
63.	4	(CH₃)₃C(CH₂)₈-	2	H	H
64.	5	CH₃C(CH₃)₂(CH₂)\|,	3	H	H
65.	5	CH₃(CH₂)₅C(CH₃)₂(CH₂)₅-	3	H	H
66.	5		3	H	H
67.	5	CH₃(CH₂)₇CH=CH(CH₂)₈	3	H	H
68.	5	CH₃(CH₂)₄CH=CH- CH₂CH=CH-(CH₂)₈-	2	H	H
69.	4	CH₃(CH₂CH=CH)₃-(CH₂)_g-	2	H	H
70.	5	(CH₃)₂C=CH-(CH₂)₂- C(CH₃)=CH-(CH₂)₂- C(CH₃)=CH-CH_z-	2	H	H
71.	5	(CH₃)₂C=CH-(CH₂)₂- C(CH₃)=CH-CH₂-	2	H	H
72.	4	CH₃(CH₂)_i0CH=CH-	2	H	H
73.	4	CH₃(CH₂)\|_QCH=CH-	2	ch₃	H
74.	4	CH₃(CH₂)\|\|CH=CH-	2	ch₃	H
75,	4	CH₃(CH₂)hCH=CH-	2	H	H
76.	5	CH₃(CH₂)_i2CH=CH-	3	H	H
77.	5	CH₃(CH₂)_i2CH=CH-	3	ch₃	H
78.	5	CH₃(CH₂),₃CH=CH-	3	H	H
79.	5	CH₃(CH₂),₄CH=CH-	3	H	H
80.	-	H	3	H	CH₃(CH₂)₇-
81.	5	H	3	-C₂H₅	CH₃(CH₂)₇-
82.	5	H	3	H	CH₃(CH₂)₈-
83.	5	H	3	—C2H5	ch₃(ch₂)₈-
84.	5	H	3	H	CH₃(CH₂)₉-
85.	5	H	3	-C₂H₅	CH₃(CH₂)₉-
86.	5	H	3	H	CH₃(CH₂),o-
87.	5	H	3	-C₂H_s	CH₃(CH₂)\|_O-
88.	5	H	3	H	CH₃(CH₂)„-
89.	5	H	3	-c₂h₅	CH₃(CH₂)_h-
90.	5	H	3 '	'/UH'	CH,(CH₂)₁₂-

HU 206 870 B

Vegyillet- szám	R¹ helyzete	R¹	-co₂r² helyzete	R²	R³
91.	5	H	3	-c₂h₅	CH₃(CH₂)₁₂-
92.	5	H	3	H	CH₃(CH₂)_i3-
93.	5	H	3	-c₂h₅	CH₃(CH₂)_i3-
94.	5	H	3	H	CH₃(CH₂),4-
95.	5	H	3	-C₂H₅	CH₃(CH2)₁₄-
96.	5	H	3	H	CH₃(CH₂)₁₅-
97.	5	H	3	-C₂H₅	CH₃(CH₂)₁₅-
98.	5	H	3	H	CH₃(CH₂)₁₆-
99.	5	H	3	-c₂h₅	CH₃(CH₂)₁₆-
100.	-	H	3	H	CH₃(CH₂)₁₇-
101.	-	H	3	-C₂H₅	CH₃(CH₂)_I7-
102.	-	H	3	H	CH₃CH₂CH=CH(CH₂)io-
103.	-	H	3	-c₂h₅	CH₃CH₂CH=CH(CH₂),o-
104.	-	H	3	H	CH₃(CH₂)₃CH=CH(CH₂),_o-
105.	-	H	3	-C₂H₅	CH₃(CH₂)₃CH=CH(CH₂)_1(r
106.	5	CH3ÍCH2),,-	3	H	CH₃(CH2)₆-
107.	5	CH₃(CH₂),2-	3	H	CH₃(CH₂)₆-
108.	5	CH₃(CH₂),2-	3	H	CH₃(CH₂)₇
109.	4	CH₃(CH₂),2-	2	H	CH₃(CH₂)₄-
110.	4	CH₃(CH₂)_I2-	2	H	CH₃(CH₂)₈-
111.	5	CH₃(CH₂)₁₂-	3	H	CH₃(CH2)₈-
112.	5	CH₃(CH₂)₁₂-	3	H	CH₃(CH2)₉-
113.	5	CH₃(CH₂)_I2-	3	H	CH₃(CH₂),3-
114.	5	CH₃(CH₂)_i2-	3	H	CH₃(CH2)₅-
115.	4	CH₃(CH₂),2-	2	H	CH₃(CH₂)₅-
117.	5	CH₃(CH₂)_i3-	3	H	CH₃(CH2),oCH=CH-

2. táblázat

Példaszám	R¹	R²	Op.(’C)
11.	CH₃(CH₂)₇-	H	77-78
12.	CH₃(CH₂)₉-	H	72-77
13.	CH₃(CH₂)_1o-	H	76-78,5
14.	ch₃(ch₂)„-	H	74-75
15.	CH₃(CH₂)₁₄-	H	86-89
16.	CH₃(CH₂)₁₅-	H	87-89
17.	CH₃(CH₂)_i6-	H	90-92
18.	CH₃(CH₂)_I7-	H	92-94
19.	CH₃(CH₂)₁₈-	H	93-95

HU 206 870 B

Pcldaszám	R'	R²	Op. (°C)
20.	CH₃(CH₂)_I9-	H	97-98
21.	CH₃(CH₂)₉CH=CH-	H	72-76
22.	CH₃(CH₂)_i0CH=CH-	H	87-93
23.	CH₃(CH₂),,CH=CH-	H	73-80
24.	CH₃(CH₂)\|₄CH=CH-	H	84-92
25.	CH₃(CH₂)₁₂-	-ch₃	57-58
26.	CH₃(CH₂)₁₂-	-c₃h₇	51-52
27.	CH₃(CH₂)_i2-	-c₄h₉	36-37
28.	CH₃(CH₂)_i2-	-ch₂sch₃	60-61,5
29.	CH₃(CH₂)₁₂-	-CH₂CH₂Br	67-69,5
30.	CH₃(CH₂)_i2-	-CH₂CH₂N(CH₃)₂xHCI	167-168
31.	CH₃(CH₂)₁₂-	-CH₂CH(OH)CH₂OH	109-110
32.	CH₃(CH₂)₁₂-	-c₆h₅	91,5-93,5

3. táblázat

CO₂R²

Pcldaszám	R¹	R²	Op. (°C)
37.	CH₃(CH₂)_v-	H	152-153
38.	CH₃(CH₂)_v-	=ch₃	54-55
39.	CH₃(CH₂)₉-	H	150-151
40.	CH₃(CH₂)₉-	-CH₃	70-72
41.	CH₃(CH₂)_í0-	H	152-153
42.	CH₃(CH₂),o-	-ch₃	71-72
43.	CH₃(CH₂)_I4-	H	150-151
44.	CH₃(CH₂),4-	-CH₃	80-82
45.	(CH₃)₃C(CH₂)₅-	H	157-158
46.	(CH₃)₃C(CH₂)_s-	H	167-168

4. táblázat co₂r²

R³

Pcldaszám	R²	R³	Op. (°C)
58.	c₂h₅	CH₃(CH₂)₇-	oil
59.	c₂h₅	CH₃(CH₂)₈-	oil
60.	c₂h₅	CH₃(CH₂)₉-	oil
61.	C₂H₃	CH₃(CH₂)_1o-	oií
62.	c₂h₅	CH₃(CH₂)_h-	oil

HU 206 870 B

Példaszám	R²	R³	Op. (°C)
63.	c₂h₅	CH₃(CH₂)₁₂-	oil
64.	c₂h₅	CH₃(CH₂)₁₄-	38-39
65.	c₂h₅	CH₃(CH₂)₁₅-	40-41
66.	c₂h₅	CH₃(CH₂)₁₆-	48-49
67.	C₂H_s	CH₃(CH₂)₁₇-	46-47
68.	c₂h₅	CH₃CH₂CH=CH(CH₂)₁₀-	oil
69. .	c₂h₅	CH₃(CH₂)₃CH=CH(CH₂),o-	oil
70.	H	CH₃(CH₂)₇-	71-72
71.	H	CH₃(CH₂)₈-	48-49
72.	H	CH₃(CH₂)₉-	60—61
73.	H	CH₃(CH₂)_i0-	60-61
74.	H	CH₃(CH₂)_h-	65-66
75.	H	ch₃(ch₂)₁₂-	69-70
76.	H	CH₃(CH₂)_I4-	75-76
77.	H	CH₃(CH₂)_i5-	73-74
78.	H	CH₃(CH₂)₁₆-	79-80
79.	H	CH₃(CH₂)₁₇-	78-79
80.	H	CH₃CH₂CH=CH(CH₂) ₁₀-	oil
81.	H	CH₃(CH₂)₃CH=CH(CH₂),o-	oil

Példaszám	R* helyzete	R¹	R³	-CO₂H helyzete	Op.(°C)
83.	5	CH₃(CH₂)_i2-	CH₃(CH₂)₆-	3	31-34
84.	5	CH₃(CH₂)₁₂-	CH₃(CH₂)₈-	3	42-44
85.	5	CH₃(CH₂)_!2-	CH₃(CH₂)_!3-	3	66-67,5
86.	4	CH₃(CH₂)₁₂-	CH₃(CH₂)₄-	2	35,5-37

6. táblázat

Vegyület száma	Dózis (mg/kg)	Alkalmazás időtartama napokban	TG csökkenése (%)	Chói. csökkenése (%)
10.	10	5	3,0	20,4
14.	10	5	2,9	24,5
14.	30	5	31,4	32,1
16.	10	5	1,7	10,3
30.	30	8	46,1	40,0
32.	30	8	27,6	16,4
37.	40	8	25,7	21,5
38.	30	8	54,0	30,0

HU 206 870 B

Vegyiilet száma	Dóz.is (mg/kg)	Alkalmazás időtartama napokban	TG csökkenése (%)	Chot. csökkenése (%)
40.	40	8	27,6	23,7
72.	10	5	16,0	10,3
76.	30	8	61,2	31,4
82.	30	5	23,1	10,3
90.	30	5	49,0	36,0
92.	30	5	43,5	30,4
102.	30	5	29,9	16,1
104.	30	5	39,9	7,6

7. táblázat

Példaszám	NMR (CDClj)ó	IR (tisztán) cm'¹
58.	0,88 (3H,t), l,26(10H,m), 1,33 (3H,t), 1,76 (2H, m), 3,85 (2H, t), 4,25 (2H, q), 6,57 (2H, ni), 7,27 (IH.m)	2920,2850, 1700, 1210, 1190
59.	0,88 (3H, t), 1,25 (12H, ni), 1,33 (3H, t), 1,75 (2H, m), 3,85 (2H, t), 4,26 (2H, q), 6,57 (2H, ni), 7,27(11-1, m)	2940, 2870, 1700, 1210, 1195
60.	0,87 (3H, t), 1,25 (14H, m), 1,33 (3H, t), 1,73 (2H, m), 3,85 (2H, t), 4,26 (2H, q), 6,57 (2H, m), 7,27 (1H, m)	2930, 2860,1705, 1210, 1190
61.	0,88 (3H, t), 1,25 (16H, ni), 1,34 (3H, t), 1,76 (2H, m), 3,85 (2H, t), 4,26 (2H, q), 6,57 (2H,m), 7,27 (lH,m)	2940, 2860, 1705, 1210, 1190
62.	0,88 (3H, t), 1,25 (18H, ni), 1,33 (3H, t), 1,74 (2H, m), 3,85 (2H, t), 4,25 (2H, q), 6,57 (2H, m), 7,27 (1H, m)	2940, 2870, 1705, 1210, 1T90
63.	0,88 (3H, t), 1,25 (20H, ni), 1,33 (3H, t), 1,74 (2H, ni), 3,85 (2H, t), 4,26 (2H, q), 6,57 (2H, in), 7,27 (1H, m)	2940, 2870, 1705, 1210, 1190
68.	0,95 (3H, t), 1,26 (14H, m), 1,33 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,03 (4H, m), 3,85 (2H, t), 4,26 2(2H, q), 5,33 (2H, m), 6,57 (1H, m), 7,27 (1H, m)	2940, 2850, 1710, 1210, 1190
69.	0,88 (3H, t), 1,26 (18H, m), 1,33 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,02 (4H, m), 3,85 (2H, t), 4,27 (2H, q), 5,35 (2H, m,) 6,58 (2H, m), 7,27 (1H, ni)	2940, 2860, 1710, 1210, 1190
80,	0,94 (3H, t), 1,25 (14H, m), 1,76 (2H, m), 2,00 (4H, m), 3,86 (2H, t), 5,33 (2H, m), 6,59 (2H, m), 7,34 (1H, m)	2940, 2850, 1670, 1250
81.	0,88 (3H, t), 1,26 (18H, m), 1,77 (2H, m), 2,00 (4H, m), 3,86 (2H, t), 5,35 (2H, m), 6,60 (2H, m), 7,30 (1H, m)	2940, 2850, 1670, 1250

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű pirrolkarbonsavszármazekok és adott esetben ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, amely képletben R¹ jelentése hidrogénatom, 5-22 szénatomos alkil-, vagy 10-20 szénatomos alkenil-csoport;

R² jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l—4 szénatomosjalkilamino-, 1 vagy 2 hidroxi-, (1-4 szénatomos)alkilamino-karbonil-, di(l-4 szénatomos)alkil-aminokarbonil-, bisz[hidroxi-( 1 -4 szénatomos)alkil]-amino-karbonil-esoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy fenil-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom, 5-20 szénatomos alkilvagy 12-16 szénatomos alkenil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha R’ jelentése nem hidrogénatom, az R¹ és a -CO₂R² csoportok helyzete a pirrolgyűrú'ben nem lehet szomszédos, valamint R¹, R²és R³ egyidejűleg nem lehet H atom, azzal jellemezve, hogy

45 A) a (II) képletű pirrol-magnézium-halogenidet acilezziik egy (III) általános képletű acil-kloriddal, amely képletben R⁴ jelentése 4-21 szénatomos alkil- vagy 9-19 szénatomos alkenil-csoport, inért oldószerben és a kapott (IV) általános képletű 2-acil-pirrolt a ketocso50 portjában redukáljuk (V) általános képletű 2-aIkil-pirrollá, majd ezt inért oldószerben Grignard-reagenssel, továbbá etil-karbonsav-kloriddal reagáltatjuk és a kapott (VII) általános képletű etil-(5-alkil-pirrol)-2-karboxilátot (VIII) általános képletű céltermékké hidroli55 záljuk; vagy

B) a (IX) képletű etil-pirrol-karboxilátot egy (III) általános képletű acil-kloriddal, amelyben R⁴ jelentése azonos a fentebb megadottal, inért oldószerben Lewissav jelenlétében Friedel-Crafts-feakció szerint reagál60 tatjuk és a kapott (X) általános képletű etil-(5-acil-pir18

HU 206 870 Β rol)-3-karboxilátot ismert tioketalizációval a (XI) általános képletű ditioketáljává alakítjuk, majd ezt Raneynikkel jelenlétében (XII) általános képletű vegyületté redukáljuk, amelyet azután a (XIII) általános képletű céltermékké hidrolizálunk; vagy

C) egy (X) általános képletű etil-(5-acil-pirrol)-3karboxilátot, amelyben R⁴ jelentése azonos a fentebb megadottal, egy redukáló szerrel, előnyösen nátriumbór-hidriddel, a (XIV) általános képletű alkoholos formájává redukáljuk és ezt azután a (XV) általános képletű céltermékké hidrolizáljuk és dehidráljuk, amelyben R⁵ jelentése 3-20 szénatomos alkil- vagy 8—10 szénatomos alkenil-csoport; vagy

D) egy (XV) általános képletű vegyületben, ahol R^sjelentése azonos a fentebb megadottal, a pirrolgyűrűhöz kapcsolódó alkenil-csoportot katalitikusán a (XVI) általános képletű céltermékké hidrogénezzük; vagy

E) egy (XVII) általános képletű γ-ketoészternek, amelyben R jelentése 5-22 szénatomos alkil- vagy 10-20 szénatomos alkenil-csoport, a keto-csoportját ismert módon védve és az így kapott (XVIII) általános képletű vegyületet Ínért oldószerben Claisen-kondenzáció révén (XIX) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd ennek az etilén-ketál csoportját eltávolítva, a kapott (XX) általános képletű vegyületet gyűrűzárási reakcióval a (XXI) általános képletű etil-(5-alkil-pirrol)-3-karboxiláttá alakítjuk és ezt a (XXII) általános képletű céltermékké hidrolizáljuk; vagy

F) a (XXIII) képletű metil-pirrol-2-karboxilátotegy (III) általános képletű acil-kloriddal, amelyben R⁴ jelentése azonos a fentebb már megadottal, Lewis-sav jelenlétében Friedel-Crafts-reakció révén (XXIV) általános képletű metil-(4-acil-pirrol)-2-karboxiláttá alakítjuk, majd ennek a keto-csoportját például diboránnal, vagy katalitikusán, vagy a B) eljárásváltozatnál már ismertetett módon redukáljuk és a kapott (XXV) általános képletű vegyületet (XXVI) általános képletű céltermékké hidrolizáljuk, avagy a fenti módon kapott (XXIV) általános képletű vegyületből leszármaztatott acetátnak a katalitikus hidrogénezése révén egy alkoholon keresztül előállítjuk a (XXV) általános képletű vegyületet és ezt szokásos módon egy (XXVI) általános képletű céltermékké hidrolizáljuk; vagy

G) a (XXVII) képletű metil-(4-formil-pirrol)-2-karboxilátot és a (XXVIII) általános képletű alkil-trifenilfoszfónium-bromidot, amelyben R⁵ jelentése azonos a fentebb már megadottal, Wittig-reakció szerint reagáltatjuk, amikor is (XXIX) általános képletű metil-(cisz és/vagy transz-4-alkenil-pirroI)-2-karboxilátot kapunk, amelyet (XXX) általános képletű céltermékké hidrolizálunk; vagy

H) egy (XXXI) általános képletű pirrol-karbonsavat, amelyben R¹ jelentése a fenti,

a) egy (XXXII) R²X általános képletű alkil-halogeniddel inért oldószerben bázikus anyag jelenlétében reagáltatva a (XXX1I1) általános képletű céltermékké alakítjuk, amely képletben R¹ és R² jelentése a tárgyi körben már ismertetett, feltéve, hogy R² nem fenilcsoport; vagy

b) dehidráló kondenzációval, előnyösen etil-klórkarbonátot és egy szerves bázist, mint például trietanol-amint használva, vegyes savanhidriddé alakítjuk és ezt egy megfelelő alkohollal vagy fenollal reagáltatva a (XXXIII) általános képletű céltermékké alakítjuk, amely képletben R¹ és R² jelentése a tárgyi körben már megadott; vagy

c) egy megfelelő R²OH általános képletű alkohollal vagy fenollal, amely képletekben R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott, egy kondenzálást elősegítő anyag, így diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatva a (XXXIII) általános képletű céltermékké alakítjuk; vagy

I) egy (XXXI) általános képletű pirrol-karbonsavat vagy a (XXXIII) általános képletű pirrol-karbonsavésztert egy R³X általános képletű alkil-halogeniddel, amely képletekben R¹, R² és R³ jelentése azonos a tárgyi körben megadottakkal, reagáltatjuk bázikus anyag jelenlétében és a kapott (XXXV) általános képletű pirrol-karbonsav-észter-származékot adott esetben ismert módon (XXXVI) általános képletű céltermékké hidrolizáljuk, valamint adott esetben a savcsoportokat tartalmazó céltermékeket azok szervetlen sóivá, így nátrium-, kálium-, magnézium- és ammónium-sóivá, illetve szerves sóivá, így trietil-ammónium-, ciklohexil-ammónium- vagy lizin-sóivá, továbbá az R² csoportjukban amino-csoportot tartalmazó céltermékeket szervetlen savakkal, így sósavval, brómsavval vagy kénsavval, illetve szerves savakkal, így maleinsavval, borostyánkősavval vagy citromsavval alkotott sóivá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.05.3 L)

2. Az 1. igénypont szerinti A)-F) eljárás, az

R¹ helyén 5-22 szénatomos alkil-, vagy 10-20 szénatomos alkenil-csoportokat;

R² helyén hidrogénatomot, fenil-csoportot, vagy adott esetben halogénatommal, 1 vagy 2 hidroxi-, amino, di(l—4 szénatomos)alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoportokat;

R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.23.)

3. Az 1. igénypont szerinti I) eljárás, az

R¹ helyén hidrogénatomot;

R² helyén hidrogénatomot, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot;

R³ helyén 5-20 szénatomos alkil-, vagy 12-16 szénatomos alkenil-csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.22.)

4. Az 1. igénypont szerinti A)-H) eljárások bármelyike szerinti eljárás, az

R² helyén hidrogénatomot, fenil-csoportot, vagy adott esetben halogénatommal, 1 vagy 2 hidroxi-, amino-,

HU 206 870 B

1-4 szénatomos alkil-amino-, di(I—4 szénatomos)alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoportokat;

R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1989.04. 07.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, a pirrolgyűrűben a -CO₂R² csoportot a 3-as helyzetben, mimellett az R¹csoportot az 5-ös helyzetben, illetve a -CO₂R² csoportot a 2-es helyzetben, mimellett az R’ csoportot a 4-es vagy 5-ös helyzetben tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbség: 1989,05. 31.)

6. Eljárás a hyperlipémia és/vagy az arterioszkleró5 zis kezelésére hatékony gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű pirrol-karbonsavszármazékoknak és/vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak, amelyeknél az R¹, R² és R³ jelentése az 1.

10 igénypont tárgyi körében már megadott, legalább egyikét gyógyászatilag hatásos mennyiségben, a gyógyszergyártásban szokásos vivő- és/vagy más segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 06. 22.)