HU206337B - Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions - Google Patents

Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HU206337B
HU206337B HU896762A HU676289A HU206337B HU 206337 B HU206337 B HU 206337B HU 896762 A HU896762 A HU 896762A HU 676289 A HU676289 A HU 676289A HU 206337 B HU206337 B HU 206337B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
group
hydrogen
Prior art date
Application number
HU896762A
Other languages
English (en)
Other versions
HU896762D0 (en
HUT52769A (en
Inventor
Ikuo Tomino
Mitsuyuki Takesue
Noriaki Kihara
Takumi Kitahara
Akira Awaya
Kazutoshi Horikomi
Tadayuki Sasaki
Akira Mizuchi
Original Assignee
Mitsui Petrochemical Ind
Mitsui Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP1041729A external-priority patent/JPH02221275A/ja
Application filed by Mitsui Petrochemical Ind, Mitsui Pharmaceuticals filed Critical Mitsui Petrochemical Ind
Priority to HU148892A priority Critical patent/HU209574B/hu
Priority to HU148792A priority patent/HU209594B/hu
Priority to HU9201485A priority patent/HU210001B/hu
Publication of HU896762D0 publication Critical patent/HU896762D0/hu
Publication of HUT52769A publication Critical patent/HUT52769A/hu
Publication of HU206337B publication Critical patent/HU206337B/hu
Priority to HU9401488A priority patent/HU219916B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

A találmány tárgya eljárás új pirimidin-származékok, illetve farmakológiailag elfogadható sóik és az ezeket tartalmazó, állatok perifériás és központi idegrendszere megbetegedéseinek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
A 23 394/1971 számú közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés az (A) általános képletú aminopirimidineket ismerteti, ahol
A jelentése 16 szénatomszámig terjedő alkiléncsoport, vagy aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkiléncsoport, vagy egy 2-5 szénatomos acilaminocsoport,
M jelentése hidrogén-, nátrium-, kálium-, ammónium-, magnézium-, kalciumatom vagy egy szerves bázikus ammóniumsó, n értéke megegyezik az M vegyértékszámával, amelyek fontos terápiás aktivitással rendelkeznek, különösen anti-melankolikus és pszichoanaleptikus szerként alkalmazhatók a pszichózis területén.
A 22044/1976 számú japán szabadalmi bejelentés szerint a 2-izopropil-amino-pirimidin diklór-rövidszénláncú karbonsavsói, mint például a 2-izopropil-aminopirimidin-diklór-acetát, neurológiai betegségre terápiás szerekként alkalmazható.
A 100477/1977 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés (28548/1984 számú szabadalmi bejelentés) szerint a 2-izopropil-amino-pirimidin-foszfát neurológiai megbetegedések terápiás szereként alkalmazható.
A 157575/1979 számú japán szabadalmi bejelentés a 2-klór-pirimidin nagy kitermeléssel történő előállítását ismerteti. A leírás egyik kiviteli példája a 2-klórpirimidin 69%-kal történő előállítását ismerteti.
A 393/1980 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a 2-izopropil-amino-pirimidin nagy kitermeléssel történő előállítását ismerteti. A leírás egyik kiviteli példája a 2-izopropil-amino-pirimidin 60%-kal történő előállítását írja le.
A 122768/1980 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a (B) általános képletű 2-izopropil-aminopirimidin hidroxil-származékait ismerteti, ahol A4, A5 és A6 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és ezek közül legalább egy hidroxilcsoportot jelent, amelyek idegek regenerálása területén és miodisztrófía kezelésére alkalmazhatók.
A 145 670/1980 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a (C) általános képletű 2-izopropil-aminohalogén-pirimidin-származékokat ismerteti, ahol A4·, Aj· és A6· jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és ezek közül legalább egy halogénatomot képvisel, amelyek különböző neurológiai megbetegedések és miodisztrófía kezelésére alkalmazhatók.
A 145 671/1980 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a 2-izopropil-amino-pirimidin egy hidroxilszármazékának előállítását ismerteti.
A 151571/1980 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a 2-izopropil-aniino-5-halogén-pirimidineket ismerteti, mint a neurológiai megbetegedések fontos terápiás szerét.
A 10177/1981 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a 2-izopropil-amino-pirimidin előállítását ismerteti lényegében véve kvantitatív kitermeléssel a
2-metil-szulfonil-pirimidin izopropil-aminnal történő aminálása útján.
A 26880/1981 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a 2-izopropil-amino-pirimidin előállítását ismerteti bisz(izopropil-guanidin)-szulfát 1,1,3,3-tetraetoxi-propánnal történő reagáltatása útján.
A 90013/1981 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés miodisztrófía, miopátia, izommerevség és/vagy neuro-muszkuláris transzmisszió diszfunkciója terápiás szereként alkalmazható, helyettesített pirimidin-származékokat, illetve ezek terápiásán elfogadható sóit vagy metabolitjait ismerteti. Hatóanyagként azonban csak különböző sókat, például a 2-izopropil-amino-pirimidin ortofoszfátját ismerteti.
A 65 873/1986 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a (D) általános képletű 2-piperazino-pirimidineket ismerteti, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy aralkilcsoport, és Y jelentése egy szerves csoport, amelyek rizsföldeken és felföldi farmokon herbicidként alkalmazhatók.
A WO 87/04928 számon közzétett PCT bejelentés neurológiai megbetegedések terápiás szereként bizonyos 2-piperazino-pirimidin-származékokat és farmakológiailag elfogadható sóikat ismerteti.
A találmány tárgya eljárás új pirimidin-származékok és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, továbbá ezeket tartalmazó olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek neurológiai betegségek és gerinc-idegösszeomlás gyógyítására, továbbá idegsejtek regenerálására alkalmasak, perifériás idegrendellenességek, agyi-gerinci sérülések esetén alkalmazhatók, a központi idegrendszer olyan betegségei esetén alkalmazhatók, amelyek a pszichózistól eltérőek, és amelyekben a működési rendszer abnormalitása vagy a kémiai transzmitterek metabolikus rendszerének abnormalitása tekinthető primer tényezőnek, továbbá agyi betegségek kezelésére, amelynek során a tanulás és a memória megjavul, illetve regenerálódik, és amely készítményeknek csekély mellékhatása, például májkárosító hatása van.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az (I) általános képlet szemlélteti, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése (c) képletű vagy (d) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy adott esetben ahelyzetben egy p-klór-fenil-csoporttal helyettesített benzilcsoport, (e) általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése egy vagy két azonos vagy különböző szubsztituens, azonos vagy különböző metiléncsoportokon, éspedig hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, adott esetben egy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, benzilcsoport, benzoil-oxi-csoport,
HU 206 337 Β benzoil-amino-csoport, 1-7 szénatomos alkilamino-csoport, di-(l-7 szénatomos alkil)-amino-csoport, HO(C6H5)2C- képletű csoport, piperidino-csoport, hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, C6H5SO2O- képletű csoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített benzoilcsoport, 1-7 szénatomos alkilszulfonilamid-csoport vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és n értéke 4,5,6 vagy 7;
(f) általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
R5 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 17 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 2-furoilcsoport, benzilcsoport, adott esetben egy benzoilcsoporttal helyettesített 4-piperidil-csoport, fenetilcsoport, egy (g) képletű csoport vagy adott esetben egy halogénatommal vagy egy nitrocsoporttal helyettesített benzoilcsoport;
(h), (i), (j) vagy (k) képletű csoport,
Y jelentése (f’) általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy 2-(N,N-dimetilamino)-etil-csoport,
R7 jelentése adott esetben egy 1-7 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, ciklohexil-karbonil-csoport, 2-furoil-csoport, 1-7 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, cinnamoil-csoport, benzilcsoport, benzil-karbonil-csoport, tozilcsoport, fenoxi-acetil-csoport, di(l—7 szénatomos alkil)karbamoil-csoport, 2-tienoil-csoport, (1), (m), (n), (o), (p) képletű csoport, 4-(1-7 szénatomos alkil)-piperazinil-l-karbonil-csoport vagy adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan halogénatommal, nitrocsoporttal, 17 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, benzoil-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R6 jelentése hidrogénatom, akkor R7 benzoilcsoportot képvisel;
(e’) általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, m értéke 4,5,6 vagy 7;
(q), (h) vagy (i) képletű csoport;
Z jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 17 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy Y csak akkor jelent (e’), (h) vagy (i) képletű csoportot, ha X (f) képletű csoportot és R4 1-7 szénatomos alkilcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport. Az 1-7 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó, előnyösen 1-4 szénatomos. Ilyenek például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil- és terc-butil-csoport.
Az (I) általános képletben X (c), (d), (e), (f), (h), (i), (j) vagy (k) képletű csoport.
Ezekben a képletekben R2 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy a-(p-klór-fenil)-benzilcsoport. Az alkilcsoportok lehetnek például azok, amelyeket az R* csoportnál felsoroltunk.
Az R3 a metiléncsoport hidrogénatomját helyettesíti, és jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben egy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, benzilcsoport, benzoil-oxicsoport, benzoil-amino-csoport, 1-7 szénatomos alkilamino-csoport, di-(l—7 szénatomos alkil)-amino-csoport, HO(C6H5)2C- képletű csoport, piperidino-csoport, hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, C6H5SO2O- képletű csoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített benzoilcsoport, 1-7 szénatomos alkilszulfonil-amid-csoport vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, n értéke 4, 5, 6 vagy 7. Az alkilcsoportok lehetnek például azok, amelyeket az R1 csoportnál felsoroltunk.
R4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, R5 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 2-furoil-csoport, benzilcsoport, adott esetben egy benzoilcsoporttal helyettesített 4-piperidil-csoport, fenetilcsoport, (g) képletű csoport vagy adott esetben egy halogénatommal vagy egy nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoport.
Az R4 és R5 csoportokban az alkilcsoportok például lehetnek azok, amelyeket az R* csoportnál felsoroltunk.
Az R5 csoportban előforduló alkil-karbonil-csoport alkil-maradéka lehet egyenes vagy elágazó.
Az alkil-karbonil-csoportok közül előnyösek azok, amelyek szénatomszáma 2-6, ilyenek például az acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovalerilvagy hexanoil-csoportok.
Az (I) általános képletben Y jelentése lehet (P), (e’), (q), (h) vagy (i) képletű csoport.
R6 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-csoport. R7 jelentése adott esetben egy 1-7 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilkarbonil-csoport, ciklohexil-karbonil-csoport, 2-furoilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, cinnamoil-csoport, benzilcsoport, benzil-karbonil-csoport, tozilcsoport, fenoxi-acetil-csoport, di-(l—7 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, 2-tienoil-csoport, (1), (m), (n), (o), (p) képletű csoport, 4-(1-7 szénatomos alkil)piperazinil-l-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport, amely adott esetben egy-háromszorosan halogénatommal, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-, nitro-, amino-, benzoil-amino- vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve.
Az R6 és R7 helyén előforduló alkilcsoportok lehetnek azok, amelyeket az R1 csoport esetén felsoroltunk.
Az R7 helyén említett alkil-karbonil-csoport lehet olyan csoport, amelyeket az R5 helyén felsoroltunk.
HU 206 337 Β
Az R7 helyén említett benzoilcsoport helyettesítőjeként megnevezett halogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport lehet például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, mint például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi vagy szek-butoxi-csoport. Ha R6 jelentése hidrogénatom, akkor R7 jelentése benzoilcsoport.
Az (I) általános képletben Z jelentése lehet hidrogénatom, halogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport.
Halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az alkilcsoport lehet egy, az R1 csoportnál felsoroltak valamelyike.
Az (I) általános képletű vegyületek közül példaképpen felsoroljuk a következő vegyűleteket:
(100) képletű vegyület, (104) képletű vegyület, a (100) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (108) képletű vegyület, (112) képletű vegyület, a (108) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (116) képletű vegyület, (120) képletű vegyület, a (116) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (124) képletű vegyület, (128) képletű vegyület, a (124) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (132) képletű vegyület, (136) képletű vegyület, a (132) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (137) képletű vegyület, (138) képletű vegyület, a (137) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (140) képletű vegyület, (144) képletű vegyület, a (140) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (149) képletű vegyület, (150) képletű vegyület, a (149) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (148) képletű vegyület, (152) képletű vegyület, a (148) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (145) képletű vegyület, (146) képletű vegyület, a (145) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (147) képletű vegyület, (147-1) képletű vegyület, a (147) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (153) képletű vegyület, (154) képletű vegyület, a (153) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (154-1) képletű vegyület, (154-2) képletű vegyület, a (154-1) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (156) képletű vegyület, (160) képletű vegyület, a (156) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (164) képletű vegyület, (165) képletű vegyület, a (164) képletű vegyület szulfátja, (166) képletű vegyület, a (164) képletű vegyület foszfátja, (167) képletű vegyület, a (164) képletű vegyület maleátja, (169) képletű vegyület, a (164) képletű vegyület naftalinszulfonátja, (171) képletű vegyület, a (164) képletű vegyület citrátja, (171-1) képletű vegyület, a (164) képletű vegyület tartarátja, (171-1-1) képletű vegyület, a (164) képletű vegyület fumarátja, (168) képletű vegyület, a (164) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (170) képletű vegyület, a (164) képletű vegyület hidrokloridja, (170-1) képletű vegyület, (170-2) képletű vegyület, a (170-1) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (171-2) képletű vegyület, (171-3) képletű vegyület, a (171-2) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (171—4) képletű vegyület, (171-5) képletű vegyület, a (171-4) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (171-6) képletű vegyület, (171-7) képletű vegyület, a (171-6) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (171-8) képletű vegyület, (171-9) képletű vegyület, a (171-8) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (171-10) képletű vegyület, (171-11) képletű vegyület, a (171-10) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (171-12) képletű vegyület, (171-13) képletű vegyület, a (171-12) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (172) képletű vegyület, (176) képletű vegyület, a (172) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (180) képletű vegyület, (184) képletű vegyület, a (180) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (188) képletű vegyület, (192) képletű vegyület, a (188) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (196) képletű vegyület, (200) képletű vegyület, a (196) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (204) képletű vegyület, (208) képletű vegyület, a (204) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (212) képletű vegyület, (216) képletű vegyület, a (212) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (220) képletű vegyület, (224) képletű vegyület, a (220) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (228) képletű vegyület, (232) képletű vegyület, a (228) képletű vegyület p-toluolszulfonátja,
HU 206 337 Β (236) képletű vegyület, (240) képletű vegyület, a (236) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (241) képletű vegyület, (242) képletű vegyület, a (241) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (244) képletű vegyület, (248) képletű vegyület, a (244) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (252) képletű vegyület, (256) képletű vegyület, a (252) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (260) képletű vegyület, (264) képletű vegyület, a (260) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (268) képletű vegyület, (272) képletű vegyület, a (268) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (276) képletű vegyület, (280) képletű vegyület, a (276) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (284) képletű vegyület, (288) képletű vegyület, a (284) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (292) képletű vegyület, (296) képletű vegyület, a (292) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (297) képletű vegyület, (298) képletű vegyület, a (297) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (300) képletű vegyület, (304) képletű vegyület, a (300) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (305) képletű vegyület, (306) képletű vegyület, a (305) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (307) képletű vegyület, (307-1) képletű vegyület, a (307) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (308) képletű vegyület, (312) képletű vegyület, a (308) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (316) képletű vegyület, (320) képletű vegyület, a (316) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (324) képletű vegyület, (328) képletű vegyület, a (324) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (332) képletű vegyület, (336) képletű vegyület, a (332) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (340) képletű vegyület, (344) képletű vegyület, a (340) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (348) képletű vegyület, (352) képletű vegyület, a (348) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (356) képletű vegyület, (360) képletű vegyület, a (356) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (364) képletű vegyület, (368) képletű vegyület, a (364) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (372) képletű vegyület, (376) képletű vegyület, a (372) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (380) képletű vegyület, (384) képletű vegyület, a (380) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (388) képletű vegyület, (392) képletű vegyület, a (388) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (396) képletű vegyület, (400) képletű vegyület, a (396) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (404) képletű vegyület, (408) képletű vegyület, a (404) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (412) képletű vegyület, (416) képletű vegyület, a (412) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (420) képletű vegyület, (424) képletű vegyület, a (420) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (428) képletű vegyület, (432) képletű vegyület, a (428) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (600) képletű vegyület, (604) képletű vegyület, a (600) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (608) képletű vegyület, (612) képletű vegyület, a (608) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (616) képletű vegyület, (620) képletű vegyület, a (616) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (624) képletű vegyület, (628) képletű vegyület, a (624) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (632) képletű vegyület, (636) képletű vegyület, a (632) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (640) képletű vegyület, (644) képletű vegyület, a (640) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (648) képletű vegyület, (652) képletű vegyület, a (648) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (656) képletű vegyület, (660) képletű vegyület, a (656) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (661) képletű vegyület, (662) képletű vegyület, a (661) képletű vegyület hidrokloridja, (664) képletű vegyület, (668) képletű vegyület, a (664) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (672) képletű vegyület, (676) képletű vegyület, a (672) képletű vegyület p-toluolszulfonátja,
HU 206 337 Β (680) képletű vegyület, (684) képletű vegyület, a (680) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (688) képletű vegyület, (692) képletű vegyület, a (688) képletű vegyület p-to- 5 luolszulfonátja, (696) képletű vegyület, (700) képletű vegyület, a (696) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (2000) képletű vegyület, 10 (2004) képletű vegyület, a p-toluolszulfonátja, (2008) képletű vegyület, (2012) képletű vegyület, a p-toluolszulfonátja, (2048) képletű vegyület, (2052) képletű vegyület, a dihidrokloridja, (2056) képletű vegyület, (2060) képletű vegyület, a hidrokloridja, (2064) képletű vegyület, (2070) képletű vegyület, a hidrokloridja, (2074) képletű vegyület, (2076) képletű vegyület, a hidrokloridja, (2080) képletű vegyület, (2084) képletű vegyület, a hidrokloridja, (2088) képletű vegyület, (2092) képletű vegyület, a hidrokloridja, (2096) képletű vegyület, (2100) képletű vegyület, a hidrokloridja, (2104) képletű vegyület, (2108) képletű vegyület, a hidrokloridja, (2112) képletű vegyület, (2116) képletű vegyület, a p-toluolszulfonátja, (2120) képletű vegyület, (2124) képletű vegyület, a p-toluolszulfonátja, (2128) képletű vegyület, (2132) képletű vegyület, a p-toluolszulfonátja, (2136) képletű vegyület, (2140) képletű vegyület, a di-p-toluolszulfonátja, (2144) képletű vegyület, (2148) képletű vegyület, a dihidrokloridja, (2152) képletű vegyület, (2156) képletű vegyület, a hidrokloridja, (2160) képletű vegyület, (2164) képletű vegyület, a dihidrokloridja, (2000) képletű vegyület (2008) képletű vegyület (2048) képletű vegyület (2056) képletű vegyület 20 (2064) képletű vegyület (2074) képletű vegyület (2080) képletű vegyület (2088) képletű vegyület (2096) képletű vegyület 35 (2104) képletű vegyület (2112) képletű vegyület (2120) képletű vegyület (2128) képletű vegyület (2136) képletű vegyület 50 (2144) képletű vegyület (2152) képletű vegyület (2160) képletű vegyület (2170) képletű vegyület, (2174) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2178) képletű vegyület, (2182) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2184) képletű vegyület, (2188) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2192) képletű vegyület, (2194) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2198) képletű vegyület, (2202) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2206) képletű vegyület, (2210) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2214) képletű vegyület, (2218) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2222) képletű vegyület, (2226) képletű vegyület, hidrokloridja, (2230) képletű vegyület, (2234) képletű vegyület, di-p-toluolszulfonátja, (2238) képletű vegyület, (2242) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2246) képletű vegyület, (2250) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2254) képletű vegyület, (2260) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2264) képletű vegyület, (2270) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2274) képletű vegyület, (2278) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2282) képletű vegyület, (2286) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2290) képletű vegyület, (2294) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2298) képletű vegyület, (2302) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2306) képletű vegyület, (2310) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2314) képletű vegyület, (2318) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2322) képletű vegyület, (2326) képletű vegyület, p-toluolszulfonátja, (2170) képletű vegyület (2178) képletű vegyület (2184) képletű vegyület (2192) képletű vegyület (2198) képletű vegyület (2206) képletű vegyület (2214) képletű vegyület (2222) képletű vegyület (2230) képletű vegyület (2238) képletű vegyület (2246) képletű vegyület (2254) képletű vegyület (2264) képletű vegyület (2274) képletű vegyület (2282) képletű vegyület (2290) képletű vegyület (2298) képletű vegyület (2306) képletű vegyület (2314) képletű vegyület (2322) képletű vegyület
HU 206 337 Β (2330) képletű vegyület, (2334) képletű vegyület, a (2330) képletű vegyület p-toluolszulfonátja, (2338) képletű vegyület, (2342) képletű vegyület, a (2338) képletű vegyület dihidrokloridja, (2346) képletű vegyület, (2350) képletű vegyület, a (2346) képletű vegyület hidrokloridja.
Az (I) általános képletű vegyületek ismert módszerrel előállíthatók, különösen azokkal a módszerekkel, amelyeket a 140568/1986 és a 87627/1986 számú közrebocsátott japán szabadalmi bejelentések ismertetnek, vagy előállíthatók az így kapott intermedierek ismert módszerekkel történő kezelésével (például a védőcsoportok eltávolítása redukcióval). Ezen vegyületek előállítását az 1-3. példa részletesen ismerteti.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése ~NR6R7 csoport, előállíthatók az A reakcióvázlaton bemutatott módon.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése -NR4R5 képletű csoport, előállíthatók például a B reakcióvázlaton bemutatott módon.
Az A és B reakcióvázlaton bemutatott reakciókban kiindulási anyagként alkalmazott (Π) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek előállíthatók a (XBI) általános képletű vegyűletekből a J. Chem. Soc., 1965, 755-761. oldal irodalmi helyen ismertetett módon.
Az A és B reakcióvázlaton bemutatott reakciókat előnyösen 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, egy oldószerben, mint például toluolban, dioxánban, piridinben vagy vízben, kívánt esetben egy bázikus vegyület jelenlétében hajtjuk végre. Bázikus vegyületként alkalmazhatunk például egy szerves bázist (például trietil-amint, piridint vagy 4-dimetil-amino-piridint) vagy egy szervetlen bázist (mint például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot).
Kutatásaink során úgy tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek neurológiai betegségek kezelésére használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiai kompozíciók formájában alkalmazzuk különböző úton, például orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, intrarinálisan, bőrön át vagy végbélen keresztül.
A találmány tárgya továbbá eljárás farmakológiai készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket, vagy ezek farmakológiailag elfogadható sóját tartalmazzák. Farmakológiailag elfogadható sók lehetnek például a savaddíciós sók és a kvatemer ammónium (vagy amin) sók.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható sói az olyan savakkal alkotott sók, amelyek farmakológiailag elfogadható, nemtoxikus savaddíciós sókat képeznek, amelyek például a következő anionokat tartalmazhatják: klorid, bromid, szulfát, biszulfit, foszfát, hidrofoszfát, acetát, maleát, fumarát, szukcinát, laktát, tartarát, benzoát, citrát, glükonát, glukanát, metánszulfonát, p-toluolszulfonát, naftalinszulfonát vagy ezek hidrátjai, továbbá kvatemer ammónium (vagy amin) sókat, vagy ezek hidrátjait.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények elkészíthetők például tabletta, kapszula, por, granulátum, pirula, ostya kapszula, elixír, emulzió, oldat, szirup, szuszpenzió, aeroszol, kenőcs, aszeptikus injekció, olvadt kataplazma, szalag, lágy vagy kemény zselatinkapszula, kúp és aszeptikusán csomagolt por formájában. Farmakológiailag elfogadható hordozóként alkalmazhatunk például laktózt, glükózt, szacharózt, szorbitot, mannitot, kukoricakeményítőt, kristályos cellulózt, gumiarábikumot, kalcium-foszfátot, alginátokat, kalcium-szilikátot, mikrokristályos cellulózt, polivinil-pirrolidont, tragantgyantát, zselatint, szirupot, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, metilhidroxi-benzoesav-észtereket, propil-hidroxi-benzoesav-észtereket, talkumot, magnézium-sztearátokat, inért polimereket, vizet és ásványi olajokat
A szilárd és a folyékony kompozíciók tartalmazhatják a fenti töltőanyagokat, továbbá kötőanyagokat, síkosítóanyagokat, nedvesítőszereket, dezintegrálószereket, emulgeálószereket, szuszpendálószereket, konzerválószereket, ízesítőszereket és édesítőszereket. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények előállíthatók olyan formában, hogy a betegnek adagolva a hatóanyag gyorsan, folyamatosan vagy lassan szabaduljon fel.
Orális adagolás során az (I) általános képletű vegyületeket hordozóval vagy hígítóanyaggal keverve tablettává, kapszulává stb.-vé alakítjuk. Parenterális adagolás esetén a hatóanyagot 10%-os vizes glükózoldatban, izotóniás sóoldatban, steril vízben vagy hasonló folyadékban oldjuk, fiolába vagy ampullába töltjük, intravénás, infúzió vagy injekció vagy intramuszkuláris injekció céljára. A közeg előnyösen egy helyi érzéstelenítőt, konzerválószert és egy puffért is tartalmazhat. A stabilitás javítása érdekében a kompozíciót a fiolába vagy ampullába történt betöltés után liofilizálhatjuk. A parenterális adagolásra szánt készítményeket elkészíthetjük a bőrön át ható készítmény formájában is, azaz kenőcs vagy kataplazma formájában. Ebben az esetben az olvadt kataplazma vagy a szalag előnyös.
A találmány szerinti eljárással előállított kompozíció dózisegységenként 0,1-2000 mg, előnyösen 0,51000 mg hatóanyagot tartalmazhat.
Az (I) általános képletű vegyületek széles dózishatárok között hatékonyak. A vegyület naponta adagolható mennyisége például 0,03 mg/kg és 100 mg/kg között változhat. A vegyület aktuális adagolandó mennyiségét az orvos határozza meg, például az adagolandó vegyület típusától, a kezelendő személy korától, testtömegétől és általános állapotától, valamint az adagolás módjától függően.
Az adagolás történhet naponta 1-6. általában 1-4 alkalommal.
Az (I) általános képletű vegyületek a perifériás idegrendszer és a központi idegrendszer rendellenességeinek gyógyítására alkalmas. Kívánt esetben legalább
HU 206 337 Β egy más, hasonlóan hatásos hatóanyaggal együtt is adagolható. Ilyen hatóanyagok lehetnek például a gangliozidok, mecobalamin és izaxonin.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását és ezek biológiai aktivitását a következő, nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük.
1. ref erencia példa
4-Metil-amino-2-(4-fenil-piperidÍno)-pirimidin (1024. számú vegyület)
17,0 g (0,11 mól) 2,4-diklór-pirimidin 150 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,25 mól (20 ml 40%-os metanolos oldat) metil-amint olyan ütemben, hogy az oldat hőmérséklete 5 °C-on maradjon. Az adagolás után az oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, így 14,0 g (80%-os tisztaságú) 2-klór-4-metil-amino-pirimidint kapunk.
200 ml n-butanolt hozzáadunk 3,0 g (0,02 mól) 2klór-4-metil-amino-pirimidin és 8,4 g (0,05 mól) 4-fenil-piperidin elegyéhez, és az elegyet 130 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat hevítjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk (eluálószer diklór-metán és etilacetát 90: 10 térfogatarányú elegye), így 4,0 g (71% kitermelés) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
’H-NMR spektrum (deuterokloroform, δ ppm):
1,4-2,0 (5H, m), 2,93 (3H, d, J - 5,2 Hz), 2,6-3,1 (2H, m), 4,60 (IH, m), 4,92 (2H, széles d, J - 12,6 Hz), 5,67 (IH, d, J - 7,2 Hz), 7,28 (5H, s), 7,93 (IH, d, J 7,2 Hz).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1000), (1004), (1008), (1012), (1016), (1020), (1024), (1028), (1032), (1036), (1040), (1044), (1048), (1052), (1056), (1060), (1064), (1068), (1072), (1076), (1080), (1084), (1088), (1092), (1096), (1100), (1104), (1108), (1112), (1116), (1120), (1124), (1128), (1132), (1136), (1140), (1144), (1148), (1152), (1156).
A kapott intermedierek fizikai adatait a következő, 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
Vegyület száma Kitermelés (%) Op.fC) 1 H-NMR spektrum (CDClj oldat, δ ppm)
1000 51 olaj 2,90 (3H, d, J=5,2 Hz), 3,13 (6H, s), 4,66 (IH, m), 5,63 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,88 (IH, d, J-5,2 Hz)
1004 29 olaj 0,92 (6H, m), 1,0-1,8 (8H, m), 2,88 (3H, d, J-5,2 Hz), 3,51 (4H, m), 4,55 (IH, m), 5,56 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,84 (IH, d, J-5,2 Hz)
1008 68 olaj 1,92 (4H, m), 2,88 (3H, d, J-5,2 Hz), 3,52 (4H, m), 4,76(IH, m), 5,63 (lH,d, J-5,2 Hz), 7,88 (IH, d, J-5,2 Hz)
1012 95 olaj 1,62 (6H, br. s), 2,92 (3H, d, J-5,4 Hz), 3,72 (4H, br.s),4,60(lH, m), 5,64 (1 H,d, J-6,0 Hz), 7,90 (IH, d, J=6,0 Hz)
1016 72 olaj 0,95 (3H, d, J=5,2 Hz), 0.9-1,8 (5H, m), 2,6-3,0 (2H, m), 2,90 (3H, d, J-5,2 Hz), 4.69 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 4.70 (IH, m), 5,64 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,89 (IH, d, J-5,2 Hz)
1020 62 olaj 0.9 (9H, s), 1,0-1,9 (5H,m), 2,5-3,0 (2H, ni), 2,90 (3H, d, J=5,2 Hz), 4,6 (IH, m), 4,80 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 5,64 (ÍH, d, J-5,2 Hz), 7,9 (lH,d, J-5,2 Hz)
HU 206 337 Β
Vegyűlet száma Kitermelés (%) Op.(°C) ’H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
1028 63 olaj 1,0-2,0 (5H, m), 2,54 (2H, d, J-5,2 Hz), 2,4-3,0 (2H, m), 2.87 (3H, d, J-5,2 Hz), 4,65 (2H, m), 4,72 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 5,62 (lH,d, J-5,2 Hz), 7,0-7,4 (3H,m), 7.88 (lH,d, J-5,2 Hz)
1032 66 96-98 1.7- 2,2 (2H, m), 2,8 (2H, t, J-7,2 Hz), 2,89 (3H, d, J-5,2 Hz), 4,02 (2H, t, J-7,2 Hz), 4,70 (IH, m), 5.82 (IH, d, J-5,2 Hz), 6.8- 7,3 (3H, m), 7.82 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,99 (IH, d, J-5,2 Hz)
1036 77 olaj 2,92 (5H, m), 4,02 (2H, t, J-5,2 Hz), 4,7 (IH, m), 4,89 (2H, s), 5,67 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,18 (4H, m), 7,94 (IH, d, J-7,2 Hz)
1040 60 olaj 2,89 (3H, d, J-5,2 Hz), 3,73 (8H, s), 4,70 (IH, m), 5,69 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,88 (IH, d, J-5,2 Hz)
1048 56 olaj 2,32 (3H,s), 2,43 (4H,m), 2,88 (3H, d, J=5,2 Hz), 3,78 (4H, m), 4,72 (IH, m), 5,65 (IH, d, J=5,2 Hz), 7,86 (lH,d, J-5,2 Hz)
1052 56 120-122 2.91 (3H, d, J-4 Hz), 3,24 (4H, m), 3,95 (4H,m), 4,60 (lH,m), 5,70 (IH, d, J=5,4 Hz), 6,8-7,4 (5H,m), 7.92 (IH, d, J=5,4Hz)
1056 68 olaj 2,48 (4H, m), 2,87 (3H, d, J-5,2 Hz), 3,53 (2H,s), 3,77 (4H,m), 4,60 (IH, m), 5,64 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,32 (5H, m), 7,87 (IH, d, J-5,2 Hz)
1060 80 olaj 2,42 (4H, m), 2,85 (3H, d, J-5,6 Hz), 3,76 (4H,m), 4,24 (lH,s), 4,56 (IH, m), 5,65 (IH, d, J-5,6 Hz), 7,0-7,5 (9H,m), 7,88 (lH,d, J-5,6 Hz)
1064 61 olaj 1,4-2,2 (4H, m), 2,5-3,1 (3H, m), 4,62 (2H, br. s), 4,88 (2H,br.d, J-12,6 Hz), 5,72 (IH, d, J=5,2 Hz), 7,25 (5H, m), 7,94 (IH, d, J-5,2 Hz)
1068 58 olaj 1,24 (3H,t, J-7,2 Hz), 1,4-2,0 (4H, m), 2,5-3,1 (3H, m), 3,1-3,5 (2H,m), 4,58 (IH, m), 4,90 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 5,65 (IH.d, J-5,2 Hz), 7,0-7,5 (5H, ra), 7,92 (lH,d, J-5,2 Hz)
1072 75 olaj 0,97 (3H, t, J-7,2 Hz), 1,4-2,1 (6H, m), 2,5-3,1 (3H, m), 3,24 (2H, q, J-7,2 Hz), 4,68 (IH, br.s), 4,88 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 5,65 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,27 (5H, m), 7,90 (lH,d, J-5,2 Hz)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op. (’C) 'H-NMR spektrum (CDC13 oldat, 5 ppm)
1076 57 olaj 1,4-2,0 (4H,m), 2,5-3,1 (3H,m), 4,52 (2H, d, J-5,2 Hz), 4.90 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 4.91 (IH, m), 5,68 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,0-7,5 (10H, m), 7.92 (IH, d, J-5,2 Hz)
1080 36 olaj 1,4-2,0 (4H, m), 2,27(6H, s), 2,50 (2H, m), 2,5-3,2 (3H, m), 3,36 (2H, irt), 3,46 (2H, s), 4,90 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 5,24 (IH, m), 5,67 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,27 (5H, m), 7,88 (IH, d, J-5,2 Hz)
1084 50 91-93 1,60 (6H, br. s), 2,23 (3H, s), 2,88 (3H, d, J-5,2 Hz), 3,75 (4H, br. s), 4,50 (IH, m), 5,54 (lH,s)
1088 57 olaj 1.5- 2,0 (4H,m), 2,23 (3H, s), 2.6- 3,0 (3H, m), 2,90 (3H, d, J-5,2 Hz), 4,51 (IH, m), 4,96 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 5,57 (IH, s),7,28(5H, s)
1092 21 olaj 1,60 (6H, br.s), 1,88 (3H, s), 3,0 (3H, d, J=5,2 Hz), 3,75 (4H,br.s),4,2(lH,br.s), 7,65 (IH, s)
1096 75 olaj 1.4- 2,0 (4H,m), 1,92 (3H, s), 2.5- 3,1 (3H,m), 3,02 (3H, d, J-5,2 Hz), 4,40 (IH, m), 4,90 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 7,28 (5H, m), 7,68 (IH, s)
1100 81 olaj 1.8- 2,1 (5H, m), 2,79 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (3H, d, J-5,2 Hz), 4,03 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,42 (IH, m), 6.8- 7,2 (3H, m), 7,7-8,0 (2H, m)
1104 48 121-124 1,4-2,1 (4H, m), 2,5-3,1 (3H,m), 3,02 (3H, d, J-4,0 Hz), 4,85 (IH, m), 4,88 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 7,28 (5H, m), 7,75 (IH, d, J-4,0 Hz)
1112 24 117-118 0,96 (3H, d, J-5,2 Hz), 0,9-1,8 (5H, m), 2,6-3,0 (2H, m), 2,96 (3H, d, J-5,2 Hz), 4,32 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 4,80 (IH, m), 5,88 (IH, d, J=5,2 Hz), 7,87 (IH, d, J-5,2 Hz)
1116 16 179-180 0,89 (9H,s), 1,0-1,9 (5H,m), 2,5-3,0 (2H,m), 2,95 (3H, d, J-5,2 Hz), 4,45 (2H,br.d, J-12,6 Hz), 4,75 (IH, m), 5.89 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,88 (IH, d, J=5,2 Hz)
1120 18 148-154 1,4-2,1 (5H, m), 2,97 (3H, d, J=5,2 Hz), 2,6-3,1 (2H, m), 4,53 (2H, br, d, J-12,6 Hz), 5,95 (IH, d, J=7,2 Hz), 7,28 (5H, s), 7,88 (IH, d, J-7,2 Hz)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op.(’C) ’H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
1124 20 175-176 1.8- 2,1 (2H, m), 2,76 (2H. t, J-7,2 Hz), 2,99 (3H, d, J-5,2 Hz), 3,96 (2H, t, J-7,2 Hz), 4,9 (IH, m), 6,32 (IH, d, J-5,2 Hz), 6.9- 7,5 (4H,m), 7,88 (IH, d, J-5,2 Hz)
1128 19 123-126 2,90 (5H, m), 3,83 (2H, t, J-5,2 Hz), 4,72 (2H, s), 4,90 (IH, m), 5.92 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,19 (4H, s), 7.92 (IH, d, J-7,2 Hz
1132 17 - 2,47 (4H, m), 2,92 (3H, d, J-5,2 Hz), 3,52 (2H, s), 3,59 (4H,m), 4,75 (IH, m), 5,84 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,31 (5H, m), 7,85 (IH, d, J-5,2 Hz)
1136 17 158-160 1,24 (3H, t, J-7,2 Hz), 1,5-2,1 (4H, m), 2,5-3,2 (3H, m), 3,2-3,6 (2H, m), 4,52 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 4,70 (IH, m), 5,92 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,0-7,5 (5H,m), 7,89 (IH, d, J-5,2 Hz)
1140 18 134-136 0,98 (3H, t, J-7,2 Hz), 1,4-2,1 (6H, m), 2,6-3,1 (3H, m), 3,35 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,53 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 4,80 (IH, br. s), 5,93 (IH, d, J=5,2 Hz), 7,29 (5H, m), 7,90 (lH,d, J-5,2 Hz)
1144 13 158-160 1,2 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,4-2,0 (4H, m), 2,2-3,1 (3H, m), 3,9-4,3 (lH,m), 4,52 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 4,65 (IH, m), 5,9 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,0-7,5 (5H, m), 7,89 (lH,d, J-5,2 Hz)
1148 21 148-149 1,3-2,05 (4H, m), 2,5-3,1 (3H, m), 4,50 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 4,60 (2H, br. d, J-5,2 Hz), 5,35 (IH, m), 5,95 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,0-7,5 (10H, m), 7,88 (IH, d, J-5,2 Hz)
1152 31 84-85 1,65 (6H,br.s), 2,22 (3H, s), 2,95 (3H, d, J=5,2 Hz), 3,57 (4H, br. s), 4,75 (IH. m), 5,77 (IH, s)
1156 10 198-199 1.5- 2,0 (4H, m), 2,23 (3H, s), 2.6- 3,1 (3H. m), 2,96 (3H, d, J-5,2 Hz), 4,4-4,8 (3H, m), 5,83 (IH, s), 7,26 (5H,m)
2. referencia példa
4-Metil-amino-2-(4-fenil-piperidino)-pirimidin-ma- 55 leát (1026. számú vegyület)
0,43 g (3,73 mmól) maleinsav 10 ml metanollal készült oldatát hozzáadjuk 1,0 g (3,73 mmól) 4-metilamino-2-(4-fenil-piperidino)-pirimidin 10 ml metanol- 60 lal készült oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és dimetiléterrel mossuk, így 1,25 g (87% kitermelés) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 163-166 °C.
'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, δ ppm):
1,6-2,2 (4H, m), 2,6-3,3 (5H, m), 3,04 (3H, d, J 11
HU 206 337 Β
5,2 Hz), 4,74 (IH, széles cl, J = 12,6 Hz), 6,30 (IH, d, J = 7,2 Hz), 7,30 (5H, m), 7,71 (IH, d, J = 7,2 Hz), 8,40 (ÍH, m).
Hasonlóan kapjuk a következő vegyületeket:
(1014) képletű vegyület: (1012) képletű vegyület maleátja, (1026) képletű vegyület: (1024) képletű vegyület maleátja, (1034) képletű vegyület: (1032) képletű vegyület maleátja, (1038) képletű vegyület: (1036) képletű vegyület maleátja, (1086) képletű vegyület: (1084) képletű vegyület maleátja, (1090) képletű vegyület: (1088) képletű vegyület maleátja, (1094) képletű vegyület: (1092) képletű vegyület maleátja, (1098) képletű vegyület: (1096) képletű vegyület maleátja, (1102) képletű vegyület: (1100) képletű vegyület maleátja, (1110) képletű vegyület: (1108) képletű vegyület maleátja, (1122) képletű vegyület: (1120) képletű vegyület maleátja, (1130) képletű vegyület: (1128) képletű vegyület maleátja, (1158) képletű vegyület: (1156) képletű vegyület maleátja.
A vegyületek fizikai adatait a 2. táblázatban foglaltuk Össze.
2. táblázat
Vegyület száma Kitermelés (%) Op. (’C) ’H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
1014 89 164-165 1,70 (6H, br.s), 3,02 (3H, d, J=3,8 Hz), 3,76 (4H, br. s), 6,35 (2H, s), 7,65 (IH, m), 8,32 (IH, m), 12,50 (IH, m)
1034 94 42-46 1,9-2,3 (2H, m), 2.79 (2H, t, J-7,2 Hz), 3,01 (3H, d, J=5,2 Hz), 4,0 (2H, t, J=7,2 Hz), 6,22 (2H, s), 6,46 (IH, d, J=5,2 Hz), 7,20 (3H, m), 7,50 (IH, m), 7,76 (IH, d, J=5,2 Hz), 8.80 (IH, m)
1038 77 149-151 2,9-3,2 (5H, m), 4,0 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,92 (2H, s), 6,32 (IH, d, J-7,2 Hz), 6,36 (2H, s), 7,25 (4H, s), 7,75 (IH, d, J-7,2 Hz), 8,40 (IH, m)
1086 99 155-157 I, 68 (6H, br. s), 2,28 (3H, s), 3.0 (3H, d, J-5,2 Hz), 3,80 (4H, br.s), 6,0(lH,s), 6,33 (2H, s), 8,15 (IH, m), II, 7 (IH, m)
1090 91 151-154 1.5- 2,2 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2.6- 3,3 (6H. m), 4,81 (2H, br. d, J-12,6 Hz). 6,02 (IH.s), 6,32 (2H,s), 7,28 (5H, br. s), 8,15 (IH.m), 12,2 (lH,m)
1094 91 150-152 1,70 (6H, br.s), 2,04 (3H,s), 3,08 (3H, d. J=5,2 Hz). 3,76 (4H, br. s), 6,33 (2H, s), 7,15 (IH.m), 7,59 (IH, s)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op.(°C) 1 H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
1098 92 163-165 1.6- 2,2 (4H,m), 2,03 (3H,s), 2.6- 3,3 (3H,m), 3,09 (3H, d, J-5,2 Hz), 4,71 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,33 (2H, s), 7,0-7,4 (5H,m), 7,60 (lH,s)
1102 81 145-150 1,8-2,3 (5H, m), 2,80 (2H,t, J-5,2 Hz), 3,08 (3H,d, J-5,2 Hz), 4,0 (2H,t, J-5,2 Hz), 6,25 (2H,s), 7,1-7,6 (4H,m), 7,70 (lH,s)
1110 91 187-188 1,74 (6H,br. s), 2,32 (3H,s), 2,96 (3H,d, J-5,2 Hz), 3,5 (2H, br. s), 3,95 (2H,br.s), 5,83 (IH, s), 6,33 (2H,s), 9,10 (IH, m), 13,8 (IH, m)
1122 92 155-158 1.6- 2,2 (4H, m), 3,0 (3H, d, J=5,2 Hz), 2.7- 3,5 (3H, m), 4,10 (IH, br.d, J-12,6 Hz), 5,25 (IH, br.d, J-12,6 Hz), 6,12 (IH, d, )=1,2 Hz), 6,33 (2H, s), 7,30 (5H, m), 7,50 (IH, d, )=1,2 Hz), 9,0 (IH, br. s)
1130 87 158-159 2,9-3,2 (5H, d, J-5,2 Hz), 3,79 (1Ή, t, J=5,2 Hz), 4,16 (IH, t, J-5,2 Hz), 4,70 (IH, s), 5,20 (lH,s), 6,15 (IH, br.d, J-7,2 Hz), 6,30 (2H,s), 7,27 (4H,s), 7,52 (IH, d, J-7,2 Hz), 9,1 (IH, m)
1158 95 173-175 1.6- 2,2 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2.6- 3,5 (6H, m), 4,1 (lH,m), 5,2 (IH, m), 5,88 (lH,s), 6,34 (2H,s), 7,30 (5H, br. s), 9,20 (IH, m), 13,9 (lH,m)
3. referencia példa
-Difenil-metil-piperazin
11,2 g (98 mmól) 1-formil-piperazint hozzáadunk 10 g (49 mmól) klór-difenil-metánhoz, és az oldatot szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük, majd 100 ml vízzel és 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk (eluálószer diklór-metán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegye). A kapott 8,9 g (31,9 mmól) formil-származékot 100 ml etanolban feloldjuk, és hozzáadunk 6,5 g (64 mmól) koncentrált sósavat, és az oldatot 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 100 ml 5 tömeg%-os kálium-karbonát-oldattal és 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson bepároljuk, így
6,8 g (kitermelés: 55%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 93-95 °C
Ή-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm):
2,33 (4H, m), 2,87 (4H, m), 4,19 (IH, s), 7,1-7,5 (10H, m).
1. példa
4-(N-metil-benzoil-amino)-2-(4-fenil-piperidino)-pirimidln (164. számú vegyület)
5,2 g (0,037 mól) benzoil-klorid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten 30 perc alatt hozzáadjuk 9,0 g (0,034 mól) 4-metil-amino-2(4-fenil-piperidino)-pirimidin 90 ml tetrahidrofuránnal és 5 ml trietil-aminnal készült oldatához. Az adagolás befejezése után 2 órával 1 ml piridint adagolunk. Ezután az elegyet 2 napig keverjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk.. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így
8,8 g (kitermelés: 70%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
HU 206 337 Β ’H-NMR spektrum (deuterokloroform, δ ppm): Az ugyanilyen módon előállított vegyületek fizikai
1,4-2,0 (4H, m), 2,5-3,0 (3H, m), 3,55 (3H, s), 4,62 adatait a 3. táblázatban foglaltuk össze, (2H, széles d, J = 12,6 Hz), 6,14 (IH, d, J = 7,2 Hz),
7,1-7,6 (10H, m), 8,06 (IH, d, J = 7,2 Hz).
3. táblázat
Vegyület száma Kitermelés (%) Op. (°C) 'H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
100 48 olaj 3,0 (6H, s), 3,52 (3H, s), 6,04(lH,d,J-5,2Hz), 7,1-7,5 (5H, m), 7,98 (IH, d, J-5,2Hz)
108 30 olaj 0,93 (6H,m), 1,0-1,7 (8H, m), 3,2-3,65 (4H, m), 3,50 (3H, s), 6,04 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,1-7,6 (5H, m), 7,96 (lH,d, J-5,2 Hz)
116 41 olaj 1,92 (4H, m), 3,38 (4H, m), 3,53 (3H, m), 6,0 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,2-7,5 (5H, m), 7,96 (lH,d, J=5,2 Hz)
124 63 olaj 1,67 (6H, br. s), 2,35 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3.78 (4H, m), 6,52 (IH, d,J=6,0 Hz), 8,25 (IH, d,J=6,0 Hz)
132 55 olaj 1.55 (6H, m), 3,53 (3H, s), 3.56 (4H, m), 6,08 (IH, d,J=5,2Hz), 7,40 (5H, m), 8,04 (IH, d, J=5,2 Hz)
140 71 olaj 1,92 (3H,d, J=5,2Hz), 0,8-1,8 (5H, m), 2,7 (2H, m), 3,52 (3H, s), 4,44 (2H, br. d, J= 12,6 Hz), 6,08 (IH, d, J=5,2 Hz), 7,40 (5H, m), 8,04 (IH, d, J-5,2 Hz)
148 34 olaj 0,88 (9H, s), 1,0-1,8 (5H, m), 2,63 (2H, m), 3,53 (3H, s), 4,55 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,08 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,2-7,7 (5H, m), 8,05 (IH, d, J-5,2 Hz)
156 71 olaj 1,4-2,0 (4H, m), 2,5-3,2 (3H, m), 4,91 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 7,0-7,7 (7H, m), 7,90 (2H, m), 8,32 (2H, m)
172 20 olaj 1,33 (3H,t, J=7,2 Hz), 1.4- 2,0 (4H,m), 2.5- 3,0 (3H, m). 4,13 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,64 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,01 (lH,d,J=5,2 Hz), 7,0-7,7(1 OH, m), 8,04 (lH,d, J-5,2 Hz)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op.(’C) 'H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
180 37 olaj 0,98 (3H, t, J-7,2 Hz), 1,3-2,0 (6H, m), 2,5-3,01 (3H, m), 4,03 (2H, t, J-7,2 Hz), 4,63 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,0 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,1-7,6 (10H, m), 8,04 (lH,d, J-5,2 Hz)
188 59 olaj 1,2-2,0 (4H, m), 2,5-3,0 (3H, m), 4,60 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 5,28 (2H, s), 5.95 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,0-7,70 (15H, m), 7.96 (IH, d, J-5,2 Hz)
196 60 olaj · 1,2-2,0 (4H,m), 2,56 (6H, s), 2,5-3,10 (5H, m), 4,36 (2H, t,J-8Hz), 4,67 (2H,br.d, J-12,6 Hz), 6,0 (IH, d, J-5,6 Hz), 7,0-7,6 (10H, m), 8,0 (IH, d, J-5,6 Hz)
204 28 olaj 1.5- 2,1 (4H, m), 2,35 (3H,s), 2.6- 3,2 (3H, m), 3,40 (3H, s), 4,90 (2H, br. d, J=12,6 Hz), 6,60 (lH,d, J=12,6Hz), 7,28 (5H, m), 8,28 (IH, d, J=7,2 Hz)
212 34 88-94 l,16(6H,d,J=7,2Hz), 1,4-2,1 (4H, m), 2,6-3,3 (4H, m), 3,36 (3H, s), 4,88 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,51 (lH,d, J-5,2 Hz), 7,24 (5H, m), 8,24 (IH, d, J=5,2 Hz)
220 45 olaj 1.25 (9H,s), 1,5-2,0 (4H,m), 2,6-3,2 (3H,m), 3,29 (3H,s), 4,91 (2H, br. d, J=12,6 Hz), 6,50 (lH,d, J-5,2 Hz), 7.26 (5H, m), 8,26 (IH, d, J-5,2 Hz)
228 35 olaj 1,0-2,1 (14H, m), 2,6-3,2 (4H, m), 3,36 (3H,s), 4,90 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,50 (lH,d, J-5,2 Hz), 7,25 (5H, m), 8,25 (IH, d, 1=5,2 Hz)
236 66 101-104 1,3-2,0 (4H, m), 2,5-3,0 (3H, m), 3,52 (3H, s), 4,60 (2H, br. d, J=12,6 Hz), 6,11 (IH, d,J=5,2Hz), 7,1-7,5 (9H,m), 8,10 (lH,d, J-5,2 Hz)
244 33 olaj 1,2-2,0 (4H, m), 2,5-3,0 (3H, m), 3,51 (3H, s), 4,56 (2H, br. d, J=12,6Hz), 6,15 (IH,d, J=5,2 Hz), 7,0-7,5 (9H, m), 8,10 (lH,d, J-5,2 Hz)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op. (°C) 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, δ ppm)
260 41 olaj 1,2-1,9 (4H, m), 2,4-2,9 (3H, m), 3,56 (3H, s), 4,49 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6.16 (lH,d, J=3,6 Hz), 7,0-7,5 (5H, m), 7,6 (2H, d, J-9,5 Hz), 8.16 (IH, d, J-3,6 Hz), 8,20 (2H, d, J=9,5 Hz)
268 27 olaj 1,4-2,0 (4H, m), 2,5-3,0 (3H, m), 3,55 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,72 (2H,br,d, J-12,6 Hz), 6,07 (IH, d, J-5,2 Hz), 6,81 (2H, m), 7,1-7,6 (7H, m), 8,05 (IH, d, J-5,2 Hz)
276 57 olaj 1,4-2,0 (4H, m), 2,5-3,1 (3H, m), 3,53 (3H, s), 3,79 (6H, s), 3,84 (3H, s), 4.70 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,13 (IH, d, J-5,2Hz), 6.70 (2H, s), 7,22 (5H, m), 8,05 (IH, d, J=5,2 Hz)
292 44 olaj 1,5-2,0 (4H, m), 2,6-3,1 (3H, m), 3,55 (3H, s), 4,77 (2H, br, d, J-12,6 Hz), 6,24 (IH, d, J=5,2 Hz), 6,44 (IH, dd, J=3,2,2,0 Hz), 7,0(lH,dd,J=3,0,1,0 Hz), 7,1-7,5 (6H, m), 8,16 (IH, d, J=5,2 Hz)
300 84 olaj 0,5-2,0 (5H, m), 2,2-2,6 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,76 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,06 (IH, d, J=5,2 Hz), 7,0-7,6 (10H, m), 8,0 (lH,d, J-5,2 Hz)
308 35 olaj 2,37 (3H, s), 2,95 (2H, t, J-5,2 Hz), 3,41 (3H, s), 4,05 (2H, t, J-5,2 Hz), 4,92 (2H, s), 6,64 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,22 (4H, s), 8,32 (IH, d, J-5,2 Hz)
316 96 olaj 1,85-2,20 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,80 (2H, t, J-5,2 Hz), 340 (3H, s), 4,04 (2H, t, J=5,2 Hz), 6,93 (IH, d,J=5,2 Hz), 6,95-7,30 (3H, m), 7,72 (IH, dd, J-7,2,2,0 Hz), 8,34 (IH, d, J-5,2 Hz)
324 79 olaj 1,6-2,1 (2H, m), 2,76 (2H, t, J-5,2 Hz), 3,52 (3H, s), 3,80 (2H, t, J=5,2 Hz), 6,39 (IH, d, J=5,2 Hz), 6,9-7,7 (9H, m), 8,15 (IH, d, J-5,2 Hz)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op.(’C) 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, δ ppm)
332 42 olaj 3,52 (3H,s), 3,59 (8H,m), 6,18 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,36 (5H, m), 8,04 (IH, d, J-5,2 Hz)
340 33 olaj 2,18 (lH,s), 2,79 (4H,m), 3,51 (3H, s), 3,56 (4H, m), 6,12 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,35 (5H, m), 8,02 (1H, d, J-5,2 Hz)
348 19 olaj 2,13 (3H,s), 2,36 (4H,m), 3,52 (3H, s), 3,60 (4H, m), 6,12 (lH,d, J-5,2 Hz), 7,1-7,5 (5H,m), 8,01 (lH,d, J-5,2 Hz)
356 72 olaj 3,10 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,76 (4H, m), 6,20 (IH, d, J-5,4 Hz), 6,90 (3H, m), 7,1-7,6 (7H, m), 8,09 (lH.d, J-5,4 Hz)
364 52 olaj 2,36 (4H, m), 3,4-3,8 (9H, m), 6,11 (lH,d, J-5,2 Hz), 7,1-7,6(1 OH, m), 8,01 (1H, d, J-5,2 Hz)
372 50 58-62 2,32 (4H, m), 3,49 (3H, s), 3,62 (4H,m), 4,23 (IH, s), 6,13 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,0-7,6 (14H, m), 8,02 (IH, d, J-5,2 Hz)
380 63 olaj 1,65 (6H, br. s), 2,29 (3H,s), 2,35 (3H,s), 3,34 (3H,s), 3,77 (4H,m), 6,32 (lH,s)
388 64 olaj 1,5-2,11 (4H,m), 2,32 (3H, s), 2,37 (3H,s), 2,6-3,1 (3H,m), 3,36 (3H, s), 4,92 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,40 (lH,s), 7,28 (5H,br.s)
396 52 olaj 1,3-2,0 (4H,m), 2,22 (3H,s), 2,5-3,0 (3H,m), 3,53 (3H, s), 4,64 (2H,br.d, J-12,6 Hz), 6,05 (1H.S), 7,l-7,6(10H,m)
404 49 olaj 1,3-1,8 (6H,m), 1,89 (3H,s), 3,40 (3H, s), 3,63 (4H, m), 7,1-7,5 (5H,m), 8,0 (lH,s)
412 28 olaj 1,5-2,1 (4H, m), 2,0 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,6-3,2 (3H, m), 3,20 (3H,s), 4,85 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 7,27 (5H,m), 8,26 (IH, s)
420 54 olaj 1.4- 1,9 (4H,m), 1,94 (3H,s), 2.5- 3,05 (3H, m), 3,42 (3H, s), 4,71 (2H, br. d, J=12,6 Hz), 7,0-7,6(1 OH, m), 8,05 (IH, s)
428 55 olaj 1,3-2,1 (4H, m), 2,5-3,0 (3H, m), 3,51 (3H,d, J=0,5 Hz), 4,60 (IH, br. d, J-12,6 Hz), 7,0-7,6 (10H, m), 8,0 (IH, d, J-2 Hz)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op. (°C) ’H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, δ ppm)
252 38 olaj 1,3-2,0 (4H, m), 2.4-3,0 (3H, m), 3.47 (3H, s), 4,59 (2H, br. d, J=I2,6 Hz), 6.47 (lH,d, J-5,2 Hz), 7,0-7,6 (9H, m), 8,13 (IH, d, J-5,2 Hz)
284 38 136-138 1,2-2,0 (4H, m), 2,4-3,0 (3H, m), 3,53 (3H, s), 4,59 (2H,br.d, >12,6 Hz), 6,15 (lH,d, J-5,2 Hz), 6,95-7,60 (14H, m), 8,05 (2H, d, J-5,2 Hz)
137 95 olaj 0,88 (3H, d, J-7 Hz), 1,1-2,8 (7H, ra), 3,50 (3H, s), 4,28 (2H, m), 6,03 (IH, d, J- 5 Hz), 7,34 (5H, m), 7,99 (IH, d, J-5 Hz)
145 38 olaj 0,7-2,8 (12H, m), 3,49(3H, s), 4,40 (2H, m), 6,02 (IH, d, J-5 Hz), 7,32 (5H, m), 7,96 (IH, d, J-5 Hz)
147 96 olaj 0,88 (6H, d,J=7 Hz), 1,0-2,9 (8H, m), 3,50 (3H, s), 4,47 (2H, m), 6,04 (IH, d, J=5 Hz), 7,34 (5H, m), 8,00 (IH, d, J=5 Hz)
153 38 olaj l,04(3H, d, J=7 Hz), 1,54 (6H, m), 2,76 (IH, m), 3,49 (3H, s), 4,28 (IH, m),4,70(lH, m), 6,02 (IH, d, J-5 Hz), 7,32 (5H, m), 7,98 (IH, d, J-5 Hz)
171-2 56 126-129 1,2-2,0 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,5-3,0 (3H, m), 3,52 (3H, s), 4,65 (2H, br. d,J=12,6 Hz), 6,08(lH,d,J=5,2Hz), 6,98-7,42 (9H, m), 8,01 (IH, d, J-5,2 Hz)
2000 95 olaj 0,89 (6H, d, J-7 Hz), 1,1-3,4 (6H, m), 3,50 (3H, s), 4.36 (2H, m), 6,06 (IH, d, J-5 Hz), 7.36 (5H, m), 8,02 (IH, d, J-5 Hz)
2008 50 olaj 1.4- 2,0 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2.5- 3,1 (3H, m),3,44(3H, s), 4,75 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,80 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,0-7,4 (7H, m), 7,66 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,09 (IH, d, J=5.2 Hz)
2048 37 olaj 8.00 (IH, d, J-5 Hz), 7,2-7,5 (5H, m). 6,12 (IH, d, J=5 Hz), 4,4-4,7 (2H, m), 3,50 (3H,s), 1,1-3.0 (17H, m)
2056 89 olaj 8,00 (IH, d, J=5 Hz), 7,2-7,5 (5H, m), 6,08 (IH, d, J=5 Hz). 3,7-4,3 (4H, ra), 3,50 (3H, s), 2,9-3.3 (2H, m), 1,0-2,0 (4H,m)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op.(’C) 'H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
2064 47 olaj 8,00(lH,d, J-5Hz), 7.2- 7,6 (5H, m), 6,18 (lH,d, J-5 Hz), 4.2- 4,5 (2H,m), 3,60 (3H,s), 1,0-4,0 (12H,m)
2074 35 olaj 8,12 (2H, d, J-7 Hz), 7,88 (IH, d, J-5 Hz), 7,35 (lH,d, J-7 Hz), 6,22 (lH,d, J-5 Hz), 7,2-7,6 (5H, m), 4,8-5,0 (2H, m), 3,64 (3H,s), 2,7-3,1 (2H, m), 1,1-2,0 (5H,m)
2080 16 olaj 8,02 (lH,d, J-7Hz), 7,2-7,6 (5H, m), 6,29 (IH, d, J=7 Hz), 4,0-4,6 (2H,m), 2,49 (3H, s), 0,8-3,2 (14H, m)
2088 38 olaj 8,03 (IH, d, J=7Hz), 7,2-7,5 (5H,m), 6,28 (IH, d, J=7 Hz), 3,47 (3H, s), 3,08 (3H,s), 1,6-3,8 (10H,m)
2096 36 olaj 8,03 (IH, d, J=5 Hz), 7,2-7,6 (5H, m), 6,58 (lH,d, J=5Hz), 4.5- 4,8 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7 Hz), 1,50 (3H, s), 1.5- 3,0 (7H,m), 1,30 (3H, t, J=2 Hz)
2112 95 olaj 0,96 (6H, s), 1,26 (4H, m), 3,48 (3H,s), 3,50 (4H,m), 6,02 (IH, d, J=5 Hz), 7,32 (5H, m), 7,98 (IH, d, J-5 Hz)
2120 44 olaj 0,85 (3H, t, J=7 Hz), 1,47 (4H, m), 2,79 (2H, m), 3,1-3,7 (6H, m), 6,08 (IH, d, J-5 Hz), 7,30 (10H, m), 8,04 (lH,d, J-5 Hz)
2128 28 olaj 1,4-2,1 (4H, m), 2,5-3,1 (3H, m), 3,54 (3H, s), 4,73 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,24 (IH, d, J-5,4 Hz), 6,92 (lH.dd, J-5,4,3,6 Hz), 7,0-7,5 (7H,m), 8,08 (IH, d, J-5,4 Hz)
2136 93 olaj 1,3-2,0 (4H, m), 2,45-3,0 (3H, m), 3,52 (3H, s), 4,48 (2H, br. d, J=12,6 Hz), 6,13 (IH, d, J=5,4Hz), 7,0-7,4 (6H,m), 7,75 (lH,m), 8,10 (IH, d, J=5,4Hz), 8,54 (2H, m)
2144 53 olaj 8,00 (IH, d, J=7Hz), 7.2- 7,5 (5H, m), 6,13 (IH, d, J-7 Hz), 4.3- 4,5 (2H, m), 2,0-3,8 (7H, m), 3,10 (6H, s), 3,36 (3H,s)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op. (’C) 'H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
2152 40 olaj 8,00 (IH, d, J-7 Hz), 7,2-7,5 (5H, m), 6,38 (IH, d,J-7 Hz), 3,38 (3H, s), 4,0-4,8 (2H, m), 0,8-2,04 (14H, m)
2160 45 olaj 8,00 (IH, d, J-5 Hz), 7,2-7,6 (5H, m), 6,10 (IH, d, J-5 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 3,58 (3H, s), 1,0-3,5 (10H, m)
2170 42 olaj 1.2- 3,1 (7H, m), 3,51 (3H, s), 3,89 (lH,m), 4,40 (2H, m), 6,19 (IH, d, J-5 Hz), 7.2- 7,9 (10H, m), 8,01 (IH, d, J-5 Hz)
2178 85 olaj 1,5-3,1 (6H, m), 3,51 (3H,s), 3,90 (IH, m), 4,74 (2H, m), 6,02 (IH, d, J=5 Hz), 6,50 (2H, d, J=8 Hz), 7,24 (7H, m), 7,96 (IH, d, J=8 Hz)
2184 56 olaj (CDC13-CD3OD) 1,2-3,3 (7H, m), 3,50(3H, s), 4,46 (2H, m), 6,20 (IH, d, J=5 Hz), 7,36 (5H, m), 8,01 (IH, d, J=5 Hz)
2192 50 olaj 1,4-3,3 (6H, m), 3,56(3H, s), 4,2-4,7 (3H, m), 6,60 (IH, d, J=7 Hz), 7,1-7,9 (14H,m), 7,96 (IH, d, J=7Hz)
2198 42 olaj (CDC13-CD3OD) 1,4-3,3 (7H, m), 3,53 (3H, s), 4,42 (2H, m), 6,72 (IH, d, J=7 Hz), 7,3-7,9 (10H, m), 7,98 (IH, d, J=7 Hz)
2206 45 olaj 1,61 (6H, br. s), 1,4-2,1 (4H, m), 2,55-3,15 (3H,m), 3,22 (3H, s), 3,40 (4H, br. s), 4,87 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 5,97 (IH, d,J-5,2 Hz), 7,24 (5H, m), 8,0 (IH, d, J=5,2 Hz)
2214 26 131-132 1,5-2,2 (4H, m), 2,5-3,3 (3H, m), 3,40 (3H, s), 4,80 (2H, br.d, J= 12,6 Hz), 6,16(lH,d,J=5,2Hz), 6,89-7,65 (1 OH, m), 8,20 (IH, d, J=5,2 Hz), 12,23 (IH, br. s)
2222 60 46-49 7,9-8,1 (3H, m), 7,2-7,6 (8H, m), 6,10 (IH, d, J=5 Hz), 5,0-5,2 (IH, m), 3.8- 4,1 (2H, m), 3,50 (3H, s), 1.8- 2,0 (6H, m)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op. (°C) 'H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
2230 97 olaj 1,26-2,10 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,39 (4H, m), 2,5-3,20 (3H, m), 3,21 (3H,s), 3,47 (4H,m), 4,85 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 5,96 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,20 (5H, m), 8,0 (IH, d, J-5,2 Hz)
2238 69 olaj 1,35 (3H, t, J-7,2 Hz), 1,4-2,15 (4H, m), 2,55-3,20 (3H, m), 3,44 (3H, s), 4,25 (2H,q, J-7,2 Hz), 4,86 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 7,23 (6H, m), 8,12 (IH, d, J-5,2 Hz)
2246 13 olaj 1,2-3,4 (7H,m), 3,56 (3H,s), 3,92 (2H,s), 4,74 (2H,m), 6,50 (IH, d, J-7 Hz), 7,18 (10H, m), 8,18 (IH, d, J-7 Hz)
2254 45 olaj 0,94 (3H, t, J=7 Hz), 1,52 (6H, m), 2,02 (2H, m), 2,79 (4H, m), 3,50 (3H, s), 4,50 (2H, m), 5,04 (2H, m), 6,09 (IH, d, J-7 Hz), 7,36 (5H, m), 7,98 (IH, d, J=7 Hz)
2264 90 olaj 1,1-1,6 (4H, m), 2,4-2,9 (3H, m), 3,46 (3H,s), 4,50 (2H,m), 6,06 (IH, d, J=5 Hz), 7,28 (15H, m), 7,94 (IH, d,J=5Hz)
2274 62 112-115 1,35-2,10 (4H, m), 2,50-3,10 (3H,m), 3,0 (3H,s), 4,74 (2H,s), 4,88 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 5,79 (IH, d, J=5,2 Hz), 7,22 (10H, m), 7,90 (IH, d, J=5,2 Hz)
2282 67 olaj 1,45-2,15 (4H, m), 2,55-3,20 (3H, m), 3,40 (3H, s), 4,82 (2H,br.d, J-12,6 Hz), 5,05 (2H, s), 6,37 (IH, d, J-5,2 Hz), 6,70-7,10 (3H,m), 7,10-7,45 (7H, m), 8,25 (IH, d, J-5,2 Hz)
2290 42 olaj 1,4-2,1 (4H, m), 2,96 (6H, s), 2,58-3,20 (3H, m), 3,20 (3H, s), 4,85 (2H, br. d, J= 12,6 Hz), 5,92 (IH, d, J=5,2 Hz), 7,22 (5H,m), 8,02 (IH, d, J=5,2Hz)
2298 56 olaj 1,15 (6H, m), 1,4-2,1 (4H, m), 2,5-3,2 (3H, m), 3,18 (3H, s), 3,35 (4H, m), 4,88 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 5,90 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,22 (5H, m), 7,98 (IH, d, J=5,2 Hz)
2306 75 olaj 1,76 (4H, m),2,92(2H, m), 3,36 (IH, m),3,51 (3H, s), 4,52 (2H, m), 6,52 (IH, d, J=7 Hz), 7,39 (7H,.m), 7,86 (2H, d, J-7 Hz), 8,02 (IH, d, J-7 Hz)
HU 206 337 Β
Vegyüld száma Kitermelés (%) Op. (°C) ’H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
2314 26 olaj 1,2-2,0 (4H, m), 2,1-2,9 (3H, m), 3,90 (3H, s),4,32(2H, m), 6,70 (IH, d, J-7 Hz), 7,0-7,7(1 OH, m), 8,23 (IH, d, J-7 Hz)
2322 77 olaj 1,4-2,1 (4H, m), 2,5-3,4 (3H, m), 3,24 (3H,s),3,57 (8H, m), 4,88 (2H, br.d, J-12,6Hz), 6.0 (IH, d, J-5,4 Hz), 7,23 (5H, m), 8,04 (IH, d, J-5,4Hz)
2330 59 119-121 1,4-2,1 (4H, m), 2,6-3,2 (3H, m), 3,61 (3H, s), 4,89 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 7,0-7,5 (UH), 8,16 (IH, d, J-5,4 Hz)
2338 23 olaj 8.02(lH,d,J-7Hz), 7,2-7,6 (5H, m), 6,38 (IH, d, J=7 Hz), 3,36 (3H, s), 1,0-3,5 (13H, m)
2346 54 olaj 8,00 (lH,d, J=7 Hz), 7.2- 7,9 (10H, m), 6,48 (IH, d, J=7 Hz), 4.2- 4,5 (2H, m), 3,38 (3H, s), 1,4-3,8 (7H, m)
2016 50 olaj 1,4-2,0 (4H, m), 2,5-3,0 (3H, m), 3,53 (3H, s), 4,21 (2H, br, d, J-12,6 Hz), 6,12 (IH, d, J-7,2 Hz), 6,35 (IH, d, J=7,2 Hz), 7,0-7,5 (llH.m)
154-1 61 olaj 1,4-2,2 (4H, m), 2,6-3,2 (3H, m), 3,36 (3H, s), 3,43 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4,84(2H, br.d, J-12,6 Hz), 6.44 (IH, d, J=5,2 Hz), 7.22 (5H, m), 8.22 (IH, d, J-5,2 Hz)
171-4 64 olaj 1,37 (3H, t, J-7,2 Hz), 1,4-2,1 (4H, m), 2,5-3,05 (3H, m), 3,52 (3H, s), 3,98 (2H, q, J-7,2 Hz), 4,69 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,03 (IH, d, J-5,2 Hz), 6,76 (2H, m), 7,0-7,6 (7H, m), 8,0(lH,d,J=5,2 Hz)
297 60 olaj 1,80 (4H, m), 2,90 (3H, m), 4.92 (2H,m),6,64(lH,d,J=5Hz), 7,20 (5H, m). 7.80 (4H, m), 8,39 (IH, d, J=5 Hz)
305 90 olaj 1,76 (4H, m), 2.90 (2H, m), 3.40 (IH, m), 3.51 (3H, s), 4,49 (2H,m), 6.11 (IH, d, J=5 Hz), 7.40 (8H, m), 7,92 (2H, m), 8,01 (lH,d, J=5 Hz)
307 19 olaj ' ' ' ' ·. - X 8,01 (lH,d, J=7 Hz), 7.2- 7,6 (5H,m), 6,10 (lH,d, J=7 Hz), 4.2- 4,4 (2H, m), 1,2-3,8 (10H, m), 3,35 (3H,s)
HU 206337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op. (’C) ’H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
241 69 olaj 1,1-2,1 (4H, m), 2,5-3,0 (3H, m), 3,50 (3H, s), 4,60 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,04 (IH, d, J-5,2 Hz), 6,8-7,7 (9H,m), 8,04(lH,d,J-5,2Hz)
2022 84 olaj 1,4-2,0 (4H, m), 2,45-3,0 (3H, m), 352 (3H, s), 4,20 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,10 (IH, d, J-7,2 Hz), 6,35 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,4 (10H, m)
2023 85 112-114 1,3-2,1 (4H, m), 2,5-3,2 (3H, m), 3,47 (3H, s), 4,35 (2H,br. d, J-12,6 Hz), 6,31 (IH, d, J-7,2 Hz), 6,50 (IH, d, J-7,2 Hz), 6,65-7,6 (9H,m, J-7,2 Hz)
149 87 103-105 0,5-1,8 (5H, m), 0,88 (3H, d, J=5,2 Hz), 2,3-2,8 (2H, m), 4,15 (2H, br. d, J=12,6Hz), 6,06 (IH, d, J=5,2Hz), 7,1-7,8 (10H, m), 8,08(lH,d,J=5,2Hz)
171-8 79 olaj 1,2-2,0 (4H, m), 2,4-3,0 (3H, m), 3,52 (3H, s), 451 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,32 (IH, d, J-5,2 Hz), 6,76-7,65 (9H, m), 8,1 (IH, d, J-5,2 Hz)
171-10 62 olaj 1,2-2,1 (4H,m), 25-3,0 (3H, m), 3,49 (3H,s), 453 (2H, br. d, J=12,6 Hz), 6,36 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,0-75 (8H,m), 8,12 (lH,d, J-5,2 Hz)
170-1 26 olaj 1,3-2,1 (4H, m), 2,5-3,0 (3H, m), 3,47 (3H,s), 4,85 (2H,d, J-12,6 Hz), 6,35 (IH, d, J-5,2 Hz), 6,90 (IH, d, J=15,4Hz), 7,0-7,6 (10H, m), 7,65 (IH, d, J-15,4Hz), 8,20 (lH,d, J=5,2Hz)
171-6 41 olaj 1,4-2,0 (4H,m), 2,34 (3H, s), 25-3,0 (3H,m), 3,46 (3H,s), 4,64 (2H, br. d, J=12,6 Hz), 6,32(lH,d, J=5,2Hz), 7,0-7,4 (9H, m), 8,04 (IH, d, J=5,2Hz)
171-12 71 113-116 1,1-2,1 (4H, m), 2,4-3,0 (3H, m), 3,49 (3H, s), 4,51 (2H, br. d, J=12,6 Hz), 6.1 (IH, d, J=5,2Hz), 7,0-7,7 (8H, m), 8.1 (IH, d, J=5,2 Hz)
HU 206 337 Β
1- 1. példa
2- (N-metil-benzoil-amino)-4-(4-fenil-piperidino)-pirimidin (624. számú vegyület)
5,2 g (0,037 mól) benzoil-klorid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten 30 perc alatt hozzáadjuk 9,0 g (0,034 mól) 2-metil-amino-4(4-fenil-piperidino)-pirimidin 90 ml tetrahidrofuránnal és 5 ml trietil-aminnal készült oldatához. Két órával az adagolás befejezése után 1 ml piridint adunk az elegyhez, és 2 napig keverjük. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluáló5 szer diklór-metán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegye), így 8,4 g (67%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
'H-NMR spektrum (deuterokloroform, δ ppm): 1,ΟΙ,9 (4H, m), 2,4-2,9 (3H, m), 3,64 (3H, s), 3,95 (2H, széles d, J-12,6 Hz), 6,16 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,07,55 (10H, m), 8,07 (IH, d, J=5,2 Hz).
3-1. táblázat
Vegvület száma Kitermelés (%) Op.fC) 1 H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
600 67 olaj 1,2-1,7 (6H, m), 3,12 (4H,m), 3,61 (3H, s), 6,09(1 H,d, J-7,2 Hz), 7,1-7,5 (5H,m), 8,0 (IH. d, J=7,2 Hz)
608 57 olaj 0,5-1,0 (2H,m), 0,87 (3H, d, J=5,2 Hz), 1,3-1,7 (3H, m), 2,3-2,7 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,5-3,9 (2H, br. d,J=12,6 Hz). 6,10 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,1-7,5 (5H, m), 8,0 (IH, d, J=7,2 Hz)
616 55 143-145 0,84 (9H, s), 0,9-1,6 (5H,m), 2,44 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,87 (2H, br, d, J=12,6Hz), 6,10 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,2-7,5 (5H, m), 8,0 (lH,d, J-5,2 Hz)
624 67 olaj 1,0-1,9 (4H, m), 2,4-2,9 (3H, m), 3,64 (3H, s), 3,95 (2H, br.d,J-12,6 Hz), 6,16 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,0-7,55 (10H, m), 8,07 (IH, d, J-5,2 Hz)
632 67 olaj 1,35 (3H,t, J-7,2 Hz), 1,0-1,9 (4H, m), 2,4-2,9 (3H, m), 3,97 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 4,22 (2H, q, J-7,2 Hz), 6,15 (IH, d, J=7,2 Hz), 7,0-7,6 (1 OH, m), 8,05 (IH, d,J=7,2 Hz)
640 52 olaj 0,99 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,0-2,0 (6H, m), 2,4-2,9 (3H, m), 3,99 (2H, br. d, J=12,9 Hz), 4,0-4,3 (2H, m), 6,15 (lH,d,J=7,2Hz), 7,0-7,6 (10H,m), 8,04 (IH, d, J=7,2 Hz)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op.fC) 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, δ ppm)
648 63 olaj 1,0-2,0 (4H, m), 1,46 (3H, s), 1,54 (3H,s), 2,5-3,0 (3H, m), 4,15 (2H,br. d, J-12,6 Hz), 5,13 (lH,m), 6,19 (lH,d, J-7,2 Hz), .7,0-7,6 (10H, m), 8,04 (lH,d, J-7,2 Hz)
656 88 olaj 1,0-1,85 (4H, m), 2,4-2,80 (3H, m), 3,95 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 5,38 (2H,s), 6,10 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,0-7,60 (15H, m), 7,98 (IH, d, J-5,2 Hz)
664 71 160-162 1,0-2,0 (4H, m), 2,4-2,9 (3H, m), 3,62 (3H, s), 3,99 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,16 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,0-7,5 (9H, m), 8,05 (lH,d, J=5,2Hz)
672 60 153-154 1,0-2,0 (4H, m), 2,5-2,9 (3H, m), 3,65 (3H, s), 4,0 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,20 (IH, d, J=7,2 Hz), 7,0-7,5 (5H,m), 7,56 (2H, d, J=10,8Hz), 8,01 (IH, d, J=7,2Hz), 8,14 (2H, d, J-10,8Hz)
680 59 olaj 1,4-2,0 (4H, m), 2,5-3,0 (3H, m), 3,56 (3H,s), 4,22 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,25 (IH, d, J-5,2 Hz), 6,36 (lH.dd, J=4,0,1,0 Hz), 6,88 (lH,d, J=4,0Hz), 7,0-7,5 (6H, m), 8,08 (IH, d, J=5,2 Hz)
688 41 olaj 0,8-1,8 (5H, m), 2,3-2,8 (4H, m), 3,51 (3H,s), 4,45 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,07 (lH,d, J-5,2 Hz), 7,0-7,6 (10H, m), 8,02 (lH,d, J-5,2 Hz)
696 69 99-101 2,0 (2H,m), 2,48 (3H,s), 2.79 (2H, t, J-5,2 Hz), 3,48 (3H,s), 3,97 (2H, t, J=5,2 Hz), 6.80 (IH, d, J=5,2 Hz), 7,0-7,5 (4H,m), 8,13 (IH, d, J-5,2 Hz)
2. példa
4-(N-metil-benzoil-amino)-2-(4-fenil-piperidino)-pirimidin-p-toluolszulfonát (168. számú vegyület)
3,0 g (0,022 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 300 ml etil-acetáttal készült oldatát szobahőmérsékleten lassan hozzáadjuk 6,0 g (0,022 mól) 4-(N-metil-benzoilamino)-2-(4-fenil-piperidino)-pirimidin 100 ml etil-acetáttal készült oldatához. Az adagolás hatására szuszpenzió keletkezik. Az adagolás után a szuszpenziót 10 percig keverjük. A kapott szilárd terméket szűréssel elválasztjuk, etil-acetáttal és dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk, így 6,8 g (kitermelés: 83%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 180-182 °C.
1 H-NMR spektrum (deuterokloroform, δ ppm): 1,4— 2,1 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,6-3,3 (3H, m), 3,56 (3H, * s), 4,55 (2H, széles d, J-12,6 Hz), 6,60 (IH, d, J-7,2
Hz), 7,0-7,9 (14H, m), 8,36 (IH, d, J-7,2 Hz).
Az ugyanilyen módon előállított vegyületeket és fizikai adataikat a 4. táblázatban foglaltuk össze.
HU 206 337 Β
4. táblázat
Vegyület száma Kitermelés (%) Op. (’C) ’H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, δ ppm)
104 100 ' 54-58 2,33 (3H, s), 2,8-3,5 (6H, m), 3,50 (3H, s), 6,64 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,13 (2H, d, J-7,2 Hz), 7,50 (5H, m), 7,75 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,24 (IH, d, J-7,2 Hz)
112 100 olaj 0,90 (6H, m), 1,0-1,8 (8H, m), 2.35 (3H, s), 3,2-3,7 (4H, m), 3,5 (3H, s), 6,58 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,13 (2H, d, J-7,2 Hz), 7,3-7,7 (5H, m), 7,76 (2H, d, J-7,2 Hz), 8.36 (IH, d, J-7,2 Hz)
120 82 125-126 2,0 (4H, m), 2,35 (3H, s), 3,44 (2H,m), 3,52 (3H, s), 3,72 (2H, m), 6,56 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,15 (2H,d, J-7,2 Hz), 7,2-7,7 (5H, m), 7,78 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,22 (IH, d, J=7,2 Hz)
128 90 149-150 1,72(6H, br.s), 2,37 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,84 (4H, br. s), 7,18 (2H, d, J-7,5 Hz), 7,44 (IH, d, J=7,2 Hz), 7,81 (2H, d, J-7,5 Hz), 8,38 (lH,d, J-7,2 Hz)
136 79 48-52 1,63 (6H, br.s), 2,36 (3H, s), 3,52 (3H,s),3,64 (4H, br.s), 6,56 (IH, d, J=7,2 Hz), 7,16 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,55 (5H, m), 7,79 (2H, d, J=7,2 Hz), 8,30 (lH,d, J-7,2 Hz)
144 90 49-51 0,94 (3H, d, J-5,2 Hz), 0,8-1,90 (5H, m), 2,36 (3H, s), 2,8-3,2 (2H, m), 3,52 (3H, s), 4,32 (2H, br. d,J«12,6 Hz), 6,6(1H, d, J-7,2 Hz), 7,16 (2H, d, J-7,2 Hz), 7,3-7,7 (5H, m), 7,8 (2H,d, J-7,2 Hz), 8,3 (lH,d, J-7,2 Hz)
152 72 52-56 0,85 (9H, s), 1,0-2,0 (5H, m), 2,36 (3H,s), 2,5-3,2 (2H,m), 3,52 (3H, s), 4,44 (2H, br. d, J=12,6 Hz), 6,58 (IH, d, J=7,2 Hz), 7,16 (2H,d, J-7,2 Hz), 7,3-7,7 (5H, m). 7,8 (2H, d, J=7,2 Hz), 8,28 (IH, d, J=7,2 Hz)
160 80 206-207 1,3-2,1 (4H,m), 2,32 (3H, s), 2,5-3,3 (3H, m), 4,76 (2H, br.d, J=12,6 Hz), 7,0-8,4 (16H, m)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op.(’C) 'H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
176 75 68-72 1,36 (3H,t, J-7,2 Hz), 1.4- 2,1 (4H,m), 2,33(3H, s), 2.5- 3,3 (3H, m), 4,12 (2H,q, J-7,2 Hz), 4,42 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,34 (lH,d, J-7,2 Hz), 7,0-7,9 (12H, m), 8,32 (lH,d, J-7,2 Hz)
184 85 53-57 1,0 (3H, t, J-7,2 Hz), 1,4-2,1 (6H, m), 2.35 (3H,s), 2,5-3,3 (3H, m), 4,04 (2H,m), 4,42 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,28 (lH,d, J-7,2 Hz), 7,0-7,7 (14H, m), 8.35 (lH,d, J-7,2 Hz)
192 80 59-62 1,2-2,0 (4H,m), 2,31 (3H, s), 2,5-3,2 (3H, m), 4,34 (2H, m), 5,28 (2H, s), 6,33 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,8 (19H, m), 8,25 (lH,d, J-7,2 Hz)
200 79 98-105 1.4- 2,0 (4H,m), 2,32 (6H, s), 2.5- 3,2 (3H,m), 2,92 (3H, s), 2,98 (3H,s), 2,98 (3H,s), 3,50 (2H,m), 4,40 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 4,60 (2H, m), 6,40 (IH, d, J=5,2 Hz), 7,0-7,8 (18H, m), 8,10 (IH, d, J=5,2 Hz), 10,80 (IH, m)
208 90 172-174 1,6-2,2 (4H,m), 2,35 (3Η, s), 2,48 (3H,s), 2,6-3,5 (3H,m), 3,52 (3H,s), 4,77 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 7,1-7,9 (10H, m), 8,42 (IH, d, J-7,2 Hz)
216 86 154-156 1,24 (6H,d, J-7,0 Hz), 1,4-2,2 (4H,m), 2,32(3H, s), 2,6-3,4 (4H,m), 3,51 (3H, s), 4.75 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 7,12 (2H, d, J-7,2 Hz), 7,20 (5H, m), 7,36 (lH, d, J-7,2 Hz), 7.76 (2H,d, J-7,2 Hz), 8,34 (lH,d, J-7,2 Hz)
224 86 158-160 1,40 (9H, s), 1,5-2,2 (4H, m), 2,34 (3H,s), 2,6-3,3 (3H,m), 3,38 (3H,s), 4,76 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,56 (lH,d, J-7,2 Hz), 7,0-7,4 (7H,m), 7,82 (2H,d, J-7,2 Hz), 8,30 (IH, d, J-7,2 Hz)
232 100 49-52 1,0-2,3 (14H,m), 2,33 (3H, s), 2,6-3,5 (4H, m), 3,48 (3H, s), 4.75 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 7,12 (2H,d, J-7,2 Hz), 7,0-7,5 (6H,m), 7.76 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,32 (lH,d, J-7,2 Hz)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op. (°C) ’H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
240 77 132-134 1,4-2,1 (4H, m), 2,36 (3H, s), 2,6-3,3 (3H, m), 3,55(3H, s), 4,52 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,67 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,16 (2H, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,7 (9H, m), 7,81 (2H,d, J-7,2 Hz), 8,44 (IH, d, J-7,2 Hz)
248 84 168-170 1,2-2,1 (4H, m),2,32(3H, s), 2,5-3,4 (3H, m),3,51 (3H, s), 4,48 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,69 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,12 (2H, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,65 (9H, m), 7,76 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,40 (IH, d, J-7,2 Hz)
264 95 189-190 1,2-2,0 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,5-3,3 (3H, m), 3,55 (3H, s), 4,40 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,85 (lH.d, J-7,2 Hz), 7,0-7,5 (7H, m), 7,77 (4H, d, J=7,2 Hz), 8,31 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,52 (IH, d, J=7,2 Hz)
272 84 56-60 1,4-2,0 (4H, m),2,33 (3H, s), 2,6-3,25 (3H, m),3,54(3H, s), 3,84 (3H, s). 4,65 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,38 (lH,d, J-7,2 Hz), 6,92 (2H, d, J-8,5 Hz), 7,23 (7H, m), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (2H, d, J=7,2 Hz), 8,22 (IH, d, J=7,2 Hz)
280 91 174-176 1.4- 2,2 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2.5- 3,4 (3H, m), 3,51 (3H, s), 3,86 (6H,s), 3,91 (3H, s), 4,65 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,69 (IH, d, J-7,2 Hz), 6,85 (2H, s), 7,0-7,4 (7H, m), 7,76 (2H, s), 8,30 (IH, d, J-7,2 Hz)
296 91 174-178 1,4-2,2 (4H,m),2,35 (3H, s), 2,6-3,3 (3H, m), 3,58 (3H, s), 4,69 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,55 (IH, d, J-7,2 Hz), 6,60 (IH, m), 7,0-7,5 (8H, m), 7,56 (IH, m), 7,8 (2H,d, J-7,2 Hz), 8,36 (IH, d, J=7,2 Hz)
304 100 54-58 0,8-2,0 (5H, m),2,33 (3H, s), 2,51 (2H,d, J-7,2 Hz), 2,6-3,2 (2H, m),3,49(3H, s), 4,35 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,57 (IH.d, J-7,2 Hz), 7,0-7,9 (14H. ni), 8,28 (1H, d, J=7,2 Hz)
312 78 182-184 2,37 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,01 (2H,t, J=5,2 Hz), 3,57 (3H, s), 4,04 (2H, t, J-5,2 Hz), 4,95 (2H, s), 7,20 (2H, t, J-7,2 Hz), 7,25 (4H, s), 7,54 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,94 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,40(111, d, J-7,2 Hz)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op.(C) 'H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
320 81 49-51 1,9-2,3 (2H, m), 2,36 (3H,s), 2,40 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=5,2 Hz), 3,38 (3H, s), 4,04 (2H, t, J-5,2 Hz), 7,20 (5H,m), 7,50 (IH, m), 7,76 (3H, m), 8,53 (IH, d, J-5,2 Hz)
328 75 136-138 2,04 (2H, q, J-5,2 Hz), 2,38 (3H, s), 2,73 (2H, t, J-5,2 Hz), 3,43 (3H, s), 3,99 (2H, t, J-5,2 Hz), 6,88 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,20 (5H, m), 7.50 (6H, m), 7,80 (2H, d, J-7,2 Hz), 8.50 (IH, d, J-7,2 Hz)
336 100 58-62 2,36 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3.68 (8H, br. s), 6.69 (IH, d, J-7,0 Hz), 7,15 (2H, d, J-7,2 Hz), 7,52 (5H, m), 7,75 (2H, d, J=7,2 Hz), 8,28 (IH, d, J=7,0 Hz)
344 100 164-168 2,39 (3H, s), 3,10 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,83 (4H, m), 6,28 (IH, d, J=5,2Hz), 7,20 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,35 (5H, m), 7,73 (2H, d, J=7,2Hz), 8,05 (IH, d, J=5,2 Hz)
352 100 58-60 2,36 (3H,s), 2,83 (3H,s), 2,98 (4H, m), 3,49 (3H,s), 3,90 (4H, m), 6,33 (IH, d, J=5,2 Hz), 7,15 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,0-7,5 (5H, m), 7,75 (2H, d, J=7,2 Hz), 8,06 (IH, d, J=5,2 Hz)
360 100 52-56 2,34 (3H,s), 3,32 (4H, br. s), 3,49(3H,s), 4,0(4H,br.s), 6,68 (IH, d,J=7,2Hz), 7,0-7,8 (14H, m), 8,22 (IH, d, J-7,2 Hz)
368 82 66-72 2,38 (3H, s), 3,05 (4H, m), 3,46 (3H,s), 4,0 (4H,m), 4,25 (2H, s), 6,32 (IH, d, J-5,2 Hz), 7,17 (2H, d, J-7,2 Hz), 7,40 (10H, m), 7,79 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,05 (lH,d, J-5,2 Hz)
376 91 120-125 2,36 (3H, s), 2,94 (4H, m), 3,44 (3H, s), 4,0 (4H, m), 5,0 (IH, m), 6,40 (IH, d, J=5,2 Hz), 7,0-7,9 (18H, m), 8,05 (IH, d, J=5,2Hz)
384 80 157-158 1,67 (6H, br.s), 2,31 (3H, s), 2,46 (3H,s), 2,71 (3H,s), 3,48 (3H, s), 3,76 (4H, m), 6,33 (IH, s), 7,14 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,80 (2H, d, J=7,2 Hz)
392 85 159-161 1.6- 2,2 (4H, m), 2,34 (3H,s), 2,48 (3H,s), 2,71 (3H, s), 2.7- 3,4 (3H, m), 3,50 (3H, s), 4,87 (2H, br. d, J=12,6 Hz), 7,14 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,30 (6H, m), 7,80 (2H, d, J=7,2 Hz)
HU 206 337 Β
Vegyiilet száma Kitermelés (%) Op. (’C) ’H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, δ ppm)
400 94 60-65 1,4-2,1 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2,6-3,3 (3H, m), 3,52 (3H, s), 4.64 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,51 (IH, s), 7,15 (2H, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,7 (10H, m), 7,80 (2H, d, J-7,2 Hz)
408 83 50-55 1,64 (6H, br. s), 2,04 (3H, d, J-1,0 Hz), 2,39 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,70 (4H, br. s), 7,20 (2H, d, J-7,2 Hz), 7,52 (5H, m), 7,80 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,33 (IH, s)
416 80 58-62 1.6- 2,2 (4H, m), 2,09 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2.6- 3,5 (3H, m), 3,36 (3H, s), 4,79 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 7,18 (2H, d, J-7,2 Hz), 7,30 (5H, m), 7,84 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,46 (1H, s)
424 94 68-72 1.4-2,2 (4H, m), 2,06 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,6-3,4 (3H, m), 3,49 (3H, s), 4,62 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 7,0-7,7 (12H,m), 7,81 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,37 (IH, s)
432 80 146-148 1,3-2,2 (4H,m), 2,36 (3H, s), 2,5-3,4 (3H, m), 3,58 (3H,d, J-1,0 Hz), 4,56 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 7,0-7,9 (14H, m), 8,44 (1H, d, J-5,2 Hz)
604 100 44-48 1.2- 1,8 (6H, m), 2,36 (3H, s), 3,28 (4H, m), 3,64 (3H, s), 6,50 (IH, dd, J-7,2, 1,5 Hz), 7,20 (2H, d, J-7,2 Hz), 7.2- 7,6 (5H, m), 7,85 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,39 (IH, d, J-7,2 Hz)
612 100 44-48 0,5-1,1 (2H, m), 0,89 (3H, d, J-5,2 Hz), 1,4-1,8 (3H, m), 2,36 (3H, s), 2,3-2,9 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,85 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,53 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,19 (2H, d, J-7,2 Hz), 7,2-7,6 (5H, m), 7,84 (2H,d,J=7,2 Hz), 8,36 (IH, d, J-7,2 Hz)
620 84 106-110 0,82(9H, s), 0,9-1,8 (5H,m), 2,0-3,0 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,61 (3H, s), 4,0 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,72 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,18 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,2-7,6 (5H, m), 7,84 (2H,d, J-7,2 Hz), 8,42 (IH, d, J-7,2 Hz)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op.(’C) ’H-NMR spektrum (CDClj oldat, δ ppm)
628 84 160-161 1,0-2,0 (4H, m), 2,35 (3H,s), 2,4-3,2 (3H,m), 3,64 (3H,s), 4,05 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,72 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,6 (12H, m), 7,84 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,49 (lH,d, J-7,2 Hz)
636 83 143-147 1,30 (3H,t, J-7,2 Hz), 1,0-2,0 (4H,m), 2,35 (3H,s), 2,4-3,3 (3H,m), 4,10 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 4,17 (2H, q, J-7,2 Hz), 6,80 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,6 (12H, m), 7,84 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,48 (IH, d, J-7,2 Hz)
644 96 178-180 0,95 (3H, t, J-7,2 Hz), 1.4- 2,1 (6H, m), 2,37 (3H, s), 2.5- 3,3 (3H, m), 3,9-4,3 (4H, m), 6,67 (IH, d, J=7,2Hz), 7,0-8,0 (14H, m), 8,55 (IH, d, J-7,2 Hz)
652 87 66-68 1,0-2,0 (4H,m), 1,44 (3H, s), 1,52 (3H,s), 2,36 (3H,s), 2,5-3,3 (3H, m), 3,9-4,5 (2H, m), 4,76 (IH, m), 6,78 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,7 (12H, m), 7,83 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,39 (IH, d, J-7,2 Hz)
660 91 116-120 1,2-2,0 (4H,m), 2,33 (3H,s), 2,4-3,2 (3H,m), 4,04 (2H, br. d, J=12,6 Hz), 5,36 (2H, s), 6,56 (IH, d, J-7,2 Hz), 6,9-7,9 (19H, m), 8,38 (IH, d, J-7,2 Hz)
668 82 173-175 0,9-2,0 (4H,m), 2,35 (3H,s), 2,4-3,3 (3H,m), 3,6(3H,s), 4,12 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,82 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,9 (13H, m), 8,45 (IH, d, J-7,2 Hz)
676 79 199-200 1,0-2,0 (4H, m), 2,36 (3H,s), 2,5-3,2 (3H, m), 3,64 (3H,s), 4,14 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,80 (lH,d, J=7,2Hz), 6,95-7,50 (7H, m), 7,76 (4H, m), 8,20 (2H, d,J=7,2Hz), 8,46 (IH, d, J=7,2Hz)
684 86 60-66 1,3-2,1 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2,5-3,3 (3H, m), 3,60 (3H, s), 4,30 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,48 (IH, dd, J=4,0,1,0 Hz), 6,87 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,5 (9H, m), 7,82 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,52 (IH, d, J-7,2 Hz)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op. (’C) 1 H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
692 100 56-60 0,3-1,9 (5H, m), 2,33 (3H, s), 2,44 (2H, d, J-7,2 Hz), 2,2-3,1 (2H, m), 3,57 (3H, s), 3,89 (2H,br.d, J-12,6 Hz), 6,64 (IH, d, J=7,2 Hz), 6,9-7,9 (14H, m), 8,40 (IH, d, J-7,2 Hz)
700 96 136-138 2,5 (2H, q, J-5,2 Hz), 2,32 (3H, s), 2,51 (3H,s),2,79 (2H, t, J-5,2 Hz), 3.58 (3H, s), 4,04 (2H, t, J-5,2 Hz), 6,95 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,11 (2H, d, J-7,0 Hz), 7,30 (4H, s), 7,78 (2H, d, J-7,2 Hz), 8.58 (lH,d, J-7,2 Hz)
256 100 65-70 1,2-2,2 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,5-3,4 (3H, m), 3,46 (3H, s), 4,5 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,9-7,6 (12H, m), 7,78 (2H,d, J-7,2 Hz), 8,40 (IH, d, J-7,2 Hz)
288 100 80-85 1,2-2,0 (4H, tn), 2,32 (3H, s), 2,5-3,3 (3H, m), 3,55 (3H, s), 4,47 (2H, br. d, J=12,6 Hz), 6,62 (IH, d, J-7,2 Hz), 6,9-7,9 (18H,m), 8,33 (IH, d, J-7,2 Hz)
138 66 121-123 0,88 (3H, d, J-7 Hz), 1,1-3,1 (10H, m), 3,49 (3H, s), 4,20 (2H, m), 6,54 (IH, d, J-7 Hz), 7,12 (2H, d, J-7 Hz), 7,48 (5H, m), 7,74 (2H, d, J-7 Hz), 8,26 (IH, d, J-7 Hz)
146 93 98-102 0,85 (3H, t, J-7 Hz), 1,0-3,2 (15H, m), 3,47 (3H, s), 4,26 (2H, m), 6,58 (IH, d, J-7 Hz), 7,10 (2H, d, J-7 Hz), 7,48 (5H, m), 7,72 (2H, d, J-7 Hz), 8,18 (IH, d,J-7 Hz)
147-1 44 98-100 0,85 (6H, d, J-7 Hz), 1,0-3,2 (1 IH, m), 3,48 (3H, s), 4,37 (2H, m), 6,50 (IH, d, J-7 Hz), 7,10 (2H, d, J-7 Hz), 7,48 (5H,m), 7,74 (2H, d,J=7 Hz), 8,24 (lH,d, J-7 Hz)
154 68 52-55 1,16 (3H, d, J=7 Hz), 1,60 (5H, m), 2,34 (3H, s), 2,5-3,3 (2H, m), 3,50 (3H,s),4,18(lH, m), 4,52 (1H, m), 6,50 (IH, d, J-7 Hz), 7,12 (2H, d, J-7 Hz), 7,48 (5H, m), 7,76 (2H, d, J-7 Hz), 8,28 (lH,d, J-7 Hz)
171-3 81 128-129 1,3-2,2 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,5-3,4 (3H, m), 3,52 (3H, s), 4,58 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,48 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,9(13H, m), 8,28 (IH, d, J-7,2 Hz), 13,0-15,0 (IH, m)
HU 206337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op.(*C) 'H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
2004 64 167-169 0,89 (6H, d, J-7 Hz), 1,3-2,7 (9H, m), 3,50 (3H, s),4,26(2H, m), 6,52 (IH, d, J-7 Hz), 7,12 (2H, d, J-7 Hz), 7,48 (5H, m), 7,76 (2H, d, J-7 Hz), 8,28 (IH, d, J-7 Hz)
2012 83 186-187 1,4-2,2 (4H,m), 2,33 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,5-3,4 (3H, m), 3,55 (3H, s), 4,65 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 7,0-7,5 (11H, m), 7,70 (4H, m), 8,35 (IH, d, J-7,2 Hz)
2116 78 138-140 0,96 (6H, s), 1,36 (4H, m), 2,33 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,60 (4H, m), 6,50 (IH, d, J-7 Hz), 7,12 (2H, d, J-7 Hz), 7,48 (5H, m), 7,74 (2H, d, J-7 Hz), 8,24 (lH,d, J-7 Hz)
2124 61 145-147 0,91 (3H, t, J-7 Hz), 1,60 (2H, m), 2,34 (3H,s), 2,7-4,0 (9H, m), 6,54 (1H, d, J-7 Hz), 7,0-7,6 (12H, m), 7,76 (2H, d, J=7 Hz), 8,37 (IH, d, J=7 Hz)
2132 61 175-178 1,4-2,2 (4H,m), 2,32 (3H, s), 2,6-3,4 (3H, m), 3,59 (3H, s), 4,68 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,63 (IH, d,J=7,2Hz), 7,0-7,4 (8H, m), 7,45-7,90 (4H, m), 8,28 (IH, d, J=7,2 Hz), 12-14 (IH, m)
2140 100 82-88 1.1- 2,0 (4H, m), 2,31 (6H, s), 2,4-3,2 (3H, m), 3,5(3H,s), 4,18 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,81 (IH, d, J=7,2Hz), 6,9-7,4 (9H, m), 7,55-8,0 (5H, m), 8.2- 8,6 (2H, m), 8,85 (IH, d, J-5,2 Hz), 9,10 (IH, s), 9,62 (2H,m)
2174 62 94-100 1,2-3,3 (10H, m), 3,47 (3H, s), 4,34 (2H, m), 6,55 (IH, d, J-7 Hz), 6,9-7,9 (14H, m), 8,08 (IH, d, J-7 Hz)
2182 78 >300 1,5-2,1 (4H,m), 2,32 (3H,s), 2,4-3,2 (2H, m), 3,48 (3H, s), 4,07^1,7 (3H, m), 6,46 (IH, d, J-7 Hz), 6,72 (2H, d, J-7 Hz), 7,18 (7H, m), 7,48 (2H, d, J=7 Hz), 7,68 (2H, d, J-7 Hz), 7,88 (IH, d, J=7 Hz)
2188 60 151-156 1,4-3,2 (10H, m), 3,41 (3H,s), 4,40 (2H, m), 6,50 (IH, d, J=7 Hz), 7,08 (2H, d, J=7 Hz), 7,42 (5H, m), 7,66 (2H, d, J=7 Hz), 7,88 (lH,d, J-7 Hz)
2194 39 106-109 1,4-3,3 (10H, m), 3,45 (3Ή, s), 4,52 (2H, m), 6,50 (IH, d, J-7 Hz), 7,0-8,1 (19H, m)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op. (°C) ’H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
2202 52 203-207 1,5-3,4 (10H, m), 3,46 (3H, s), 4,44 (2H, m), 6,60 (IH, d, J-7 Hz), 7,10 (2H, d, J-7 Hz), 7,2-7,9 (13H, m)
2210 100 62-66 1,3-2,2 (10H, m), 2,31 (3H, s), 2,5-3,6 (7H, m), 3,25 (3H, s), 4,72 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,10 (IH, d,J-7,2 Hz), 7,0-7,4 (7H, m), 7,75 (2H, d, J=7,2 Hz), 8,16 (IH, d,J-7,2 Hz)
2218 89 186-187 1,4-2,2 (4H,m), 2,31 (3H, s), 2,6-3,4 (3H, m), 3,49 (3H, s), 4,63 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,76 (IH, d, J=7,2 Hz), 6,9-7,8 (14H, m), 7,95 (IH, d, J-7,2 Hz), 10,20 (IH, s)
2234 94 95-102 1,45-2,15 (4H,m), 2,32 (6H, s), 2,5-3,2 (3H, m), 2,80 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3,35 (4H, ra), 3,80 (4H, m), 4,60 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,62 (IH, d, J=7,2 Hz), 6,96-7,45 (9H, m), 7,76 (4H, d, J=7,2 Hz), 8.23 (IH, d, J-7,2 Hz)
2242 76 116-117 1,40 (3H, t,J=7,2 Hz), 1,4-2,2 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,6-3,5 (3H, m), 3,48 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,76 (2H, br. d, J=12,6 Hz), 7,0-7,4 (7H, m), 7,6 (IH, d, J=7,2 Hz), 7,78 (2H, d, J=7,2 Hz), 8.35 (IH, d, J=7,2 Hz), 14,0 (IH, m)
2250 30 192-196 1,50-3,40 (10H, m), 3,50 (5H, s), 4,05 (2H, s), 4,70 (2H, m), 7,10 (2H, d, J-7 Hz), 7,23 (10H, m), 7,48 (IH, d,J-7 Hz), 7,76 (2H, d, J=7 Hz), 8,35 (IH, d, J=7 Hz)
2260 45 166-173 0,85 (3H, t, J=7 Hz), 1,1-2,2 (8H, m), 2,33 (3H, s), 2,82 (4H, m), 3,46 (3H,s),5,10(lH, m), 6,28 (IH, d, J=7 Hz), 7,10 (2H, d, J=7 Hz), 7,36 (5H, m), 7,66 (2H, d, J=7 Hz), 7,96 (IH, d, J=7 Hz), 8,76 (2H, m)
2270 50 168-169 1,52 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,4-3,2 (3H, m), 3,42 (3H, s), 4,40 (2H, m), 6,46 (ÍH, d, J=7 Hz), 7,04 (2H, d, J=7 Hz), 7,36 (15H, m), 7,66 (2H, d, J=7 Hz), 8,21 (IH, d,J=7Hz)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op.(°C) ’H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
• 2278 86 163-164 1.4- 2,2 <4H, m), 2,35 (3H, s), 2.5- 3,4 (6H, m), 4,5-5,0 (4H, m), 6,10 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,5 (12H, m), 7,80 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,15 (IH, m), 13,15 (lH,m)
2286 90 204-207 (bomlik) 1.4- 2,15 (4H, m),2,33 (3H,s), 2.5- 3,3 (3H,m), 3,48 (3H,s), 4,70 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 5,05 (2H, s), 6,7-7,5 (13H, m), 7,68 (2H,m), 8,35 (lH,m)
2294 100 48-52 1,4-2,15 (4H,m), 2,32 (3H,s), 2,6-3,2 (3H, m), 3,0 (6H, s), 3,26 (3H,s), 4,73 (2H, br. d, J=12,6 Hz), 6,10 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,4 (7H,m), 7,76 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,18(lH,d,J=7,2Hz)
2302 71 50-55 1,21 (6H, t, J-7,2 Hz), 1.5- 2,2 (4H,m), 2,32 (3H, s), 2.5- 3,7 (10H, m), 4,70 (2H, br. d,J=12,6Hz), 6,08 (lH,m), 6,9-7,5 (7H, m), 7,76 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,18 (IH, m), 13,33 (lH,m)
2310 60 174-176 1,88 (4H,m), 2,32 (3H, s), 3.40 (3H,m), 3,51 (3H, s), 4,32 (2H, m), 6,60 (IH, d, J-7 Hz), 7,10 (2H, d, J-7 Hz), 7.40 (2H, d, J-7 Hz), 7,50 (5H, m), 7,74 (2H, d, J=7 Hz), 7,84 (2H, d, J-7 Hz), 8,24 (lH,d, J-7 Hz)
2318 67 80-85 1,4-2,1 (4H, m), 2,6-3,4 (3H, m), 3,92 (3H, s), 7,0 (IH, d, J-7 Hz), 7,18 (2H, d, J-7 Hz), 7,1-7,8 (10H, m), 7,78 (2H, d, J-7 Hz), 8,50 (2H, d, J-7 Hz)
2326 92 192-194 1.4- 2,2 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2.5- 3,4 (3H,m), 3,29 (3H, s), 3,58 (8H,m), 4,69 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,20 (lH,d, J-7,2 Hz), 6,95-7,42 (7H,m), 7,74 (2H,d, J-7,2 Hz), 8,23 (IH, d, J=7,2 Hz)
2334 78 160-162 1,4-2,2 (4H,m), 2,32 (3H,s), 2,6-3,6 (3H, m), 3,69 (3H, s), 4,79 (2H, br. d,J=12,6Hz), 7,0-7,9 (15H, m), 8,40 (lH,d, J-7,2 Hz)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op. (’C) 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, δ ppm)
154-2 86 191-193 1.4- 2,2 (4H,m), 2,32 (3H,s), 2.5- 3,4 (3H, m), 3,44 (3H, s), 3,47 (3H, s), 4,4 (2H, s), 4,70 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 7,0-7,4 (6H, m), 7,75 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,40 (IH, d, J-7,2 Hz)
171-5 74 172-173 1,41 (3H, t, J-7,2 Hz), 1.4- 2,2 (4H, m), 2,32 (3H,s), 2.5- 3,4 (3H, m), 3,52 (3H, s), 4,05 (2H, q, J-7,2 Hz), 4,60 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,40 (lH,d, J-7,2 Hz), 6,89 (2H, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,5 (7H, m), 7,56 (2H, d, J-7,2 Hz), 7,75 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,22 (IH, d, J=7,2 Hz)
298 70 217-218 1.6- 2,2 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2.7- 3,5 (3H, m), 4,90 (2H, m), 7,22 (8H, m), 7,88 (6H, m), 8,75 (IH, d, J-7 Hz)
306 70 108-110 1,88 (4H,m), 2,31 (3H, s), 3,42 (3H, m), 3,51 (3H, s), 4,30 (2H, m), 6,58 (IH, d, J-7 Hz), 7,10 (2H, d, J-7 Hz), 7,50 (8H, m), 7,72 (2H, d, J-7 Hz), 7,88 (2H, m), 8,24 (IH, d, J-7 Hz)
242 93 119-122 1,3-2,2 (4H,m), 2,33 (3H,s), 2,5-3,4 (3H, m), 3,52 (3H, s), 4,55 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,59 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,0-75 (9H, m), 7,5-8,0 (4H, m), 8,35 (IH, d,J=7,2 Hz)
150 100 48-58 05-1,8 (5H, m), 0,87 (3H, d, J-5,2 Hz), 2,35 (3H, s), 2,4-3,2 (2H, m), 3,4-4,5 (2H, m), 6,22 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,9 (14H,m), 8,28 (IH, d, J-7,2 Hz)
171-9 88 137-139 1,2-2,2 (4H, m), 2,32 (3H, s), 25-3,4 (3H, m), 3,51 (3H, s), 4,44 (2H, br. d, J=12,6 Hz), 6,84 (lH,d, J-7,2 Hz), 6,9-7,9 (14H, m), 8,40 (IH, d, J-7,2 Hz)
170-11 100 75-80 1,3-2,2 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,5-35 (3H, m), 3,45 (3H, s), 4,48 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,95-7,5 (UH, m), 7,72 (2H, d, J-7,2 Hz), 8,44 (IH.d, J-7,2 Hz)
170-2 88 147-148 1,4-2.1 (4H, m), 2,33 (3H, s), 25-35 (3H, m), 3,55 (3H, s), 4,72 (2H, br. d,J=12,6 Hz), 6,8-8,0 (17H, m), 8,40 (lH,d, J=7,2Hz)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op.(°C) 'H-NMR spektrum (CDC13 oldat, δ ppm)
171-7 95 70-76 1,3-2,1 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,5-3,3 (3H,m), 3,44 (3H, s), 4,56 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,80 (IH, d, J-7,2 Hz), 9,0-9,6 (11H, m), 7,73 (2H,d, J-7,2 Hz), 8,30 (IH, d, J-7,2 Hz)
171-13 97 154-158 1,2-2,1 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,5-3,3 (3H, m), 3,48 (3H, s), 4,4 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,7 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,9 (12H, m), 8,39 (lH.d, J-7,2 Hz)
3. példa
4-(N-metil-benzoil-amino)-2-(4-fenil-piperidino)-pirimidin-hidroklorid (170. számú vegyület)
0,27 g (0,0027 mól) koncentrált sósav 2 ml metanollal készült oldatát lassan hozzáadjuk 1,0 g (0,0027 mól) 4-(N-metil-benzoil-amino)-2-(4-fenil-piperidino)-pirimidin 10 ml kloroformmal készült oldatához. Az adagolás befejezése után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,1 g (kitermelés: 100%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 80-84 °C.
Ή-NMR spektrum (deuterokloroform, δ ppm)
1,4-2,2 (4H, m), 2,6-3,4 (3H, m), 3,56 (3H, s), 2,2 (2H, m), 6,69 (IH, d, J=7,2 Hz), 7,0-7,7 (10H, m), 8,1 (IH, d, J-7,2 Hz).
Az ugyanilyen módon előállított további vegyületeket és fizikai adataikat az 5. táblázatban foglaltuk össze.
5. táblázat
Vegyület száma Kitermelés (%) Op.(°C) 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, δ ppm)
662 46 241-243 10,9 (IH, br.), 8,03 (IH, d, J-5 Hz), 7,2-7,8 (10H, m), 6,28 (IH, d, J-5 Hz), 4,63 (2H, s), 330 (3H,s), 3,0-3,4 (lH,m), 1,48 (6H,d, J-7 Hz)
2052 86 96-99 12,9 (2H, br.), 8,03 (IH, d, J-5 Hz), 7,2-7,6 (5H, m), 6,36 (lH,d, J-5 Hz), 4,5-4,8 (2H, m), 3,56 (3H, s), 1,1-3,3 (17H, m)
2060 93 185-189 7,98 (1H, d, J-7 Hz), 7.3- 7,7 (5H, m), 6,64 (IH, d, J-7 Hz), 3,6-4,4 (6H,m), 3,62 (3H,s), 1.4- 2,2 (4H, m)
2070 93 77-80 8,03 (lH,d, J-5 Hz), 7,2-7,6 (5H,m), 6,36 (IH, d, J-5 Hz), 4,0-4,7 (2H, m), 3,63 (3H, s), 1,0-4,0 (12H, m)
2076 86 237-239 12,5 (lH.br.), 8.53 (IH, d, J-5 Hz), 8,12(9H,d,J-7Hz), 7,32 (2H, d, J=7 Hz), 6,43 (IH, d, J-5 Hz), 7,2-7,7 (5H, m), 4,8-5,0 (2H, m), 3.53 (3H,s), 1,1-3,4 (7H, m)
HU 206 337 Β
Vegyület száma Kitermelés (%) Op. (’C) ’H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, δ ppm)
2084 90 60-63 12,3 (IH, br.), 8,70 (IH, d, J=7 Hz), 7,2-7,6 (5H, m), 6,37 (IH, d, J=7 Hz), 4,0-4,8 (2H, m), 2,63 (3H, s), 0,8-3,5 (14H, m)
2092 86 183-186 8,06(lH,d,J-7Hz), 7,2-7,6 (5H, m), 6,38 (IH, d, J-7 Hz), 3,60 (3H, s), 3,10 (3H, s), 1,8-4,0 (10H, m)
2100 90 213-215 8,70 (IH, d, J-5 Hz), 7.3- 7,6 (5H, m), 6,48(lH,d,J-5Hz), 4.4- 4,8 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7 Hz), 3,58 (3H, s), 1,32 (3H,t, J-7 Hz), 1.5- 3.4 (7H, m)
2108 93 89-91 10,5 (IH, br.), 8,07 (IH, d, J-5 Hz), 7,0-7,6 (15H,m), 6,18 (IH, d, J-5 Hz), 4,68 (4H, s), 3,44 (3H, s)
2148 94 218-221 8,05 (IH, d,J=7 Hz), 7.2- 7,5 (5H, m), 6,40 (IH, d, J=7 Hz), 4.3- 4,5 (2H, m), 2,3-4,0 (7H, m), 3,30 (5,6H), 3,58 (3H, s)
2156 89 57-60 14,0 (IH, br.), 8,04 (IH, d, J=7 Hz), 7,3-7,6 (5H, m), 6,56 (IH, d, J=7 Hz), 3,50 (3H, s), 4,0-4,8 (2H, m), 1,0-2,4 (14H, m)
2164 96 140-142 8,03 (IH, d, J=5 Hz), 7.2- 7,6 (5H, m), 6,40 (IH, d, J=5Hz), 4.2- 4,5 (2H, m), 3,63 (3H, s), 1,0-3,8(1 OH, m)
2226 86 187-189 7,9-8,1 (3H, m), 7,2-7,7 (8H, m), 6,66 (IH, d, J-7 Hz), 5,1-5,4 (IH, m), 3.6- 4,3 (4H, m), 3,55 (3H, s), 1.7- 2,2 (4H, m)
2342 94 135-138 12,0-12,8 (IH, br.), 8,03 (IH, d, J=7 Hz), 7,2-7,6 (5H, m), 6,50 (lH,d,J=7 Hz), 3,53 (3H, s), 1,0-3,7 (13H, m)
2350 88 153-157 12,8 (IH, br.), 8,03 (IH, d, J=7 Hz), 7.2- 7,9 (10H, m), 6,60 (IH, d, J=7 Hz), 4.3- 4,6 (2H, m), 3,50 (3H, s), 1,5-4,0 (7H, m)
307-1 94 259-261 8,07 (IH, d, J=7 Hz), 7.2- 7,6 (5H, m), 6,38 (IH, d, J=7 Hz), 4.2- 4,4 (2H, m), 3,50 (3H, s), 1,4-4,0(1 OH, m)
HU 20ό 337 Β
A következő vegyületeket a 3. példa szerinti módon kénsavat, foszforsavat stb. alkalmaztunk, állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy sósav helyett
6. táblázat
Vegyület száma Kitermelés (%) Op. (’C) ’H-NMR spektrum (CDCfi oldat, δ ppm)
165 84 151-154 1,0-2,0 (4H, m), 2,5-3,2 (3H, m), 3,45 (3H, s), 4,24 (2H, br. d, J-12,6Hz), 6,67 (IH, d, J-7,2 Hz), 6,73 (IH, d, J-7,2 Hz), 7,0-7,6 (10H, m), 8,15 (IH, d, J-7,2 Hz)
166 67 108-113 I, 2-2,0 (4H, m), 2,5-3,0 (3H, m), 3,51 (3H,s), 4,58 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,15 (lH,d, J=5,4Hz), 7,0-7,55 (10H, m), 8,02 (lH,d, J=5,4Hz), II, 0 (IH, m)
167 37 94-96 1,3-2,2 (4H, m), 2,6-3,2 (3H, m), 3,52 (3H, s), 4,54 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,32 (2H, s), 6,49 (IH, d, J=7,2 Hz), 7,0-7,7 (10H, m), 8,15 (IH, d, J=7,2Hz), 8,93 (2H, br. s)
169 32 132-136 1,3-2,2 (4H, m), 2,55-3,3 (3H, m), 3.49 (3H, s), 4.49 (2H, br. d, J-12-6 Hz), 6,58 (IH, d,J=7,2Hz), 6,8-8,5 (19H, m)
171 45 108-112 1,0-1,9 (4H, m), 2,4-2,9 (6H, m), 3,0-3,6 (3H, m), 3,40 (3H, s), 4,36 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,42 (IH, d, J-5,4 Hz), 7,0-7,4 (5H, m), 7,35(5H,s), 8,15 (IH, d, J-5,4 Hz), 12-13 (2H, m)
171-1 49 133-135 1,0-1,8 (4H, m), 2,4-2,9 (3H, m), 3,0-3,5 (3H, m), 3,40 (3H, s), 4,30 (2H, s), 4,38 (2H, br.d, J-12,6 Hz), 6,42 (IH, d, J-5,4 Hz), 7,0-7,4 (5H, m), 7,35 (5H, s), 8,15 (IH, d,J=5,4Hz), 12-13 (IH, m)
171-1-1 90 124-127 1,2-2,0 (4H, m), 2,5-3,0 (3H, m), 3,48 (3H, s), 4,55 (2H, br. d, J-12,6 Hz), 6,17 (IH, d, J=5,4Hz), 6,69 (2H, s), 6,9-7,5 (10H, m), 8,02 (IH, d, J=5,4Hz)
IB. példa mg hatóanyagot tartalmazó, következő összetéte- 55 lű tablettákat készítjük el.
Hatóanyag Tablettánként 10 mg
Kukoricakeményítő 55 mg
Kristályos cellulóz 35 mg
Polivinil-pirrolidon (10%-os vizes ol-
dat) 5 mg
Karboxi-metil-cellulóz-kalcium 10 mg
Magnézium-sztearát 4 mg
Talkum 1 mg
Összesen 120 mg
A hatóanyagot, kukoricakeményítőt és a kristályos
HU 206 337 Β cellulózt egy 0,177 mm lyukméretű szitán átengedjük, és jól összekeverjük. Az elkevert port polivinil-pirrolidon-oldattal granuláljuk, és egy 1,00 mm lyukméretű szitán engedjük át. A kapott granulátumot 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk, és újra átengedjük egy 1,00 mm lyukméretű szitán. A granulátumhoz hozzáadjuk az összekevert és egy 0,177 mm lyukméretű szitán átengedett karboxi-metil-cellulóz-kalciumot, magnézium-sztearátot és talkumot. A kapott elegyet homogénen elkeverjük, és egy tablettázógépen 120 mg méretű tablettákká alakítjuk.
2B. példa
200 mg hatóanyagot tartalmazó, következő összetételű tablettákat készítjük.
Tablettánként
Hatóanyag 200 mg
Kukoricakeményítő 50 mg
Kristályos cellulóz 42 mg
Szilícium-dioxid 7 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
Összesen 300 mg
A komponenseket átengedjük egy 0,177 mm lyukméretű szitán, és alaposan elkeverjük. A kapott porkeveréket nyomás alatt megolvasztjuk, és 300 mg tömegű tablettákká alakítjuk.
3B. példa
100 mg hatóanyagot és a következő komponenseket tartalmazó tablettákat készítjük:
Kapszulánként
Hatóanyag 100 mg
Kukoricakeményítő 40 mg
Laktóz 5 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Összesen 150 mg
A komponenseket összekeverjük, egy 0,177 mm lyukméretű szitán átengedjük és alaposan összekeverjük. A kapott porkeveréket 150 mg-onként kapszulákba töltjük.
4B. példa mg hatóanyagot tartalmazó, a következő összetételű injektálható készítményt készítjük:
Fiolánként
Hatóanyag 5 mg
Mannit 50 mg
Alkalmazás előtt a komponenseket 1 ml injekciós desztillált vízben feloldjuk és adagoljuk.
5B. példa mg hatóanyagot tartalmazó, a következő összetételű injektálható készítményt töltjük ampullákba:
Ampullánként
Hatóanyag 50 mg
Nátrium-klorid 18 mg
Injekciós desztillált víz szükséges mennyiség Összesen: 2 ml
6B. példa
17,5 mg hatóanyagot tartalmazó tapaszt készítünk a következőképpen.
tömegrész poli(ammónium-akrilát)-ot feloldunk 60 tömegrész vízben. 2 tömegrész glicerin-diglicidilétert feloldunk 10 tömegrész vízben melegítés közben. Ezenkívül 10 tömegrész polietilén-glikolt (polimerizációs fok 400), 10 tömegrész vizet és 1 tömegrész hatóanyagot oldódásig keverünk. Keverés közben a vizes poli(ammónium-akrilát)-oldathoz hozzáadjuk a vizes glicerin-diglicidil-éter és a hatóanyag oldatát, majd polietilén-glikolt és vizet adunk hozzá és jól elkeverjük. A kapott hidrogél-oldatot rugalmas műanyagfilmre visszük fel olyan mennyiségben, hogy a hatóanyag emsénként 0,5 mg legyen. A felületet leválasztható papírral fedjük be, és 35 cm2-es darabokra vágjuk.
7B. példa mg hatóanyagot tartalmazó tapaszt készítünk a következő eljárással.
Vizes szolt készítünk a következő komponensekből: 100 tömegrész poli(nátrium-akrilát), 100 tömegrész glicerin, 150 tömegrész víz, 0,2 tömegrész triepoxi-propil-izocianurát, 100 tömegrész etanol, 25 tömegrész izopropil-mirisztát, 25 tömegrész propilén-glikol és 15 tömegrész hatóanyag. A kapott szolt 100 pm vastagságban egy nem-szövött rayon textíliából és polietilén-filmből álló összetett film nem-szövött textil felületére visszük fel, így hatóanyagot tartalmazó tapadós réteget alakítunk ki. A rétegben a felszabadítást biztosító komponensek (izopropil-mirisztát és propilén-glikol) aránya körülbelül 30 tömeg%. A tapadós réteget 25 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat térhálósítjuk, és a tapadós réteg felületére egy eltávolítható filmet helyezünk. A kialakított többrétegű filmet ezután 35 cm2-es darabokra vágjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek idegrendszeri sejtekre kifejtett biológiai aktivitását in vitro vizsgáltuk. Vizsgálati sejtekként egér neuroblasztóma neuro2a sejtvonal (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) NS-20Y stb. sejteket alkalmaztunk, amelyeket idegrendszeri sejtek vizsgálatához tenyésztettek ki. Az említett idegsejteket 37 °C hőmérsékleten, 5% széndioxidot tartalmazó gáz jelenlétében inkubátorban növesztettük, és meghatározott ideig a találmány szerinti eljárással előállított vegyűletekkel együtt tenyésztettük. Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az idegsejtekre növekedés-fokozó aktivitást, neurit-képző hatást és sarjadzást elősegítő aktivitást fejtenek ki, amely aktivitások szignifikánsan magasabbak, mint a kontroll, illetve azonosak, vagy magasabbak, mint a kontroll hatóanyagként alkalmazott izoxanin (28 548/1984 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés szerinti vegyület) aktivitása.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek patkány PC-12 paraganglioma sejtvonalra kifejtett biológiai aktivitását szintén vizsgáltuk. Amikor a PC-12
HU 206 337 Β sejtekhez NGF-et adunk, a neuritok sarjadzanak. Úgy találtuk, hogy amikor egyidejűleg a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adagoltuk, az NGF PC-12 sejtekhez való kötődése és az NGF sejtekbe történő bejutása fokozódik, és a neuritok sarjadzása szintén fokozódik.
Amikor a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását az NGF nyúl felső nyaki gánglionhoz való kötődésére nézve vizsgáltuk, úgy találtuk, hogy a vegyületek fokozzák az NGF kötődését.
Elzúzott ülőideggel rendelkező patkányokkal modelleztük a perifériás idegi rendellenességeket, és a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását ezen vizsgáltuk. Kimutattuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek elősegítik a két ujj közötti távolság helyreállítódását, és a talpemelő izom normál tömegre történő visszaállását.
A központi idegrendszer rendellenességére patkány és egér modelleket készítettünk, és a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatását ezeken vizsgáltuk. Nevezetesen patkányagy fekete dopaminsejtjeit nagyon kis mennyiségű 6-hidroxi-dopamin injektálásával kémiailag elroncsoltuk a mozgásos bizonytalanság redukálására. Két héttel később embrióagy dopamin sejteket ültettünk be a patkányagy farkos nukleuszainak megsértett oldalára, és megkíséreltük kijavítani a mozgásos zavart. Nevezetesen, a beültetés napján kezdve a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket intraperitoneálisan adagoltuk mindennap két héten keresztül, és vizsgáltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását a mozgásos bizonytalanság javítására és az átültetett sejtek növekedésére nézve. Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek elősegítik a mozgásos zavar javulását.
Higanymérgezéssel hoztunk létre idegkárosodást patkányokban és egerekben, és a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erre kifejtett aktivitását vizsgáltuk. Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek elősegítik a kémiailag indukált zavar gyógyulását és a normál körülmények helyreállását, és elősegítik a tanulás és a memória helyreállását és javulását.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát alkalmasak emlősök különböző neurológiai betegségeinek, így például a perifériás és központi idegek zavarainak gyógyítására, továbbá a tanulás és a memória javítására.
Ilyen idegbetegségként említhetők különböző típusú idegbetegségek, beleértve például különböző perifériás idegzavarokat, amelyekhez mozgásos, érzékelő vagy objektív hajlító lassulás társul, továbbá alkohollal vagy gyógyszerrel indukált, diabetikus és metabolikus vagy idiopatikus perifériás idegi zavarokat, beleértve a baleseti, gyulladásos vagy immunológiai ideggyökér károsodást. Közelebbről említhetők például az arcidegbénulás, ülőideg-paralizis, gerincizom-sorvadás, izom táplálási zavar, nehézkedési izomgyengeség, szklerózis multiplex, izomsorvadásos szklerózis laterális, akut többközpontú agy velőgyulladás, Guillan-Barre-szindróma, vakcinázás utáni agy-gerincvelő gyulladás, SMON-betegség, elmebaj, Alzheimer-szindróma, koponyasérülés utáni állapot, agyi iskémia, agyinfarktus vagy agyvérzés utókövetkezménye, agy- és gerincsérülés, reuma. Az említett példák nem korlátozó jellegűek.
A toxicitási vizsgálatokban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csak gyengén bizonyultak toxikusnak, és gyenge mellékhatásokkal rendelkeznek, így alkalmasak és biztonságosak gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként.
1. kísérleti példa
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek neuroblasztóma sejtekre kifejtett hatását a következő módszerrel vizsgáltuk.
10% borjú embrió szérumot tartalmazó, Dulbecco által módosított Eagle-féle tápközegben (DMEM, 100 egység/ml penicillin G nátrium és 100 mikrogramm/ml sztreptomicin-szulfát tartalommal) logaritmikus növekedési szakaszban lévő neuro - 2a egérsejtekkel egy 48 mélyedéses lapot oltottunk be úgy, hogy a sejtszám 1000/mélyedés legyen, hozzáadtuk a vizsgálandó vegyületet, és mélyedésenként 0,25 ml tápközegben tenyésztettük a sejteket 5% szén-dioxid gázt tartalmazó levegőben 37 °C hőmérsékleten. Ezután a tápközeggel azonos mennyiségű (0,25 ml) 4%os vizes glutáraldehid oldatot adtunk minden mélyedéshez, és a tenyésztett folyadékot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagytuk a sejtek rögzítésére. Ezután vízzel mostuk, 0,05%-os vizes metilén-kékoldattal megfestettük a sejteket. Mikroszkóp alatt megszámoltuk azokat a sejteket, amelyek kinövő neuritokat tartalmaztak, azaz azokat a sejteket, amelyek legalább egy olyan neuritot tartalmaztak, amelynek a hossza legalább kétszerese a sejt nagyobbik átmérőjének, és az ilyen sejtek arányát számítottuk az összes sejtre vonatkoztatva. Egy mélyedést 5 vagy több látómezőnyi területen figyeltünk meg (a mélyedés teljes felületének legalább 2%-a) folyamatosan a mélyedés közepén elhelyezett jeltől jobbra és balra, és több mint 200 sejtet számoltunk meg. Minden vegyületet 6 különböző koncentrációban vizsgáltunk, és minden koncentrációnál 3 párhuzamos mérést végeztünk. Az eredményeket átlag ± standard deviáció formájában fejeztük ki, és a 12. táblázatban foglaltuk össze.
Egér neuroblasztóma NS-20Y sejteket hasonlóképpen tenyésztettünk egy tálban, amely poliomitinnel volt bevonva, és a vegyületek hatását vizsgáltuk. A 24 és 48 óra után kapott eredményeket a tenyésztés kezdetétől számítva, a 13. táblázatban foglaltuk össze.
HU 206 337 Β
12. táblázat Hatás a neuro-2a-ra
Kísérlet száma Vegyület * A sejt átmérőjének legalább kétszerese hosszúságú neuritokkal rendelkező sejtek száma az összes sejtre vonatkoztatva (%) (a vegyület koncentrációja)
1 312 4,5 + 0,4 (0,03 mM), 9,7 + 0,9 (0,1 mM)
izaxonin 26,7 ± 7,7 (10 mM)
kontroll 1,8 ±0,8
2 128 9,9 ± 0,6 (0,3 mM), 9,1 ± 0,7 (0,5 mM), 19,8 ± 2,8 (1 mM), 14,3 ± 2,4 (2 mM)
208 7,2 ± 2,3 (0,5 mM), 10,6 ± 1,5 (1 mM), 11,1 ± 1,2 (2 mM), 8,0 ± 4,0 (3 mM)
168 23,8 ± 2 (0,05 mM), 35,7 ± 0,8 (0,1 mM), 24,4 ±6,9 (0,2 mM), 14,6+4,3 (0,3 mM)
izaxonin 28,5 ±5,4 (10 mM)
kontroll 1,4 ±0,2
3 384 10,4± 2,5 (0,3 mM), 10,8 ± 7,2 (1 mM)
392 14,6 ± 6,0 (0,1 mM), 30,9 + 5,7 (0,3 mM), 23,8 ±4,2(1 mM), 11,1 ±9,7(3 mM)
700 5,9 + 1,4 (0,1 mM), 6,4 ± 1,4 (0,3 mM)
izaxonin 30,8 ±2,9 (10 mM)
kontroll 3,2 ± 1,6
4 416 13,2 ± 1,3 (0,1 mM), 10,8+1,5 (0,3 mM)
320 7,2 ±0,2 (0,1 mM), 8,5± 1,1 (0,3 mM)
328 6,6 ± 0,5 (0,01 mM), 10,2 ± 8,2 (0,03 mM), 28,0 ± 6,8 (0,1 mM), 10,6 ± 3,4 (0,3 mM)
400 11,4 ±4,3 (0,3 mM), 16,0 ±2,7(1 mM)
izaxonin 30,7 ±5,9 (10 mM)
kontroll 2,9 ±1,9
5 136 11,6 ± 6,3 (0,1 mM), 12,1 ± 2,9 (0,3 mM)
628 10,2 ±1,3 (0,03 mM), 13,4 ±3,2 (0,1 mM), 12,6 ±3,2 (0,3 mM), 10,0 + 3,9(1 mM)
144 13,7 ±7,8 (0,1 mM), 33,8 ±8,6 (0,3 mM)
408 9,1 ±1,8 (0,1 mM), 9,6 ±3,9 (0,3 mM)
izaxonin 23,8 ±4,0 (10 mM)
kontroll 1,8 ±0,8
6 264 5.2 ± 3,1 (0,1 mM), 8,7 ± 1,6 (0,3 mM), 15.2 ±3,2(1 mM), 7,2 ±1,8 (3 mM)
424 4,5+1,4(0,03 mM),7,6 + 1,3 (0,1 mM)
izaxonin 27,3 ±4,4 (10 mM)
kontroll 2,1 ±0,5
7 360 6,5 ± 0,7 (0,03 mM), 10,0 ± 0,7 (0,1 mM)
272 4,8+ 1,3 (0,03 mM), 30,9 ± 2,8 (0,1 mM), 15,9 ±0,5 (0,3 mM), 17,0 ±4,3(1 mM)
676 4,2±2,1 (l,0mM),6,0± 1.1 (0,3 mM)
izaxonin 27,3 ±4,4 (10 mM)
kontroll 1,8 ±0,5
HU 206 337 Β
Kísérlet száma Vegyület A sejt átmérőjének legalább kétszerese hosszúságú némátokkal rendelkező sejtek száma az összes sejtre vonatkoztatva (%) (a vegyület koncentrációja)
8 240 19,8 ± 5,7 (0,03 mM), 38,7 ± 4,5 (0,1 mM), 33,2 ± 0,9 (0,3 mM), 30,9 ± 5,9 (1 mM)
296 44,4± 5,5 (0,1 mM), 22,4± 3,0 (0,3 mM)
170 33,5 ± 2,4 (0,1 mM), 31,0 ± 4,6 (0,3 mM)
224 4,6 ± 1,7 (0,03 mM), 5,5 ± 1,5 (0,1 mM)
432 2,9 ±1,0 (0,1 mM), 3,6 ± 1,7 (0,3 mM)
604 18,7 ± 4,1 (0,1 mM), 24,6 ± 2,9 (0,3 mM)
612 13,8 ± 1,5 (0,01 mM), 19,1 ± 3,0 (0,03 mM), 19,4 ±3,9 (0,1 mM), 22,4 ±2.4 (0,3 mM)
izaxonin 21,1 ±0,6 (10 mM)
kontroll 1,7 ±1,3
9 636 12,1 ± 3,4 (0,03 mM), 8,9 ± 5,2 (0,1 mM)
176 5,3 ± 1,9 (0,03 mM), 3,2 ± 3,1 (0,1 mM)
184 18,8 ± 4,7 (0,1 mM), 16,0 ± 2,4 (0,3 mM)
644 26,1 ±7,3 (0,03 mM), 14,7 ±7,3 (0,1 mM)
620 4,7 ± 0,4 (0,01 mM), 4,0 ± 1,3 (0,03 mM)
652 6,1 ± 0,6 (0,03 mM), 12,5 ± 2,8 (0,1 mM)
152 6,2 ± 2,3 (0,03 mM), 33,8 ± 4,7 (0,1 mM)
izaxonin 27,5 ±0,8 (10 mM)
kontroll l,4±0,7
10 376 13,6± 1,2 (0,03 mM), 14,7 ± 1,5 (0,1 mM), 17,2 ± 1,4 (0,3 mM), 16,4 ± 3,0 (1 mM)
200 4,2 ± 1,6 (0,01 mM), 7,6 ± 1,6 (0,03 mM)
192 12,1 ± 1,5 (0,3 mM), 14,6+ 1,0 (1 mM)
izaxonin 27,8 ±2,5 (10 mM)
kontroll 3,0 ±0,8
11 660 13,5 ± 1,3 (0,03 mM), 9,1 ± 3,7 (0,1 mM)
304 38,1 ± 1,6 (0,1 mM), 15,3 ± 6,3 (0,3 mM)
izaxonin 30,7 ±3,8 (10 mM)
kontroll 2,6 ±0,5
12 692 5,8 ± 0,9 (0,03 mM), 11,1 ± 2,9 (0,1 mM)
160 11,3±6,3 (0,1 mM),6,7±4,3(0,3 mM)
izaxonin 23,9 ±1,8 (10 mM)
kontroll 1,5 ±1,5
13 668 5,6 ± 0,8 (0,01 mM), 4,8 + 0,4 (0,03 mM), 5.2 ±0,7 (0,1 mM), 4,1 ±2,5 (0,3 mM)
684 3,8 ± 0,5 (0,01 mM), 5,8 ± 2,0 (0,03 mM), 16,4 + 2,8 (0,1 mM)
280 4,5 ± 1,2 (0,03 mM), 17,2 ± 1,3 (0,1 mM), 13,4 ±3,5 (0,3 mM), 17,4 ±2,6(1 mM)
izaxonin 15,8 ±2,2 (3 mM)
kontroll 2,9+1,0
HU 206 337 Β
Kísérlet száma Vegyület A sejt átmérőjének legalább kétszerese hosszúságú neuritokkal rendelkező sejtek száma az összes sejtre vonatkoztatva (%) (a vegyület koncentrációja)
14 368 3,5 ± 0,5 (0,03 mM), 9,0 ± 1,8 (0,1 mM)
344 3.6 ± 0,7 (0,01 mM), 4,0 ± 1,7 (0,03 mM), 4.7 ± 1,8 (0,1 mM), 4,5 ±2,1 (0,3 mM)
izaxonin 16,8 ±3,4 (3 mM)
kontroll 2,6 ± 0,6
15 336 5,8 ± 2,4 (0,1 mM), 6,3 ± 2,8 (0,3 mM)
120 4,9 ± 1,0 (0,1 mM), 7,5 ± 4,1 (0,3 mM)
232 3,9 ± 1,8 (0,03 mM), 18,7 ± 5,2 (0,1 mM)
248 4,3 ± 0,4 (0,03 mM), 25,4 ± 3,0 (0,1 mM), 21,5 + 5,7 (0,3 mM), 17,4± 4,5(1 mM)
izaxonin 19,4+ 3,1 (3mM)
kontroll 3,2 ± 1,2
18 112 4,8 ±0,1 (0,03 mM), 18,6 ±5,2 (0,1 mM), 2,6 ± 0,6 (0,3 mM), 7,6 ± 4,9 (1 mM)
216 3,7 + 0,4 (0,01 mM), 6,3 ± 2,4 (0,03 mM), 26,6 ±5,6 (0,1 mM)
izaxonin 23,3 ± 2,9 (10 mM)
kontroll 2,3 ± 0,6
19 104 2,5 ±0,8 (0,03 mM), 4,1 ± 1,5 (0,1 mM), 7,7 ± 3,8 (0,3 mM), 3,6 ± 1,4 (1 mM)
352 3,2 ± 1,9(0,1 mM), 9,9 ± 1,6 (0,3 mM)
izaxonin 22,6 + 0,5 (10 mM)
kontroll 1,8+1,4
20 288 1,4 ±0,1 (0,03 mM), 3,3+ 0,9 (0,1 mM), 3,8 ±1,9 (0,3 mM), 5,1 ±2,7(1 mM)
256 4,5 ±0,6 (0,03 mM), 17,9 ±6,3 (0,1 mM), 21,6 + 4,9 (0,3 mM), 16,6 ±2,5(1 mM)
izaxonin 19,4 ±3,1 (lOmM)
kontroll 2,2 ± 1,0
26 138 6,3 ± 1,8 (0,03 mM), 12,6 ±4,1 (0,1 mM)
2004 6,6 ± 2,2 (0,03 mM), 30,2 ± 6,4 (0,1 mM)
171.3 28,8 ± 3,1 (0,1 mM), 19,5 ± 7,0 (0,3 mM)
2052 4,6 ± 2,1 (0,01 mM), 3,7 ± 0,4 (0,03 mM)
2060 3,6 ± 0,1 (0,03 mM), 7,6 ± 0,7 (1 mM)
2070 5,6 ±3,9 (0,1 mM), 11,7 + 3,1 (0,3 mM)
2076 4,8 + 1,4 (0,01 mM), 1,9 ± 1,3 (0,03 mM)
izaxonin 31,4±5,5 (10 mM)
kontroll 2,5 ± 0,2
HU 206 337 Β
Kísérlet száma Vegyület A sejt átmérőjének legalább kétszerese hosszúságú neuritokkal rendelkező sejtek száma az összes sejtre vonatkoztatva (%) (a vegyület koncentrációja)
27 2084 11,1 ±2,2 (0,03 mM), 17,6 + 6,6 (0,1 mM)
2092 23,9 ± 0,4 (0,1 mM), 11,0 ± 3,9 (1 mM)
2100 4,4 ±0,8 (0,03 mM), 4,7 ± 1,4 (0,1 mM)
2108 4,8 ± 2,0 (0,03 mM), 13,5 ± 0,1 (1 mM)
146 8,7 ± 2,0 (0,03 mM), 40,0 ± 6,1 (0,1 mM)
147.1 6,6 ± 0,4 (0,03 mM), 30,5 ± 6,1 (0,1 mM)
2116 34,2 ± 3,8 (0,1 mM), 8,2 ± 3,6 (0,3 mM)
2124 12,5 ± 5,3 (0,03 mM), 31,7 ± 7,0 (0,1 mM)
izaxonin 31,4 ±5,5 (10 mM)
kontroll 2,5 ±0,2
28 165 41,0 ±0,7 (0,1 mM), 12,4 ± 1,8 (0,3 mM)
166 36,8 ± 7,1 (0,1 mM), 13,4± 4,0 (0,3 mM)
167 22,5 ± 3,4 (0,1 mM), 9,3 ± 2,3 (0,3 mM)
169 34,1 ±5,7 (0,1 mM), 16,6±5,2 (0,3 mM)
171 37,1 ± 1,9 (0,1 mM), 8,8 ± 2,6 (0,3 mM)
171.1 36,4± 7,8 (0,1 mM), 15,2 ± 3,1 (0,3 mM)
171.11 36,8 ± 7,1 (0,1 mM), 14,3 ± 3,0 (0,3 mM)
izaxonin 21,0 ±2,3 (10 mM)
kontroll 2,5 ±0,2
29 2132 32,6 ± 4,4 (0,1 mM), 31,7 ± 5,0 (0,3 mM)
2140 5,4±3,9 (0,03 mM), 17,0 ± 1,2 (0,1 mM)
2148 4,5 ± 1,3 (0,03 mM), 4,2 ± 1,2 (0,1 mM)
2156 8,6 ± 1,0 (0,03 mM), 19,6 ± 5,3 (0,1 mM)
307-1 3,6 ± 0,4 (0,03 mM), 9,0 ± 2,5 (0,3 mM)
2164 4,6 ± 1,1 (0,1 mM), 11,7 ± 0,7 (1 mM)
izaxonin 21,0 ±2,3 (10 mM)
kontroll 3,1 ±1,2
30 154 5,2 ± 1,5 (0,03 mM), 16,2 ±2,1 (0,1 mM)
2174 2,5 ± 1,0 (0,01 mM)
2182 8,0 ± 3,2 (0,03 mM), 2,7 ± 0,9 (0,1 mM)
2188 2,4±0,9 (0,1 mM), 3,8 ± 1,1 (0,3 mM)
2194 9,5 ± 3,5 (0,1 mM), 7,6 ± 2,8 (0,3 mM)
2202 2,2 ±2,0 (0,1 mM)
2210 9,5 ±2,0 (0,03 mM), 9,5 ± 1,9 (0,1 mM)
izaxonin 19,4 ±2,4 (10 mM)
kontroll 1,7 ±0,9
HU 206 337 Β
Kísérlet száma Vegyűlet A sejt átmérőjének legalább kétszerese hosszúságú neuritokkal rendelkező sejtek S7.áma az összes sejtre vonatkoztatva (%) (a vegyűlet kon- centrációja)
31 2218 9,7 ± 1,8 (0,03 mM), 11,4 ± 6,1 (0,1 mM)
662 3,1 + 1,6 (0,1 mM), 2,6 ± 0,9 (0,3 mM)
2226 6,4 ±3,3 (0,03 mM), 15,4 ±3,9 (0,1 mM)
2234 5,1 ± 3,2 (0,03 mM), 5,7 ± 2,8 (0,1 mM)
2242 3,3 ± 0,9 (0,03 mM), 24,8 ± 2,9 (0,1 mM)
2250 10,9 ±3,9 (0,1 mM), 19,2 ± 1,0 (0,3 mM)
izaxonin l9,4±2,4(10mM)
kontroll 1,7 ±0,9
32 2260 2,2 ± 0,3 (0,03 mM), 2,3 ± 0,5 (0,1 mM)
2270 14,7 ± 5.1 (0.03 mM), 19,9 ± 4,2 (0,1 mM), 21,3+ 3,5 (0,3 mM), 15,2 ±1,5(1 mM)
2278 13,9 ±6,3 (0,03 mM), 12,5 ± 1,3 (0,1 mM)
2286 9,7 ±5,4 (0,03 mM), 8,4 ±0,8 (0,1 mM)
2294 3,7 ±0,9 (0,03 mM), 8,1+ 1,6 (0,1 mM)
2302 8,0 ± 2,7 (0,03 mM), 8,2 ± 4,7 (0,1 mM)
izaxonin 19,4+2,4 (10 mM)
kontroll 1,7 ±0,9
33 2012 6,6 ± 1,2 (0,03 mM), 6,6 ± 3,1 (0,3 mM)
izaxonin 195 ±3,6 (10 mM)
kontroll 2,7 ± 0,6
34 2310 8,3 ± 1,8 (0,1 mM), 12,1 ± 3,6 (0,3 mM)
2318 7,7 ± 1,4 (0,03 mM), 35,1 ± 1,3 (0,1 mM), 18,6 ± 5,2 (0,3 mM), 8,8 ±1,3 (1 mM)
2326 4,6 ±1,4 (0,03 mM), 8,3 ±2,6 (0,1 mM)
2334 13,2 + 0,2 (0,03 mM), 16,7 ± 0,8 (0,1 mM)
2342 5,9 ±2,1 (0,03 mM), 11,4± 1,4(0,1 mM)
2350 5,9 ± 1,5 (0,3 mM), 8,3 ± 2,0 (1 mM)
154.2 3,9 ± 0,6 (0,03 mM), 8,9 ± 2,4 (0,1 mM)
171,5 7,2± 1,1 (0,01 mM), 28,4±2,2 (0,1 mM), 32,7 ± 0,6 (0,3 mM), 14,0 ±4,1 (1 mM)
izaxonin 16,1 ±0,6 (10 mM)
kontroll 3,3 ±0,6
42 298 2,7 ±1,7 (0,1 mM), 6,1 ±5,6 (0,3 mM)
306 7,7 ± 0,5 (0,03 mM), 2,8 ± 0,8 (0,1 mM)
242 17,0 ± 2,3 (0,1 mM), 12,8 ± 6,3 (0,3 mM), 9,4 ±3,9(1 m.M)
150 9.3 ± 1,9 (0,03 mM), 13,6 ± 1,2 (0,1 mM), 6.6 ±3,0 (0,3 mM)
171-9 24.4 ±6.6 (0,1 mM), 7,1 ±2,9 (0,3 mM)
izaxonin 12,1 ± 1,6 (3mM)
kontroll 2,4 ± 0,4
HU 206 337 Β
Kísérlet száma Vegyület A sejt átmérőjének legalább kétszerese hosszúságú neurítokkal rendelkező sejtek száma az összes sejtre vonatkoztatva (%) (a vegyület koncentrációja)
43 171-11 5,9±0,9 (0,03 mM),22,1 ±2,3 (0,1 mM), 29,2 ± 1,5 (0,3 mM), 31,7 ± 5,9 (1 mM)
170-2 14,7 ± 1,1 (0,1 mM), 5,6 ± 2,1 (0,3 mM), 13,9 ± 3,0 (1 mM)
171-7 8,5 ± 1,0 (0,03 mM), 6,7 ± 3,1 (0,1 mM)
171-12 13,3 ± 1,1 (0,1 mM), 10,7 ± 4,2 (0,3 mM), 12,7 ±0,9(1 mM)
izaxonin 14,9 ±1,9 (10 mM)
kontroll 2,5 ±1,0
44 2022-1 23,1 ± 4,8 (0,1 mM), 18,1 ± 2,8 (0,3 mM), 19,8 ±2,1 (ImM)
2023-1 8,3 ±2,1 (0,1 mM), 7,0 ±0,5 (0,3 mM)
izaxonin 20,1 ±3,0 (10 mM)
kontroll 3,2 ±0,9
13. táblázat
NS 20Y-sejtekkel szembeni aktivitás
Vegyület Sejtek száma, amelyekben neuritok jelentek meg/az összes sejt száma (a vegyület koncentrációja)
24 óra 48 óra
112 4/51 (0,025 mM) 9/50 (0,025 mM) 4/49 (0,01 mM)
kontroll 0/51 1/51
120 23/50 (0,5 mM) 4/50 (0,5 mM)
kontroll 1/49 0/50
144 37/50 (0,1 mM) 31/50 (0,1 mM) 8/52 (0,05 mM)
kontroll 0/50 1/50 6/50 (0,025 mM)
152 3/50 (0,05 mM) 2/50 (0,025 mM)
kontroll 0/50 0/50
160 10/53 (0,5 mM) 2/50 (0,5 mM)
kontroll 0/50 0/50
168 26/50 (0,1 mM) 12/50 (0,25 mM) 20/55(0,1 mM)
kontroll 3/50 2/50
208 27/53 (0,1 mM) 17/51 (0,25 mM) 28/50 (0,1 mM)
kontroll 1/50 0/52
128 23/55 (1,0 mM) 4/49 (0,3 mM) 31/50 (0,3 mM) 21/50 (0,5 mM)
kontroll 3/50 4/50
216 3/49 (0,025 mM) 24/50 (0,025 mM) 20/50 (0,05 mM)
kontroll 0/51 1/50
Vegyület Sejtek száma, amelyekben neuritok jelentek meg/az összes sejt száma (a vegyület koncentrációja)
24 óra 48 óra
232 2/50 (0,025 mM) 2/49 (0,01 mM)
kontroll 0/51 0/50
240 4/50 (0,2 mM) 3/50 (0,2 mM)
kontroll 0/50 0/50
248 3/49 (0,1 mM) 2/50 (0,05 mM)
kontroll 0/49 0/50
256 5/51 (0,2 mM) 2/48 (0,05 mM)
kontroll 0/51 0/50
272 33/50 (0,1 mM) 24/50 (0,2 mM) 17/50(0,1 mM)
kontroll 0/50 0/51
280 3/50 (0,2 mM) 8/53 (0,1 mM)
kontroll 0/50 1/53
288 2/52 (0,1 mM) 2/50 (0,1 mM)
kontroll 0/50 0/50
296 9/49 (0,1 mM) 2/50 (0,1 mM)
kontroll 0/50 0/48
304 40/50 (0,1 mM) 3/50(0,01 mM)
kontroll 0/50 0/51
328 32/50 (0,1 mM) 8/50 (0,025 mM) 12/51 (0,1 mM)
kontroll 0/51 0/50
336 3/54 (0,2 mM) 2/50(0,5 mM)
kontroll 0/52 0/50
344 3/51 (0,2 mM) 2/49 (0,5 mM)
HU 206 337 Β
Vegyület Sejtek száma, amelyekben ncuritok jelentek meg/az összes sejt száma (a vegyület koncentrációja)
24 óra 48 óra
kontroll 0/50 0/51
368 14/50(0,1 mM) 8/51 (0,05 mM) 5/50 (0,1 mM)
kontroll 0/50 0/50
376 2/50 (0,2 mM) 2/50 (0,1 mM)
kontroll 0/50 0/50
392 8/50 (0,1 mM) 6/51 (0,05 mM) 3/43(0,1 mM)
kontroll 0/52 0/50
612 2/50 (0,1 mM) 2/50 (0,1 mM)
kontroll 0/50 1/51
668 2/50 (0,1 mM) 2/50 (0,05 mM)
kontroll 0/50 0/50
684 2/50 (0,1 mM) 2/50 (0,05 mM)
kontroll 0/53 0/50
384 8/50 (0,4 mM) 3/50 (0,4 mM)
kontroll 2/50 1/50
416 11/50 (0,4 mM) 7/50 (0,1 mM) 2/50(0,1 mM)
kontroll 1/50 0/50
320 8/50 (0,1 mM) 6/50 (0,1 mM)
kontroll 2/50 1/50
400 30/53 (0,4 mM) 9/50 (0,1 mM) 3/48 (0,4 mM) 3/50(0,1 mM)
kontroll 2/50 1/50
136 42/50 (0,4 mM) 9/50(0,1 mM). 15/50 (0,4 mM)
kontroll 3/50 1/50
264 8/48 (0,4 mM) 4/50 (0,4 mM)
kontroll 2/50 1/50
424 16/50(0,4 mM) 3/50 (0,4 mM)
kontroll 3/52 1/50
360 18/50 (0,1 mM) 8/50 (0,02 mM) 4/50 (0,1 mM)
kontroll 3/50 1/50
224 6/50 (0,02 mM) 3/50 (0,02 mM)
kontroll 1/50 1/50
432 7/50 (0,4 mM) 7/50 (0,02 mM) 4/50 (0,4 mM)
kontroll 2/50 2/50
200 4/50 (0,02 mM) 2/50 (0,02 mM)
kontroll 2/50 1/50
192 23/50 (0,4 mM) 4/50 (0,4 mM)
kontroll 2/50 1/50
Vegyület Sejtek száma, amelyekben neuritok jelentek meg/az összes sejt száma (a vegyület koncentrációja)
24 óra 48 óra
176 8/50(0,1 mM) 2/50 (0,02 mM)
kontroll 1/50 0/50
184 8/50 (0,02 mM) 5/48(0,1 mM) 3/50 (0,02 mM)
kontroll 1/52 1/50
628 9/50(0,1 mM) 3/50 (0,1 mM)
kontroll 3/50 1/50
700 6/50 (0,4 mM) 4/53 (0,1 mM) 4/50 (0,1 mM)
kontroll 2/50 1/50
660 5/50 (0,1 mM) 4/50 (0,1 mM)
kontroll 2/50 1/50
604 7/50 (0,4 mM) 6/50 (0,02 mM) 2/50 (0,02 mM)
kontroll 2/50 1/50
804 8/55 (0,25 mM) 7/50 (0,5 mM) 25/51 (0,5 mM) 8/50 (0,25 mM)
kontroll 4/50 0/50
168 26/50(0,1 mM) 12/50 (0,25 mM) 20/55 (0,1 mM)
kontroll 3/50 2/50
208 27/53 (0,1 mM) 17/51 (0,25 mM) 28/50 (0,1 mM)
kontroll 1/50 0/52
242 6/50 (0,4 mM) 4/50 (0,2 mM) 11/50 (0,2 mM) 6/50 (0,1 mM)
kontroll 0/50 0/50
171-9 7/45 (0,4 mM) 2/50 (0,02 mM)
kontroll 0/50 0/50
171-11 5/50 (0,3 mM) 2/50 (0,1 mM)
kontroll 0/50 9/50
170-2 3/50 (0,1 mM) 2/50 (0,1 mM)
kontroll 0/50 0/50
171-7 4/50(0,1 mM) 2/50 (0,1 mM)
kontroll 0/50 0/50
2. kísérleti példa
Terápiás hatás szétzúzott ülőideggel rendelkező patkányokon
A találmány szerinti vegyületek terápiás hatását szétzúzott ülőideggel rendelkező patkányokon vizsgáltuk, mint perifériás idegi rendellenesség modellen, amelynek során vizsgáltuk (1) a szétzúzott ülőideggel rendelkező hátsó mancs akciójában történő változást és (2) az izom tömegének a változását mint a perifériás
HU 206 337 Β idegek degenerációjának és regenerációjának a folyamatindexét.
A kísérletben csoportonként 7, 6 hetes korú hím Wistar patkányt használtunk. Az ülőidegeket Yamatsu és munkatársai módszeréhez hasonló módszerrel [Kiyomi Yamatsu, Takenori Kaneko, Akifumi Kitahara and Isao Ohkawa, Journal of Japanese Pharmacological Society, 72,259-268 (1976)] és Hasegawa és munkatársai módszerével [Kazuo Hasegawa, Naoji Mikuni and Yutaka Sakai, Journal of Japanese Pharmacological Society, 74, 721-734 (1978)] zúztuk szét. Közelebbről: úgy jártunk el, hogy pentobarbitállal végzett altatásban (40 mg/kg, ip.) a bal oldali ülőideget a combnál feltártuk, és egy ércsípővel 30 másodpercig a feltárt ülőideget egy speciális helyen elszorítottuk. Az elszorítás vagy összenyomás után az operációs helyet azonnal összevarrtuk. Ezután 100 mg/kg dózisban hetente egyszer intraperitoneálisan vincristint adagoltunk, amely ismert módon gátolja a perifériás ideg regenerálódását.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket intraperitoneálisan adagoltuk naponta egyszer a szétzúzás napjától a 30. napig. A kontroll csoport csak 0,9%-os NaCl-sóoldatot kapott.
(1) Funkcionális változás a szétzúzott ideggel rendelkező hátsó mancsban
A rángási tenziót, amely az uralkodó izmok összehúzódásával járó múlandó tenzió, és amely a mozgatóidegek elektromos ingerlésére vagy hasonlóra következik be, az idegek és izmok funkcionális változására utaló paraméternek tekintik, amint ez az eset az ismertetendő ujjvégek közötti távolság esetén is.
így, 30 nappal később klorál-hidráttal (400 mg/kg, ip.) végzett kezelésben, érzékelés közben mértük a patkányok rángási tenzióját Kern és munkatársai módszerével [J. Neurosci. Methods, 19, 259 (1987)]. Közelebbről: úgy jártunk el, hogy a patkányok hátsó mancsáról a szőrt leborotváltuk, és bekentük Cardiocreammel (Nihon Denko K. K. terméke). Ezután a hátsó mancs bőréhez krokodilcsipesszel elektródákat kapcsoltunk. A katódot a tompor fenékrészéhez kapcsoltuk, az anódot pedig a katódtól 1 cm-re hátrafelé, és 1 cm-re a hát irányában. A patkányt rögzítettük a hátánál, a mérendő hátsó mancsát pedig függőlegesen rögzítettük. Egy körülbelül 20 cm hosszú selyemcérna egyik végét a mérendő hátsó mancs harmadik ujjához kötöztük, a másik végét pedig egy tenzió átalakítóhoz. A harmadik digitus flexus izom izotóniás összehúzódásait egy poligráffal rögzítettük. Elektromos stimulálást végeztünk 100 V feszültséggel 1 msec ideig folyamatosan, 2 Hz frekvenciájú derékszögű hullámokkal. A statikus tenzió 15—30 g volt, és 10 stimulálást ismételtünk háromszor 15 másodperc időközönként. Az összehúzódási erőt tenzió (g) formájában fejeztük ki. A két mancsnál mért értékekből az összezúzott ülőideggel rendelkező összehúzódási erejének regenerálódási százalékát (%, bal/jobb) számítottuk. Az eredményeket a 14. táblázatban foglaltuk össze.
14. táblázat Rángási tenzió
Vegyület Dózis (mg/kg) Esetek száma Rángási tenzió bal/jobb (%)
NaCl - 7 33,3 ± 7,0
168 10 7 48,4 ± 11,8*2
168 30 8 51,2 + 13,6*3
296 30 8 48,1 ± 9,4*2
” átlag ± S.D., ’2 p<0,05, ’3 p<0,0l
A vizsgált vegyületek láthatóan javították a rángási tenzió regenerálódását, amely egy elektrofiziológiás index, és javították a tüneteket a kontrollcsoporthoz képest.
Mértük az ujjak közötti távolságot, mert ez egy jó index arra nézve, hogy funkcionálisan mutatja az idegek degenerálódását és regenerálódását, és ennek változása az időben mérhető.
Hasegawa módszeréhez [Hasegawa, K., Experientia, 34,750-751 (1978)] hasonló módszerrel mértük az első és ötödik ujj közötti távolságot a hátsó mancson.
A mért távolság és egy normál hátsó mancs ujjai közötti távolság arányát számítottuk és százalékban kifejeztük. A szétzúzott idegekkel rendelkező hátsó mancs ujjak közötti távolsága közvetlenül a szétzúzás után egy normál hátsó mancs esetén mért értéknek kevesebb mint 50%-a volt. Az ujjak közötti távolság regenerálódása 12-16 nap múlva kezdődött meg, és a kezelt csoportban fokozott regenerálódás volt megfigyelhető a kontrollcsoporthoz viszonyítva körülbelül a
17. naptól az utolsó mérési napig (26. nap).
(2) Izom tömegében történő változás
Ismeretes, hogy egy ideg eltávolítása, vagy annak rendellenessége sorvadást okoz abban az izomban, amelyet kontrollál, és a sorvadás fokozatosan gyógyul az idegi kontroll helyreállásával. Ezért az izom tömegének változását, amely kvantitatív, választottuk indexként. 30 nappal az operáció után mindkét hátsó mancs digitorum longus feszítőizmát, amely az ülőideg kontrollja alatt áll, érzéstelenítésben kiemeltük, és megmértük a tömegét. A szétzúzott ideggel rendelkező oldal és a normál oldal digitorum longus feszítőizom tömege arányát számítottuk, és százalékban fejeztük ki. Az eredményeket a 17. táblázat tartalmazza.
17. táblázat
Vegyület Dózis (mg/kg) Esetek száma Digitorum longus feszítőizom tömege bal/jobb (%)
NaCl - 7 48,8 + 6,4
168 10 7 52,1 ± 5,4
168 30 8 59,4 ± 11,8*2
296 30 8 56,9 ± 9,7*2
’’állag ±S.D.,’2p<0,05
HU 206 337 Β
Az eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek a kontrolihoz képest láthatóan fokozták a digitorum longus feszitőizom százalékos tömegét.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát terápiás szerként alkalmazhatók a perifériás idegek zavarainak gyógyítására.
3. kísérleti példa
Patkányok agysejtjeinek sérülése következtében fellépő mozgásos bizonytalanság javítását elősegítő hatás embrióagysejtek átültetésével:
100 g testtömegű, a hetes nőnemű Wistar patkányok agyának bal oldali nigrális dopaminerg idegsejtjeit nagyon kis mennyiségű 6-hidroxi-dopamin injektálásával megsértettük. A patkányok spontán módon forogtak a sérült oldallal ellenkező irányban néhány napig, ezután azonban abnormális mozgás nem volt megfigyelhető. Miután a sérült nigrális dopaminerg sejtekkel rendelkező patkányoknak 5 mg/kg metamfetamint adunk ip., a sérült oldal irányába kezdtek forogni.
A hatóanyag adagolásával történt destrukció után két héttel a dopamin sejteket tartalmazó kérges test törzs részét (azaz a substantia nigrát és a hasi oldali tagmentumot) elvágtuk az agytól egy 14-17 napos korú patkányembrióban, finoman felaprítottuk, és tripszinnel kezeltük. Ezután az extrahált szövetet 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáltuk, és a szövetet szuszpendáltuk. 5 μΐ szuszpenziót bejuttattunk a sérült oldal farkos nucleusaihoz (összesen 10 μΐ, körülbelül 1Ö4 5 sejt), két helyen.
A találmány szerinti eljárással előállított 168 számú vegyületet 156 mg/kg ip. dózisban adagoltuk 4 napig a transzplantáció után, majd 10 napig 50 mg/kg ip. dózisban 10 napig all. naptól. A 296. számú vegyületet 153 mg/kg, majd 50 mg/kg dózisban adagoltuk ugyanilyen módon.
A metamfetaminnal kiváltott forgómozgást vizsgáltuk a transzplantáció és a hatóanyag adagolása előtt 2 héttel, 1 héttel, majd 2 (vagy 3), 4, 6, és 8 héttel utána. A forgások számát a melamfetamin adagolása után az első percben megszámoltuk 10 perces időközönként, és 6 számolás összes forgását átlagoltuk, így egy átlag forgási számot kaptunk. Az eredményeket a
18. táblázat tartalmazza.
Az eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek a központi idegrendszer zavarainak javítására terápiás szerként alkalmasak.
18. táblázat
Vegyület -1W 3 W 4W 6W 8W
168 13,3 + 7,8 9,1+5,6 4,5 ± 4,5 1,5 ±3,9 0,8 ±2,1
296 13,2 + 4,1 8,4 ±5,0 3,1+3,4 0,9 ± 2,3 l,0± 1,5
Fiziológiás sóoldat 16,7 + 9,1 11,2 ±9,6 5,3 ± 8,3 2,8 ±5,4 2,2 ± 6,0
4. kísérleti példa 35
Higanymérgezéssel indukált idegi rendellenességgel rendelkező egerek tanulásának és memóriájának javítása és regenerálódása 7 hetes, hímnemű BalbC egereket egy T-formájú labirintusban tanítottunk hetente háromszor, hogy egy 40 kiindulási pontról egyenes irányba fussanak egy biztonságos területre. Ezután orálisan metil-merkuri-kloridot (MMC) adagoltunk 6 mg/kg/nap dózisban 6 napig.
A kontrollcsoport egerei 0,1 ml/10 g/nap dózisban NaCl-sóoldatot kaptak. Az MMC adagolása másnapjá- 45 tói kezdve a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adagoltuk intraperitoneálisan 10 napig. A hatóanyag adagolása után a 6. napon (azaz a kísérlet kezdetétől számítva a 12. napon) a T-formájú labirintus tanulását újrakezdtük, és az egerek futási viselkedését 50 megfigyeltük. Megszámoltuk azokat az egereket, amelyek az újrakezdés után a 10. és 11. napon (azaz a kísérlet kezdetétől számítva a 21. és 22. napon) képesek voltak kísérletezni a T-formájú labirintusban, és ezeket vettük a nevezőnek. Megszámoltuk azokat az 55 egereket, amelyek 5 másodpercen belül 10 kísérletből legalább nyolcszor biztonságos helyre futottak, és ezeket vettük a számlálónak, A tesztállatok számának a csökkenése az MMC mérgezés következményé volt. Mértük azt az időt (másodperc), amely az állatoknak szükséges volt arra, hogy biztonságos helyre fussanak, és számítottuk az átlag ± standard hiba (SE) értéket.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek javítják az egerek tanulását és memóriáját, és ennek regenerálódását.
5. kísérleti példa
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek akut toxicitását a következő módszerrel vizsgáltuk.
Kísérleti állatként hímnemű, 5 hetes ddy törzsbeli egereket használtunk, 4-6 állatot csoportonként. A vegyületeket intraperitoneálisan adagoltuk, és a toxicitást az adagolás után 24 órával értékeltük ki. Az eredményeket a 19. táblázat tartalmazza.
19. táblázat Akut toxicitás egéren
Vegyület LD5ű (mg/kg, ip.)
128 >1000
136 >1000
144 >1000
152 >1000
168 >1000
HU 206 337 Β
Vegyület LD30 (mg/kg, ip.)
208 >1000
392 500-1000
328 >1000
408 500-1000
240 >1000
296 >1000
272 >1000
170 >1000
604 <500
644 >1000
304 >1000
360 >1000
376 500-1000
424 >1000
248 >1000
216 >1000
612 500-1000
184 >1000
192 500-1000
280 500-1000
232 >1000
112 >1000
120 >1000
160 >1000
176 >1000
264 500-1000
312 >1000
320 >1000
352 500-1000
368 500-1000
400 500-1000
628 500-1000
660 500-1000
684 500-1000
804 500-1000
104 500-1000
138 >1000
2004 >1000
146 >1000
154 >1000
147.1 >1000
169 >1000
2116 500-1000
2124 >1000
171.3 >1000
Vegyület LD50 (mg/kg, ip.)
256 >1000
288 500-1000
2132 >1000
2140 >1000
2020 500-1000
2028 500-1000
2044 500-1000
2070 >1000
2084 >1000
2092 >1000
2156 >1000
2164 >1000
2182 500-1000
2210 500-1000
2218 500-1000
2242 500-1000
2250 500-1000
2270 >1000
2278 500-1000
2302 500-1000
2318 500-1000
2326 500-1000
2342 500-1000
154.2 500-1000
171.5 >1000
2310 500-1000
2350 500-1000
2318 >1000
2334 >1000
171-9 500-1000
171-11 >1000
170-2 500-1000
170-12 >1000
2022-1 >1000
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek elősegítik az idegsejtek szaporodását és képződését, a neuritok sarjadzását, az idegek regenerálódását és a mozgásos funkciók regenerálódását patkányokban és egerekben, amelyek idegrendszeri zavarral rendelkeznek, és alkalmasak idegbetegségek, például perifériás idegek és központi idegek zavarainak és elmebetegségnek a gyógyítására. Alkalmasak érzékelő és észlelő funkciót ellátó és autonóm funkcióval rendelkező idegszövetek és sejtek neurológiai betegségeinek gyógyítására és regenerálására.
Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással
HU 20ό 337 Β előállított vegyületek biológiai aktivitása azonos vagy jobb, mint az izaxonin és inekobalamin hatása, amint ezt az 1-4, kísérleti példa és a 12-19. táblázat mutatja. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitása általában gyenge, amint azt az 5. kísérleti példa mutatja. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát nagy aktivitású és biztonságos hatóanyagok, csekély toxicitással alkalmazhatók.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (I) általános képletű pirimidin-szátmazékok és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése (c) képletű vagy (d) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy adott esetben ahelyzetben egy p-klór-fenil-csoporttal helyettesített benzilcsoport;
(e) általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése egy vagy két azonos vagy különböző szubsztituens azonos vagy különböző metiléncsoportokon, éspedig hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, adott esetben egy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, benzilcsoport, benzoil-oxi-csoport, benzoil-amino-csoport, 1-7 szénatomos alkil-aminocsoport, di-(l—7 szénatomos alkil)-amino-csoport, HO(C6H5)2C- képletű csoport, piperidino-csoport, hidroxi-(l-7 szénatomos alkilcsoport, C6H5SO2O- képletű csoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített benzoilcsoport, 1-7 szénatomos alkilszulfonilamid-csoport vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és n értéke 4,5,6 vagy 7;
(f) általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport;
R5 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 17 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 2-furoilcsoport, benzilcsoport, adott esetben egy benzoilcsoporttal helyettesített 4-piperidil-csoport, fenetilcsoport, egy (g) képletű csoport vagy adott esetben egy halogénatommal vagy egy nitrocsoporttal helyettesített benzoilcsoport;
(h), (i), (j) vagy (k) képletű csoport;
Y jelentése (f’) általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy 2-(N,N-dimetilamino)-etil-csoport,
R7 jelentése adott esetben egy 1-7 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, ciklohexil-karbonil-csoport, 2-furoil-csoport, (1—7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, cinnamoilcsoport, benzilcsoport, benzi 1-karbonil-csoport, tozilcsoport, fenoxi-acetil-csoport, di(l—7 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, 2-tienoil-csoport, (1), (rn), (n), (o), (p) képletű csoport, 4-(1-7 szénatomos alkil)-piperazinil-l-karbonil-csoport vagy adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 17 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, benzoil-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R6 jelentése hidrogénatom, akkor R7 benzoilcsoportot képvisel;
(e’) általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, rn értéke 4, 5, 6 vagy 7;
(q), (h) vagy (i) képletű csoport;
Z jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 17 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy Y csak akkor jelent (e’), (h) vagy (i) képletű csoportot, ha X (f) képletű csoportot és R4 1-7 szénatomos alkiicsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy
a) Y jelentésében (f’) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet egy R7-C1 általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R1, X, R6, R7 és Z jelentése a tárgyi kör szerinti -; vagy
b) X jelentésében (f) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (III) általános képletű vegyületet egy R5-C1 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1, R4, Y, R5 és Z jelentése a tárgyi kör szerinti,
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése (q) csoport, egy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol Y jelentése NH2-csoport, ftálsavval vagy annak egy reakcióképes származékával reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet farmakológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 12.22.)
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, X, Y és Z jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy farmakológiailag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége; 1989. 12. 22.)
3. Eljárás (I) általános képletű pirimidin-származékok és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése (c) képletű vagy (d) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy adott esetben á52
HU 206 337 Β helyzetben egy p-klór-fenil-csoporttal helyettesített benzilcsoport, (e) általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése egy vagy két azonos vagy különböző szubsztituens, azonos vagy különböző metiléncsoportokon, éspedig hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, adott esetben egy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, benzilcsoport, benzoil-oxi-csoport, benzoil-amino-csoport, 1-7 szénatomos alkilamino-csoport, di-(l—7 szénatomos alkil)-amino-csoport, HO(C6H5)2C- képletű csoport, piperidino-csoport, hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, C6H5SO2O- képletű csoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített benzoilcsoport, 1-7 szénatomos alkilszulfonilamid-csoport vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és n értéke 4,5,6 vagy 7;
(f) képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport;
R5 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 17 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 2-fiiroilcsoport, benzilcsoport, adott esetben egy benzoilcsoporttal helyettesített 4-piperidil-csoport, fenetilcsoport, egy (g) képletű csoport vagy adott esetben egy halogénatommal vagy egy nitrocsoporttal helyettesített benzoilcsoport;
(h), (i), (j) vagy (k) képletű csoport,
Y jelentése (f’) általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-csoport,
R7 jelentése adott esetben egy 1-7 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, ciklohexil-karbonil-csoport, 2-furoil-csoport, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, benzilcsoport, benzilkarbonil-csoport, tozilcsoport, fenoxi-acetilcsoport, di(l—7 szénatomos alkil)-karbamoilcsoport, 2-tienoil-csoport, (1), (m), (n), (o), (p) képletű csoport, 4-(1-7 szénatomos alkil)-piperazinil-l-karbonil-csoport vagy adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, benzoil-aminocsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R6 jelentése hidrogénatom, akkor R7 benzoilcsoportot képvisel;
(e’)általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, m értéke 4,5,6 vagy 7;
(q), (h) vagy (i) képletű csoport;
Z jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 17 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy Y csak akkor jelent (e’), (h) vagy (i) képletű csoportot, ha X (f) képletű csoportot és R4 1-7 szénatomos alkilcsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy
a) Y jelentésében (f) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyűletet egy R7-C1 általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R1, X, R6, R7 és Z jelentése a tárgyi kör szerinti -; vagy
b) X jelentésében (f) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (III) általános képletű vegyűletet egy R5-C1 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1, R4, Y, R5 és Z jelentése a tárgyi kör szerinti,
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése (q) csoport, egy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyűletet, ahol Y jelentése NH2-csoport, ftálsavval vagy annak egy reakcióképes származékával reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket farmakológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.02.23.)
4. Eljárás (I) általános képletű pirimidin-származékok és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése (c) képletű vagy (d) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy adott esetben ahelyzetben egy p-klór-fenil-csoporttal helyettesített benzilcsoport;
(e) általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése egy vagy két azonos vagy különböző szubsztituens, azonos vagy különböző metiléncsoportokon, éspedig hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, adott esetben egy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, benzilcsoport, benzoil-amino-csoport, 1-7 szénatomos alkil-amino-csoport, di-(l—7 szénatomos alkil)-amino-csoport, HO(C6H5)2C- képletű csoport, piperidino-csoport, hidroxi-(l-7 szénatomos alkilj-csoport, egy halogénatommal helyettesített benzoilcsoport, 1-7 szénatomos alkilszulfonil-amid csoport vagy 1-7 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, és n értéke 4, 5,6 vagy 7;
(f) általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport;
R5 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 17 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 2-furoilcsoport, benzilcsoport, adott esetben egy benzoilcsoporttal helyettesített 4-piperidil-csoport, fenetilcsoport, egy (g) képletű csoport vagy adott esetben egy halogénatommal vagy egy nitrocsoporttal helyettesített benzoilcsoport;
(h), (i), (j) vagy (k) képletű csoport,
Y jelentése (f’) általános képletű csoport, ahol
HU 206 337 Β
R6 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-csoporí,
R7 jelentése 1-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, ciklohexil-karbonil-csoport, 2-furoil-csoport, (17 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, benzilcsoport, benzil-karbonil-csoport, tozilcsoport, fenoxi-acetil-csoport, dí(l—7 szénatomos alkil)karbamoil-csoport, 2-tienoil-csoport (1), (m), (n), (o), (p) képletű csoport, 4-(1-7 szénatomos alkil)piperazinil-l-karbonil-csoport vagy adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, benzoilamino-csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R6 jelentése hidrogénatom, akkor R7 benzoilcsoportot képvisel;
(e’) általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, m értéke 4,5,6 vagy 7;
(h) vagy (i) képletű csoport;
Z jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 17 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy Y csak akkor jelent (e’), (h) vagy (i) képletű csoportot, ha X (f) képletű csoportot és R4 1-7 szénatomos alkilcsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy
a) Y jelentésében (f) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet egy R7-C1 általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R1, X, R6, R7 és Z jelentése a tárgyi kör szerinti -; vagy
b) X jelentésében (f) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (III) általános képletű vegyületet egy R5-C1 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1, R4, Y, R5 és Z jelentése a tárgyi kör szerinti, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket farmakológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 12. 29.)
HU 206 337 Β
Int. Cl.5: C 07 D 401/04
HU896762A 1988-12-29 1989-12-22 Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions HU206337B (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU148892A HU209574B (en) 1988-12-29 1989-12-22 Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
HU148792A HU209594B (en) 1988-12-29 1989-12-22 Process for producing pyrrolo/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
HU9201485A HU210001B (en) 1988-12-29 1989-12-22 Process for producing 6-member heteroaromatic compounds comprising 1-3 nitrogen atoms and pharmaceutical compositions comprising same
HU9401488A HU219916B (hu) 1989-12-22 1994-05-06 Hidroximsav-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint egyes intermedierjeik

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33367088 1988-12-29
JP1041729A JPH02221275A (ja) 1989-02-23 1989-02-23 ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類
JP4172889 1989-02-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896762D0 HU896762D0 (en) 1990-03-28
HUT52769A HUT52769A (en) 1990-08-28
HU206337B true HU206337B (en) 1992-10-28

Family

ID=27290931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896762A HU206337B (en) 1988-12-29 1989-12-22 Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5147876A (hu)
EP (2) EP0612746A1 (hu)
KR (1) KR920003129B1 (hu)
CN (2) CN1037513C (hu)
AT (1) ATE136542T1 (hu)
AU (1) AU629595B2 (hu)
CA (1) CA2006944A1 (hu)
DE (1) DE68926232T2 (hu)
HU (1) HU206337B (hu)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0310550B1 (de) * 1987-09-28 1993-05-26 Ciba-Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
GB8929022D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Ici Plc Diazine derivatives
WO1992000970A1 (fr) * 1990-07-03 1992-01-23 Mitsui Petrochemical Industries, Limited Compose de pyrimidine et sel pharmaceutiquement acceptable de ce compose
EP0580753B1 (en) * 1991-04-17 1995-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives for enhancing antitumor activity
EP0520882B1 (fr) * 1991-06-27 1995-07-12 Synthelabo Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5491234A (en) * 1992-03-30 1996-02-13 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives for enhancing antitumor activity
JPH09507245A (ja) * 1994-01-07 1997-07-22 ダウエランコ Ｎ−（４−ピリミジニル）アミド有害生物防除剤
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
IN188411B (hu) * 1997-03-27 2002-09-21 Yuhan Corp
CA2321153A1 (en) 1998-02-17 1999-08-19 Timothy D. Cushing Anti-viral pyrimidine derivatives
ATE247097T1 (de) * 1998-05-04 2003-08-15 Univ Connecticut Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
ATE336484T1 (de) 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
AU778159B2 (en) 1999-10-18 2004-11-18 University Of Connecticut, The Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6410726B1 (en) 2000-01-12 2002-06-25 Tularik Inc. Arylsulfonic acid salts of pyrimidine-based antiviral
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
US7329651B2 (en) * 2001-01-26 2008-02-12 University Of Connecticut Cannabimimetic ligands
JP2005503998A (ja) 2001-01-29 2005-02-10 ユニバーシティ オブ コネチカット 受容体選択性のカンナビミメティックアミノアルキルインドール
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
JP4312594B2 (ja) * 2001-07-13 2009-08-12 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な二環式及び三環式カンナビノイド
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
EP2090571B1 (de) 2001-10-17 2012-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7666867B2 (en) * 2001-10-26 2010-02-23 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
BR0214611A (pt) * 2001-11-30 2004-09-14 Hoffmann La Roche Antagonistas vii de receptor ccr-3
US6977265B2 (en) * 2001-11-30 2005-12-20 Roche Palo Alto Llc Piperidine CCR-3 receptor antagonists
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7687505B2 (en) 2002-01-14 2010-03-30 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Use of modified pyrimidine compounds to promote stem cell migration and proliferation
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003076434A1 (en) 2002-03-09 2003-09-18 Astrazeneca Ab 4- imidazolyl substuited pyrimidine derivatives with cdk inhibitiory activity
WO2003076438A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
KR20040094672A (ko) 2002-03-13 2004-11-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의설포닐아미노-유도체
PL212089B1 (pl) * 2002-03-13 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja
CA2476067C (en) 2002-03-13 2011-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
CN1678303A (zh) 2002-08-23 2005-10-05 康涅狄格大学 具有治疗作用的酮类***类
US7759336B2 (en) 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE102004027119A1 (de) 2003-06-06 2004-12-30 Schott Ag UV-Strahlung absorbierendes Glas mit geringer Absorption im sichtbaren Bereich, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung
CN102358738A (zh) * 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
WO2005033072A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Scios Inc. Heterocyclic amides and sulfonamides
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SMAP200600037A (it) * 2004-04-22 2006-11-22 Procter & Gamble Uree trisostituite come inibitori di citochina
AU2005256442B2 (en) 2004-06-28 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine derivatives as 11beta-HSD1 inhibitors
WO2006010750A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2584295C (en) * 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2006087530A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2604551A1 (en) * 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
EP1899323A2 (en) * 2005-05-16 2008-03-19 AstraZeneca AB Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
CA2605272C (en) 2005-05-18 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2623374A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
BRPI0618011A2 (pt) * 2005-10-28 2011-08-16 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito pró-apoptósico em um animal de sangue quente, para tratar doença e para produzir um efeito inibidor de jak em um animal de sangue quente
EP1979326B1 (en) 2006-01-19 2012-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2007206950B2 (en) * 2006-01-19 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US8101616B2 (en) * 2006-01-19 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
DK1981874T3 (da) * 2006-01-19 2009-09-28 Janssen Pharmactuica N V Aminophenylderivater som nye inhibitorer af histondeacetylase
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
US20090069360A1 (en) * 2006-03-16 2009-03-12 David Bryant Batt Organic Compounds
CA2652158A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Matthias Heinrich Nettekoven Piperidinyl pyrimidine derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CL2008000864A1 (es) * 2007-03-27 2009-01-16 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de pirimidina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; procedimiento de preparacion de la composicion farmaceutica; y su uso para enfermedades relacionadas con el factor de crecimiento analogo a la insulina (igf).
EP2155742A1 (en) * 2007-04-18 2010-02-24 AstraZeneca AB 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo [4,5-b]pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
ATE521609T1 (de) * 2007-05-04 2011-09-15 Astrazeneca Ab Aminothiazolylpyrimidinderivate und ihre verwendung bei der behandlung von krebs
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
TWI445532B (zh) 2007-09-14 2014-07-21 Janssen Pharmaceuticals Inc １’，３’－二取代－４－苯基－３，４，５，６－四氫－２ｈ，１’ｈ－〔１，４’〕聯吡啶基－２’－酮化物
JP2011522870A (ja) * 2008-06-11 2011-08-04 アストラゼネカ アクチボラグ 癌および骨髄増殖性障害の処置に有用な三環式２，４−ジアミノ−ｌ，３，５−トリアジン誘導体
CA2727684C (en) 2008-06-12 2017-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine h4 receptor
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CA2737217A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic jak kinase inhibitors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011011964A (es) 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG176018A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2011143162A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted n-heteroaryl bipyrrolidine carboxamides, preparation and therapeutic use thereof
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CA2892677A1 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
CN104370897A (zh) * 2013-01-24 2015-02-25 韩冰 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104370888A (zh) * 2013-01-24 2015-02-25 韩冰 一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
UA127921C2 (uk) 2014-01-21 2024-02-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1259685A (en) * 1969-04-03 1972-01-12 Soc D Etudes Prod Chimique Amino-pyrimidine derivatives
US3984414A (en) * 1971-10-09 1976-10-05 Societe D'etudes De Produits Chimiques Dichloroacetate salt of 2-isopropylamino pyrimidine
JPS5122044A (ja) * 1974-08-19 1976-02-21 Nissin Electric Co Ltd Kyorikeidensochi
GB1525995A (en) * 1976-02-18 1978-09-27 Soc D Etudes Prod Chimique Aminopyrimidine salt
JPS54157575A (en) * 1978-05-31 1979-12-12 Expansia Sa Manufacture of 22chloropyrimidine
IL57352A0 (en) * 1978-06-16 1979-09-30 Expansia Sa Preparation of 2-isopropylamino-pyrimidine
IN153791B (hu) * 1979-03-10 1984-08-18 Soc D Etudes Prod Chimique
BE882594A (fr) * 1979-04-30 1980-07-31 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation des derives hydroxyles de l'isopropylamino-pyrimidine
BE882836A (fr) * 1979-05-15 1980-08-18 Soc D Etudes Prod Chimique Nouveaux derives halogenes de l'isopropylamino pyrimidine, leur preparation et leur utilisaton therapeutique
ZA803340B (en) * 1979-07-04 1981-05-27 Soc D Etudes Prod Chimique Synthesis of 2-isopropylamino-pyrimidine
ZA803339B (en) * 1979-08-09 1981-05-27 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of 2-isopropylamino pyrimidine
US4416885A (en) * 1979-11-02 1983-11-22 Huve Pierre M Use of isopropylaminopyrimidine in the chemotherapy of muscular dystrophy, myopathy and myotonia
BE885851A (fr) * 1979-11-02 1981-02-16 Soc D Etudes Prod Chimique Composition therapeutique pour le traitement de la dustrophie musculaire, de la myopathie et de la myotonie
FR2539414A1 (fr) * 1983-01-14 1984-07-20 Sanofi Sa Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent
JPS6165873A (ja) * 1984-09-07 1986-04-04 Mitsui Petrochem Ind Ltd ２−ピペラジノピリミジン誘導体
JPS6281375A (ja) * 1985-10-04 1987-04-14 Teikoku Chem Ind Corp Ltd ４−アミノ−２−ピペラジニルピリミジンの製造方法
EP0257102B1 (en) * 1986-02-24 1997-11-19 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
DK368687A (da) * 1986-11-21 1988-05-22 Cheminova As Aminoalkylerede hydroxyforbindelser og deres anvendelse som fungicider

Also Published As

Publication number Publication date
US5147876A (en) 1992-09-15
CN1037513C (zh) 1998-02-25
HU896762D0 (en) 1990-03-28
CN1090846A (zh) 1994-08-17
EP0379806A2 (en) 1990-08-01
KR900009625A (ko) 1990-07-05
EP0612746A1 (en) 1994-08-31
DE68926232T2 (de) 1996-10-17
EP0379806A3 (en) 1991-05-29
EP0379806B1 (en) 1996-04-10
AU629595B2 (en) 1992-10-08
KR920003129B1 (ko) 1992-04-20
CN1045390A (zh) 1990-09-19
CA2006944A1 (en) 1990-06-29
DE68926232D1 (de) 1996-05-15
ATE136542T1 (de) 1996-04-15
AU4732989A (en) 1990-07-05
HUT52769A (en) 1990-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206337B (en) Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US6251900B1 (en) Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient
CA2606262C (en) Novel histamine h3-receptor ligands and their therapeutic applications
DE60208051T2 (de) 3-substituierte-4-pyrimidonderivate
BG63915B1 (bg) Арилсулфонамиди и техни аналози и използването имза лечение на невродегенеративни заболявания
HU191643B (en) Process for preparing new n-phenyl-n&#39;-cycloalkyl-alkanoyl-piperazine derivatives
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
KR101652577B1 (ko) 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물
US5304555A (en) Pyrimidines and pharmaceutically acceptable salts thereof useful in treatment of neurological disorders
KR20020003559A (ko) Ｌｆａ-1의 ｉｃａｍ에 대한 결합 저해제 및 그 용도
US20080070946A1 (en) Hydroxymethylbenzothiazoles Amides
AU740813B2 (en) Pharmaceutical agents
US5358945A (en) Pyrimidine compound and pharmaceutically acceptable salts thereof
US7304065B2 (en) Melanin concentrating hormone antagonists
EP0305184B1 (en) Pyrimidines or their pharmaceutically acceptable salts thereof
JP2744663B2 (ja) ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類
US5264435A (en) Pyrimidines and their pharmaceutical acceptable salts, and their use as medicines
KR920003130B1 (ko) 피리미딘류 및 그의 약리학적으로 허용되는 염류 및 그 용도
US5658910A (en) Nicotinic acid esters
JP2628707B2 (ja) ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類
JPS63227582A (ja) 新規２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンゾフラニル）酢酸誘導体その製造法およびそれを含有する薬学的組成物
EP0575361B1 (de) Neue 1-aryl-4-piperazinyl-cyclohexancarbonsäurenitrile, ihre herstellung und verwendung
HU210001B (en) Process for producing 6-member heteroaromatic compounds comprising 1-3 nitrogen atoms and pharmaceutical compositions comprising same
Bailey et al. Piperidine Derivatives. IX. Methylpiperidino-Alkyl Cinnamates
DE4438029A1 (de) N.N-disubstituierte Benzocycloalkylamine, ihre Salze mit verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: MITSUI CHEMICALS, INC., JP

Owner name: MITSUI PHARMACEUTICALS INC., JP

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee