HU206370B - Process for producing peptide derivatives having hle-inhibiting effect, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing peptide derivatives having hle-inhibiting effect, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU206370B
HU206370B HU86276A HU27686A HU206370B HU 206370 B HU206370 B HU 206370B HU 86276 A HU86276 A HU 86276A HU 27686 A HU27686 A HU 27686A HU 206370 B HU206370 B HU 206370B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
product
trifluoro
solution
mmol
methyl
Prior art date
Application number
HU86276A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT39464A (en
Inventor
Scott Haven Bergeson
Philip Duke Edwards
John Anthony Schwartz
Andrew Shaw
Marc Morris Stein
Diane Amy Trainor
Richard Alan Wildonger
Donald John Wolanin
Original Assignee
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858501523A external-priority patent/GB8501523D0/en
Priority claimed from GB858501522A external-priority patent/GB8501522D0/en
Priority claimed from GB858501524A external-priority patent/GB8501524D0/en
Application filed by Ici America Inc filed Critical Ici America Inc
Publication of HUT39464A publication Critical patent/HUT39464A/hu
Publication of HU206370B publication Critical patent/HU206370B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/01—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/02—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, trifluor-metil-keto-csoporttal szubsztituált peptid-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek humán leukocyta elasztáz (HLE) inhibitor hatással rendelkeznek, és az ilyen inhibitor-hatást igénylő farmakológiai és diagnosztikai vizsgálatokban, továbbá a szövetdegenerációval járó megbetegedések, így pulmonáris emphysema, arteriosclerosis, reumás ízületi gyulladás és csont-ízületi gyulladás kezelésére használhatók fel.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő - a képletben R1 alkilizopropilcsoportot jelent, és Q (a), (b) vagy (c) általános képletű csoportot képvisel, és az utóbbi képletekben A -OCO-, -CO-, -NHCO- vagy -SO2-csoportot jelent,
R3 jelentése adamantilcsoport,
1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-(l-14 szénatomos)-alkil-csoport, karboxi-(l-14 szénatomos)-alki 1-csoport, fenoxi-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, morfolino-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, tieni l-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, adamantil-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, piridil-( 1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, di-[fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi]-(3-8 szénatomos)-alkil)-csoport, fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-karbonil-amino(1-6 szénatomos)-alkil-csoporí, (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-(l4 szénatomos)-alkil-csoport, fenil-karbonil-amino-1-4 szénatomos alkilcsoport, difenil-(l-4 szénatomos)-alkil-karbonil-amino(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)álkoxi-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-karbonil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, di-(fenoxÍ]-(3-8 szénatomos)-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-fenil-aminokarbonil-amino-(l-6 szénatomos)-alkiLesöpört, karboxi-fenil-amino-karbonil-amino-(l6 szénatomos)-alkil-csoport, fenil-szulfonil-amino-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, fenil-szulfonil-amino-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkil-szulfonil-amino-karbon il-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-fenil-( 14 szénatomos)-alkil-csoport, karboxi-fenil-( 1 -4 szénatomos)-alkil-csoport, naftil-szulfonil-amino-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, adamantil-szulfonil-amino-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, amino-karbonil-fenoxi-(l.-4 szénatomos)-alkilcsoport, amino-karbonil-( 1-4 szénatomos)-alkil-fenoxi(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-fenoxi-(l4 szénatomos)-alkil-csoport, (halogén-fenil)-szulfonil-amino-karbonil-fenil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, piridi l-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, amino-karbonil-amino-karbonil-(2-4 szénatomos)-alkenil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-feniI-(24 szénatomos)-alkenil-csoport, karboxi-fenil-(2-4 szénatomos)-alkenil-csoport, (halogén-fenil)-szulfonil-amino-karbonil-fenil(2-4 szénatomos)-alkenil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-3-6 szénatomos cikloalkil-csoport, karboxi-(3-6 szénatomos)-cikloalkil-csoport, mono- vagy dihalogén-fenil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-fenil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-fenil-csoport, karboxi-fenil-csoport, hidroxi-fenil-csoport, egy halogénatommal és egy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-fenilcsoport, (1-4 szénalomos)alkil-szulfonil-amino-karbonil-fenil-csoport, fenil-szulfonil-amino-karbonil-fenil-csoport, (halogén-fenil)-szulfonil-amino-karbonil-fenilcsoport, naftil-szulfonil-amino-karbonil-fenil-csoport, (nitro-fenil)-szulfonil-amino-karbonil-fenilcsoport, (halogén-fenil)-szulfonil-(N-/fenil-(l-4 szénatomos)-alkil/-amino)-karbonil-fenil-csoport, vagy oxo-pírről id ini l-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport,
R2 jelentése etilcsoport, izopropilcsoport, fenilcsoport, fenil-metil-csoport, fenil-(l- 4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-butil-csoport, fenil-szulfonil-amino-butil-csoport, feniLszulfonil-amino-karbonil-etil-csoport, vagy
HU 206 370 Β fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-etil-c söpört, és
R5 jelentése butilcsoport, fenil-(l-4szénatomos)-alkoxi-karbonil-aminobutil-csoport, vagy fenil-(l-4szénatomos)-alkoxi-karbonil-etilcsoport, és a csillaggal jelölt szénatom S konfigurációjú, míg a Δ-val jelölt szénatomok R, S vagy RS konfigurációjúak.
A Q helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az (la) általános képletnek, a Q helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az (Ib) általános képletnek, míg a Q helyén (c) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az (Ic) általános képletnek felelnek meg. Az áttekinthetőség érdekében az (I) általános képletű vegyületeket a következőkben (la), (Ib) és (Ic) általános képletekkel jelöljük.
A későbbiekben ismertetendő (A) és (B) szintézisúttal az (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületek olyan izomer-elegyeit kapjuk, amelyekben a A-val megjelölt szénatomok R és S konfigurációjúak, míg a (C) és (D) szintézis-úttal lényegében tiszta, egyedi enantiomereket kapunk. Előnyösek azok az (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületek, amelyekben a A-val megjelölt szénatom S konfigurációjú.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű trifluor-metil-keton-származékok a (Illa), (Illb) és (lile) általános képletnek megfelelő hidrátok, továbbá egyéb szolvátok formájában is képződhetnek. Az (I) általános képlet a hidrátokat és szolvátokat is magában foglalja.
A találmány szerint előállítható új peptid-származékok előnyös képviselői a 6., 11., 15-18., 20-28., 5156., 58., 59., 62., 63., 65., 68., 71., 72., 74., 75., 77-79.,
82., 84-91., 93-111., 114., 115., 117., 119. és 121-126. példa szerint előállított vegyületek. Különösen előnyösek a 16., 24., 27., 52., 58., 71., 74., 77-79., 85., 89., 93-96., 98., 100., 104-107., 110., 114., 115., 119. és 123-125. példában leírt vegyületek. Kiemelkedően előnyösek a 77., 95., 104., 114. és 115. példában ismertetett származékok.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (VII) általános képletű alkoholokat - a képletben R* és Q jelentése a fenti oxidálószenei reagáltatjuk, majd kívánt esetben (i) a Q csoport részét képező R3 csoportban karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R3 csoportban karbonsavészter-csoportot tartalmazó megfelelő (I) általános képletű vegyületeket lúgosán hidrolizáljuk, (ii) kívánt esetben a Q csoport részét képező R3 csoportban szulfonil-amino-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R3 csoportban karboxilcsoportot tartalmazó megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő szulfonamidokkal reagáltatjuk, mimellett optikailag aktív végtermékek előállítására optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk, vagy az optikailag aktív végtermékeket ismert módon különítjük el a racém végtermékekből.
Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk.
A (VII) általános képletű kiindulási anyagok - a Q csoport jellegétől függően - (Vlla), (Vllb) és (VIIc) általános képletű vegyületek lehetnek. Az áttekinthetőség érdekében a (VII) általános képletű kiindulási anyagokat a következőkben a (VHa), (Vllb) és (VIIc) általános képletekkel jelöljük.
A (Vlla), (Vllb) és (VIIc) általános képletű kiindulási anyagok előállítására és azoknak a kívánt (la), (Ib), illetve (Ic) általános képletű vegyületekké alakítására a következő szintézis-utakat alkalmazzuk:
(A) szintézis-út:
Az 1. lépésben az (V) általános képletű aminoalkoholokat állítjuk elő; ezeket a vegyületeket rendszerint hidrokloridjaik formájában különítjük el. A megfelelően szubsztituált R*CH2NO2 általános képletű nitro-alkánokat (amelyek ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő) Henry-kondenzációban [McBee, E. T. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 78, 4053 (1956)] CF3CH(OH)OCH2CH3 általános képletű trifluor-acetaldehid-etil-hemiacetállal reagáltatva (VI) általános képletű nitro-alkoholokat állítunk elő. Ezeket a vegyületeket 2(RS),3(RS) és 2(RS),3(SR) izomerek elegyeiként kapjuk [lásd például az 1. példa b) lépését]. A (VI) általános képletű vegyületek nitrocsopoitját ezután megfelelő redukálószerrel, például az 1. példa c) lépésében leírt módon redukáljuk. Az (V) általános képletű amino-alkoholokat 2(RS),3(RS) és 2(RS),3(SR) izomerek elegyeiként kapjuk, és közvetlenül felhasználjuk a szintézis következő lépésében.
A 2. lépésben az (V) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel [lásd például Bodanszky M.: „Principles of Peptids Synthesis” Springer Verlag, Berlin (1984) és „The Peptides: Analysis, Synthesis and Biology (szerk.: E. Gross, J. Meienhofer; kiadó: Academic Press, New York, 1979-1983) 1-5. kötet] a megfelelő (IVa), (IVb), illetve (IVc) általános képletű közbenső termékekké alakítjuk. A nitrogénatomon megfelelő védőcsoportot hordozó gyűrűs aminosavakból (például benzil-oxi-karbonil-prolinból) ismert peptid-kapcsolási módszerekkel és az aminocsoport védőcsoportjának lehasításával állítjuk elő a (IVa) általános képletű vegyületeket. Hasonlóan állítjuk elő a (IVb) és (IVc) általános képletű vegyületeket az aminocsoporton megfelelő védócsoportot hordozó dipeptid-karbonsavakból, illetve tripeptid-karbonsavakból. Ugyanezzel a módszerrel a (IVa) általános képletű vegyüleket (IVb) vagy (IVc) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Amennyiben az eljárás során az egyedi izomereket nem választjuk el egymástól, a termékeket 2(RS),3(RS) és 2(RS),3(SR) izomerek elegyeiként kapjuk.
A 3. lépésben a (IVa), (IVb) vagy (IVc) általános
HU 206 370 Β képletű vegyűleteket (Vlla), (Vllb), illetve (VIIc) általános képletű közbenső termékké alakítjuk úgy', hogy a (IVa), (IVb), illetve (IVc) általános képletű vegyületeket amid-, karbamid-, uretán- vagy szulfonamid-képző reagensekkel, például savkloridokkal, savanhidridekkel, vegyes anhidridekkel, izocianátokkal, karbonátokkal, például 4-nitro-fenil-karbonátokkal [előállításukat Kunz, H. és munkatársai ismertetik, Angew. Chem. Int. Ed. 22, 783-784 (1983)], klórhangyasav-észterekkel, szulfonil-kloridokkal vagy szulfinil-kloridokkal reagáltatjuk, majd a kapott termékeket ismert módon oxidáljuk. Amennyiben az eljárás során az egyedi izomereket nem választjuk el egymástól, a termékeket 2(RS),3(SR) és 2(RS),3(RS) izomerek elegyeiként kapjuk.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy megfelelő kapcsolási, racemizálási, védőcsoport-Iehasítási és hasonló műveletek alkalmazása esetén a 2. és 3. lépésben ismertetett reakciók sorrendjét megváltoztathatjuk. így például megfelelő körülmények között a (Vlla) általános képletű közbenső termékeket az (V) általános képletű vegyületekből, a (Vllb) általános képletű közbenső termékeket az (V) vagy (IVa) általános képletű vegyületekből, míg a (VIIc) általános képletű közbenső termékeket az (V), (IVa) vagy (IVb) általános képletű vegyületekből közvetlenül is előállíthatjuk.
A 4. lépésben a (Vlla), (Vllb) vagy (VIIc) általános képletű közbenső termékeket oxidációval (la), (Ib), illetve (Ic) általános képletű végtermékekké alakítjuk. Oxidálószerekként például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: oxalil-klorid, dimetil-szulfoxid és egy tercier amin elegye [lásd Marx, M. és munkatársai: J. Org. Chem. 49, 788-793 (1984); a legkedvezőbb eredményeket 10-20 ekvivalens oxidálószer felhasználásakor kapjuk], ecetsav-anhidrid és dimetil-szulfoxid elegye, króm-trioxid-piridin komplex metilén-kloridos közegben, továbbá l,l,l-triacetoxi-2,l-benzoxijód3(3H)-on [Dess-Martin perjodinán; lásd Dess, D. B. és munkatársai: J. Org. Chem. 48, 4155-4156 (1983)]. A legelőnyösebb oxidálószemek a Dess-Martin perjodinán bizonyult. Amennyiben az eljárás során az egyedi izomereket nem választjuk el egymástól, az (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyűleteket lényegében két diasztereoizomer elegye formájában kapjuk, feltéve, hogy a (la), (Ib) és (Ic) általános képletekben csillaggal jelölt aszimmetriacentrumok optikailag tiszták. A 3-as helyzetű szénatom (RS) konfigurációjú.
Az 5. lépésben a fentiek szerint kapott (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyűleteket elszappanosítással, kapcsolással és/vagy védőcsoport-lehasítással más (la), (Ib), illetve (Ic) általános képletű vegyületekké alakítjuk. A kapott termékek konfigurációja megegyezik a kiindulási anyagokéval.
(B) színiézis-út:
Ez a módszer az (A) szintézis-útnál előnyösebben alkalmazható a kívánt termékek előállítására.
Az 1. lépésben az (A) szintézis-út 1. lépésében közöltek szerint előállított racém (VI) általános képletű vegyületekből frakcionált desztillációval és kristályosítással elkülönítjük a 2(RS),3(RS)-izomertől lényegében mentes 2(RS),3(SR) izomer-párt. Ezután a (VI) általános képletű nitro-alkohol nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk, célszerűen úgy, hogy a (VI) általános képletű vegyületet 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A másik izomer-pártól lényegében mentes, 2(RS),3(SR)-konfigurációjú (V) általános képletű vegyületeket kapjuk. Megjegyezzük, hogy kiindulási anyagokként a 2(RS),3(RS)-konfigurációjú (VI) általános képletű vegyűleteket is felhasználhatjuk; ekkor ugyanilyen konfigurációjú (V) általános képletű vegyületekhez jutunk.
A 2. lépés megegyezik az (A) szintézis-út 2. lépésével, azonban kiindulási anyagként a (B) szintézis-út 1. lépése szerint kapott (V) általános képletű aminokat használjuk fel. A termékeket lényegében tiszta 2(RS),3(SR)-izomerek formájában kapjuk.
A 3. lépés megegyezik az (A) szintézis-út 3. lépésével, azonban a (B) szintézis-út 2. lépése szerint kapott közbenső termékekből indulunk ki. A termékeket lényegében tiszta 2(RS),3(SR)-izomerek formájában kapjuk.
Az (A) szintézis-útnál közöltekhez hasonlóan a 2. és
3. lépésben végrehajtott reakciók sorrendjét felcserélhetjük.
A 4. lépés megegyezik az (A) szintézis-út 4. lépésével. A kapót termékelegy azonos az (A) szintézis-út 4. lépésében kapott termékeleggyel.
Az 5. lépés megegyezik az (A) szintézis-út 5. lépésével.
(C) szintézis-út:
Ezzel a módszerrel az (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyűleteket közvetlenül az egyéb izomerektől mentes, tiszta egyedi izomerek formájában („rezolvált állapotban”) állítjuk elő. Ezzel az eljárással például olyan termékeket állíthatunk elő, amelyekben a (Ha), (Ilb) és (IIc) általános képletekben csillaggal és Δ-val jelölt összes aszimmetriacentrum S-konfigurációjú.
Az 1. lépésben a (B) szintézis-út 1. lépése szerint kapott racém (V) általános képletű vegyűleteket rezolváljuk. Az (V) általános képletű szabad bázisból Dborkősavval sót képezünk, és a diasztereomer sópár egyedi tagjait frakcionált kristályosítással elválasztjuk egymástól. Ezután a sóból felszabadítjuk az optikailag tiszta - például 2(R), 3(S)-konfigurációjú - (V) általános képletű vegyületet.
A 2. és 3. lépés lényegében megegyezik az (A) és (B) szintézis-út 2. és 3. lépésével, ebben az esetben azonban csak olyan reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazhatunk, amelyek hatására az (la), (Ib) és (Ic) általános képletekben csillaggal megjelölt aszimmetriacentrumok nem racemizálódnak. A termékeket lényegében optikailag tiszta, más izomerektől mentes egyedi izomerekként kapjuk.
A 4. lépésben az oxidációt olyan reagensekkel és körülmények között végezzük, amelyek hatására az (la), (Ib) és (Ic) általános képletekben csillaggal megjelölt aszimmetriacentrumok nem racemizálódnak. Az (la), (Ib) és (Ic) általános képletű termékeket optikailag
HU 206 370 Β tiszta, egyedi izomerekként kapjuk. Oxidálószerként célszerűen Dess-Martin perjodinánt használunk.
Az 5. lépés megegyezik az (A) szintézis-út 5. lépésével, azonban csak olyan reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazhatunk, amelyek hatására az (la), (Ib) és (Ic) általános képletekben csillaggal és A-val megjelölt aszimmetriacentrumok nem racemizálódnak.
(D) szintézis-út:
Az 1. lépésben az (A) vagy (B) szintézis-út szerint előállított, 3(RS)-konfigurációjú (la), (Ib) vagy (Ic) általános képletű vegyületekből elkülönítjük az egyedi izomereket. Az egyedi izomereket célszerűen preparatív kromatográfiás módszerekkel, így közepes vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás úton különítjük el.
A 2. lépés megegyezik a (C) szintézis-út 5. lépésével.
HLE-gátló hatás vizsgálata:
A találmány szerint előállított vegyületek HLE-gátló hatásának vizsgálata során elsődlegesen azt vizsgáltuk, hogy képesek-e a hatóanyagok gátolni a humán leukocita elasztáz enzim kis molekulasúlyú peptid-szubsztrátumra kifejtett hatását. A gátló hatás értékelésére az inhibitor vegyület és a HLE kölcsönhatásából képződött komplex disszociációs állandóját (Kj) használtuk; a disszociációs állandót kinetikai mérésekkel határoztuk meg. Szubsztrátumként metoxi-szukcinil-alanilalanil-prolil-valin-p-nitro-anilidet [lásd. K. Nakajima és munkatársai: J. Bioi. Chem. 254,4027-4032 (1979) és T. Teshima és munkatársai: J. Bioi. Chem. 257, 5085-5091 (1982)] használtunk. A kísérletekhez szükséges HLE enzim az Elastin Products cégtől (St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok) szerezhető be, vagy B. R. Viscarello és munkatársai módszerével [Preparative Biochemistry 13,57-67 (1983)] tisztítható. A tisztítást a következőkben ismertetjük. A műveleteket +4 °C-on végeztük.
Sóoldatos extrakció és kezelés DN-ázzal: A kiindulási anyagként felhasznált 193 g gennyes köpetet 200 ml hideg desztillált vízzel homogenizáltuk, és +4 °C-on 30000 g gyorsuláson 20 percig centrifugáltuk. A felső folyadékfázist elöntöttük, a kapott pasztillát tömény sóoldattal extraháltuk, majd D. Y. Twumasi és munkatársai módszere szerint [J. Bioi. Chem. 252, 1917-1926 (1977)] DN-ázzal kezeltük.
Kromatografálás Elastin-agarózon: ADN-ázos kezeléskor kapott csapadékot két részletben 40-40 ml pufferoldattal (50 mmól Tirsz-puffer és 1,0 mól nátriumklorid, pH - 8) elegyítettük, a szuszpenziót centrifugáltuk, és a felső folyadékfázist 2,5 x 20 cm méretű, oldható elasztin-Sepharose 4B gyantával töltött oszlopra vittük fel. Az oszlopot pufferoldattal (50 mmól Trisz-puffer + 50 mmól nátrium-klorid, pH - 8,0) addig mostuk, amíg az eluátum 280 nm-nél mért optikai sűrűsége vissza nem tért a kiindulási értékre. A további szennyező fehérjét az oszloptérfogat kétszeresének megfelelő mennyiségű pufferoldattal (50 mmól acetát, 1,0 mól nátrium-klorid, pH - 5,0) eluáltuk, végül az elasztázt és a katepszin G-t (HLC-G) 20% dimetilszulfoxidot tartalmazó pufferoldattal (50 mmól acetát,
1,0 mól nátrium-klorid, pH = 5,0) eluáltuk. Ezután az oszlopon 6 ml/perc sebességgel vezettük át az oldószert, és az eluátumot 10 ml térfogató frakciókba gyűjtöttük. Az aktív eluátumfrakciókat egyesítettük, és kétszer 6 liter pufferoldattal (50 mmól acetát, 0,1 mól nátrium-klorid, pH = 5,5) szemben dializáltuk, végül Amicon ultraszűrő egységen (YM-10 membrán) 40 ml végtérfogatra betöményítettük.
Kromatografálás CM-Sephadex oszlopon: A fentiek szerint kapott koncentrátumot 2,2 x 10 cm méretű, előzetesen pufferoldattal (50 mmól acetát, 0,1 mól nátrium-klorid, pH = 5,5) egyensúlyba hozott CM-Sephadex C-50 gyantaoszlopra vittük fel, és az oszlopot a szennyező fehérjék eltávolítása céljából ugyanezzel a pufferoldattal mostuk. Az eluálást 50 mmól acetátot és 0,2 mól nátrium-kloridot tartalmazó pufferoldattal (pH = 5,5) folytattuk; ekkor a Bz-Phe-Val-Arg-pNA-val szemben mért aktivitás csúcsa eltolódott. Ezután a HLE enzimet oldottuk le 0,45 mól nátrium-kloridot tartalmazó acetát-pufferrel, végül a HLC-G leoldására 1,0 mól nátrium-kloridot tartalmazó Martodam-féle pufferoldatot [Preparative Biochemistry 9, 15-31 (1979)] használtunk. Az oldószert 30 ml/óra sebességgel bocsátottuk át az oszlopon, és az eluátumot 5,5 ml térfogatú frakciókba gyűjtöttük. Az így tisztított HLE felhasználásával 25 °C-on, a látható spektrumban 410 nm-en spektrofotometriás úton meghatároztuk a p-nitro-anilin képződésének sebességét. A méréseket automatikus adatrögzítővel felszerelt Caiy 210 spektrofotométeren (gyártja a Varian Associates cég) végeztük. 3 ml térfogatú küvettába 2,89 ml pufferoldatot (10 mmól nátrium-foszfát + 500 mmól nátrium-klorid, pH - 7,6), 50 mikroliter dimetil-szulfodixos szubsztrátum-oldatot és 50 mikroliter dimetil-szulfoxidot töltöttünk, és a reakciót 10 mikroliter HLE-oldat befecskendezésével indítottuk be. A p-nitro-anilin képződésének kezdeti, egyensúlyi sebességét úgy számítottuk ki, hogy a kísérleti adatok görbéjét az idő függvényében a legkisebb négyzetek módszerével linearizáltuk. Az így - inhibitor távollétében - mért reakciósebesség-értéket használtuk standard értékként az egyes inhibitorok Kiértékelnek meghatározásához.
A találmány szerint előállított peptid-származékok kivétel nélkül „lassan kötő” HLE-inhibitoroknak bizonyultak, ezért a gátló hatást jellemző Kj-értékek pontos meghatározása speciális mérési módszert igényelt. A mérési módszert J. W. Williams és J. F. Morrison ismerteti [Meth. Enz. 63, 437 (1979)]. Egy jellemző mérést például a következőképpen végeztünk el: 3 ml űrtartalmú küvettába 2,89 ml pufferoldatot (10 mmól nátrium-foszfát + 500 mmól nátrium-klorid, pH = 7,6), 50 mikroliter dimetil-szulfoxidos inhibitor-oldatot és 50 mikroliter dimetil-szulfoxidos szubsztrátum-oldatot mértünk be. A küvettát lezártuk, tartalmának homogenizálása céljából többször átfordítottuk, majd spektrofotométerben 25 °C-on tároltuk. A hőmérsékleti egyensúly beállása után (5 perc elteltével) a küvettába 10 mikroliter enzim-törzsoldatot juttattunk, és így beindítottuk a reakciót. A mérést nulla inhibitor-koncentráció és legalább három, egymástól és nullától eltérő
HU 206 370 Β inhibitor-koncentráció esetén kétszer vagy háromszor megismételtük, majd Williams és Mormon fent idézett közleménye szerint kiszámítottuk a Kj-értékeket. A vizsgált vegyületek Kj-értékei ICL7-nél kisebbek voltak.
Állatkísérletek:
Az emphysema állatkísérletes vizsgálata során rendszerint úgy járnak el, hogy a kísérleti állatoknak intratracheálisan elasztolitikus proteáz enzimet adnak be, amely a tüdőben lassan kifejlődő, pusztuláshoz vezető károsodásokat okoz. A károsodásokat rendszerint az enzim beadásától számított néhány hét vagy néhány hónap elteltével értékelik. Ezek a proteáz enzimek azonban olyan károsodásokat is előidéznek, amelyek már a kísérlet első néhány órájában észlelhetők. Ez a korai károsodás vérzéssel kezdődik, a kísérlet első 24 órájának végére gyulladássá fejlődik, és az enzim beadásától számított egy héten belül elmúlik. Állatkísérletes vizsgálatainkban a fent ismertetett korai károsodást használtuk fel a vegyületek aktivitásának értékeléséhez.
Breviíallal enyhén érzéstelenített hörcsögök légcsövébe foszfátpuffert tartalmazó sóoldatot (pH = 7,4) juttatunk, a pozitív kontroli-kísérletekben 400 pg HLE enzimmel együtt. 24 óra elteltével az állatokat leöltük, az állatok tüdejét kiemeltük, és a külső szöveteket gondosan levagdostuk. Ezután meghatároztuk a tüdő nedves súlyát, majd a tüdőt foszfátpuffert tartalmazó sóoldattai mostuk, és meghatároztuk az összes kimosható vörösvérsejt és fehérvérsejt számát. A tüdő nedves súlya, valamint az összes kimosható vörösvérsejt és fehérvérsejt száma a HLE beadagolását követően dózisfüggő mértékben emelkedik. Az elasztáz-inhibitor hatással rendelkező vegyületek kiküszöbölik vagy csökkentik az enzimmel kiváltott károsodás súlyosságát, amit a tüdő nedves súlyának, valamint az összes kimosható vörösvérsejt és fehérvérsejt számának csökkenése jelez. A vizsgálandó vegyületeket a HLE beadása előtt vagy a HLE enzimmel egyidejűleg adhatjuk be az állatoknak. A találmány szerint előállított vegyületek statisztikusan szignifikáns mértékben csökkentették a tüdő nedves súlyát és a kimosható vörösvérsejtek és fehérvérsejtek számát a csak HLE enzimmel végzett vizsgálatban észlelt eredményekhez képest.
A találmány szerint előállított vegyületek a fent ismertetett in vitro és in vivő kísérletek legalább egyikében hatásosaknak bizonyultak. Megjegyezzük, hogy nincs minden esetben közvetlen összefüggés az in vitro körülmények között, a Kj érték alapján meghatározott aktivitás és az in vívó körülmények között, a nedves tüdő súlya és a kimosható sejtszám csökkenése alapján meghatározott aktivitás között. Feltételezésünk szerint az emphysema-ellenes hatás szempontjából az állatkísérletekben kapott eredmények a jellemzőbbek,
Farmakokinetikai vizsgálatok:
80-120 g testsúlyú hím szíriai hörcsögöknek intravénás injekció formájában adtuk be a vizsgálandó vegyületeket. A hatóanyag beadása előtt és a hatóanyag beadása után időről időre szívpunktúrával körülbelül
0,2-0,2 ml vért vettünk az állatoktól; vérvétel közben az állatokat éterrel enyhén elkábítottuk. A vérmintát 2 ml űrtartalmú centrifugacsőbe töltöttük, 1 órán át alvadni hagytuk, majd centrifugáltuk, és a vérszérumot elkülönítettük.
A vérszérum hatóanyag-tartalmát a következőképpen határoztuk meg: 50 mikroliter vérszérumhoz azonos mennyiségű, 5 mg/ml szarvasmarha pancreas-tripszint tartalmazó pufferoldatot adtunk, és az elegyet 5 percig inkubáltuk. 20 nM HLE-koncentrációjú 0,52 ml pufferoldatot küvettába töltöttünk, a küvettába 10 mikroliter, a fentiek szerint kapott, tripszinnel inaktivált vérszérumot juttatunk, és az elegyet 30 percig inkubáltuk. Ezután az elegyhez 350 mikroliter (1,6 mmól) szubsztrátumot (MeOSuc-Ala-Ala-ProVal-pNa) adtunk, és a reakció menetét spetkrofotometriás úton, 410 nM hullámhosszon követtük. Összehasonlítás céljából a vizsgált vegyület szérum-perzisztenciáját a következőképpen határoztuk meg:
Először a képlet alapján kiszámítottuk a vérszérum-mintákban mért százalékos gátlást (a képletben V„ a kontroll-vérszérum jelenlétében, V; az inhibitort tartalmazó vérszérum jelenlétében mért reakciósebességet jelenti). A kapott értékek logaritmusát a hatóanyag beadásától eltelt idő függvényében grafikusan ábrázoltuk, és a kapott görbéből határoztuk meg a vérszérum inhibitor-tartalmának felezési idejét.
A találmány szerint előállított új vegyületek melegvérűeken - elsősorban embereken - a pulmonáris emphysema, az arteriosclerosis, a reumás ízületi gyulladások és a csont-ízületi gyulladások (elsősorban a pulmonáris emphysema) kezelésére használhatók fel. A hatóanyagokat orálisan vagy parenterálisan juttathatjuk a kezelendő szervezetbe; a vegyületeket szilárd, szubkután beadható nyújtott hatású készítmények vagy folyékony vagy poralakú aeroszolok formájában is felhasználhatjuk. Az új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagok, excipiensek, kötőanyagok, konzerválószerek, stabilizálószerek, ízesítőszerek és hasonló gyógyszerészeti segédanyagok (például a 3 755 340 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett anyagok) felhasználásával ismert módon orálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények dózisegységenként célszerűen körülbelül 10-250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Parenterális kezelés esetén a betegeknek napi 3-4 alkalommal adhatunk be 1-10 ml térfogatú, körülbelül 0,02-10 mg/testsúly kg hatóanyagot tartalmazó intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciós készítményt. Az injekciós készítmények a hatóanyagokat steril vizes izotóniás oldat vagy szuszpenzió formájában tartalmazzák, adott esetben konzerválószerrel (például fenollal) vagy szolubilizálószerrel (például etiléndiamin-fetraecetsavval) együtt. A poralakú aeroszolos készítményeket például Spinhaler turbo-inhaláló ké1
HU 206 370 Β szülék (gyártja a Fisons Corp., Bedford, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok) segítségével adhatjuk be a cromolyn nátriumhoz hasonló módon. Egy kapszula körülbelül 0,1-50 mg hatóanyagot tartalmazhat; a humán gyógyászatban a kezeléshez rendszerint napi 1-8 kapszulát használhatunk fel. A Spinhaler-készülékbe helyezendő, 20 mg töltősúlyú kapszulák a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagot, például laktózt tartalmazhatnak. A folyékony aeroszolos készítmények hatóanyagtartalmát és fúvókateljesítményét célszerűen úgy állítjuk be, hogy egyegy fuvással körülbelül 100-1000 mikrogramm hatóanyagot bocsássanak ki. A folyékony aeroszolos készítmények használatakor - a betegség súlyosságától, a beteg testsúlyától és az aeroszol részecskeméret-eloszlásától függően - napi 1-8 fúvást juttatunk a beteg szervezetébe, figyelembe véve azt is, hogy a kisebb méretű aeroszol-részecskék jobban képesek a tüdőbe behatolni. A folyékony aeroszolos készítményekhez felhasználható propellenseket (például fluorozott szénhidrogének, izobután stb.), tartályokat, szelepeket és működtető szerkezeteket L. Lachman és munkatársai [„The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”, Lea and Febiger, Philadelphia (1976)] részletesen ismertetik.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben egyebet nem közlünk, a példákban említett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat szilikagél-rétegen végeztük. Az NMR-spektrumokat 80 vagy 250 MHz-en, tetrametil-szilán belső standard felhasználásával vettük fel, és a kémiai eltolódás-értékeket (δ) ppm egységekben tüntettük fel. A példákban a következő rövidítéseket használtuk:
WSCDI: vízben oldható karbodiimid (l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid), „A” oszlop: Zorbax ODS analitikai oszlop (4,6 mm x cm), „B” oszlop: Phenomenex Zorbax C-8 analitikai oszlop (4,6 mm x 35 cm), „C” oszlop: Altex Ultrasphere/Octxl oszlop, 10 mm belső átmérő x 25 cm, 5 mikronos analitikai és preparatív oszlop.
Az átfolyásos és szívatásos oszlopkromatográfiás műveletekhez - amennyiben egyebet nem közlünk szilikagéllel töltött oszlopot használtunk.
A (IVa), (IVb), (IVc), (VHa), (Vüb) és (VDc) általános képletű vegyületek N-terminális szubsztituenseinek számozását az (A) képleten, az (la), (Ib), (Ic), (Illa), (lllb) és (lile) általános képletű vegyületek Nterminális szubsztituenseinek számozását a (B) képleten mutatjuk be.
1. példa
2(RS),3(SR )-3-Amino-4-metil-], 1,1-trifluor-2 -pentazol-hidroklorid előállítása
a) lépés: 2-Metil-l-nitro-propán
100,0 g (0,65 mól) ezüst-nitrát 180 ml dietil-éterrel készített, 0 °C-os szuszpenziójába 94,0 g (0,51 mól) 1jód-2-metil-propánt csepegtetünk. A reakcióelegyet fénytől védve éjszakán át keverjük, eközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután az elegyet Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk. Ezt a műveletet óvatosan kell végeznünk, mert a termék robbanhat. 37,7 g (0,366 mól) 2-metil-l-nitro-propánt kapunk; fp.: 6165 °C/6913,6 Pa.
b) lépés: 2(RS),3(SR)-4-Metil-3-nitro-l,l,l-trifluor-2pentanol
37,7 g (0,366 mól), az 1. példa a) lépése szerint kapott l-nitro-2-metil-propán, 58,5 g (0,366 mól) 90%-os tisztaságú trifluor-acetaldehid-etil-hemiacetál és 3,4 g (0,025 mól) kálium-karbonát elegyét 3 órán át 60 °C-on, majd 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 75 ml telített vizes nátrium-klorid oldatot és 50 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk, és az alsó szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként 50:50, majd 75:25 térfogatarányú diklór-metán: hexán elegyet, diklór-metánt, végül 5:95 térfogatarányú metanol:diklór-metán elegyet használunk. 44,9 g terméket kapunk. Rf «= 0,65 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú etil-acetát: kloroform eleggyel futtatva).
c) lépés: 2(RS),3(SR)-3-Amino-4-metil-l,l,l-trifluor2-pentanoI-hidroklorid
22,0 g (0,58 mól) lítium-alumínium-hidrid 800 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójába 37,0 g (0,184 mól), az 1. példa b) lépése szerint kapott termék 200 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd óvatosan 110 ml telített vizes nátrium-szulfát oldatot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrlethez éteres hidrogén-klorid oldatot adunk, és vákuumban bepároljuk. 37,6 g terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
NMR-spektrum vonalai (250 MHz, CD3COCD3): 1,2 (m, 6H), 2,3 (m, IH), 3,58 (m, IH), 4,98 (m, 2H),
7,78 (m, NH2).
2. példa
2(RS),3(SR)-N-[3-(4-Metil-l ,1,1 -trifluor-2-hidroxipentil)]-L-prolin-amid előállítása
a) lépés: 2(RS),3(SR)-l-((Fenil-metoxi)-karbonil)-N[3-(4-metil-1,1, l-trifluor-2-hidroxi-pentil))-L-prolin-amid
19,21 g (0,077 mól) benzil-oxi-karbonil-L-prolin és 8,18 g (0,081 mól) N-metil-morfolin 300 ml tetrahidrofuránnal készített, -15 °C-os oldatába nitrogén atmoszférában, 5 perc alatt 11,01 g (0,08 mól) klórhangyasav-izobutil-észter 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percig -15 °C-on keverjük, majd -40 °C-ra hűtjük, és az elegybe 16,00 g (0,077 mól), az 1. példa c) lépése szerint kapott termék és 8,18 g (0,081 mól) N-metilmorfolin 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át -40 °C-on ke7
HU 206 370 Β verjük, majd fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és még 1 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A szirupszerű maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot kétszer 75 ml 20%-os vizes citromsav-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Fehér, zavaros szirupszerű anyagot kapunk, amit 1:2 térfogatarányú éter: hexán eleggyel eldörzsölünk. 17,11 g fehér, porszerű terméket kapunk három frakcióban. Rf - 0,47 (szilikagél-rétegen 3:97 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva); op.: 152-154 °C; nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 14,06, 16,63, 18,23, 19,00 (Zorbax ODS analitikai oszlopon 70:30 térfogatarányú víz:acetonitril eleggyel futtatva, átfolyási sebesség: 3 ml/perc).
b) lépés: 2(RS),3(SR)-N-[3-(4-Metil-l,l,l-trifluor-2hidroxi-pentil)]-L-prolin-amid
2,00 g (4,97 mmól), a 2. példa a) lépése szerint kapott termék 50 ml abszolút etanollal készített oldatához 0,5 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át 310126,53 Pa hidrogén nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. 1,36 g terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
3. példa
2(RS),3(SR)-L-Valil-N-[3-(4-metil-l ,1 ,J-trifluor-2-hidroxi-pentil)]-L-prolin-amid előállítása
a) lépés: N-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-valil-L-prolinmetil-észter
151.8 g (0,6 mól) N-benzil-oxi-karbonil-L-valin
1.3 liter dimetil-formamiddal készített, 0 °C-os oldatához
163.3 g (1,2 mól) 1-hidroxi-benzotriazolt adunk, és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 100,0 g (0,6 mól) L-prolin-metil-észter-hidroklorid és 64,2 g (0,63 mól) trietil-amin 0,7 liter dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját, majd 137,1 g (0,66 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on, majd 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, ezután szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 0,75 liter etil-acetáttal elegyítjük és szűrjük. A szűrletet egymás után 0,75 liter 20 tömeg%-os vizes citromsav-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott 271,3 g nyers terméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként kezdetben diklór-metánt, majd 4:96 térfogatarányig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol: diklórmetán elegyeket használunk. 218,1 g terméket kapunk; Rf= 0,48 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: N-[(Fenil-rnetoxi)-karbonil]-L-valil-L-prolin
158.8 g (0,438 mól), a 3. példa a) lépése szerint kapott termék 1,6 liter metanollal készített oldatához 500 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez újabb 100 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és a keverést még 5 órán át folytatjuk. Az elegyhez újabb 50 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és a keverést éjszakán át folytatjuk. Ezután a metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 1,0 liter vizes adunk, és a vizes oldatot dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 700 ml 1 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 159,2 g terméket kapunk; Rf = 0,34 (szilikagél-rétegen 5:94:1 térfogatarányú metanol: kloroform: ecetsav eleggyel futtatva).
c) lépés: 2(RS),3(SR)-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-valil-N-[3-(4-metil-1,1, l-trifluor-2-hidroxi-pentil)]-Lprolin-amid
59,25 g (0,566 mól) W-metil-morfolin és 197,2 g (0,566 mól), a 3. példa b) lépése szerint kapott termék
2,5 liter vízmentes tetrahidrofuránnal készített,-15 °Cos oldatához 77,3 g (0,566 mól) klórhangyasav-izobutil-észtert adunk, és a reakcióelegyet 10 percig keverjük. Az elegyet -40 °C-ra hűtjük, és 59,25 g (0,566 mól) N-metil-morfolint adunk hozzá, majd az elegybe 117,5 g (0,566 mól), az 1. példa c) lépése szerint kapott termék 2,5 liter tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 3 napig keverjük. Ezután az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, a szerves fázist egymás után vízzel, 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A kapott 267,8 g nyers terméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként növekvő menynyiségű (5:95-25:75) tetrahidrofuránt tartalmazó tetrahidrofurán: toluol elegyeket használunk. 183,8 g terméket kapunk, Rf = 0,4 (szilikagél rétegen 20:80 térfogatarányú tetrahidrofurán: toluol eleggyel futtatva).
d) lépés: 2(RS),3(SR)-L-Valil-N-[3-(4-metil-I,l,l-trifluor-2-hidroxi-pentil)]-L-prolin-amid
36,7 g (0,073 mól), a 3. példa c) lépése szerint kapott terméket 0,6 liter etanol és 10 g palládium/csontszén katalizátor (10 tömeg% fémtartalmú, 50 tömeg% nedvességtartalmú anyag) jelenlétében, Parr-készü lékben 303 924 Pa hidrogénnyomáson hidrogénezünk. 1 óra elteltével a hidrogént eltávolítjuk, és a reakcióedényt friss hidrogéngázzal töltjük fel. Újabb 0,5 óra elteltével a reakcióelegyet Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 26,0 g terméket kapunk; Rr = 0,16 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
4. példa
2(RS),3(SR)-3-Amino-4-metil-l ,1 ,l-trifluor-2-pentanol-hidroktorid előállítása
a) lépés: 2-Metil-l-nitro-propán
Ezt a vegyületet az 1. példa a) lépésében ismertetett módszeren kívül a következő eljárással is előállíthatjuk:
HU 206 370 Β
Mechanikus keverővei, hőmérővel, adagoló tölcsérrel és nitrogéngáz-bevezető csővel felszerelt, 5 liter űrtartalmú, háromnyakú .gömblombikba 1006,8 g (6,54 mól) ezüst-nitrátot és 2,5 liter dietil-étert töltünk, és az adagoló tölcsérbe 927,2 g (5,03 mól) izobutil-jodidot mérünk be. A lombikot és az adagoló tölcsért a fény kizárása céljából alumínium fóliába göngyöljük be. A szuszpenziót jégfürdőn, keverés közben körülbelül 5 °C-ra hűtjük, majd 2 óra alatt becsepegtetjük a jodid reagenst. A reagens beadagolása alatt az elegy hőmérsékletét 5 °C-on vagy annál kisebb értéken tartjuk. A reagens beadagolása után az edényt jégbe ágyazzuk be, és egy éjszaka alatt lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyből 48 órás keverés után vett minta NMR-spektrumának adatai szerint az izobutil-jodid teljes mennyisége elfogyott. Az elegyből az ezüstsókat Celite szűrési segédanyagon keresztül kiszűrjük, és a szűrőlepényt háromszor 500 ml dietiléterrel mossuk. A szűrleteket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és forgó bepárlókészülékben (fürdőhőmérséklet 35 °C) körülbelül 600 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumot atmoszferikus nyomáson frakcionáltan desztilláljuk (a desztillálást óvatosan kell végeznünk, mert az anyag robbanásveszélyes). 350,4 g (68%) tisztított nitrovegyületet kapunk; op.: 135-142 °C.
b) lépés: 2(RS),3(SR)-4-Metil-3-nitro-l,l,l-trifluor-2pentanol
Mechanikus keverővei és nitrogéngáz-bevezető csővel felszerelt, 3 liter űrtartalmú háromnyakú gömblombikba 470,4 g (3,4 mól) kálium-karbonátot, 350,0 g (3,4 mól), a 4. példa a) lépése szerint kapott terméket, végül 708,0 g (4,4 mól) trifluor-acetaldehid-etil-hemiacetált mérünk be. Az elegyet 76 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük; ekkor az elegy NMRspektrumának adatai szerint a nitroalkán csaknem teljes mennyisége elfogy. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vizes sósavoldattal pH » 3 értékre savanyítjuk, a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, 1 liter vízzel és 1 liter telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 854,6 g sárga, olajos nyers terméket kapunk. A nyers termék NMR-spektrum alapján (hexadeutere-aceton) a két diasztereoizomer nitroalkoholt körülbelül 3:1 arányban tartalmazza (δ - 6,06,5), oldószerrel és kevés kiindulási anyaggal szennyezett állapotban.
A nyers terméket csökkentett nyomáson desztilláljuk. A következő frakciókat különítjük el:
„A” frakció: 191,7 g, fp.: 42-50 °C (kiindulási anyag + oldószer) „B” frakció: 34,8 g, fp.: 35 °C/1 Hgmm 45 °C/0,5 Hgmm „C” frakció: 213,6 g, fp.: 45 °C/0,5 Hgmm 95 °ai,5 Hgmm „D” frakció: 337,8 g, fp.: 95 °C 1,5 Hgmm 105 °C/2 Hgmm „E” frakció: 114,0 g egyéb illékony anyagok
Annak érdekében, hogy a szintézis következő lépéseiben a tisztítási műveleteket egyszerűsítsük, ebben a lépésben a következő eljárással lényegében tiszta állapotban különítjük el a fő diasztereoizomer párt, és a továbbiakban csak ezt a tisztított anyagot dolgozzuk fel, A fő diasztereoizomer pár az izomer-elegyből, illetve hideg pentánból színtelen tűkristályok formájában kristályosodik ki. A desztilláció során elkülönített „C” frakciót ezért éjszakán át hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. A terméket elkülönítjük, hideg pentánnal mossuk, és néhány órán át vákuumban szárítjuk. (Itt figyelembe kell vennünk, hogy a termék némileg illékony, ezért hosszadalmas vákuumkezelés hatására jelentős mennyiségű termék mehet veszendőbe.) A kapott 52,0 g tömegű, lényegében tiszta anyagot, amely NMR-spektrum alapján a kívánt izomert jelentős mennyiségben tartalmazza, a fent ismertetett módon újra kezeljük, és újradesztillálással tovább dúsítjuk a kívánt izomer mennyiségét. Ezzel az eljárással összesen 197,7 g lényegében tiszta nitroalkoholt állítunk elő; megjegyezzük, hogy ez az érték nem jelenti az elérhető hozam felső határát.
c) lépés: 2(RS),3(SR)-3-Amino-4-metil-l,l,l-trifluor2-pentanol-hidroklorid
2,30 g 10%-os palládium/csontszén katalizátorhoz nitrogén atmoszférában 232 ml vízmentes etanolt adunk. Ezután beadagolunk 22,93 g (0,144 mól), a 4. példa b) lépése szerint kapott terméket, és a kapott elegyet Parr-készülékben éjszakán át körülbelül 480000 Pa hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A katalizátort Celite szűrési segédanyagon keresztül kiszűrjük, és a szűrőlepényt etanollal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, és az oldatba körülbelül 8 g (körülbelül 0,22 mól) hidrogén-klorid elnyeléséig hidrogén-klorid gázt vezetünk. A kapott oldatot forgó bepárlókészüléken bepároljuk, és a maradékról több alkalommal dietil-étert párolunk le. A kapott fehér, szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, és éjszakán át vákuum-exszikkátorban szárítjuk. 20,79 g (88%) hidroklorid-sót kapunk. A termék lassú melegítés esetén 90 °C-on meglágyul és 118-120 °C-on olvad; ha a termék mintáját 110°C-ra előmelegített fürdőbe helyezzük, a termék pillanatszerűen megolvad.
A fenti eljárásban felhasználtnál kevésbé aktív katalizátorok (például 10%-os palládium/bárium-szulfát vagy nedves 10%-os palládium/csontszén katalizátor), illetve rövidebb reakcióidő alkalmazásakor egy vagy több melléktermék is képződhet.
5. példa
2(RS),3(SR)-L-Valil-N-[3-(4-metil-l ,1,1-trifluor-2-hidroxi-pentil)]-L-prolin-amid előállítása
a) lépés: N-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-valil-L-prolinmetil-észter
Mechanikus keverővei, nitrogéngáz-bevezető csővel és hőmérővel felszerelt, 3 liter űrtartalmú háromnyakú gömblombikba 100,0 g (0,40 mól) benzil-oxi-karbonilL-valin 1 liter, molekulaszitán szárított dimetil-formamiddal készített oldatát mérjük be. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és 108,1 g (0,80 mól) hidroxi-benzotri9
HU 206 370 Β azol-hidrátot adunk hozzá. Az elegyet körülbelül 15 percig keverjük, majd egy részletben 66,2 g (0,40 mól) L-prolin-metil-észter-hidroklorid és 41,8 g (0,42 mól) trietil-amin 500 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját adjuk hozzá. A szuszpenzió maradékát további 500 ml dimetil-formamiddal mossuk be a lombikba. A reakcióelegyhez 90,8 g (0,44 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk; a szilárd anyagot 100 ml dimetil-formamiddal mossuk be a lombikba. Az elegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 3 napig keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményitjük. A szűrőlepényt háromszor 1 liter etilacetáttal mossuk, és a kapott szűrletet betöményitjük. Az így kapott koncentrátumot egyesítjük a dimetilformamidos szűrlet bepárlásakor kapott koncentrátummal, a körülbelül 2,5 liter térfogatú anyagot 2 liter dietil-éterrel hígítjuk, és éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet 1 liter 1 n vizes sósavoldattal mossuk. A mosás hatására kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet 1 liter 1 n vizes sósavoldattal, 0,5 liter vízzel, kétszer 1 liter telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 0,5 liter telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szűrletet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 587,2 g nyers terméket 3,5 kg szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kezdetben diklór-metánt, majd 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol-diklórmetán elegyeket használunk. Az eluátumfrakciók keverékét a szennyezések eltávolítása céljából ismét kromatografáljuk, majd a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. 500,7 g (87%) terméket kapunk kis mennyiségű, kis Rrértékű anyaggal szennyezett állapotban. Rf - 0,37 (szilikagél rétegen 3:1 térfogatarányú dietil-éter:hexán eleggyel futtatva), illetve 0,53 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: N-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-valil-L-prolin Mechanikus keverővei és nitrogéngáz-bevezető csővel felszerelt, 12 liter űrtartalmú háromnyakú gömblombikba 500,7 g (1,38 mól), az 5. példa a) lépése szerint kapott termék 4 liter metanollal készített oldatát mérjük be. Az oldathoz keverés közben 1,4 liter 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk; a kapott elegy pH-ja körülbelül 13. Az elegyet 3 órán át keverjük, ekkor az elegy pH-ja 11-re csökken. Az elegy pH-ját újabb 0,1 liter 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal 12-re állítjuk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt forgó bepárlókészüléken lepároljuk, ezalatt az elegyhez a bázis koncentrációjának csökkentése végett összesen 1 liter vizet adunk. A vizes oldatot dietil-éterrel mossuk, majd 2,5 liter 1 n vizes sósavoldattal körülbelül pH 3,5 értékre savanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist háromszor 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, 1 liter telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 493,0 g (100%) fehér, szilárd terméket kapunk. Rf - 0,51 (szilikagél rétegen ecetsavat tartalmazó 5:95 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
c) lépés: 2(RS),3(SR)-[(FeniI-metoxi)-karbonil]-L-vaI il-N-[3-(4-metil-1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-pentil)]-Lprolin-amid
Mechanikus keverővei, hőmérővel, nitrogéngáz-bevezető csővel és adagoló tölcsérrel felszerelt, 3 liter űrtartalmú háromnyakú gömblombikba nitrogén atmoszférában 105,3 g (0,302 mól), az 5. példa b) lépése szerint kapott termék 1,5 liter vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát mérjük be. Az oldathoz -35 °Con 1 mól ekvivalens (34 ml, 0,309 mól) N-metil-morfolint adunk. Ezután az oldatba -35 °C-on vagy annál kisebb hőmérsékleten, 20 perc alatt 39 ml (0,307 mól) klórhangyasav-izobutil-észtert csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán át -35 °C-on keverjük, majd újabb 34 ml N-metil-morfolint adunk hozzá. Ezután 62,8 g (0,302 mól), a 4. példa c) lépése szerint kapott tennék és 300 ml tetrahídrofurán elegyét adagoljuk be olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -35 °C vagy annál kisebb érték maradjon. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán át -35 °Con vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk, majd éjszakán át keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet szűrjük, és a szűrőlepényt 1 liter tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, bepároljuk, és a kapott 189 g nyers terméket 5000 ml szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kezdetben 1:9 térfogatarányú tetrahídrofurán: toluol elegyet használunk, majd amikor a kívánt termék leoldódása megkezdődik, az eluálást 15:85 és 20:80 térfogatarányú tetrahidrofurán : toluol eleggyel folytatjuk, végül 2,5:30:70 térfogatarányú metanol:tetrahídrofurán:toluol eleggyel fejezzük be. (A metanolt a kis Rrértékű szennyezőanyagok leoldódásának csökkentése végett használjuk.) Az eluátumfrakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot éjszakán át vákuumban szárítjuk. 12,0 g (8%) enyhén szennyezett terméket és 131,6 g (87%) lényegében tiszta terméket kapunk. (Megjegyezzük, hogy ha a termék oldatát gyakorlatilag teljesen szárazra pároljuk, habszerű anyagot kapunk, ami hosszabb vákuumkezelés hatására megszilárdul. Ezt a műveletet a hab kiterjedésének megfelelő, nagyméretű edényben végezzük.) Rf - 0,25 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva), 0,37 (szilikagél rétegen 20:80 térfogatarányú tetrahidrofurán: toluol eleggyel futtatva). Ha a termék több foltot ad a kromatogramon, a két izomer kromatográfiásan rezolválható; Rf = 0,37, illetve 0,46 (szilikagél rétegen 20:80 térfogatarányú tetrahídrofurán:toluol eleggyel futtatva).
Megjegyezzük, hogy a tennék tisztasága szempontjából alapvetően jelentős, hogy a reakcióelegy belső hőmérsékletét a példában megadott értékeken tartsuk.
d) lépés: 2(RS),3(SR)-L-Valil-N-[3-(4-metil-1,1,1-trifluor-2-hidroxi-pentil)]-L-prolin-amid
131,6 g (0,262 mól), az 5. példa c) lépése szerint kapott termék 750 ml metanollal készített oldatához 13,0 g 50 tömeg% víztartalmú 10 tömeg%-ös palládi10
HU 206 370 Β um/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában nagyméretű Parr-készülékbe töltjük. A reakcióelegyet 480000 Pa hidrogénnyomáson rázás közben hidrogénezzük; az elegyet addig tartjuk az előírt nyomáson, amíg további hidrogén felvételét már nem észleljük. A reakcióelegyben ekkor vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal kiindulási anyag már nem mutatható ki. Az elegyet Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a habszerű maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, a szilárd terméket leszűrjük és szárítjuk. 81,4 g (84%) halványszürke, szilárd terméket kapunk. Rf - 0,41 (szilikagél rétegen 10:1 térfogatarányú kloroform: metanol eleggyel futtatva).
6. példa
3S-Fenil-metoxi-karbonil-L-valil-N-[3-(l ,1,1-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület, , 1 1
R1 - CH(CH3)CH3, R2 = CH(CH3)CH3, R3 = benzil I
A=-OCO]
a) lépés: 2R,3S-3-Amino-l,l,l-trifluor-4-metil-2-pentanol-D-tartarát g, a 4. példa e) lépése szerint előállított aminhidroklorid vizes oldatát szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd az oldatot diklór-metánnal többször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 14,04 g fehér, szilárd szabad amin-bázist kapunk. Ezt a bázist 100 ml fonásban lévő vízmentes etanolban 12,31 g D-borkősavval reagáltatjuk, és a képződött zavaros oldatot szűrőpapíron keresztül forrón szűrjük. A szűrletet éjszakán át lassú ütemben szobahőmérsékletre hűtjük, majd néhány órán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált csapadékot zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük, hideg etanollal mossuk, és éjszakán át vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 4,56 g terméket kapunk; op.: 127— 130 °C.
4,05 g így kapott anyagot 20 ml fonásban lévő etanolban oldunk, és az oldatot lassan szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált fehér, gélszerű, szilárd anyagot zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük, és több részletben etanollal mossuk. A terméket néhány órán át vákuumban 40 °Con szárítjuk. Az így kapott fehér, szilárd anyag 132— 134 °C-on olvad.
b) lépés: 2S,3S-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-valil-N[3-(1,1,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I I
R,-R2- CH(CH3)CH3, R3« benzil, A - -OCO]
Hőmérővel, nitrogéngáz-bevezető csővel, adagoló tölcsérrel és mágneses keverővei felszerelt, 50 ml űrtartalmú háromnyakú gömblombikba nitrogén atmoszférában 1,00 g (2,87 mmól), az 5. példa b) lépése szerint kapott sav 16 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát mérjük be. Az elegyhez 0,34 ml (3,09 mmól) N-metil-morfolint adunk, és az oldatot keverés közben -35 °C-ra hűtjük. A reakcióelegybe 2 perc alatt 0,37 ml (2,85 mmól) klórhangyasav-izobutil-észtert adagolunk, ügyelve arra, hogy az elegy ne melegedjék -35 °C-nál magasabb hőmérsékletre. A reakcióelegyet 1 órán át-45 °C és -35 °C közötti hőmérsékleten keverjük. 0,92 g (2,86 mmól), a 6. példa a) lépése szerint kapott D-tartarát-sóhoz 5 ml tetrahidrofurán és 2 ml dimetil-szulfoxid elegyében 0,68 ml Nmetil-morfolint adunk, és a kapott zavaros oldatot olyan ütemben adagoljuk be a reakcióelegybe, hogy az elegy hőmérséklete -40 °C-nál kisebb érték maradjon. A reakcióelegyet 1 órán át -45 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet kloroformmal hígítjuk, vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 1,15 g (80%) fehér, szilárd terméket kapunk. A termék hexadeuterodimetil-szulfoxidban felvett NMR-spektrumában
6,43 ppm-nél dublett jelenik meg, ami a fenti konfigurációjú vegyület alkoholos protonjának kémiai eltolódására jellemző vonal.
c) lépés: 3S-Fenil-metoxi-karbonil-L-valil-N-[3(1,1 ,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
1 ri_r2_ -CH(CH3)CH3, R3- benzil, A - -OCO]
0,25 g (0,5 mmól), a 6. példa b) lépése szerint kapott alkohol diklór-metános oldatához egy részletben 0,42 g (0,99 mmól) Dess-Martin perjodinánt adunk. Az elegyhez 0,08 ml (1,04 mmól) trifluor-ecetsavat adunk, és a kapott, enyhén zavaros elegyet éjszakán át keverjük. Fehér szuszpenzió képződik, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási anyagot lényegében már nem tartalmaz. Az elegyhez 0,78 g nátrium-tioszulfát és 0,42 g nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát adjuk, és az elegyet keverjük. Amikor a szerves fázis szuszpendált anyagot már nem tartalmaz, a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Az olajos anyagot dietil-éter és hexán elegyében oldjuk, és az oldatot ismét bepároljuk. 0,21 g (84%) fehér, szilárd terméket kapunk, amit fonó dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítunk. A cím szerinti terméket lényegében tiszta állapotban, gyakorlatilag egyetlen izomer formájában kapjuk. A termék nagynyomású folyadékkromatogramjában egyetlen csúcs jelenik meg, tR 5,65 („A” oszlop, 55:45 térfogatarányú víz: metanol elegy, átfolyási idő: 2,0 ml/perc), ami megegyezik a 117. példa szerint előállított hiteles mintáéval.
7. példa l-[2-(Triciklo[3,3,l,l,3'7]dec-l-il)-etoxi-karbonil]N-[3(RS)-3-(4-metil-l ,1,1 -trifluor-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid előállítása
a) lépés: 4-Nitro-fenil-2-(triciklo[3,3,l,l3’7]dec-l-il)etil-karbonát
1,17 g (5,85 mmól) p-nitro-fenil-klórformiát 25 ml dietil-éterrel készített oldatához 0 °C-on 5 ml piridint
HU 206 370 Β adunk, majd az elegybe 1 óra alatt 1,00 g (5,54 mmól) 2-(l-adamantíl)-etanol 20 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd víz és dietil-éter között megoszlatjuk. Az éteres oldatot 5%-os vizes sósavoldattal és foszfátpuffer-oldattal (pH = 7,0) mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers terméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegyet használunk. 1,10 g fehér, porszerű terméket kapunk. Rf = 0,29 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú etil-acetát: hexán eleggyel futtatva).
b) lépés: l-[2-(Triciklo[3,3,l,l3’7]dec-l-il)-etoxi-karbonil]-N-[2(RS),3(SR)-3-(4-metil-1,1,1 -trifluor-2hidroxi-pentil)]-L-proIin-amid
731,0 mg (2,98 mmól), a 7. példa a) lépése szerint kapott tennék, 500 mg (1,80 mmól), a 2. példa b) lépése szerint kapott termék és 2,57 g (18,6 mmól) káliumkarbonát 50 ml dimetil-fonnamiddal készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, az elegyet 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal háromszor mossuk, szilárd kálium-karbonát és vízmentes nátrium-szulfát 10:90 tömegarányú keverékén szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:99 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot hexánnal mossuk. 340 mg fehér, szilárd terméket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 5,86, 6,38 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 70:30:0,1 térfogatarányú acetonitril: víz: trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 2 ml/perc).
c) lépés: l-[2-(Triciklo[3,3,1,l3i7]dec-l-il)-etoxi-karbonil] -N-3(RS)-[3-(4-metil-1,1,1 -trifluor-2-oxopentil)]-L-prolin-amid
1,09 g (8,60 mmól) oxalil-klorid 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatába -43 °C-on, 15 perc alatt 1,37 g (17,3 mmól) dimetil-szulfoxid 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot 10 percig keverjük, majd a fenti módon 30 perc alatt 340 mg (0,72 mmól), a 7. példa b) lépése szerint kapott terméket adunk hozzá. Az oldatot további 1 órán át -43 °C-on keverjük, ezután lassú ütemben 4,80 ml (34,5 mmól) trietil-amint adunk hozzá, az elegyet lassú ütemben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 2 órán át keverjük. Az oldatot diklór-metánnal hígítjuk, 10 tömeg%-os vizes sósavoldattal és 5 tömeg%-os vizes nátrium-hipoklorit-oldattal mossuk, szilárd kálium-karbonát és vízmentes nátrium-szulfát 10:90 tömegarányú keverékén szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket tisztítás céljából szilikagéllel töltött oszlopon kétszer kromatografáljuk, eluálószerként 0,1:99,9 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet, illetve 1:5 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegyet használunk. 130 mg fehér, szilárd terméket kapunk; Rf=0.50 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés:
tR = 5,31 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 70:30:0,01 térfogatarányú acetonitril: víz: trifluorecetsav elegy, átfolyási sebesség: 2 ml/perc).
Elemzés a C24H35N2F3O4x0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 60,43%, H: 7,50%, N: 5,87%; talált: C: 60,50%, H: 7,45%, N: 5,74%.
8. példa
3(RS)-l-(4-Fenil-bulil-karbonil)-N-[3-(4-metil1,1 ,l-trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolin-ainid előállítása
a) lépés: 2(RS),3(SR)-l-(4-Fenil-butil-karbonil)-N-[3(4-metil-1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-pentil)]-L-prolinamid
0,330 g 5-fenil-valeriánsav és 0,280 g (2,79 mmól) N-metil-morfolin 100 ml tetrahidrofuránnal készített, -15 °C-os oldatába 0,280 g (2,05 mmól) klórhangyasav-izobutil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 10 percig -15 °Con keverjük, majd -40 °C-ra hűtjük, és az elegybe 0,500 g (1,86 mmól), a 2. példa b) lépése szerint kapott tennék 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át -40 °C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 3:97 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 0,60 g fehér, szilárd terméket kapunk. Rf - 0,40-0,51 (szilikagél rétegen 3:97 térfogatarányú metanol:kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-l-(4-Fenil-butil-karbonil)-N-[3-(4-metil-1,1,1 -trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid
3,43 g (27,0 mmól) oxalil-klorid 10 ml diklór-metánnal készített, -60 °C-os oldatába keverés közben, nitrogén atmoszférában 4,22 g (54,0 mmól) dimetilszulfoxid 80 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük 10 perc alatt. A reakcióelegy a reagens beadagolása során nem melegedhet -55 °C-nál magasabb hőmérsékletre. Az elegyet 15 percig -60 °Con keverjük, majd az elegybe -60 °C-on, 10 perc alatt 0,580 g (1,35 mmól), a 8. példa a) lépése szerint kapott tennék 100 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át -60 °C-on keverjük, ezután az elegybe -60 °C-on, 10 perc alatt 6,98 g (54,0 mmól) di-izopropil-etil-amint csepegtetünk. Az elegyet 1 órás keverés alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd kétszer 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vákuumban bepároljuk. 0,85 g narancsvörös, szirupszerű nyers terméket kapunk, amit tisztítás céljából három alkalommal szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 3:97 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet, 3:97 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet, végül 90:10 térfogatarányú dietil-éter:hexán elegyet használunk. 319 mg fehér, habszerű terméket kapunk. Rf = 0,33-0,40 (szilikagél rétegen 90:10 térfogatarányú dietil-éter: hexán eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 17,93,
HU 206 370 Β
18,55 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 55:45 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2 ml/perc).
Elemzés a C22H29N2O3F3xl,25 H2O képlet alapján: számított: C: 58,85%, H: 7,07%, N: 6,24%;
talált: C: 58,91%, H: 6,83%, N: 6,13%.
9. példa
3(RS)-1-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-N-[3-(4-metill,l,l-trífluor-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása
0,75 g (5,9 mmól) oxalil-klorid 5 ml vízmentes diklór-metánnal készített, -60 °C-os oldatába keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,890 g (11,4 mmól) dimetil-szulfoxid 5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet -25 °C-ra hagyjuk melegedni, majd az elegyhez 0,200 g (0,497 mmól), a 2. példa a) lépése szerint kapott termék 5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet fél órán át -25 °C-on keverjük, majd 1,94 g (19,2 mmól) trietil-amint adunk hozzá, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott 0,147 g nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, elálószerként 97:3 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. 0,11 g tennéket kapunk; Rf = 0,25 (szilikagél rétegen 90:10 térfogatarányú kloroform: etil-acetát eleggyel futtatva).
Elemzés a Ci9H23F3N2O4xl,5 H2O képlet alapján: számított: C: 53,39%, H: 6,13%, N: 6,55%;
talált C: 53,55%, H: 5,78%, N:6,56%.
10. példa
2(RS),3(SR)-L-Valil-N-[3-(4-metil-l ,1 ,l-trifluor-2hidroxi-pentil)]-L-prolin-amid előállítása
a) lépés: N-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-valil-L-prolinmetil-észter
Ezt a vegyületet a 3. példa a) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
b) lépés: N-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-valil-L-prolin
Ezt a vegyületet a 3. példa b) lépésében leírt eljárással állítjuk elő a 10. példa a) lépése szerint kapott termékből.
c) lépés: 2-Metil-l-nitro-propán
Ezt a vegyületet az 1. példa a) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
d) lépés: 2(RS),3(SR)-4-Metil-3-nitro-l,l,l-trifluor-2pentanol
Ezt a vegyületet az 1. példa b) lépésében leírt eljárással állítjuk elő a 10. példa c) lépése szerint kapott termékből.
e) lépés: 2(RS),3(SR)-3-Amino-4-metil-l,l,l-trifluor2-pentanol-hidroklorid
Ezt a vegyületet az 1. példa c) lépésében leírt eljárással állítjuk elő a 10. példa d) lépése szerint kapott termékből.
f) lépés: 2(RS),3(SR)-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-valil-N-[3-(4-metil-l,l,l-trifluor-2-hidroxi-pentil)]-Lprol in-amid
Ezt a vegyületet a 3. példa c) lépésében leírt eljárással állítjuk elő a 10. példa b) és e) lépése szerint kapott termékekből.
g) lépés: 2(RS),3(SR)-L-Valil-N-[3-(4-metil-l,l,l-trifluor-2-hidroxi-pentil)]-L-prolin-amid
Ezt a vegyületet a 3. példa d) lépésében leírt eljárással állítjuk elő a 10. példa f) lépése szerint kapott termékből.
11. példa
3(RS)-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-valil-N-[3-(4metil-1,1,1 -trifluor-2 -oxo-pentil )]-L-prolin-amid előállítása
a)-f) lépés:
Megismételjük a 10. példa a)—f) lépését.
g) lépés: 3(RS)-[(FeniI-metoxi)-karbonil]-L-valil-N-[3(4-metil-l, 1,1 -trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid
10,12 g (79,75 mmól) oxalil-klorid 160 ml diklórmetánnal készített, -60 °C-os oldatába nitrogén atmoszférában, 10 perc alatt 12,46 g (159,50 mmól) dimetil-szulfoxid 12 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegy hőmérséklete a reagens beadagolása alatt nem haladhatja meg a -50°C-ot. Ezután az elegybe -60 °C-on 2,00 g (3,99 mmól), a 11. példa f) lépése szerint kapott alkohol 160 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük 10 perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán át -60 °C-on keverjük, majd az elegybe -60 °C-on 10 perc alatt 20,62 g (159,50 mmól) di-izopropil-etil-amint csepegtetünk. Az elegyet 1 óra alatt, keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 2,76 g tömegű narancsvörös, szirupszerű nyers terméket tisztítás céljából három alkalommal szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 80:20 térfogatarányú éter: hexán elegyet, 2,5:97,5 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet, majd ismét 2,5:97,5 térfogatarányú metanol : kloroform elegyet használunk. 0,88 g fehér, habszerű terméket kapunk; Rf = 0,45 (szilikagél rétegen 3:97 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR «= 6,45, 11,10 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 55:45 térfogatarányú víz: acetonitril elegy 0,1% trifluor-ecetsav-tartalommal, átfolyási sebesség: 2 ml/perc).
Elemzés a C24H32N3O5F3x0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 56,68%, H: 6,54%, N: 8,26%; talált: C: 56,58%, H: 6,52%, N: 8,21%.
12. példa
3(RS)-[2-(2-Oxo-pirrolidinil)-etoxi-karbonil]-L-valil-N-[3-(4-metil-l ,1,1 -trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása
a) lépés: 4-Nitro-fenil-2-(2-oxo-pirrolidinil)-etil-karbonát
3,00 g (23,2 mmól) N-(2-hidroxi-etil)-pirrolidon
HU 206 370 Β ml dietil-éterrel készített oldatába szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, keverés közben, 2 óra alatt 4,68 g (23,2 mmól) klórhangyasav-p-nitro-fenilészter 25 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 7,90 g nyers terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol : kloroform elegyet használunk, 4,62 g fehér, porszerű terméket kapunk. Rf = 0,51 (szilikagél rétegen 3:97 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: 2(RS),3(SR)-[2-(2-Oxo-pirrolidinil)-etoxikarbonil]-L-valil-N-[3-(4-metil-l,l,l-trífluor-2hidroxi-pentil)]-L-pro!in-amid
1,20 g (4,08 mmól) etil-2-pimolidon-p-nitro-fenilkarbonát és 1,50 g (4,08 mmól), a 3, példa d) lépése szerint kapott termék 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 2,820 g (40,80 mmól) kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és a kálium-karbonát fölöslegét kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, 5%-os vizes citromsav-oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers alkoholt szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol : kloroform elegyet használunk. 0,72 g terméket kapunk; Rf - 0,46 (szilikagél rétegen 7:93 térfogatarányú metanol; kloroform eleggyel futtatva).
c) lépés: 3(RS)-[2-(2-Oxo-pirrolidinil)-etoxi-karbonil]-L-valil-N-[3-(4-metil-l,l,l-trifluor-2-oxi-pentil)]-L-prolin-amid
3,500 g (27,60 mmól) oxalil-klorid 80 ml diklór-metánnal készített oldatába -60 °C-on, nitrogén atmoszférában, keverés közben, 10 perc alatt 4,310 g (55,20 mmól) dimetil-szulfoxid 6 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása közben az elegy hőmérséklete nem haladhatja meg a -50 °C-ot. Ezután az elegybe 10 perc alatt, -60 °C-on 0,720 g (1,38 mmól), a 12. példa b) lépése szerint kapott alkohol 80 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át -60 °C-on keverjük, majd az elegybe 10 perc alatt, -60 °C-on 7,13 g (55,2 mmól) di-izopropil-etil-amin 50 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 óra alatt, keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott narancsvörös, szirupszerű nyers terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol; kloroform elegyet használunk. 0,43 g fehér, habszerű terméket kapunk; Rf = 0,33 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 3,50, 4,63 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 55:45 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 1 ml/perc).
Elemzés a CjjH^NíO^xIUO képlet alapján: számított: C: 51,29%, H: 6,92%, N: 10,40%; talált: C: 51,20%, H: 6,86%, N: 10,03%.
13. példa
3(RS)-[2-(Metoxi-karbonil)-etil-karbonU}-L-valilN-[3-(4-metil-1,1,1 -trifluor-melil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid előállítása
a) lépés: N-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-L-prolin-tercbutil-észter
56,25 g (0,244 mól) N-benzil-oxi-karbonil-L-valin és 60,67 g (0,45 mól) hidroxi-benzotriazol 565 ml dimetil-formamiddal készített, 5 °C-os oldatához egy részletben 50,89 g (0,247 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 15 percig 5 °C-on keverjük, majd 38,36 g (0,224 mól) L-prolin-terc-butilésztert adunk hozzá. Az elegyet további 2 órán át 5 °Con, majd 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 1 liter etil-acetátban oldjuk, az oldatot 20 tömeg%-os vizes citromsav-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. 92,0 g fehér, habszerú terméket kapunk; Rf - 0,9 (szilikagél rétegen 85: 15 térfogatarányú kloroform : etil-acetát eleggyel futtatva).
b) lépés: L-Valil-L-prolin-terc-butil-észter
92,0 g (0,227 mól), a 13. példa a) lépése szerint kapott termék, 10 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 1 liter etanol elegyét Parr-készülékben, szobahőmérsékleten, 4,2 atmoszféra hidrogénnyomáson rázás közben 6 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 62 g viszkózus, olajos terméket kapunk. Rf = 0,3 (szilikagél rétegen 10:90 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
c) lépés: N-(2-Metoxi-karbonil)-etil-karbonil)-L-valilL-prolin-l,l-dimetil-etil-észter
2,1 g (7,8 mmól), a 13. példa b) lépése szerint kapott tennék 60 ml diklór-metánnal készített, 0 °C-os oldatához 8,0 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyhez keverés közben 0,96 ml (7,8 mmól) 3-karbometoxi-propionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 15 percig 0 °C-on erélyesen keverjük, majd a jégfürdőt eltávolítjuk, az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk, és 1 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, A maradékot tisztítás céljából szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként dietil-étert, majd etilacetátot használunk. 2,68 g terméket kapunk, Rf = 0,28 (szilikagél rétegen dietil-éterrel futtatva).
d) lépés: N-[2-(Metoxi-karbonil)-etil-karbonil]-L-valil-L-prolin
2,68 g (6,98 mmól), a 13. példa c) lépése szerint
HU 206 370 Β kapott tennék 11 ml diklór-metánnal készített oldatához 11,0 ml (143 mmól) trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. 2,13 g nyers terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
e) lépés: 2(RS),3(SR)-[2-(Metoxi-karbonil)-etil-karbonil]-L-valil-N-[3-(4-metil-l, 1,1 -trifluor-2-hidroxipentil)]-L-prolin-amid
0,71 ml (6,5 mmól) N-metil-morfolin és 2,13 g (6,5 mmól), a 13. példa d) lépése szerint kapott termék 50 ml tetrahidrofuránnal készített, -15 °C-os oldatához 0,85 ml (6,5 mmól) klórhangyasav-izobutil-észtert adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd -50 °C-ra hűtjük, és az elegyhez egy részletben 1,39 g (6,5 mmól), az 1. példa c) lépése szerint kapott termék 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át, keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, a szerves oldatot 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk.
I, 92 g terméket kapunk; Rf - 0,24 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol:kloroform eleggyel futtatva).
f) lépés: 3(RS)-[2-(Metoxi-karbonil)-etil-karbonil]-Lvalil-N-[3-(4-metil-1,1,1 -trifluor-2-oxo-pentil]-Lprolin-amid
6,9 ml (0,079 mól) oxalil-klorid 160 ml diklór-metánnal készített, -60 °C-os oldatához lassú ütemben
II, 2 ml (0,158 mmól) dimetil-szulfoxid 12 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyhez 1,90 g (3,95 mmól), a 13. példa e) lépése szerint kapott termék 160 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk, és az elegyet 1 órán át -60 °C-on keverjük. Az elegyhez lassú ütemben 28,0 ml (0,158 mól) di-izopropiletil-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az oldatot kétszer 80 ml 1 n vizes sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 3,5 g nyers terméket tisztítás céljából etil-acetátban szilikagélen átszűrjük, majd szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 1,49 g terméket kapunk; Rf0,31 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
NMR-spektrum vonalai (CD3SOCD3, 250 MHz): 0,9 (m, 12H), 3,54 (s, 3H), 3,54-3,68 (m, 2H), 4,34 (m, IH), 4,40 (m, IH), 4,48 (dd, 0,5H), 4,58 (dd, 0,5H),
8,1 (d, IH), 8,58 (dd, IH).
14. példa
2(RS)-[(2-Karboxi-etil)-karbonil]-L-valil-N-[3-(4metil-1,1,1-trifluor-2 -oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása
0,20 g (0,42 mmól), a 13. példa f) lépése szerint kapott termék 10 ml metanollal készített oldatához 0,92 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk, és a metanolt vákuumban lepároljuk. A vizes maradékot etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 0,18 g terméket kapunk; Rf = 0,2 (szilikagél rétegen 5:94:1 térfogatarányú metanol: kloroform: trifluorecetsav eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 2,9, 5,86 (4,6 mm x 10 cm méretű Applied Science Absorbosphere C8 oszlop, 20:80:0,1 térfogatarányú acetonitril: víz: trifluorecetsav elegy, átfolyási sebesség: 1,6 ml/perc).
15. példa
3(RS)-[4-(Etoxi-karbonil)-fenil-amino-karbonil]-Lvalil-N-[3-(4-metil-1,1 ,l-trifluor-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid előállítása
a) lépés: 2(RS),3(SR)-[(4-Etoxi-karbonil-fenil)-aminokarbonil]-L-valil-N-[3-(4-metil-l,l,l-trifluor-2hidroxi-pentil)]-L-prolin-amid
1,65 g (4,5 mmól), a 3. példa d) lépése szerint kapott termék 20 ml kloroformmal készített oldatába 0,86 g (4,5 mmól) 4-izocianáto-benzoésav-etil-észter 2 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 2,5:97,5 és 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 1,76 g terméket kapunk; Rf = 0,34 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-[(4-Etoxi-karbonil-fenil)-amino-karbonil]-L-valil-N-[3-(4-metil-l,l,l-trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid
2,75 ml (31,5 mmól) oxalil-klorid 60 ml diklór-metánnal készített, -60 °C-os oldatához lassú ütemben
4,5 ml (63 mmól) dimetil-szulfoxid 5 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percig -60°C-on keverjük, majd az elegyhez 1,76 g (3,15 mmól), a 15. példa a) lépése szerint kapott termék 60 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át-60 °C-on keverjük, majd lassú ütemben 11 ml (63 mmól) di-izopropil-etil-amint adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az oldatot kétszer 60 ml 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 2,3 g nyers terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot, 2,5:97,5 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet, végül 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 0,91 g terméket kapunk; Rf 0,42 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 6,77, 11,27 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 45:55 térfogatarányú acetonitril : víz elegy, átfolyási sebesség: 2 ml/perc).
HU 206 370 Β
16. példa
3(RS)-[(4-Karboxi-feni!)-amino-karbonil]-L-valilN-[3-(4-metil-l ,1 ,l-trífÍuor-2-oxo-pentil)]-L,-prolinamid előállítása
0,48 g (0,86 mmól), a 15. példa b) lépése szerint kapott tennék 8 ml metanol és 7 ml víz elegyével készített oldatához 1 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd újabb 1 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és a keverést éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Az elegyhez 2,5 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk, és a metanolt vákuumban lepároljuk. A maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 0,42 g terméket kapunk; Rf = 0,17 (szilikagél rétegen 5:94:1 térfogatarányú metanol: kloroform : ecetsav eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 2,38, 2,78 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 30:70 térfogatarányú acetonitril : víz elegy, átfolyási sebesség: 1 ml/perc).
17, példa
3(RS)-[(4-Fenil-butil)-karbonil]-L-valil-N-[3-(4metil-1,1 ,l-trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása
a) lépés: 2(RS),3(SR)-[(4-Fenil-butil)-karbonil]-L-valil-N-[3-(4-metil-l,l,l-trifluor-2-hidroxi-pentil)]-Lprolin-amid
0,728 g (4,08 mmól) 5-fenil-valeriánsav, 1,5 g (4,08 mmól), a 3. példa d) lépése szerint kapott termék és 1,19 g (8,8 mmól) hidroxi-benzotriazol 75 ml tetrahidrofuránnal készített, 0 °C-os oldatához 0,906 g (4,4 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, eközben lassú ütemben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml kloroformban felvesszük, és az oldatot 30 ml 20 tömeg%-os vizes citromsav-oldattal, 30 ml vízzel, 30 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 30 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 2,0 g nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 1,0 g fehér, habszerű terméket kapunk; Rf = 0,5-0,55 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol:kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-[(4-Fenil-butil)-karbonil]-L-valil-N[3-(4-metil-l,l,l-trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid
2,10 ml (24 mmól) oxalil-klorid 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített, -60 °C-os oldatába nitrogén atmoszférában, keverés közben 3,4 ml (48 mmól) dimetil-szulfoxid 4 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 15 percig -60 °Con keverjük, majd az elegybe lassú ütemben beadagoljuk 1,00 g (1,89 mmól), a 17. példa a) lépése szerint kapott tennék 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a -50 °C-ot. A reakcióelegyet 1 órán át -50 °C-on keverjük, majd az elegybe 8,48 ml (48 mmól) di-izopropil-etil-amint csepegtetünk, és az elegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott nyers ketont tisztítás céljából három alkalommal szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet, kloroformot és 3:97 térfogatarányig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol: kloroform elegyet, végül dietil-étert és 10:90 térfogatarányig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol: dietil-éter elegyet használunk. 0,2 g fehér, viaszszerű, szilárd terméket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 6,80, 8,90 (Zorbax ODS oszlop, 40:60:0,1 térfogatarányú víz:acetonitril:trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 0,75 ml/perc).
Elemzés a C27N3O4F3H3gx0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 60,65%, H: 7,35%, N: 7,85%;
talált: C: 60,68%, H: 7,30%, N: 7,67%.
18. példa
3(RS)-2-[2-(Triciklo[3,3,l,l3-7]dec-l-il)-etoxi-karbonil]-L-valil-N-[3-(4-metil-1,1,1 -trifluor-2-oxopentil]-L-prolin-amid előállítása
a) lépés: 4-Nitro-fenil-2-(triciklo[3,3,1 ,l3’7]dec-1 -il)etil-karbonát
Ezt a vegyületet a 7. példa a) lépésében leírt módon állítjuk elő.
b) lépés: 2(RS),3(SR)-[2-(Triciklo[3,3,1,l3’7]dec-l-il)etoxi-karbonil]-L-valil-N-[3-(4-metil-l,l,l-trifluor2-hidrox i-pentil)]-L-prol in -amid
0,758 g (2,19 mmól), a 18. példa a) lépése szerint kapott termék, 0,768 g (2,09 mmól), a 3. példa d) lépése szerint kapott tennék és 2,89 g (20,9 mmól) kálium-karbonát 75 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletből vákuumban lepároljuk az oldószert. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, három részletben 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szilárd kálium-karbonát és vízmentes nátrium-szulfát 10:90 tömegarányú keverékén szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2:98 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 0,965 g fehér, habszerű terméket kapunk. Rf - 0,14 és 0,18 (szilikagél rétegen 2:98 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
c) lépés: 3(RS)-[2-(Triciklo[3,3,l,l3,7]dec-l-il)-etoxikarbonil]-L-valil-N-[3-(4-metil-l ,l,l-trifluor-2-oxopentil)]-L-prol in-amid
2,14 g (16,8 mmól) oxalil-klorid 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített, -43 °C-os oldatába 1 óra alatt 2,66 g. (33,6 mmól) dimetil-szulfoxid 20 ml di16
HU 206370 Β klór-metánnal készített oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegybe 30 perc alatt ugyanilyen módon 0,965 g (1,68 mmól), a 18. példa b) lépése szerint kapott terméket adagolunk. Az elegyet további 1 órán át -43 °C-on keverjük, majd 8,50 g (84,0 mmól) trietilamint adunk hozzá, és az oldatot lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A kapott oldatot diklórmetánnal hígítjuk, 5 tömeg%-os vizes sósavoldattal, 5 tömeg%-os vizes nátrium-hipoklorit oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk; az oszlopot 1:99 térfogatarányú metanol:kloroform eleggyel előkezeljük, majd a terméket kloroformmal eluáljuk. 410 mg fehér, habszerű terméket kapunk. Rf = 0,39 (szilikagél rétegen 2:98 térfogatarányú metanol kloroform eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 8,12 és 10,75 (Zorbax ODS oszlop, 70:30:0,1 térfogatarányú acetonitril: víz: trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség:
1,5 ml/perc).
Elemzés a C29H44N3F3O5x0,75 H2O képlet alapján: számított: C: 59,52%, H: 7,83%, N:7,18%;
talált: C: 59,48%; H: 7,70%, N: 7,17%.
19. példa
3(RS)-[(2-Metoxi-etoxi)-etoxi-karboml]-L-valil-N[3-(4-metil-l ,1 ,l-trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid előállítása
a) lépés: 2-(2-Metoxi-etoxí)-etil-4-nítro-fenil-karbonát
2,00 g (9,92 mmól) klóihangyasav-p-nitro-fenil-észter 50 ml dietil-éterrel készített, 0 °C-os oldatához 8 ml piridint adunk, majd az oldatba 1 óra alatt 1,14 g (9,45 mmól) 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol 25 ml dietiléterrel készített oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd víz és dietil-éter között megoszlatjuk. Az éteres fázist 5 tömeg%-os vizes sósavoldattal és foszfátpuffer-oldattal (pH = 7,0) mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 30:70 térfogatarányú etilacetát: hexán elegyet használunk. 1,30 g átlátszó, színtelen, olajos terméket kapunk; Rf = 0,11 (szilikagél rétegen 30:70 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegygyel futtatva).
b) lépés: 2(RS),3(SR)-l-[(2-Metoxi-etoxi-etoxi)-karbonil]-L-valil-N-[3-(4-metil-1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-pentil)]-L-prolin-amid
1,11 g (3,90 mmól), a 19. példa a) lépése szerint kapott termék, 1,37 g (3,72 mmól), a 3. példa d) lépése szerint kapott termék és 5,14 g (37,2 mmól) káliumkarbonát 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, az oldatot három részletben 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szilárd kálium-karbonát és vízmentes nátrium-szulfát 10:90 tömegarányú keverékén szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk; az oszlopot 1:9 térfogatarányú trietil-amin: hexán eleggyel előkezeljük, majd a terméket etil-acetáttal eluáljuk. 1,13 g színtelen, átlátszó, üvegszerű terméket kapunk; Rf = 0,43 és 0,48 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
Elemzés a C22H38N3O7F3 képlet, alapján: számított: C: 51,45%, H: 7,45%, N: 8,18%; talált: C: 51,48%, H: 7,35%, N: 8,01%.
c) lépés: 3(RS)-[(2-Metoxi-etoxi)-etoxi-karbonil]-Lvalil-N-[3-(4-metil-l,l,l-trifluor-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid
3,26 g (2,57 mmól) oxalil-klorid 70 ml vízmentes diklór-metánnal készített, -43 °C-os oldatába 1 óra alatt 4,07 g (51,4 mmól) dimetil-szulfoxid 20 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyhez 30 perc alatt ugyanilyen módon 1,10 g (2,14 mmól), a 19. példa b) lépése szerint kapott termék 25 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet további 1 órán át -43 °C-on keverjük, majd 10,80 g (107,0 mmól) trietil-amint adunk hozzá, és az oldatot lassú ütemben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az oldatot diklór-metánnal hígítjuk, 5 tömeg%-os vizes sósavoldattal, 5 tömeg%-os vizes nátrium-hipoklorit oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott nyers tennéket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 2:98 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 420 mg átlátszó, halványsárga, szirupszerű terméket kapunk; Rf = 0,32 és 0,37 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol'.kloroform eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR 7,38 és 9,55 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 50:50:0,1 térfogatarányú acetonitril: víz: trifluorecetsav elegy, átfolyási sebesség: 0,5 ml/perc).
Elemzés a C22H36N3O7F3x0,75 H2O képlet alapján: számított: C: 50,33%, H: 7,20%, N: 8,00%; talált: C: 50,34%, H: 7,21%, N: 7,58%.
20. példa (RS)-[ (4-M etoxi-fenil)-karbonil]-L-valil-N-[3-(4metil-1,1,1 -trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása
1,50 g (4,08 mmól), a 3. példa d) lépése szerint kapott termék és 2,06 g (20,4 mmól) trietil-amin 50 ml kloroformmal készített, 0 °C-os oldatába 1 óra alatt 0,766 g (4,49 mmól) 4-metoxi-benzoil-klorid 40 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, az oldatot 5 tömeg%-os vizes sósavoldattal és 20 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk, szilárd kálium-karbonát és vízmentes nátrium-szulfát 10:90 tömegarányú keverékén szárítjük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers tennéket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol: klorofonn elegyet használunk. 1,84 g fehér, habszerű tennéket
HU 206 370 Β kapunk; Rf = 0,33 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
Elemzés a C24H34O5N3F3x0,3 H2O képlet alapján: számított: C: 56,86%, Η': 6,88%, N: 8,29%; talált: C: 56,80%, H: 6,88%, N: 8,07%.
b) lépés: 3(RS)-[(4-Metoxi-fenil)-karbonil]-L-vaIil-N[3-(4-metil-1,1,1 -trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid
3,79 g (29,9 mmól) oxalil-klorid 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített, -43 °C-os oldatába 40 perc alatt 4,73 g (59,8 mmól) dimetil-szulfoxid 20 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük, majd az elegybe ugyanilyen módon, 30 perc alatt, 1,50 g (2,99 mmól), a 20. példa a) lépése szerint kapott termék 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet további 1 órán át -43 ’C-on keverjük, majd 15,10 g (149,5 mmól) trietil-amint adunk hozzá, és az oldatot lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az oldatot diklór-metánnal hígítjuk, 5 tömeg%os vizes sósavoldattal és 5 tömeg%-os vizes nátriumhipoklorit oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk; a szilikagélt 10:90 térfogatarányú trietil-amin: hexán eleggyel előkezeljük, majd a terméket 1:1 térfogatarányú etil-acetát: hexán eleggyel eluáljuk. 489 mg fehér, habszerű terméket kapunk; Rf- 0,15 és 0,19 (szilikagél rétegen 2:98 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR 6,62 és 9,72 (Zorbax ODS oszlop, 50:50:0,1 térfogatarányú acetonitril: víz: trifluor: ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 1 ml/perc).
Elemzés a C24N32O5N3F3 képlet alapján: számított: C: 57,71%, H: 6,46%, N:8,41%;
talált: C: 57,39%, H: 6,67%, N: 8,18%.
21. példa
3(RS j-NjNP-Di-l (feni l-metoxi fkarbonil] -L-lizil-N[3-(4-metil-l ,1 ,l-lrifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid előállítása
a) lépés: 2(RS),3(SR)-N-[3-(4-Metil-l,l,l-trifluor-2hidroxi-pentil)]-L-prolin-amid
Ezt a terméket a 2. példa b) lépésében leírt módon állítjuk elő.
b) lépés: 2(RS),3(SR)-N2,N6-Di-[(fenil-metoxi)-karbon iI]-L-lizíl-N-[3-(4-metil-1,1,1 -trifluor-2-hidroxipentil)]-L-prolin-amid
1,54 g (3,72 mmól) (N2,N6-dibenziloxikarbonil)L-lízin, 1,0 g (3,72 mmól), a 21. példa a) lépése szerint kapott termék és 1,01 g 1-hidroxi-benzotriazol 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on, nitrogén atmoszférában, keverés közben 0,84 g (4,09 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd éjszaka alatt lassú ütemben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 20%-os vizes citromsav-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 3,14 g nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 97: 3 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. 1,50 g terméket kapunk; Rf = 0,33-0,45 (szilikagél rétegen 95:5 térfogatarányú kloroform: metanol eleggyel futtatva).
c) lépés: 3(RS)-N2,N6-Di-[(fenil-metoxi)-karboniI]-Llizil-N-[3-(4-metil-1,1,1 -trifluor- 2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid
3,04 g (24 mmól) oxalil-klorid 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített, -60 °C-os oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 3,59 g (46 mmól) dimetil-szulfoxid 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 5 percig -60 ’Con keverjük, majd -30 °C-ra hagyjuk melegedni. Az elegybe 1,32 g (2,0 mmól), a 21. példa b) lépése szerint kapott termék 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet 1 órán át -25 ’C-on keverjük, majd 7,8 g (77,4 mmól) trietilamint adunk hozzá, és lassú ütemben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott 2,6 g nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 97:3 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. 0,99 g terméket kapunk; Rf = 0,4-0,52 (szilikagél rétegen 95:5 térfogatarányú kloroform'.metanol eleggyel futtatva).
22. példa
3(RS)-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-fenilalanil-N-[3(4-metil-l ,1,1-trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolín-amid előállítása
a) lépés: 2(RS),3(SR)-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil-N-[3-(4-metil-1,1, l-trifluor-2-hídroxi-pentil)]-L-prolin-amid
1,41 g (4,47 mmól), a 21. példa a) lépése szerint kapott tennék, 1,20 g (4,47 mmól) N-(benzil-oxi-karbonil)-L-feníl-alanin, 1,21 g (8,94 mmól) 1-hidroxibenzotriazol és 75 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 0 ’C-on, nitrogén atmoszférában, keverés közben 1,01 g (4,92 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletből vákuumban lepároljuk az oldószert. A nyers maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot 20 tömeg%-os vizes citromsav-oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 3,57 g nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 97: 3 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. 1,45 g fehér, habszerű terméket kapunk. Rf = 0,39-0,60 (szilikagél rétegen 95:5 térfogatarányú kloroform: metanol eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 6,47 és 7,63 (Zorbax ODS analitikai
HU 206 370 Β oszlop, 50; 50 térfogatarányú acetonitril; víz elegy, átfolyási sebesség: 2,5 ml/perc).
b) lépés: 3(RS)-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-fenilalan il-N- [3-(4-meti 1-1,1,1 -trifluor-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid
1,89 g (14,9 mmól) oxalil-klorid 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített, -60 °C-os oldatába nitrogén atmoszférában, keverés közben 2,33 g (29,9 mmól) dimetil-szulfoxid 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet fél órán át -60 °C-on keverjük, majd az elegyhez -50 °C-on 1,43 g (2,49 mmól), a 22. példa a) lépése szerint kapott termék 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 1 órán át -60 °C-on keverjük. Az elegyhez 7,70 g (59,7 mmól) di-izopropil-etil-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 1 n vizes sósavoldattal kétszer, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott 1,87 g nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 98:2 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. 0,771 g fehér, habszerű terméket kapunk; Rf« 0,62-0,69 (szilikagél rétegen 95:5 térfogatarányú kloroform: metanol eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR 6,11 és 6,21 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 50:50 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,5 ml/perc).
Elemzés a C28H32F3N3O5 képlet alapján: számított: C: 61,41%, H: 5,84%, N: 7,67%;
talált: C: 61,53%, H: 5,82%, N:7,67%.
23. példa
3(RS)-[2-(Metoxi-karbonil)-etil-karbonil]-L-norleucil-L-valil-N-[3-(4-metil-l ,1,1 -trifluor-2-oxopentil)]-L-prolin-amid előállítása
a) lépés: N-[2-(Metoxi-karbonil)-etil-karbonil]-L-norleucin
6,55 g (50 mmól) L-norleucin és 250 ml diklór-metán 0 °C-os elegyébe nitrogén atmoszférában, erélyes keverés közben 100 ml (100 mmól) 1 n vizes nátriumhidroxid oldatot csepegtetünk. A reakcióelegybe 7,52 g (50 mmól) 3-karbometoxi-propionil-kloridot csepegtetünk. A kapott elegyet 15 percig 0 °C-on keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyhez 100 ml vizet adunk. Az elegyet 3 n vizes sósavoldattal pH-1 értékre savanyítjuk. Az elegyhez 200 ml etil-acetátot adunk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. 10,73 g nyers terméket kapunk. 6,47 g (26,4 mmól) így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluálószerként 97:3 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. 5,31 g tisztított terméket kapunk; Rf=0,45 (szilikagél rétegen 95:4,75:0,25 térfogatarányú kloroform: metanol: ecetsav eleggyel futtatva).
b) lépés: 2(RS),3(SR)-[2-(Metoxi-karbonil)-etil-karbonil]-L-norleucil-L-valil-N-[3-(4-metiI-l ,1,1 -trifluor2-hidroxi-pentil)]-L-prolin-amid
5.60 g (15,3 mmól), a 3. példa d) lépése szerint kapott termék, 3,75 g (15,3 mmól), a 23. példa a) lépése szerint kapott termék és 4,13 g (30,6 mmól) 1-hidroxibenzotriazol 70 ml tetrahidrofuránnal készített, 0 °C-os oldatához 3,46 g (16,8 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként kezdetben dietil-étert, majd 90:10, 75:25 és 50:50 térfogatarányú dietil-éter: etil-acetát elegyet használunk. 5,6 g terméket kapunk; Rf = 0,45 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol:kloroform eleggyel futtatva).
c) lépés: 3(RS)-[2-(Metoxi-karbonil)-etil-karbonil]-Lnorleucil-L-valil-N-[3-(4-metil-l,l,l-trifluor-2-oxopentil)]-L-prolin-amid
16,5 ml (0,189 mól) oxalil-klorid 350 ml diklór-metánnal készített, -65 °C-os oldatához lassú ütemben 27,0 ml (0,378 mól) dimetil-szulfoxid 27 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot 15 percig keverjük, majd az elegyhez 5,60 g (0,00943 mól), a 23. példa b) lépése szerint kapott tennék 250 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át -65 °C-on keverjük, ezután az elegybe 67,0 ml (0,378 mól) di-izopropil-etil-amint csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként dietil-étert, 50:50 térfogatarányú dietil-éter:etil-acetát elegyet végül etil-acetátot használunk. A kapott, részlegesen tisztított terméket szilikagélen újból kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot, 2,5:97,5 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet, végül 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 3,24 g terméket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 6,80 és 12,98 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 65:35 térfogatamyú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2 ml/perc).
24. példa
3(RS)-[(2-Karboxi-etil)-karbonil]-L-norleucil-L-valil-N-[3-(4-metil-l ,1,1 -trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása
2.60 g (4,39 mmól), a 23. példa c) lépése szerint kapott termék 95 ml metanollal készített oldatához
9,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 10,5 ml 1 n vizes sósavoldatot
HU 206 370 Β adunk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz 35 ml vizet adunk. A kapott szuszpenziót etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk.
2,1 g terméket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 12,63 és 19,05 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 65:35 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 0,5 ml/perc).
25. példa
3(RS)-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-a-glutamil-L-valil-N-[3-(4-metil-l ,1 ,l-trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid-fenil-metil-észter előállítása
a) lépés: 2(RS),3(SR)-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-aglutamil-L-valil-N-[3-(4-metil-1,1,1 -trifluor- 2-hidroxi-pentil]-L-prolin-amid-fenil-metil-észter
1,52 g (4,1 mmól) N-(benzil-oxi-karbonil)-L-glutaminsav-ct-benzil-észter és 0,45 ml (4,1 mmól) N-metilmorfolin 30 ml tetrahidrofuránnal készített, -15 °C-os oldatához 0,53 ml (4,1 mmól) klórhangyasav-izobutilésztert adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd -40 °C-ra hűtjük. Az elegybe 1,5 g (4,1 mmól), a 3. példa d) lépése szerint kapót termék 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet lassú ütemben, egy éjszakai keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, az oldatot 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként kloroformot, 2,5:97,5 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet, végül 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 2,13 g terméket kapunk; Rf = 0,43 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-a-glutamil-L-valiI-N-[3-(4-metil-l, 1,1 -trifluor-2-oxo-pentil]-L-prolÍn-amid-fenil-metil-észter
5,2 ml (0,059 mól) oxalil-klorid 100 ml diklór-metánnal készített, -65 °C-os oldatához óvatosan 8,40 ml (0,118 mól) dimetil-szulfoxid 8 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az oldatot 15 percig keverjük, majd az elegybe 2,13 g (2,96 mmól), a 25. példa a) lépése szerint kapott termék 100 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át -60 °C-on keverjük, majd az elegybe 20,9 ml (0,118 mól) Ν,Ν-di-izopropil-etil-amint csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként dietil-étert, 50:50 térfogatarányú dietil-éter:etil-acetát elegyet, végül etil-acetátot használunk. A kapott, részlegesen tisztított terméket szilikagél oszlopon újból kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot, majd rendre 1:99, 2:98, 3:97 és 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegyeket használunk. 1,35 g terméket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 7,2 és 11,5 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 50:50 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2 ml/perc).
26. példa
SlRSl-NZ-ft-fMeloxi-karboniipetil-karbonilJ-I^-lífenil-metoxi)-karbonil]-L-lizjl-L-valil-N-[3-(4-metil1,1,1 -trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása
a) lépés: N2-[(2-Metoxi-karbonil)-etil-karbonil]-N6-fenil-metoxi-karbonil-lizin
6,06 g (0,0216 mól) N-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizin 160 ml diklór-metánnal készített, 0 °C-os oldatához 43 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyhez erélyes keverés közben 2,66 ml (0,0216 mól) 3-karbometoxi-propionil-kloridot adunk. Az elegyet 15 percig 0 °C-on erélyesen keverjük, majd egymás után 100 ml vízzel, 25 ml 1 n vizes sósavoldattal és 500 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 6,78 g terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
b) lépés: 2(RS),3(SR)-N2-[2-(Metoxi-karbonil)-etilkarbonil]-N6-[(fenil-metoxi)-karbonil]-L-lizil-L-valil-N-[3-(4-metil-l,l,l-trifIuor-2-hidroxi-pentiI)]-Lprolin-amid
4,63 g (12,6 mmól), a 3. példa d) lépése szerint kapott termék, 5,00 g (12,6 mmól), a 26. példa a) lépése szerint kapott termék és 3,76 g (27,8 mmól) hidroxibenzotriazol 65 ml tetrahidrofuránnal készített, 0 °C-os elegyéhez 2,85 g (13,9 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist szilárd kálium-karbonát és vízmentes nátrium-szulfát 10:90 tömegarányú elégvén szárítjuk, szűrjük, és az oldószer vákuumban lepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1:99 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 6,22 g fehér, habszerű terméket kapunk; Rf = 0,40 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
c) lépés: 3(RS)-N2-[2-(Metoxi-karbonil)-etil-karbonil]N6-[(fenil-metoxi)-karbonil]-L-lizil-L-valil-N-[3-(4metil-1,1,1 -trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid
8,8 ml (200 mmól) oxalil-klorid 150 ml vízmentes diklór-metánnal készített, -43 °C-os oldatába keverés közben, nitrogén atmoszférában 15,9 g (100 mmól) dimetil-szulfoxid 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyhez ugyanilyen módon 6,22 g (8.37 mmól), a 26. példa b) lépése szerint kapott termék 60 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át-20 °G-on keverjük, majd az elegybe 70 ml (400 mmól) trietilamint csepegtetünk. Az elegyet lassú ütemben szoba1
HU 206 370 Β hőmérsékletre hagyjuk melegedni, további 1 órán át keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk. Az elegyet 5 tömeg%-os vizes nátrium-hipoklorit oldattal mossuk, szilárd kálium-karbonát és vízmentes nátrium-szulfát 10:90 tömegarányú keverékén szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1:99 térfogatarányú metanol:kloroform elegyet használunk, 4,5 g halványsárga, habszerű terméket kapunk; Rf = 0,51 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 6,99 és 12,01 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 50:50:0,1 térfogatarányú víz: acetonitril:trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 1 ml/perc).
27. példa
3(RS)-N2-[(2-Karboxi-etil)-karbonil]-N6-[(fenil-metoxi)-karbonil)-L-lizil-L-valil-N-[3-(4-metil-I,I,I-trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása
2,0 g (2,7 mmól), a 26. példa c) lépése szerint kapott termék, 60 ml metanol és 5,4 ml (5,4 mmól) 1 n vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet 6,0 ml (6,0 mmól) 1 n vizes sósavoldattal pH=7 értékre semlegesítjük. A metanolt vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagél oszlopon (pH = 5,5, Baker) kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. 1,7 g fehér, habszerű tennéket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,06 és 5,56 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 50:50:0,1 térfogatarányú víz: acetonitril: trifluorecetsav elegy, átfolyási sebesség: 1 ml/perc).
Elemzés a 034^^0^3X1,75 H2O képlet alapján: számított: C;53,78%, H: 6,83%, N:9,22%;
talált: 0:53,46%, H: 6,39%, N:9,03%.
28. példa
3S( vagy R)-N2,N6-Di-(fenil-metoxi)-karbonil-L-lizilL-valil-N-[3-(4-metil-l,l,l-trifluor-2-oxo-pentil)]L-prolln-amld előállítása
a) lépés: 2(RS),3(SR)-N2,Nő-Di-[(fenil-metoxi)-karbonil]-L-lizil-L-valil-N-[3-(4-metil-l,l,l-trifluor-2hidroxi-pentil)]-L-prolin-amid
1,69 g (4,08 mmól) N2,N6-benzil-oxi-karbonil-L-lizin,
1,50 g (4,08 mmól), a 3. példa d) lépése szerint kapott tennék és 1,10 g (8,16 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 0 °C-os oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,93 g (4,49 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 3,94 g nyers tennéket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 95:5 térfogatarányú kloroform:metanol elegyet használunk. 2,48 g tennéket kapunk; Rf = 0,360,56 (szilikagél rétegen 95:5 térfogatarányú kloroform: metanol eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 18,33 és 14,99 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 50:50 térfogatarányú acetonitril : víz elegy, átfolyási sebesség: 1,5 ml/perc).
Elemzés a C33H4IF3N4O7 képlet alapján: számított: C: 59,01%, H: 6,24%, N: 8,45%; talált: C: 58,89%, H: 6,33%, N: 7,89%.
b) lépés: 3S(vagyR)-N2-N6-Di-[(fenil-metoxi)-karbonil]-L-lizil-L-valil-N-[3-(4-metil-l, 1 ,l-trifluor-2oxo-pentil)]-L-prolin-amid
Oxalil-klorid 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített, -60 °C-os oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 2,8 g (36,13 mmól) dimetil-szulfoxid 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Ezután az elegyhez-50 °C-on 2,30 g (3,01 mmól), a 28. példa a) lépése szerint kapott tennék 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 1 órán át -60 °C-on keverjük, majd 7,290 g (72,26 mmól) trietil-amint adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet 1 n vizes sósavoldattal kétszer, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 2,67 g nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 97:3 térfogatarányú kloroform; metanol elegyet használunk. 64 mg terméket kapunk; Rf - 0,6 (szilikagél rétegen 95:5 térfogatarányú kloroform: metanol eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 5,29 (Zorbax ODS analitikai oszlop, 60:40 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 1,5 ml/perc).
Elemzés a C38H50F3N5OgxH2O képlet alapján: számított: C: 58,53%, H: 6,72%, N: 8,98%; talált: C: 58,95%, H: 6,59%, N: 8,74%.
29. példa
3(RS)-l-(12-Metoxi-12-oxo-dodecil-oxi)-karbonilN-[3-(4-metil-l J ,I-trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid előállítása i
[(la) általános képletű vegyület, R1«CH(CH3)CH3,
I
R3-CH3OCO(CH2),A—OCO]
a) lépés: Metil-12-hidroxi-dodekanoát
4,0 g (18,5 mmól) 1-hidroxi-dodekánsav, 450 ml metanol, 2,5 ml tömény kénsav és 3 ml 3A típusú molekulaszita elegyét 16 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. Az éteres oldatot vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 3,94 g fehér, szilárd terméket kapunk.
HU 206 370 Β
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dé): 83,65 (3H, s),
1,7-1,0 (22H, rn).
b) lépés: ll-Metoxi-karbonil-undecil-4-nitro-fenil-karbonát
A 7. példa a) lépésében leírtak szerint járunk el, de a 5 29. példa a) lépése szerint kapott termékből indulunk ki. A terméket kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. A terméket 59%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,20 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú 10 etil-acetát: hexán eleggyel futtatva).
c) lépés: 2(RS),3(SR)-l-(12-Metoxi-12-oxo-dodeciloxi)-karbonil-N-[3-(2-hídroxi-l,l,l-trifluor-4-metilpentil)]-L-proIin-amid [(Vlla) általános képletű veI I 15 gyület R1=CH(CH3)CH3, A= -OCO,
R3=CH3OCO(CH2)h-]
A 29. példa b) lépése szerint kapott terméket a 7. példa b) lépésében leírt módon a 2. példa b) lépésében kapott termékkel reagáltatjuk. A kapott terméket kro- 20 matográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 3:7 térfogatarányú aceton: hexán elegyet használunk. A terméket 45%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 4,43 („A” oszlop, 35:65 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási 25 sebesség: 2,0 ml/perc).
d) lépés: 3(RS)-l-(12-Metoxi-12-oxo-dodecil-oxi)karbonil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]L-prolin-amid [(la) általános képletű vegyület,
I 30
R‘=CH(CH3)CH3, R3=CH3OCO(CH2)h-,
I
A-OCO]
1,1 mmól, a 29. példa e) lépése szerint kapott termék, 65 ml dimetil-szulfoxid és 50 mmól ecetsav-an- 35 hidrid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot dietil-éterrel hígítjuk. A szerves oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal háromszor, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szá- 40 rítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú dietil-éter: hexán elegyet használunk. A terméket 100%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 12,73 45 („A” oszlop, 60:40 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C22H28F3N305xO,4 H2O képlet alapján: számított: C: 55,91%, H: 8,00%, N: 5,21%;
talált: C: 56,05%, H: 8,00%, N:5,19%. 50
30. példa
3(RS)-!-(12-Hidroxi-12-oxo-dodecil-oxi)-karbonilN-[3-(4-metil-l ,1,1 -trifluor-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid előállítása 55 [(la) általános képletű vegyület, RI=CH(CH3)CH3,
I
A-OCO, R3-HOCO(CH2)„-]
Ezt a vegyületet a 14. példában leírt eljárással állít- 60 juk elő a 29. példa d) lépése szerint kapott termékből. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként Γ. 1 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. A terméket 10%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 4,55 („A” oszlop, 60:40 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C24H39F3N2O6x0,1 H2O képlet alapján: számított: C:56,47%, H: 7,74%, N: 5,49%;
talált: C: 56,48%, H: 7,96%, N: 5,23%.
31. példa
3(RS)-1 -[1 -Oxo-5-(fenll-metoxÍ-karbonil-amino)pentil]-N-[3-(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]L-prolin-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
I
R'=CH(CH3)CH3,A=CO,
R3=C6H5CH2OCONH(CH2)4-]
a) lépés: 5-(Fenil-metoxi-karbonil-amino)-valeriánsav 5,00 g (42,68 mmól) 5-amino-valeriánsav 32,0 ml (32,0 mmól) 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal készített, 0 ’C-os oldatához keverés íközben, párhuzamosan 7,65 g (6,40 ml, 44,81 mmól) klórhangyasav-benzilésztert és 32,0 ml (32,0 mmól) 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet fél órán át 0 ’Con keverjük, majd dietil-éterrel mossuk. Az éteres fázist 6 n vizes sósavoldattal pH-2,0 értékre savanyítjuk; ekkor a termék kiválik az oldatból. A kivált terméket leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.
8,55 g (80,0%) tiszta terméket kapunk; op.: 104— 105 °C, Rf ·= 0,48 (szilikagél rétegen 3:97:0,1 térfogatarányú metanol: kloroform: ecetsav eleggyel futtatva).
b) lépés: 2(RS),3(SR)-l-[l-Oxo-5-(fenil-metoxi-karbonil-amino)-pentil]-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-2-hidroxi4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vlla) általános
I 1 képletű vegyület, R'=CH(CH3)CH3,A=CO,
RGC6HsCH2OCONH(CH2)4-]
0,47 g (1,86 mmól), a 31. példa a) lépése szerint kapott termék, 0,50 g (3,72 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol és 0,40 g (1,95 mmól) diciklohexil-karbodiimid 50 ml kloroformmal készített, 0 ’C-os oldatához keverés közben 0,50 g (1,86 mmól), a 2. példa b) lépése szerint kapott terméket adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A kapott szirupszerű maradékot etil-acetátban részlegesen oldjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 5 tömeg%-os vizes citromsav-oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:96 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 0,78 g (84%) habszerű, fehér terméket kapunk; Rf = 0,4 (szilikagél rétegen 4:94 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
HU 206 370 Β
c) lépés: 3(RS)-l-[l-Oxo-5-(fenil-metoxi-karbonil-amino)-pentil]-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]L-prolin-amid [(la) általános képletű vegyület,
I
R1=CH(CH3)CH3,R3=C6H5CH2OCONH(CH2)4-,
I
A=CO] mmól, a 31. példa b) lépése szerint kapott termék, mmól dimetil-szulfoxid és 64 mmól ecetsav-anhidrid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük, és 1-4 órán át keverjük. A nyers terméket etil-acetáttal kivonjuk. Az etil-acetátos oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, A tennéket kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 97:3 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. A terméket 58%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 6,56 és
7,79 („A” oszlop, 60:40 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C^H^F^OjXbŐ H2O képlet alapján: számított C: 54,74%, H: 6,69%, N: 7,98%; talált: C: 54,87%, H: 6,20%, N: 8,02%.
32. példa
3(RS)-l-(l-Oxo-4-fenoxi-butil)-N-[3-(l ,1,1-trifluor4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
I I
R'-CH(CH3)CH3, R3=C6H5O(CH2)3-, A-CO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-l-(l-Oxo-4-fenoxi-butil)-N-[3(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolinamid [(Vlla) általános képletű vegyület,
I
R'-CHÍCH^CHj, R3=C6H5O(CH2)3-, A=CO]
0,25 mólos tetrahidrofurános 4-fenoxi-butánkarbonsav-oldathoz egyetlen részletben 1 mólekvivalens karbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 mólekvivalens, a 2. példa b) lépése szerint kapott terméket adunk az elegyhez egy részletben. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd fölöslegben vett telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat vizes sósavoldattal és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A terméket 88%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,53 és 0,61 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol : diklór-metán eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-l-(l-Oxo-4-fenoxi-butil)-N-[3-(l,l,ltrifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(la) általános képletű vegyület,
I I
R‘=CH(CH3)CH3, R3=C6H5O(CH2)3- A=CO]
A 32. példa a) lépése szerint kapott terméket a 31. példa c) lépésében lírt módon alakítjuk át a fenti vegyületté. A tennéket vizes kristályosítás után 39%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,68 és 0,64 (szilikagél rétegen 9:1 térfogatarányú diklór-metán: metanol eleggyel futtatva).
Elemzés a C21H27F3N2O4xl,25 H2O képlet alapján: számított: C: 55,93%, H: 6,59%, N: 6,21%; talált: C: 55,88%, H: 6,67%, N: 6,15%.
33. példa
3(RS)-l-[2-(4-Morfolinil)-etoxi-karbonil]-N-[3(1,1 ,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
R‘=CH(CH3)CH3, R3=4-morfolinil-(CH2)2-, A-OCO]
a) lépés: 2-(4-Morfolinil)-etil-4-nitro-fenil-karbonáthidroklorid
2-(4-Morfolinil)-etanolt a 7. példa a) lépésében leírt módon, azonban piridinmentes közegben és a savas mosás elhagyásával klórhangyasav-4-nitro-fenil-észterrel reagáltatunk. A nyers tennéket leszűrjük, dietiléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A 91%-os hozammal kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
b) lépés: 2(RS),3(SR)-l-[2-(4-Morfolinil)-etoxi-karbonil]-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]L-proIin-amid [(VHa) általános képletű vegyület,
I I
RI=CH(CH3)CH3,R3=4-morfolinil-(CH2)2-, A-OCO]
A 33. példa a) lépése szerint kapott terméket a 7. példa b) lépésében leírt módon a 2. példa b) lépésében kapott termékkel reagáltatjuk. A kapott tennéket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:99 térfogatarányú metanol: klorofonn elegyet használunk. A tennéket 68%-os hozammal kapjuk. Rf = Ó,34 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol'.kloroform eleggyel futtatva).
c) lépés: 3(RS)-l-[2-(4-Morfolinil)-etoxi-karbonil]-N[3-(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid [(la) általános képletű vegyület,
I 1
R!=CH(CH3)CH3, R3»4-morfolinil-(CH2)2-, A-OCO]
1,1 mmól, a 33. példa b) lépése szerint kapott termék, 65 mmól dimetil-szulfoxid és 50 mmól ecetsavanhidrid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot diklór-metánnal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal háromszor, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:98 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A terméket 37%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 8,44 és 9,88 („A” oszlop, 60:40 térfo23
HU 206 370 Β gatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C!8H28F3N3O5xl,0 H2O képlet alapján: számított: C: 48,97%, H: 6,85%, N:9,51%; talált: C: 48,97%, H: 6,61%, N: 9,73%.
34. példa
3(RS)-I-[I-Oxo~6-(2-(2-píridil)-etoxi)-karbonilamino-hexil] -N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxopentil)]-L-prolin-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
R1=CH(CH3)3CH3, R3=(2-piridil)-(CH2)2-OCONH1 (CH2)5-, A=CO]
a) lépés: 4-Nítro-fenil-2-(2-píridil-etil)-karbonát
2,26 g (11 mmól) klórhangyasav-p-nitro-fenil-észter 0 °C-os oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, 1 óra alatt 1,38 g (11 mmól) 2-piridin-etanol 20 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd a kivált csapadékot nitrogén-atmoszférában kiszűrjük és abszolút etanolból átkristályosítjuk. 1,53 g (58%) törtfehér, kristályos terméket kapunk; op.: 125-127 °C.
b) lépés: 2(RS),3(SR)-l-[l-Oxo-6-(2-(2-piridil)-etoxi)karbonil-amino-hexil]-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(VHa) általános képletű vegyület,
R’-=CH(CH3)CH3, R3-(2-piridil)-(CH2)21
OCONH(CH2)j-, A-CO]
0,75 g (1,8 mmól), az 50. példa b) lépése szerint kapott aminvegyület, 0,675 g (1,8 mmól), a 34, példa
a) lépése szerint kapott termék, 0,52 ml (3,6 mmól) trietil-amin, 25 ml acetonitril és 25 ml víz elegyét 2 napig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a nyers maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 2,5:97,5 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 1,13 mmól (60%) halványsárga, szilárd terméket kapunk. Rf = 0,5 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
c) lépés: 3(RS)-l-[l-Oxo-6-(2-(2-piridil)-etoxi)-karbonil~ amino-hexil]-M-[3-(l, 1, l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(la) általános képletű vegyület,
R3’=(2-piridil)-(CH2)2-OCONH(CH2)5-]
Ezt a vegyületet a 31. példa c) lépésében leírt módon állítjuk elő a 34. példa b) lépése szerint kapott termékből. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:97 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. A terméket 10%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 1,84 („A” oszlop, 60:40 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C25H35F-,N4O5x0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 55,85%, H: 6.75%, N: 10,40%;
talált: C: 56,08%, H: 6,82%, N: 10,43%.
35. példa
3(RS)-l -[2-Fenil-metoxi-l-(fenil-metoxi-metil)etoxi-karbonil]-N-[3-( 1,1,1 -lrtfluor-4-metiI-2-oxopentÍl)]-L-prolin-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
I
R'=CH(CH3)CH3, R3=(C6H5CH2OCH2)2CH1
A-OCO]
a) lépés: 4-Nitro-fenil-2-fenil-metoxi-2-(feniI-metoximetil)-etil-karbonát
1,48 g (7,34 mmól) klórhangyasav-p-nitro-fenil-észter 30 ml dietil-éterrel készített oldatába 0-5 °C-on, keverés közben 0,74 g (7,34 mmól) trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyhez 0-5 °C-on 2,0 g (7,34 mmól) 1,3-dibenziI-glicerin 20 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet 2 órán át 0-5 °C-on keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 3,6 g sárga, olajos maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 8:2 térfogatarányú hexán: dietil-éter elegyet használunk. 2,19 g (68%) átlátszó, olajos terméket kapunk; Rf -= 0,33 (szilikagél rétegen 7:3 térfogatarányú hexán: éter elegygyel futtatva).
b) lépés: 2(RS),3(SR)-l-[2-Fenil-metoxi-l-(fenil-metoxi-metil)-etoxi-karbonil]-N-[3-(l,l,l-trifluor-2hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vlla) általános képletű vegyület,
I I 1
R’=CH(CH3)CH3, R3=(C6HíCH2OCH2)2CH-, A-OCO]
A 35. példa a) lépése szerint kapott terméket a 7. példa b) lépésében leírt módon a 2. példa b) lépése szerint előállított vegyülettel reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 95:5 térfogatarányú kloroform:etil-acetát elegyet használunk. A terméket 62%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 5,81 és 6,29 („A” oszlop, 40:60 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
c) lépés: 3(RS)-l-[2-Fenil-metoxi-l-(fenil-metoxi-metil)-etoxi-karbonil]-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(la) általános képletű vegyület,
I I
R‘=CH(CH3)CH3, A-OCO,
I
R3=(C6HjCH2OCH2)2CH]
A 35. példa b) lépésében kapott termékek a 31. példa
c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 98:2 térfogatarányú kloroform: etil-acetát elegyet használunk. Hozam: 13%. Nagynyomású folyadékkromatográfiás
HU 206 370 Β elemzés: tR = 5,62 („A” oszlop, 40:60 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C29H35F3N2O6x0,25 H2O képlet alapján: számított C: 61,20%, H: 6,28%, N: 4,92%;
talált: C: 61,28%, H: 6,34%, N:5,15%.
36. példa
3(RS)-1 -[ 1 -Oxo-4-( l-oxo-2-fenoxi-ctil-amino)-butil]-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület, , I ι
R‘=CH(CH3)CH3,A=CO,
R3=C6H5OCH2CONH(CH2)3-]
a) lépés: 4-(l-Oxo-2-fenoxi-etilamino)-butánkarbonsav-etil-észter
3,4 g 4-amino-butánkarbonsav-etil-észter-hidroklorid, 2,76 ml fenoxi-acetil-klorid, 50 ml dietil-éter és 50 ml víz elegyéhez egy részletben 4,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. 2 óra elteltével a fázisokat elválasztjuk egymástól, a szerves fázist 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 3,1 g (53%) olajos terméket kapunk.
b) lépés: 4-(l-Oxo-2-fenoxi-etil-amino)-butánkarbonsav
3,1 g, a 36. példa a) lépése szerint kapott termék és 15 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 2 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, majd igen kis nyomáson szárítjuk. 2,5 g (95%) fehér, szilárd terméket kapunk; op.: 91-94 °C.
c) lépés: 2(RS),3(SR)-l-[l-Oxo-4-(l-oxo-2-fenoxietil-amino)-butil]-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vlla) általános képletű vegyület,
I 1 r‘.<:h(ch3)ch3,a=co,
R3=C6H5OCH2CONH(CH2)3-]
A 36. példa b) lépésében kapott terméket a 32. példa
a) lépésében leírt eljárással a 2. példa b) lépésében kapott vegyülettel reagáltatjuk. A terméket savas és lúgos mosással tisztítjuk. 92%-os hozamot érünk el. Rf - 0,43 és 0,48 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol: diklór-metán eleggyel futtatva).
d) lépés: 3(RS)-l-[l-Oxo-4-(l-oxo-2-fenoxi-etil-amino)-butil]-N-[3-(l,l,l-trifIuor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(la) általános képletű vegyület,
R1-CH(CH3)CH3,R3«C6H5OCH2CONH(CH2)3-,
I
A=CO]
I
A 36. példa d) lépése szerint kapott terméket a 61.
példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 3:97 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. A kívánt terméket 75%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 4,62 és 6,02 („A oszlop, 65:35 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C^H^F^Oj képlet alapján: számított: C: 56,25%, H: 6,28%, N: 8,56%; talált: C: 56,28%, H: 6,40%, N; 8,30%.
37. példa
3(RS)-1 -(4-Metoxi-I,4-dioxo-butil)-N-[3-(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
R'=CH(CH3)CH3, R3=CH3OCO(CH2)2- A=CO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-l-(4-Metoxi-l,4-dioxo-butil)-N[3-(1,1,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(VHa) általános képletű vegyület,
I , I
R'=CH(CH3)CH3, R3=CH3OCO(CH2)2-, A=CO]
1,34 g, a 2. példa b) lépése szerint kapott termék 50 ml diklór-metánnal és 6 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal készített elegyéhez keverés és jéghűtés közben 0,75 g 3-karbometoxi-propionil-kloridot csepegtetünk. 1 óra elteltével a fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 1,1 g (58%) fehér, porszerű terméket kapunk. Rf- 0,57 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol:diklór-metán eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-l-(4-Metoxi-l,4-dioxo-butil)-N-[3(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(la) általános képletű vegyület,
A 37. példa a) lépése szerint kapott terméket a 61. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 2:98 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. A terméket 71%-os hozammal kapjuk. Rf=0,58 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol: diklór-metán eleggyel futtatva).
Elemzés a Ci6H23F3N2OsxO,75 H2O képlet alapján: számított: C: 48,79%, H: 6,27%, N:7,ll%; talált: C: 49,04%, H: 6,12%, N: 6,83%.
38. példa
3(RS)-l-[3-(l,l-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino-loxo-propil]-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
R‘=CH(CH3)CH3,R3=(CH3)3COCONH(CH2)r,
A=C0]
I
HU 206 370 Β
a) lépés: 2(RS),3(SR)-l-[3-(l,l-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino-1-oxo-propil]-N-[3-( 1,1, l-trifluor-2hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(VHa) általános képletű vegyület,
I
A=C0, R'=CH(CH3)CH3>
R3=(CH3)3COCONH(CH2)2-]
A 2. példa b) lépése szerint kapott terméket a 32.
példa a) lépésében leírt módon 3-(benzil-oxi-karbonilamino)-propánkarbonsavval reagáltatjuk. A kívánt terméket 80%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,35 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol:diklór-metán eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-l-[3-(l,l-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino-l-oxo-propil]-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxopentil)]-L-prolin-amid [(la) általános képletű vegyület,
I 1
R1=CH(CH3)CH3, A=CO,
R3=(CH3)3COCONH(CH2)2-]
A 38. példa a) lépése szerint kapott terméket a 61.
példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 2:98 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. A kívánt tennéket 61%-os hozammal kapjuk. Rf «= 0,46 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol: diklórmetán eleggyel futtatva).
Elemzés a Cj^^^OsXOJS H2O képlet alapján: számított: C: 50,83%, H: 6,62%, N: 9,39%;
talált: C: 51,18%, H: 7,00%, N: 9,28%.
39. példa
3(RS)-l-(3-Benzoil-amino-l-oxo-propil)-N-[3(1,1 ,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pcntil)]-L-prolin-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
R'=CH(CH3)CH3, R3=C6H5CONH(CH2)2-, A=CO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-l-(3-Benzoil-amino-l-oxo-propil)-M-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]L-prolin-amid [(VHa) általános képletű vegyület,
I I
R1=CH(CH3)CH3, R3=C6H5CONH(CH2)2-, A=CO]
A 2. példa b) lépése szerint kapott terméket a 32. példa
a) lépésében leírt módon 3-(benzoil-amino)-propionsavval reagáltatjuk. A kívánt terméket 83%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,39 és 0,42 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol: diklór-metán eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-l-(3-Benzoil-amino-l-oxo-propil)-N[3-(1,1,1 -trífluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid [(la) általános képletű vegyület, kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 2:98 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. A tennéket 48%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,54 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol:diklór-metán eleggyel futtatva).
Elemzés a C21H26F3N3O4 képlet alapján: számított: C: 57,14%, H: 5,94%, N: 9,52%;
talált: C: 57,12%, H: 6,59%, N: 9,45%.
40. példa
3(RS)-I-[3-(l-Oxo-2,2-difenil-etil)-amino]-l-oxobutil-N-[3-(l ,1 ,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
I I
R‘=CH(CH3)CH3,A=CO,
I
R3=(C6H5)2CHCONH(CH2)3-]
a) lépés: Etil-3-(l-oxo-2,2-difenil-etil)-amino-butanoát
2,51 g 4-amino-vajsav-etil-észter-hidroklorid és
3,46 g difenil-acetil-klorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben 50 ml vizet, majd egy részletben 3,4 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. 2 óra elteltével a fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3,5 g (72%) fehér, szilárd terméket kapunk; Rf - 0,71 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: diklór-metán eleggyel futtatva).
b) lépés: 3-(l-Oxo-2,2-difenil-etil)-amino-vajsav
3,5 g, a 40. példa a) lépése szerint kapott termék, 30 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldat és 10 ml etanol elegyét 10 órán át keverjük, majd az oldatot dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 2 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk és igen kis nyomáson szárítjuk. 2,9 g (93%) fehér, porszerű, szilárd terméket kapunk.
c) lépés: 2(RS),3(SR)-l-[3-(l-Oxo-2,2-difenil-etil)amino-1 -oxo-butil]-N-[3-( 1,1, l-trifluor-2-hidroxi-4metil-pentil)]-L-prolin-amid [(VHa) általános képletű vegyület,
I
R1=CH(CH3)CH3, R3=(C6H5)2CHCONH(CH2)3-,
I
A=CO]
A 40. példa b) lépése szerint kapott terméket a 32. példa a) lépésében leírt módon a 2. példa b) lépése szerint előállított vegyülettel reagáltatjuk. A kívánt terméket 81%-os hozammal kapjuk. Rf- 0,13 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol:diklór-metán eleggyel futtatva).
d) lépés: 3(RS)-l-[3-(l-Oxo-2,2-difenil-etil)-amino-loxo-buti l-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(la) általános képletű vegyület,
R'=CH(CH3)CH3, R3=(C6H5)2CHCONH(CH2)3-,
A 39. példa a) lépése szerint kapott terméket a 61.
példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk, és a terméket
HU 206 370 Β
A 40. példa c) lépése szerint kapott terméket a 61. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk, és a kapott terméket kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 2:98 térfogatarányú metanol:diklór-metán elegyet használunk. A kívánt terméket 27%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,24 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: diklór-metán eleggyel futtatva).
Elemzés a C29H34F3N3O4xl,0 N2O képlet alapján: számított: C: 61,31%, H:6,48%, N:7,39%; talált C: 61,58%, H: 6,77%, N: 7,43%.
41. példa
3(RS)-l-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxÍ-karbonil]-N-[3(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület, , 1 I
R‘=CH(CH3)CH3, A-OCO,
R3=CH3O(CH2)2O(CH2)2-] .
a) lépés: 2(RS),3(SR)-l-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi-karbonil]-N-[3-(l, 1, l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vlla) általános képletű vegyület,
I
R’«CH(CH3)CH3, R3=CH3O(CH2O(CH2)2-,
I
A-OCO]
A 19. példa a) lépésében kapott terméket a 7. példa
b) lépésében leírt módon a 2. példa b) lépése szerint előállított termékkel reagáltatjuk. A kapott terméket vízmentes szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 10:90-től 40:60-ig növekvő térfogatarányú aceton: hexán elegyeket használunk. A kívánt terméket 75%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,30 és 0,35 (szilikagél rétegen 40:60 térfogatarányú aceton : hexán eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-l-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi-karbonil]N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid [(la) általános képletű vegyület,
I
R’-CHÍCH^CHjJ.R^CH^ÍCHjjjOÍCHjjz-,
I
A-OCO]
A 41. példa a) lépésében kapott terméket a 61. példa
c) lépésében leírt módon oxidáljuk, majd a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 1:3 térfogatarányú aceton: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 42%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 5,69 („A” oszlop, 75:25 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C17H27F3N2O6 képlet alapján: számított: C: 49,39%, H: 6,83%, N: 6,78%;
talált: C: 49,27%, H: 6,80%, N: 6,48%.
[3-(l ,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
I I
R'=CH(CH3)CH3,A=CO,
R3=C6HjCH2NHCO(CH2)2-]
a) lépés: 4-Oxo-4-(fenil-metil-amino)-vt:jsav
10,7 g benzil-amin, 10 g borostyánkősav-anhidrid és 1 liter tetrahidrofurán elegyét 2 napig keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és 110 ml 1 n vizes nátriumhidroxid oldatban oldjuk. A vizes fázist dietil-étenel mossuk, majd jéghűtés közben tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk, majd igen kis nyomáson szárítjuk. 10,9 g (53%) fehér, porszerű terméket kapunk, op.: 137,5-138 °C.
b) lépés: 2(RS),3(SR)-l-[l,4-Dioxo-4-(fenil-metilamino)-butil]-N-[3-( 1,1, l-trifluor-2-hidroxi-4-metilpentil)]-L-prolin-amid [(Vlla) általános képletű vegyület,
R'=CH(CH3)CH3iR3=C6H5CH2NHCO(CH2)2-,
I
A=CO]
I
A 42. példa a) lépésében kapott terméket a 32. példa a) lépésében leírt módon a 2. példa b) lépésében előállított vegyülettel reagáltatjuk. A kívánt terméket 74%os hozammal kapjuk. Rf = 0,48 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol: diklór-metán eleggyel futtatva).
c) lépés: 3(RS)-l-[l,4-Dioxo-4-(fenil-metil-amino)butil] -N-[3 - (1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid [(la) általános képletű vegyület,
I
R'=CH(CH3)CH3, R3=C6H5CH2NHCO(CH2)2-,
I
A=CO]
A 42. példa b) lépése szerint kapott terméket a 61. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk, és a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 2:98 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. A kívánt terméket 40%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,56 (1:9 térfogatarányú metanol: diklór-metán eleggyel szilikagél rétegen futtatva).
Elemzés a C22H2gF3N3O4 képlet alapján: számított: C: 58,10%, H:6,20%, N: 9,23%;
talált: C: 57,90%, H: 6,36%, N: 9,27%,
43. példa (RS)-1-[1 -Oxo-3-(fenil-metoxi-karbonil-amino )propil]-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)] L-prolin-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
R3=C6H5CH2OCONH(CH2)2-]
42. példa (RS)-!-[! ,4-Dioxo-4-(fenil-metil-amlno )-butil] -N1
HU 206 370 Β
a) lépés: 2(RS),3(SR)-l-[l-Oxo-3-(fenil-metoxi-karbonil-ammo)-propÍl]-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hÍdroxi4-metil-pentil)j-L-prolin-amid [(Vlla) általános képletű vegyület,
I
R‘=CH(CH3)CH3,R3=C6H5CH2OCONH(CH2)2-,
A 2. példa b) lépése szerint kapott terméket a 32. példa a) lépésében leírt módon benzil-oxi-karbonil-βalaninnal reagáltatjuk. A kívánt terméket 82%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,59 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol: diklór-metán eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-l-[i-Oxo-3-(fenil-metoxi-karbonilamino)-propil]-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxopentil)]-L-prolin-amid [(la) általános képletű vegyület,
R3-C6H5CH2OCONH(CH2)2-]
A 43. példa a) lépése szerint kapott terméket a 61. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk, és a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 2:98 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. A kívánt terméket 35%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,23 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: diklór-metán eleggyel futtatva).
Elemzés a C22H28F3N3O5x0,4 H2O képlet alapján: számított: C: 55,20%, H: 6,06%, N: 8,77%; talált: C: 55,28%, H: 6,25%, N: 8,55%.
44. példa
3(RS)-l-[l-Oxo-4-(fenil-ntetoxi-karbonil-amino)butil]-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
I
R’=CH(CH3)CH3, R3=C6H5CH2OCONH(CH2)3-,
I
A=C0] i
a) lépés: 2(RS),3(SR)-l-[l-Oxo-4-(fenil-metoxi-karbonil-amino)-butil]-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vlla) általános képletű vegyület,
I
Rl-CH(CH3)CH3,R3-C6H5CH2OCONH(CH2)3-,
I
A=CO]
I
A 2. példa b) lépése szerint kapott terméket a 32. példa a) lépésében leírt módon benzil-oxi-karbonil-4amino-vajsavval reagáltatjuk. A kívánt terméket 72%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,47 (szilikagél rétegen 1:1 térfogatarányú dietil-éter: etil-acetát elegygyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-l-[l-Oxo-4-(fenil-metoxi-karbonilamino)-butil]-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxopentil)]-L-prolin-amid [(la) általános képletű vegyület,
R3=C6H5CH2OCONH(CH2)3-]
A 44. példa a) lépésében kapott terméket a 61. példa
c) lépésében leírt módon oxidáljuk, és a kapott vegyületet preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 2,5:97,5 térfogatarányú metanol : kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 32%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,65 és 0,68 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol: kloroform elegygyel futtatva).
45-46. példa
3R(és S)-l-[ l-Oxo-4-fenoxi-2-(2-fenoxi-etil)-butil]N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil) ] -L-prolinamid előállítása [(fa) általános képletíí vegyidet, , I l i
R!-CH(CH3)CH3, R3-C6H5O(CH2)2)2CH, A-CO] (45. példa)
a) lépés: 2,2-Di-(2-fenoxi-etil)-malonsav-dietil-észter
2,3 g fémnátrium 50 ml abszolút etanollal készített oldatához keverés közben 15,2 ml malonsav-dietilésztert, majd 15,7 g 2-fenoxi-etil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az etanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékot 40 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A terméket desztilláljuk. 12,2 g (27%) átlátszó, folyékony terméket kapunk; fp.: 155— 157 °C/106 Pa Rf = 0,34 (szilikagél rétegen diklórmetánnal futtatva).
b) lépés: 4-Fenoxi-2-(2-fenoxi-etil)-vajsav
10,0 g, a 45. példa a) lépése szerint kapott termék,
17,7 g kálium-hidroxid és 22 ml víz elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott 8,44 g szilárd anyagot 2 órán át 170 °C-on tartjuk, majd lehűtjük és ciklohexánból átkristályosítjuk. 4,1 g (93%) finom, fehér, tűkristályos terméket kapunk; op.: 85-86 °C.
Elemzés a C18H20O4 képlet alapján: számított: C: 71,98%, H: 6,71%;
talált: C: 71,92%, H:6,71%.
c) lépés: 4-Fenoxi-2-(2-fenoxi-etil)-butanoil-k!orid
1,5 g, a 45. példa b) lépése szerint kapott tennék és 0,73 ml tionil-klorid elegyét 1 órán át forrásban lévő vízfürdőn tartjuk, majd az illékony komponenseket kiforraljuk. A savklodirot átlátszó olaj formájában, kvantitatív hozammal· kapjuk, és közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
HU 206 370 Β
d) lépés: 2(RS),3(SR)-l-[l-Oxo-4-fenoxi-2-(2-fenoxietil)-butil]-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-4-metilpentil)]-L-prolin-amid [(Vlla) általános képletű vegyület,
I I I
RI=CH(CH3)CH3, R3=(C6H5O(CH2)2)2CH, A=CO]
A 45. példa c) lépése szerint kapott terméket a 37. példa a) lépésében leírt módon a 2. példa b) lépésében kapott vegyülettel reagáltatjuk. A kívánt terméket 95%os hozammal kapjuk. Rf = 0,47 és 0,54 (szilikagél rétegen dietil-éterrel futtatva).
e) lépés: 3R(vagy S)-l-[l-Oxo-4-fenoxi-2-(2-fenoxieti 1)-butil] -N- [3 - (1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(la) általános képletű vegyület,
R’-CHÍCHJCftj, R3=(C6H5O(CH2)2)2CH, A=CO]
A 45. példa d) lépése szerint kapott terméket a 61. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk, majd a diasztereoizomerek elegyét szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 60:40-től 75:25-ig növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó dietil-éter:hexán elegyet használunk. A cím szerinti termék egyik - nagyobb mozgékonyságú - izomerjét 27,7%-os hozammal kapjuk a nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: (tR - 6,94 („A” oszlop, 65:35 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc) alapján kiválasztott frakcióból.
Elemzés a C^H^F^Oj képlet alapján: számított: C: 63,49%, H:6,43%, N:5,ll%; talált: C: 63,39%, H:6,47; N:5,07%.
(46. példa)
A 45. példa e) lépésében ismertetett kromatográfiás elválasztás során a kisebb mozgékonyságú izomert 28,3%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 5,04 („A” oszlop, 65:35 térfogatarányú acetonitril:víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C29H35F3N2O5 képlet alapján: számított: C: 63,49%, H: 6,43%, N: 5,11%; talált: C: 63,50%, H: 6,45%, N:5,26%.
47. példa
3(RS)-l-[6-((4-Etoxi-karbonil-fenil)-amino-karbonil-amino)-l -oxo]-hexil-N-[3-(l ,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
I
R'-CH(CH3)CH3,
R3-4-(CH3CH2OCO)C6H5NHCONH(CH2)5-,
I
A-CO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-l-[6-((4-Etoxi-karbonil-fenil)amino-karbonil-amino)-1 -oxo]-hexil-N-[3-( 1,1,1trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vlla) általános képletű vegyület,
R3=4-(CH3CH2OCO)C6H5NHCONH(CH2)5-, , I I
R1=CH(CH3)CH3,A=CO]
0,6 g (1,5 mmól), az 50. példa b) lépése szerint kapott termék és 0,15 g (1,5 mmól) trietil-amin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, keverés közben 0,288 g (1,5 mmól) p-izocianáto-benzoésav-etil-észtert adunk. A kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az ámbraszínű maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 1 n vizes sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 1,15 g olajos maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 97:3 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. 0,62 g (70%) fehér, szilárd tennéket kapunk. Rf - 0,28 és 0,35 (szilikagél rétegen 95:5 térfogatarányú kloroform: metanol eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-l-[6-((4-Etoxi-karbonil-fenil)-aminokarbonil-amino)-l-oxo]-hexil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(la) általános képletű vegyület,
R,=CH(CH3)CH3,
R3-4-(CH3CH2OCO)C6H5NHCONH(CH2)5-,
A=CO]
A 47. példa a) lépése szerint kapott terméket a 61. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk, és a kapott vegyületet kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 97:3 térfogatarányú klorofonn:metanol elegyet használunk. A kívánt tennéket 43 %-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR =12,39 és
15,79 („A” oszlop, 65:35 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C^H^F^OgXljO H2O képlet alapján: számított: C: 55,09%, H:6,68%, N:9,51%; talált: C: 54,75%, H: 6,63%, N: 9,29%.
48. példa
3(RS)-!-[6-(Fenil-metoxi-karbonU-amlno )-l-oxohexil]-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
I
R‘-CH(CH3)CH3,R3-C6H5CH2OCONH(CH2)5-,
I
A=CO]
Az 50. példa a) lépése szerint kapott terméket a 31. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk, és a kapott vegyületet kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 97:3 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. A kívánt tennéket 31%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 4,06 („A” oszlop, 1:1 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
HU 206 370 Β
Elemzés a C25H34F3N3O<x0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 57,46%, H: 6,75%) N: 8,04%;
talált: C: 57,87%, H: 6,24%, N: 7,85%.
49. példa
3(RS)-l-[6-((4-Karboxi-fenil)-amino-karbonil-amino)-l -oxo]-hcxi l-N-[3-/1,1,1-lrifluor-4-meti 1-2 -oxopentil)]-L-prolln-amid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
R'=CH(CH3)CH3,
I
R3=4-(HOCO)C6H5NHCONH(CH2)5-,A=CO]
A 47. példa b) lépése szerint kapott terméket a 14. példában leírt eljárással alakítjuk át a cím szerinti vegyületté. A kívánt terméket 38%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 6,24 és 8,0 („A” oszlop, 75:25 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C25H33F3N4O6x2,5 H2O képlet alapján: számított; C: 51,1%, H: 6,50%, N: 9,50%;
talált: C: 51,34%, H: 5,93%, N: 8,95%.
50. példa
3(RS)-l-(6~Fenil-szulfonil-amino-l-oxo-hexil)-N[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid előállítása [(la) általános képletű vegyület,
I I
R'-CHÍCROCH-,, A-CO, R3-C6H5SO2NH(CH2)5-]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-l-[6-Fenil-metoxi-karbonil-amino)-l -oxo-hexil]-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-4metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vlla) általános képletű vegyület,
I I
R’-CHÍCH^CH^A-CO,
R3=C6H5CH2OCONH(CH2)-]
6,84 g (25,7 mmól) N-(benzil-oxi-karbonil)-aminokapronsav, 6,89 g (25,7 mmól), a 2. példa b) lépése szerint kapott termék és 6,94 g (51,4 mmól) 1-hidroxibenzotriazol 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 0 °C-os oldatához nitrogén atmoszférában, keverés közben 6,35 g (30,8 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, éjszakán át keverjük, végül szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a barna maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot 20 tömeg%-os vizes citromsav-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 97: 3 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. 8,0 g (61%) viaszos, szilárd terméket kapunk. Rf = 0,35 (szilikagél rétegen 95:5 térfogatarányú kloroform: metanol eleggyel futtatva).
b) lépés: 2(RS),3(SR)-l-(6-Amino-l-oxo-hexil)-N[3-(1,1,1 -tri fluor-2-h idroxi-4-meti 1-pen ti 1)]-L-prolinamíd [(Vlla) általános képletű vegyület,
I I
R'=CH(CH3)CH3, R3=H2N(CH2)s-, A=CO]
2,06 g (3,99 mmól), az 50. példa a) lépése szerint kapott termék, 100 ml etanol és 0,3 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor elegyét Parr-készülékben, rázás közben 3 órán át 3039 mbar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Az elegyet Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 1,36 g (86%) halványszürke, viaszos, olajos terméket kapunk. Rf = 0,2 (szilikagél rétegen 85:15 térfogatarányú kloroform: metanol eleggyel futtatva).
c) lépés: 2(RS),3(SR)-l-(6-Fenil-szulfonil-amino-loxo-hexil)-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metilpentil)]-L-prolin-amid [(Vlla) általános képletű vegyület,
1
R'=CH(CH3)CH3, A-CO, R3=C6H5SO2NH(CH2)5-]
0,26 g (1,5 mmól), az 50. példa b) lépése szerint kapott termék, 0,3 g (3,0 mmól) trietil-amin és 20 ml vízmentes dimetil-formamid elegyéhez szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, keverés közben 0,6 g (1,5 mmól) benzol-szulfonil-kloridot adunk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban lepároljuk, és a barnás maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 1 n vizes sósavoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 97:3 térfogatarányú kloroform : metanol elegyet használunk. 0,48 g (60%) fehér, porszerű terméket kapunk. Rf- 0,30 és 0,40 (szilikagél rétegen 95:5 térfogatarányú kloroform: metanol eleggyel futtatva).
d) lépés: 3(RS)-l-(6-Fenil-szulfonil-amino-l-oxo-hexil)-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid [(la) általános képletű vegyület,
Az 50, példa c) lépése szerint kapott terméket a 8. példa b) lépésében leírt módon oxidáljuk, és a kapott vegyületet két lépésben, kromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 3:1 térfogatarányú dietil-éter:hexán elegyet, majd 97:3 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. A kívánt terméket 36%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 8,48 és 10,33 (33:65 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
51. példa
3(RS)-l-(Naftil-karbonil)-L-valil-N-[3-(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil )]-L-prolin-amid előállítása
HU 206 370 Β [(Ib) általános képletű vegyület,
R‘=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2-, R3=í-naftil,
I
A=CO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-(l-Naftil-karbonil)-L-valil-N[3-(1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
R^CHÍCHjjCfy, R2=CH(CH3)2, RM-naftilI
A=C0] t
A 3. példa d) lépése szerint kapott terméket a 20. példa a) lépésében leírt módon 1-naftalin-karbonil-kloriddal reagáltatjuk, és a kapott vegyületet preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 4:6 térfogatarányú hexán:dietil-éter elegyet használunk. A kívánt terméket 38%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,46 és 0,41 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
Elemzés a C27H32F3N3O4 képlet alapján: számított: C: 60,32%, H: 6,37%, N:7,82%; talált: C: 60,89%, H:6,21%, N: 7,68%.
b) lépés: 3(RS)-(l-Naftil-karbonil)-L-valiI-N-[3(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R’-CHÍC^jCHa, R2=CH(CH3)2, R3=l-naftil-,
I
A-CO]
I
24,0 g (190 mmól) oxalil-klorid 350 ml diklór-metánnal készített, -43 °C-os oldatához lassú ütemben
29,7 g (380 mmól) dimetil-szulfoxid 81 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 9,4 mmól, az 51. példa b) lépése szerint kapott termék 83 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át -30 °C-on keverjük, ezután az elegy be 48,9 g (380 mmól) di-izopropil-etil-amint csepegtetünk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 1 n vizes sósavoldattal, 5%-os vizes nátrium-hipoklorit oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 40:60 térfogatarányú hexán: dietil-éter elegyet használunk. A kívánt terméket 38%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR 5,21 és 7,31 („A” oszlop, 50:50:0,1 térfogatarányú acetonitril:víz:trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 1,5 ml/perc).
Elemzés a C27H32F3N3O4x0,75 H2O képlet alapján: számított: C: 60,32%, H:6,37%, N:7,82%; talált: C: 60,69%, H: 6,21%, N: 7,68%.
52. példa
3(RS)-[4-(Metil-szulfonil-amino-karbonil)-fenÍlamino-karbonil]-L-valil-N-[3-(l,I,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amld előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R'=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2,
R3=4-(CH3SO2NHCO)C6H5-, A-NHCO]
A 16. példa szerint előállított terméket a 89. példában leírt módon metán-szulfonamiddal reagáltatjuk, és a kapott vegyületet szilikagélen (Baker, pH=5,0) kromatografáljuk. Eluálószerként 97:3-tól 90:10-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó kloroform: metanol elegyeket használunk. A kívánt terméket 59%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 2,60 és 3,33 („C” oszlop, 60:40 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 6,0 ml/perc).
Elemzés a C25H34F3N5O7Sx0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 48,85%, H: 5,74%, N: 11,39%;
talált: C: 49,03%, H: 5,74%, N: 10,86%.
53. példa
3(RS)-[2-(4-Morfolinil)-etoxi-karbonil]-L-vaUl-N[3-(l ,1,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid előállítása [Ib általános képletű vegyület,
I I
R> = CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=4-morfolinilI 1
CH2CH2,A=OCO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-[2-(4-Morfolinil)-etoxi-kaibonil]L-valil-N-[3-( 1,1, l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I I
R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2i R3=4-morfolinilI I I CH2CH2,A=OCO]
A 3. példa d) lépése szerint kapott terméket a 7. példa b) lépésében leírt módon a 33. példa a) lépésében kapott vegyülettel reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2,5:97,5 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 55%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,62 és
5,85 („A” oszlop, 1:1 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C23H39F3N4O6XH2O képlet alapján: számított: C: 50,95%, H: 7,61%, N: 10,32%; talált: C: 50,95%, H: 7,20%, N: 10,02%.
b) lépés: 3(RS)-[2-(4-Morfolinil)-etoxi-karbonil]-Lvaül-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R'-CH(CH3)CH3, R2-CH(CH3)2-, R3-4-morfolinil1 1
CH2CH2,A=OCO]
24,0 g (190 mmól) oxalil-klorid 350 ml diklór-metánnal készített, -43 °C-os oldatához 29,7 g (380 mmól) di31
HU 206 370 Β metil-szulfoxid 135 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A képzett oldatot 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 9,4 mmól, az 53. példa a) lépése szerint kapott termék 125 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, eközben -43 °C-ról -20 °C-ra hagyjuk melegedni. Az elegybe 48,9 g (380 mmól) diizopropil-etil-amint csepegtetünk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, vizes nátrium-hidroxid oldattal (pH - 10) mossuk, kálium-karbonát és vízmentes nátrium-szulfát keverékén szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:98 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 18%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 2,00 és 2,60 („A” oszlop, 1:1 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C23H37F3N4O6xl,5 H2O képlet alapján: számított: C: 50,26%, H: 7,34%, N: 10,19%;
talált: C: 50,49%, H; 6,96%, N: 9,96%.
54. példa
3(RS)-[(2,4-Diklór-fenil)-karbonil]-L-valil-N-[3(l,l,I-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(lb) általános képletű vegyület, , I ,1
R =CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=2,4-diklőrI fenil-, A=CO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-[(2,4-Diklór-fenil)-karboniI]-Lvalil-N-[3-(l, 1,1 -trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)] L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I I
R'=CH(CH3)CH3, R2-CH(CH3)2, R3«2,4-diklór-fe I nil-.A-CO]
I
A 3. példa d) lépése szerint előállított terméket a 20. példa a) lépésében leírt módon 2,4-diklór-benzoil-kloriddal reagáltatjuk. A kívánt terméket 98%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,54 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-[(2,4-Diklőr-fenil)-karbonil]-L-valilN-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid [(lb) általános képletű vegyület,
I I
R'-CH(CH3)CH3, R2-CH(CH3)2, R3-2,4-diklór24,0 g (190 mmól) oxalil-klorid 350 ml diklór-metánnal készített, -65 °C-os oldatához 29,7 g (380 mmól) dimetil-szulfoxid 27 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk lassú ütemben. A kapott oldatot 15 percig keverjük, majd 9,4 mmól, az 54. példa a) lépése szerint előállított vegyület 250 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 órán át-65 °C-on keverjük, majd az elegybe 48,9 g (380 mmól) di-izopropil-etil-amint cse32 pegtetünk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:97 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 15%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 17,93 és 18,55 („A” oszlop, 55 : 45 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C23H28Cl2F3N3O4xH2O képlet alapján: számított: C: 49,65%, H: 5,43%, N: 7,55%;
talált: C: 49,95%, H: 5,31%, N: 7,35%.
55. példa
3(RS)-Fenoxi-karbonil-L-valil-N-[3-(l,1,1-trifluor4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(lb) általános képletű vegyület,
I 1
R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3--=C6Hv,
I I
A=OCO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-Fenoxi-karboniI-L-valil-N-[3(1,1 ,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolinamid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I I
R'=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=C6HsI I
A=OCO]
A 3. példa d) lépésében kapott terméket a 20. példa
a) lépésében leírt módon klórhangyasav-fenil-észterrel reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 61 %-os hozammal kapjuk. Rf = 0,31 és 0,36 (szilikagél rétegen 3:97 térfogatarányú metanol:kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-Fenoxi-karbonil-L-valil-N-[3-(l,l,ltrifluor-4-metil-2-oxo-metil)]-L-prolin-amid [(lb) általános képletű vegyület,
I 1
R,=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, r3=c6h5-,
I
A-OCO]
Az 55. példa a) lépése szerint kapott terméket az 54. példa b) lépésében leírt módon oxidáljuk, majd a kapott terméket kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 15:85 térfogatarányú hexán: dietil-éter elegyet használunk. A kívánt terméket 37%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzést: tR = 2,72 és 3,55 („A” oszlop, 1: 1 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C23H30F3N3O5x0.5 H2O képlet alapján: számított: C; 55,86%, H: 6.32%, N: 8,50%;
talált: C: 56,07%, H: 6,30%, N: 8,48%.
56. példa
3(RS)-[2-(2-Piridil)-etoxi-karbonil]-L-valil-N-[31
HU 206 370 Β (1,1 ,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
R1=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2-, R3=2-piridil1 I
CH2CH2,A-OCO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-[2-(2,-piridil)-etoxi-karbonil]-Lvalil-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]L-prolin-amid [(Vüb) általános képletű vegyület,
R'-CHÍCH^CH·,, R2=CH(CH3)2-, R3=2-piridilI I
CH2CH2,A=OCO]
A 3. példa d) lépése szerint kapott terméket a 34. példa b) lépésében leírt módon a 34. példa a) lépése szerint előállított vegyülettel reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:96 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 50%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,30 és 0,34 (szilikagél rétegen 95:5 térfogatarányú kloroform: metanol eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-[2-(2-Piridil)-etoxi-karbonil]-L-valilN-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid [(Ib) általános képletű vegyület,
R’-CH(CH3)CH3, R2-CH(CH3)2-, R3«2-piridil1 I
CH2CH2,A-OCO]
Az 56. példa a) lépése szerint kapott terméket az 54. példa b) lépésében leírt módon oxidáljuk, azonban a savas mosását elhagyjuk. A kapott terméket kétszeri kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán:dietil-éter elegyet, majd 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 19%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 9,52 és 14,58 („A” oszlop, 60:40 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc).
Elemzés a C24H33F3N4O5x0,75 H2O képlet alapján: számított: C: 54,59%, H: 6,58%, N: 10,61%;
talált C: 54,63%, H: 6,47%, N: 10,55%.
57. példa
3(RS)-[(4-Fluor-fenil)-amino-karbonil]-L-valil-N[3-(1,1 ,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
R‘=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2i R3=4-F-C6H4-,
I 1
A-NHCO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-[(4-Fluor-fenil)-amino-karbonil]-L-valil-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metilpentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I , I
R‘-CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3»4-F-C6H4,
I I
A=NHC0]
A 3. példa d) lépése szerint kapott terméket a 15. példa a) lépésében leírt módon 4-fluor-fenil-izocianáttal reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2,5:97,5-től 5:95-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol: kloroform elegyeket használunk. A kívánt terméket 84%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,37 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegy gyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-[(4-Fluor-fenil)-amino-karbonil]-L-valil-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
R*=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, R3=4-F-C6H4I I
A=NHCO]
Az 57, példa a) lépése szerint kapott terméket az 54. példa b) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:97 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 42%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 8,87 és
12,10 („A” oszlop, 60:40 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc).
Elemzés a C^H^EiN^ képlet alapján: számított: C: 54,97%, H: 6,20%, N: 11,15%; talált: C: 55,18%, H: 6,15%, N: 11,08%.
58. példa
3(RS)-[4-(Fenil-szulfonil-amino-karbonil)-fenilamino-karbonil]-L-valil-N-[3-(l ,1 ,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
R’-CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, r3-4I I (C6H5SO2NHCO)C6H4-, A=NHCO]
A 16. példa szerint előállított terméket a 89. példában leírt módon benzol-szulfonamiddal reagáltatjuk. A terméket szilikagélen (Baker, pH=5,0) kromatografáljuk, eluálószerként 97:3 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. A kívánt terméket 42%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,05 és 5,93 („C” oszlop, 60:40 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 6,0 ml/perc).
Elemzés a C30H36F3N5O7x0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 53,25%, H: 5,51%, N: 10,34%; talált: C: 53,38%, H: 5,61%, N: 10,02%.
59. példa
3(RS)-[2-(3-Tienil)-etoxi-karbonil]-L-valil-N-[3(1,1,]-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R'=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2-, R3—3-tienilI I
CH2CH2,A=OCO]
HU 206 370 Β
a) lépés: 4-Nitro-fenil-2-(3-tienil)-etil-karbonát
3-Tiofén-eíanolt a 7. példa a) lépésében leírt módon klórhangyasav-4-nitro-fenil-észterrel reagáltatunk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk, A kívánt terméket 56%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,25 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
b) lépés: 2(RS),3(SR)-[2-(3-Tienil)-etoxi-karbonil]L-valil-N- [3-( 1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-4-metilpentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I
R'=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2- R3=3-tienilI I
CH2CH2, A=OCO]
A 3. példa d) lépése szerint kapott terméket a 7. példa b) lépésében leírt módon az 59. példa a) lépésében előállított vegyülettel reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:7 térfogatarányú aceton: hexán elegyet használunk. A kívánt terméket 58%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,23 és 0,27 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
Elemzés a C24H34F3N3O5S képlet alapján: számított: C: 52,96%, H: 6,57%, N: 8,06%;
talált: C: 53,28%, H: 6,46%, N: 7,77%.
c) lépés: 3(RS)-[2-(3-Tiofenil)-etoxi-karbonil]-L-valilN-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid [(Ib) általános képletű vegyület,
R1-CH(CH3)CH3, R2«CH(CH3)2-, R3—3-tienílI 1
CH2CH2,A-OCO]
24,0 g (190 mmól) oxalil-klorid 350 ml diklór-metánnal készített, -43 °C-os oldatához lassú ütemben
29,7 g (380 mmól) dimetil-szulfoxid 135 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot 15 percig keverjük, majd 9,4 mmól, az 59. példa b) lépése szerint kapott termék 125 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át -43 °C-on keverjük, majd az elegybe 48,9 g (380 mmól) di-izopropil-etil-amint csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 1 n vizes sósavoldattal, 5 tömeg%-os vizes nátrium-hipoklorit-oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1: 4 térfogatarányú aceton: hexán elegyet használunk. A kívánt terméket 23%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 5,09 és 7,61 („A” oszlop; 1:1 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C24H32F3N3O5S képlet alapján: számított: C: 53,17%, H: 6,21%, N: 8,09%;
talált: C: 52,92%, H: 6,26%, N: 8,09%.
60. példa
3(RS)-(l,l-Dimetil-etoxi-karbonil)-L-a-amino-buti34 ril-N-[3-(I,/J-trifIuor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület, ,1 I
R'=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=CH3C(CH3)2I I
A=OCO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-(l,l-Dimetil-etoxi-karbonil)-la-amino-butiril-N-[3-( 1,1,1 -tri fluor-2-hidroxi-4metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I I
R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=CH3C(CH3)21 I
A=OCO]
7,76 g (57,4 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol, 5,60 g (27,4 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-cc-amino-vajsav és 7,00 g (26,1 mmól), a 2. példa b) lépése szerint kapott termék 130 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 0 °C-os oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 5,90 g (28,7 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:3 térfogatarányú etil-acetát:diklórmetán elegyet használunk. A kívánt terméket 95%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,29 (szilikagél rétegen 3: 7 térfogatarányú etil-acetát: diklór-metán eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-(l,l-Dimetil-etoxi-karbonil)-laamino-butiril-N-[3 -(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxopentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület, , I I , I
R‘=CH(CH3)CH3, Rz=CH2CH3, R3=CH3C(CH2)2I 1
A=OCO]
A 60. példa a) lépése szerint kapott terméket a 61. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk, A kapott vegyületet kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1,5:98,5 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 47%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 10,21 és 14,54 („A” oszlop, 65:35 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C20H32F3N3O5 képlet alapján: számított: C: 53,21%,’H: 7,14%, N:9,31%; talált: C: 53,65%, H: 7,21%, N:9,51%.
61. példa
3(RS)-[l-Oxp-2-( tleni[)-etil]-L-a-amino-butiril-N[3-(l J J-trifluor-d-metil^-oxo-pentilfi-L-prolinamid előállítása
HU 206 370 Β [(Ib) általános képletű vegyület,
R'^CHÍCHajCHj, R2=CH2CH3, R3=(2-tienil)-CH21
A=C0]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-L-a-Amino-butiril-N-[3-( 1,1,1 trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid trifluor-ecetsavas sója [(IVb) általános képletű vegyület,
I I
R^CHÍCHjjCH^ R2=CH2CH3]
4,0 g (8,84 mmól) a 60. példa a) lépése szerint kapott termék és 32 ml (415 mmól) trifluor-ecetsav 32 ml diklór-metánnal készített oldatát 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószereket vákuumban lepároljuk. 5 g (közel 100%) színtelen, üvegszerű terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
b) lépés: 2(RS),3(SR)-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
R’-CHÍOHyCH;,, R2=CH2CH3, R3=(2-tienil)-CH2-,
A-CO]
0,413 g 1-hidroxi-benzotriazol, 0,222 g (1,53 mmól)
2-tiofén-ecetsav, 0,154 g (1,53 mmól) N-metil-morfolin és 0,650 g (1,39 mmól), a 61. példa a) lépése szerint kapott termék 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 0 °C-os oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,315 g (1,53 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú aceton: hexán elegyet használunk. A kívánt terméket 33%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,40 és 0,44 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
Elemzés a képlet alapján:
számított: C: 52,82%, H: 6,33%, N: 8,80%;
talált: C: 52,43%, H: 6,53%, N: 8,08%.
c) lépés: 3(RS)-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyülef,
R'-CH(CH3)CH3, R2-CH2CH3, A-CO,
R3=(2-tienil)-CH2-]
0,84 g (8,4 mmól) króm-trioxid 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 1,36 ml (17 mmól) vízmentes piridint adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott vöröses szuszpenzióhoz 1 g Celite szűrési segédanyagot, majd 0,20 g (0,42 mmól), a 61. példa b) lépése szerint kapott tennék és 5 ml diklór-metán elegyét adjuk. Az elegyet addig keverjük, amíg az elegyben lévő alkohol a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint el nem fogy. Az elegyet szilikagél-rétegen keresztül szűrjük, 1:9 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel mossuk, majd az oldószereket vákuumban lepároljuk. A nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 150 mg fehér, szilárd terméket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 4,18 és 5,65 („A” oszlop, 60:40 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc.
Elemzés a C21H28F3N3O4Sx0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 52,06%, H: 6,03%, N: 8,67%;
talált: C: 52,03%, H: 6,19%, N: 8,38%.
62. példa
3(RS)-(Fenil-metoxi-karbonil)-L-a-amino-butiril-N[3-(l J ,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
R1=CH(CH3)CH3, R2=CH2CH3, R3=C6H5CH2-,
I I
A-OCO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-(Fenil-metoxi-karbonil)-L-aamino-butiril-N-[3 -(1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-4-metilpentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
R>=CH(CH3)CH3, r2=ch2ch3, r3=c6h5ch2I I
A-OCO]
A 61. példa a) lépés szerint kapott terméket a 20. példa a) lépésében leírt eljárással, azonban negyedannyi kloroform jelenlétében 1,5 mólekvivalens klórhangyasav-benzil-észterrel reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:4 térfogatarányú aceton:hexán aceton:hexán elegyet használunk. A kívánt terméket 51%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,38 és 0,43 (szilikagél rétegen 40:60 térfogatarányú aceton: hexán eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-(Fenil-metoxi-karbonil)-L-a-aminobutiri 1-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R‘=CH(CH3)CH3, R2-CH2CH3, R3=C6H5CH2-,
I I
A-OCO]
A 62. példa a) lépése szerint kapott terméket a 61. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A kapott terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 30:70 térfogatarányú aceton:hexán elegyet használunk. A kívánt terméket 64%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR 5,69 és 7,75 („A” oszlop, 55:45 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C23H30F3N3O5x0,8 H2O képlet alapján: számított: C: 55,26%, H: 6,37%, N: 8,40%;
talált: C: 55,10%, H: 6,19%, N: 8,77%.
HU 206 370 Β
63. példa
3(RS)-(Fenoxi-karbonil)-L-a.-amino-butiril-N-[3(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület, 1 , 1 , 1 1 R‘-CH(CH3)CH3, r2-ch2ch3, r3=c6h5, A-OCO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-(Fenoxi-karbonil)-L-a-amino butiril-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2-hidroxi-pentil)]-Lprolin-amid [(VHb) általános képletű vegyület, 1 , I
R‘=CH(CH3)CH3, R2-CH2CH3, R3-C6H31 1
A-OCO]
A 61. példa a) lépése szerint kapott terméket a 20. példa a) lépésében leírt módon, trietil-amin helyett azonban N-metil-morfolint használva 1,5 mólekvivalens klórhangyasav-fenil-észterrel reagáltatjuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 3:7 térfogatarányú aceton: hexán elegyet használunk. A kívánt terméket 18%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,32 és 0,37 (szilikagél rétegen 3: 7 térfogatarányú aceton: hexán eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-(Fenoxi-karbonil)-L-a-amino-butirilN-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentiI)]-L-prolinamid [(Ib) általános képletű vegyület, 1 , 1 , 11 R'-CHÍCH^CH·,, R2=CH2CH3, R3-CéH5-, A-OCO]
A 63. példa a) lépése szerint kapott terméket a 61. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A kapott vegyületet kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegyet használunk. A kívánt terméket 60%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4.57 és 6,51 („A” oszlop, 55:45 térfogatarányú víz: acetonitril elegy).
Elemzés a C22H2gF3N3O5 képlet alapján: számított C: 56,04%, H: 5,98%, N: 8,90%; talált: C: 56,04%, H: 6,18%, N: 8,85%.
64. példa
3(RS)-[4-(I-Oxo-etil-amino)-fenil-szulfonil]-L-valilN-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R‘-CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)2, , I
R3-4-(CH3CONH)C6H4~, A=SO2]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-[4-(l-Oxo-etil-amino)-feniIszulfonil]-L-valil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-4metil-pentil)]-L-prolin-amid [(VHb) általános képletű vegyület,
I I
R>-CH(CH3)CH3, R2-CH(CH3)2,
I
R3-4-(CH3CONH)C6H4-, A-SO2]
1,00 g (2,72 mmól), a 3. példa d) lépése szerint kapott termék és 0,28 g (0,30 ml, 2,80 mmól) N-metilmorfolin 50 ml diklór-metánnal készített oldatához nitrogén atmoszférában, keverés közben 0.64 g (2,72 mmól) 4-acetamido-benzol-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 tömeg%-os vizes citromsav-oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A narancsvörös, szirupszerű maradékot 350 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 7:93 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 810 mg (52,60%) terméket kapunk. Rf = 0,34 és 0,45 (szilikagél rétegen 7:93 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-[4-(l-Oxo-etil-amino)-fenil-szulfonil]L-valil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]L-prolin-amid [(lb) általános képletű vegyület, , I
R'=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3,
R3=4-(CH3CONH)C6H4-, A=SO2]
A 64. példa a) lépésében kapott terméket a 31. példa
c) lépésében leírt módon oxidáljuk, és a kapott vegyületet kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 84%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 3,22 és 4,58 („A” oszlop, 40:60 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C24H33F3N4O6SxH2O képlet alapján: számított: C: 49,65%, H: 6,08%, N: 9,65%;
talált: C: 49,73%, H: 5,86%, N: 9,53%.
65. példa
3(RS)-Nz-( 1,1 -Dimetil-etoxi-karbonill-hf-ífenllmetoxi-karbonil)-L-lizil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil2-oxo-pentÍl)]-L-prolln-amld előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
R1-CH(CH3)CH3,R2-C6H5CH2OCONH(CH2)4-, , 1 11 R3=(CH3)3C, A-OCO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-N2-(l,l-Dimetil-etoxi-karbonil)-N6-(fenil-metoxi-karbonil)-L-lizil-N-[3-( 1,1,1trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I
R1 =CH(CH3)CH3, R2-C6H5CH2OCONH(CH2)4-, , 1 11
R3-(CH3)3C, A-OCO]
A 2. példa b) lépése szerint kapott terméket a 84. példa b) lépésében leírt módon N2-(terc-butoxi-karbonil)-N6-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizinnel reagáltatjuk. A terméket kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 2,5:97,5-től 5:95-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol:kloroform elegyeket használunk. A kívánt terméket 73%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,57 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol:kloroform eleggyel futtatva).
bj lépés: 3(RS)-N2-(l,l-Dimetil-etoxi-karbonil)-N6(fenil-metoxi-karbonil)-L-lizil-N-[3-(l,.l,l-trífluor4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I
HU 206 370 Β
R1-CH(CH3)CH3,R2-C6H5CH2OCONH(CH2)4-, , 1 ι ι
R3-(CH3)3C,A-OCO]
A 65. példa a) lépésében kapott terméket a 31. példa
c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A kapott vegyületet kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2,5:97,5től 5:95-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol:kloroform elegyeket használunk. A kívánt terméket 65%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,15 és 5,14 („A” oszlop, 45:55 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C30H43F3N4O7x0,5 H2O képlet alapján: számított C: 56,51%, H: 6,95%, N: 8,79%; talált C: 56,45%, H:6,58%, N: 8,42%.
66. példa
3(RS)-[(2-Amino-5-klór-fenil)-karbonil]-L-valil-N[3-(l ,1 ,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid előállítása [(lb) általános képletű vegyűlet,
I I
R'-CH(CH3)CH3, R2-CH(CH3)2,
R3-2-NH2-5-CI-C6H3- A-CO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-[(2-Amino-5-klór-fenil)-karbonil]-L-valil-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metilpentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
R'-CHfCHjjCHj, R2-CH(CH3)2-, g (2,7 mmól), a 3. példa d) lépése szerint kapott termék 50 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,54 g (2,7 mmól) 2-amino-5-klórbenzoésav-anhidridet adunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:97 térfogatarányú metanol:kloroform elegyet használunk. 1,4 g (78%) fehér, habszerű terméket kapunk. Rf - 0,30 és 0,25 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-[(2-Amino-5-klór-fenil)-karbonil]-Lvalil-N-[3-(l, 1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-prolin-amid [(lb) általános képletű vegyűlet,
R‘-CH(CH3)CH3, R2-CH(CH3)2, A-CO, R3-2-NH2-5-Cl-C6H3~]
A 66. példa a) lépése szerint kapott terméket a 31.
példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A kapott vegyületet kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként
3:97 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 76%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR 3,41 és 4,62 („A” oszlop, 50:50 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C^H^^N^Ox^O képlet alapján: számított: C: 51,45%, H: 6,01%, N: 10,43%; talált: C; 51,65%, H: 5,74%, N: 9,68%.
67. példa
3(RS)-(4-Metoxi-fenil-karbonil)-L-a-amino-butlril-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)] -Lprolin-amld előállítása [(lb) általános képletű vegyidet,
I I
R‘=CH(CH3)CH3, r2=ch2ch3, , 1 R3=4-(CH3O)-C6H4-, A=CO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-(4-Metoxi-fenil-karbonil)-L-aamino-butiril-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-4-metilpentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I I
R'-CH(CH3)CH3, r2«ch3ch2,
R3-4-(CH3O)-C6H4-, A-CO]
A 61. példa a) lépése szerint kapott terméket a 20. példa a) lépésében leírt módon 4-metoxi-benzoil-kloriddal reagáltatjuk. A kapott terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 60:40 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegyet használunk. A terméket 34%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,71 és 0,73 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
Elemzés a C23H32F3N3O5x0,3 H2O képlet alapján: számított: C: 56,04%, H: 6,67%, N: 8,52%;
talált: C: 56,06%, H: 6,60%, N: 8,14%.
b) lépés: 3(RS)-(4-Metoxi-fenil-karbonil)-L-ct-aminobutiril-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metiI-2-oxo-pentiI)]-Lprolin-amid [(lb) általános képletű vegyűlet,
I 1
R‘=CH(CH3)CH3, r2=ch3ch2,
I
R3-4-(CH3O)C6H4-,A-CO]
A 67. példa a) lépése szerint kapott terméket a 61. példa c) lépésében leírt eljárással, azonban ötszörös mennyiségű oldószer felhasználásával oxidáljuk. A képződött vegyületet kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú metanol:kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 40%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 8,89 és 11,75 („A” oszlop, 70:30 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C23H3oF3N305xH20 képlet alapján:
számított: C: 54,86%, H: 6,41%, N: 8,35%;
talált: C: 54,89%, H: 6,38%, N: 7,48%.
HU 206 370 Β
68. példa
3(RS)-[2-(Triciklo[3,3,l d-^'ldec-l-ij-etoxi-karbonill-L-a-amino-butiril-N-jS-í 1,1,1 -trifluor-4-metil2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I
R'*=CH(CH3)CH3, R2-CH3CH2, R3=(l-adamantil)I I
CH2CH2-A-QCQ]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-[2-(Triciklo[3,3,l,i3-7]dec-l-il)etoxi-karbonil]-L-a-amino-butiril-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(VIIb) általános képletű vegyület,
R’-CH(CH3)CH3, R2-CH3CH2, R3-(l-adamanI I til)-CH2CH2-, A-OCO]
A 61. példa a) lépése szerint kapott terméket a 34. példa b) lépésében leírt módon a 7. példa a) lépésében előállított vegyülettel reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20:80, majd 50:50 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegyet használunk. A kívánt terméket 42%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,33 és 0,44 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányű metanol: kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-[2-(Triciklo[3,3,l,l3i7]dec-l-il)-etoxikarbonil]-L-a-amino-butiril-N-[3-(l,l,l-trifluor-4metil-2-oxo-pentil)]-L-proIin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I
R’-CH(CH3)CH3, R2-CH3CH2, R3«(l-adamantil)I I
CH2CH2-, A-OCO]
A 68. példa a) lépésében kapott terméket a 61. példa
c) lépésében leírt eljárással oxidáljuk. A kapott vegyületet kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 50:50, majd 90:10 térfogatarányú dietil-éter: hexán elegyet használunk. A kívánt terméket 66%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,64 és 5,63 („A” oszlop, 25:75 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C28H42F3N3O3x0,15 H2O képlet alapján:
számított: C: 60,01%, H: 7,60%;
talált: C: 59,76%, H: 7,65%.
69. példa
3(RS)-N2-( 1,1 -Dimetil-etoxi-karbonill-f^-lfenilszulfonll)-L-lizil-N-[3-(l ,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxopentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I
R'-CH(CH3)CH3, R2-C6H5SO2NH(CH2)4-,
I I
R3-(CH3)3C, A-OCO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-N2-(l,l-Dimetil-etoxi-karbonil)-L-lizil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-4-metilpentil)]-L-prolÍn-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I , , 1
R'-CH(CH3)CH3, R2-NH2(CH2)4-, R3-(CH3)3C,
I 1
A-OCO]
3,0 g (4,8 mmól), a 65. példa a) lépése szerint kapott termék 60 ml abszolút etanollal készített oldatához 0,6 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és a kapott szuszpenziót éjszakán át hidrogén atmoszférában keverjük. Az elegyhez további 0,3 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és a keverést még néhány órán át folytatjuk. Az elegyet Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 2,48 g terméket közvetlenül felhasználjuk.
b) lépés: 2(RS),3(SR)-N2-(l,l-Dimetil-etoxi-karbonil)-N6-(fenil-szulfonil)-L-lizil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor2-hidroxi-4-metiI-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I
R’-CH(CH3)CH3, R2=C6H3SO2NH(CH2)4. 1 1 1
R3=(CH3)3C, A-OCO]
A 69. példa a) lépése szerint kapott terméket a 72. példa b) lépésében leírt módon, azonban trietil-amin helyett N-metil-morfoIint használva benzol-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 95:5 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. A kívánt terméket 69%-os hozammal kapjuk. Rf- 0,29 (szilikagél rétegen 95:5 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
c) lépés: 3(RS)-N2-(l,l-Dimetil-etoxi-karbonil)-N6(fenil-szulfonil)-L-lizil-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
R^CgHsSO^HíCH^-.R’-CHtCHjjCH;,,
I I I
R3-(CH3)3C, A-OCO]
A 69. példa b) lépésében kapott terméket a 31. példa
c) lépésében leírtak szerint oxidáljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 0:100-tól 2,5:97,5-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol: kloroform elegyeket használunk. A kívánt terméket 57%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 7,48 és 9,11 („A” oszlop, 1:1 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc).
Elemzés a C28H16F3N4O7SxH2O képlet alapján: számított: C: 51,52%, H: 6,64%, N: 8,58%;
talált: C: 51,47%, H: 6,46%, N: 7,80%.
70. példa
3(RS)-(4-Etox!-karbonil-fenil)-amino-karbonil-L-o.amino-butanoil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxopentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I
R‘-CH(CH3)CH3. r2-ch3ch2, , í 1
R3=4-(CH3CH2OCO)C6H4-,A-NHCO]
HU 206 370 Β
a) lépés: 2(RS),3(SR)-(4-Etoxi-karbonil-fenil)-aminokarbonil-L-a-amino-butiroil-N-[3-(l,l,l-trifluor-2hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(VHb) általános képletű vegyület,
R'-CHíCHjjCHa, R2=CH3CH2,
I
RM-(CH3CH2OCO)C6H4, A-NHCO]
A 61. példa a) lépése szerint kapott terméket a 15.
példa a) lépésében leírt módon 4-izocianáto-benzoésav-etil-észterrel reagáltatjuk. A kívánt terméket 46%os hozammal kapjuk. Rf - 0,53 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-(4-Etoxi-karbonil-fenil)-amino-karbonií-L-a-amino-butiril-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I
R3-4-(CH3CH2OCO)C6H4-,R1-CH(CH3)CH3, , 1 1 1
R2=CH3CH2, A-NHCO]
A 70. példa a) lépése szerint kapott terméket a 61. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk, és a kapott vegyületet kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 97:3 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. A kívánt tennéket 68%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 6,35 és 8,70 („A” oszlop, 60:40 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C25H33F3N4O6xÓ,5 H2O képlet alapján: számított: C: 54,44%, H: 6,21%, N: 10,15%; talált: C: 54,76%, H: 6,13%, N: 10,27%.
71. példa
3(RS)-(4-Karboxi-fenil)-amino-karbonil-L-a-amino-butiril-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolln-amld előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
R‘-CH(CH3)CH3, R2-CH3CH2,
I I
R3=4-(HOCO)-C6H4-, A-NHCO]
A 70. példa b) lépése szerint kapott terméket a 14. példában leírt módon alakítjuk át a cím szerinti vegyületté. A terméket szilikagélen (Baker, pH - 5,0) kromatografáljuk, eluálószerként 97:3 térfogatarányú kloroform : metanol elegyet használunk. A kívánt terméket 61%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 3,68 és 4,69 („A” oszlop, 1:1 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C23H29F3N4OgXH2O képlet alapján: számított: C: 51,88%, H: 5,86%, N: 10,52%; talált: C: 51,98%, H: 5,69%, N: 10,19%.
72. példa
3(RS)-A!Í-(Fenil-metoxi-karbontl)-N:!-(fenÍl-szulfonil)-L-lizil-N-[3-(] ,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
R1-CH(CH3)CH3.R2-(CH2)4NHCO-O-CH2C6H5~,
I
R3=C6H5,A=SO2]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-N6-(Fenil-metoxi-karbonil)-L1 izil -N-[3-(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-hidroxi-pentil)]L-prolin-amid trifluoracetát-só [(IVb) általános képletű vegyület,
R'-CHíCHjjCHj.R^CéHjCHzOCONHíCH^J
2,75 g (4,4 mmól), a 65. példa a) lépése szerint kapott termék 7 ml diklór-metánnal készített oldatához
10.4 g (90 mmól) trietil-amint adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 10 ml toluolt adunk, majd vákuumban bepároljuk.
3.4 g tennéket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
b) lépés: 2(RS),3(SR)-N6-(Fenil-meto-karboniI)-N2(fenil-szulfonil)-L-lizil-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentíl)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
R'-CH(CH3)CH3,R2-(CH2)4NHCOOCH2O6H5-, r3-c6h5, a-soj
0,83 g (1,3 mmól), a 72. példa a) lépése szerint kapott tennék 6,5 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,39 g (3,9 mmól) trietil-amint és 0,24 g (1,4 mmól) benzol-szulfonil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2,5:97,5-től 5:95-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol:kloroform elegyeket használunk. A kívánt tennéket 81%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,52 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
c) lépés: 3(RS)-N6-(Fenil-metoxi-karbonil)-N2-(fenilszulfonil)-L-lizil-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxopentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
R'-CH(CH3)CH3, r3-c6h5,
R2-(CH2)4NHCOOCH2C6H5-, A-SO2]
A 72. példa b) lépése szerint kapott terméket a 31.
példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A kapott vegyületet kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kloroformot, majd 2,5:97,5-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol: kloroform elegyeket használunk. A kívánt terméket 63%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 5,0 és 6,3 („A” oszlop, 3:2 térfogatarányú acetonitril:víz elegy, átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc).
Elemzés a C31H39F3N4O7SxH2O képlet alapján: számított: C: 54,22%, H: 6,02%, N: 8,16%; talált: C: 54.17%; H: 5,80%, N: 7,86%.
HU 206 370 Β
73. példa
3(RS)-[2-(2-Metoxi-etoxl)-etoxl-karbonil]-L-a-amino-butiril-N-[3-(1,1,1 -trifluorH-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I „ 1
RHCH(CH3)CH3, r2=ch3ch2, , I I
R3»CH3O(CH2)2O(CH2)2-, A-OCO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi-karbonil]-L-a-amino-butiril-N-[3-( 1,1,1 -trifiuor-2hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I
R'-CH(CH3)CH3, r2-ch3ch2,
I 1
R3«CH3O(CH2)2O(CH2)2~, A=OCO]
A 61. példa a) lépése szerint kapott terméket a 34.
példa b) lépésében leírt módon a 19. példa a) lépése szerint előállított vegyülettel reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:9-től 7:3-ig növekvő mennyiségű acetont tartalmazó aceton: hexán elegyeket használunk. A kívánt terméket 75%-os hozammal kapjuk. Rf- 0,30 és 0,35 (szilikagél rétegen 40:60 térfogatarányú aceton:hexán eleggyel futtatva).
Elemzés a C17H29F3N2O6x0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 48,22%, H: 7,14%, N:6,61%;
talált C: 48,13%, H: 6,90%, N: 6,07%.
b) lépés: 3(RS)-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi-karbonil]-La-amino-butiriI-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxopentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R'-CH(CH3)CH3, r2-ch3ch2,
I I
R3-CH3O(CH2)2O(CH2)2-, A-OCO]
A 73. példa a) lépése szerint kapott terméket a 61.
példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A kapott terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1-től 1:9-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó aceton: etil-acetát elegyeket használunk. A kívánt terméket 40%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR »= 5,70 és 8,95 („A” oszlop, 75:25 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a képlet alapján:
számított: C: 48,77%, H: 7,14%, N:6,61%; talált: C: 48,13%, H: 6,90%, N: 6,09%.
74. példa
3(RS)-[Z-(4-Amino-karbonil-amino-] ,4-dioxo-2-butenll)]-L-valil-N-[3-(I,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxopentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R'-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH,
R3=Z-H2NCONHCOCH=CH, A=C0]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-[Z-(4-Amino-karbonil-aminol,4-dioxo-2-butenil)]-L-valil-N-[3-(l,l,l-trifluor-2hidroxi-4-metil-pentil)]-L-proIin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
R'~CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH, , I I
R3-Z-H2NCONHCOCH-CH, A-CO]
A 3. példa d) lépése szerint kapott terméket a 21. példa b) lépésében leírt módon 2-4-(amino-karbonilamino)-4-oxo-2-buténkarbonsavval reagáltatjuk. A kapott terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 26%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,17 és 0/25 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva). b) lépés: 3(RS)-[Z-(4-Amino-karbonil-amino-l,4-dioxo-2-buteníl)]-L-valil-N-[3-(l, 1, l-trifluor-4-metil2-oxo-pentiI)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R‘-CH(CH3)CH3, R2«(CH3)2CH,
I I
R3«Z-H2NCONHCOCH-CH, A=CO]
A 74. példa a) lépése szerint kapott terméket a 31. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk, és a terméket kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 4:96 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 29%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 1,78 és 2,45 („A” oszlop, 65:35 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a ^,Η^^ΟήΧΐ^ H2O képlet alapján: számított: C: 47,37%, H: 6,25%, N: 13,15%; talált: C: 47,29%, H: 5,77%, N: 13,02%.
75. példa
3(RS)-Feml-amino-karbonil-L-valiI-N-[3-(l ,1,1 trifluor-4-metÍl-2-oxo-pentil)]-L-proUn-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I 1
R'-CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH, R3-C6H5-,
I I
A-NHCO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-Fenil-amino-karbonil-L-valil-N[3-(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-hidroxi-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
R'-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH, R3-C6H5-,
I 1
A=NHCO]
A 3. példa d) lépése szerint kapott terméket a 15. példa a) lépésében leírt módon fenil-izocianáttal reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2: 9S térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 62%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,24 és 0,32 (szilikagél réte60
HU 206 370 Β gén 2:98 térfogatarányú metanol: kloroform elegygyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-Fenil-amino-karbonil-L-valil-N-[3(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R‘=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH, r3=c6h^,
I I
A-NHCO]
A 75. példa a) lépése szerint kapott tennéket a 31. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:98 térfogatarányú metanol: klorofonn elegyet használunk. A kívánt terméket 75%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 5,70 és
8,77 („A” oszlop, 60:40 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C23H31F3N4O4x0,75 H2O képlet alapján: számított C: 55,47%, H: 6,58%, N: 11,25%; talált: C: 55,46%, H: 6,50%, N: 10,72%.
76. példa
3(RS)-(4-Etoxi-karbonil-fenil)-amino-karbonil-L-fenil-alanil-N-[3-(l ,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R‘-CH(CH3)CH3, r2-c6h5ch2,
R3-4-(CH3CH2OCO)C6H4-, A-NHCO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-l-Fenil-metoxi-karbonil-N-[3(1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prol inamid [(VHa) általános képletű vegyület,
R‘-CH(CH3)CH3, R3-C6H5CH2-, A-OCO]
A 4. példa szerint kapott terméket a 2. példa a) lépésében leírt módon benzil-oxi-karbonil-L-prolinnal reagáltatjuk. A kívánt terméket 100%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,37 és 0,45 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol:diklór-metán eleggyel futtatva).
b) lépés: 2(RS),3(SR)-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4metil-pentil)]-L-prolin-amid [(IVa) általános képletű vegyület,
I
R'-CH(CH3)CH3]
Ezt a vegyületet a 2. példa b) lépésében leírt módon állítjuk elő a 76. példa a) lépése szerint kapott termékből. A terméket 100%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,73 és 0,81 (szilikagél rétegen 15:85 térfogatarányú, ammóniával telített metanol: diklór-metán eleggyel futtatva).
c) lépés: 2(RS),3(SR)-Fenil-metoxi-karbonil-L-fenilalanil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-4-meti I-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I
R‘-CH(CH3)3, R2-CH2C6H5, R3-C6H5CH2I I
A-OCO]
2,29 g (10,0 mmól) benzil-oxi-karbonil-L-fenilalanin, 2,70 g 1-hidroxi-benzotriazol (17,6 mmól) és 2,68 g (10,0 mmól), a 76. példa b) lépése szerint kapott termék 45 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -17 °C-os oldatához 2,27 g (11,0 mmól) diciklohexilkarbodiimidet adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletből lepároljuk a tetrahidrofuránt. A maradékot dietil-éter és etil-acetát elegyében felvesszük. Az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer, 1 n vizes sósavoldattal, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű diklór-metánban felveszszűk, és az Ν,Ν’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk. A fehér, habszerű terméket kvantitatív hozammal kapjuk. Rf = 0,37 és 0,45 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: diklór-metán eleggyel futtatva).
d) lépés: 2(RS),3(SR)-L-fenilalanil-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(IVb) általános képletű vegyület,
I I
R'-CH(CH3)CH3, R2-CH2C6H5]
501,3 mg (0,898 mmól), a 76. példa c) lépése szerint kapott termék, 17 ml abszolút etanol és 50 mg 50% nedvességtartalmú 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor elegyét éjszakán át 1 atmoszféra hidrogénnyomáson keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk. A kívánt terméket kvantitatív hozammal kapjuk. Rf 0,14 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol : diklór-metán eleggyel futtatva); 0,43 és 0,48 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú, ammóniával telített metanol; diklór-metán eleggyel futtatva).
e) lépés: 2(RS),3(SR)-(4-Etoxi-karbonil-feniI)-aminokarbonil-L-fenilaIanil-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
R'=CH(CH3)CH3, r2=c6h5ch2-, ' 1
R3-4-(CH3CH2OCO)C6H4, A-NHCO]
A 76. példa d) lépésében kapott terméket a 15. példa
a) lépésében leírt módon 4-izocianáto-benzoésav-etilészterrel reagáltatjuk. A kívánt tennéket 95%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,21 és 0,26 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: diklór-metán eleggyel futtatva).
f) lépés: 3(RS)-(4-Etoxi-karbonil-fenil)-amino-karboniI-L-fenilalanil-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxopentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I
R'-CH(CH3)CH3, r2-c6h5ch2,
I I
R3«4-(CH3CH2OCO)C6H4-, A-NHCO]
A 76. példa e) lépésében kapott tennéket a 61. példa
c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A tennéket kroma41
HU 206 370 Β tografálással tisztítjuk, eluálószerként 11; 1-től 100%ig növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó dietiléter: pentán elegyeket használunk. A kívánt terméket 94%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 10,26 és 13,52 („A” oszlop, 45:55 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C30H35F3N4O6xl,24 H2O képlet alapján:
számított; C: 57,47%, H: 6,03%, N: 8,94%; talált: C: 57,43%, H: 6,02%, N: 8,97%.
77. példa
3(RS)-[(4-( 1 -Naftil-szulfonil)-amino-karbonil)-fenil}-armno-karbonil-L-valil-N-[3-(l ,1,1 -trifluor-4metil-2-oxo-pentil-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I
RI-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH, R3«4-( 1-naftilI I
SO2NHCO)C6H^-, A-NHCO]
a) lépés: l-Naftalin-szulfonamid
5,0 g (22 mmól) l-naftalin-szulfonil-klorid 400 ml vízmentes dietil-éterrel készített, -78 °C-os oldatába keverés közben 5 percig ammóniagázt vezetünk. A kapott elegyet l órán át -78 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keverjük. A dietil-étert vákuumban lepároljuk, a kapott fehér, porszerű anyagot vízzel mossuk, végül vákuumban szárítjuk. 3,2 g (70%) fehér, porszerű terméket kapunk; op.: 152-153 °C.
b) lépés: 3(RS)-([4-((l-Naftil-szulfonil)-amino-karbonil)-fenil]-amino-karbonil)-L-valil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R‘-CH(CH3)CH3, R2«(CH3)2CH, R3=4-( l-naftilI I
SO2NHCO)C6H^, A-NHCO]
1,5 g (3,08 mmól), a 16. példa szerint kapott termék, 0,38 g (3,1 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin,
0,59 g (3,08 mmól) WSCDI és 40 ml vízmentes diklór-metán oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 0,64 g (3,09 mmól), a 77. példa a) lépése szerint előállított 1-naftalin-szulfonamidot adunk. A kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n vizes sósavoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a gumiszerű maradékot kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként kezdetben diklór-metánt, majd 98:1,9:0,1 térfogatarányú diklór-metán: metanol: ecetsav elegyet használunk. 0,76 g (36%) fehér, porszerű terméket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 10,08 és 16,38 („A” oszlop, 30:70 térfogatarányú acetonitril:víz elegy, átfolyási sebesség: 2,5 ml/perc).
Elemzés a C34H3gF3N5O7SxH2O képlet alapján:
számított: C: 54,25%, H: 5,49%, N: 9,30%;
talált: C: 54,56%, H: 5,68%, N: 8,85%.
78. példa
3(RS)-N2-(4-Karboxi-fenil)-armno-karbonil-Ná(fenil-metoxi-karbonil)-L-ltztl-N-[3-(l ,1,1-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I
R'-CH(CH3)CH3, R2=(CH2)4NHCOOCH2C6H5-, 1 1 ,
A-NHCO, R3=4-(H0CO)O6H4]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-N2-(4-Etoxi-karbonil-fenil)amino-karbonil-N6-(feniI-metoxi-karbonil)-L1 izil-N-[3 - (1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
R'-CH(CH3)CH3, R2-(CH2)4NHCOOCH2C6H5~, , I I
R3~4-(EtOCO)C6H4, A-NHCO]
A 72. példa a) lépése szerint kapott terméket a 15. példa a) lépésében leírt módon 4-izocianáto-benzoésav-etil-észterrel reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:98, majd 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 95%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,41 (szilikagél rétegen 2,5:97,5 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-N2-(4-Etoxi-karboniI-fenil)-aminokarbonil-N6-(fenil-metoxi-karbonil)-L-lizil-N-[3(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
R’-CH(CH3)CH3, R2«(CH2)4NHCOOCH2C6Hy-, , l I
R3-4-(EtOCO)C6H4, A-NHCO]
A 78. példa a) lépése szerint kapott terméket a 31.
példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2,5:97,5től 5:95-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol: kloroform elegyeket használunk. A kívánt terméket 77%-os hozammal kapjuk. Rf- 0,48 (szilikagél rétegen 2,5:97,5 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva),
c) lépés: 3(RS)-N2-(4-Karboxi-fenil)-amino-karbonilN6-(fenil-metoxi-karbonil)-L-lizil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
R'-CH(CH3)CH3, R2«(CH2)4NHCOOCH2C6H5-, , I I
R3-4-(HOCO)-C6H.. A-NHCO]
A 78. példa b) lépésében kapott terméket a 14. példában leírt módon alakítjuk át a fenti vegyületté. A terméket 85%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,71 és 6,76 („A” oszlop, 40:60 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,5 ml/perc).
Elemzés a C33H4oF-.N508.l,5 H2O képlet alapján: számított: C: 55,15%.'H: 6,03%, N: 9,74%; talált: C: 54,90%. H: 5,92%, N: 9,29%.
HU 206 370 Β
79. példa
3(RS)-(4-Karboxi-fenil)-karbonil-L-valil-N-[3(1,1 ,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I , 1
R*-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH,
R3«4-(HOCO)C6H4-,A-CO]
A 84. példa c) lépése szerint kapott terméket a 14. példában leírt eljárással alakítjuk át a cím szerint vegyületté. A kívánt tennéket 72%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR 3,48 és 5,31 („A” oszlop; 3:1 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C24H30F3N3O6xl,0 H2O képlet alapján: számított C: 54,23%, H: 6,07%, N:7,91%; talált C: 54,46%, H: 6,05%, N:7,69%.
80. példa
3(RS)-Fenil-szulfonil-L-v.-armno-butiril-N-[3(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin· amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I , I I
R1-CH(CH3)CH3, R2-CH3CH2i R3-C6H5- A-SO2]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-Fenil-szulfonil-l-a-amino-butiril-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-Lprolin-amid [(Vüb) általános képletű vegyület,
I I I
R'-CH(CH3)CH3, R2-CH3CH2, R3-C6Hj-, A-SOJ 0,5 g (1,1 mmól), a 61. példa a) lépése szerint kapott termék 5 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,24 g (2,4 mmól) N-metil-morfolint és 0,21 g (1,2 mmól) benzol-szulfonil-kloridot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, az oldatot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott nyers tennéket kromatografáljuk, eluálószerként 24:97,5-tői 5:95-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol:kloroform elegyet használunk. Az így kapott, részlegesen tisztított tennéket kromatográfiás úton tovább tisztítjuk. Gradiens-elúciót végzünk 80:2090:10 térfogatarányú dietil-éter: hexán elegyekkel, majd az eluálást dietil-éterrel fejezzük be. 0,118 g tennéket kapunk, Rf- 0,33 (szilikagél rétegen dietil-éterrel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-Fenil-szulfonil-L-a-amtno-butiril-N[3-(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid [(Ib) általános képletű vegyület,
R1-CH(CH3)CH3, R2-CH3CH2, R3-C6H5-, A-SO2]
A 80. példa a) lépése szerint kapott tennéket a 31. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 0:100,2:98, majd 5:95 térfogatarányú metanol: klorofonn elegyet használunk. A kívánt terméket 42%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR 4,97 és 6,17 („A” oszlop, 1:1 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc).
Elemzés a C2IH28F3N3O5SxH2O képlet alapján: számított: C: 49,50%, H:5,91%, N: 8,25%; talált: C: 49,70%, H: 6,24%, N: 7,67%.
81. példa
3(RS)-[l-(Etoxi-karbonil)-ciklopent-l-U]-karbomlL-a-amino-butiril-N-[3-(l ,1,1-trlfluor-4-metil-2· oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület, , ,
R‘=CH(CH3)CH3, r2-ch3ch2,
R3=l-(CH3CH2OCO)-ciklopent-l-il~, A=CO]
a) lépés: l-(Etoxi-karbonil)-ciklopentán-karbonsav
2,5 g (11,68 mmól) 1,1-ciklopentán-dikarbonsav-dietil-észter 10 ml etanollal készített oldatába fél óra alatt 654 mg (11,68 mmól) kálium-hidroxid 10 ml etanollal készített oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet
96 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nát25 rium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 1,73 g átlátszó, olajos terméket kapunk.
b) lépés: 2(RS),3(SR)-[l-(Etoxi-karbonil)-ciklopent-lil)]-karbonil-L-a-amino-butiril-N-[3-(l,l,l-tri30 fluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(VIIb) általános képletű vegyület,
I I
R2-CH3CH2, R'-CH(CHj)CH3,
R3-l -(CH3CH2OCO)-ciklopent- Ι-il-, A-CO]
Az 50. példa a) lépésében leírt módon járunk el, azonban 1 ekvivalens, a 81. példa a) lépésében kapott termékre vonatkoztatva 3,3 ekvivalens 1-hidroxi-ben40 zotriazolt, 1,65 ekvivalens diciklohexil-karbodiimidet,
1,5 ekvivalens trietil-amint és 1,0 ekvivalens, a 61. példa a) lépése szerint kapott terméket használunk fel, és a citromsavas mosást elhagyjuk. A terméket kromatografálással különítjük el, 1:1 térfogatarányú dietil45 éter: hexán elegytől tiszta hexánig grádiens-elúciót végzünk. A kívánt terméket 46%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,47 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
Elemzés a C24H38F3N3O6 képlet alapján:
számított: C: 55,27%, H: 7,34%, N: 8,06%;
talált: C: 54,74%, H: 5,93%, N: 7,88%.
c) lépés: 3(RS)-l-[(Etoxi-karbonil)-ciklopent- 1-il]karbonil-L-a-amino-butiril-N-[3-(l,l,l-trifluor-4metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R'-CH(CH3)CH3, R2-CH3CH2i
R3- l-(CH3CH2OCO)-ciklopent- Ι-il-, A-CO]
HU 206 370 Β
A 81. példa b) lépése szerint kapott terméket a 33. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:4 térfogatarányú aceton: hexán elegyet használunk. A kívánt terméket 37%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 6,68 és 8,31 („A” oszlop, 70:30 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C24H36F3N3O6xl,l H2O képlet alapján: számított: C: 53,44%, H: 7,13%, N: 7,80%; talált C: 53,48%, H: 6,97%, N: 7,60%.
82. példa
3(RS)-(Tricikio[3,3,i ,!3 7]dec-J-il)-S(.ulfonil-L-aam!no-buíίril-N-[3-(l ,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxopentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
R'=CH(CH3)CH3, R2~CH3CH2, R3=l-adamantil-,
I
A=SO2]
a) lépés: 1-Adamantán-szulfinil-klorid
200 ml (2,7 mól) tionil-kloridhoz lassú ütemben 40 g (3 mól) alumínium-trikloridot adunk, és az elegyet -20 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 2,5 óra alatt, részletekben adamantánt adunk, a kapott elegyet 1 órán át keverjük, és a szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A tionil-kloridot vákuumban lepároljuk, a maradékot szén-tetrakloriddal hígítjuk, és az alumínium-trikloridot jeges vízzel elbontjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot Vigreaux kolonnán keresztül 133,3 Pa nyomáson desztilláljuk. 28,8 g viaszos, szilárd anyagot kapunk; fp.: 118128 °C. Rf - 0,6-0,4 (szilikagél rétegen 15:85 térfogatarányú etil-acetát: hexán eleggyel futtatva).
b) lépés: 2(RS),3(SR)-(Triciklo[3,3,l,l3-7]dec-1 -il)szulfonil-L-a-amino-butiril-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-2hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
1
R2=CH3CH2, R'-CH(CH3)CH3, R3=l-adamantil-,
A-SO]
A 82. példa a) lépésében kapott terméket a 20. példa
a) lépésében leírt eljárással a 61. példa a) lépése szerint kapott vegyülettel reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1: l-től 0:100-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó dietiléter: etil-acetát elegyeket használunk. A kívánt terméket 61%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,53 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
Elemzés a C25H40F3N3O4Sx0,45 H2O képlet alapján:
számított: C: 55,22%, H: 7,58%;
talált: C: 55,05%, H: 7.57%.
c) lépés: 2(RS),3(SR)-(TricikIo[3,3,l,l37]dec-l-iI)szulfonil-L-a-amino-butiril-N-[3-( 1,1,1-trifluor-244 hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület, , 1 , 1 ,
R2=CH3CH2, R'=CH(CH3)CH3, R3=l-adamantil-,
I
A=SO2]
277 mg (0,515 mmól), a 82. példa b) lépése szerint kapott termék 25 ml acetonnal készített oldatába forralás közben, 1 óra alatt 60 ml, kálium-permanganáttal telített acetonos oldatot csepegtetünk. Az elegyet 15 percig forralás közben keverjük, majd lehűtjük, Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:6 térfogatarányú etil-acetát:dietil-éter elegyet használunk. 180 mg szilárd terméket kapunk. Rf - 0,67 és 0,70 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol: kloroform elegygyel futtatva).
Elemzés a C^HjoF^OjS képlet alapján: számított: C: 54,43%, H:7,3I%, N: 7,62%; talált: C: 54,49%, H: 7,33%, N: 7,39%.
d) lépés: 3(RS)-(Triciklo[3,3,1,13‘7]dec-l-il]-szulfonilL-a-amino-butiriI-N-[3-(l, 1, l-trifluor-4-meíil-2oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület, , 1 , I
R'=CH(CH3)CH3, R2- CH3CH2, R3=l-adamantil-,
A-SO2]
A 82. példa c) lépésében kapott terméket a 33. példa
c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A kapott terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 15:85 térfogatarányú aceton .‘hexán elegyet használunk. A kívánt terméket 40%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 6,27 és 8,29 („A” oszlop, 1:1 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C2jH38F3N3O5Sx0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 53,75%, H: 7,04%, N: 7,32%;
talált: C: 53,91%, H: 7,11%, N: 6,97%.
83. példa
3(RS)-[ / -(Karboxi)-ciklopent-l-il]-karbonil-L-aamino-butiril-N-[3-( I,/,/-trifluor-4-metil-2-oxopentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I
R‘«CH(CH3)CH3, R2=CH3CH2, R3=l-(HOCO)-cikI
Iopent-1 -il-, A=CO]
I
A 81. példa c) lépése szerint kapott termékből a 14. példában leírt módon állítjuk elő a fenti vegyületet. A kívánt terméket 79%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 3,74 és 4.92 („A oszlop, 3: 1 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C22H32F3N3O6x0,35 H2O képlet alapján: számított: C: 53.08%,' H: 6,62%, ’ N: 8,44%; talált: C: 53,04%, H: 6,58%, N: 8,16%.
HU 206 370 Β
84. példa
3(RS)-(4-Metoxi-karbonil-fenil)-karbonil-L-valil-N[3-(1,1,1 -trifluor-4-metil)-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
Rl=CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH,
I
R3-4-(CH3OCO)C6H4-, A-CO]
a) lépés: 4-Metoxi-karbonil-benzol-karbonsav 299,25 g (2,99 mól) króm(VI)-oxid 925 ml vízzel készített 0 °C-os oldatába keverés közben, fél óra alatt
277,5 ml (5,2 mól) tömény kénsavat csepegtetünk. A kapott oldatot 1 óra alatt 92,5 g (0,564 mól) 4-(hidroximetil)-benzoésav-metil-észter 4,6 liter acetonnal készített, 0 °C-os, kevert oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keverjük. A felső folyadékfázist dekantáljuk, és a fekete, kátrányszerű maradékot acetonnal extraháljuk. A felülúszót és az extraktumokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott sötétbarna maradékot 4 liter hideg vízzel eldörzsöljük. A kivált csapadékot leszűrjük, háromszor 1 liter vízzel mossuk, majd szárítjuk. 94,6 g (94%) fehér, kristályos terméket kapunk; op.: 218-221 °C.
b) lépés: 2(RS),3(SR)-(4-Metoxi-karboniI-feniI)-karbonil-L-valil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-4-metilpentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
R’-CHíCH-jjCHj, R2=(CH3)2CH,
R3-4-(CH3OCO)C6H4-, A-CO]
17»54 g (47,8 mmól), a 3. példa d) lépése szerint kapott termék, 8,6 g (47,8 mmól), a 84. példa a) lépése szerint kapott termék, 12,86 g (95,3 mmól) 1-hidroxibenzotriazol és 400 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben, 0 °C-on, nitrogén atmoszférában 10,27 g (53,6 mmól) WSCDI-t adunk. A kapott elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, és az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot 1 n vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 24,45 g száraz, fehér, habszerű nyers terméket kapunk, amit kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként 97:3 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. A kívánt terméket 79%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,62 és 5,80 („A” oszlop, 55 : 45 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 3,0 ml/perc).
c) lépés: 3(RS)-(4-Metoxi-karbonil-fenil)-karbonil-Lvaíil-N-[3-(l,l,l-trifIuor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület, , I _ 1 í
R*-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH, A-CO, R3=4-(CH3OCO)C6H4-]
A 84. példa b) lépése szerint kapott terméket a 31. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 98:2 térfogatarányú kloroform: metanol elegyet használunk. A kívánt terméket 69%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,51 és 6,82 („A” oszlop, 55:45 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C25H32F3N3O6x0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 55,96%, H: 6,19%, N: 7,83%; talált: C: 55,90%, H:6,30%, N: 7,93%.
d) lépés: 3(RS)-(4-Metoxi-karbonil-fenil)-karbonil-Lvalil-N-[3-(l, 1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R'=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3,
Ezt a vegyületet előnyösen D. B. Dess és J. C. Martin oxidációs módszerével [J. Org. Chem. 48, 4155-4156 (1983)] állítjuk elő. A következőképpen járunk el: 6,76 g (15,96 mmól) Dess-Martin perjodinán és 6,49 g (12,25 mmól), a 84. példa b) lépése szerint kapott termék 80 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához nitrogén atmoszférában, keverés közben 1,82 g (1,23 ml, 15,96 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml dietil-étert adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 17,63 g (111^51 mmól) nátrium-tioszulfát elegyébe öntjük. 15 perces keverés után a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 6,42 g (99,4%) fehér, habszerű terméket kapunk. Rf = 0,67 és 0,76 (szilikagél rétegen 3:97 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 4,64 és 6,84 („A” oszlop, 60:40 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
85. példa
3(RS)-(4-Karboxi-fenil)-amino-karbonil-L-fenil-alanil-N-[3-(1,1,1-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R'-CH(CH3)CH3, R2=C6H5CH2, , I I
R3=4-(HOCO)C6H4-, A-NHCO]
A 76. példa f) lépése szerint kapott terméket a 14. példában leírt eljárással alakítjuk át a fenti vegyületté. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:96-tól 10:90-ig növekvő mennyiségű metanolt
HU 206 370 Β tartalmazó metanol:diklór-metán elegyeket használunk. A kívánt terméket 48%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR 5,52 és 8,12 („A” oszlop, 35:65 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C2gH31F3N4O6xH2O képlet alapján: számított: C: 56,56%, H: 5,59%, N: 9,42%; talált: C: 56,58%, H: 5,59%, N: 9,22%.
86. példa
3(RS)-(4-Metoxi-karbonil-fenil)-metoxi-karbonil-Lvalil-N-[3'( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L· prolin-amid előállítása [(lb) általános képletű vegyület,
I 1
R’-CHCCHjjCHj, R2-(CH3)2CH, , I I
R3-4-(CH3OCO)C6H4CH2-, A-OCO]
a) lépés: (4-Metoxi-karbonil-feniI)-metil-(4-nitro-fenil)-karbonát
4-Hidroxi-metÍl-benzoesav-metil-észtert a 7. példa
a) lépésében leírt eljárással, azonban a pH=7,0 értékű pufferoldatos mosás elhagyásával alakítunk át a cím szerinti vegyületté. A terméket hexánnal eldörzsöljük, 1:1 térfogatarányú hexán: etil-acetát eleggyel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A kívánt terméket 50%-os hozammal kapjuk. Rf « 0,75 (szilikagél rétegen 1:1 térfogatarányú etil-acetát: hexán eleggyel futtatva).
b) lépés: 2(RS),3(SR)-(4-Metoxi-karbonil-fenil)-metoxi-karbonil-L-valil-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
1
R1-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH, , 11
R3-4-(CH3OCO)C6H4CHr, A-OCO]
A 3. példa d) lépése szerint kapott terméket a 7.
példa b) lépésében leírt módon a 86. példa a) lépésében kapott vegyülettel reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:3 térfogatarányú aceton:hexán elegyet használunk. A kívánt terméket 48%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,63 és 0,68 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
Elemzés a C2$H36F3N3O7 képlet alapján: számított: C: 55,81%, H: 6,48%, N:7,51%;
talált C: 55,54%, H: 6,39%, N: 7,29%.
c) lépés: 3(RS)-(4-Metoxi-karboniI-fenil)-metoxi-karbonil-L-va!il-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxopentiI)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R'-CHíOyCfy, R2-(CH3)2CH, , 1 1
R3-4-(CH3OCO)C6H4CH2-, A-OCO]
A 86. példa b) lépésében kapott tennéket a 33. példa
c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket preparatív rétegkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 3:2 térfogatarányú etil-acetát:dietil-éter elegyet használunk. A kívánt tennéket 10%-os hozammal kap46 juk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,32 és 6,44 (1:1 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C26H34F3N3O7x0,65 H2O képlet alapján: számított: C: 54,86%, H: 6,25%, N: 7,38%;
talált: C: 54,87%, H: 6,25%, N: 7,05%.
87. példa (RS)-[E-3-(4-Etoxi-karbonil-fenil)-l -oxo-prop-2enil]-L-valil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)J -L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R'-CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH,
a) lépés: 4-Formil-benzoésav-etil-észter g 4-formil-benzoésav, 2 ml tömény kénsav,
19,5 ml etanol és 100 ml 1,2-diklór-etán elegyét 5 napig enyhe visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz dietil-étert adunk. Az éteres oldatot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot desztilláljuk. 20,1 g (68%) átlátszó, folyékony terméket kapunk; fp.: 145-150 °C/2900 Pa.
b) lépés: E-(4-Etoxi-karbonil)-benzol-propénkarbonsav 8,9 g, a 87. példa a) lépése szerint kapott termék,
10,4 g malonsav, 1 ml piperidin és 25 ml pridin elegyét 3 órán át forrásban lévő vízfürdőn tartjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 200 ml vízben szuszpendáljuk, és az elegyet ecetsavval pH-6 értékre savanyítjuk. A csapadékot elkülönítjük, levegőn szárítjuk, majd etanolból kristályosítjuk. 10,1 g (92%) fénylő, fehér, kristályos terméket kapunk; op.: 220,5-221 °C.
c) lépés: 2(RS),3(SR)-[E-3-(4-Etoxi-karbonil-fenil)-loxo-prop-2-enil]-L-valil-N-[3-( 1,1,1 -tri flu or-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I I
R2=(CH3)2CH, R'=CH(CH3)CH3, , I I
R3=E-4-(CH3CH2OCO)C6H4CH=CH,A=CO]
Az 5. példa d) lépése szerint kapott terméket a 32. példa a) lépésében leírt módon a 87. példa b) lépésében kapott vegyülettel reagáltatjuk, A kívánt terméket 88%os hozammal kapjuk. Rf - 0,14 és 0,18 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
d) lépés: 3(RS)-[E-3-(4-Etoxikarbonil-fenil)-l-oxoprop-2-enil]-L-valil-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I
R‘-CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH,
II
R3-E-(4-CH3CH2OCO)C6H4-HC«CH,A«CO] ι
HU 206 370 Β
A 87. példa c) lépése szerint kapott terméket a 61. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:98 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 65%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,23 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
Elemzés a C28H3fiF3N3O6 képlet alapján: számított C: 59,25%, H:6,39%, N:7,4O%; talált C: 59,14%, H: 6,75%, N:7,21%.
88. példa
3(RS)-(2-Etoxi-karbonil-fenil)-amino-karbonil-Lvalil-N-[3-(l ,1,1-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L· prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I , 1
R‘-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH,
R3«2-(CH3CH2OCO)C6H^, A-NHCO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-(2-Etoxi-karbonil-fenil)-aminokarbonil-L-valil-N-[3-(l, 1,1 -trifluor-2-hidroxi-4metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I I ^-ΟΗ(ΟΗ3)ΟΗ3, R2-(CH3)2CH,
R3-2-(CH3CH2OCO)C6H^, A-NHCO]
A 3. példa d) lépése szerint kapott terméket a 15.
példa a) lépésében leírt módon 2-izocianáto-benzoésav-etil-észterrel reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 60:40 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegyet használunk. A kívánt terméket 66%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,48 és 051 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-(2-Etoxi-karbonil-fenil)-amino-karbonil-L-valil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I
R’-CH(CH3)2, R2-CH(CH3)CH3, , I I
R3=2-(CH3CH2OCO)C6H4, A-NHCO]
Az 54. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, de 1 ekvivalens, a 88. példa a) lépése szerint kapott terméket, 2 mólekvivalens oxalil-kloridot és 4 mól ekvivalens dimetil-szulfoxidot használunk fel. A reakcióelegyet a reagensek beadagolása során -45 °C-on tartjuk, majd -20 °C-on melegítjük, és di-izopropil-etilamin helyett trietil-amint adunk hozzá. Az elegy feldolgozása során az oldatot 1 n vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 10 tömeg%os vizes nátrium-hipoklorit-oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A terméket kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú dietil-éter: hexán elegyet használunk. A kívánt terméket 74%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 6,95 és 10,46 („A oszlop, 35:65 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C26H35F3N4O6x0,75 H2O képlet alapján: számított: C: 54,78%, H: 6,45%, N: 9,83%;
talált: C: 54,73%, H: 6,34%, N: 9,51%.
89. példa
3(RS)-4~[(4-Nitro-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]fenil-karbonil-L-valil-N-[3-(l ,1 ,l-trifluor-4-metil-2oxo-pentil)]-L-prolin-amÍd [(Ib) általános képletű vegyület,
I , I
R‘-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH, R3«4-((4-NO2-C6H4)SO2NHCO(C6H4)-, A-CO]
0,5 g (0,97 mmól), a 79. példa szerint kapott termék, 0,12 g (0,97 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 0,22 g (0,97 mmól) diciklohexil-karbodiimid 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 0,196 g (0,97 mmól) 4-nitro-benzol-szulfonamidot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 1 n vizes sósavoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A sárga maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 90:9,8:0,2 térfogatarányú kloroform: metanol: ecetsav elegyet használunk. 0,29 g (43%) fehér, porszerű terméket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,26 és 8,42 („A” oszlop, 4:1 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C30H34F3N5O9xH2O képlet alapján: számított: C: 50,34%, H: 5,06%, N: 9,78%; talált: C: 50,03%, H: 4,92%, N: 9,43%.
90. példa
3(RS)-Fenil-metoxi-karbonil-L-glutamil-N-[3(I ,J ,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-proltn-amidfenil-metil-észter előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
R1=CH(CH3)CH3,R2=(CH2)2COOCH2C6H5-, , 1 1 1 R3=C6H5CH2, A=O-CO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-Fenil-metoxi-karbonil-L-glutamil-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I I
R‘-CH(CH3)CH3, r3-c6h5ch,
R2-(CH2)2COOCH2C6H5-, A-OCO] Benzil-oxi-karbonil-glutaminsav-y-benzil-észtert a
2. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyülettel reagáltatunk. A reakciót a 84. példa b) lépése szerint végezzük. A terméket kromatografálással tisztítjuk, grádienselúciót végzünk 1:3 térfogatarányú hexán: dietil-éter elegytől dietil-éterig haladva. A terméket 64%os hozammal kapjuk. Rf - 0,61 (szilikagél rétegen dietil-éterrel futtatva).
HU 206 370 Β
b) lépés: 3(RS)-Fenil-metoxi-karbonil-L-glutamil-N[3-( 1,1, l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid-fenil-metil-észter [(Ib) általános képletű vegyület,
R'-CH(CH3)CH, R2^CH2)2COOCH2C6H5-, 11
R3«C6H5CH2,A=OCO]
A 90. példa a) lépése szerint kapott terméket az 54. példa b) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:8-tól 1:9-ig növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó hexán: dietil-éter elegyeket használunk. A kívánt terméket 30%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 6,12 és 8,48 („A” oszlop, 1: 1 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 3,0 ml/perc).
Elemzés a C3!H3éF3N3O7x2 H2O képlet alapján: számított: C: 56,78%, H:6,15%, N:6,41%; talált C: 56,98%, H: 5,74%, N: 6,12%.
91. példa
3S(vagyR)-(Triciklo[3,3,l,l3-7]dec-l-il)-szulfonil-Lvalil-N-[3-(l ,1 ,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
R'-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH, R3-l-adamantil-,
I
A-SOJ
a) lépés: 2(RS),3(SR)-(Triciklo[3,3,1,l3’7]dec- 1-il)szulfinil-L-valil-N-[3-( 1,1, l-trifluor-2-hidroxi-4metil-pentil)]-L-prolin-amid [(VHb) általános képletű vegyület,
I I
R’«CH(CH3)CH3, R2~(CH3)2CH, R3-l-adamantil1
A=SO]
A 3. példa d) lépése szerint kapott terméket a 20. példa a) lépésében leírt módon a 82. példa a) lépésében előállított vegyülettel reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:3 térfogatarányú etil-acetát:dietil-éter elegyet használunk. R; =» 0,75 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
b) lépés: 2(RS),3(SR)-(Triciklo[3,3,l,l3-7]dec-l-il)szulfonil-L-valil-N-[3-( 1,1, l-trifluor-2-hidroxi-4metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vlíb) általános képletű vegyület,
1
R'-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2-CH, R3~l-adamantil-, A-SOJ
A 91. példa a) lépésében kapott terméket a 82. példa
c) lépése szerinti eljárással alakítjuk át a fenti vegyületté. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:3 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegyet használunk. A kívánt terméket 60%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,29 és 0,35 (szilikagél rétegen 1:1 térfogatarányú etil-acetát: hexán eleggyel futtatva).
Elemzés a C26H42F3N3OsSx2,5 H2O képlet alapján: számított: C: 51,13%, H: 7,75%, N: 6,88%; talált: C: 51,12%, H: 7,03%, N: 6,40%.
c) lépés: 3(S)vagy(R)-Triciklo[3,3,l,l3,7]dec-l-il-szulfonil-L-valil-N-[3-( 1,1, l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
I „ I ,
R'-CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH, R3-1-adamantil-,
I
A-SO2]
A 91. példa b) lépése szerint kapott terméket a 33. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegyet használunk. A cím szerinti terméket 57%-os hozammal kapjuk, lényegében egyetlen izomert tartalmazó, tiszta anyagként. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR 3,01 („A” oszlop, 45:55 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C26H40F3N3O5Sx0,4 H2O képlet alapján: számított: C: 54,70%, H: 7,20%;
talált: C: 54,89%, H: 7,17%.
92. példa
3(RS)-(4-Etoxl-karbonil-fenil)-amino-karbonil-L-fenil-glicll-N-[3-(1,1 ,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
R>-CH(CH3)CH3, r2-c6h5,
I I
R3-4-(CH3CH2OCO)C6H^, A-NHCO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-Fenil-metoxi-karboniI-L-fenilglicin-N-[3-(l, 1,1 -trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vlíb) általános képletű vegyület,
R'«CH(CH3)CH3, R2-C6H5, r3=c6h5ch2-,
I
A-OCO]
A 76. példa b) lépésében leírt vegyületet az 50. példa
a) lépésében közölt eljárással benzil-oxi-karbonil-L-fenil-glicinnel reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. A kívánt terméket 95%-os hozammal kapjuk. Rf- 0,13 és 0,19 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol: diklór-metán eleggyel futtatva).
b) lépés: 2(RS),3(SR)-L-fenil-glicil-N-[3-(l,1,1-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(IVb) általános képletű vegyület,
R2-C6H5, R'-CH(CH3)CH3]
A 92. példa a) lépése szerint kapott terméket a 2. példa
b) lépésében leírt módon alakítjuk át a fenti vegyületté. A kívánt terméket 100%-os hozammal kapjuk.
c) lépés: 2(RS),3(SR)-(4-Etoxi-karbonil-fenil)-aminokarbonil-L-fenil-glicil-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vlíb) általános képletű vegyület,
HU 206 370 Β
R1-CH(CH3)CH3, R2=C6Hj-,
I I
R3-4-(CH3CH2OCO)C6H4, A-NHCO]
A 92. példa b) lépése szerint kapott terméket a 15.
példa a) lépésében leírt módon 4-izocianáto-benzoésav-etil-észterrel reagáltatjuk. A kívánt terméket 86%os hozammal kapjuk. Rf - 0,24 és 0,27 (szilikagél rétegen 1:99 térfogatarányú metanol: dietil-éter eleggyel futtatva).
d) lépés: 3(RS)-(4-Etoxi-karbonil-fenil)-amino-karbon il-L-fen il-glicil -N-[3-(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxopentil)]-L-prolin-amid [(lb) általános képletű vegyület,
R'-CHÍCH^CH^ R2=C6H5,
I I
R3-4-(CH3CH2OCO)C6H4-, A-NHCO]
A 92. példa c) lépése szerint kapott terméket a 31. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, dietil-éterből kiindulva és 1:99 térfogatarányú acetonitril:dietil-éter eleggyel végezve grádienselúciót végzünk. A terméket 82%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 8,88 és 10,82 („A” oszlop, 45:55 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C29H33F3N4O6x0,64 H2O képlet alapján: számított C: 56,77%, H:5,80%, N: 8,75%; talált: C: 56,62%, H:5,78%, N: 8,78%.
93. példa
3(RS)-Fenil-metoxi-karbonil-L-[5-(fenÍl-szulfonil)· amino)-glutamil]-N-[3-(l,l,I-trifluor-4-metil-2oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(lb) általános képletű vegyület,
R'-CH(CH3)CH3, R^CgHjSC^NHCOfCH^^,
I I
R3-C6HjCH2-, R4-H, A-OCO, n-1]
a) lépés: 3(RS)-Fenil-metoxi-karbonil-L-glutamil-N[3-(1,1, l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid [(lb) általános képletű vegyület,
R1=CH(CH3)CH3, R2=HOCO(CH2)2-, R3=C6H5CH2-,
I I
A-OCO]
A 90. példa b) lépése szerint kapott terméket a 14. példában leírt eljárással alakítjuk át a fenti vegyületté. Rf0,27 (szilikagél rétegen 2,5:95:0,1 térfogatarányú metanol : kloroform: ecetsav eleggyel futtatva).
b) lépés: 3(RS)-Fenil-metoxi-karbonil-L-[5-(fenilszulfonil-amino)-glutamil]-N-[3-(l,l,l-trifluor-4metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(lb) általános képletű vegyület,
I
R’-CH(CH3)CH3, r3-c6h5ch2-,
I I
R2-C6H5SO2NHCO(CH2)z-, A-OCO]
A 93. példa a) lépése szerint kapott terméket a 77.
példa b) lépésében leírt módon benzol-szulfonamiddal reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2,5:97,5-től 5:95-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol: dietil-éter elegyeket használunk. A kívánt terméket 40%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR = 7,38 és 10,35 („A” oszlop, 65:35 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,5 ml/perc).
Elemzés a C30H35F3N4OgSxl,5 H2O képlet alapján: számított: C: 51,79%, H:5,51%, N: 8,19%; talált: C: 51,70%, H: 5,24%, N: 7,89%.
94. példa
3(RS)-[4-(Fenil-szulfonil-amino-karbonil)-fenil-karbonil]-L-valil-N-[3-(l ,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo· pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(lb) általános képletű vegyület,
R2-(CH3)2CH, R‘-CH(CH3)CH3,
R3=4-(C6H5SO2NHCO)-C6H4-, A-CO]
A 79. példa szerint kapott terméket a 89. példában leírt módon benzol-szulfonamiddal reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 25:74,9:0,1 térfogatarányú etil-acetát: dietiléter: ecetsav elegyet használunk. A kívánt terméket 33%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 3,71 és 5,65 („A” oszlop, 3:1 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C^H^F^O^xl^ő H2O képlet alapján:
számított: C: 53,36%, H: 5,59%, N: 8,29%; talált: C:53,75%, H: 5,64%, N: 7,72%.
95. példa
3(RS)-f4-((4-Bróm-fenil)-szulfonil-amino-karbonil)fenil-karbonil]-L-valil-N-[3-(l ,1,1 -trifluor-4-metil2-oxo-pentil)] -L-prolin-amid előállítása [(lb) általános képletű vegyület,
I I
R’=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH,
a) lépés: 4-Bróm-benzol-szulfonamid
Ezt a vegyület 10,0 g (39,6 mmól) 4-bróm-benzolszulfonil-kloridból állítjuk elő a 77. példa a) lépésében leírt módon. 8,45 g (92%) fehér, kzristályos terméket kapunk; op.: 163-165 °C.
b) lépés: 3(RS)-[4-((4-Bróm-fenil)-szulfonil-aminokarbon i 1)-fen i 1 -karbon i I ] -L-val il-N-[3-(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentÍl)]-L-prolin-amid [(lb) általános képletű vegyület,
I I
R'-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH,
R3-4-((4-Br-C6H4)SO2NHCO)-C6H4-,A-CO]
A 79. példa szerint kapott terméket a 89. példában leírt módon a 95. példa a) lépésében kapott vegyülettel
HU 206 370 Β reagáltatjuk. A tennéket hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva tisztítjuk. A kívánt terméket 50%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 5,25 és 7,84 („A” oszlop, 77,5:22,5 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C30H34BrF3N4O7Sx0,75 H2O képlet alapján:
számított C: 48,36%, H: 4,80%, N:7,52%; talált: C: 48,61%, H: 4,89%, N:7,18%.
96. példa
3(RS)-4-(1 -Naftil-szulfonil-amino)-l ,4-dioxo-butilL-valil-N-[3-( 1,1,1-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]L-prolin-amid előállítása [(lb) általános képletű vegyület,
I
R'-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH, R3—1-naftil1
SO2NHCO(CH2)2-,A=CO]
A 14. példa szerint kapott terméket a 89. példában leírt módon 1-naftalin-szulfonamiddal reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol:kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 46%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,09 és 6,57 („A oszlop, 60:40 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C30H37F3N4O7Sx0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 54,29%, H: 5,77%, N:8,44%; talált C: 54,33%, H: 6,01%, N:8,09%.
97. példa
3(RS)-[2-(4-Amino-karbonil-fenoxi)-l-oxo-etil]-Lvalil-N-[3-(l ,1,1 -trífluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid előállítása [(íb) általános képletű vegyület,
R'-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH, R3-4-(H2NCO)I
C6H4-OCH2-,A=CO]
I
a) lépés: 4-Amino-karbonil-fenoxi-ecetsav-metil-észter
3,43 g p-hidroxi-benzamid, 2,37 ml bróm-ecetsavmetil-észter, 3,45 g kálium-karbonát és 25 ml dimetilformamid elegyét 12 órán át keverjük. A reakcióelegyet 150 ml vízzel hígítjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A terméket etanolból kristályosítjuk. 3,3 g (63%) fehér, kristályos terméket kapunk.
b) lépés: 4-Amino-karboniI-fenoxi-ecetsav
3,3 g, a 97. példa a) lépése szerint kapott termék és 30 ml 0,5 n nátrium-hidroxid oldat elegyét 3 órán át keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet 1 n vizes sósavoldattal pH-1 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és levegőn szárítjuk. 3,0 g (97%) fehér, porszerű terméket kapunk; op.: 255-256 °C.
c) lépés: 2(RS),3(SR)-[2-(4-Amino-karbonil-fenoxi)1-oxo-et il]-L-vaül-N-[3-( 1,1, l-trifluor-2-hidroxi-4metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület, ,1 , I
R'=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH, R3«4-(H2NCO)Az 5. példa d) lépése szerint kapott terméket a 32. példa a) lépésében leírt módon a 97. példa b) lépésében előállított vegyülettel reagáltatjuk. A kívánt terméket 33%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,27 és 0,31 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol:diklór-metán eleggyel futtatva).
d) lépés: 3(RS)-[2-(4-Amino-karbonil-fenoxi)-l-oxoetil]-L-valil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(lb) általános képletű vegyület,
I I
R1=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH, R3=4-(H2NCO)A 97. példa c) lépése szerint kapott terméket a 61. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A tennéket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:96 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. A kívánt terméket 35%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,37 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva).
Elemzés a C^H^F^OgXEő H2O képlet alapján: számított: C: 52,72%, H: 6,37%, N: 9,83%;
talált: C: 52,78%, H: 6,03%, N: 9,65%.
98. példa
3(RS)-(4-Karboxi-fenll)-metoxi-karbonil-L-valil-N[3-( 1,1 ,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid előállítása [(lb) általános képletű vegyület,
I 1
R'=CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH, R3=4-(HOCO)1 I
C6H4-CH2-, A=OCO]
A 86. példa c) lépése szerint kapott terméket a 14. példában leírt módon alakítjuk át a fenti vegyületté. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 15:85 térfogatarányú metanol : kloroform elegyet használunk. A kívánt terméket 45%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 2,72 és 3,02 („A” oszlop, 60:40 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C25H32F3N3O7x2 H2O képlet alapján: számított: C: 51,81%, H: 6,26%, N: 7,25%; talált: C: 51,75%, H: 5,36%, N:7,15%.
99. példa
3(RS)-[4-(4-(2-Amino-2-oxo-etil)-fenoxi)-I-oxo-butil]-L-valil-N-[3-(l ,1 ,í-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amÍd előállítása
HU 206 370 Β [(lb) általános képletű vegyület, , I
Rl-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH,
I
R3-4-(H2NCOCH2)-C6H4-O(CH2)3-, A-CO]
a) lépés: 4-(4-Amino-karbonil-fenoxi)-vajsav-etil-észter
3,8 g p-hidroxi-fenil-acetamid, 3,6 ml 4-bróm-vajsav-etil-észter, 3,45 g kálium-karbonát és 30 ml dimetil-formamid elegyét 12 órán át keverjük. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, a szilárd anyagot elszűrjük és a levegőn szárítjuk. A szilárd terméket etanolból kristályosítjuk. 4 g (60%) fehér, kristályos terméket kapunk; op.: 144,4-145,5 °C.
b) lépés: 4-(4-Amino-karbonil-fenoxi)-vajsav
3,97 g, a 99. példa a) lépése szerint kapott termék és 20 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet 1 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, A kivált szilárd anyagot leszűrjük és igen kis nyomáson szárítjuk. 3 g (82%) fehér, porszerű terméket kapunk; op.: 162,5-164 °C.
c) lépés: 2(RS),3(SR)-[4-(4-(2-Amino-2-oxo-etil)-fenoxi)-l-oxo-butil]-L-valil-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I I
R‘-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH,
I
R3-4-(H2NCOCH2)-C6H4-O(CH2)r, A-CO]
Az 5. példa d) lépése szerint kapott terméket a 32. példa a) lépésében leírt módon a 99. példa b) lépésében előállított vegyülettel reagáltatjuk. A kívánt terméket 71 %-os hozammal kapjuk. Rf - 0,28 és 0,31 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol:kloroform elegygyel futtatva).
d) lépés: 3(RS)-[4-(2-Amino-2-oxo-etil)-fenoxi-l-oxobutil]-L-valil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(lb) általános képletű vegyület,
I „ 1
R'=CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH,
RM-(H2NCOCH2)-C6H4-O(CH2)3-,A=CO]
I
A 99. példa c) lépése szerint kapott terméket a 61. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:96 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. A kívánt terméket 32%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 2,11 és 3,01 („B oszlop, 55:35:15:0,1 térfogatarányú víz: acetonitril: tetrahidrofurán: trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C28H39F3N4O6x5 H-,0 képlet alapján: számított: C: 56,65%, H: 6,79%, N: 9,43%;
talált: C: 56,83%, H: 6,98%, N:9,24%.
100. példa
3(RS)-E-(3-(4-Karboxi-fenil)-I-oxo-p>vp-2-enil}-Lvalil-N-[3-(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid előállítása [(lb) általános képletű vegyület,
R2-(CH3)2CH, R'-CH(CH3)CH3, R3«E-4-(HOCO)I I
C6H4-CH=CH,A=CO]
I
A 87. példa d) lépése szerint kapott terméket a 14. példában leírt eljárással alakítjuk át a fenti vegyületté. A kívánt terméket 88%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 2,6 és
3,4 („B” oszlop, 55:35:15:0,1 térfogatarányú víz: acetonitril: tetrahidrofurán: trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 1,5 ml/perc).
Elemzés a C26H32F3N3O6X0,35 H2O képlet alapján: számított: C: 57,21%, H: 6,03%, N: 7,96%; talált: C: 57,40%, H: 6,40%, N: 7,38%.
101. példa
3(RS)-[2-(4-Etoxi-karbonil-fenoxi)-l-oxo-etil]-Lvalil-N-[3-(l ,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid előállítása [(lb) általános képletű vegyület,
I I
R‘-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH,
R3-4-(CH3CH2OCO)-C6H4-OCH2-,A-CO]
I
a) lépés: 4-[2-Oxo-2-(fenil-metoxi)-etoxi]-benzoésavetil-észter
4,98 g p-hidroxi-benzoésav-etil-észter, 4,75 ml brómecetsav-benzil-észter, 4,14 g kálium-karbonát és 30 ml dimetil-formamid elegyét 15 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, és 1:1 térfogatarányú éter: hexán eleggyel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 9,3 g (99%) sűrű, olajos terméket kapunk. Rf = 0,71 (szilikagél rétegen 1:1 térfogatarányú dietil-éter: hexán eleggyel futtatva).
b) lépés: 4-(2-Hidroxi-2-oxo-etoxi)-benzoésav-etil-észter
2,0 g, a 101. példa a) lépése szerint kapott termék ml etanollal készített oldatát 200 mg 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 170000 Pa nyomáson hidrogénezzük. 20 perc elteltével a reakció végetér. Az elegyet Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metil-terc-butil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 900 mg (63%) finom, fehér, tűkristályos terméket kapunk; op.: 129-130 °C.
c) lépés: 2(RS),3(SR)-[2-(4-Etoxi-karbonil-fenoxi)-loxo-etil]-L-valil-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
I I
R'-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH,
I
R3-4-(CH3CH2OCO)-C6H4-OCHr, A=CO]
HU 206 370 Β
Az 5. példa d) lépése szerint kapott .terméket a 32. példa a) lépésében leírt módon a 101. példa b) lépésében előállított vegyülettel reagáltatjuk. A kívánt terméket 92%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,47 és 0,53 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol:diklór-metán eleggyel futtatva).
d) lépés: 3(RS)-[2-(4-Etoxi-karbonil-fenoxi)-l-oxoetil]-L-valil-N-[3-(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxopentil)]-L-prolin-amid £(Ib) általános képletű vegyület,
I I
RI-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH, A-CO, r3«4-(CH3CH2OCO)-C6H4-OCH2-]
A 101. példa c) lépése szerint kapott terméket a 61.
példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:98 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. A kívánt terméket 41%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,37 (szilikagél rétegen 1:9 térfogatarányú metanol:kloroform eleggyel futtatva).
Elemzés a C27H36F3N3O7 képlet alapján: számított: C: 56,74%, Η: 6,35%, N: 7,35%;
talált C: 56,40%, H: 6,50%, N:7,12%.
702. példa
3(RS)-[3-(4-Etoxi-karbonil-fenil)-l-oxo-propil]-Lvalil-N-[3-(I,I,I-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-Lprolin-amid előállítása [(lb) általános képletű vegyűlet,
I I
R'-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH,
I
R3-4-(CH3CH20C0)-C6H4-(CH2)2~, A-CO]
a) lépés: 4-Etoxi-karbonil-benzol-propánkarbonsav
4,9 g 4-etoxikarbonil-fahéjsav 120 ml etanollal készített oldatát 485 mg 5%-os ródium/csontszén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson 21 órán át hidrogénezzük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot ciklohexánból kristályosítjuk. 2,23 g (46%) fehér, kristályos terméket kapunk, op.: 108,5-110,5 °C.
b) lépés: 2(RS),3(SR)-[3-(4-Etoxi-karbonil-feniI)-loxo-propil]-L-valil-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyűlet,
I
R'-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH,
I
R3-4-(CH3CH2OCO)-C6H4-(CH2)2-, A-CO]
Az 5. példa d) lépése szerint kapott terméket a 32. példa a) lépésében leírt módon a 102. példa a) lépésében kapott vegyülettel reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:96 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. A kívánt terméket 83%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,33 és 0,38 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol : diklór-metán eleggyel futtatva).
c) lépés: 3(RS)-[3-(4-Etoxi-karbonil-fenil)-l-oxo-propil]-L-valil-N-[3-( 1,1,1 -trifíuor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(lb) általános képletű vegyűlet, 1 , 1
R’=CH(CH3)CH3, R3=(CH3)2CH,
I
R3-4-(CH3CH2OCO)-C6H4-(CH2)2-, A-CO]
I
A 102. példa b) lépése szerint kapott terméket a 84. példa d) lépésében leírt módon oxidáljuk. A kívánt terméket 97%-os hozammal kapjuk.
Elemzés a C2gH38F3N3O6x0,65 H2O képlet alapján: számított: C: 57,86%, H:6,81%, N: 7,23%;
talált: C: 57,89%, H: 6,83%, N: 6,98%.
103. példa
3(RS)-4-Hidroxi-benzoil-L-valil-N-[3-(l ,1,1-trifluor-4metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(lb) általános képletű vegyűlet,
I I
R'-CHíCHjjCHj, R2=(CH3)2CH, R3-4-HO-C6H4-i
I
A-CO]
a) lépés: 2(RS),3(SR)-4-Hidroxi-benzoiI-L-valil-N-[3(1,1,1 -trifl uor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolinamid [(Vllb) általános képletű vegyűlet,
R'-CHtCHjjCHj, R2-(CH3)2CH, R3-4-OH-CóH4-,
A-CO]
Az 5. példa d) lépése szerint kapott terméket a 84. példa b) lépésében leírt módon 4-hidroxi-benzoésavval reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 15:85 térfogatarányú etil-acetát: dietiléter elegyet használunk. A kívánt terméket 65%-os hozammal kapjuk. Rf - 0,43 (szilikagél rétegen 15:85 térfogatarányú etil-acetát: dietil-éter eleggyel futtatva).
Elemzés a C23H32F3N3O5.0,6 H2O képlet alapján: számított: C: 55,43%, Η:6,71%, N: 8,43%; talált: C: 55,76%, Η: 6,62%, N: 8,03%.
b) lépés: 3(RS)-4-Hidroxi-benzoil-L-valil-N-[3-(l,l,ltrifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(lb) általános képletű vegyűlet,
I I
R'-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH, R3“4-HO-C6H4I
A-CO]
A 103. példa a) lépésében kapott terméket a 33. példa
c) lépésében leírt módon oxidáljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: a nyers maradék metanolos oldatához 5 ml vizes kálium-karbonát oldatot adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, Az elegyet vákuumban betöményítjük, majd tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A mara52
HU 206 370 Β dékot kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etil-acetát: dietil-éter elegyet használunk. A kívánt terméket 38%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 3,54 és 4,92 („A” oszlop, 35:65 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C25H30F3N3O5xl,2 H2O képlet alapján: számított: C: 54,47%, H: 6,44%, N:6,29%;
találd C: 54,83%, H:6,49%, N:7,89%.
104. példa
3(RS)-[4-((4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil)fenil-karbonil] -L-valll-N-[3-(1,1,1 -trifluor-4 -metil·
2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I , 1
R’-CHICHjjCHj, R2-(CH3)2CH,
I
R3-4-((4-Cl-C6H4)SO2NHCO)-C6H4 -, A-CO]
A 79. példa szerint kapott terméket a 77. példa b) lépésében leírt módon 4-klór-benzol-szulfonamiddal reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:97 térfogatarányú metanol-diklőrmetán elegyet használunk. A kívánt terméket 66%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,26 és 6,07 („A” oszlop, 55:35:15:0,1 térfogatarányú víz: acetonitril: tetrahidrofurán: trifluor-ecetsav elegy).
Elemzés a C^H^ClFjN^SxO^ H2O képlet alapján:
számított C: 51,23%, H: 5,13%, N:7,60%; talált: C: 51,23%, H: 5,11%, N:7,96%.
105. példa
3(RS)-[3-(4-Karboxi-fenil)-l-oxo-propil]-L-valil-N· [3-(l ,1 ,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R'-CHÍC^jCHs, R2=(CH3)2CH, R3-4-(HOCO)1
C^CH^A-CO]
A 102. példa c) lépése szerint kapott terméket a 14. példában leírt módon alakítjuk át a fenti vegyületté. A terméket 81%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 2,6 és 3,4 („B” oszlop, 55:35:15:0,1 térfogatarányú víz: acetonitril: tetrahidrofurán: trifluor-ecetsav elegy).
Elemzés a C26H34F3N3O6 képlet alapján: számított: C: 57,66%, H: 6,33%, N: 7,76%;
talált: C: 56,98%, H: 6,49%, N: 7,35%.
106. példa
3(RS)-[3-(4-((4-Klór-fenil)-szulfonil-amÍno-karbonll)-fenil)-l-oxo-propil]-L-valil-N-[3-(l,l,Itrlfluor-4-metÍl-2-oxo-pentll)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület, , I ,1
R‘-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH, r3„4-((4-C1-C6H4)SO2NHCO)-C6H4-(CH2)2-,
A 105. példa szerint kapott terméket a 77. példa b) lépésében leírt módon 4-klór-benzol-szulfonamiddal reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol:diklórmetán elegyet használunk. A kívánt terméket 90%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 3,96 és 5,73 („B” oszlop, 55:35:15:0,1 térfogatarányú víz: acetonitril: tetrahidrofurán: trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 3,0 ml/perc).
Elemzés a C32H38ClF3N4O7Sxl,7 H2O képlet alapján:
számított: C: 51,53%, H: 5,59%, N: 7,51%; talált: C: 51,72%, H: 5,40%, N: 7,24%.
107. példa
3(RS)-E-[3-(4-((4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil)-fenil)-1 -oxo-prop-2 -enil]-L-valil-N-[3-(1,1,1trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
R>-CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH, R3-E-(4-((4-ClI I
C6H4)SO2-NHCO))-C6H4-CH-CH,A«CO]
A 100. példa szerint kapott terméket a 77. példa b) lépésében leírt módon 4-klór-benzol-szulfonamiddal reagáltatjuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol: diklórmetán elegyet használunk. A kívánt terméket 97%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,73 és 6,68 („B” oszlop, 55:35:15:0,1 térfogatarányú víz: acetonitril: tetrahidrofurán: trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 3,0 ml/perc).
Elemzés a C32H36ClF3N4O7Sxl,7 H2O képlet alapján:
számított: C: 51,67%, H: 5,33%, N: 7,53%; talált: C: 51,72%, H: 5,40%, N: 7,24%.
108. példa
3(RS)-[ I-(4-[((4-Bróm-fenil)-szulfonil)-fenil-metil]amino-karbonÍl)-fenil]-l-oxo-metil]-L-valil-N-[3· (1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I I
R'=CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH, R3-4-((4-Br-C6H4)-SO2N(CH2C6H5)CO)-C6H4I
A-CO]
HU 206 370 Β
a) lépés: 4-Bróm-N-(fenil-metil)-benzol-szulfonamid
5,36 g (50 mmól) benzil-amin 400 ml piridinnel készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, keverés közben 14,05 g (55 mmól) 4-brómbenzol-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 800 ml jeges vízbe öntjük. A kivált sárga csapadékot kiszűrjük és etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 9,44 g (53%) törtfehér, tűkrisíályos terméket kapunk; op.: 116-117 °C.
Elemzés a CI3H12BrNO2S képlet alapján: számított; C: 47,87%, H: 3,71%, N: 4,29%;
talált: C: 48,02%, H: 3,78%, N: 4,25%.
b) lépés: l,l-Dimetil-etil-4-[((4-bróm-fenil)-szuIfonil)(fenil-metil)-amino-karbonil]-benzoát
4,4 g (13,49 mmól), a 108. példa a) lépése szerint kapott termék 150 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 1,81 g (14,84 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. A kapott oldathoz egymás után 2,84 g (14,84 mmól) WSCDI-t, majd 3,0 g (13,49 mmól) tereftálsav-monoterc-butil-észtert adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 20 tömeg%-05 vizes citromsav-oldattal, telített vizes nátrium-klorid oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot meleg etanolban oldjuk, és az oldatot lehűlni hagyjuk. A kivált fehér, kristályos anyagot kiszűrjük, hideg etanollal mossuk, és igen kis nyomáson szárítjuk. 5,72 g (80%) fehér, kristályos terméket kapunk; op.: 120-122 aC.
Elemzés a C2jH24BrNOíS képlet alapján: számított: C: 56,61%, H: 4,56%, N:2,64%;
talált: C: 56,84%, H: 4,68%, N: 2,60%.
c) lépés: 4-[((4-Bróm-fenil)-szulfonil)(fenil-metiI)amino-karbonilj-benzoésav
5,30 g (10 mmól), a 108. példa b) lépése szerint kapott terméket 50 ml 0 °C-os trifluor-ecetsavhoz adunk. A termék azonnal feloldódik. Körülbelül 10 perc elteltével az elegyből fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk, és forró abszolút etanolból átkristályosítjuk. 4,0 g (84%) fehér, porszem terméket kapunk; op.: 193-194 ’C.
d) lépés: 2(RS)3(SR)-[l-(4-[((4-Bróm-fenil)-szulfonil)(fenil-metil)-amino-karbonil]-fenil)-l-oxo-metil]-Lvalil-N-[3-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-Lprolin-amid [(Vüb) általános képletű vegyület,
1 R'-CH(CH3)CH3, R2=(CH3)2CH, R3-4-(((4-Br-C6H4)SO2)(C6H5CH2)NCO)-C6H4~, i
A-CO]
I
1,0 g (2,1 mmól), a 108. példa c) lépése szerint kapott termék, 0,85 g (2,3 mmól), az 5. példa d) lépése szerint kapott termék és 0,28 g (2,1 mmól) 1-hidroxibenzotriazol vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén atmoszférában, 0 °C-on, keverés közben 0,44 g (2,3 mmól) WSCDI-t adunk. A kapott ele54 gyet 15 percig 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 4 órán át keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, és a barnás maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 1 n vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 1,6 g maradékot kapunk. 1,27 g így kapott maradékot metil-terc-butil-éter és hexán elegyéből átkristályosítunk. 0,64 g (összhozam: 49%) fehér, porszerű terméket kapunk. Rf = 0,59 és 0,64 (szilikagél rétegen 95:5 térfogatarányú kloroform: metanol eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 14,34 és 15,26 („B” oszlop, 55:35:15:0,1 térfogatarányú víz: acetonitril : tetrahidrofurán: trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 3,0 ml/perc).
e) lépés: 3(RS)-[l-(4-[((4-Brőm-fenil)-szulfonil)(fenilmetil)-amino-karbonil]-fenil)-l-oxo-metil]-L-valilN-[3-(l, 1, l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid [(Ib) általános képletű vegyület,
R'=CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH, a-co,
R3-4-(((4-Br-C6H4)SO2)(C6H5CH2)NCO)-C6H4-]
300 mg (0,364 mmól), a 108. példa d) lépése szerint kapott termék 2 ml diklór-metánnal készített oldatát keverés közben, nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 1,54 g (3,63 mmól) Dess-Martin perjodinán és 10 ml vízmentes diklór-metán elegyéhez adjuk. A kapott elegyhez 0,41 g (3,63 mmól) trifluor-ecetsavat adunk; ekkor az elegy azonnal feltisztul. 10 perc elteltével az elegy megzavarosodik. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a kapott elegyet 4 g nátrium-tioszulfátot tartalmazó 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A kétfázisú elegyet 10 percig erélyesen keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot igen kis nyomáson szárítjuk. 0,24 g (80%) fehér, porszerű terméket kapunk. Rf - 0,62 és 0,75 (szilikagél rétegen 95:5 térfogatarányú kloroform: metanol eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR 14,88 és 21,56 („B” oszlop, 55:35:15:0,1 térfogatarányú víz: acetonitril: tetrahidrofurán: trifluorecetsav elegy, átfolyási sebesség: 3,0 ml/perc).
Elemzés a C37H40BrF3N4O7Sx0,25 H2O képlet alapján:
számított: C: 53,78%, H: 4,94%, N: 6,78%; talált: C: 53,84%, H: 4,98%, N: 6,45%.
109. példa
3R(vagy S)-(Triciklo[3,3,1.1 f7]dec-!-il)-szulfonilL-valil-N-[3-(1,1,1-lrifluorH-metil-2-o.xo-pentil)]L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
HU 206370 Β
R'-CHCCH^CUj, R2-(CH3)2CH, R3-1-adamantil-,
A-SOJ
Ezt a vegyületet 84%-os hozammal kapjuk a 91. példa c) lépésében ismertetett kromatografálás során második, lényegében tiszta izoméiként. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 3,89 („A” oszlop, 45:55 térfogatarányú víz:acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a Ο^Η,^Ν^βχΟ,ό H2O képlet alapján: számított: C: 54,57%, H: 7,22%, N:7,34%; talált: C: 57,52%, H: 7,15%, N:7,33%.
110. példa
3S( vagy R)-[4-(Fenil-szulfonil-amino-karbonil)fenil-amino-karbonil]-L-valil-N-[3-( 1,1,1-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-ainid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I
R‘«CH(CH3)CH3, R2-(CH3)2CH,
I I
R3-4-(C6H5SO2NHCO)-C6H4-, A-NHCO]
Az 58. példa szerint kapott két diasztereoizomer elegyét közepes nyomású folyadékkromatográfiás módon, LiChroprep RP-S oszlopon (Merck, B-40-60 pm méretű), 50:50 térfogatarányú metanol: víz elegy felhasználásával szétválasztjuk. A frakciókat nagynyomású folyadékkromatográfiás úton elemezzük (lásd alább), a megfelelő frakciókat egyesítjük, majd fagyasztva szárítjuk. A kívánt terméket kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,5 („B” oszlop, 55:35:15:0,1 térfogatarányú víz: acetonitril: tetrahidrofurán: trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
111. és 112. példa
3S(ésR)-Fenll-metoxÍ-karbonÍl-L-fenÍl-glÍcil-N-[3(l,l,l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület: R1:
-CH(CH3)CH3), R2: -C6H5, R3: C6H5CH2-,
I
A: -OCO] (111. példa)
A 92. példa a) lépése szerint kapott terméket a 61. példa c) lépésében leírt módon oxidáljuk, majd a terméket kromatografáljuk. Eluálószerként 1,5:98,5 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. Az eluátumfrakciókat vékonyrétegkromatográfiásan elemezzük, oldószerként 25:1:99 térfogatarányú pentán : metanol: dietil-éter elegyet használunk. A kisebb mozgékonyságú izomert (Rf - 0,26) 80%-os hozammal kapjuk.
Elemzés a C27H30F3N3Oj képlet alapján: számított: C: 60,78%, H: 5,67%, N: 7,88%; talált: C: 60,64%, H: 5,85%, N: 7,96%.
(772. példa)
Alii. példában ismertetett kromatografálás során a nagyobb mozgékonyságú izomert (Rf - 0,30 a fenti oldószer-eleggyel futtatva) 83%-os hozammal különítjük el.
Elemzés a C27H3oF3N305 képlet alapján: számított: C: 60,78%, H: 5,67%, N: 7,88%;
talált: C: 59,43%, H: 5,65%, N: 7,84%.
113. és 114. példa
3R(és S)-[4-((4-Bróm-fenil)-szulfonil-amino-karbonil-fenil-karbonil] -L-valil-N-[3-(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület, R1: -CH(CH3)CH3,
R2: (CH3)2CH-, R3:
4-(4-Br-C6H4-SO2NHCO)-C6H4-, A: -CO-] (113. példa)
0/5 g (0,7 mmól), a 95. példa b) lépése szerint kapott terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiával LiChroprep RP-8 oszlopon (Merck, B-40-63 pm méret) kromatografálunk, eluálószerként 60:40 térfogatarányú metanol:víz elegyet használunk. Az eluátumfrakciókat nagynyomású folyadékkromatográfiával (a körülményeket lásd alább) elemezzük, a megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. Két terméket kapunk.
A nagyobb mozgékonyságú izomert 0,147 g hozammal kapjuk lényegében tiszta izomer formájában. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR 12,38 („B” oszlop, 55:35:15:0,1 térfogatarányú víz: acetonitril: tetrahidrofurán: trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 3,0 ml/perc).
(114. példa)
A113. példában ismertetett kromatográfiás elválasztás során 0,065 g kisebb mozgékonyságú izomert is kapunk lényegében tiszta formában. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 8,44 („B” oszlop, 55:35:15:0,1 térfogatarányú víz: acetonitril: tetrahidrofurán: trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 3,0 ml/perc).
775. és 116. példa
3S(és R)-[4-((4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil)-fenil-karbonil]-L-valil-N-[3-(l ,1 ,l-trifluor-4metil-2 -oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület; R1: -CH(CH3)CH3,
R2: (CH3)2CH-, A:-CO-,
R3: 4-((4-Cl-C6H4)-SO2NHCO)-C6H4-] (775. példa)
544,8 mg, a 104. példa szerint előállított terméket 0,5 ml tetrahidrofurán, 3,3 ml acetonitril és 2,2 ml víz elegyében oldunk, és az oldatot Lobar B LiChroprep RP-8 oszlopon közepes nyomáson folyadékkromatográfiás eljárással elválasztjuk. Eluálószerként 55:32,5:12,5:0,1 térfogatarányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán: triklór-ecetsav elegyet használunk. A frakciókat ugyanebben az oldószerelegyben nagynyo55
HU 206 370 Β mású folyadékkromatográfiával elemezzük, a megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és 43 °C-on igen kis nyomáson szárítjuk. Kisebb mozgékonysága izomerként 255 mg fehér, amorf, szilárd terméket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 5,76 („B oszlop, 55:32,5:12,5:0,1 térfogatarányú víz: acetonitril: tetrahidrofurán: trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 3,0 ml/perc).
Elemzés a C^H^C^N^vSxLS H2O képlet alapján:
számított C: 50,71%, H:5,19%, N: 7,89%; talált: C: 50,88%, H: 4,87%, N: 7,70%.
(116. példa)
573,8 mg, a 104. példa szerint kapott tennék 2 ml víz és 3 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatát közepes nyomású folyadékkromatográfiával Lobar B LiChroprep RP-8 oszlopon kezeljük. Eluálószerként 41:59:0,1 térfogatarányú tetrahidrofurán: víz: trifluorecetsav elegyet használunk. A frakciókat nagynyomású folyadékkromatográfiával elemezzük (a körülményeket lásd alább), a megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 51,8 mg nagyobb mozgékonyságú izomert kapunk lényegében tiszta (nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint 99%-os tisztaságú) anyag formájában. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 8,8 („B” oszlop, 55:32,5:12,5:0,1 térfogatarányú víz: acetonitril: tetrahidrofurán: trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 3,0 ml/perc).
117. és 118. példa
3S(és R)-Fenil-metoxi-karbonil-L-valil-[N-[3(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület;
I
R‘: -CH(CH3)CH3, A: -OCO; R2: -CH(CH3)CH3, R3: C^CH,-] (117. példa) g (0,02 mól), a 11. példa szerint kapott terméket 1 kg szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként 80:20 térfogatarányú dietil-éter: hexán elegyet használunk. Az eluátumfrakciókat nagynyomású folyadékkromatografálással elemezzük (a körülményeket lásd alább), és a megfelelő frakciókat egyesítjük. Az egyesített frakciókból 3,17 g nagyobb mozgékonyságú izomert különítünk el lényegében tiszta termékként. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR 5,65 („A” oszlop, 55 : 45 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
Elemzés a C24H32N3F3O5xH2O képlet alapján: számított: C: 55,47%, H: 6,46%, N: 8,08%; talált: C: 55,50%, H: 6,77%, N: 7,99%.
(118. példa)
A 117. példában ismertetett elválasztási művelet során a megfelelő frakciókból 3,67 g kisebb mozgékonyságú izomert különítünk el lényegében tiszta termék formájában.
Elemzés a C24H32F3N3OS képlet alapján: számított: C: 57,71%, H: 6,46%, N: 8,41%;
talált: C: 57,61%, H: 6,34%, N: 7,96%.
119. és 120. példa
3S(ésR)-[(4-Karboxi-fenil)-amino-karbonil]-L-valil-N-/3-(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület; R1: -CH(CH3)CH3, R2: -CH(CH3)CH3, R3:
I
4-(HOOC)-C6H4- A: -NHCO] (119. példa)
500 mg, a 16. példa szerint kapott terméket Lobar B LiChroprep RP-8 oszlopon közepes nyomáson folyadékkromatográfiával elválasztunk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú metanol:víz elegyet használunk. A frakciókat nagynyomású folyadékkromatográfiával elemezzük (a körülményeket lásd alább), és a megfelelő frakciókat egyesítjük. Kisebb mozgékonyságú izomerként 150 mg lényegében tiszta terméket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR 6,58 („A” oszlop, 25:75 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
(120. példa)
A 119. példában leírt elválasztás során a megfelelő frakciókból 220 mg nagyobb mozgékonyságú anyagot különítünk el, amely az egyedi izomereket 90,4:9,5 tömegarányban tartalmazza. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 11,09 („A” oszlop, 25:75 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
121. példa
3(RS)-[4-((4-Klór-fenil)-szulfoml-amino-karbonil)fenil-karbonil]-L-valil-N-[3-(l ,l,l-trifluor-4-metil2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ib) általános képletű vegyület,
I , I
R'=CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3,
Ezt a vegyületet egy előnyös módszer szerint a következőképpen állítjuk elő az 5. példa d) lépésében kapott termékből:
a) lépés: 4-(4-KIór-fenil-szulfonil-amino-karbonil)benzoésav-1,1 -d íme ti 1-et il-észter Mechanikus keverővei és nitrogénbevezető csővel felszerelt, 5 liter űrtartalmú háromnyakú gömblombikba 2 liter diklór-metánt töltünk, és a lombikba egymás után 127,5 g (0,574 mól) tereftálsav-mono-t-butil-észtert, 70,06 g (0,574 mól) 4-(dimetil-amino)-pirídínt és 110,04 g (0,574 mól) 4-klór-benzol-szulfonamidot mérünk be. A szilárd anyagokat 400 ml diklór-metánnal mossuk be a lombikba. Az elegyhez részletekben, 10 perc alatt 110,10 g (0,574 mól) WSCDI-t adunk, a szilárd anyagot 100 ml diklór-metánnal mossuk be a
HU 206 370 Β lombikba. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. Az etil-acetátos oldatot 20 tömeg%-os vizes citromsav-oldattal, telített vizes nátrirum-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot 50 ’Con vákuumban szárítjuk. 227 g (100%) lényegében tiszta terméket kapunk, amit közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. Rf - 0,43 (szilikagél rétegen 15:85 térfogatarányú metanol: kloroform eleggyel futtatva). A terméket etanol és víz elegyéből átkristályosítva tovább tisztíthatjuk; op.: 300 °C fölött.
b) lépés: 4-((4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil)benzoésav
Mechanikus keverővei és kalcium-kloridos szárítócsővel felszerelt, 3 liter úrtartalmú háromnyakú gömblombikba 1300 g trifluor-ecetsavat töltünk. A savat 0 ’C-ra hűtjük, és 79,5 g (0,20 mól), a 121. példa a) lépése szerint kapott terméket adunk hozzá. A szilárd anyag feloldódik, és átlátszó oldat képződik, majd 1015 perc elteltével sűrű csapadék formájában kiválik a termék. Ekkor az elegy már nehezen keverhető, és a reakció teljessé tétele érdekében az elegyet igen erélyesen kell kevernünk. A reakcióelegyet 1 órán át 0-5 ’Con keverjük, majd 1500 ml jeges vízbe öntjük, és 2 órán át keverjük. A kapott 61,5 g (91%) fehér, szilárd anyagot 1600 ml abszolút etanol és 1600 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. 54 g (80%) tűkristályos, fehér anyagot kapunk; op.: 286-288 ’C. Rf - 0,7 (szilikagél rétegen 10:90:1 térfogatarányú metanol: kloroform: ecetsav eleggyel futtatva).
c) lépés: 2(RS),3(SR)-[4-((4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil)-fenil-karbonil]-L-valil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-2-hidroxi-4-metil-pentil)]-L-prolin-amid [(Vllb) általános képletű vegyület,
R1-CH(CH3)CH3, R2=CH(CH3)CH3,
Mágneses keverővei és nitrogénbevezető csővel felszerelt, 250 ml űrtartalmú háromnyakú gömblombikba 125 ml diklór-metánt töltünk. A lombikba 5,45 g (16,07 mmól), a 121. példa b) lépése szerint kapott terméket, 1,96 g (16,07 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint és 6,20 g (16,87 mmól), az 5. példa d) lépésében kapott terméket adagolunk, a szilárd anyagokat 20 ml diklór-metánnal mossuk be a lombikba. Ezután az elegyhez 3,24 g (16,87 mmól) WSCDI-t adunk, a szilárd anyagot 5 ml diklór-metánnal mossuk be a lombikba. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd 1 n vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 11,0 g (100%) nyers terméket kapunk. 3,39 g így kapott nyers termék 40 ml metanollal készített oldatát 9 ml vízzel hígítjuk. Az oldatot kálium-karbonáttal telítjük, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanol főtömegét vákuumban lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 3,13 g (92%) lényegében tiszta tennéket kapunk. Rf - 0,38 és 0,46 (szilikagél rétegen 5:95:1 térfogatarányú metanol:kloroform: ecetsav eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 6,20 és 6,25 („A” oszlop, 55:35:15:0,1 térfogatarányú víz .•acetonitril : tetrahidrofurán: trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 3,0 ml/perc).
d) lépés: 3(RS)-[4-((4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonll)-fenil-karbonil]-L-valil-N-[3-( 1,1, l-trifluor-4metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid [(Ib) általános képletű vegyület,
R'=CH(CH3)CH3, R2-CH(CH3)CH3, R3“4-((4-ClI
C6Hs)-SO2NHCO)-C6H4-, A-CO]
636 g (1,50 mól) Dess-Martin perjodinán 5 liter diklór-metánból készített oldatához keverés közben a 121. példa c) lépése szerint kapott 351 g (0,50 mól) termék 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 2 liter diklór-metánnal hígítjuk, majd 171 g (1,50 mól) trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a diklór-metánt vákuumban lepároljuk, a maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot 1:1 térfogatarányú telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatát:telített vizes nátrium-tioszulfát oldat eleggyel kezeljük. A szilárd anyagok feloldódása után a vizes fázist elválasztjuk, majd az ecetsavas fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és telített vizes nátrium-tioszulfát oldat 1:1 arányú elegyével, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,5 liter metanolban oldjuk, az oldathoz
1,5 liter 1 n vizes sósavoldatot adunk, és a metanolt vákuumban lepároljuk. A kapott vizes szuszpenziót diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként dietil-étert, majd 95:5-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó dietil-éter: metanol elegyeket használunk. 37%-os hozammal kapjuk a kívánt terméket. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 6,68 és 9,27 („B oszlop, 55:35:15:0,1 térfogatarányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán: trifluor-ecetsav elegy, átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc).
/22. példa
JlRSpNfN^Didfenil-inetoxi-karbonilpL-lizil-L-valil-N-[3-(1,1, l-trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása
HU 206 370 Β [(Ic) általános képletű vegyület, 1 , 1 , 1 R'-CH(CH3)CH3, R3=C6H5CH2, R2-CH(CH3)CH3,
I I
R5-C6H5CH2OCONH(CH2)r-, A-OCO]
A 28. példa a) lépése szerint kapott terméket az 54. példa b) lépésében leírt módon oxidáljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán: dietil-éter elegyet, dietil-étert, végül 3:1 térfogatarányú dietil-éter: etil-acetát elegyet használunk. A kívánt terméket 56%-os hozammal kapjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,19 és 6,02 („A” oszlop, 60:40 térfogatarányú acetonitril: víz elegy, átfolyási sebesség: 14 ml/perc).
Elemzés a C38H50F3N5O8x0,5 H2O képlet alapján: számított C: 59,21%, H: 6,67%, N: 9,03%;
talált: C: 58,93%, H: 6,62%, N: 8,75%.
123. példa
3(RS)-[l,4-Dioxo-4-(fenil-szulfonil-amino)-butil]-Lnorleucil-L-valil-N-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxopentil))-L-prolin-amld előállítása [(Ic) általános képletű vegyület, R'-R^CHíCfyjCfy, R3-C8H5SO2NHCO(CH2)2-, R5-(CH2)3CH3,A-CO] g (0,87 mmól), a 24. példa szerint kapott termék, 0,14 g (0,87 mmól) benzol-szulfonamid, 0,11 g (0,87 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 0,18 g (0,87 mmól) diciklohexil-karbodiimid 20 ml diklórmetánnal készített oldatát 4 napig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a nyers terméket szilikagélen (Baker, pH-5,0) kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot, majd 2:98-tól 5:95-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol: kloroform elegyeket használunk. 0,37 g terméket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 3,84 és 5,03 („A” oszlop, 65:35 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc).
Elemzés a C32H46F3N5OgS képlet alapján: számított: C: 52,23%, H: 6,57%, N:9,52%;
talált: C: 51,94%, H: 6,29%, N: 9,37%.
124. példa
3(RS)-[4-(Metil-szulfonil-amino)-l ,4-dioxo-butll]L-norleucil-L-valil-N-[3-(l./,1 -trifluor-4-metil-2oxo-pentÍl)]-L-prolin-amid előállítása [(Ic) általános képletű vegyület,
R'-R2-CH(CH3)CH3,R3-CH3SO2NHCO(CH2)2-,
R5-(CH2)3CH3,A-CO]
0,5 g (0,87 mmól), a 24. példa szerint kapott tennék,
0,082 g (0,87 mmól) metán-szulfonamid, 0,11 g (0,87 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 0,18 g (0,87 mmól) diciklohexil-karbodiimid 20 ml diklórmetánnal készített oldatát 4 napig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és vákuumban bepároljuk, A kapott nyers terméket szilikagélen (Baker, pH-5,5) kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot, majd 1:99-től 2,5-974-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol: kloroform elegyeket használunk. A kapott, részlegesen tisztított terméket etil-acetát és 1 n vizes sósavoldat és telített vizes nátrium-klorid oldat elegye között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 0,28 g terméket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 5,99 és
8,95 („A” oszlop, 65:35 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc).
Elemzés a C27H44F3N5OgS képlet alapján: számított: C: 49,46%, H: 6,76%, N: 10,68%; talált: C: 49,07%, H: 6,79%, N: 10,43%.
125. példa
3(RS)-N2-[ 1,4-Dioxo-4-(fenil-szulfoml-amino)-butilj-lf-fenÍl-metoxi-karbonil-L-lizil-L-valil-N-fd(1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolin-amid előállítása [(Ic) általános képletű vegyület,
R’-R2-CH(CH3)CH3, R3-C6H5-SO2NHCO(CH2)2-,
I
R5-C6H5CH2OCONH(CH2)4, A-CO]
493 mg (0,670 mmól), a 27. példa szerint kapott termék, 117 mg (0,745 mmól) benzol-szulfonamid, 91 mg (0,745 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 153 mg (0,745 mmól) diciklohexil-karbodiimid 20 ml diklór-metánnal készített elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen (Baker, pH-5,5) kromatografáljuk, eluálószerként 2,5:97,5 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 243 mg fehér, porszerű terméket kapunk. Rf = 040 (szilikagél rétegen 5:94:1 térfogatarányú metanol : kloroform: ecetsav eleggyel futtatva).
Elemzés a C4oH55F3N6QloSxO,75 H2O képlet alapján:
számított: C: 54,56%, H: 6,24%, N: 9,54%; talált: C: 54,52%, H: 6,23%, N: 9,48%.
126. példa
3(RS)-I-[1,4-Dioxo-4-[ (triciklo[3,3,1, l3-7)dec-1 -il)szulfonil-amino]-butil ]-L-norleucil-L-valil-N-[3(l,/,l-trÍfluor-4-metit-2-oxo-pentil)]-L-protin-amid előállítása [(le) általános képletű vegyület,
I
R'-R2-CH(CH3)CH3, R3-( 1 -adamantil)1
HU 206 370 Β
a) lépés: 1-Adamantán-szulfinamid
10,0 g (45,7 mmól), a 82. példa a) lépése szerint kapott termékhez lassú ütemben 300 ml tömény vizes ammónia-oldatot adunk, és az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben fomaljuk. Az ammónium-hidroxidot ledesztilláljuk, a maradékot vízben felvesszük, és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyers tennéket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietil-étert és etil-acetátot használunk. 4,2 g fehér, szilárd terméket kapunk, op.: 139-141 °C (irodalmi op.: 141-142 °C).
b) lépés: 1-Adamantán-szulfonamid
4,0 g (20,0 mmól), a 126. példa a) lépése szerint kapott termék 150 ml acetonnal készített oldatához forralás közben addig adunk telített acetonos kálium-permanganát oldatot, amíg az elegy állandó halvány ibolyaszínű nem lesz. A kapott oldatot lehűtjük, Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, és vákuumban bepároljuk. 3,2 g szilárd tennéket kapunk; op.: 191193 eC (irodalmi op.: 197-198 °C), Rf = 0,80 (szilikagél rétegen etil-acetáttal futtatva).
c) lépés: 3(RS)-[l,4-Dioxo-4-((triciklo[3,3,l,l3-7]decl-il)-szulfonamil-amino)-butil]-L-leucil-L-norvalilN-[3-( 1,1,1 -trifluor-4-metil-2-oxo-pentil)]-L-prolinamid [(Ic) általános képletű vegyület,
R’»R2-CH(CH3)CH3, R3«(l-adamantil)SO2NHCO(CH2)2, R5^CH2)3CH3-, A-CO]
300 mg (0,51 mmól), a 24. példa szerint kapott termék, 62 mg (0,51 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin, 99 mg (0,51 mmól) WSCDI és 110 mg (0,51 mmól), a 126. példa b) lépésében kapott termék 30 ml diklórmetánnal készített oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A diklór-metános oldatot 1 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú metanol : kloroform elegyet használunk. A cím szerinti terméket szilárd anyag formájában kapjuk. Rf - 0,56 (szilikagél rétegen 5:95 térfogatarányú metanol:kloroform eleggyel futtatva). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: tR - 4,23 és 7,05 („A” oszlop, 1:1 térfogatarányú víz: acetonitril elegy, átfolyási sebesség, 2,0 ml/perc).
Elemzés a C36HJ6F3N5OgSxl,2 H2O képlet alapján: számított: C: 54,22%, H: 7,38%, N: 7,78%;
talált: C: 54,28%, H: 7,84%, N: 7,71%.
Q (a), (b) vagy (c) általános képletű csoportot képvisel, és az utóbbi képletekben A -OCO-, —CO-, -NHCO-, vagy -SO2-csoportot jelent,
R3 jelentése adamantilcsoport,
1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-(l-14 szénatomos)-alkil-csoport, karboxi-( 1-14 szénatomos)-alkil-csoport, fenoxi-( 1-6 szénatomos)-alkil-csoport, morfolino-(l-4szénatomos)-alkil-csoport, tienil-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, adamantil-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, piridil-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, di-(fenil-( 1- 4 szénatomos)-alkoxi)-(3-8 szénatomos)-alkil-csoport, fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-karbonil-amino(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, fenil-karbonil-amino-( 1-4 szénatomos)-alkilcsoport, difeni l-( 1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-amino(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)alkox i-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-karbonil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, di-(fenoxi)-(3-8szénatomos)-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-fenil-aminokarbonil-amino-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, karboxi-fenil-amino-karbonil-amino(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, fenil-szulfonil-amino-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, fenil-szulfonil-amino-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkil-szulfonil-amino-karbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-fenil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, karboxi-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, naftil-szulfonil-amino-karbonil-(l-4szénatomos)-alkil-csoport, adamantil-szulfonil-amino-karbonil-(l-4szénatomos)-a!kil-csoport, amino-karbonil-fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, amino-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkil-fenoxi(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-fenoxi-(l4 szénatomos)-alkil-csoport, (halogén-fenil)-szulfonil-amino-karbonil-fenil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport,

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletű peptid-számiazékok előállítására - a képletben
R1 izopropilcsoportot jelent, és
HU 206 370 Β p irid il-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, amino-karbonil-(amino-karbonil)-(2-4 szénatomos)-alkenil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-fenil(2-4 szénatomos)-alkenil-csoport, karboxi-fenÍl-(2-4szénatomos)-alkenil-csoport, (halogén-fenil)-szulfonil-amino-karbonil-fenil(2-4 szénatomos)-alkenil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-(3-6 szénatomos)-c ikloalkil-csoport, karboxi-(3-6 szénatomos)-cikloalkil-csoport, mono- vagy dihalogén-fenil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-fenil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-fenil-csoport, karboxi-fenil-csoport, hidroxi-fenil-csoport, egy halogénatommal és egy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, (1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-amino-fenilcsoport, (1-4 szénatomos)-alkil-szulfonil-amino-karbonil-fenil-csoport, fenil-szulfonil-amino-karbonil-fenil-csoport, (halogén-fenil)-szulfonil-amino-karbonil-fenilcsoport, naftil-szulfonil-amino-karbonil-fenil-csoport, (nitro-fenil)-szulfonil-amino-karbonil-fenilcsoport, (halogén-fenil)-szulfonil-[N-(fenil-(l-4 szénatomos)-alkil)-amino]-karbonil-fenil-csoport, vagy oxo-pirrolidinil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,
R2 jelentése etilcsoport, izopropilcsoport, fenilcsoport, fenil-metil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos)-a!koxi-karbonil-aminobutil-csoport, fenil-szulfonil-amino-butil-csoport, fenil-szulfonil-amino-karbonil-etil-csoport, vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karboni!-etilcsoport, és
R5 jelentése butilcsoport, fenil-(l-4szénatomos)-alkoxi-karbonil-aminobutil-csoport, vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-etilcsoport, és a csillaggal jelölt szénatom S konfigurációjú, míg a Δ-va! jelölt szénatomok R, S vagy RS konfigurácíójúak azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és Q jelentése a tárgyi kör szerinti - oxidálószerrel reagáltatunk, majd kívánt esetben (i) a Q csoport részét képező R3 csoportban karboxilcsoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületek előállítására az R3 csoportban karbonsavészter-csoportot tartalmazó megfelelő (I) általános képletű vegyületeket lúgosán hidrolizáljuk, és kívánt esetben (ii) a Q csoport részét képező R3 csoportban szulfonil-amino-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R3 csoportban karboxilcsoportot tartalmazó, megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő szulfonamidokkal reagáltatjuk, mimellett optikailag aktív (í) általános képletű vegyületek előállítására optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk, vagy a racém (I) általános képletű vegyületekből ismert módon elkülönítjük az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként oxalil-klorid és tercier amin jelenlétében dimetil-szulfoxídot, vagy ecetsav-anhidrid jelenlétében dimetil-szulfoxidot, vagy króm-tríoxid-piridin komplexet, vagy l,l,l-triacetoxi-2,l-benzoxidol3(3H)-ont használunk, és a reakciót oldószer vagy hígítószerjelenlétében végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti (ii) eljáráslépés, azzal jellemezve, hogy a reakciót karbodiimid, előnyösen 1etil-3-(3-(dimetil-amino)-propil)-karbodiimid-hidroklorid vagy 1,3-diciklohexil-karbodiimid és oldószer jelenlétében végezzük.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 izopropilcsoportot jelent, és a Q csoport helyén álló (a), (b) és (c) általános képletű csoportokban A -CO-csoportot, R2 izopropilcsoportot és R3 (4-klórfenil)-szulfonil-amino-karbonil-fenil-, (4-bróm-fenil)szulfonil-amino-karbonil-fenil- vagy 1-naftil-szulfonilamino-karbonil-fenil-amino-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használjuk.
5. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R1 és Q jelentése az 1. igénypontban megadott - szokásosan gyógyszerészeti hígító-, hordozó és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakítjuk.
HU86276A 1985-01-22 1986-01-21 Process for producing peptide derivatives having hle-inhibiting effect, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU206370B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858501523A GB8501523D0 (en) 1985-01-22 1985-01-22 Tripeptide derivatives
GB858501522A GB8501522D0 (en) 1985-01-22 1985-01-22 Dipeptide derivatives
GB858501524A GB8501524D0 (en) 1985-01-22 1985-01-22 Tetrapeptide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT39464A HUT39464A (en) 1986-09-29
HU206370B true HU206370B (en) 1992-10-28

Family

ID=27262565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86276A HU206370B (en) 1985-01-22 1986-01-21 Process for producing peptide derivatives having hle-inhibiting effect, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4910190A (hu)
EP (1) EP0189305B1 (hu)
JP (2) JPH0759591B2 (hu)
KR (1) KR910002689B1 (hu)
CN (1) CN1027640C (hu)
AU (1) AU594658B2 (hu)
CA (1) CA1341023C (hu)
CZ (1) CZ278063B6 (hu)
DE (1) DE3686172T2 (hu)
DK (1) DK172736B1 (hu)
ES (3) ES8706169A1 (hu)
FI (1) FI84171C (hu)
GB (1) GB8600263D0 (hu)
GR (1) GR860169B (hu)
HK (1) HK18097A (hu)
HU (1) HU206370B (hu)
IE (1) IE58957B1 (hu)
IL (1) IL77680A (hu)
NO (1) NO169493C (hu)
PH (1) PH26575A (hu)
PL (1) PL150268B1 (hu)
PT (1) PT81887B (hu)
SK (1) SK278095B6 (hu)
UA (1) UA39093C2 (hu)
ZW (1) ZW1486A1 (hu)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8600263D0 (en) * 1985-01-22 1986-02-12 Ici America Inc Peptide derivatives
US5055450A (en) * 1985-01-22 1991-10-08 Ici Americas Inc. Peptide derivatives
US5496927A (en) * 1985-02-04 1996-03-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
AU600226B2 (en) * 1985-02-04 1990-08-09 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
EP0204571B1 (en) * 1985-06-07 1992-01-22 Ici Americas Inc. Selected difluoro derivatives
EP0276101A3 (en) * 1987-01-19 1989-11-23 Ici Americas Inc. Substituted peptide derivatives
GB8809316D0 (en) * 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
US5182263A (en) * 1988-04-25 1993-01-26 Hoffmann-La Roche Inc. Analogs of tyrosine sulfate or tyrosine phosphate containing peptides
US5296608A (en) * 1988-04-25 1994-03-22 Hoffman-La Roche Inc. Intermediates for analogs of tyrosine sulfate or tyrosine phosphate containing peptides
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
EP0369391A3 (en) * 1988-11-15 1991-09-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. N-substituted amides
GB8910547D0 (en) * 1989-05-08 1989-06-21 Ici America Inc Substituted ketones
GB8910550D0 (en) * 1989-05-08 1989-06-21 Ici America Inc Substituted amides
US5221665A (en) * 1989-10-27 1993-06-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. N-substituted amides
DK0458536T3 (da) * 1990-05-24 1998-10-19 Zeneca Ltd Terapeutisk middel til behandling og forebyggelse af åndedrætsbesværsyndrom hos voksne
ES2129401T3 (es) * 1990-05-24 1999-06-16 Zeneca Ltd Uso de un compuesto terapeutico para el tratamiento de bronquitis.
US5162348A (en) * 1990-05-24 1992-11-10 Imperial Chemical Industries Plc Treatment of cystic fibrosis
GB9014132D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Ici Plc Agent for therapy
US5296591A (en) * 1990-12-31 1994-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof
GB9207145D0 (en) * 1991-04-18 1992-05-13 Ici Plc Heterocyclic amides
US5521179A (en) * 1991-04-18 1996-05-28 Zeneca Limited Heterocyclic amides
US5340801A (en) * 1991-05-08 1994-08-23 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having cholecystokinin and gastrin antagonistic properties
DK0587799T3 (da) * 1991-05-23 1999-11-22 Merrell Pharma Inc Inhibitorer af cathepsin G og elastase til forebyggelse af bindevævsnedbrydning
GB9113164D0 (en) * 1991-06-18 1991-08-07 Ici Plc Pharmaceutical agent
WO1993003011A1 (en) * 1991-08-08 1993-02-18 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative
GB9216272D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-09 Ici Plc Substituted heterocycles
AU658426B2 (en) * 1991-08-15 1995-04-13 Zeneca Limited Substituted heterocycles
US5714470A (en) 1991-08-22 1998-02-03 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Orally-active elastase inhibitors
US5478811A (en) * 1991-08-22 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Orally-active elastase inhibitors
CA2133657A1 (en) * 1992-04-16 1993-10-28 Peter R. Bernstein Substituted derivatives
US5486529A (en) * 1992-04-16 1996-01-23 Zeneca Limited Certain pyridyl ketones for treating diseases involving leukocyte elastase
GB9211783D0 (en) * 1992-06-04 1992-07-15 Ici Plc Amide derivatives
GB9214053D0 (en) * 1992-07-02 1992-08-12 Ici Plc Heterocyclic amides
FR2694295B1 (fr) * 1992-07-28 1994-09-02 Adir Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5780590A (en) * 1993-10-15 1998-07-14 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
GB9402680D0 (en) * 1994-02-11 1994-04-06 Zeneca Ltd Pyrrolidine derivatives
FR2719589B1 (fr) * 1994-05-05 1996-06-14 Adir Nouveaux peptides dérivés de trifluorométhylcétones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
KR100347285B1 (ko) * 1994-06-02 2003-01-15 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 신규의엘라스타제저해제
DE69513167T2 (de) * 1994-06-02 2000-06-15 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Perfluoroalkyll ketone, inhibitoren von elastase und prozess zur deren herstellung
US6693072B2 (en) * 1994-06-02 2004-02-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Elastase inhibitors
ATE206055T1 (de) * 1994-06-02 2001-10-15 Merrell Pharma Inc Acylierte enolderivate als vorläufdrogen von elastaseinhibitoren
GB9502152D0 (en) * 1995-02-03 1995-03-29 Zeneca Ltd Proline derivatives
US6172044B1 (en) 1995-12-01 2001-01-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides
US5948886A (en) * 1996-11-20 1999-09-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) * 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) * 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6682554B2 (en) * 1998-09-05 2004-01-27 Jomed Gmbh Methods and apparatus for a stent having an expandable web structure
JP2000256396A (ja) 1999-03-03 2000-09-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 複素環式化合物およびその中間体ならびにエラスターゼ阻害剤
GB9928882D0 (en) * 1999-12-08 2000-02-02 Zeneca Ltd Assay method
US6403612B2 (en) * 2000-01-31 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Thrombin receptor antagonists
US20040006093A1 (en) * 2000-10-17 2004-01-08 Thorsett Eugene D. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
EP2290098A1 (en) 2002-01-28 2011-03-02 Ambion, Inc. Preparing crude biological extracts using protease, suitable for preparing cDNA
PL371539A1 (en) * 2002-02-05 2005-06-27 Dainippon Pharmaceutical Co, Ltd. Heterocyclic compounds having elastase-inhibiting activity and intermediates thereof
US7964350B1 (en) 2007-05-18 2011-06-21 Applied Biosystems, Llc Sample preparation for in situ nucleic acid analysis
EP2955233A1 (en) 2008-12-19 2015-12-16 Life Technologies Corporation Proteinase K inhibitors, methods and compositions therefor
US10710957B2 (en) 2017-01-09 2020-07-14 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Motuporamine derivatives as antimicrobial agents and antibiotic enhancers against resistant gram-negative bacteria
US11548893B2 (en) 2017-07-15 2023-01-10 Arisan Therapeutics Inc. Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB195212A (en) * 1922-01-30 1923-03-29 Edward Crawshaw Improvements in expansion joints between steam boilers and their settings or flue walls
US4277395A (en) * 1980-06-16 1981-07-07 Richardson-Merrell Inc. Novel enzyme inhibitors
EP0124317B1 (en) * 1983-04-27 1990-04-11 Ici Americas Inc. Proline derivatives
US4518528A (en) * 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
GB8600263D0 (en) * 1985-01-22 1986-02-12 Ici America Inc Peptide derivatives
AU600226B2 (en) * 1985-02-04 1990-08-09 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
CH672792A5 (hu) * 1985-02-19 1989-12-29 Sandoz Ag
EP0204571B1 (en) * 1985-06-07 1992-01-22 Ici Americas Inc. Selected difluoro derivatives
DE3782191T2 (de) * 1986-06-05 1993-02-25 Ici America Inc Difluorketoverbindungen.

Also Published As

Publication number Publication date
ES8706169A1 (es) 1987-05-16
CS39586A3 (en) 1992-01-15
CZ278063B6 (en) 1993-08-11
JPH05246984A (ja) 1993-09-24
HK18097A (en) 1997-02-13
PT81887B (pt) 1988-05-27
EP0189305A2 (en) 1986-07-30
KR860005835A (ko) 1986-08-13
DK30886A (da) 1986-07-23
GB8600263D0 (en) 1986-02-12
FI84171C (fi) 1991-10-25
FI860281A0 (fi) 1986-01-21
EP0189305A3 (en) 1988-10-05
IE860180L (en) 1986-07-22
JPS61218518A (ja) 1986-09-29
ES551113A0 (es) 1987-05-16
DE3686172T2 (de) 1993-01-14
CN86101066A (zh) 1986-11-05
PH26575A (en) 1992-08-19
SK278095B6 (en) 1995-12-06
DK172736B1 (da) 1999-06-21
EP0189305B1 (en) 1992-07-29
DK30886D0 (da) 1986-01-21
US4910190A (en) 1990-03-20
FI84171B (fi) 1991-07-15
ZW1486A1 (en) 1987-09-30
AU594658B2 (en) 1990-03-15
UA39093C2 (uk) 2001-06-15
PT81887A (en) 1986-02-01
ES557363A0 (es) 1988-07-01
US5726158A (en) 1998-03-10
ES8707551A1 (es) 1987-08-01
JPH0759591B2 (ja) 1995-06-28
KR910002689B1 (ko) 1991-05-03
CN1027640C (zh) 1995-02-15
NO169493B (no) 1992-03-23
ES8802526A1 (es) 1988-07-01
PL150268B1 (en) 1990-05-31
AU5262386A (en) 1986-07-31
CA1341023C (en) 2000-06-13
NO169493C (no) 1992-07-01
ES557048A0 (es) 1987-08-01
PL257573A1 (en) 1987-03-23
IE58957B1 (en) 1993-12-01
GR860169B (en) 1986-05-15
HUT39464A (en) 1986-09-29
NO860190L (no) 1986-07-23
FI860281A (fi) 1986-07-23
DE3686172D1 (de) 1992-09-03
IL77680A (en) 1990-12-23
JPH0680039B2 (ja) 1994-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206370B (en) Process for producing peptide derivatives having hle-inhibiting effect, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JP3271788B2 (ja) 新規なトロンビン阻害剤類
FI94420B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pentafluorietyyli-substituoitujen valiini- tai fenyylialaniinijohdannaisten valmistamiseksi
US5639745A (en) Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5055450A (en) Peptide derivatives
WO1993009135A1 (en) Peptides inhibiting il-1 beta release
US6096712A (en) Kininogen inhibitors
JPH02256657A (ja) Ｎ―置換アミド
CA2189527C (en) Novel elastase inhibitors
US5907068A (en) Peptide derivatives
EP0863916B1 (en) Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors
JPS6317855A (ja) ジフルオロペプチド化合物、その製法およびこれを含有するヒト白血球エラスタ−ゼ阻害剤
US5478811A (en) Orally-active elastase inhibitors
US5714470A (en) Orally-active elastase inhibitors
EP0762887B1 (en) Acylated enol derivatives as prodrugs of elastase inhibitors
JPH03505584A (ja) 抗高血圧剤としてのエーテル状ｎ―末端アミノジオールアミノ酸誘導体
MXPA96006031A (en) Inhibitors of elastase perfluoroalquilic cetone and processes to manufacture

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee