CS202056B2 - Process for preparing derivatives for preparing 7-aminocephalosporanic acid and ester thereof - Google Patents

Abstract

Valuable antibiotics are obtained by reacting a compound of the formula <IMAGE> in which R<1> is acyl, or a salt or a readily hydrolysable ester thereof with 5-mercapto-1-tetrazoleacetic acid. The latter can be prepared by reacting sodium azide with an isocyanate of the formula ROOCCH2NCS and hydrolysing the resulting thiol ester.

Description

Vynález sr týká způsobu výroby derivátů kyšelíny 7-aminocefalosporanové a odppvvddjících esterů obecného vzorce I,The present invention relates to a process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acid derivatives and the corresponding esters of formula I,

CH₂-S ^COOR Ch₂cooh (I) kde R znamená skupinu pívalo^y^l^c^^^y^í^^thylovou, acetoxymethylovou, methoxy[nerhylvvou, ačetonylovou, fenacylovou, p-nitnobenzylovou, beta,brta,brta-trichOoretУyVovvu, 3-ftalddyoovou nebo 5-indanylowu aCH ₂ -S ^COOR Ch ₂ cooh (I) wherein R represents a hydroxyl, acetoxymethyl, methoxy, methyl, acetonyl, phenacyl, p-nitnobenzyl, beta, brta, brta-trichloroethion, 3-phthalddyo or 5-indanylow; and

R¹. znameirá některou z ^dále uve^denýc^h s^kupin:R ¹ . znameirá any of the ^D, but Uve enýc ^{d h} s ^to upin:

O-r^conh₂ £^-CH-COOH ch₂nh₃ CHjCO202056Or ^co nh ₂ CH 2 -CH-COOH ₂ nh ₃ CH ₃ CO ₂ O ₂₀ 56

HOHIM

H-CQnh₂ H-CQnh ₂

Do rozsahu vynálezu spadají pochopitelně i odpovídající netoxické a farmaceuticky vhodné soli uvedených kyselin, tedy látek, kde v obecném vzorci I znamená R atom vodíku.Of course, the present invention also encompasses the corresponding non-toxic and pharmaceutically acceptable salts of said acids, i.e., wherein R is hydrogen in formula I.

Sterevchemie bicyklického jádra odpovídá stereochemii cefalosporinu C.Sterevchemistry of the bicyclic nucleus corresponds to the stereochemistry of cephalosporin C.

Výhodným provedením postupu podle tohoto vynálezu je příprava sloučenin obecného vzorce Ϊ s D-koofigurací na alfa-ihilíoovém atomu ve sloučenině obecného vzorce I, pochopitelně pokud je to možné.A preferred embodiment of the process according to the invention is the preparation of compounds of the general formula Ϊ with D-co-configuration at the alpha-imino atom in the compound of the general formula I, of course if possible.

Způsob výroby sloučenin uvedeného již obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se působí na sloučeninu obecného vzorce II,A process for the preparation of the compounds of formula (I) is characterized by treating a compound of formula (II):

COOR (II) kde Rg znamená. vodík nebo některou ze skupin, jež byly mu pro a ^R má rovn^ěž výše uve^den^é významy, ne^bo na u obecného vzorce I uvedeny ve význaodpovídající sůl sloučeninou vzorceCOOR (II) wherein R 8 is. hydrogen or a group that were MU and ^R has also the ^{above-EZ d} Uve en ^Star meanings, not to of ^b in formula I given in význaodpovídající salt compound of formula

N—NN — N

II 1II 1

IAND

CH₂COOH přičemž se tato reakce provádí za hodnoty pH v rozmezí 6,4 až 7, za přítomooti pufru a za tepoty 55 a^ž 75 °^C, a ^poku^{d r2} znamen^á vodí^k, ^působí se na takto z^dskanou sloučenou ac^ylačním čini^dlem obecného vzorce III, β'-Χ (III) kde znameiró X halogen nebo jeho ^fun^kčn^d ekvivalent a r' znameirá ječlnu z výše uve^dených sku^pin, to za předpokladu, že pokud acylová skupina obsahuje volnou aminoskupinu nebo volnou hydroxylovou skupinu, pak jsou tyto skupiny dočasně chráněny běžnými chránícími skupinami, jejichž odstraněním se získá sloučenina obecného vzorce I, která se - je-li to žádoucí - převádí z formy volné kyseliny na sůl nebo ester sloučeniny obecného vzorce I, nebo se převádí sůl nebo snadno byd^^so-v^elný ester sloučeniny obecného vzorce I na volnou obecného vzorce I.CH ₂ COOH, the reaction being carried out at a pH in the range of 6.4 to 7, for přítomooti buffer and interior temperatures of 55 and ⁷⁵ ° ^C, and ^{p d} eye ^R2 is ^and w ^{k Pooh} operates the steps of ^d twisted alkylating merged ac ^y is ^d rim of formula III β'-Χ (III) wherein X is halogen or znameiró its un ^{f d} n ^CZK equivalent Ar znameirá ječlnu from above Uve ^d ených SKU ^P in, provided that when the acyl if the group contains a free amino group or a free hydroxyl group, these groups are temporarily protected by conventional protecting groups to remove a compound of formula I which, if desired, is converted from the free acid form to a salt or ester of a compound of formula I or converting a salt or a readily saltable ester of a compound of Formula I into a free Formula I compound.

R^c^T^v^dd-^J.i se volná sloučenina obecného vzorce I, tedy látka, kde R znamená vodík, a ester, připravuje se tímto způsobem s výhodou iiíaloyloxyleehyleeSer_J acetoxynethyleeser, acetoin^leeser, fenacyleeter, p^í^itr^ob^i^a^z^ll^esí^i’, beta, beta, beta-tricУlorttУyleeter, l-ftalidylester nebo 5“inaa'lyleeSer.R ^ C ^ T ^ v ^ ^ Ji dd- free compound of formula I, a substance wherein R is hydrogen, and the ester, prepared in this way preferably iiíaloyloxyleehyleeSer _J acetoxynethyleeser, acetoin ^le Ezer, fenacyleeter p ^ i ^ it is a beta, beta, beta, beta-triclorotetyl ether, 1-phthalidyl ester or 5 'inaa'lyleeSer.

Mezi soli patří'netoxické.soli karboxylových kyselin, počítaje v to netoxické soli kovů, jako je sodík, draslík, vápník nebo hliník, dále soli arnoniové a netoxických aminů, jako jsou triaiyylminy, třeba triethylmin, dále prokain, dibenzylamin, N-benzyl-beta-fenethylemin, 1-пГп^п^1^1п, NN-dibenzylethylendiímin, .dthydroabittyiεmiz, N,N*-bis-dehydroabietylEmin, nižší N-alkylderiváty piperidinu, například N-etthy-Piperidin, a další aminy, kterých se obvykle používá na přípravu solí btnzylpρniiilinu; dále může jít o netoxické uliční soli kyselin, tedy například solí aminů, kam patří adiíní soli minerálních kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovoodková, jodovodíková, sírová, sulfmwá a fosforečná, a organických kyselin, jako je kyselina maaeinová, octová, citrónová, oxiHová, jantarová, benzoová, vinná, fumarová, jablečná, mandlová, askorbová a podobné.Salts include non-toxic salts of carboxylic acids, including non-toxic metal salts such as sodium, potassium, calcium or aluminum, and salts of ammonium and non-toxic amines such as triethymines such as triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- beta-phenethylemine, 1-piperazin-1-yl, N-dibenzylethylenediamine, dihydroxybithylimine, N, N'-bis-dehydroabiethylEmin, lower N-alkyl piperidine derivatives, such as N-ethyl-piperidine, and other amines typically used for the preparation of benzylpnniiilin salts; they may also be nontoxic acid street salts, e.g., amine salts, including mineral acid addition salts such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, sulfamsulfic and phosphoric acids, and organic acids such as maaic, acetic, citric, oxamic acids , amber, benzoic, tartaric, fumaric, cider, almond, ascorbic and the like.

Do rozsahu tohoto vynálezu jsou rovněž zahrnuty sloučeniny (použité buá jako meeiprodukty, nebo jako metabolické výchozí látky), kde je aminoskupina chráněna subetitunztl, jako je skupina 2-jodethoxyklrbónylooá, viz britský patentový spis 1 349 673, skupina terc.butoxyllreozllooá, karbobenzyloxyskipina, skupina formylová, o-nitrvfezylsulfzrylvoá, betaceta,ettatrric!hlortthollkaebozllooá, ^oxo-^-penten^-ylová, 1 -metho:φrklrbevyl-1 -propen-^-ylová a podobně. Mezi tyto blokující skupiny pa^tří zvláště ketony, obzvláště aceton, a aldehydy, zvláště formaldehyd a acetaldehyd, viz například amenické patentové spisy 3 198 804 . a 3 347 851, dále estery eetl-lttolyseliz a eetl-dilttony, viz například ameeický patentový spis 3 325 479, ' a dále . beta-ketoemidy, viz japonský patentový spis 71/24714 (Farmdoc. 47, 321í3).Also included within the scope of the present invention are compounds (used either as intermediates or as metabolic starting materials) wherein the amino group is protected by a sub-titanium group such as the 2-iodoethoxycarbonyl group, see British Patent 1,349,673, tert-butoxyllreosyl group, carbobenzyloxyskipin, formyl, o-nitro-phenylsulfryryl, betaceta, etatratricollolollol-4-oxo-4-penten-4-yl, 1-methoxypropyl-1-propen-4-yl and the like. Among these blocking groups, there are in particular ketones, in particular acetone, and aldehydes, in particular formaldehyde and acetaldehyde, see, for example, U.S. Patent 3,198,804. and 3,347,851, as well as esters of eetl-ltolyseliz and eetl-dilttones, see, for example, U.S. Patent 3,325,479, and the like. beta-ketoemides, see Japanese Patent 71/24714 (Farmdoc. 47, 32113).

Jako výhodné estery cefllvspvrizU podle tohoto vyzálezu . lze jmenovat pioalvyloxlmethylester, lcetox;lnethyletter, meehoxJllettttleeter, lcetonzletSer, a ^-эсу^^о^ Všechny tyto uvedené sloučeniny jsou vhodnými meziprodukty při přípravě cefalosporinů s volnou karboxylovou skupinou a prvně tři uvedené látky jsou rovněž zajímavé se zřetelem na orální podávání, protože se liší rychlostí absorpce a rninožtvím, jež se absorbuje, takže se tím může dzsíci lišící se koncentrace aktivního lztiellttriálzí.hv činidla v krvi a ve tkáních.Preferred esters of the formulations of this invention. All of these compounds are useful intermediates in the preparation of cephalosporins with a free carboxyl group, and the first three are also of interest because of oral administration, because of the oral administration of the cephalosporins. they vary in the rate of absorption and the amount that is absorbed, so that the concentration of the active lithium triage in the blood and in the tissue can vary slightly differently.

Jak je to uvedeno výše, těchto 5 esterů kyseliny 7-lmizocefllosporlnové se připravuje za pcuuití známých postupů. Jedním z vyn^knJících postupů je způsob popsaný v americkém patentovém spise. 3 284 451, kdy se пэ^гШ^п sodná sůl ctfllothinu reakcí s odpovídajícím aktivním chlorovaným nebo brómovaným derivátem, například fenlcylbvomidem, chloraceoonem, chlormethllttherem, pioalvyloxlmethylchlvridem a lcetoxymet1tylchloridem, načež se postranní řetězec kyseliny thitnylvttooé odštěpí působením enzymů, jak je to uvedeno v témže patentovém spise, nebo chemicky, jak je to popsáno v americkém patentovém spise 3 575 970 a v Journ. of ^Anibéotics 21, 767 (1971). Podle jiného dobrého postupu se působí na sůl kyseliny 7-lminocefllosporanooé s trettУyaamZzem přímo aktivní halogenovanou·sloučeninou, viz například britský patentový spis 1 229 453·As mentioned above, these 5-7-isoformisphosphoric acid esters are prepared according to known procedures. One of the outstanding processes is that described in U.S. Pat. No. 3,284,451, wherein the phthothothine sodium salt is reacted with the corresponding active chlorinated or brominated derivative, for example phenylcylbomide, chloroacetone, chloromethyl ether, pioalvyloxymethyl methyl and lcetoxymethyl methyl chloride, followed by treatment with thietic acid as a side chain, which is also indicated by thienoic acid. or chemically as described in U.S. Patent 3,575,970 and Journ. of Antibiotics 21, 767 (1971). According to another good procedure, a salt of 7-aminocephosphorosporanoic acid with a triethlylamine directly active halogenated compound is treated, see for example British Patent Specification 1,229,453.

Na tyto estery kyseliny 7-aminocefalosporanooé se potom působí mUkLtvfiZem_s tedy zmíněnou již sloučeninou HSR , tedy látkou obecného vzorceThese 7-aminocephalosporanoic acid esters are then treated _with a compound of formula (HSR)

I (CH₂)_nCOOH a to steným způsobem, · jak je to zde popisováno pro kyselinu 7-amizocefllvsporazovou jako takovou. Ester s 3-thivlskjLpizvu, odvozený od kyseliny 7-amZzocefalosporanové, se potom kondenzuje s organickou karboxylovou kyselinou, například s jak je popisováno dříve. Před odstraněním nebo po odstranění jakékoli blokující · skupiny, například skupiny blokující aminoskupinu nebo hydrvxylvvvu .skupinu v postranním řetězci v poloze -7-, se takto získaný ester ^^^sporinu, pokud se nepou^je jako takový, převede na volnou kyselinu, počítljt v to obojaký ion (a je-li to třeba, Zl.jl.lvulo01 sůl) odstr^eniěnim esterové skupiny, jako je hydrolysa v prostředí vodném nebo enzymová hydrolysa (působením lidského nebo zvířecího séra) nebo hydrolysou v kyselém nebo alkalickém prostředí, nebo působením natriumthiofenoxidu, jak je to patrné z amerického patentového spisu 3 284 451, a v penicilinové sérii, viz Sheehan a spol., J. Org. Chem. 29. 2006 (1964).I (CH ₂ ) _n COOH in the same manner as described herein for 7-amisocephylic acid as such. The 3-thiol ester ester, derived from 7-amzocephalosporic acid, is then condensed with an organic carboxylic acid, for example as previously described. Before or after removal of any blocking group, such as an amino or hydroxy blocking group in the side chain at the -7- position, the thus obtained sporin ester, if not used as such, is converted to the free acid, calculated. in which case a zwitterion (and, if desired, Z1, 1, 1 or 1 salt) by removal of an ester group such as aqueous or enzymatic hydrolysis (by human or animal serum) or hydrolysis in an acidic or alkaline medium, or by sodium thiophene oxide, as seen in U.S. Patent 3,284,451, and in the penicillin series, see Sheehan et al., J. Org. Chem. 29, 2006 (1964).

Při jiné alternativní synthese se připraví 7-aminocefalosporanová kyselina s 3-thiol-substituentem, jak je to zde popisováno, potom se acyluje 7-eminoskupina a posléze se provede esterifikace, například reakcí vhodného alkoholu s chloridem kyseliny, připraveným například reakcí konečného cefalosporinového derivátu s thionylchloridem, nebo za použití jiného postupu esterifikování v kyselém prostředí.In another alternative synthesis, 7-aminocephalosporanic acid is prepared with a 3-thiol substituent as described herein, then the 7-amino group is acylated and then esterified, for example by reacting a suitable alcohol with an acid chloride, prepared for example by reacting the final cephalosporin derivative with with thionyl chloride, or using another acidification esterification process.

Tento vynález se rovněž týká způsobu výroby nového a cenného meziproduktu strukturyThe present invention also relates to a process for producing a novel and valuable intermediate of structure

CH₂COOH přičemž se způsob vyznačuje tím, Že se v bezvodém rozpouštědle připraví derivát lithia a thiolu vzorceCH ₂ COOH wherein the process is characterized in that a lithium and thiol derivative of the formula

CH₃ a na takto připravenou lithnou sloučeninu se působí kysličníkem uhličitým za vzniku produktu, který se hydrolysuje, a získá se tím sloučenina vzorceCH ₃ and the lithium compound thus prepared is treated with carbon dioxide to produce a product which is hydrolyzed to give a compound of the formula

HSHS

Při léčbě bakteriálních infekcí u lidí se sloučeniny podle tohoto vynálezu podávají parenterálně nebo orálně v množství asi od 5 do 200 mg/kg za den a s výhodou v množství asi od 5 do 20 mg/kg za den v rozdělených dávkách, tedy třikrát až čtyřikrát za den. Mohou se podávat v dávkovaných jednotkách, obsahujících například 125, 250 nebo 500 mg účinné složky s vhodným a fysiologicky přípustným nosičem nebo ředidlem. Dávkovači jednotky jsou obvykle ve formě kapalných přípravků, jako jsou roztoky nébo suspenze.For the treatment of bacterial infections in humans, the compounds of this invention are administered parenterally or orally in an amount of about 5 to 200 mg / kg per day and preferably in an amount of about 5 to 20 mg / kg per day in divided doses, i.e. three to four times day. They may be administered in unit doses containing, for example, 125, 250 or 500 mg of the active ingredient with a suitable and physiologically acceptable carrier or diluent. The dosage units are usually in the form of liquid preparations, such as solutions or suspensions.

Výchozí látkyStarting materials

A. 1-Karboxymethyl-5-merkaptotetrazolA. 1-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazole

CHjCOOHCH3COOH

a) Překrystalování 1-methyl-5-merkaptotetrazolua) Recrystallization of 1-methyl-5-mercaptotetrazole

PostupMethod

1. 110 g 1-methyl-5-merkaptotetrazolu se rozmíchá do 350 ml vroucího chloroformu; vznikne čirý roztok.1. Stir 110 g of 1-methyl-5-mercaptotetrazole in 350 ml of boiling chloroform; a clear solution is formed.

2. Horký roztok o teplotě 50 až 60 °C se rychle filtruje za použití vakua vyhřátou Buchnerovou nálevkou (11 cm, papír č. 604; obsahuje dále stlačenou vrstvu do výše 0,8 až 0,6 cm pomocného filtračního prostředku Sapercel). Podíl na filtru se promyje za použití 50 ml chloroformu, zahřátého na 50 až 60 °C, a tento podíl se přidá к filtrátu.2. The hot solution at 50-60 ° C is quickly filtered using a vacuum heated Buchner funnel (11 cm, paper # 604; it further contains a compressed layer of 0.8 to 0.6 cm Sapercel filter aid). The filter was washed with 50 ml of chloroform heated to 50-60 ° C and added to the filtrate.

3. Filtrát se ochladí asi na 0 až 6 °C a na této teplotě se udržuje po 2 hodiny. Vzniklé krystaly se odsají za chlazení na 0 až 6 °C a promyjí se za použití 60 ml chloroformu, vychlazeného na stejně nízkou teplotu, a tento chloroformový podíl se přidá к filtrátu. Krystaly (podíl A) se suší na vzduchu při 37 až 45 °C po dobu 18 hodin.3. The filtrate is cooled to about 0-6 ° C and maintained at this temperature for 2 hours. The crystals formed are suction filtered with cooling to 0-6 ° C and washed with 60 ml of chloroform cooled to the same low temperature, and this chloroform is added to the filtrate. The crystals (Part A) were air dried at 37-45 ° C for 18 hours.

4. Filtrát se zahustí na vakuové rotační odparce (lázeň teploty 60 °C) přibližně na polovinu původního objemu. Získaná suspenze se ochladí na 0 až 6 °C a na této teplotě se udržuje po 2 hodiny. Krystaly se odsají za chlazní na 0 až 6 °C, promyjí se za použití 40 ml chloroformu, vychlazeného na 0 až 6 °C, a tento podíl se přidá к filtrátu. Krystaly (podíl B) se suší na vzduchu za teploty 37 až 45 °C po 18 hodin. Spojením podílu А а В se získá látka ve výtěžku přibližně 65 %.4. Concentrate the filtrate on a rotary evaporator (60 ° C bath) to approximately half the original volume. The resulting suspension is cooled to 0-6 ° C and maintained at this temperature for 2 hours. The crystals are suction filtered with cooling to 0-6 ° C, washed with 40 ml of chloroform cooled to 0-6 ° C and added to the filtrate. The crystals (Part B) were air dried at 37-45 ° C for 18 hours. Combining the fraction A and V yields the substance in approximately 65% yield.

5. Filtrát po odsátí podílu В ze stupně 4 se může ještě dvakrát zpracovat postupem popsaným ve stupni 4; získá se tím větší podíl ve výtěžku 15 %·5. The filtrate after aspiration of the fraction V from step 4 can be further treated twice as described in step 4; this will give a higher proportion in 15% yield ·

b) Příprava disodné soli 1-karboxymethyl-5-merkaptotetrazolub) Preparation of 1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazole disodium

PostupMethod

1. 500-ml v podstatě suchého a čistého tetrahydrofuranu se v dvoulitrové tříhrdlé baňce s míchadlem vychladí v lázni se solí, acetonem a ledem přibližně na -10 °C a na povrch kapaliny se zavádí suchý dusík.1. Cool 500 ml of substantially dry and pure tetrahydrofuran in a 2 L three-necked flask with stirrer in a bath of salt, acetone and ice to approximately -10 ° C and dry nitrogen is introduced into the liquid surface.

2. 500 ml 15,06% (1,6 N) roztoku butyllithia v hexanu (Foote Minerál Co) se přidává během 10 minut pod suchým dusíkem a za míchání do podchlazeného tetrahydrofuranu. Čirý roztok se ochladí na -5 až -10 °C.2. 500 ml of a 15.06% (1.6 N) solution of butyllithium in hexane (Foote Mineral Co) is added over 10 minutes under dry nitrogen and under stirring to the subcooled tetrahydrofuran. The clear solution was cooled to -5 to -10 ° C.

3. 46,4 g 1-methyl-5-merkaptotetrazolu, překrystalovaného, jak je to popsáno výše, se rozpustí v 200 ml v podstatě čistého a suchého tetrahydrofuranu. Roztok se filtruje, je-li zakalený, a potom se ochladí na 5 až 10 °C.3. 46.4 g of 1-methyl-5-mercaptotetrazole, recrystallized as described above, are dissolved in 200 ml of substantially pure and dry tetrahydrofuran. The solution is filtered if cloudy, and then cooled to 5-10 ° C.

4. Ochlazený roztok ze stupně 3 se přidává během 10 minut za míchání a pod suchým dusíkem к roztoku butyllithia, přičemž se má teplota udržovat v rozmezí od -5 °C nejvýše do +10 °C. Může dojít ke vzniku sraženiny.4. The cooled solution from step 3 is added to the butyllithium solution over 10 minutes with stirring and under dry nitrogen, maintaining the temperature between -5 ° C and not more than +10 ° C. A precipitate may form.

5. Směs se míchá pod suchým dusíkem a za chlazení na 0 až +10 °C po 30 minut.5. Stir the mixture under dry nitrogen and cool to 0 to + 10 ° C for 30 minutes.

6. Do reakční směsi se prudce zavádí plynný kysličník uhličitý za prudkého míchání po dobu 15 až 30 minut přibližně za teploty místnosti (0 až 10 °C), nikoli však za teploty nad +20 °C.6. Carbon dioxide gas is vigorously introduced into the reaction mixture with vigorous stirring for about 15 to 30 minutes at about room temperature (0 to 10 ° C), but not above +20 ° C.

7. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje v prostoru o nízké vlhkosti, sraženina se promyje za použití přibližně 75 ml tetrahydrofuranu.7. Filter the resulting white precipitate in a low humidity area, wash the precipitate using approximately 75 mL of tetrahydrofuran.

8. Sraženina se rozpustí v 250 ml vody (o pH 8,5 až 9,5); může · se použít druhá vrstva tetrahydrofuranu, a ten se může oddesSilovat na rotační vakuové odparce za teploty lázně °C.8. Dissolve the precipitate in 250 ml of water (pH 8.5 to 9.5); a second tetrahydrofuran layer may be used, and this may be distilled off on a rotary evaporator at a bath temperature of 0 ° C.

9. Vodný rrzZok ss usprvi nn hodnoou pH 1,6 až 2,0 přidáním konccetroveaié kksseiny chlorovodíkové· .9. The aqueous solution is maintained at a pH of about 1.6 to about 2.0 by the addition of concetric hydrochloric acid.

10. Kyelý vodný roztok se extrahuje ^а}к'йХ. za poožíil vždy 250 ml ethylesteru kysseiny octové, v každý z extraktů v esteru kyseliny octové (o objemu 250 m.) se extrahuje za pouužtí 100 ml vody. Vodné extrakty nejsou k potřebě. Extrakty ' v ethylesteru kyseliny octové (zbavené jakéhokooi vodného podílu) se filtrují v sp<^j^:í.10. Extract the acidic aqueous solution. 250 ml of ethyl acetate were used in each case, and each extract was extracted with 250 ml of acetic acid ester using 100 ml of water. Aqueous extracts are not needed. The extracts in ethyl acetate (devoid of any aqueous fraction) were filtered off.

11. Spojené extrakty v ethy^ste™ kyseliny octové se zahltí do sucha na vakuové rotační odparce za teploty lázně 60 °C.11. Combine the extracts in ethyl acetate and dry to dryness on a vacuum rotary evaporator at a bath temperature of 60 ° C.

12. Kystaly v baňce se zadívají s· 300 ml chloroformu asi 2 minuty k varu, horká suspenze (teploty 50 až 60 °C) se filtruje ve vakuu na vylhřáté ВисУшетё promývačce (11 cm, filtrační papír 'SS-604) a krystaly se promS^ za použítí asi 75 ml chloroformu, vyřhřátého na 50 °C. Kystaly se suší na vzduchu za teploty mís tmo ti asi po 3 hodiny, načež se rozt^i^ltí do velikosti přibližně 100 až 200 mesh. ·12. The flask crystals are boiled with about 300 ml of chloroform for about 2 minutes, the hot suspension (50-60 ° C) is filtered under vacuum on a heated V-washer (11 cm, 'SS-604 filter paper) and the crystals are filtered. 75 ml of chloroform, heated to 50 ° C. The crystals are air-dried at room temperature for about 3 hours and then melted to about 100 to 200 mesh. ·

13. Kystaly velikosti 100 až 200 mesch se za pouužtí vroucího chloroformu přesně tak, jak je to popsáno ve stupni 12 (horkým chlorformmem se zdetraoí největší podíl nezreagOijOLéOd 1-meehyУ-5-meekkatzZttrαzzlu). Výtěžek činí přibližně 45 až 50 g krystalického 1-Oαrbox;ynmehoУ-5-IImrkovtoZrSrαzzlž. Tyto krystaly mohou obsahovat 0,02 až 0,05 mol 1-meShyУ-5-meerkαtrZtSrαzolu. .13. Crystals of 100 to 200 mesch using boiling chloroform exactly as described in step 12 (hot chloroform was used to reduce the largest portion of unreacted 1-methyl-5-meecatzate). The yield is about 45 to 50 g of crystalline 1-O-box-1-oxo-5-methyl-2-oxysilane. These crystals may contain 0.02 to 0.05 moles of 1-methyl-5-meerotriazole. .

14. Kystaly ze stupně 13 se rozmíchají do 250 ml srOyletOsrž za teploty místnosti, což trvá asi 3 až 5 minut, směs se filtruje, nerozpustný podíl (0,5 až 5 %) může tvořit jako nečistota symeerický meerkαttZetrαzzlOeton, snad této dále uvedené struktury:14. Stir the crystals of step 13 into 250 ml of crystal at room temperature for about 3 to 5 minutes, filter the mixture, insoluble matter (0.5 to 5%) may form as an impurity a symmetrical meerkαttZetrαzzlOeton, perhaps of the following structure :

Pozor: tato sloučenina exploduje za teploty přibližně 205 až 210 °C.Attention: this compound will explode at a temperature of approximately 205 to 210 ° C.

15. Etherový filtrát se stupně 14 se odpaří do sucha na vakuové rotační odparce (lázeň teploty 50 °C). Isoluje se tím 42 až 48 g krystalického 1-karbox;yImthoУ-55merkkptoOrerazolu, obsah^ícího přibližně 0,01 až 0,05 mol 1-meShyl-5-meekovtrZetrαzzlž.15. Evaporate the ether filtrate of step 14 to dryness on a vacuum rotary evaporator (50 ° C bath). 42 to 48 g of crystalline 1-carboxymethyl-55-mercapto-azazole containing approximately 0.01 to 0.05 moles of 1-methyl-5-methyl-triazole are isolated.

16. Krystaly se rozpustí v 420 ml absolutního eroanolu (přibližně 100 m>/ml) v roztok se zahřeje na 50 až 60 °C.16. Dissolve the crystals in 420 ml absolute eroanol (approximately 100 m &lt; 2 &gt; / ml) in a solution heated to 50-60 ° C.

17. Do horkého roztoku ze stupně 16 se přidává 310 ml 41% roztoku sodné soli·kyseliny 2-et0ylLhexenlOié v iszpropylalk:oOzlž za velmi prudkého míchaní během 10 minut. Vzniká tm krystalická sraženina; směs se potem v suspenzi rozmíchává 20 minut při 50 až 60 °C.17. To the hot solution of step 16, add 310 ml of a 41% solution of sodium 2-ethylhexenolic acid in iso-propyl alcohol, with vigorous stirring over 10 minutes. A crystalline precipitate is formed; the mixture is stirred for 20 minutes at 50-60 ° C in sweat in suspension.

18. Směs se filtruje ještě za horka (50 až 60 °C) vylhřátou BucChcerzvzu nálevkou (11 cm, papír ^č. 60-4); K^taty se ^pro^mSí za pouHtí 75 ml e^ano^ teploty ⁵⁰ °C.18. Filter the mixture while still hot (50-60 ° C) with a heated BucChcerzvz funnel (11 cm, paper ^# 60-4); Ki Taty is ^P ro ^m a 75 ml pouHtí yes ^ e ^ ⁵⁰ ° C.

19. Krystaly z erhvoolzié suspense ze stupně 18 se rozmíchá 1|í do 200, až 300 ml ethanolu, a suspenze se proseje sítem o velikosti ok 290 mesh. Suspenze se zahřívá 5 minut na až 60 °C za prudkého míchání (nezreagovaná sodná sůl 1-methyS.-5-meerkattZttrαzzlž je velmi rozpustná v horkém ^hanzou). ·19. Stir the crystals from the erhvoolysis slurry of step 18, mix 1 µl into 200-300 mL of ethanol, and sieve the slurry through a 290 mesh sieve. The suspension is heated for 5 minutes to 60 ° C with vigorous stirring (unreacted 1-methyl-5-meerkattate sodium salt is very soluble in the hot Hanseat). ·

20. Krystaly se odfiltrují za teploty 50 až 60 °C na vyhřáté Buchnerově promývačce průměru 11 cm za použití filtračního papíru SS č. 604. Krystaly se promyjí za použití 75 až 100 ml ethanolu, načež se vakuově suší po 24 až 48 hodin za teploty 50 až 60 °C. Výtěžek činí 40 až 48 g disodné soli к 1-karboxymethyl-5-merkaptotetrazolu (prostého 1-methyl-5-merkaptotetrazolu, jak je to patrné z NMR-spekter).20. Filter the crystals at 50-60 ° C on a heated 11 cm diameter Buchner washer using SS # 604 filter paper. The crystals were washed with 75-100 ml of ethanol, then dried under vacuum at 24-48 hours. Mp 50-60 ° C. The yield was 40-48 g of the disodium salt to 1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazole (free of 1-methyl-5-mercaptotetrazole as seen by NMR spectra).

B. Kyselina 7-amino-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylováB. 7-Amino-3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid

N NN N

NeS-C--N-CH^COONaNeS-C-N-CH 2 COONa

h₂n oh ₂ no

CHj-S-C— Ň-CH₂COOHCH ₃ -SH-CH ₂ COOH

COOHCOOH

1. Ve tříhrdlé baňce s míchadlem, regulací teploty, teploměrem a trubičkou pro zavádění dusíku se umístí 18 g (0,066 mol) kyseliny 7-aminocefalosporanové a 300 ml 0,1 M fosfátového pufru o pH 6,4 (20,7 g monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného a 8,5 g bezvodého monohydrogenfosforečnanu sodného; doplnit vodou na 2 litry).1. In a 3-necked flask with stirrer, temperature control, thermometer and nitrogen tube, 18 g (0.066 mol) of 7-aminocephalosporanic acid and 300 ml of 0.1 M phosphate buffer pH 6.4 (20.7 g of dihydrogen phosphate monohydrate) are placed sodium and 8.5 g of anhydrous sodium monohydrogen phosphate; make up to 2 liters with water).

2. Za míchání směsi popsané ad 1) se přidá 1,5 g hydrogensiřičitanu sodného a 16 g (0,078 mol) disodné soli 1-karboxymethyl-5-merkaptotetrazolu.2. While stirring the mixture described in 1), 1.5 g of sodium bisulfite and 16 g (0.078 mol) of 1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazole disodium are added.

3. Za pokračujícího míchání se 10 minut probublává směsí dusík.3. While stirring, nitrogen is bubbled through the mixture for 10 minutes.

4. Za udržovaného míchání a zavádění dusíku se suspenze zahřívá 20 minut na 56 °C; během uvedené doby se přidává po malých částech celkem 6,5 g hydrogenuhličitanu sodného.4. While maintaining nitrogen stirring, the suspension is heated to 56 ° C for 20 minutes; a total of 6.5 g of sodium bicarbonate is added in small portions during this period.

5. Za pokračujícího míchání a zavádění dusíku se udržuje roztok na teplotě 56 °C po 4 hodiny; hodnota pH se má přitom udržovat v rozmezí 6,2 až 6,6.5. Maintain the solution at 56 ° C for 4 hours while stirring and introducing nitrogen; the pH should be maintained between 6.2 and 6.6.

6. Reakční směs se dále vychladí v ledové lázni na 5 °C.6. Cool the reaction mixture further to 5 ° C in an ice bath.

7. Přidá se 50 ml roztoku kyseliny fosforečné ve vodě (1:1) nebo koncentrovaná kyselina chlorovodíková až na pH 2,0 až 3,0.7. Add 50 ml of a 1: 1 solution of phosphoric acid in water or concentrated hydrochloric acid to a pH of 2.0 to 3.0.

8. Vyloučený produkt se odfiltruje, podíl na filtru se promyje za použití studené vody, dále za použití 200 ml studeného methanolu.8. Filter the precipitated product, wash the filter with cold water, then use 200 ml of cold methanol.

9. Pevný podíl se suší na vzduchu do konstantní hmotnosti (obvykle se takto získá 14,5 g produktu). Barva získaného produktu může kolísat od žluté až do temně hnědé.9. Dry the solids in air to constant weight (typically 14.5 g of product). The color of the product obtained may vary from yellow to dark brown.

10. Produkt se protlačí sítem z nerezové oceli o velikosti ok 0,076 mm.10. Pass the product through a stainless steel sieve with a mesh size of 0.076 mm.

11. V 200 ml n-propylalkoholu se za prudkého míchání suspenduje 10 g práškovaného produktu, který propadl sítem o velikosti ok 0,076 mm.11. Suspend 10 g of the powdered product which has passed through a 0.076 mm sieve in 200 ml of n-propyl alcohol with vigorous stirring.

12. Po přidání 2,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se reakční směs energicky míchá po 30 minut za teploty místnosti.12. After addition of 2.0 ml of concentrated hydrochloric acid, the reaction mixture is vigorously stirred for 30 minutes at room temperature.

2020>b2020> b

13· Suapense se filtruje, hnědá pevná látka se promj za použití 20 ml n-propylaHoholu a podíl z prorvání ae přidá k filtrátu (podíl na filtru se zatm uchová pro případné regenerování dalSího podílu ' prodUktu).Suapense is filtered, the brown solid is washed with 20 ml of n-propyl alcohol and the purging fraction is added to the filtrate (while the filter fraction is retained for possible regeneration of another fraction of product).

14. přidá se 1,5 g aktivního unií (Darco G-60) k n-propanolovému filtrátu ze stupně14. Add 1.5 g of active unions (Darco G-60) to the n-propanol filtrate from step (a)

13, suspenze se míchá 30 mr^i^u, uhlí se potom oddiltruje, promyje se za pouuití 20 ml η-propylalkoholu a poddl z promování se přidá k filtrátu.13, the suspension is stirred for 30 ml, the charcoal is then filtered off, washed with 20 ml of η-propyl alcohol and added to the filtrate according to the wash.

15. Za prudkého míchání se přidá trieUyllmin k n-propylalkohooovému filtrátu ai do dosažené hodnoty pH 3,0. Vyloučí se krystaly a suspenze se míchá 10 minut.15. With vigorous stirring, triethylamine is added to the n-propylalcohol filtrate and the pH is 3.0. Crystals precipitated and the suspension was stirred for 10 minutes.

16. Bílé krystaly se oddHtrují a promj se za pouuití 30 ml n-propylaHoholu, 50 ml meehylalkoholu, načei se suSí ve vakuu po 24 hodin za teploty 40 °C. Ve výtěžku 4 ai 8 g se získá kyselina 7-alninnк3-(1-larboxJУlithyltttrazol-5-ylth0omtttyl)-Зctftnm-4-кarbкxyl.ooá.16. The white crystals are filtered off and washed with 30 ml of n-propyl alcohol, 50 ml of methanol, and dried under vacuum at 40 ° C for 24 hours. Yield: 4 - 8 g of 7-amino-3- (1-larboxylthyl) tetrazol-5-ylthio-4-yl-1H-indole-4-carboxylic acid.

17. Alternativní postup pro čištění kyseliny 7-aIninno3-(1-karbokχmitttttetгazok-5-ylз ^^methyl·)-3-cffem-4-karboxylové je tento:17. An alternative procedure for the purification of 7-amino-3- (1-carbocyclomethyltetazaz-5-ylmethyl) -3-methyl-4-carboxylic acid is as follows:

a) 10 g produktu ze stupně 10, propadlého sítem o velikosti ok 0,076 mm, se rozmíchá do 75 mg 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a suspenze se míchá 10 ai 15 minut za teploty míítnoosi. Filtrací se odstraní temně hnědé pevné podíly.(a) 10 g of the product of step 10, passed through a 0.076 mm sieve, are mixed into 75 mg of 1 N hydrochloric acid and the suspension is stirred at room temperature for 10 to 15 minutes. The dark brown solids were removed by filtration.

b) Přidá se 2,5 g aktivního uhlí (Darco G-60) a suspense se míchá 0,5 hodin.b) Add 2.5 g of activated carbon (Darco G-60) and stir the suspension for 0.5 hours.

c) Uhlí se odffltruje, promyje se za použití 15 ml vody a podíl z promování se přidá k filtrátu.c) The charcoal is filtered off, washed with 15 ml of water and added to the filtrate.

d) Za prudkého míchání se přidá koncentrovaný roztok amoniaku k filtrátu ai k dosaiení pH 2,5 ai 3,0. Vzniknou bílé krystaly.d) With vigorous stirring, a concentrated ammonia solution is added to the filtrate to a pH of 2.5 to 3.0. White crystals formed.

e) Suspenze krystalů se míchá 25 minut, potom se krystaly oddHtrují a promni za použití 30 ml vody, 50 ml methanolu, načei se suší za teploty ve vakuu. Výtěiek ai 7 g takřka bílých krystalů.e) The crystal suspension is stirred for 25 minutes, then the crystals are filtered off and transformed using 30 ml of water, 50 ml of methanol, and then dried under vacuum. Yield and 7 g of almost white crystals.

Další činidla, která se pouuiií k přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu, se synthetisují buň jak je to v literatuře popsáno, viz například dříve citované patentové spisy a publikace, nebo za pouuití obdobných postupů. NaapíHad při poiuiltí. D-ÍG-aia-aminokyseliny se' tato připravuje za pouuití postupů popsaných v amerických patentových spisech 3 198 804, 3 42 677 nebo 3 634 418, nebo jak to popisuje Friis a spool, AAta Chem. Scand. 17. 2391 (1966), připadlé Neims a spol. Biochemistry· , , 203 (1966), nebo jak je to popsáno v jirých publikacích na toto téma. Pro pohoddí a .se zřetelem na bližší do^iení jsou však dále uvedeny některé příklady podobných synthes přípravy karboxylových kyselin, obsahiu^— cích volnou aminosbipinu, jei je chráněna t^er^c^.bitoxz^y^l^a^i^t^o^n^yl^o^vou skupinou.Other reagents used to prepare the compounds of this invention are synthesized by the cell as described in the literature, see, for example, the previously cited patents and publications, or using similar procedures. Turn onHad when poiuiltí. The D-β-α 1 -amino acids are prepared using the procedures described in U.S. Patent Nos. 3,198,804, 3,442,677 or 3,634,418, or as described by Friis et al., Ata Chem. Scand. 17, 2391 (1966), assigned to Neims et al. Biochemistry,, 203 (1966), or as described in other publications on this subject. For convenience and convenience, however, the following are some examples of similar syntheses of the preparation of carboxylic acids containing free aminosbipine while being protected by the three-bitoxoxyl-1-amino-1-amino-1-amino-1-amino-1-amino acids. a thio-n-yl group.

C. K^seelina 2-(terc.Utkxxkkrb0nnylminoiettyl)-1 ,4-cyklкtexaditnyloctooáC. To ^Elin 2- (terc.Utkxxkkrb0nnylminoiettyl) -1, 4-cyklкtexaditnyloctooá

Roztok 16,5 g (0,1 mol) kyseliny k-aiinomithtlf enyloctové v 1,5 litru kapalného amoniaku, ze kterého předtím byla odstraněna jakákoo.i stopa vlh^oti přidáním 50 mg lithia, se pomalu zředí přidáním 500 ml suchého ttrc<,butylalkotolu. Do roztoku se přidává po mmlých dávkáchA solution of 16.5 g (0.1 mol) of k-aminomethylphenylacetic acid in 1.5 liters of liquid ammonia, from which any trace of moisture had previously been removed by adding 50 mg of lithium, is slowly diluted by adding 500 ml of dry ttrc. , butylalkotolu. The solution is added in milky portions

3,4 g lithia během 4 hodin, a směs se potom míchá 16 hodin za teploty místnooti za oddítSilování amoniaku do odtahu, načei se konečně vysuší ai do sucha za teploty pod 40 °C. Zbytek se rozpuutí v 500 ml vody a roztok se chrkiatografujt na koloně IR-120 (vodíkový cyklus, 700 m.) a eluování se provádí 1% roztokem amoniaku. Frakce eluátu, jei reagují positivně s ninhydrinem, se sp^í a zahuutí do sucha. Zbytek se promne za pouuiltí. 4 podílů po 50 ml horkého acetonu a překrystaluje z 500 ml směsi ethanolu a vody(1:1); získá se tím 11,2 g (67 %) bezbarvých jehliček kyseliny з(2-£minomitttl-114“cyklktexadíenyl)kctové.3.4 g of lithium over a period of 4 hours, and the mixture was then stirred at room temperature for 16 hours while separating off the ammonia to extract, finally drying and drying to below 40 ° C. The residue was dissolved in 500 ml of water and the solution was chromatographed on an IR-120 column (hydrogen cycle, 700 m) and eluted with 1% ammonia solution. The eluate fractions, when reacted positively with ninhydrin, were pooled and concentrated to dryness. The residue is converted to use. 4 aliquots of 50 ml hot acetone and recrystallized from 500 ml ethanol / water (1: 1); There was thus obtained 11.2 g (67%) of colorless needles of α (2- (minomethyl-114) cyclictexadienyl) acetic acid.

T. t. ' 183 °C.Mp 183 ° C.

Absorpce v infračerveném spektru: nýJJ^ ¹⁶3°» ¹5²⁰, ¹3B⁰, 13⁵⁶ cm^-'.IR absorption: nýJJ ^ ¹⁶ ° 3 »5 ^{20 1 1 0} 3B 13 ⁵⁶ cm ^- '.

NM-spektrum: delta D2^{0 + K}2^C03 2,72 (4H, s, HgC ,) , 3,01 (2H, s, CH₂C0), 3,20NM spectrum delta D2 ^{0 + K} 2 ^C0 3 2.72 (4H, s, HgCl,), 3.01 (2H, s, _CH2 C0), 3.20

(2H, s, α^), 5,78 (2H, s H-C=). (2H, s, .alpha.), 5.78 (2H, s H-C.dbd.). Analýza pro CgHjjŇOg Analysis for C 8 H 11 N 3 O 6 8,38 % N 8.38% N vypočteno: 64,55 % C, calculated: 64.55% C, 7,84 % H, 7.84% H, nalezeno: 64,77 % C, , found: 64.77% C,, 80^6 % H, 80% -6% H, 8,44 % N. 8.44% N.

Zlepšený postup přípravy kyseliny o-(2-aminorneehyl-1,4-cyklohexadieinyl)octoré:Improved process for the preparation of o- (2-amino-ethyl-1,4-cyclohexadieinyl) acetic acid:

CH₂COOHCH ₂ COOH

Li thium, terč.butylalkohol______Li thium, tert-butyl alcohol ______

NHp hydrochlorid trietlylminuNHp trietlylmin hydrochloride

CH2COOH + LÍCI + (CiH₅)3NCH ₂ COOH + LiCl + (C ₁ H ₅ ) 3 N

CH2NH2CH2NH2

Byl upraven postup, popsaný v americkém patentovém spise 3 720 665 (viz příklad 1), a to pro přípravu kyseliny D-^-aminool-d,4-cyklohexadienyl)octové. Přidáním. 40 mg lithia pod argonem se vysuší 830 ml destioovíniého kapalného amoniaku a za miclhiání se přidá 11,0 g (0,07 mol) kyseliny --aminomethhУfenyloctoré a 340 ml terc.butylalkoholu, dále pak za energického míchání se vnáší během 2 hodin celkem.1,6 g (0,225 mol) lithia a do reakční smmsi šedivé barvy se dále přidá 35 g (0,215 mol) hydrochloridu triehhylminu a reakční směs se míchá za teploty místnosti po 18 hodin přes noc. Dále se ve vakuu 1,9 kPa za teploty 40 °C oddeesiluje terč.butylalkohol a získá se bílý zbytek, který se suší přes noc nad kysličníkem fosforčným ve vakuu. · Potom se pevný podíl rozpustí v 30 ml směsi methanolu a vody 1:1 a roztok se za míchání vnese do 3,5 litru směsi chloroformu a acetonu 1:1 za teploty 5 °C. Reakční směs se míchá 20 minut, načež se leinokílseioa, tj. kyselina alfa-(2-minoeethyl-1,4*1cyíloteχadienyl)octorá, . oddil^u^e a, suší se 16 hodin ve vakuu nad íysličníkee fosforenrým. Ve výtěžku 6,3 g (58 %) se získá 6,3 g bílých krystalů o t. t. 190 °C (za rozkladu) . Infračervené spektrum a NM-esp^rum jsou ·v souladu s touto strukturou.The procedure described in U.S. Pat. No. 3,720,665 (see Example 1) was modified to prepare D-4-aminool-d, 4-cyclohexadienyl) acetic acid. By adding. 40 mg of lithium under argon are dried with 830 ml of distilled liquid ammonia and 11.0 g (0.07 mol) of aminomethylphenylacetic acid and 340 ml of tert-butyl alcohol are added under stirring, followed by stirring over a total of 2 hours under vigorous stirring. Lithium 1.6 g (0.225 mol) was added to triethylminine hydrochloride (35 g, 0.215 mol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours overnight. Further, tert-butyl alcohol is distilled off at 40 ° C under a vacuum of 20 mbar to give a white residue which is dried over phosphorus pentoxide under vacuum overnight. The solid is then dissolved in 30 ml of 1: 1 methanol: water and the solution is added with stirring to 3.5 l of 1: 1 chloroform: acetone at 5 ° C. The reaction mixture was stirred for 20 minutes and then the leinocile, i.e., alpha- (2-aminoethyl-1,4-cyanothiothienyl) acetic acid was added. The mixture was separated and dried for 16 hours under vacuum over phosphorus pentoxide. Yield 6.3 g (58%) of white crystals, m.p. 190 ° C (dec.). The infrared spectrum and the NM-spp are consistent with this structure.

Roztok 19,31 g (0,135 mol) terc.butoxyílrbooyllzieu v 152 ml tetratyerofurans se vnese do míchaného roztoku 14,89 g (0,09 mol) kyseliny --aeinomethtУ-1,4ccyklohpχadieoyloctoré a 7,20 g (0,18 mol) hydroxidu sodného v 281 ml vody·a roztok se míchá 18 hodin za·teploty 25 °C, filtruje se vrstvou ^fuso^ové hlinky (Suuee-cce), načež se · tetrahyerofurlo oddestiluje za teploty 40 °C ve vakuu 1,9 kPa a zbylý . roztok se promuje dvěma podíly po 175 ml etheru; směs, okyselená přidáním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, se míchá v ledové lázni a sraženina se po filtraci suší 18 hodin ve vakuu nad kysl-ič^kem fosforčným při . 25 °C; získá se tím 17,3 g (72,6 %) kyseliny -·c(terc.Sutoyykabbooylíminoeeeth'Ί)-1,4-cyílohexadienyl·c octové ve formě bílého přášku. Infračervené spektrum a NMR spektrum jsou v souladu s uvedenou strukturou.A solution of 19.31 g (0.135 mol) of tert-butoxyilboyoylzieu in 152 ml of tetratyerofurans is added to a stirred solution of 14.89 g (0.09 mol) of - a-methomethyl-1,4-cyclohepluroyl-acetic acid and 7.20 g (0.18 mol). sodium hydroxide in 281 ml of water, and the solution is stirred at 25 ° C for 18 hours, filtered through a pad of suction clay, then the tetrahyerofurlo is distilled off at 40 ° C under a vacuum of 1.9 kPa. and the rest. the solution was washed with ether (2 x 175 mL); The mixture, acidified by the addition of 6 N hydrochloric acid solution, is stirred in an ice bath and the precipitate is filtered off under vacuum over phosphorus pentoxide for 18 hours after filtration. 25 ° C; 17.3 g (72.6%) of - · c (t-Sutoyykabbooylimininoethane) -1,4-cyclohexadienyl-acetic acid are obtained in the form of a white powder. Infrared and NMR spectra were consistent with the structure.

D. Krselina D-(c)-p-hleroxycllfa-eprc.bot0lílaгbolelidofeolloctováD. Krselina D- (c) -p-hleroxycllfa-eprc.botollygbolelidofeolloc

V třecí misce se trituruje 5,65 g (0,14 mol) · oxidu hořečnatého a 11,7 g (0,07 mol) D-1-)1-P“hldroχlfeoylglyciou a přidá se 177 ml 50% dioxanu. Dále .se pomalu přidává 20,0 g (0,14 mol) terc.butoxyílrbooyllzidu do prudce míchané reakční smmsi, která se míchá za teploty 45 °C až 50 °C po dobu 20 hodin. Potom se reakční směs zředí přidáním 710 ml ledové vody a 177 ml ethylesteru kyseliny octové filtiuje se · a filtrát se rozdělí na 2 fáze. Organická fáze se promyje třemi podíly po 50· ml 3% roztoku hydrogeenUllčitanu sodného s třemi podíly po 50 ml vody. Všechny vodné ·podíly se spojí a po ochlazeni se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové upraví pH na hodnotu 5,0. Produkt se extrahuje třemi podíly po_ 125 ml ethylesteru kyseliny octové, roztok·v uvedeném rozpouštědle se promyje za použití dvou podílů po 50 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, a zahuštěním při 35 °C ve vakuu 15 Torr se získá olej; ten se s petrolehheeem a získá se tak kyselinaIn a mortar, 5.65 g (0.14 mole) of magnesium oxide and 11.7 g (0.07 mole) of D-1- (1-P'-hexylphosphoylglycaemia) are triturated and 177 ml of 50% dioxane are added. Further, 20.0 g (0.14 mol) of tert-butoxyilbooylzide is slowly added to the vigorously stirred reaction mixture, which is stirred at 45 ° C to 50 ° C for 20 hours. The reaction mixture was then diluted with 710 ml of ice water and 177 ml of ethyl acetate and filtered and the filtrate was separated into 2 phases. The organic phase is washed with three portions of 50 ml of a 3% sodium hydrogencarbonate solution with three portions of 50 ml of water each. All aqueous portions were combined and adjusted to pH 5.0 by cooling with concentrated hydrochloric acid. The product is extracted with three portions of 125 ml ethyl acetate, the solution in the solvent is washed with two 50 ml portions of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated at 35 ° C under a vacuum of 15 Torr to give an oil; this is taken with petrolehhee and the acid is obtained

D-(-)-p-hyrdřoxy-alfa-trrc.butoxkkrrooxmidofenyloctová jako bílá pevná látka. Tento produkt · se odfiltruje a suší ^{18 h}odin ve vakuu ·^nxd · ky^sličník^m f^forečjý^ za teploty ²⁵ °C; získá se tím 13,5 g ·(72,2 ¢) takřka bílého prášku o t. t. 102 °C. Infračervené spektrum a NM-spektrum jsou v souladu s uvedenou strukturou.D - (-) - p-Hydroxy-alpha-tert-butoxycrrooxmidophenylacetic acid as a white solid. · The product is filtered and dried ^{18 hours} in vacuo Odin ^nxd · · ky ^sl ičník ^m ^ f ^ forečjý at ²⁵ ° C; This gives 13.5 g · (72.2 ¢) of an off-white powder, mp 102 ° C. The infrared spectrum and the NM spectrum are consistent with the indicated structure.

, Λ, Λ

E. Kalina D-(-)-kfka-terb.boOoxyaabOoamifoftnyloctováE. Kalina D - (-) - kfka-terb.boOoxyaabOoamifoftnylacetic

Opakuje ·se výše uvedený postup pro· kyselinu D-(-)-e-lyfrooy-alfa-trrc.šuOoxykabboxεmidofenyloctovou. ^Získaa^í se tím 2 ^podí^ly vzorku o t. ^t. ⁸² °, vý^těie^{k 5,2 g (}3⁰ %). ^In^fračervené spektrim a NM-sppktržЖ je v souladu s touto strukturou.The above procedure was repeated for D - (-) - ε-lyphrooy-alpha-tert-butoxycarbboximidophenylacetic acid. ^From Iška ^s in ^P 2 within a river basin ^ly sample t. ^{T. 82} ° above ^{the TEI} e ^{(5.2 g,} 3 ^{0%). I} n ^f račervené spektrim and NM-sppktržЖ is consistent with this structure.

F. Kleina 2-(terc.šuOoxyk^rbbonyl!minomeethX)-1,2-cykloleoenyl·octová, rovněž označovaná jako kyselina 2-<N-terc.butooχkarbbnylkoino)meehhX-1-cχkloleoen-1-χl-octová.F. Klein 2- (tert-butoxycarbonylminomethyl) -1,2-cycloleoenyl acetic acid, also referred to as 2- (N-tert-butoxycarbonyl) amino] -hex-1-carboleoen-1-yl acetic acid.

a) kyselina alfa-[2-( terb.bo0ox^kkar^ooyy^amiLnomethyl⁾-1,4-0^1(^0^^^1] octová (1⁾ ' K míchanému roztoku 8,0 g (0,048 mol) kyseliny alfa-(2amioюmethyX-1,4-cχklolexadfenyX)octová s 3,8 g (0,096 mol) hydrooidu sodného v 150 ml vody se přidá roztok 10,3 g (0,072 mol) terc.buOoxykarbonχlmifš v 80 ml tetrahydrof uranu a ^akční směs · se míchá 18 hodin za teploty místnoosi. Zx sníženého tlaku se oddftpilšjt tttrahχfrofšrko, x zbxlý roztok se promyje dvěma podíly p° 100 ml etheru, dále se otyyslí přidáním 6 N roztoku kyyeliny chlorovodíkové x okyselený podl se rovněž eotrahuje třemi pobily po 100 ml etheru. Spojené eotrakty se promni vodou za e^Oušii’S dvou podílů po 100 · ml, dále za eoušití 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, a po vysušení bezvodým síranem sodným se filtrát zahnutí do sucha. Olejovitý zbxtek se trHu^je s n-hexanem za vzniku 10,5 g (82 %) bezbarvého prášku 1 o t. t. 113 °C.a) alpha- [2- (carboxy terb.bo0ox ^{to about} oyy ^{and miLnomethyl) -1,4-0} ^ 1 (^ 0 ^^^ 1] acetic acid ⁽¹⁾ To a stirred solution of 8.0 g (0.048 mol (a) alpha- (2-Aminomethyl-1,4-cyclohexylphenyl) acetic acid with 3.8 g (0.096 mol) of sodium hydrooid in 150 ml of water is added a solution of 10.3 g (0.072 mol) of tert-butoxycarbonate in 80 ml of tetrahydrofuran; The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, the filtrate was filtered off under reduced pressure, washed with two portions of ether (100 ml), and further acidified by addition of 6N hydrochloric acid solution x acidified. mL of ether. the combined eotrakty to knead with water to e ^Ou Shiitake'S two x 100 · ml furthermore for eoušití 100 ml of saturated sodium chloride solution, and dried over anhydrous sodium sulfate, the filtrate curve to dryness. the oily zbxtek market ^ is n hexane to give 10.5 g (82%) of colorless powder 1, mp 113 ° C.

^Iofra^etrvtoé s^^rum: ný^^⁰ З³⁷⁰, ^5, ¹⁶,⁴⁰» ¹53⁰, t²^⁰, ¹¹⁶⁰ cm^-'. ^Even with trvtoé Ofra ^e ^^ rum: Nu ⁰ З ^^ ³⁷⁰ ^ 5 ^{16 40 »1} 53 ^{0, 2} ^ t ^{0, 1160} cm ^- '.

NMR^-a^pektr^šo: 1^,45 (9H, ^s, ttre.butylkУkolol) ^, 2,73 -4H, p^, CH₂C=C), 3^,16NMR ^- and ^PE KTR ^{Sa: 1,} 45 (9H, ^{s, ttre.butylkУkolol),} 2.73 4H, ^p, _CH2 C = C), ^3, 16

-2H, s, CH₂CO), 3,76 <2Η,6, 6Hz, CH₂N), 4,90 -1H, m, N), 5,66 -2H, s, H-C=), 10,6 -1H, br-s, COOH) - ·-2H, s, CH ₂ CO), 3.76 (2Η, 6.6Hz, CH ₂ N), 4.90 -1H, m, N), 5.66 -2H, s, HC =), 10, 6 (-1H, br-s, COOH) - ·

Analýza pro C14H21NO4 vypočteno: 62,90 % C, 7,92 % H, 5,24 % N; nalezeno: 63J3 % C, 8^1 % H· 5,26 % N.Analysis for C 14 H 21 NO 4 Calculated: C 62.90, H 7.92, N 5.24. Found:% C, 63.1%;% H, 5.26%;

b) Kyslina [²-⁽N-terc.bu^ooxykkrboo^χyaшiiLo)me^eh^lX“¹-c^lo^xen-¹ -^yi] -oc-^vá ⁽²⁾ b) acids by ^[2 - ^{(N-tert about} oxykkrboo ^χy aшiiLo) Me H ^{e 'X' 1} -c ^ lo ^ xen- ¹ - ^yl] -OC ^ VA ⁽²⁾

Roztok ^1,33 ^g <5 ^kyselln^y ^-tN-tecc.bi^y^rbbon^am^o^etJhyl^^-c^lo^eoa6^ο-1-χ1 octové <1) v 10 ml 3$ roztoku amoniaku se hydrogenuje na 0,2 g 10% palladia na uhlí za tlaku 274 kPa. Thheoetické množtví vodíku se spotřebuje za.3 hodiny, potom se katalyzátor oddi-lt^je x filtrát se otyyelí na pH 2 přidáním zředěné .kyseliny chlorovodíkové, okyselený se · ^tratoje do dvou dávek ttlχltsttrš kyseliny octové po 50 ml. Spojené eotrakty se pro^Vý! vodou <20' ml) x po vysušení nxd bezvodým síranem sodným x za^i^Ž^ltění zx sníženého tlaku se získá 1,34 g oleje, který tuhne stáním po několik dní. Překrystalováním ze smí^s^:i n-heoaou x ttlχltsttrš kyseliny octové se získá 1,2 g (90 $) látky 2 ve formě bezbarvých prismat o t. t. 118 až 119 °C. .Solution ^{1 33 g} <5 ^alkyl selln -tN-tecc.bi ^ ^y ^ y ^ rbbon ^ am ^ o ^ etJhyl ^^ - c ^ lo ^ ^ eoa6 ο-1-acetic χ1 <1) in 10 mL of 3 $ of ammonia solution is hydrogenated to 0.2 g of 10% palladium on carbon at 50 psi. The hydrogenated amount of hydrogen was consumed after 3 hours, then the catalyst was separated off and the filtrate was acidified to pH 2 by addition of dilute hydrochloric acid, acidified with ethyl acetate in two portions of 50 ml of acetic acid. The combined eotracts are for ^ y! water (20 ml) after drying over anhydrous sodium sulphate x under reduced pressure to give 1.34 g of an oil which solidifies on standing for several days. Recrystallization from acetic acid and ethyl acetate gave 1.2 g (90%) of (2) as colorless prisms, mp 118-119 ° C. .

Infračervené spektrum: 3450, 1730, 1660, 1510 cm \Infrared: 3450, 1730, 1660, 1510 cm @ -1

NMR-spektrum: delta 1,58 (9H,s,terc.butyl-N), 1,50 až 1,90 (4H, m, -CHg-),NMR Spectrum: δ 1.58 (9H, s, t-butyl-N), 1.50-1.90 (4H, m, -CHg-),

1,90 až 2,20 (4H, m, methylenové vodíky allylové skupiny), 3,18 (2H, s, CH₂-CO), 3,78 (2H, d, 6 Hz, CHg-N), 5,00 (1H, br-s, NH), 8,98 (1H, br-s, COOH)1.90 to 2.20 (4H, m, methylene hydrogens of allyl), 3.18 (2H, s, _CH2 -CO), 3.78 (2H, d, 6 Hz, CH-N) 5, 00 (1H, br-s, NH); 8.98 (1H, br-s, COOH);

Analýza pro C^Hg^NO^ vypočteno: 62,43 % 0, 8,61 % H, 5,20 % N; nalezeno: 62,12 % C, 8,77 % H, 5,37 % N.H, 8.61; N, 5.20. Found:% C, 62.12;% H, 8.77;% N, 5.37.

G. Kyselina 2-terc.butoxykarbonylaminomethyl-4-hydroxyfenyloctová se. připraví například postupem podle amerického patentového spisu 3 823 141.G. 2-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-4-hydroxyphenylacetic acid. prepared, for example, according to U.S. Pat. No. 3,823,141.

H. Kyselina o-(terc.butoxykarbonylaminomethyl)-fenylthiooctová se připraví například postupem podle amerického patentového spisu 3 657 232, viz rovněž americký patentový spis 3 813 390.H. O- (tert-Butoxycarbonylaminomethyl) -phenylthioacetic acid is prepared, for example, according to U.S. Pat. No. 3,657,232, see also U.S. Pat. No. 3,813,390.

I. Kyselina beta-[o-(terč.butoxykarbonylaminomethyl)feny33propionová se připraví například postupem podlé amerického patentového spisu 3 813 391<I. Beta- [o- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) phenyl] propionic acid is prepared, for example, by the process described in U.S. Patent 3,813,391.

J. D-(-)-N-terč <,butoxykarbonyl-2-(3 -methyl-4 -hydroxyf enyl )glycinJ. D - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-2- (3-methyl-4-hydroxyphenyl) glycine

2-(3 ^z-Methyl-4*-hydroxyfenyl)glycin2- (3 ^of -Methyl-4'-hydroxyphenyl) glycine

Roztok 59,02 g (0,6 mol) 75% kyseliny glyoxylové v 100 ml vody se přidá к suspenziA solution of 59.02 g (0.6 mol) of 75% glyoxylic acid in 100 ml of water was added to the suspension

54,6 g (0,5 mol) 2-methylfenolu a 140 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku v 400 ml vody za teploty místnosti; teplota reakční směsi stoupne na 37 °C. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po 65 hodin, roztok, jehož pH bylo původně 10,1, se okyselí přidáním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 6,8, a tím se dosáhne krystalisace produktu. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a suší ve vakuu nad kysličníkem fosforečným. Získá se tím 31,5 g (34,8 %) 2-(3-methyl-4-hydroxyfenyl)glycinu, rozkládajícího se za teploty 196 až 199 °C. Infračervené spektrum a NMR-spektrum jsou v souladu s touto strukturou.54.6 g (0.5 mol) of 2-methylphenol and 140 ml of concentrated aqueous ammonia solution in 400 ml of water at room temperature; the temperature of the reaction mixture rose to 37 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 65 hours, and the solution, which was initially pH 10.1, was acidified by adding 6N hydrochloric acid to pH 6.8 to crystallize the product. The product was filtered off, washed with water and dried under vacuum over phosphorus pentoxide. There was thus obtained 2- (3-methyl-4-hydroxyphenyl) glycine (31.5 g, 34.8%), decomposing at 196-199 ° C. The infrared and NMR spectra are consistent with this structure.

V belgickém patentovém spise 774 029 (1972, Farmdoc 27, 122T) je uváděna t. t. 205 až 207 °C.Belgian patent 774 029 (1972, Farmdoc 27, 122T) discloses m.p. 205-207 ° C.

**

Analýza pro C^H^NO^ vypočteno: 59,66 % C, 6,13 % H, 7,73 % N;H, 6.13; N, 7.73. Found: C, 59.66;

nalezeno: 57,68 % C, 6,23 % H, 7,47 % N, 2,34 % HgO nalezeno s korekcí na uvedený obsah vody:Found:% C, 57.68;% H, 6.23;% N, 7.47.% HgO found corrected for the indicated water content:

59,06 % C, 6,12 % H, 7,67 % N.% H, 6.12;% N, 7.67.

D,L-N-Chloracetyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycinD, L-N-Chloroacetyl-2- (3'-methyl-4'-hydroxyphenyl) glycine

Hodnota pH suspenze 20,2 g (0,112 mol) D,L-2-(3'-methyl-4*-hydroxyfenyl)glycinu v 175 ml vody se upraví na 10,3 přidáním 20% roztoku hydroxidu sodného a dosáhne se tím rozpuštění.The pH of a suspension of 20.2 g (0.112 mol) of D, L-2- (3'-methyl-4'-hydroxyphenyl) glycine in 175 ml of water is adjusted to 10.3 by addition of 20% sodium hydroxide solution to dissolve .

К roztoku, vychlazenému v ledové lázni, se přidá najednou 38,2 g (0,224 mol) anhydridu kyseliny chloroctové a pH reakční sm&si se udržuje na hodnotě 10 přidáváním 20% roztoku hydroxidu sodného, až nelze zjistit žádnou změnu pH. Reakční směs se míchá dalších 10 minut za chlazení, okyselí se přidáním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 2,0 a dosáhne se tím krystalizace produktu. Produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší na vzduchu.38.2 g (0.224 mol) of chloroacetic anhydride are added in one portion to the ice-cooled solution and the pH of the reaction mixture is maintained at 10 by addition of 20% sodium hydroxide solution until no pH change is detected. The reaction mixture was stirred for an additional 10 minutes under cooling, acidified to pH 2.0 by addition of 6 N hydrochloric acid solution to crystallize the product. The product was filtered off and air-dried after washing with water.

Překrystálováním z 200 ml horké vody se získá 13,7 g (47,4 %) D,L-N-chlorасеtyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyfenyl)-glycinu. Infračervené spektrum i NMR-spektrum jsou v souladu se strukturou připravené látky.Recrystallization from 200 ml of hot water gave 13.7 g (47.4%) of D, L-N-chlorosyl-2- (3'-methyl-4'-hydroxyphenyl) -glycine. The infrared and NMR spectra are consistent with the structure of the compound.

Analýza pro C2NO4CI.H2O:Analysis for C2NO4Cl.H2O:

vypočteno; 47,92 % C, 5,12 % H, 5,08 % N; nalezeno: 48,11 % C, 5,16 % H, 5,15 %N.calculated; H, 5.12; N, 5.08; Found: C, 48.11; H, 5.16; N, 5.15.

D-(-)-N-Chloracetyl-2-(3 *-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycin:D - (-) - N-Chloroacetyl-2- (3'-methyl-4'-hydroxyphenyl) glycine:

5,0 g (0,0194 mol) D,L-N-chlorácetyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycinu a 6,1 g (0,0213 mol) soli L-efenaminu a kyseliny octové se rozpustí za zahřívání na parní lázni v 50 ml isopropylalkoholu· Přidáním vody a chlazením vykrystaluje sůl L-efenaminu, která se odfiltruje a suší na vzduchu.Dissolve 5.0 g (0.0194 mol) of D, LN-chloroacetyl-2- (3'-methyl-4'-hydroxyphenyl) glycine and 6.1 g (0.0213 mol) of the L-efenamine-acetic acid salt with heating on a steam bath in 50 ml of isopropyl alcohol · Addition of water and cooling crystallizes the salt of L-efenamine, which is filtered off and air-dried.

Tato sůl se suspenduje v 30 ml vody a 50 ml methylenchloridu a pH reakční směsi se upraví na hodnotu 10,0 přidáním 20% roztoku hydroxidu sodného* Obě fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát navíc methylenchloridem.This salt was suspended in 30 ml of water and 50 ml of methylene chloride and the pH of the reaction mixture was adjusted to 10.0 with 20% sodium hydroxide solution. The two phases were separated and the aqueous phase was extracted twice more with methylene chloride.

Přidáním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové se upraví pH vodného roztoku na hodnotu 2,0, čímž vykrystaluje produkt, který se odfiltruje a suší ve vakuu nad kysličníkem fosforečným, takže se získá 0,9 g (36,1 %) D-(-) N-chloracetyl-2-(3'-methyl-4*-hydroxyfenyl)glycínu. T.t. 170 až 172 °C, alfa r = 185,9° (95% C2H5OH, c =1). Infračervené spektrum a NMR-spektrum jsou v souladu se strukturou získané látky.The pH of the aqueous solution was adjusted to 2.0 by addition of 6 N hydrochloric acid, which crystallized the product, which was filtered off and dried in vacuo over phosphorus pentoxide to give 0.9 g (36.1%) of D - (-) N-chloroacetyl-2- (3'-methyl-4'-hydroxyphenyl) glycine. M.p. 170 DEG-172 DEG C., .alpha. = 185.9 DEG (95% C2 H5 OH, c = 1). Infrared and NMR spectra were consistent with the structure of the material.

Analýza pro C^H^NO^Cl vypočteno: 51,27 % C, 4,696 % H, 5,44 % N; nalezeno: 51,21 % C, 4,77 % H, 5,29 % N.For C pro HH ^NO ^Cl requires: C, 51.27; H, 4.696; N, 5.44. Found: C 51.21, H 4.77, N 5.29.

1,2-Difenyl-2-methylaminoethanol, běžně označovaný jako efenamin, má strukturu1,2-Diphenyl-2-methylaminoethanol, commonly referred to as Ephenamine, has the structure

OH IjíHOH IjíH

CH₃ CH ₃

Uvedená sloučenina je rovněž označována názvem N-methyl-1,2-difenyl-2-hydroxyethylamin nebo alfa, beta-difenyl-beta-hydroxy-N-methylethylamin, popřípadě 1,2-difenyl-2-methyl-amino-1-ethanol.The compound is also referred to as N-methyl-1,2-diphenyl-2-hydroxyethylamine or alpha, beta-diphenyl-beta-hydroxy-N-methylethylamine or 1,2-diphenyl-2-methyl-amino-1-ethanol .

Tento vynález využívá pouze levotočivého erythro-isomeru. Postup přípravy této látky a reakce s penicilinem G jsou popsány v amerických patentových spisech 2,645.638 a 2,768.081. V posléze uvedeném je shrnuta předchozí literatura, právě tak, jako je tomu v článku W. B. Wheatleye a spol., J. Org.Chem. 18, 1564 (1953). Sheehan a spol., vizThe present invention utilizes only the levorotatory erythro-isomer. The preparation of this compound and the reaction with penicillin G are described in US Patent Nos. 2,645,638 and 2,768,081. The foregoing summarizes the previous literature, just as it does in W. B. Wheatley et al., J. Org.Chem. 18, 1564 (1953). Sheehan et al

J. Amer.chem. Soc. 81, 3089 (1959), použili tuto látku к rozštěpení racemického fenoxymethylpenicilinu (viz zvláště str. 3091).J. Amer.chem. Soc. 81, 3089 (1959), used this compound to cleave racemic phenoxymethylpenicillin (see especially p. 3091).

D-(-)-2-(3-Methyl-4'-hydroxyfenyl)glycin:D - (-) - 2- (3-Methyl-4'-hydroxyphenyl) glycine:

11,1 g (0,0431 mol) D-(-)-N-chloracetyl-2-(3*-methyl-4'-hydroxyfenylJglycinu se smíchá s 100 ml 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Roztok se potom ochladí a hodnota pH roztoku se upraví na 5,0 přidáním 20% hydroxidu sodného, čímž produkt₍vykrystaluje; po odsátí tohoto produktu a promytí vodou se sušením ve vakuu nad kysličníkem fosforečným získá 7,4 g (94,7 %) D-(-)-2-(3*/3 ^-meehyУ-4^/-h^ydrvxyirnyУ)^gl^yc:LУU^, rozkl^ajd^cího se za tepoty . ²⁰⁵ až [a^lfá^jp4 = = -152,6° (/ N HC1, c = 1 ). Infračervené spektrim a NRRsppktrim jsou v souladu se strukturou připraveného produktu.11.1 g (0.0431 mol) of D - (-) - N-chloroacetyl-2- (3'-methyl-4'-hydroxyphenyl) glycine are mixed with 100 ml of a 2 N hydrochloric acid solution and the reaction mixture is heated for 1.5 hours. The solution is then cooled and the pH of the solution is adjusted to 5.0 by the addition of 20% sodium hydroxide, whereby the product ₍ crystallized; after suctioning off this product and washing with water, drying under vacuum over phosphorus pentoxide yields 7.4 g (94.7%) of D - (-) - 2- (3 * / 3 ^- meehyУ-4 ^{/ y} drvxyirnyУ -H) ^g l ^y c: LУU ^dec ^ ^ Whose AJD for interior temperatures. ²⁰⁵ DEG [.alpha ^LF and ^JP 4 = -152.6 ° (/ N HC1, c = 1). IR spektrim NRRsppktrim and are consistent with the structure of the product prepared.

Analýza . pro C^H^NO^ vypočteno: 59,66 % 0 , (5/13 % H , 7,33 % NI;Analysis. for C ^ HH ^NO ^ requires: 59.66% O, (5/13% H, 7.33% NI;

nalezeno: 586 62 %3 C , 5,49 % H3 7,788 %3 N, 1,46% HgO nalezeno po korekci na obsah 1,46% HgO:found: 586 62% 3 C, 5.49% H3 7.788% 3 N, 1.46% HgO found after correction to 1.46% HgO:

59,48 % C, 5,41 ' % H, 7,84 % N% C, 59.48;% H, 5.41;% N, 7.84

D- (- )-N-terc. butox^yckaboony^-d ^/-meth^yl-4'-hydrvx^yfrnyl)glycin:D- (-) -N-tert. butoxy yckaboony ^ ^ -d ^/ methylbenzyl ^yl-4'-yl hydrvx frnyl) glycine:

K suspenzi 7,2 g (0,0397 moo) D-(-)-2-(3^/-methyl-4^/-hydrvxyfrn^yl)glycinu a 3,2 g (0,08 moo) práškovaného oxidu horečnatého se 'za míchání za teploty místnooti přikapává v prostředí 100 ml 50% dioxanu 9,7 g (0,068 mol) terc.buVoxykarOvy^ylazidu. Reíkční směs se dále zalhřdvá 19 hodin pod dusíkem na 42 až 45 °C, 'dále se zředí přidáním 100 ml ledové vody, roztok se převrství rthylrsterem kyseliny octové a filtrací se odstraní určitý podíl nerozpustných látek, které se tím vyloučily. Voďný poddl filtrátu se oddělí a extrahuje ještě dvakrát rthylrsterem kyseliny octové, načež sepH vodného roztoku upraví na hodnotu 5,0 přidáním 42% kyseliny fosforečné, a vše se pětkrát extrahuje rthylesterem kyseliny octové. Spojené organické extrakty se promyjí třikrát vodou, vysuší se bezvodým síříme m sodným, načež ' se oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku zdská jako zbytek olej; ten se ' vysuší ve vakuu nad kysličníkem fosforččiým ^a zdská se tím 10,6 g (95 %) D-C-^N-tercebutoxykarOonyd-6-(3'-methyl-4^z-hydrvxyfenyl)glycinu. Infračervené spektrum je v souladu s uvažovanou strukturou připravené látky.To a suspension of 7.2 g (0.0397 moo) of D - (-) - 2- ^{(3/4-methyl /} -hydrvxyfrn ^yl) glycine and 3.2 g (0.08 moo) of powdered magnesium oxide ' under stirring at místnooti dropwise in 100 mL of 50% dioxane, 9.7 g (0.068 mol) terc.buVoxykarOvy ^y balsalazide. The reaction mixture was further heated to 42-45 [deg.] C. under nitrogen for 19 hours, further diluted with ice water (100 ml), the solution was overlaid with ethyl acetate and removed some insoluble matter by filtration. The aqueous filtrate was separated and extracted twice more with ethyl acetate, adjusted to pH 5.0 with 5.0% phosphoric acid, and extracted five times with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed three times with water, dried over anhydrous sodium sulphate, and then an oil appeared as the residue by distilling off the solvent under reduced pressure; It 'dried in vacuo over fosforččiým oxide ^and zdská in 10.6 g (95%) of N, N-DC- tercebutoxykarOonyd-6- (3'-methyl-4 ^from -hydrvxyfenyl) glycine. The infrared spectrum is consistent with the proposed structure of the prepared substance.

K. D-(-)-N-terc.Butoxykar0vnyl-6-(3 ^z-methoxy-4*-hydroxyfenyl)glycinK. D - (-) - N-terc.Butoxykar0vnyl-6- (3-methoxy-4 ^from * hydroxyphenyl) glycine

23(3 '-Methoxy-4-hydroxxyfnny)glycin:23 (3'-Methoxy-4-hydroxyxy) glycine:

Roztok 59,2 g (0,6 mol) 75% kyseliny glyoxylové v 100 riL vody se přidá za teploty nos ti k suspenzi 62,07 g (0,5 moo) 2-me tho xyfen.olu a 140 ml koncentrovaného roztoku amoniaku v 400 ml vody. Teppota reakční směsi vystoupí na 35^O, načež se reakční směs smíchá za teploty místnosti po 65 hodin.A solution of 59.2 g (0.6 mol) of 75% glyoxylic acid in 100 µL of water is added at a temperature of ti to a suspension of 62.07 g (0.5 moo) of 2-methoxyphenol and 140 ml of concentrated ammonia solution. in 400 ml of water. Teppota reaction mixture rises to 35 ^A, and the mixture is mixed at room temperature for 65 hours.

Produkt, který ^^vysaluj^ se oddí-lt^je, promyje se vodou, potom acetonem, a suší se ve vakuu nad kysličnkkem fosforčniým; zdská se tím 57,4 g (58,2 %) --(3^/-mrthoxy-4 -hydroKyTenyy)glycinu, který se rozkládá za teploty 218 až 220° (literatura 240°). Infračervená spektra a NR-sppkkra jsou v souladu se strukturou získaného produktu.The product which is separated by filtration is washed with water, then with acetone, and dried under vacuum over phosphorus pentoxide; zdská in 57.4 g (58.2%) - ^{(3/4--mrthoxy} -hydroKyTenyy) glycine, which decomposes at temperatures from 218 to 220 DEG (Lit. 240 °). Infrared spectra and NR-sppkra were consistent with the structure of the product obtained.

Aialýza pro C^R ,ΝΟ^ vypočteno: 54,82 % C, 5,62 % H, 7,10 % N;Calcd: C 54.82%, H 5.62%, N 7.10%.

nalezeno: 53,77 % C, 5,91 % H, 6,97 % N, 1,13 % H2O;Found:% C, 53.77;% H, 5.91;% N, 6.97;

nalezeno s korekcí na obsah 1,13 % HgO 54,38 % C, 5,85 % H, 7,05 % N.found corrected for 1.13% HgO 54.38% C, 5.85% H, 7.05% N.

Literární odkaz: B. Block: 'Hoppe Se^e^s Z. pJhyyiol. Chem. 98, 226 (1917).Reference: B. Block: Hoppe Se ^ e ^ s Z. pJhyyiol. Chem. 98, 226 (1917).

Štěpení 2-(3'-methoxyy4 hydroxyyenny J-glycinuCleavage of 2- (3'-methoxy-4-hydroxy-yennyl) -glycine

A. Meehχdertrr 2-(3*-methvxχ-4^z-hdírvxχferyУ.)glycinuA. Methyl 2- (3 * -methvxχ-4 ^z -hirvxχferyУ.) Glycine

Do ochlazené suspenze 94 g (0,476 moo) 6-(3-~methvxχ-4^z-hydroxχfrnχl)glyciУU v 500 ml absolutního methanolu se zavádí prudkou rychlostí 20 minut plynný chlorovodík. Nejprve vznikne čistý roztok, načež se kvEanitativně vyloučí krystalický produkt. Za 20 hodin se oddiltruje hydrochhorid meehyyesteru, který se promyje malým rninzstvím methanolu; výtěžek produktu činí 99.6 g po sušení na vzduchu. Ochlazený roztok hydrochloridu v 800 ml vody se upraví přidáním roztoku hydroxidu sodného na pH asi 8, čímž se vyloučí krystalická sraženina esteru ve formě volné báze. Výtěžek činí 81,3 g. Infračervené spektra jsou v souladu s uvažovanou strukturou.To a cooled suspension of 94 g (0.476 moo) 6- (3- ~ 4-methvxχ ^of -hydroxχfrnχl) glyciУU in 500 ml of absolute methanol is introduced blistering speed 20 minutes gaseous hydrogen chloride. First, a pure solution is formed, whereupon a crystalline product precipitates quantitatively. After 20 hours, the methyl ester hydrochloride is filtered off and washed with a small amount of methanol; yield 99.6 g after air drying. The cooled hydrochloride solution in 800 ml of water is adjusted to a pH of about 8 by addition of sodium hydroxide solution, whereupon a crystalline precipitate of the ester in the form of the free base precipitates. Yield 81.3 g. Infrared spectra were consistent with the proposed structure.

Annlýza pro vypočteno: 56,86 % C, 65,00 % H , 6,63 % N;Analysis calculated: C 56.86%, H 65.00%, N 6.63%;

nalezeno: 56,46 %0 C, 6,28 %0 Η, 6>55 %0 N, 0>59 %0 H₂0.Found: 56.46% C, 6.28%%, 6> 55% N, 0> 59% 0 H ₂ 0.

B. D-(-)-2-(6 *-methoxy-4*-hydroxyfenyy)glycinB. D - (-) - 2- (6'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl) glycine

Směs 50 g (0,267 mol) meehyyesteru 2-(6*-methoxyy4*hydroxyfenyy)glycinu, 19 ml (0,666 mol) kyseliny octové a 1 litru isopropylalkoholu se zahřívá do varu, až dojde k částečnému rozpuštění. Za dobrého míchání se potom přidá 89,2 g (0,267 mol) moonohyrátu kyseliny dibenzoyl-D-vinné a reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem. Ihned začne sůl krystalovat. Zuřívání se v tu chvíli přeruší a baňka s obsahem se ponechá pornalu vychladnout na teplotu .místnoosi. Po ochlazení v ledové lázni se vysrážený produkt odfiltruje, filtrát se zaHaustií asi na .třetinu počátečního objemu a získá se tím malý podíl druhé frakce soli. Celkový výtěžek obou podílů krystalů činí 54,1 g po sušení na vzduchu: viz pevný podíl A, uvedeno ještě dále. Filtrát se zbaví deesilací rozpouutědla, k viskóznímu zbytku se přidá 60Q ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se extrahuje za pouuití 400 ml chloroformu, roztok v chloroformu se extrahuje dvUcrát vždy za použití 100 ml 1 N roztoku chlorovodíku, spojené extrakty v kyselině chlorovodíkové se poněkud zUauutí, aby se tím odstranily zbytky chloroformu, a potom se kyselý roztok zahřívá hodinu do varu pod zpětrým chladičem.A mixture of 50 g (0.267 mol) of 2- (6'-methoxy-4 * hydroxyphenyl) glycine methyl ester, 19 ml (0.666 mol) of acetic acid and 1 liter of isopropyl alcohol is heated to boiling until partial dissolution occurs. With good stirring, 89.2 g (0.267 mol) of dibenzoyl-D-tartaric acid monohydrate is then added and the reaction mixture is heated to reflux. Immediately the salt begins to crystallize. The heating was then stopped and the flask containing the contents was allowed to cool to room temperature. After cooling in an ice bath, the precipitated product is filtered off, the filtrate is concentrated to about a third of the initial volume to give a small fraction of the second salt fraction. The total yield of both crystal fractions is 54.1 g after air drying: see solid A below. The filtrate is freed from the solvent by de-distillation, 60 ml of 1N hydrochloric acid solution are added to the viscous residue, and the reaction mixture is extracted with 400 ml of chloroform, the chloroform solution is extracted twice using 100 ml of 1N hydrochloric acid each, combined extracts in hydrochloric acid. The mixture was heated somewhat to remove chloroform residues, and then the acidic solution was heated under reflux for an hour.

Zahuštěním roztoku na malý objem vykrystaluje sůl aminokkysliny a kyseliny chlorovodíkové, získaný produkt se odfiltruje a překrystaluje z 50 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Potom se produkt rozpustí v 200 ml vody a jeho pH se upraví na 4,5 přidáním hydroxidu sodného.By concentrating the solution to a small volume, the amino acid salt and hydrochloric acid crystallize, the product obtained is filtered off and recrystallized from 50 ml of a 1 N hydrochloric acid solution. The product is then dissolved in 200 ml of water and adjusted to pH 4.5 by addition of sodium hydroxide.

Reakční směs se zahřeje a ochlazením se vyloučí D-(-)-2-(3*'-metho:χyy4*-Уyíroxyfenyl)r glycin ve formě chu^áčkovtě jehličkových krystalů. Reakční směs se ponechá stát přes noc, produkt se potom oddi-Hraje, promyje se mírně vodou a methanolem, načež se suší za teploty 40 °C. Ve výtěžku 8,7 g se získá látka o specifické rotaci [aliajj^ = -'66,5° (c = 1 , 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové). Infračervená spektra a NR-sppekra jsou v souladu se strukturou.The reaction mixture is warmed and D - (-) - 2- (3'-Methoxy-4'-oxy-hydroxyphenyl) glycine is precipitated by cooling in the form of tiny needle crystals. The reaction mixture was allowed to stand overnight, then the product was collected, washed gently with water and methanol, and then dried at 40 ° C. Yield: 8.7 g (specificity) [α] D = -66.5 ° (c = 1.1N hydrochloric acid). Infrared spectra and NR-spectra are consistent with structure.

Analýza pro^04^0 vypočteno: 50,26 % C, 6,09 % H, 6,51 % N, 8,37 %H,O;H, 6.09; N, 6.51; H, O, 8.37.

nalezeno: 50,46 % C, 6,23 % H, б^ % N, 8,95 %H,0.Found:% C, 50.46;% H, 6.23;% N, 8.95.

C. L-(2)-2-(3^/-Metholyy44-hydrolχrfeϊnУ )glycinC. L- (2) -2- (3 ^/ -Metholyy44-hydrolχrfeϊnУ) glycine

Pevný podíl A, uvedený výše, ve váze 54,1 g se suspenduje v 600 ml 1 N roztoku kysěeiny chlorovodíkové a za dobrého míchání se přidá 500 ml chloroformu. Sůl se nerozruší příliš dobře v této soustavě, a proto se chloroform o^č^d^ěí, a za dobrého míchání se přidá 600 ml MIBK.The solid A mentioned above in a weight of 54.1 g was suspended in 600 ml of 1 N hydrochloric acid solution and 500 ml of chloroform was added with good stirring. The salt does not disintegrate too well in this system and therefore chloroform is removed and 600 ml of MIBK is added with good stirring.

Fáze, nerozpustná ve vodě, se extrahuje za pouužtí 200 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové ve třech podílech, extrakty v uvedené kyselině se spojní, spojený pocíí.1 se filtruje, krátce se zahuusí, aby se tím oddimU zbytek rozpouutědel, načež se kyselý poddl zahřívá hodinu k varu pod zpětnýfa chladičem (hydrolýza esteru).The water-insoluble phase is extracted using 200 ml of 1 N hydrochloric acid solution in three portions, the extracts in the acid are combined, combined with the aid of 1. The mixture is filtered, briefly concentrated to remove the residual solvent and acidic. The mixture was heated at reflux for 1 hour (ester hydrolysis).

DáLe se reakční směs zahuutí na malý objem, a po ochlazení v ledové lázni vyJckrTyltíaluje sůl aminokyseliny a kyseliny chlorovodíkové, tato sůl se odfiltruje, překrystaluje z 75 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, potom se za zalhátí rozpustí v 500 ml vody a pH filtrátu po filtraci se upraví přidáním hydroxidu sodného na hodnotu 4,5, čímž vykrystaluje obojaký ion kyseliny.The reaction mixture is concentrated to a small volume and, after cooling in an ice bath, the amino acid and hydrochloric acid salt is crystallized, the salt is filtered off, recrystallized from 75 ml of 1 N hydrochloric acid solution, then dissolved with 500 ml of water and pH of the filtrate. filtration is adjusted to 4.5 by the addition of sodium hydroxide, whereby the acidic double ion is crystallized.

Reakční směs se zahřeje do varu, filtruje se a uchováváním za chladu se -vyloučí krystalický .prodat, tedy L-( + )-2-(3 *-methoxxy4 *-hydroxyyenyy)glycin. Produkt se ocdfltruje, promyje se malým množstvím vody a methanolu, načež sesušením při 40 °C získá 9,6 g'produktu o [ali'a]^4 = + 127,2° (c = 1_t 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové). Infračervené spektrim a NR-ssektrum jsou v souladu se strukturou.The reaction mixture is heated to boiling, filtered and, upon storage in the cold, crystalline sell, i.e., L- (+) -2- (3'-methoxy-4'-hydroxy-phenyl) -glycine, precipitates. The product was filtered, washed with a small amount of water and methanol, then dried at 40 ° C to give 9.6 g of the product [α] D = + 127.2 ° (c = 1 _{t of} 1 N hydrochloric acid solution) . The infrared spectrum and the NR-spectrum are consistent with the structure.

Analýza pro C^H^NO^HgO vypočteno: 50,23 % C, 6,,09 % H, 6,11 % Ní, 8,37 %H₂O;Analysis for C ^ H ^ NO ^ HgO calculated: 50.23% C, 6, 09% H, 6.11% Ni, 8.37% H ₂ O;

nalezeno: 50,33 % C, б^б % H , 6,,22 ·% N , 7T,46 % H₂0.Found: 50.33% C ^ б б% H 6 22% N ·, 7T, 46% H ₂ 0th

D-(-)-N·(terc.buOoxykarboyyl )-2-(3 -methoxy-4 -hydroxyyenny. ^lycin: 'D - (-) - N - (tert-butoxycarbonyl) -2- (3-methoxy-4-hydroxy-yennyl) -cyclohexyl

Směs 8,6 g (0,04 moo) D-(-)-2-(3'-methoxyy4'-hydroxyfenyS)glyciys, 3,2 g (0,08 mol) oxidu hořečnatého, 0,7 g (0,068 moo) terc.butoyykarbonySazifu a 240 ml smmsi dioxanu a vody 1 : 1 se míchá za zahřívání na 45 až 50 ⁰ po 20 hodin pod dusíkem. Odrazená reakční směs se zředí přidáním 240 ml ledové vody, filtruje se a filtrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Vodný poddl se po okyselení na pH 2 extrahuje pětkrát ethylesterem kyseliny octové, spojené extrakty se po vysušení bezvodým sírneem sodným zahnutí ve vakuu a po odddetilování ethylesteru kyseliny octové zbude produkt ve formě viskozního oleje: 6,3 g.A mixture of 8.6 g (0.04 moo) D - (-) - 2- (3'-methoxy-4'-hydroxyphenyls) glyciys, 3.2 g (0.08 mol) magnesium oxide, 0.7 g (0.068 moo) of tert-butoxycarbonylSazif and 240 ml of a 1: 1 mixture of dioxane and water are stirred under heating at 45-50 ^° for 20 hours under nitrogen. The reflected reaction mixture was diluted with 240 ml of ice water, filtered and the filtrate was extracted with ethyl acetate. After acidification to pH 2, the aqueous phase was extracted five times with ethyl acetate, the combined extracts were dried in anhydrous sodium sulphate and vacuum dried and the ethyl acetate was distilled off to leave the product as a viscous oil: 6.3 g.

L. D-(-)-N-trrc.SuOyχykarboyyl-2-(4-'acrtoyyfenyl )glycin.L. D - (-) - N-tert-SuSyyocycloboyyl-2- (4-acetyloxyphenyl) glycine.

Tato sloučenina se připraví za pooLuilLí výše uvedeného postupu s tím rozdílem, že se msto D-(-)-2-(3i -methyl-4 ' -hydroyyfenyS)glyciyu, použitého výše, použije ekvimooámí množství D-(-^)-2-(4-acrtoyyfryyl)glyciУu, připraveného takto:This compound was prepared following the procedure described above except that the D - (-) - 2- (3'-methyl-4'-hydroxy-phenyls) -glyciyl used above was an equimolar amount of D - (-) - 2. - (4-Acetylphryyl) glycine prepared as follows:

Příprava kyseliny D-(-)-2-am.no-2-(4-acrtoxyfryyl)octovéPreparation of D - (-) - 2-amino-2- (4-acetoxyfryyl) acetic acid

Postup A (v kyselině octové jeko rozpouutědle):Procedure A (as solvent in acetic acid):

Směs 203,5 g (1 mol) hydrochloridu D-(-)-p-hyfroyyfenylglyciyu v 800 ml kyseliny octové a 314 g (4 mooy) acetylchloridu se míchá 48 hodin za teploty místnoosi. Pevný podíl se potom odsaje, promyje se třikrát acetonem, vždy za pouuití 250 ml,· dvakrát ethenolem, vždy za pocítí 250 ml, načež se pevný poddl vysuší při 40°. Ve výtěžku 210 g (85,4 % se získá hydrochlorif, který se rozpuutí v 3,0 litrech vody, roztok se ochladí na +5 až +10 °C a jeho pH se upraví na hodnotu 4,5 přidáním 20% roztoku amoonaku. Suspenze se míchá hodinu za teploty 5 °C, pevný poddl se odfiltruje, promyje se dvakrát vodou a dvakrát acetonem .A mixture of 203.5 g (1 mol) of D - (-) - p-hydroxyphenylglyciyl hydrochloride in 800 ml of acetic acid and 314 g (4 mooy) of acetyl chloride was stirred at room temperature for 48 hours. The solid is then filtered off with suction, washed three times with acetone, each time using 250 ml, twice with ethanol, each time with 250 ml, and the solid is dried at 40 °. The hydrochloride is obtained in 210 g (85.4%) which is dissolved in 3.0 liters of water, the solution is cooled to +5 to +10 [deg.] C. and its pH is adjusted to 4.5 by addition of 20% amoonac solution. The suspension was stirred at 5 ° C for 1 hour, the solid was filtered off, washed twice with water and twice with acetone.

a sušením při 40 °C se získá ve výtěžku 133 g (64 %) produbt, přepočteno na D-(-)-p-hydroyyfenylglyciy. ^alfajp = —104,5 (c = 1, 0,1 N roztok kyseliny chlorovodíkové).and drying at 40 ° C yielded 133 g (64%) of product, calculated on D - (-) - p -hydroyyphenylglycine. [.alpha.] D @ 10 = -104.5 (c = 1, 0.1 N hydrochloric acid).

Poutup B (v meehhSθnrhhloifu):Poutup B (in meehhSθnrhhloif):

Směs 4,07 g (0,02 moo) hydrochloridu D-(-)-p-hyfroxyfrnylglycins, 30 ml methylenchloridu a 6,28 g (0,08 mol) acetylchloridu se míchá 48 hodin za teploty míutnoosi. Pevný podíl se oddí-lt^je, promyje se dvíOkrát acetonem a dvakrát ethanolem. VVtěžek činí 4,17 g (84,5 %).A mixture of 4.07 g (0.02 moo) D - (-) - p-hydroxyphenylglycine hydrochloride, 30 ml methylene chloride and 6.28 g (0.08 mol) acetyl chloride was stirred at room temperature for 48 hours. The solid was collected, washed twice with acetone and twice with ethanol. Yield 4.17 g (84.5%).

Analýza pro chlor vypočteno: 14,4 %, nalezeno: 14,4 %·Analysis for Chlorine calculated: 14.4%, found: 14.4% ·

Postup C (v kyselině trifluoroctové):Procedure C (in trifluoroacetic acid):

1,67 g (0,01 mol) D-(-)-p-hydroxyfenylglyčinu se vnese za míchání do 10 ml kyseliny trifluoroctové za teploty místnosti a po rozpuštění se přidá 1,57 g (0,02 mol) асеtylchloridu. Proběhne mírně exotermní reakce a vyloučí se pevný produkt; suspenze se míchá 90 minut za teploty místnosti, načež se kyselina trifluoroctové oddestiluje ve vakuu. Zbylý pevný podíl se odfiltruje, promyje se methylenchloridem a ethanolem. Získaná kyselina D-(-)-2-amino-2-(4-acetoxyfenyl)octová je totožná s produktem podle postupů A nebo B. Výtěžek činí 1,9 g (75 %).1.67 g (0.01 mol) of D - (-) - p-hydroxyphenylglycine were added with stirring to 10 ml of trifluoroacetic acid at room temperature and after dissolution 1.57 g (0.02 mol) of acetyl chloride was added. A slightly exothermic reaction occurs and a solid product precipitates; The suspension was stirred at room temperature for 90 minutes, after which the trifluoroacetic acid was distilled off in vacuo. The residual solid was filtered off, washed with methylene chloride and ethanol. The obtained D - (-) - 2-amino-2- (4-acetoxyphenyl) acetic acid was identical to the product of procedures A or B. The yield was 1.9 g (75%).

M. D-(-)-N-terč.butoxykarbonyl-2-(1 *-cyklohexenyl)glycinM. D - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-2- (1'-cyclohexenyl) glycine

Tato sloučenina se připraví za použití výše uvedeného postupu tak, že se tam použitý D-(-)-2-(3 ^z-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycin nahradí ekvimolárním množstvím D-(-)-2-(1'-cyklohexenyl)glycinu, připraveného podle belgického patentového spisu 773 773 (Farmdoc 25 515T) nebo amerického patentového spisu 3 824 237·This compound is prepared using the above procedure by replacing the D - (-) - 2- (3 ^z -methyl-4'-hydroxyphenyl) glycine used therein with an equimolar amount of D - (-) - 2- (1'- cyclohexenyl) glycine, prepared according to Belgian patent 773 773 (Farmdoc 25 515T) or US patent 3,824,237;

N. D-(-)-N-terč.butoxykarbonyl-2-(3'-chlor-4 *-hydroxyfenyl)glycin se připravuje například za použití postupu, který byl popsán v americkém patentovém spise 3 489 751.N. D - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-2- (3'-chloro-4'-hydroxyphenyl) glycine is prepared, for example, using the procedure described in U.S. Patent 3,489,751.

O. D-(-)-N-terč.butoxykarbonyl-2-(1',4^cyklohexadienyl)glycinO. D - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-2- (1 ', 4'-cyclohexadienyl) glycine

Tato sloučenina se připraví za použití postupu uvedeného výše, a to tak, že se nahradí D-(-)-2-(3 '-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycin ekvimolární hmotností D-(-)-2-(l' 4'-cyklohexadienyl)glycinu, který je rovněž označován názvem kyselina D-2-amino-2-(1,4-cyklohexadienyl)octová, a připravuje se postupem podle amerického patentového spisu 3 485 819.This compound was prepared using the procedure above by replacing D - (-) - 2- (3'-methyl-4'-hydroxyphenyl) glycine with an equimolar weight of D - (-) - 2- (1 ') 4'-cyclohexadienyl) glycine, also referred to as D-2-amino-2- (1,4-cyclohexadienyl) acetic acid, and is prepared according to U.S. Pat. No. 3,485,819.

P. Kyselina D-(-)-2-terč.butoxykarboxamido-3-(14'-cyklohexadienyl)propionováP. D - (-) - 2-tert-Butoxycarboxamido-3- (14'-cyclohexadienyl) propionic acid

Tato sloučenina se připraví za použití výše uvedeného postupu tak, Že se nahradí D-(-)-2-(3'-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycin ekvimolární hmotností kyseliny D-2-amino-3*(1,4-cyklohexadienyl)propionové, připravené podle amerického patentového spisu 3 485 819.This compound was prepared using the above procedure by replacing D - (-) - 2- (3'-methyl-4'-hydroxyphenyl) glycine with an equimolar weight of D-2-amino-3 * (1,4- cyclohexadienyl) propionic acid, prepared according to U.S. Pat. No. 3,485,819.

Q. Kyselina D-(-)-2-terč.butoxykarboxamido-3-(4'-methoxy-1',4'-cyklohexadienyl)propionováQ. D - (-) - 2-tert-Butoxycarboxamido-3- (4'-methoxy-1 ', 4'-cyclohexadienyl) propionic acid

Tato sloučenina se připraví nahrazením P-(-)-2-(3'-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycinu, použitého při výše popsaném postupu, ekvimolekulovou hmotností kyseliny D-2-amino-3-(4^/-methoxy-1,4-cyklohexadienyl)propionové, připravené podle amerického patentového spisu 3 485 819.This compound was prepared by substituting L - (-) - 2- (3'-methyl-4'-hydroxyphenyl) glycine used in the process described above, ekvimolekulovou weight of D-2-amino-3- ^(4/1-methoxy (4-cyclohexadienyl) propionic acid, prepared according to U.S. Pat. No. 3,485,819.

R. Kyselina 2-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyloctová se připraví například podle amerického patentového spisu 3 766 175S. Kyselina N-terc.butoxykarbonyl-1-aminocyklohexankarboxylováR. 2-tert-Butoxycarbonylaminomethylphenylacetic acid is prepared, for example, according to U.S. Patent 3,766,175S. N-tert-butoxycarbonyl-1-aminocyclohexanecarboxylic acid

Tato sloučenina se připraví za použití výše uvedeného postupu náhradou D-(-)-2-(3'-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycinu ekvimolární hmotností kyseliny 1-aminocyklohexankarboxylové.This compound was prepared using the above procedure by replacing D - (-) - 2- (3'-methyl-4'-hydroxyphenyl) glycine with an equimolar weight of 1-aminocyclohexanecarboxylic acid.

T. Kyselina D-(-)-alfa-terc.butoxykarboxamido-3-thienyloctová se připraví například za použití postupů z amerických patentových spisů 3 634 418 aT. D - (-) - alpha-t-butoxycarboxamido-3-thienylacetic acid is prepared, for example, using the procedures of U.S. Pat. No. 3,634,418 and

198 804 a tam uvedených citací.198,804 and references cited therein.

U. Kyselina D-(-)-alfa-terč.butoxykarboxamido-2-2-thienyloctová se připraví například za použití postupů, popsaných v amerických patentových spisech 3 634 418 s přihlédnutím к tam uvedeným odkazům.U. D - (-) - alpha-tert-Butoxycarboxamido-2-2-thienylacetic acid is prepared, for example, using the procedures described in U.S. Patent 3,634,418, with reference to the references therein.

V. Kyselina beta-(2-terc.buto:ka£arbonylaiiinomethyl-1 ,4-cyklohexadienyl)propionováV. Beta- (2-tert-butoxycarbonylamino-methyl-1,4-cyclohexadienyl) propionic acid

a) Koeeina Ceta“(2-emincuiiethh0-1,4-cnklohexadienyl)propionová .(a) Koeina Ceta '(2-eminomethyl-1,4-cyclohexadienyl) propionic acid.

Roztok 10,74 g (60 mnoU) kyseliny Cebako-minomeelhrOfennOpropionové v 1 000 ' ml kapíaLného amoniaku (po předběžném přidáni asi 50 mg lithia k odstranění sbop vody) se opatrně zředí přidáním 300 ml suchého berc.butylalkoholu. K roztoku se přidává po částech 2,08 g (0,3 ' atom) lithia během 3 hodin,·a reakční směs se míchá po dobu jedné noci bak, že se odpaří kapalný amoniak a reakční směs se zahustí do sucha. Zbytek se rozpustí v 200· mL vody a roztok se chr(imotourťafuje na koloně IR-120 (H⁺ -forma, 500 o.) · a eluuje se kontinuálně za pouužtí 2 000 ml vody a asi 2 000 mL 5% roztoku amon0aku. Frakce, po^tivní na ninhydrin, se spo^jí, zahnutí do sucha a zbytek se krystaluje z 90% ethanolu za vzniku bezbarvých jehLiček.A solution of 10.74 g (60 ml) of Cebaco-minomeelhrophenenopropionic acid in 1000 ml of liquid ammonia (after about 50 mg of lithium was added to remove the sbop water) was carefully diluted by adding 300 ml of dry tert-butyl alcohol. 2.08 g (0.3 atom) of lithium are added portionwise over 3 hours, and the reaction mixture is stirred for one night until liquid ammonia is evaporated and the reaction mixture is concentrated to dryness. The residue was dissolved in 200 mL of water and the solution was chromatographed on an IR-120 (H ⁺ -form, 500 °) column and eluted continuously using 2000 mL of water and about 2000 mL of 5% ammonia solution. The ninhydrin-positive fractions are combined, turned to dryness and the residue is crystallized from 90% ethanol to give colorless needles.

Výtěžek kyseliny b'eta-( 2-^minimeehy0-1,3-cnklihexadie.oyl)-propionivé činí 9,.68 g (89 %), b.t. 228 až 229 °C. ·The yield of [beta] - (2-dimethylamino-1,3-cyclohexadioyl) -propionic acid was 9.68 g (89%), m.p. Mp 228-229 ° C. ·

Infračervené spektrum: ný ^jj⁰¹ 2 130, 1 540, 1 300 cm“'.IR: Nu ^ jj ⁰¹ 2130, 1540, 1300 cm ''.

NIR-sppktrum: delta pj-θ 2,68 (4H, · s, CH₂CH₂C0), 2,74 (4H, s, methylenové skupiny cyklu), 3,68 (2H, · s, CH₂N), 5,79 (2H, s, vinylové vodíky v cyklu).NIR spectrum: δ 2.68 (4H, s, CH ₂ CH ₂ CO), 2.74 (4H, s, methylene groups of the cycle), 3.68 (2H, s, CH ₂ N) 5.79 (2H, s, vinyl hydrogens in the cycle).

Aialýza pro C^H^NC^ vypočteno: 66,27 % C, 83,34 % H , 7,33 nalezeno: 66,25 % C, % H, 8,,52 % H 7,61 % N, 7,71 % N.Found: C, 66.25; H, 8.15; 52, 52; H, 7.61; N, 7.7; 71% N.

. b) Kyseina Ceta-(2-terc.CutoxykarCo]oУ.lamnouothyl-1,4-cyklohexadiklool)propionová. (b) Ceta- (2-tert-butoxycarbonyl) amino-1,4-cyclohexadiclool) propionic acid

Ke směsi 1,40 g (7,7 mnmo) kyseliny Ceta-(2-aminomokty0-1,4-cyklihexadiennl)propionové a 2,02 g (20 mmo) triehhylmios v 50% vodném tetrahndoifuranu (20 m.) se přidá mz^ok 1,43 g (10 mnml) terc.Cstolesteru kyseliny azidomravenčí v 5 mL tetгhlndrifurεnu a reakční směs se míchá přes noc za teploty míst^os!. Směs se promyje · etherem (dvakrát po 20 m.) a vodná vrstva se ilt'^гopei na pH 2 přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs ·se extrahuje chlorffomnem (čtyřikrát po 30 ml) a spojené extrakty se promy^í vodou, načež se vysuáf. Zahuštěním extraktů za sníženého tlaku se získá kyselina Ceta-(2-tecc.Suio:^yk:arCioylaIninoilothhn-1,3-cnklihkxadiennl)pripionuvá ve formě bezbarvého oleje, výtěžek 2,10 g (97 %). íMračervené s^pektrim: ný 1 700, ¹ 51°, ¹ 24⁰, ^{1 160} cm“^{1 λ )R}-is^^rum: ^de3.^ta p^^{3 1,47 (9H}> p^{, b}erc.-Bu-H)^, 2^,45 ⁽4H, s, CH^CH-,),To a mixture of 1.40 g (7.7 mmol) of Ceta- (2-aminomoctyl-1,4-cyclohexadiene) propionic acid and 2.02 g (20 mmol) of triethylmios in 50% aqueous tetrahedifuran (20 mmol) was added mz 1.43 g (10 ml) of tert-azidic acid tert-ester in 5 mL of tetraflundrifurene was added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. · The mixture was washed with ether (twice with 20 m.) And the aqueous layer was ILT ^'г OPEI to pH 2 with dilute hydrochloric acid. The reaction mixture was extracted with chloroform (4 x 30 ml) and the combined extracts were washed with water and then dried. Concentration of the extracts under reduced pressure afforded Ceta- (2-tert-butylcarbonylcarbonylamino-1,3-cyclohexadiene) as a colorless oil, yield 2.10 g (97%). íMračervené with ^p ektrim polymerized and 1 700 ° ¹ 51 ¹ 24 ^{0, 1160 cm "1 λ)} -is ^R ^^ rum ^d e3. ap ^t ^ ^{3 1.47 (9H> p, b} erc. ^Bu-H), 2. 45 ^(4H, s, CH-CH-)

2.69 (4H, s, methylenové skupiny v cyklu, 3,80 (2H,·d, · 5 Hz, CH2N),2.69 (4H, s, methylene cycles, 3.80 (2H, d, 5Hz, CH 2 N),

5.70 (2H, s vinylové vodíky v cyklu).5.70 (2H, with vinyl hydrogen in the cycle).

W. Kyselina Ceta-2-teoc.butuxykarCooyleoioomoehyl:“1-cyklohexenyl )puopinnováW. Ceta-2-teoc.butuxycarCooyleoioomoeethyl: '1-cyclohexenyl) puwnoic acid

V 20 ml 3% vodného roztoku amoniaku se rozpětí 0,92 g · (3,2 mmo) kyseliny beta-^-teoc.CutixyкarCornУ-aoinouothyl-1,4-cyкlohexadiкnyl)propionivé a roztok·se hydrogenuje za tlaku 2,1 atm za pouUAtí 0,1 g 10% paládia na uh-í 3 hodiny v Parrově zařízení. Reakční směs se filtruje, filtrát se oky^^ei na pH 2 přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové a okyselený podíl se extrahuje třikrát vždy za pouH^tí 30 mL ethy^ste!! kyseliny octové. Spojené extrakty se promy^í malým množstvím vody в po vysušení se oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku získá 0,84 g (91 %) ·olejovaté k^^^^li^ny Ceta-(2-terc.SuioxnkarCinnlaminoImehy0-1 -cyklohexenyl)poopionové.In 20 ml of a 3% aqueous solution of ammonia, a span of 0.92 g (3.2 mmol) of beta-4-teoc (Butixicocarboxylic (1,4-cyclohexadienyl) propionic acid) is hydrogenated under a pressure of 2.1 atm using 0.1 g of 10% palladium on carbon for 3 hours in a Parr apparatus. The reaction mixture was filtered, the filtrate was acidified to pH 2 by addition of dilute hydrochloric acid, and the acidified portion was extracted three times using 30 mL of ethyl acetate each time. of acetic acid. The combined extracts were washed with a small amount of water and dried after distilling off the solvent under reduced pressure to give 0.84 g (91%) of an oily to Ceta- (2-tertiarycarboxyquinoline-methyl-1-cyclohexenyl) oil. poopionové.

Infračervené s^ktrum: ný ^kap* 3 35° ' ² . ⁽NH)·, 3 ²⁰⁰ - ^{2 400} (COOH), 1 75⁰ (CO), 1 250, I . 165 cm” .Infrared ktrum s ^: * Nu ^chap 35 ° 3 ^{'second (NH)} ·, ³²⁰⁰ - ²⁴⁰⁰ (COOH) 1 75 ⁰ (CO), 1250, I. 165 cm ”.

(BOC).(BOC).

NM-sp^trum i delt^a °^¹3· 1 ,48 (9H, s, ttrc.bwty]L)^, 1^,5 - 1,8 (4H, m^, CH^Hg), ^; 1,8 -.2,2 (4H,.m, allyl-CHg), 2,4 (4H, CH2CH₂-CO), .3,72 (2H, s,NM-sp ^ trum and deltas ^and 3 ° ≤ ¹ · 1, 48 (9H, s, ttrc.bwty] ^{L), 1,} 5 - 1.8 (4H, ^m, CH ^ ^Hg); -.2,2 1.8 (4H, m, CH allyl), 2.4 (4H, CH 2 CH ₂ -CO) .3,72 (2H, s,

N-CHg).N-CH3).

X. D-(-)-N-ttrc.b)Utoxykarb(vnl“2“(4*-УyaroχymethylfeInrУ.)βlycin .X. D - (-) - N-ttrc.b) Utoxycarb (vnl “2“ (4 * -Oyaroχymethylphosphine) βlycine.

Tato sloučenina, jež . se označuje rovněž názvem D-(-)-N-terc.buOo:yykjrbv>nye-p-lyaroχymeetylfe)nylglycin, se připravuje postupem podlt jihoafrického patentového spisu 73/4055; pro zjednodušení situace je zde reprodukován celý pracovní postup.This compound that. also denoted as D - (-) - N-tert-butyloxy-p-lyaro-trimethylphenylglycine, prepared by the process of South African Patent 73/4055; the whole workflow is reproduced here to simplify the situation.

K roztoku 50,0 g (0,373 mol) 1,4-benzendikarboxal.dshydu v 200 riL suchého ranu se přikapává pod dusíkem a v ledové lázni roztok 104,0 g (0,410 mol) lihliitm—-tri- -(terc.buooxy)aluminia v 500 ml suchého tstrdiydrof uranu. Reiakční směs se míchá 90 minut v lidové lázni, dále se vlije do 2 litrů ledem vychlazeného 2 N roztoku ky^seliny chlorovodíkové, vodný roztok se extrahuje čtyřmi dávkami etheru po 800 m a spojené extrakty v etheru se promy^. za pouužtí 500 ml ledem vychlazeného 5% roztoku УydrogenubУečitanu sodného, dále za pouužtí 500 ml nasyceného roztokuchloridu sodného, a po vysuSení se oddestilov&iím etheru za sníženého tlaku získá 46 g surového p-УydroxymeShyrlbtnzaedeУydb. Surový produkt se chromaaografujt na 1 kg neutrálního oxidu hlinitého a etherem eebvvané frakce ве zahnutí. Chlazením vykry^a^je p-hydroxymeetyrlbenz aldehyd ve výtěžku 17,0 g (35 %), t.t. 44,5 °C.To a solution of 50.0 g (0.373 mol) of 1,4-benzenedicarboxaldehyde in 200 µl of dry wound was added dropwise a solution of 104.0 g (0.410 mol) of lithium-tri- (tert-butoxy) in an ice bath. aluminum in 500 ml of dry tstrdiydrof uranium. Portion to a mixture was stirred for 90 minutes at the bath's, then poured into 2 l ice-cooled 2 N sodium alkyl ^SEL ins HCl, the aqueous solution was extracted with four portions of ether after 800 mA combined extracts were washed with ether ^. using 500 ml of ice-cold 5% sodium hydrogen carbonate solution, then using 500 ml of saturated sodium chloride solution, and, after drying, distilling off the ether under reduced pressure yields 46 g of crude p-hydroxymethylsulfonylbenzene. The crude product is chromatographed on 1 kg of neutral alumina and the ether-containing fraction in the curve. Cooling of the crystals and p-hydroxymethyl p-benzaldehyde in a yield of 17.0 g (35%), mp 44.5 ° C.

K míchanému roztoku 10,0 g (0,0735 mol) p-УydroxymeehylbtnzaldeУydb a 17,1 g (0,15 mol) uhLičitanu. amonného v 110 ml 60% sthanolu se po zahřátí na 50 °C iřikapáíá roztok 4,0 g (0,081 mol) kyanidu sodného, rozpuštěného v 10 ml vody. Reiakční směs se míchá za zahřívání na 55 až 60 oc po 3 hodiny, načež se na hodinu zvýši teplota na 85 °C. Po ochLazení v ledové lázni se upraví pH roztoku na hodnotu 6 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, pevný poddl, který se vyloučí chlazením přes noc, se o(d’iltrbjt, pr omyje se studenou vodou a vysušením se získá 11,0 g (72 %) 5-(li-hydrox;yleehyleenyl)Уyal^rtoinu o b.t. 189 až 196 (za rozkladu). Tato látka se použije bez jakéhokoli čištění pro přípravu odp^vídajcí aminokyseliny.To a stirred solution of 10.0 g (0.0735 mol) of p-hydroxymethylbenzaldehyde and 17.1 g (0.15 mol) of carbonate. ammonium chloride in 110 ml of 60% ethanol, a solution of 4.0 g (0.081 mol) of sodium cyanide dissolved in 10 ml of water is added dropwise after heating to 50 ° C. The reaction mixture was stirred with heating to 55-60 ° C for 3 hours, then the temperature was raised to 85 ° C for 1 hour. After cooling in an ice bath, the pH of the solution was adjusted to 6 by addition of concentrated hydrochloric acid, the solid which precipitated by cooling overnight was filtered, washed with cold water and dried to give 11.0 g (72%). 5- (1 H -hydroxymethyl-phenyl) -thaldehyde, mp 189-196 (dec.) This material was used without any purification to prepare the corresponding amino acid.

Směs 10,9 g (0,053 mol) 5-(p-УyaroxyneehylfeInУ-)-Уyaantoinu a 2,5 g (0,081 mol) oktahydrátu hydroxidu barnatého v 125 ml vody se míchá za zahřívání k varu pod zpětným clhLadičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení v ledové lázni se reakční směs zředí.při dáním 125 ml vody. Roztok se oky přidáním končen kované kyseliny sírové na pH 1, síran barnatý se. «^11^^ jt a pH filtrátu se upraví uhličianeem olovnatým .na hodnotu 6. Síran olovnatý se otdfl·^^ je, filtrát se nasytí sirovodíkem a sirník olovnatý se Azeotropní destilací se potom zahuutí vodný roztok na objem 100 ^l, přičemž se azeotropní destilace provádí za sníženého tlaku. Ochlazením se vyloučí 5,2 g (54 %) p-Уyarox;yeetylfeτnrlglycinu o t.t. 228 až 229 °C a tato látka má po krystalizaci ze směsi sthanolu a vody t.t. 230 až 231° (za rozkladu). 'A mixture of 10.9 g (0.053 mol) of 5- (p-γyaroxyneethylphosphine) -yalantoin and 2.5 g (0.081 mol) of barium hydroxide octahydrate in 125 ml of water was stirred and heated to reflux for 18 hours. After cooling in an ice bath, the reaction mixture was diluted with 125 ml of water. The solution was added to pH 1 by addition of terminated sulfuric acid, barium sulfate was added. The pH of the filtrate is adjusted to 6 with lead carbonate. The lead sulphate is saturated, the filtrate is saturated with hydrogen sulphide and the lead sulphide with azeotropic distillation is then concentrated to a volume of 100. the azeotropic distillation is carried out under reduced pressure. 5.2 g (54%) of β-γ-γ-oxyl-ethylphenylglycine, m.p. 228 DEG-229 DEG C. and crystallized from a mixture of ethanol and water, m.p. 230 DEG-231 DEG (with decomposition). '

Analýza . pro C9H1NO3 .Analysis. for C9H1NO3.

vypočteno: 59,66 % C , 12 % H,, 7,33 % N5 .calculated: 59.66% C, 12% H, 7.33% N5.

nalizsno: 59,62 % C, 6,24 % H, 7,33 % N.Found:% C, 59.62;% H, 6.24;% N, 7.33.

K roztoku 8,0 g (0,0.44 mo'l) i-УydroχlIlethylefnylglycinu a 8,8 g (0,087 mol) triehlyrlminu v 160 ml vody st přidá 6,95 g (0,049 mol) ttrc..butoэykarbonylaziau, rozpuštěného v 120 mL t strhy drof uranu. Reia^ní směs se míchá přts noc za teploty místnooti, načtž se promuje dvakrát za pouužtí vždy 200 ml etheru, vodný poddl se potom překryji etherem a okysel za chlazení v lidové lázni na hodnotu pH 3 až 3,5 přidáním 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Dále se okyselený roztok extrahuji třemi podíly po 200 ml etheru, spojené roztoky v etheru se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení se ether oddestiluje za sníženého tlaku. Vzniklý olej, získaný jako zbytek, se trituruje s chloroformem a hexanem, pevný podíl se odfiltruje a získá se tím DL-N-terc.butoxykarbonyl-p-hydroxymethylfenylglycin ve výtěžku 7,74 g (63 %), t.t. 139 až 141,5° (rozklad).To a solution of 8.0 g (0.044 mol) of 1-hydroxy-ethylethylglycine and 8.8 g (0.087 mol) of triehlyrminine in 160 ml of water was added 6.95 g (0.049 mol) of tert-butyloxycarbonylase, dissolved in 120 mL. t drof uranium drof. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature, then washed twice with 200 ml of ether each time, the aqueous phase is then covered with ether and acidified by cooling in a folk bath to a pH of 3 to 3.5 by addition of 3 N hydrochloric acid solution. . Next, the acidified solution was extracted with ether (3.times.200 ml), the combined ethereal solutions were washed with saturated sodium chloride solution and, after drying, the ether was distilled off under reduced pressure. The resulting oil obtained as a residue was triturated with chloroform and hexane, and the solid was filtered to give DL-N-tert-butoxycarbonyl-p-hydroxymethylphenylglycine in a yield of 7.74 g (63%), m.p. 139-141.5 ° (decomposition).

Analýza pro ^C14^H19^N05Analysis for ^C 14 ^H 19 ^NO 5

vypočteno: calculated: 59,78 % C, 6,81 % H, 4,98 % N; % C, 59.78;% H, 6.81;% N, 4.98; nalezeno : found: 59,67 % C, 6,76 % H, 4,69 % N. % C, 59.67;% H, 6.76;% N, 4.69.

Směs 7,560 g (0,0269 mol) DL-N-terč, butoxykarbonyl-p-hydroxymethylfenylgly činu a 10,199 g (0,0269 mol) chininu se rozpustí v 110 ml vroucího ethanolu, roztok se ochladí na teplotu místnosti a nechá se krystalovat přes noc, potom se sůl odfiltruje, a tato krystalizace se opakuje třikrát.A mixture of 7.560 g (0.0269 mol) of DL-N-tert-butoxycarbonyl-p-hydroxymethylphenylglycine and 10.199 g (0.0269 mol) of quinine is dissolved in 110 ml of boiling ethanol, cooled to room temperature and allowed to crystallize over night, then the salt is filtered off, and this crystallization is repeated three times.

Z 17,76 g soli o b.t. 198 až 201° a o specifické rotaci alfa -149,8° (c - I, methanol) se získá po třech krystalizacích rozštěpená sůl ve výtěžku 4,6 g a o t.t. 205 až 206 °C, £alfajj)5 -163,4° (с = 1 , methanol). Další krystalizací se již hodnota optické rotace nezvýší.From 17.76 g of salt, m.p. 198 DEG-201 DEG and with a specific rotation of .alpha. -149.8 DEG (c-1, methanol), after three crystallizations, the cleaved salt was obtained in a yield of 4.6 g. 205 DEG-206 DEG C., [.alpha.] D @ 15 = -163.4 DEG (.delta. = 1, methanol). Further crystallization no longer increases the optical rotation value.

Levotočivá sůl chininu a D-(-)-N-terc.butoxykarbonyl-p-hydroxymethylfenylglycinu se suspenduje v 75 ml vody a 175 ml etheru v ledové lázni a přidáním 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH upraví na 2,5. Po oddělení vrstvy etheru se vodný podíl extrahuje do dvou dávek etheru po 100 ml, spojené roztoky v etheru se promyjí za použití 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a po vysušení se ether oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s chloroformem a hexanem a po filtraci se získá D-(-)-N-terc.butoxykarbonyl-p-hydroxyraethylfenylglycin ve výtěžku 1,68 g (98 b.t. 111 až 113,5° (rozklad), hodnota specifické rotace [alfajp* = -136,5° (c - 1 , methanol).The levorotatory salt of quinine and D - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-p-hydroxymethylphenylglycine was suspended in 75 ml of water and 175 ml of ether in an ice bath, and the pH was adjusted to 2.5 by addition of 3 N hydrochloric acid. After separation of the ether layer, the aqueous portion is extracted into two portions of ether (100 ml each), the combined ethereal solutions are washed with 100 ml of saturated sodium chloride solution and, after drying, the ether is distilled off under reduced pressure. The residue was triturated with chloroform and hexane and filtered to give D - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-p-hydroxyraethylphenylglycine in a yield of 1.68 g (98 bt 111-113.5 ° (decomposition), specific rotation value [ [α] D = -136.5 ° (c - 1, methanol).

Použití enaminově blokované skupiny s vhodným postranním řetězcem v poloze -7-, obsahujícím volnou aminoskupinu, před acylací základní struktury, jako je struktura II, je dobře známo z amerických patentových spisů 3 223 141, 3 813 390, 3 813 391, 3 834 141 a belgického patentového spisu 773 773. Pro zjednodušení je.zde dále připojeno několik specifických příkladů.The use of an enamine blocked group with a suitable side chain at the -7- position containing a free amino group prior to acylation of a framework such as structure II is well known in U.S. Patents 3,223,141, 3,813,390, 3,813,391, 3,834,141 and Belgian Patent 773,773. For the sake of simplicity, several specific examples are set forth below.

Sodná sůl kyseliny 2- [n-(1-ethoxykarbony1propen-2~yl)aminomethyl] -1,4-cyklohexadienyloctové (4):2- [n- (1-ethoxycarbonylpropen-2-yl) aminomethyl] -1,4-cyclohexadienylacetic acid, sodium salt (4):

Do míchaného roztoku 460 mg (0,02 mol) kovového sodíku v 100 ml absolutního ethanolu se přidá 3,34 g (0,02 mol) kyseliny 2-aminomethyl-1,4-cyklohexadienyloctové a 3,1 g (0,024 mol) ethylesteru kyseliny acetoctové a reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem za míchání po 4 hodiny. Horká reakční směs se filtruje a stáním filtrátu za chladu přes noc se vyloučí 2,0 g bezbarvých jehliček 4 o t.t. 264 °C. Další produkt ve'výtěžku 3,3 g se získá zahuštěním matečného louhu. Celkový výtěžek činí 5,3 g (88 %).To a stirred solution of 460 mg (0.02 mol) of sodium metal in 100 ml of absolute ethanol was added 3.34 g (0.02 mol) of 2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienylacetic acid and 3.1 g (0.024 mol) of ethyl ester acetic acid and the reaction mixture is heated to reflux with stirring for 4 hours. The hot reaction mixture was filtered and standing the filtrate in the cold overnight to give 2.0 g of colorless needles 4, m.p. 264 ° C. Another 3.3 g product was obtained by concentrating the mother liquor. The total yield was 5.3 g (88%).

Infračervené spektrum ný 3 300, 1 635, 1 600, 1 570, 1 300, 1 275, 1 ПО, 1 090 cm’.Infrared Spectrum 3 300, 1 635, 1 600, 1 570, 1 300, 1 275, 1 ПО, 1 090 cm '.

NMH-spektrum delta i₍₂₃ (зн, t, 7Hz,CH₂CH₃), 1,96 a 2,25 (3H, s, C=^C=CH₃, cis a trans), 2,70 (4H, s, H₂C<·), 3,04 (2H, s, CH₂C0), 3,66 a 3,95 (2H, s, СЦх-N, cis a trans), 4,07 (2H, q, 7 Hz, CH₂CH₃), 4,45 4,56 (1H, s, =^, cis a trans), 5,76 (2H, s,Δ H NMR spectrum δ ₍₂₃ (δ, t, 7Hz, CH ₂ CH ₃ ), 1.96 and 2.25 (3H, s, C = C = CH ₃ , cis and trans), 2.70 (4H , s, H ₂ C <·), 3.04 (2H, s, _CH2 C0), 3.66 and 3.95 (2H, s, N-СЦх, cis and trans), 4.07 (2H, q, 7 Hz, CH ₂ CH ₃ ), 4.45 4.56 (1H, s, = 4, cis and trans), 5.76 (2H, s,

Analýza pro H₂₀NO₄Na vypočteno: 59,76 % C, 6,69 % H, 4,64 % N; nalezeno: 59,69 % C, 6,76 % H, 4,75 % N.Analysis for H ₂₀ NO ₄ Na: calculated: 59.76% C, 6.69% H, 4.64% N; Found:% C, 59.69;% H, 6.76;% N, 4.75.

Sodná , sŮL kyseliny S-N-^-methoxykarborol^-iemeflvinyD-aLfa-emino-aifa-^-metlhZl“ -4 ^z-lydroxyaeoyl)octonéSodium salt of SN - ^ - ^ methoxykarborol -iemeflvinyD-alpha-amino-AIFA - ^ - metlhZl "-4 ^of -lydroxyaeoyl) Octon

K míchanému roztoku 3,02 g (0,078 mol) hydroxidu sodného n 320 ml methanolu se přidá 0,08 mol D-(-)-2-(3--metlyl-^-olyrdroxyaenyltelyciou b reakční směs se zahřívá k varu pod zpětrýi chladičem za přidávání roztoku 9,6 ml. (0,088 mol) meethlesteru kyseliny acehoctoné n 80 ml methanolu během 30 minut. Po zahřívání reakční síísí do varu po dobu dalších 30 minut se methanol.oddeetiluje za současného přidávání toluenu stejnou rycíhootí, jak methanol oddeetilonáná, takže reakční směs má stále přibližně stejný mitřní objem.To a stirred solution of 3.02 g (0.078 mol) of sodium hydroxide n 320 ml of methanol is added 0.08 mol of D - (-) - 2- (3-methyl-4-olyrdroxyaenyltelylation) b the reaction mixture is heated to reflux under reflux. with a solution of 9.6 ml (0.088 mol) of acehoctonic acid meethlester n 80 ml of methanol for 30 minutes After heating the reaction mixture to boiling for a further 30 minutes, methanol is distilled off while adding toluene in the same manner as methanol is de-distilled. the reaction mixture still has approximately the same miter volume.

Jakmile vnitřní teplota reakční smmsi dosáhne ' 100 °C, suspenze se odhadí v ledové lázni, tam se clh-adí 4 hodiny, pevný podíl se oddiltruje, dobře se promuje toluenem a po sušení na vzduchu se pevný poddl dále suší nad kysličníkem i^os^i^oeedým do konstantní váhy za vzniku pevné sodné soli kyseliny D-N-(2 . -eethocχlíbro]цn--1-meteylyiIinl. )--aaa-beinoc¢b.ab-(3 '-methyy-4 ^/-hldrc:χyfenyl)octcvé.When the internal temperature of the reaction mixture reached 100 ° C, the suspension was discarded in an ice bath, held there for 4 hours, the solid was filtered off, washed well with toluene, and after drying in air, the solid was further dried over carbon dioxide. ^ i ^ oeedým to constant weight to yield solid sodium salt of DN- (second -eethocχlíbro] цn - 1-meteylyiIinl.) - ¢ aaa-beinoc b.ab- (3 '-methyl-4 ^/ -hldrc: (phenylphenyl) acetate.

Sodná sůl kyseliny D-N--22methocyklíaobc0lL-methyOyivy0lL-abfa--beinoo-.afa-(3 --eethcxy-4^Z-Oldrcxyae^oyl)cctcvé. .Acid sodium salt DN - 22methocyklíaobc0lL-methyOyivy0lL-abfa - beinoo-.afa- (3 --eethcxy -Oldrcxyae ^Z-4-oyl) cctcvé. .

K míchanému roztoku 3,02 g (0,078 mol) hydroxidu sodného v 320 ml methanolu se přidá 0,08 mol D-(-)-2-(3-mtlethcxy-4^/hyrercxlaenyl)glycinu b získaná reakční směs se zahřívá do bodu varu pod zpětrým chladičem, zatímco se přidává roztok 9,6 ml (0,088 mml) etlylesteru kyseliny octové v 80 ml ϋ^ΟβηοΙπ bělem 30To a stirred solution of 3.02 g (0.078 mol) of sodium hydroxide in 320 ml of methanol is added 0.08 mole of D - (-) - 2- (3-mtlethcxy-4 ^/ hyrercxlaenyl) glycine b the reaction mixture is heated to the boiling point under a reflux condenser while adding a solution of 9.6 ml (0.088 mml) of ethyl acetate in 80 ml of 30 ^ ΟβηοΙπ white 30

Rehkční směs se dále udržuje ve varu pod zpětném chladičem po 30 minut, potom se methanol cddestiluje za současného přidávání toluenu takovou · ryclh.ootí, že se objem reakční směsi udržuje přibližně na stejné výši. Jakmile vnitřní teplota dosáhne 100 °C, chladí se suspenze v ledové vodě po 4 hodiny, pevný poddl se oodiltruje, dobře se promyje toluenem, vysuší se na vzduchu, dále ve vakuu nad kysličníkem acsforč0Jým až do konstantní véiiy, takže se tím získá jako pevný poddl D-N--22metho:ιQrXlraob01-1 -m-eeylviny0l-a-fab-bino-clfab-3 *-eethoэχrl4'-hydrcxyf enyloctová kyselina ve formě sodné soli. .The mixture was further heated at reflux for 30 minutes, then methanol was distilled off while adding toluene such that the volume of the reaction mixture was maintained at approximately the same level. Once the internal temperature reaches 100 ° C, the suspension is cooled in ice water for 4 hours, the solid is filtered off, washed well with toluene, air-dried, then vacuum-dried until it is constant, so that it is obtained as a solid. according to DN-22metho: QXXlobob01-1-1-1---m fabm -mey a--a----fab-fab a-sodium-α-fab-bino-clfab-3 * -ethoxyl-14'-hydroxyphenylacetic acid. .

Za podobného používání protonově chráněné skupiny, jako je tomu v případě lydrocchoridu chloridu kyseliny, což je rovněž dobře známo z literatury, se postupuje takto:Using a proton-protected group similar to the acid chloride lydrocchoride, as is also well known in the literature, proceed as follows:

HylLdoch0orid chLcrieu D-(-)-2-(3^z-eetho2χг-4^/-lydrc:χff ernyJglycinu se připraví ve vysoké · čistotě s vysokou účinnootí tímto postupem:Chlorocyclide D - (-) - 2- (3 ^of -eethoxyl-4 ^/ -lydric) glycine glycine is prepared in high purity with high efficiency as follows:

Ve 100 ml dioxanu se rozmíchá asi 0,06 mol D---)-2-(3'-eethocχ·l-4-hlllro2χrlaeolLglycinu b za míchání se do suspenze zavádí plynný acsgeo za udržování teploty suspenze v rozmezí 50 až 58 °C. Celkově se zavádí iosgen po dobu 3,5 hod za vzniku žlutého roztoku. Nadbytek iosgenu se potom vypudí dusíkem b do roztoku se zavádí po dobu 2,5 hod plynný. chlorovodík, dále se roztok míchá b zředěním · malého mrnoství etherem se získají krystaly, které se přidají jako očko do hlavního poddlu. Roztok se dále míchá 16 hodin za teploty 20 až 25 °C, získaná suspenze krystalického hydrochlcridu D-(-)-2-(3 ^z-eethc:Jχy-4'-lldrc:ιχl‘enol ^l^ylcHoridu se filtruje, takže se . tím získá prodidct. ·'About 0.06 mol of D 2 -) - 2- (3'-ethoxy-1-4-hydroxy-4-glycol) glycine b is stirred in 100 ml of dioxane while stirring, acsgeo gas is introduced into the suspension while maintaining the temperature of the suspension at 50 to 58 ° C. A total of iosgene was introduced over 3.5 hours to form a yellow solution, and excess iosgene was then purged with nitrogen b and gaseous gas was introduced for 2.5 hours, then the solution was stirred b by diluting with a small amount of ether to give crystals. The solution is further stirred for 16 hours at a temperature of 20 to 25 ° C, the obtained suspension of crystalline hydrochloride D - (-) - 2- (3 ^of- teethc: Jχy-4'-lldrc: ιχl) is added. The enol-1-ylcarbide is filtered to give the prodrug.

Poddl na filtru se promyje dioxLuiím b eeetoylenchlcriděe,· načež se sušením ve vakuovém exsikátoru nad kysličníkem aosaoreC]ým získá asi 7 g hydro echo ridu chloridu D-4-)-2-(3^z‘^θϊ]οο2Χι4 ^z-hl<iгcxyaθnyl)gllcinu.The filter was washed with dioxane / diethyl chloride, then dried in a vacuum desiccator over aosaic acid to give about 7 g of D-4 -) - 2- (3 ^of 2-chloro-4-chloro) hydrochloride ^from 1-hexoxyalkynyl. ) gllcin.

Příprava lydroclhLoridu chloridu kyseliny D-(-)42-beinoc2-(4-acetcxyaeloyl)4CctovéPreparation of D - (-) 42-Benoxy-2- (4-acetyl-oxoyl) 4-acetic acid chloride chloride

Směs 83,6 g (0,40 mol) kys^eHi-ny D-(-)-2-aeinoc2-(4-acetoxyael0l1)octové b 1,25 1 bezvodého meethyenclhoridu se ochladí na -5 °C za michíáií) potom se pomalu přidává 152 g cihori du fosforečného a ještě 4 mL dimethylforaamidu a reakční směs se míchá 4 hodiny za chLazení na 0 °C. Pevný podíl se odfiltruje) promyje se bezvodýfa methylenchloridem a sušením ve vakuu za teploty místnosti se získá 61·g (57,5 %) produktu.A mixture of 83.6 g (0.40 mol) of D-(-) - 2-amino-2- (4-acetoxyalphenyl) acetic acid (1.25 L of anhydrous meethylene chloride is cooled to -5 ° C with stirring) then 152 g of phosphorus pentasulfide and 4 mL of dimethylforaamide are slowly added and the reaction mixture is stirred for 4 hours while cooling to 0 ° C. The solid was filtered off, washed with anhydrous methylene chloride and dried in vacuo at room temperature to give 61 g (57.5%) of product.

Analýza pro chLor vypočteno: 26,9 %, nalezeno : 27,2 %.Analysis calculated for chlorine: 26.9%, found: 27.2%.

Příprava kαrbkxya]nnydrifu kyseliny D-mEaidlovéPreparation of D-mEaidlic acid carbonyloxydrif

C₆H5CH-COOH ^⁰°¾C ₆ H ₅ CH-COOH 4 ⁰ ° ¾

OHOH

СбН5-<р—pOСбН5- <р — pO

O oO o

XX

Karboxyanydrid kyseliny D-mεlodlLkoé (2)D-Methylcarboxylate (2)

Po·dobu 30 minut se zavádí fosgen do roztoku 2,0 g (0,013 mol) kyseliny D-(-)-mandlové ·(1) v suchém tetrhydrofurenu a získaný roztok se ponechá stát přes noc, načež se získaný roztok zahřívá 10 minut k varu pod zpětným chladičem. ·Odffstilo várním rozpouštědLa za sníženého tlaku se získá olejovitý zbytek, který se ztuží triuuoováním s 20 ml n-hexanu. Produkt se · odfiltruje a vysuší se ve vakuu nad hydroxidem draselným. · Ve výtěžku 2,3 g · se . takto získá karboxyanhfdrid kyseliny D-mandfové.Phosgene is introduced into a solution of 2.0 g (0.013 mol) of D - (-) - mandelic acid (1) in dry tetrhydrofuran for 30 minutes and the solution is allowed to stand overnight, then the solution is heated for 10 minutes. reflux. The solvent was removed by filtration under reduced pressure to give an oily residue which was solidified by trituration with 20 ml of n-hexane. The product is filtered off and dried under vacuum over potassium hydroxide. In a yield of 2.3 g · sec. D-mandphic acid carboxylate hydride is thus obtained.

infračervené spektnm ný HlaX ^{1 895, 1 875, 1 780} cm*“¹.infrared spectral HlaX ^{1,895, 1,875, 1,780} cm * ¹ .

Mezi nejúčimější · látky podle tohoto vynálezu patří ty sloučeniny, které mají konfiguraci D- na alfa-hllíkovém atomu v postranním řetězci v poloze -7-, to jsou ty, které. ' se připravují . z D-2-fenylglycinu nebo kyseliny D^j^ea^n^lové nebo z moooouussitrvaných derivátů D-2-fenylglycinu nebo kyseliny В-тш^оуё, jak je to zde popsáno. Dále pak ·konfigurace na dvou opticky aktivních, asymeerických centrech beta-laktmlOoého seskupení je taková, jako je tomu v cefalkuporiou C, který byl připraven fe]mentováoíe; jakož i v kyselině 7-amiokcefalkupkranové, jež byla připravena z těchto látek.Among the most effective compounds of the present invention are those compounds having the D- configuration at the alpha-carbon atom in the side chain at the -7- position; are being prepared. from D-2-phenylglycine or D 2 -phenylglycine acid or from mono-substituted D-2-phenylglycine or N 2 -phenylglycine derivatives as described herein. Furthermore, the configuration at the two optically active, asymmetric centers of the beta-lactone moiety is as in Cephalophoria C, which has been prepared by phenetics; as well as in 7-amioccephalcycranic acid prepared from these substances.

Další příklady jsou připojeny pro popis postupu podle tohoto vynálezu, nikoli však pro jakékoli omezování, tohoto postupu. Všechny hodnoty teplot · jsou uváděny ve stupních Celsia. Kalina 7-aeinocefalosporlnooá se zkracuje jako 7/ACA, přičemž -ACA- znamená skupinu strukturyFurther examples are appended to describe the process of the invention, but not to limit it. All temperature values are in degrees Celsius. Viburnum 7-aeinocephalosporin is shortened as 7 / ACA, with -ACA- representing a group of structure

-NH-CH-CH CH₂ o-<S-^_cZi-CH₂I-NH-CH-CH ₂ O- <S- ^ _CZ I-CH ₂ L

COOH takže kyselinu 7-aeinocefaL.ksportrnovou -7-ACA lze vyjác^it schematisovným vzorcemCOOH so that 7-aeainocephylsportsonic acid -7-ACA can be exemplified by the schematic formula

H-ACA-O-C-CHH-ACA-O-C-CH

Pod názvem Skellyuoloe B je označována pet^L-etherová frakce o b.v. 60 až 68 °C, kterou tvoří v pod^atě n-hexan.Skellyuoloe B is the pet-L-ether fraction of b.v. 60-68 ° C, which is n-hexane.

LA-1 pryskyřice je směs sekundárních aminů, kde každý sekundární amin má vzorecThe LA-1 resin is a mixture of secondary amines wherein each secondary amine has the formula

kde každý z obecných - symbolů R¹,² a rJ znamená jedtaovazný alifatický uhlovodíkový zbytek 1 2 3 a kde R ¹ , R- a RJ znamenaaí soubor od 11 až do 14 atomů UhLíku. Tato směs sekundárních aminů, jež je někdy označována v příkladech jako kapalná směs aminů δ. II, je čirá, ambrově zbarvená kapalina s těmito dále uvedenými fyzikálními vlastnostmi: viskosita při 25 °C 70 cpd, specifická hmoonost při 20 °C činí 0,826; index lomu při 25 °C činí 1,4554, destilační rozmezí za vakua 1,3 kPa až do 170 °C 170 až 220 °C 220 až 230 °C nad 230 °Cwherein each of R ¹ , ^2, and rJ is a monovalent aliphatic hydrocarbon radical 1 2 3, and wherein R ¹ , R ¹ , and R J are from 11 to 14 carbon atoms. This mixture of secondary amines, sometimes referred to in the examples as a liquid mixture of amines δ. II, is a clear amber-colored liquid having the following physical properties: viscosity at 25 ° C 70 cpd, specific gravity at 20 ° C is 0.826; refractive index at 25 ° C is 1.4554, distillation range under vacuum 1.3 kPa up to 170 ° C 170 to 220 ° C 220 to 230 ° C above 230 ° C

0,5 % %0.5%%

%%

6,5 %6.5%

Ira-120 se rovněž označuje jEko Abebeite-120 a je to silný katex, obalující zbytky sulfonovýčh kyselin. Jde o běžně dostupný katex typu polystyrénových sulfonových kyselin, takže je to na jádře sulfonovaná polystyrénová pryskyřice, zesítěná divinylbenzenem, získaná postupem, který je popsán Krmin-em, Ion ExcJhange Reeins, druhé vydání (1958); J. Wiley Sons, lne. Temže viz například str. 84 a 87.IRA-120 is also referred to as Abebeite-120 and is a strong cation exchange resin that encapsulates sulfonic acid residues. It is a commercially available polystyrene sulfonic acid type cation exchanger, so it is a core sulfonated polystyrene resin crosslinked with divinylbenzene, obtained by the procedure described by Krmin, Ion ExcJhange Reeins, second edition (1958); J. Wiley Sons, Inc. Thames see, for example, pages 84 and 87.

Příklad 1Example 1

Kysslina 7-(2-abinoobthulfennlaaetanido)-3-(1-karboxymbthylteerazoO-5-yltUiobethyl)-3-cefem-4-karboxylová ch₂nh₂ 7- (2-Amino-biphenyl-3-enoethanoic acid) -3- (1-carboxy-methyl-thiazol-5-yl-tert-butyl) -3-cephem-4-carboxylic acid ₂ nh ₂

|COOH| COOH

1. Do tříhrdlé banky, obsEuJdící 100 ml vody, zbavené iontů, vybavené míchadlem a teploměrem, se vnese 7,6 g (0,021 . mol) kyseliny 7-aminao--(1-karbo)χy]btnylSeerazol-5-slthiObntUyl)· -3-cefem-4-karboxylové a 3,4 g (0,034 mol) N-шbnhuSmbгfoliaž. Roztok se za míchání vychladí za použití ledové lázně na 0 °C a udržuje se na této teplotě.1. Into a three-necked flask containing 100 ml of deionized water, equipped with a stirrer and a thermometer, was charged 7.6 g (0.021 mol) of 7-amino-1- (1-carbonyl) -benzyl-sertazole-5-slothiobenzyl). -3-cephem-4-carboxylic acid and 3.4 g (0.034 mol) of N-benzylphenyl. The solution was cooled to 0 ° C with stirring using an ice bath and maintained at this temperature.

2. V jiné baňce, vybavené rovněž míchadlÉm, se vnese do 184 . ml tetrihydrofuranu 9,6 g (0,03 mol) sodné soli kyseliny 2-(1-mbehooyУarroonl-1~propena2-ylabinoobthuS)í'enyloctové a za mícháni se suspense ochladí na -30 °C za pouužtí lázně s pevným kysliěníkm uhU^čitým a acetonem. Za nepřnrušovεaLého míchání a za chlazení na -30 °C se přidá 20 kapek dimetthylbeazslaminu a 4,4 g (0,03 mol)' isobutylnstnrž kyseliny i]uLoImravenδí. Vvnňklá rnakčaí směs se míchá 5 minut.2. In another flask, also equipped with a stirrer, add to 184. ml of tetrihydrofuran 9.6 g (0.03 mol) of 2- (1-methylbenzoic acid-1-propen-2-ylabino-benzyl) phenylacetic acid sodium salt and the suspension is cooled to -30 ° C with stirring using a solid carbon dioxide bath. and acetone. While stirring continuously at -30 ° C, add 20 drops of dimethylbenzylamine and 4.4 g (0.03 mol) of isobutyl acid solution. The resulting mixture was stirred for 5 minutes.

3· Směs ze stupně 2 se najednou přidá za mícHiání do roztoku připraveného . ve stupni 1, získaný roztok se ochladí na 3 . °C a takto se udržuje za míchání hodinu.The mixture of step 2 is added in one portion to the solution prepared while stirring. in step 1, the solution obtained is cooled to 3. ° C and thus maintained under stirring for an hour.

4. Z reakční směsi se odddntilžjn tntr(Uydrofuraa za teploty 30 . °C za pouužtí vakua kPa.4. Separate the reaction mixture (Udrofuraa at 30 ° C using a vacuum of kPa).

5. Hocdnota pH zbylého vodného roztoku se upraví na 4,0 za použžtí koncentrované kyseliny chlorovodíkové.5. Adjust the pH of the remaining aqueous solution to 4.0 using concentrated hydrochloric acid.

6. Přidá se 2,5 g aktivního uhlí (Darco G-60) к výše uvedenému roztoku a odbarvovaný roztok se míchá 20 minut; uhlí se odfiltruje.6. Add 2.5 g of activated carbon (Darco G-60) to the above solution and stir the bleached solution for 20 minutes; the coal is filtered off.

7. Filtrát se převrství za použití 120 ml ethylesteru kyseliny octové a za míchání se hodnota pH sníží na 3,8 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Určitý podíl nahnědlých pevných látek, který se popřípadě vyloučí, se odfiltruje (uchovat pro případné další zpracování a regenerování).7. Overlay the filtrate using 120 ml of ethyl acetate and reduce the pH to 3.8 by adding concentrated hydrochloric acid while stirring. Some of the brownish solids that eventually precipitate is filtered off (retained for possible further processing and recovery).

8. Za použití ledové lázně se filtrát ochladí na 5 °C a hodnota pH se sníží na 2,5 až 2,8 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, teplota se udržuje na 5 °C a v míchání reakční směsi se pokračuje hodinu.8. Using an ice bath, cool the filtrate to 5 ° C and reduce the pH to 2.5-2.8 by adding concentrated hydrochloric acid, maintaining the temperature at 5 ° C, and continue stirring the reaction mixture for an hour.

9. Produkt, který se vyloučí, se odfiltruje, podíl na filtru se promyje za použití 5 ml studené a iontů zbavené vody, dále za použití 5 ml studeného methanolu.9. The product which precipitates is filtered off, washed with 5 ml of cold and deionized water, followed by 5 ml of cold methanol.

10. Pevná kyselina 7-(aminomethylfenylacetamido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-’karboxylová se suší na vzduchu do konstantní váhy; v typicky provedeném pokusu se získá 4,1 g produktu.10. Solid 7- (aminomethylphenylacetamido) -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid is dried in air to constant weight; in a typical experiment 4.1 g of product are obtained.

11. Produkt, který se získá postupem ve stupni 10, se proseje sítem z nerezové oceli o velikosti ok 200 mesh.11. The product obtained in step 10 is passed through a 200 mesh stainless steel sieve.

12. 10 g takto tříděného produktu se rozmíchá do 100 ml chloroformu, přidá se 5 ml triethylaminu, směs se za prudkého míchání vyhřeje na 50 °C a na této teplotě se udržuje za míchání po 5 minut.12. 10 g of the product thus separated are mixed into 100 ml of chloroform, 5 ml of triethylamine are added, the mixture is heated to 50 DEG C. with vigorous stirring and kept at this temperature for 5 minutes with stirring.

13. Směs se filtruje za horka; kyselina 7-amino-3-(1-'karboxyniethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová, pigmenty a další nečistoty jsou rozpustné v horkém chloroformu za přítomnosti triethylaminu. Podíl na filtru se promyje za použití 25 ml chloroformu a suší se na vzduchu po 2 hodiny. Výtěžek 1,8 g kyseliny 7-(2-aminomethylfenylacetamido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové.13. Filter the mixture hot; 7-Amino-3- (1-carboxyniethyltetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, pigments and other impurities are soluble in hot chloroform in the presence of triethylamine. The filter was washed with 25 ml of chloroform and air dried for 2 hours. Yield 1.8 g of 7- (2-aminomethylphenylacetamido) -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid.

14- Produkt získaný ve stupni 13 se proseje sítem o velikosti ok 0,076 mm.14 - The product obtained in step 13 is sieved through a 0.076 mm sieve.

15· 10 g takto vytříděného produktu se rozmíchá do 75.ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vše se míchá 10 až 15 minut, směs se filtruje a podíl na filtru se promyje za použití 25 ml vody, 50 ml methanolu, a suší se na vzduchu po 2 až *3 hodiny za teploty místnosti. Výtěžek: až 10 g.15 · 10 g of the product thus obtained are stirred into 75 ml of a 0,1 N hydrochloric acid solution, stirred for 10 to 15 minutes, filtered and washed with 25 ml of water, 50 ml of methanol and dried in air for 2 to 3 hours at room temperature. Yield: up to 10 g.

16. 10 g kyseliny 7-(2-aminomethylfenylacetamido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové ze stupně 15 se rozmíchá do 65 ml methanolu.16. 10 g of 7- (2-aminomethylphenylacetamido) -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid from step 15 are stirred in 65 ml of methanol.

a) Přidají se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové; získá se tím roztok nebo takřka čirý roztok a vše se míchá 5 minut.(a) Add 2 ml of concentrated hydrochloric acid; a solution or an almost clear solution is obtained and stirred for 5 minutes.

b) Za energického míchání se к roztoku ze stupně a) přidá 130 ml vody. Vyloučí se ihned sraženina (strhující největší podíl barviv); к tomu je třeba pH v rozmezí 1,3 až 1,6.b) 130 ml of water are added to the solution of step a) with vigorous stirring. A precipitate is immediately formed (entraining the largest proportion of dyes); for this, a pH in the range of 1.3 to 1.6 is required.

c) Směs se míchá minutu, rychle se filtruje, přičemž pevné podíly se uchovají pro případné další zpracování a regenerování.c) Stir the mixture for a minute, filter rapidly, retaining the solids for further processing and recovery.

d) Filtrát se očkuje a mírně míchá. Krystalizace se projeví asi za 15 až 30 minut.d) The filtrate is seeded and mixed gently. Crystallization takes about 15 to 30 minutes.

e) Směs se míphá za teploty místnosti nebo za teploty 4 °C po 2 hodiny po objevení se krystalizace.e) The mixture was stirred at room temperature or 4 ° C for 2 hours after crystallization occurred.

f) Krystaly se odfiltrují, promni se za použití 25 ml směsi 65 % vody a 35 % methanolu (objemově), 50 ml methanolu, načež se pevný podíl suší ve vakuu za teploty 50 . °C 24 hodin. Výtěžek činí až 9 g čištěné a bílé kyseliny 7-(2-aminomeehhyffnnyacetamidf)-3-(1-karboxyethhltttrazol-5-ylthiomethyy )-3-cefem-4-karboxylové.f) The crystals are filtered off, transformed using 25 ml of a mixture of 65% water and 35% methanol (v / v), 50 ml of methanol, and the solid is dried under vacuum at 50 ° C. 24 ° C. The yield was up to 9 g of purified and white 7- (2-aminomethylphenylacetamide) -3- (1-carboxyethylthrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid.

17. Dále jsou uvedeny 2. alternativní způsoby krystalování kyseliny 7-(2-εϋίηοιι^1^^nylacetimido)-3-(1-karboxJУlethhltttrazol-5-yl·thioitthyl)-3-cefem-4-karboxylové.17. The following are alternative 2. methods for crystallizing 7- (2-chloro-4-methyl-acetyl) -3- (1-carboxetyl-1H-tetrazol-5-yl-thio-ethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid.

A)AND)

1. 10 g produktu získaného ze stupně 15 se rozmíchá do 100 ml1. Stir 10 g of the product obtained from step 15 into 100 ml

2. Přidáním 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se získá- čirý nebo takřka čirý roztok.2. Add 2 ml of concentrated hydrochloric acid to obtain a clear or almost clear solution.

3. Přidá se 1,5 g aktivního zhlí (Darco G-60) a odbarvovaná sm-ěs se míchá 30 minut.3. Add 1.5 g of activated charcoal (Darco G-60) and stir the bleached mixture for 30 minutes.

4. Ativní unii se odfiLtruje, promyje se za pouužtí . 20 ml mmthanolu a methanolový podíl z prorvání se přidá k filtrátu.4. The active union was filtered off, washed using. 20 ml of methanol and methanol from the purging were added to the filtrate.

5· K filtrátu se přidá 120 ml vody; může dojít k vysrážení malého mnoství pevné látky. Tento poddl se odfiltruje a uchová pro případné další zpracování nebo regenerování.· Add 120 ml of water to the filtrate; a small amount of solid may precipitate. This subclass is filtered and retained for further processing or recovery.

6. Za prudkéhomíchání roztoku ze stupně 5 se přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného upraví pH na hodnotu 2,5 až 3,0. Dojde k tvorbě krystalů.6. While vigorously mixing the solution from step 5, the pH is adjusted to 2.5-3.0 by adding 10% sodium hydroxide solution. Crystals are formed.

7. Směs se míchá 30 minut, krystaly se oddiltrují, promyyí se za pouužtí 20 ml směsi methanolu. a vody, (1 :1, objemově), 30 ml methanolu, načež se krystaly suší 24 hodin ve vakuu za teploty 24 °C. Výtěžek činí až 9 g čistění kyseliny 7-(2·-εamnooethylfftnУacetamilfo)-3-( 1-karbjχymethyУtetrazjl-5-yhnhjimenhyl)з--tefem-4-tarbjχyljvé.7. Stir for 30 minutes, filter the crystals, and wash with 20 mL of methanol mixture. and water (1: 1, v / v), 30 mL of methanol, then the crystals were dried under vacuum at 24 ° C for 24 hours. The yield is up to 9 g of the purification of 7- (2'-aminoethylphenethyl acetamilino) -3- (1-carbomethyltetrazol-5-ynylmethyl) pent-4-carbonyl.

B)(B)

1. 10 g produktu získaného ve stupni 15 Se rozmíchá do 75 mL vody1. 10 g of the product obtained in step 15 are stirred in 75 ml of water

2. Přidá se 10% roztok hydroxidu sodného tak', aby se pH udrželo v rozmezí 6,8 až 7,2. Dojde tím k rozpuštění nebo částečnému rozpuštění.2. Add 10% sodium hydroxide solution to maintain pH between 6.8 and 7.2. This will dissolve or partially dissolve.

3. Přidá se 1,5 g aktivniho-uhLí (Darco . G-60”) a směs se míchá 30 minut . za udržování pH v rozmezí 6,8 až 7,2, což se provede pokračujícím přidáváním 0,1 až 1 N roztoku hydroxidu sodného.3. Add 1.5 g of activated carbon (Darco. G-60) and stir for 30 minutes. maintaining the pH in the range of 6.8 to 7.2 by continued addition of 0.1 to 1 N sodium hydroxide solution.

4. A^k^ivwí uhlí se jdfilhrujt, promyje se na filtru za pouužiti. 20 mL vody, jež se přidá k filtrátu.4. Filter the charcoal, wash on the filter using. 20 mL of water is added to the filtrate.

5. Kryytalizace roztoku o pH 6,8 až 7,2 ze stupně 4 se dá provést za pH 2,5 až 3,0, jak je to popsáno ve stupních 6 a 7 způsobu A výše, nadhodnoty pH 1,2 až 1,5 (přidáním kyseliny chlorovodíkové) a jak je to popsáno ve stupních d, e, f stupně 16. V obou případech se získá až 9 g krystalické kyseliny 7-(2-aiinoIIlithyУfftnУaaetaeildj---(1-tarboxχyethyltttraz(jl-5-ylnhjoitthyL)-Зctfteπl-4-karbjχyLjvé. Tento produkt se často získá ve formě krystaLického monnoyyrátu. PoddáM-li se tato sloučenina' ΙλΙγ^^Ι^-χ^ injekcemi v dávce 10 mg/kg váhy těla mmyž, .dosáhne se za 15 minut hladiny v .krvi 19,7 mg/m.·5. Crystallization of the solution at pH 6.8 to 7.2 from step 4 can be carried out at pH 2.5 to 3.0 as described in steps 6 and 7 of method A above, with a pH surplus of 1.2 to 1, 5 (by the addition of hydrochloric acid) and as described in steps d, e, f of step 16. In both cases, up to 9 g of crystalline 7- (2-amino-lithium) -ethoxy-1- (1-tarboxyl-ethyl-tetrazol) is obtained. This product is often obtained in the form of crystalline monohydrate, which is injected at a dose of 10 mg / kg body weight per minute in 15 minutes when this compound is administered. blood levels 19.7 mg / m ·

Ochranná dávka pro 50 % zvířat za podání sloučeniny uvedené v názvu při lthУ-Loí int-ra• muukkú.ární dávce Eschhrichia coli A15119, K. potumoniae A9977. . a E. cloacae A21020 činí 0,39 - 0,42, 1,5 -'25 a 1 - 3,2 mg/kg, uvedeno pro . ten který druh mikroorganismu.Protective dose for 50% of the animals administered the title compound at the 1 st dose of the Eschhrichia coli A15119, K. potumoniae A9977. . and E. cloacae A21020 is 0.39 - 0.42, 1.5 - 25 and 1 - 3.2 mg / kg, respectively. that kind of microorganism.

Příklad 2Example 2

Dvvodnáselná sůl kyseliny 7-(D-alfa-УyrrjχyftnyLacttιmifo )-3-(1-karboxjymthyltterazoll5-ylУh0oie1УLyl )зl-tftem-4-karboxyljvé7- (D-.alpha.-pyrrolidinyl) lactam-3-carboxylic acid disodium salt of 3- (1-carboximethylthiazol-5-yl) hexyl-4-carboxylic acid

COOKCOOK

Сн₂соокСн ₂ соок

A.AND.

Kyselina 7- (D-alfa-fonmyloxyfenylacetmido )-3- (1-karbooymethyltetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cefem-4~karboxylová7- (D-alpha-Phonmyloxyphenylacetmido) -3- (1-carbooymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid

K euepensi 500 mg (0,0134 mol) kyseliny 7-aeinno3-((-karbbiyyetlyiyetrazoO-5-yythiomeithS)-3-cefiie-4-karboyylové v 10 ml vody ei oa chlazení na teplotu 0 °C přidá oa míchání 200. mg hydrogeinhličiyanu sodného. Jakmile ei euepindovaná látka ocela rozpustí, přidá ei najednou roztok 340 mg (0,0172 mol) chloridu kyseliny D·(•y)y2yf‘oreyloyy“2-finyloctové v 10 ml aciyonu a jaktili.vznikni tražinina, přidává ei pivný lydrogeiuuiéčitan sodný a roztok ei míchá za hodnoty pH 8 po dobu 1 hodiny. Aceton ei oddeien-luji za yiployy 30 °C vi vakuu 15 Torr, poyom ei zbylý roztok přivrství přidáním· 20 ml ithylittiru kyseliny octové a okyselí ei přidáním zřiděné kyseliny fosforiíné (1 : 1). Po ixtrakci do ithylittiru kyeiliny octové ei riakíní směs filtruji, organická vrstva ei odc^^^l^zí a odpařiním rozpouštědla ei získá jako produkt v poddtatě íittá kyselina 7-(D-alfa-f O]myloyyflⁿyS-^acltaeieo)y3“(1ykary boxyyetiyrlSelУazzOl5-ylthioeeihlS )-3-cifim-4-karboyylová.To euepensi 7-amino-3 - ((- (carbonyl) ethyl) tetrazo-5-ylthiomeiths) -3-cefiyl-4-carboyylic acid (500 mg, 0.0134 mol) in 10 ml of water and cooling to 0 ° C was added with stirring 200. mg Once completely dissolved, a solution of 340 mg (0.0172 mol) of D-(γ) γ-γ-γ-γ-γ-2-phenylacetic acid chloride in 10 ml of aciyone was added all at once and the resulting pellet added. Sodium lydrogen acetate and the solution were stirred at pH 8 for 1 hour, separating the acetone at 30 ° C under a vacuum of 15 Torr, the remaining solution was overlaid by the addition of 20 ml of ithylittir acetic acid and acidified ei by addition of dilute phosphoric acid ( 1: 1). After ixtrakci to ithylittiru kyeiliny ei riakíní acetate mixture is filtered, the organic layer ei ^ l ^^^ ODC ZI and EI odpařiním solvent gave the product in poddtatě Iitti 7- (D-alpha-f O] ⁿ myloyyfl yS - ^a cltaeieo) y3 '(1ykary boxyyetiyrlSelУazzOl5-yl thio (1 S) -3-cifim-4-carboyyl.

^B· . ^B ·.

Didraeilná shl kyseliny 7((D-alfa-lsdrlyyfenySacetaeide )-3-(1-karblУyslethlltУirazoly5yyllhloelУlyl(зЗcleheπy-4-karboyylovéDidraeilic acid 7 ((D-alpha-lsdrlyyphenylSacetaeide) -3- (1-carbileyslethlltУirazoly5yyllhloelУlyl) (зЗcleheπy-4-carboyylic acid)

Pivný podd zi stupně A ei rozpuuyí v 5 ml -ethanolu za přidání 5 kapik koncentrované ky^lli^ns chlorovodíkové, roztok ei odbarví aktivním uhlím a zahřívá ei 3 minuty na.parní lázni. Beakčnl sm!s eipotom filtruji, zřidí ei přidáním 15 ml vody, gumoovtý pivný . poddl ei triuuruji si etudinou vodou a potom s bizvodým ithireo. Zbylý pivný poddl ei rozpustí v 5 ml acitonu a k roztoku si přidá 50 mg dratilné soli kyseliny 2-ltlylllУauové. si ti- jako pivná bílá látka eieratleuá thl kyseliny 7-(D-alfa-lseroyyfiuylacltεmiel)-3-(1-karbOJysletlyltylrazol-5-ylthlo-ltlye)зЗ-ςelee-4-karboyylové, ktirá ei zítká vi výtěžku 90 mg, bt. 175° (za pomalého rozkladu).The beer pod of step Ae was dissolved in 5 ml of ethanol with the addition of 5 drops of concentrated hydrochloric acid, the solution was decolorized with activated charcoal and heated on a steam bath for 3 minutes. The reaction mixture was filtered with eipotome, and made up by adding 15 ml of water to a gummy beer. I triuur with etudine water and then with the bizarre ithireo. The remaining beer was dissolved in 5 ml of acitone and 50 mg of the drillable salt of 2-glycolic acid was added. 7- (D-alpha-lseroyyfluyl-acetyl) -3- (1-carboyl-ethylethyltyrazol-5-ylthiazol-1-yl) -carbonyl-4-carboyylic acid, a yield of 90 mg, m.p. . 175 ° (slow decomposition).

Analýza pro C 1^2^0782 Vyppčtino: 39119 %C, 2,77 H, 14,42 % N; ' ’ ubIíziu! : 39,87 % C, 3,,50 % H, 12,58 % N.Analysis: for C ^ 2 39 ^ 39 07828282828282: C, 39.119, C, 2.77, N, 14.42. '´Banking! % H, 50.5;% N, 12.58.

Poddvvá-i si tato slouíinina intrmuekulárně injekcemi v dávci 10 mg/kg, připoí.tino na hmotnost těla tySi, dosáhni si za15 -inut hladiny v krvi 21,4 mg/ml.This compound is subcutaneously injected at a dose of 10 mg / kg, added to the body weight of four, to reach a blood level of 21.4 mg / ml in 15 minutes.

Ochranná dávka pro 50 % zvířat, chráněných sIoučiu-uou uvidinou v názvu, v případě myši při litální intrť—udkixuární dávci E. coli A 15199, činí 0,8 mg/kg.The protective dose for 50% of the animals protected by the name will be 0.8 mg / kg, in the case of a mouse, at the literal intradexix dose of E. coli A 15199.

Příklad 3Example 3

Kselina 1- (D-alfayaeinof eInS^acetaInide )-3- (1 -karboyymtlyltelrazoO-5-s^{1 t}lⁱoe^ethУ^L )-3-cifi--4-karboyyeováKselina 1- (D-alfayaeinof Eins ^and cetaInide) -3- (1--karboyymtlyltelrazoO ^{5-1 and t} l OE ^et hУ ^L) -3-CIFI - 4 karboyyeová

O=O =

CH—CONH-I NH2CH —CONH-NH2

COOHCOOH

Roztok 0,55 g (0,0022 mol) kyseliny D-(-)-alf--terc.boУoyykíb'Oyχmidlfinseoctové a 0,22 g (0,0022 mol) trielhyamiuu v 17 ml titr hydrof uranu si za chlazmí na 0 °C inergicky míchá za přidání 0,300 g (0,0022 mbo) isobutylittiru kyseliny cHoreravenní. ReiOkční sm^.s si míchá 30 -inut· za chlazmí na 0 °C. a polom ei přidá roztok 0,0022 mol 7yaeino-3-(1-karboxySletltlltyirazoly5yyl·lhlo-ltlyl(зУ-iehem-4-kabboyylové v 0,445 g (0,0044 mol) trieUy/aminu v 6,8 ml 50% titrhisdrof uranu. Získaný roztok ei míchá 2 hodiny při 25 °C, naíiž si tltrιhlserlfuraιn lddeleilujl při 40 °C vi vakuu 15 Torr za vzniku llljlvitéll zbytku. Tento olij si protyji dvěma dávkami ithiru po 50 -1, zřidí si polovinou vlastního objemu vodou a okyselí se na pH 3,0 přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové. Ředění směs se míchá hodinu v ledové lázni, načež se prodlet extrahuje do 75 mL ethylesteru kyseliny octové.A solution of 0.55 g (0.0022 mol) of D - (-) - alpha - tert -bicyclo-oxy-phthymide-acetic acid and 0.22 g (0.0022 mol) of triethylamine in 17 ml titanium hydrofuran is cooled to 0 ° while cooling. C is stirred inergically with the addition of 0.300 g (0.0022 mbo) of isobutylittir cHoreravenic acid. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. and thereafter add a solution of 0.0022 mol of 7-amino-3- (1-carboxyethyl-ethylthirazoly5-yl-hex-4-carboyl) in 0.445 g (0.0044 mol) of triethylamine in 6.8 ml of 50% titrateddrofuran. The solution was stirred at 25 ° C for 2 hours, after which time the filtrate was separated at 40 ° C under a vacuum of 15 Torr to give 11 µl of residue, which was poured over two portions of ithir of 50-1, diluted with half of its own volume and water. Dilute hydrochloric acid was stirred for 1 hour in an ice bath, then extracted with 75 mL of ethyl acetate.

Extrakt se promyje za použití dvou podílů vody po 20 ml a dvou podílů po 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Za teploty 35. °C se ve vakuu 2 kPa oddestiluje ethylester kyseliny octové. Zbude olej, který se trituruje s Skellycolve B, a získá ·se tím 480 mg (35,3 %) kyseliny 7-(D-alfa-Serc.UutoskkabboxrmidofsnySrcetrmlde)-3-(1-krrboxJУmthyltterazol-5-ylhhόmethyl)зЗcsefem-4-karboxylové., Tento vzorek se vnese do 1 ml kyseliny tr^j^^fu^c^i^octové a roztok se míchá hodinu při 0 °C, načež se zředí přidáním 50 ml etheru. Sůl se oídfltruje, rozpustí se v 10 ml vody a pH roztoku se upraví na hodnotu 4,0 přidáním zředěného roztoku amoniaku.The extract was washed with two 20 ml portions of water and two 50 ml portions of saturated sodium chloride solution. Ethyl acetate was distilled off at 35 ° C in vacuo. There was an oil which was triturated with Skellycolve B to give 480 mg (35.3%) of 7- (D-alpha-Ser. Auto-cosbocabboxrimidophosphoric acid) -3- (1-carboxymethylterterazol-5-ylhromomethyl) -azecsef-4. This sample is taken up in 1 ml of trifluoroacetic acid and the solution is stirred at 0 ° C for 1 hour and diluted with 50 ml of ether. The salt was filtered off, dissolved in 10 ml of water and the pH of the solution was adjusted to 4.0 by adding dilute ammonia solution.

Vyloučený produkt se oddiltruje, promne se vodou a acetonem, načež se sušením ve vakuu nad kysličníkem fosforč&ým za teploty 25 °C po dobu 18 hodin získá 150 mg (23,9 %) kyseliny 7-(D-rlfa-aminofsnylrcθtreido )-3-(1-írrboxχylethylteerazol-5-ylth0oeethyl)3-cff em-4-karboxylové o t.t. nad 180 °C za pomalého rozkladu.The precipitated product is filtered off, washed with water and acetone, then dried in vacuo over phosphorus pentoxide at 25 [deg.] C. for 18 hours to give 150 mg (23.9%) of 7- (D-.alpha.-aminophenynylpropyl) -3- (1-chloro-ethyl-ethyl-thiazol-5-yl-ethyl) -3-methyl-4-carboxylic acid above 180 ° C with slow decomposition.

Infračervené spektrum a Nespektrum jsou v souladu s uvedenou strukturou.The infrared spectrum and the Nespectrum are consistent with said structure.

Analýza pro C^HjNOgSg. t ,5 HgO vypočteno: '42,84 % C, 4J6 % H, 183,4 · % N;Analysis for C C ^HNONOgSg. % H, 4.84;% H, 183.4;

nálezem?: 43J7%C , 4J2%H , 16,,44 % N.Found:% C, 43J;% H, 16.2;

Příklad 4Example 4

Kyyelina 7-(2-ε^ίηοιι^}'^-1 ,4-cyklohexadienylrcstεmido)-3-(1 -karboxjymthyltterazol-5-ylthocmethyl)-3-cefem-4-karboxylová7- (2-Isopropylphenyl) -1,4-cyclohexadienylpyrimido) -3- (1-carboximethylthterazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid

Roztok 0,80 g (0,003 moo) kyseliny 2-tsrc.UutoxykarbooylíminoIme^h^rS-1,4-cyklohexadiensl“ octové a 0,303 g (0,003 mol) treth]sLlmiou v 19,2 ml tetrthiydroiuirenu se míchá za chlazení na 0 °C, načež se přidá 0,41 g (0,003 mmo.) itobutylsttsru kyseliny chlormravennč. ReiTkČní směs se míchá po 30 minut za teploty 0 °C, přidá se do roztoku 0,003 mol 7-amino-3-(1-karboxyIneehhStθtrazol-5-ylhhiomethyl)з-cSfrem-4-kabboxylové a 0,61 g (0,006 mol) triethylaminu v 9,2 ml 50% tetrahydrofuranu. Takto připravený roztok se míchá 1,5 hodin za teploty 25 °C, tstrιhydrofurrn se oddesSilujs za teploty 30 °C ve vakuu 2 kPa, načež se zbytek promne za pouužtí dvou dávek po 30 ml etheru a zředí se polovinou vlastního objemu vodou.A solution of 0.80 g (0.003 moo) of 2-tsrc.UutoxykarbooylíminoIme ^ h ^{R-1,4-cyklohexadiensl} "acetic acid and 0.303 g (0.003 mol) treth] in 19.2 ml sLlmiou tetrthiydroiuirenu was stirred and cooled to 0 ° C, then 0.41 g (0.003 mmol) of isobutyl chloroformate are added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C, and 7-amino-3- (1-carboxyneh-tetrazol-5-yl-thiomethyl) -propyl-4-carboxylic acid (0.003 mol) and 0.61 g (0.006 mol) were added to the solution. of triethylamine in 9.2 ml of 50% tetrahydrofuran. The solution thus obtained is stirred at 25 DEG C. for 1.5 hours. The tetrahydrofuran is distilled off at 30 DEG C. under a vacuum of 2 kPa, then the residue is triturated in two portions of 30 ml of ether and diluted with half of its own volume with water.

Dále se roztok okyyseí přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové na pH 3,5, produkt se oddil-tnuje, vysuší se ve vakuu nad kysličnkkem fosforčnjým při 25 °C po dobu 18 hodin a získá se tím 1,55 g (54 %) bílého prášku.Next, the acidic solution was added to pH 3.5 by addition of dilute hydrochloric acid, the product was distilled off, dried in vacuo over phosphorus pentoxide at 25 ° C for 18 hours to give 1.55 g (54%) of a white powder.

K výše uvedené kyselině 7-rlfa-(2t.eerc.botosíaarOnnyrminoeeShhS-1_í4-cyklohexadienylacet^ami^do )-3-(1 -íarbo?¾sletSthlSeerarzl-5-ylthiomerthS )-3-cef m-4-karboxylové se přidá 3,4 ml kyseliny tríluozozctové,a reakční směs se míchá za chlazení na 0 °C hodinu. Potom se roztok zředí přidáním 150 ml etheru, sraženina se oddil-tnuje-, sůl kyseliny trifUooroctové se suspenduje v 3,4 ml vody a pH ·eueprner se upraví na hodnotu 4,5 přidáním zředěného roztoku amoniaku. . ‘To the above 7-rlfa- (2t.eerc.botosíaarOnnyrminoeeShhS-1 _and 4-amino cyklohexadienylacet ^ ^ to) -3- (1 -íarbo? ¾sletSthlSeerarzl 5-ylthiomerthS) -3-cephem-m-4-carboxylic add 3.4 ml of trifluoroacetic acid, and the reaction mixture was stirred under cooling to 0 ° C for one hour. The solution is then diluted with 150 ml of ether, the precipitate is distilled off, the trifluoroacetic acid salt is suspended in 3.4 ml of water and the pH is adjusted to 4.5 by addition of a dilute ammonia solution. . '

Giunmoítý zbytek, se trituruje s vodou, odfiltruje se a promuje se vodou a acetonem. Prodiukt se suší 18 hodin ve vakuu nad kytličníkem fosfo^ným při 25 °C a získá se tím 53 mg (15,72 %) kyseliny 7~(2-aminomethyl-1,4-cyklohexadienylacetamido)-3-(íkarboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, t.t. nad 160 °C (za pomalého rozkladu).The residue was triturated with water, filtered and washed with water and acetone. The product was dried under vacuum over 25 ° C for 18 hours under vacuum to obtain 53 mg (15.72%) of 7- (2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienylacetamido) -3- (carboxymethyltetrazole-5-). ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, m.p. above 160 ° C (with slow decomposition).

Analýza pro ^C2O^H23^N7°6^S2 * ¹ »5 HgOAnalysis for ^C 20 ^H 23 ^N 7 ° 6 ^S 2 * ¹ → 5 HgO

vypočteno: calculated: 45,18 % C, 4,55 % H, 18,44 % N; % C, 45.18;% H, 4.55;% N, 18.44; nalezeno : found: 45,46 % C, 4,68 % H, 17,09 % N. C 45.46, H 4.68, N. 17.09%

Infračervené spektrum a NMR-spektrum jsou v souladu s uvažovanou strukturou·Infrared and NMR spectra are consistent with the proposed structure ·

Příklad 5Example 5

Kyselina 7-(alfa-amino-4-hydroxyfenylacetamido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová7- (alpha-amino-4-hydroxyphenylacetamido) -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid

COOHCOOH

. CH^COOH. CH 2 COOH

К roztoku 2,7 g (0,01 mol) D-(-)-N-terc.butoxykarbonyl-p-hydroxyfenylglycinu v 92 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,1 g (0,01 mol) N-methylmorfolinu, roztok se ochladí na 0 ^QC a najednou se přidá 1,4 g (0,01 mol) isobutylesteru kyseliny chlormravenčí. V míchání se pokračuje 10 minut, načež se roztok smíšeného anhydridu přidá k roztoku 3,7 g (0,01 mol) kyseliny 7-amino-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové a 1,1 g (0,01 mol) N-methylmorfolinu v 50 ml vody, vychlazenému na 0 °C.To a solution of 2.7 g (0.01 mol) of D - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycine in 92 ml of tetrahydrofuran is added 1.1 g (0.01 mol) of N-methylmorpholine, the solution is cooled 0 ^Q C and added all at once 1.4 g (0.01 mol) of isobutyl chloroformate. Stirring was continued for 10 minutes after which the mixed anhydride solution was added to a solution of 3.7 g (0.01 mol) of 7-amino-3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid and 1.1 g (0.01 mol) of N-methylmorpholine in 50 ml of water cooled to 0 ° C.

Připravený roztok se míchá hodinu, načež se tetrahydrofuran oddestiluje za teploty 30 °C ve vakuu 2 kPa na celkový objem 45 ml. Tento roztok se okyselí na pH 2 zředěnou kyselí nou fosforečnou (1:1) a okyselený roztok se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, roztok v tomto rozpouštědle se promyje vodou, načež se azeotropním oddestilováním rozpouštědla získá sklovitá pevná látka (vakuová destilace se provádí za teploty 30 °C a za vakua 2 kPa.The prepared solution was stirred for 1 hour and then the tetrahydrofuran was distilled off at 30 ° C under 2 kPa vacuum to a total volume of 45 ml. This solution was acidified to pH 2 with dilute phosphoric acid (1: 1) and the acidic solution was extracted with ethyl acetate, the solution in this solvent was washed with water, and a glassy solid was obtained by azeotropic distillation of the solvent (vacuum distillation at 30 ° C). ° C and under a vacuum of 2 kPa.

Zbytek se trituruje s etherem, čímž se odstraní jakýkoli případný podíl výchozí kyseliny, „načež se produkt odfiltruje. Je hydroskopický a přenese se proto ihned do 5 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá reakční směs se míchá hodinu při 27°· Roztok se zředí přidáním 25 ml etheru, načež se produkt odfiltruje a suspenduje v 5 ml vody, pH směsi se upraví na hodnotu 3 přidáním koncentrovaného roztoku amoniaku, načež se reakční směs zředí přidáním 10 ml isopropylalkoholu.The residue was triturated with ether to remove any possible starting acid and the product was filtered off. It is hygroscopic and is therefore transferred immediately to 5 ml of trifluoroacetic acid and the resulting reaction mixture is stirred for one hour at 27 °. The solution is diluted with 25 ml of ether, filtered and suspended in 5 ml of water. The reaction mixture was diluted with 10 ml of isopropanol.

Mírně nahnědlá pevná látka se odfiltruje a suší se ve vakuu nad kysličníkem fosforečným po 24 hodin. Získá se tím celkem 300 mg kyseliny 7-(alfa-amino-4-hydroxyfenylacetamido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, t.t. 175° (za pomalého rozkladu).The slightly brownish solid was filtered off and dried under vacuum over phosphorus pentoxide for 24 hours. A total of 300 mg of 7- (alpha-amino-4-hydroxyphenylacetamido) -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, m.p. 175 ° (slow decomposition).

Analýza pro C^H^NyOySg · 3/4 iso-C^HyO vypočteno: 42,78 % C, 4,44 % H, 17,32 % N;For C ^4H ^ NyNOOSSg · 3/4 iso-C ^ HyHOO calculated: 42.78% C, 4.44% H, 17.32% N;

nalezeno : 42,86 % C, 4,55 % H, 15,39 % N.Found:% C, 42.86;% H, 4.55;% N, 15.39.

Infračervené spektrum a NMR-spektrum jsou v souladu s uvažovanou strukturou. Z NMR-spektra není patrná přítomnost 0,75 mol isopropylalkoholu v produktu.The infrared and NMR spectra were consistent with the proposed structure. The NMR spectrum shows no presence of 0.75 mol of isopropyl alcohol in the product.

Příklad 6Example 6

Kyselina 7-[D-alfa-amino-alfa-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová thiolací kyseliny 7-[p-alfa-terč.butoxykarbonylamino-alfa-(p-hydroxyfenyl)acetamido]cefalosporanové s následujícím odstraněním krycích skupin7- [D-alpha-amino-alpha- (p-hydroxyphenyl) acetamido] -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid thiolation of 7- [p-alpha-tert. butoxycarbonylamino-alpha- (p-hydroxyphenyl) acetamido] cephalosporan followed by removal of the cover groups

A.AND.

Kyselina 7-[alfa-(4-hydroxyfenyl)-alf a-D-(terč, butoxykarbonylamino)acetamido]-3-(1karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cefem-4-karboxylová7- [alpha- (4-hydroxyphenyl) -alpha-D- (tert-butoxycarbonylamino) acetamido] -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid

0,27 mol sodné soli kyseliny 7-[alfa-(4-hydroxyfenyl)-alfa-D-(terč.butoxykarbonylamino )acetamidojcefalosporanové se suspenduje v 1 000 ml 0,1 M fosfátového pufru o pH 6,4 a tam se přidá 0,31 mol diaodné soli l-karboxymethyl-5-merkaptotetrazolu. Itoztok se zahřívá 5 hodin pod dusíkem na teplotu 55 °C; za hodinu se pH upraví na hodnotu 6,4 přidáním malého množství 40% kyseliny fosforečné a na konci pětihodinové doby zahřívání se roztok ochladí na 23 °C a hodnota pH se upraví na 2 přidáním 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové pod vrstvou ethylesteru kyseliny octové. Produkt se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, roztok v tomto rozpouštědle se míchá 15 minut za teploty 23 °C з 2 g odbarvovacího uhlí Darco KB”, potom se filtruje vrstvou infusoriové hlinky (Celíte”) a oddestilováním ethylesteru kyseliny octové za vakua se získá olej, který se triturováním a diethyletherem převede na pevnou látku, ta se odfiltruje a vysuší nad kysličníkem fosforečným za vakua, čímž se získá jako pevná látka kyselina 7-alfa-(4-hydroxyfenyl)-alfa-D-(tera.butoxykarbonylamino)асеtamido-3—(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová.0.27 mol of sodium salt of 7- [alpha- (4-hydroxyphenyl) -alpha-D- (tert-butoxycarbonylamino) acetamido] -cephalosporanic acid is suspended in 1000 ml of 0.1 M phosphate buffer pH 6.4 and 0 , 31 mol of 1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazole diaodium salt. The solution was heated at 55 ° C under nitrogen for 5 hours; The pH is adjusted to 6.4 by adding a small amount of 40% phosphoric acid per hour and at the end of the 5-hour heating time the solution is cooled to 23 ° C and the pH is adjusted to 2 by adding 3 N hydrochloric acid solution under ethyl acetate. The product is extracted into ethyl acetate, the solution in this solvent is stirred for 15 minutes at 23 ° C from 2 g of Darco KB decolorizing charcoal, then filtered through a pad of diatomaceous earth (Celite) and distilling off the ethyl acetate in vacuo to give an oil. The solid is triturated with diethyl ether, filtered off and dried over phosphorus pentoxide under vacuum to give 7-alpha- (4-hydroxyphenyl) -alpha-D- (tert-butoxycarbonylamino) -acetamido- as a solid. 3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid.

B.B.

Kyselina 7-[D-alfa-amino-alfa-(p-hydroxyfenyl)-асеtamidoJ-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cefem-4 -karboxylové7- [D-alpha-amino-alpha- (p-hydroxyphenyl) -acetamido] -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid

Za teploty 5 °C se rozpustí v 30 ml kyseliny trifluoroctové 0,1 mol kyseliny 7-[alfa- (4-hydroxyf enyl )-alfa-D- (terč. butoxykarbonylamino )acetamido]-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, teplota roztoku se potom nechá vystoupit na 23 °C a roztok se míchá dalších 30 minut. Získaný roztok se vlije pomalu do 1 000 ml bezvodého ethyletheru za energického míchání, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se za použití 100 ml diethyletheru a suší se nad kysličníkem fosforečným za vakua po dobu 1 hodiny.At 5 ° C, 0.1 mol of 7- [alpha- (4-hydroxyphenyl) -alpha-D- (tert-butoxycarbonylamino) acetamido] -3- (1-carboxymethyltetrazole-5-) is dissolved in 30 ml of trifluoroacetic acid. yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, the temperature of the solution is then allowed to rise to 23 ° C and the solution is stirred for an additional 30 minutes. The solution obtained is poured slowly into 1000 ml of anhydrous ethyl ether with vigorous stirring, the precipitate formed is filtered off, washed with 100 ml of diethyl ether and dried over phosphorus pentoxide under vacuum for 1 hour.

Potom se sraženina rozpustí v 75 ml vody a po míchání reakční smési 30 minut za teploty 23 °C se peVné podíly odfiltrují, к filtrátu se přidají 2 g odbarvovacího aktivního uhlí Darco KB, načež se reakční směs míchá 10 minut za teploty 23 °C a suspense se filtruje vrstvou Celitu. Přidáním triethylaminu se pH filtrátu upraví na hodnotu 4, pevné podíly se odfiltrují, filtrát se zahustí za vysokého vakua až na olej, který se trituruje s acetonitrilem. Produkt, to jest kyselina 7-[D-alfa-amino-alfa-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová, se odfiltruje a suší na vzduchu.The precipitate was then dissolved in 75 ml of water and after stirring the reaction mixture at 23 ° C for 30 minutes, the solids were filtered off, 2 g of Darco KB decolorizing charcoal were added to the filtrate, followed by stirring at 23 ° C for 10 minutes. the suspension is filtered through a pad of Celite. The pH of the filtrate was adjusted to 4 by addition of triethylamine, the solids were filtered off, and the filtrate was concentrated under high vacuum to an oil which was triturated with acetonitrile. The product, i.e. 7- [D-alpha-amino-alpha- (p-hydroxyphenyl) acetamido] -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, is filtered off and air dried .

Příklad 7Example 7

Nahradí-li se při postupu podle příkladu 6 sodná sůl kyseliny 7-[alfa-(4-hydroxyfenyl-alfa-D-(terč.butoxykarbonylamino) асе tamidojcefalosporanové ekvimolámím množstvím kyseliny cefalosporanové připravené například acylováním kyseliny 7-aminocefalosporanové obvyklým způsobem za použití kyseliny 2-(terc.butoxykarbonylaminomethyl)-1,4-cyklohexadienyloctové, kyseliny D-(-)-alfa-terč.butoxykarboxamidofenyloctové, kyseliny 2-(terč.butoxykarbonylaminomethyl)-1,2-cyklohexenyloctové, kyseliny 2-terč.butoxykarbonylaminomethyl-4-hydroxyfenyloctové, kyseliny o-(terč.butoxykarbonylaminoethyl)fenylthiooctové, kyseliny beta-[o-terc.butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]propionové, D-(-)-N-terc.butoxykarbony1-2-(3'-methyl-4^x-hydroxyfenyl)glycinu, D-(-)-N-terc.butoxykarbonyl-2-(3 '-methoxy-4*-hydroxyfenyl)glycinu,If, in the procedure of Example 6, the sodium salt of 7- [alpha- (4-hydroxyphenyl-alpha-D- (tert-butoxycarbonylamino) -amido) -cecephalosporanic acid is replaced by an equimolar amount of cephalosporanic acid prepared for example by acylation of 7-aminocephalosporanic acid - (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -1,4-cyclohexadienylacetic acid, D - (-) - alpha-tert-butoxycarboxamidophenylacetic acid, 2- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -1,2-cyclohexenylacetic acid, 2-tert-butoxycarbonylaminomethyl-4- hydroxyphenylacetic acid, o- (t-butoxycarbonylaminoethyl) phenylthioacetic acid beta- [a-t-butoxycarbonylaminomethyl) phenyl] propionic acid, D - (-) - N-terc.butoxykarbony1-2- (3'-methyl-4-hydroxyphenyl ^x glycine, D - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-2- (3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl) glycine,

D-(-)-N-terc.butoxykarbonyl-2-(4-acetoxyfenyl)glycinu, D-(-)-N-terc.butoxykarbonyl-2-(1'-cyklohexenylJglycinu, D- (- )-N-terc .butoxykarbonyl-2- (3 '-chlor-4 '-hydroxyf enyl )glyciliu, D- (- )-N-terc .butoxykarbonyl-2- (1',4 '-cyklohexadienyl )glycinu, kyseliny D-(-)-2-terc.butoxykarboxmido-3“( 1 ',4*-cyklohexadienyl)propionové, kyseliny D-(-)·-2-·tt:ec.butoxyka:eboxknido-3“-(4^z-me·tho:^oy-1 *,4^/-cykloheokdienyl)peopionové, tyseliny 2-terc.bu0o:yykarbonylвдinomee^hУ·fenyloctové, kyseliny N-terc.butoxykarborn^rl·1-kminocyklohexιknykeboзq_lrlové, kyseliny D-(-)-klLk--terc.bu0oxykarbokmido-3“thienyloctové, k^^i^lj^ny D-(-)-klfa-terc .butoykkerboxkmido--2-thienyloctové, kyseliny beta-(2-ttřc«butoxykaebonylkmin(X][iethhyi'1 ^-cyklohexadienyOpeopionové, kyseliny betk-(2-terc.butoyykabbonlkaIlinoetthyl-1-cykloheoenyl)propionové kD - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-2- (4-acetoxyphenyl) glycine, D - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-2- (1'-cyclohexenyl) glycine, D- (-) -N-tert. butoxycarbonyl-2- (3'-chloro-4'-hydroxyphenyl) glycilyl, D- (-) -N-tert-butoxycarbonyl-2- (1 ', 4'-cyclohexadienyl) glycine, D - (-) -2-tert-butoxycarboxmido-3 '(1', 4'-cyclohexadienyl) propionic acid, D - (-) · -2- · tt: ec.butoxy: eboxknido-3 "- (4 ^of -methoxy) ^ oy-1 * 4 ^/ -cykloheokdienyl) peopionové, tyseliny 2 terc.bu0o: yykarbonylвдinomee ^ · hУ phenylacetic acid N-terc.butoxykarborn ^r · l-1 _l kminocyklohexιknykeboзq rlové acid, D - (-) - klLk- - tert -butoxycarbocmido-3-thienylacetic acid, D - (-) -? - tert -butoyl-carboximido-2-thienylacetic acid, beta- (2-tert-butoxycarbonylcamine) (X) [ethoxy] 4-Cyclohexadienyl-ophionic acid, beta- (2-tert-butycycarbonyl-amino-ethyl-1-cyclohexoenyl) -propionic acid

D-(- )-N-terc. (4 ^z-h^ydroxyneeh1lletnl)-glyciou, získá se tíe kyselina 7-(2-aeinoileth^yl-1,4-c^ykУohУtxadennlacetamidd)-3-(1kka^booχmetttltθt^rrlzO-“-^ylthiieethhl)3-cefem---ka:eboxyl·ov,á, kyselina 7-(D-alf a-aeinofto^ylacetlmido )-3- (1 -karbojometeiylteerazol-S-ylthioeethy^-^-cef ee-4-kaeboxylová, kyselina 7- (1 -i^i^;noi^eeth^í-1 , 2-cyklohexetn^rlfIcetamido)-3- (1 -Уaebo:oy:ettyltettaazO-5-ylthioeetthyl)-3-ctfee-4-kaebooylo'vá, ' kyselina 7-(2-aeinΰmethhll4-^yrddΰэχrУlcetkeind )-3-(1“Уarbiχyleth^ylУettazzO-5-^ylt1ioeeth^yl)-3-cteee-4-karboxylová, kyselina 7- (o-aeinzmethyllennlthnokcetaendo )-3- (1 -karbiXJyeth^ylttedazol*-5-ylthioetth^yl )-3Ctete-4-karboxylová, kyselina 7--(btta-p-eeinomeethlftnylpropionkeedd)-3- (1 “karbonové thyl ttetazzo^-ylthiomeethrl·)-3-cefee-4-kkebooylová, kyselina 7- [D-kLea-keino--lla-(3 Z-eeethy.-4 Z-hydroxyf enyl)acttaeido)) -3- (1 -karbonyethhltttrazol-5-ylthioeethyl )-3-cef ee^-karboxylová, .D - (-) - N - tert. (4 droxyneeh1lletnl ^from -H ^y) -glyciou, Tie give 7- (2-aeinoileth ^yl-1,4-yk УohУtxadennlacetamidd c) -3- (1kka ^b ooχmetttltθt RLZO ^r - "- ^y lthiieethhl) 3-cephem --- ka: eboxyl · s, s, 7- (D-.alpha.-aeinofto lacetlmido ^yl) -3- (1-S--karbojometeiylteerazol ylthioeethy ^ - ^ - cephem-4-ee kaeboxylová, 7- ( 1 -i ^ i ^; ^ eeth noi ^ i-1, 2-cyklohexetn lfIcetamido ^R) -3- (1 -Уaebo Oy: ettyltettaazO 5-ylthioeetthyl) -3-CTFE-4-kaebooylo'vá, 'acid 7- (2-aeinΰmethhll4- ^ yrddΰэχrУlcetkeind) -3- (1 "Уarbiχyleth lУettazzO ^{y y} lt1ioeeth-5- ^yl) -3-cteee-4-carboxylic acid, 7- (o-aeinzmethyllennlthnokcetaendo) -3- (1 - karbiXJyeth lttedazol ^y * ylthioetth ^-5-yl) -3Ctete-4-carboxylic acid, 7 - (p-btta eeinomeethlftnylpropionkeedd) -3- (1 'carbon methyl ttetazzo -ylthiomeethrl ^ ·) -3-cephem-4- kkebooylic acid, 7- [D-kleeakeino-11a - (3 Z-ethyl-4 Z-hydroxyphenyl) acttaeido)) -3- (1-carbonylethylthrazol-5-ylthioethyl) -3-cep ee - carboxyl,.

kyselina 7- eD-“iea-aminoo-lfa-(3 Z“Chlir-4Z-hydriχyee]nyl)kcetmido] -3- (1 -karbox;ynet]tyltttrattt,razo--“-ylthioItttУy-)-3-cef em-4-karboxylová, kyselina 7-·[D--lea-aminoo-afa-(3-acttoχ^yetn^yl)-acttaeidz}-3- (1-^kal'bziχmetttlteedelzO-5-^ylt1iieethyl)-3-cteee-4-karbix^ylivá, kyselina 7- a-(1 '-c^yklo^hexenyl )-ace^t^£^:L^do]-3“ (1 ^arboxamethylte^azc^-^-yl^- t1iieietyl)“3-c teee-4-kaгbixylivá, kyselina 7-[D-εkea-lminOi-lfa-(3 ^z-c1lie-4^Z1hydri)xyetoyl)lcttaeindij3-- - “karbony ι^ιΙΙ^γιzol-5-yl1h0oetthyl)-3-cetee-4-karboxylová, kyselina 7- [d- (1',4 ^z-cyУlΰhtxadienyl)pid^pOonмlido] -3- (1 -УarbixoУlitty1Уettrlzi-5-ylthnotthyl)-3-cetee-4-Уle’bixylová_Jýselma 7- [D- ⁽4 '-eeWoxy- -',4 ^z-c^yklo^htxaditι^nyl)^pro^piinleidd⁰“3-^{(1 -kk}e^bo^χylethyltt^edazΰl-5-ylth0oeethyl)-3-cetee-4-karboxylová, kyselina 7-(2-keinzmethhllenolacetaeidz )-3-(1 -УarboxJУleth1ltttrazdl-5-ylthiΰeethyl)--3“Cef ee-4-Уarbixylová,'j kyselina 7- (1-leioicy^klohtxknУke^bixkeidi)m3- (1 -karboχylethylУeetazzO-5-ylt1noeeetyl )-3-cefee-4-karboxylováj kyselina 7-(2-keinΰmeth1l-1,4-cyklohtxaditoylpropionkInino)-3-(1-kkrbiχylethyltttdazΰl-5-ylthizeethyl)-3-cefee-4-kad^boxylová,* kyselina 7- [beta- (aeioomeetyl---cyУlohexenyl)pdopiznlmidoJ -3-(1 -kkrboJχylete^yltettalzO-5-ylthioeet1yl)-3-cefee-4-kae¹boxylová a kyselina 7-[D-εkfa-aшinoo“lfa-(4 ^z-hydroxyietthllennl)kcttkeidzi-3-(1-karbox;yethyltterazzl-5-ylth0zeethyl)-Зctetee-4-karboxylivá..7- [alpha] -eamino-amino-1 [alpha] - (3 Z-Chloro-4Z-hydroxyethyl) -cetamido] -3- (1-carboxymethyl) -tetyltratto, oxo-&lt; / RTI &gt; em-4-carboxylic acid · 7- [D - lea-aminomethyl afa- ^(3-y acttoχ including ^yl) -acttaeidz} -3- (1- ^to 5- al'bziχmetttlteedelzO lt1iieethyl ^yl) -3 ^-cteee-4-yl karbix Sporadic, 7- alpha- (1 '-c lo ^h exenyl ^yk) ation ^t ^ £ ^ L ^d o] -3' (^ 1 ^ arboxamethylte AZC ^ - ^ - yl ^- t1iieietyl) "3-c is leaking kaгbixylivá-4, 7- [D-εkea lminOi-lfa- (3 ^from 4--c1lie 1hydri ^Z) xyetoyl) lcttaeindij3-- -" carbonyl ^ ι ^ ιΙΙ γιzol 5- yl1h0oetthyl) -3-ceteareth-4-carboxylic acid, 7- [D- (1 ', 4 ^of -cyУlΰhtxadienyl) pid ^p Oonмlido] -3- (1H-5--УarbixoУlitty1Уettrlzi ylthnotthyl) -3-ceteareth-4-Уle _'J bixylová ýselma 7- [D- ^(4' -eeWoxy- - ^'of 4 -C lo ^{h yk} txaditι ^ny l) ^P ro ^pi inleidd ⁰ "3- ^{(1 -kk} e ^{b e} a ^χy lethyltt dazΰl 5 -ylthioethyl-3-cetee-4-carboxylic acid 7- (2-quinolinyl-acetyl) -3- (1-carboxetyl-1H-tetrazol-5-ylthiethyl) -3-Cefe-4-carboxylic acid lina 7- (1-leioicy ^to lohtxknУke ixkeidi ^b) M3- (1 -karboχylethylУeetazzO 5-ylt1noeeetyl) -3-cephem-4-karboxylováj 7- (2-keinΰmeth1l-1,4-cyklohtxaditoylpropionkInino) -3- (1 -kkrbiχylethyltttdazΰl 5-ylthizeethyl) -3-cephem-4-oxyl KAD ^b * 7- [ss- (aeioomeetyl --- cyУlohexenyl) pdopiznlmidoJ -3- ^(1-y -kkrboJχylete ltettalzO 5-ylthioeet1yl) -3- cephem-4-Kae ^one tricarboxylic acid 7- [D-εkfa aшinoo "lfa- (4 ^of -hydroxyietthllennl) kcttkeidzi-3- (1-carboxy; yethyltterazzl 5-ylth0zeethyl) -Зctetee 4-karboxylivá ..

PříkladeExample

Neuhradili se při -postupu podle příkladu 5 D“(-)-N-ttdc.buOz2ykadbooyl-p-1ydriχyetnylgly.cin tУvi.eoláeníe eK>žstvíe kyseliny T-Cterc. butixy^kιkebinylaeinoilethhl)-1, 4-cyklihexadienyloc tové, kyseliny D-(- )-1“Ρι·^γο. butoxy^kadbox(keindieto'loctové, kyseliny 2- (terc. butoxy^kkebooylkeioimithhl )-1,2-cyklohexeIO^rloctové kyseliny 2-ttec.butixykkebooylaeioomethhl-4-hydrixy:eelOyloctivé, kyseliny · 0-(ttec.butoxy^karboiLnlεalinoethhl)-etnlthiooctivé, tyseliny' beta-to-íterc. ^butoxy^kadbor^olkeinomilhyl)-fe]ⁿyJ^lj ^o^onové,They were not reimbursed according to the procedure of Example 5 D - (-) - N-ttbutylcyclohexanoyl-p-1-dihydroxyethyl glycol in the form of T-Cteric acid. butixes ^to ιkebinylaeinoilethhl) -1,4-cyclihexadienylacetic acid, D - (-) -1 'Ρι · ^ γο. -butoxy ^to adbox (keindieto'loctové, 2- (tert. butoxy ^the kebooylkeioimithhl) -1,2-cyklohexeIO ^R 2 -acetic acid-4-ttec.butixykkebooylaeioomethhl hydrixy: eelOyloctivé acid · 0- (ttec.butoxy ^to arboiLnlεalinoethhl) -etnlthiooctivé, tyseliny 'beta-to-íterc. ^b utoxy adbor ^{to about} lkeinomilhyl) -phenyl] ⁿ yj ^ o ^ ^lj sulfonic,

D-(-)-N-terc.butoxykarbonyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycinu,D - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-2- (3'-methyl-4'-hydroxyphenyl) glycine,

D-(-)-N-terc.butoxykarbonyl-2-(3 '-methoxy-4-hydroxyfenyl)glycinu,D - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-2- (3'-methoxy-4-hydroxyphenyl) glycine,

D-(-)-N-terc.butoxykarbonyl-2-(4-acetoxyfenyl)glycinu, D-(-)-N-terč.butoxykarbonyl-2-(1-cyklohexenyl)glycinu, D-(-)-K-terc.butoxykarbonyl-2-(3 '-chlor-4-hydroxyfenyl)glycinu, D-(-)-N-terc.butoxykarbonyl-2-(1',4-cyklohexadienyl)glycinu, kyseliny D-(-)-2-terc.butoxykarboxamido-3-(1',4-cyklohexadienyl)propionové, kyseliny D-(-)-2-terč.butoxykarboxamido-3-(4'-methoxy-1',4-cyklohexadienylJpropionové, kyseliny 2-terč.butoxykarbonylaminomethylfenyloctové, kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-1-aminocyklohexankarboxylové, kyseliny D-(-)-alfa-terc·butoxykarboxamido-3-thienyloctové, kyseliny D-(-)-alfa-terc.butoxykarboxamido-2-thienyloctové, kyseliny beta-(2-terč.butoxykarbonylaminomethyl-1,4-cyklohexadienyl)propionové, kyseliny beta-(2-terc.butoxykarbonylaminomethyl-1-cyklohexenyl)propionové a D-(-)-N-terc.butoxykarbonyl-2-.(4'-hydroxymethylfenyl )glycinu, v tom kterém případě za vzniku kyseliny 7-(2-aminomethyl-1,4-cyklohexadienylacetamido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, kyseliny 7-(D-alfa-aminofenylacetamido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, kyseliny 7-(2-aminomethyl-1,2-cyklohexenylacetamido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, kyseliny 7-(2-aminomethyl-4-hydroxyacetamido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-D - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-2- (4-acetoxyphenyl) glycine, D - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-2- (1-cyclohexenyl) glycine, D - (-) - K- t-butoxycarbonyl-2- (3'-chloro-4-hydroxyphenyl) glycine, D - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-2- (1 ', 4-cyclohexadienyl) glycine, D - (-) - 2 acid tert -butoxycarboxamido-3- (1 ', 4-cyclohexadienyl) propionic acid, D - (-) - 2-tert-butoxycarboxamido-3- (4'-methoxy-1', 4-cyclohexadienyl) propionic acid, 2-tert. butoxycarbonylaminomethylphenylacetic acid, N-tert-butoxycarbonyl-1-aminocyclohexanecarboxylic acid, D - (-) - alpha-tert-butoxycarboxamido-3-thienylacetic acid, D - (-) - alpha-tert-butoxycarboxamido-2-thienylacetic acid, (2-tert-butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclohexadienyl) propionic acid, beta- (2-tert-butoxycarbonylaminomethyl-1-cyclohexenyl) propionic acid and D - (-) - N-tert-butoxycarbonyl-2 -. hydroxymethylphenyl) glycine, in which case to form 7- (2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienylacetamido) -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) 3-Cephem-4-carboxylic acid 7- (D-alpha-aminophenylacetamido) -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid 7- (2-aminomethyl-1), 2-cyclohexenylacetamido) -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid 7- (2-aminomethyl-4-hydroxyacetamido) -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -

3-cefem_r4-karboxylové, kyseliny 7-(o-aminomethylfenylthioacetamido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-yltjiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, kyseliny 7-(beta-o-aminomethylfenylpropionamido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, kyseliny 7-ÍD-alfa-amino-alfa-(3-methyl-4'-hydroxyfenyl)acetemido]-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylíhiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, kyseliny 7-[D-alfa-amino-alfa-(3-methoxy-4'-hydroxyfenyl)acetamido] -3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, kyseliny 7-[D-alfa-amino-alfa-(3-acetoxyfenyl)acetamidoJ-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, kyseliny 7-[D-alfa-amino-alfa-(1-cyklohexenyl)acetamido3-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, kyseliny 7-[D-alfa-amino-alfa-(3-chlor-4'-hydroxyfenyl)-acetamidoJ-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, kyseliny 7-[D-alfa-amino-alfa-(1',4-cyklohexadienyl)-acetamido]-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, kyseliny 7-[D-(1, 4'-cyklohexadienyl)propionamido] -3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, kyseliny 7-[D-(4'-methóxy-1',4'-cyklohexadienyl)-propionamido3-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylově, kyseliny 7-(2-aminomethylfenylacetamido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, kyseliny 7-(1-aminocyklohexankarboxamido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cefem-4-karboxylové, kyseliny 7-(2-aminomethyl-1,4-cyklohexadienylpropionamido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, kyseliny 7- [beta-(aminomethyl-1 -cyklohexenyl)propionamido] -3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové a kyseliny 7-[D-alfa-amino-alfa-(4-hydroxymethylfenyl)acetamido}-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové v tom kterém př/padě. _R 3-cephem-4-carboxylic acid, 7- (o-aminomethylfenylthioacetamido) -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-yltjiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, 7- (o-beta-aminomethylfenylpropionamido) -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid 7-N-alpha-amino-alpha- (3-methyl-4'-hydroxyphenyl) acetemido] -3- (1-carboxymethyltetrazol-5) 7- [D-alpha-amino-alpha- (3-methoxy-4'-hydroxyphenyl) acetamido] -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid - (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid 7- [D-alpha-amino-alpha- (3-acetoxyphenyl) acetamido] -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) - 3-Cephem-4-carboxylic acid 7- [D-alpha-amino-alpha- (1-cyclohexenyl) acetamido-3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid 7- [D-alpha-amino-alpha- (3-chloro-4'-hydroxyphenyl) -acetamido] -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid 7- [D-alpha- amino-alpha- (1 ', 4-cyclohexadiene) yl) acetamido] -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid 7- [D- (1,4'-cyclohexadienyl) propionamido] -3- (1-carboxymethyltetrazole-) 5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid 7- [D- (4'-methoxy-1 ', 4'-cyclohexadienyl) -propionamido-3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3- cefem-4-carboxylic acid 7- (2-aminomethylphenylacetamido) -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cefem-4-carboxylic acid 7- (1-aminocyclohexanecarboxamido) -3- (1-carboxymethyltetrazole) 5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid 7- (2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienylpropionamido) -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid 7- [beta- (aminomethyl-1-cyclohexenyl) propionamido] -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid and 7- [D-alpha-amino-alpha- (4- hydroxymethylphenyl) acetamido} -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid in any one case.

Příklad . 9Example. 9

Sodná sůl kyseliny T-^D-^Lfa-ÍJ-^ffuroy^ureidoJ-^hhydro^feitylacetmidoJcefalosporanovéSodium salt of--D-L-fa---furoyl-ureido-^ -hydro-phenylacetyl-imidecephalosporanic acid

6,4 ml trietlyitminf (0,0454 mol) t 12,7 g (0,1039 mol) 2-ΓυΌο1ί3<^οαηάίυ 'se přidá do ledem chlazené suspense 20,8 g (0,0413 mol) kyseliny 7-(D-tlfa-lmiod-4-tydroxyferoУ-acettmidoJcefalosporanové (ve formě solvátu dioethylfomitoidu t vody) v 175 Ol 'suchého dimeťthl“ formtoidu. Asi zt minutu se ledová lázeň odejme t reakční směs se míchá hodinu, ntčež ·se temný roztok zředí přidáním 600 ml vody, převrství se ettylesterem kyseliny octové t vodný poddl se okyselí nt pH 2,5·přidělím 42% kyseliny fosforečné. Obě fáze se oddělí t vodná dioethylfomLamidová fáze se eotuttuje čtyřikrát ettylesterem kyseliny octové. Spojené ougtnické extrakty se puomj pětkrát vodou, po odbarvení aktivito uhlím se filtrují, ntčež . se zahuštěním zt sníženého tisku odstraní zbývající vodt.6.4 ml of triethylamine (0.0454 mol) t 12.7 g (0.1039 mol) of 2-3υΌο1ί3 ^ οαηάίυ 'is added to an ice-cooled suspension of 20.8 g (0.0413 mol) of 7- (D) tl-4-iodo-4-thyroxyfero-acetoimidido-cephalosporanic acid (in the form of dioethyl formomide t water solvate) in 175 µl of dry dimethyl formtoid The ice bath is removed for about one minute and the reaction mixture is stirred for one hour. water, overlaid with ethyl acetate t Acidify the aqueous phase nt pH 2.5 · add 42% phosphoric acid Both phases are separated t aqueous dioethyl formamide The amide phase is eutted four times with ethyl acetate. are filtered, but the remaining water is removed by concentrating from reduced printing.

Po přidání čistého rttylrstrdf kyseliny octové se přidá k míchanému roztoku · pomalu .After addition of pure ethyl acetate, it is added slowly to the stirred solution.

15,1 ml (0,0408 mol) roztoku sodné soli kyseliny 2-ethylheχjOldaé v 1-butanolu . t tím se dosáhne krostjlizjcr produktu. Získá se tím 18,1 g (75,5 %) látky. Infračervené spektrum je v soult^du se strukturou očekávaného produktu.15.1 ml (0.0408 mol) of a solution of sodium 2-ethylhexalide in 1-butanol. This results in the product being crystallized. 18.1 g (75.5%) of the substance is obtained. The infrared spectrum is consistent with the structure of the expected product.

Dvojsodná sůl kyseliny 7-{D-alfj-|3-(2-fuooyl)ureiOoJ4-thidr;)oyfeoyljcrt joidod-3-(1-karboэo'Уletryt0ert^,aj;od-5“ylttidmeehy0 0-cefeo-4-·karbooyldvé kyseliny ^Směs 4,0 ^g (⁰,0°⁶9 mo^ sodn^é soli ^kyselⁱn^y 7“(^D-^jfa-Í3-'(^2-ffro^o1)frriⁱdЗ-⁴-^tyiddoyfenyltcetjoi(doj[cefj1Lospor trnové, 1,83 g (0,00895 ooo) disodné soli kyseliny 5-06^^^-1-tettazoloctové t 200 ml 0,1 M fosfátového pufru o pH 6,4 se zahřívá 6 hodin nt teplotu 75 °C pod dusíkem.7- {D-alpha-3- (2-fluorooyl) ureido [eta] &lt; 4 &gt; -imidoyl) sodium dihydroxy-3- (1-carboethyl) ethyl ester ^, α-5-ylthiomethyl-0-cefeo-4- carbooyl disodium salt acid ^MES 4.0 ^{g (0,} 0 ⁶ 9 mo ^ ^s the sodium salt of ^the Yssel ⁱ n ^y 7 ^"(D - ^d fa-I3 - ^{'(2-fro f o1) and} frri dЗ- ⁴ - ^Tyi ddoyfenyltcetjoi (cephalosporin phosphoric acid, 1.83 g (0.00895 ooo) of 5-06-methyl-1-tettazole acetic acid disodium salt 200 ml of 0.1 M phosphate buffer pH 6.4 was heated at 75 ° C for 6 hours. ° C under nitrogen.

ReUkční směs se uskladňuje v ledničce přes noc, potom se dčdiltdfjr malé množ tví srtženiny, hodnott pH filtrátu se upraví nt 2 přidáním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se rotdjtfjr třikrát ethyl^te^H kyseliny octové. Během prvé atrakce se směs filtduje, čímž se odstraní oaLé mnoožtví nerozpustných . materiálů, spojené extrakty v ^hy^at^u kyseliny octové o objemu 500 ml se promoji dvakrát vodou t po vysušení bezvodým síranm sodným t filtraci se přidá k filtrátu 5,1 ml (0,0138 mol, 2 ekvivalenty) roztoku sodné soli kyseliny 2-etthlheχjOlové v butanolu, · čímž se vyloučí olejovitý produkt.The reaction mixture was stored in a refrigerator overnight, then a small amount of precipitate was added, the pH of the filtrate was adjusted to pH 2 by the addition of 6 N hydrochloric acid, and the mixture was rotated three times with ethyl acetate. During the first attraction, the mixture is filtered, thereby removing much of the insoluble amount. of the combined extracts in 500 ml acetic acid were washed twice with water. After drying over anhydrous sodium sulfate. filtration, 5.1 ml (0.0138 mol, 2 equivalents) of sodium salt solution were added to the filtrate. 2-ethylthiols in butanol, whereby an oily product is formed.

Část rozpouštědla se od^est-luje, čímž se odstraní vodt, směs se uchovává v ledničce, potom se rozpouštědlo oddekentuje t gumovátý produkt se tritupuje s·acetonem; získá se tím filU^vatelná látka ' ve výtěžku 2,0 g. Produkt se suší ve vakuu ntd kysličníkm fosfor^^ým. Infračervené spektrum je v souladu se strukturou tohoto produktu.Some of the solvent was distilled off to remove water, the mixture was stored in a refrigerator, then the solvent was decanted off. The gummy product was tritupated with acetone; This gives a filterable material in a yield of 2.0 g. The product is dried under vacuum with phosphorus pentoxide. The IR spectrum is consistent with the structure of this product.

U vzorků sloučenin připravených postupem podle příkladů 1, 2, 3, 4, 5 t 9 po rozpuštění ve vodě a zředění živnou záptuou byly nalezeny tyto hodnoty oinioOlní inhibiční končen.trtce (M.I.C.) v ocgriL proti dále uvedeným 0^1^^1^00110 po inkubováií přes noc zt teploty 37 °C t zřeňování ve zkumavkách.Samples of the compounds prepared as described in Examples 1, 2, 3, 4, 5, 9 after dissolution in water and dilution with nutrient flood were found to have the OIN values in the microspheres as shown below. 00110 after incubation overnight from 37 ° C tin tube dilution.

Antimikrobiální účinnost in vitroAntimicrobial activity in vitro

Minimální inhibiční koncentrace Q^g/ml)Minimum inhibitory concentration (Q ^ g / ml)

Organismus Organism + (io~3) + (io ~ 3) Příklad 1 (rozp. asi 250 mg/ml jako sodná sůl) Example 1 (dissolution about 250 mg / ml as sodium salt) 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 Str.pneumoniae Str.pneumoniae *⁺A* ⁺ A 9585 9585 o,13 o, 13 0,6 0.6 0,06 0.06 0,06 0.06 0,13 0.13 0,25 0.25 Str.pyogenes^ Str.pyogenes ^ (10^-3)(10 ^-3 ) A AND 9604 9604 0,13 0.13 0,6 0.6 0,6 0.6 0,13 0.13 0,13 0.13 1 1 S.aureus Smith S.aureus Smith (10^-4)(10 ^-4 ) A AND 9537 9537 1 1 1,3 1.3 2,5 2.5 0,5 0.5 nad 1 over 1 nad 1 over 1

S.aureus -50% sérumS.aureus -50% serum

(10^-4)(10 ^-4 ) A 9537 A 9537 4 4 16 16 32 32 nad 0,5 over 0.5 nad 63 nad 63 16 16 S.aureus BX1633 S.aureus BX1633 (10-³)(10- ³ ) A 9606 A 9606 1 1 2,5 2.5 nad over 2,5 2.5 1,3 1.3 2 2 8 8 S.aureus BX1633 S.aureus BX1633 (10^-2)(10 ^-2 ) A 9606 A 9606 2 2 4 4 16 16 2,5 2.5 8 8 8 8 S.aureus Meth-Res S.aureus Meth-Res (10-·³)(10- · ⁴ ) A 15097 A 15097 4 4 8 8 16 16 4 4 63 63 32 32 Sal.enteritidis Sal.enteritidis (10'⁴)(10 ' ⁴ ) A 9531 A 9531 0,06 0.06 0,08 0.08 0,3 0.3 0,16 0.16 0,5 0.5 0.5 0.5 E.coli Juhl E.coli Juhl (10^-4)(10 ^-4 ) A 15119 A 15119 0,5 0.5 4 : 4: 8 8 1,3 1.3 16 16 8 8 E.coli E.coli do⁴)to ⁴ ) A 9675 A 9675 16 16 32 32 16 16 16 16 16 16 32 32 К.pneumoniae К.pneumoniae (10-⁴) .(10- ^4). A 9977 ^; A 9977 ^; 0,13 0.13 1 1 1 1 0,3 0.3 1 1 1 1 K.pneumoniae K.pneumoniae dO⁴)dO ⁴ ) A 15130 A 15130 2 2 32 32 8 8 2 2 125 125 8 8 Pr.mirabilis Pr.mirabilis do“⁴)to “ ⁴ ) A 9900 A 9900 0,13 0.13 0,5 0.5 1 1 0,3 0.3 0,5 0.5 1 1 Pr.morganii Pr.morganii do^-4)do ^-4 ) A 15153 A 15153 32 32 16 16 32 32 8 8 32 32 125 125 Ps.aeruginosa Ps.aeruginosa do”⁴)to ” ⁴ ) А 9843A А 9843A nad 125 nad 125 nad 125 nad 125 nad over 125 125 nad 125 nad 125 16 16 nad 125 nad 125 Ser.marcescens Ser.marcescens do‘⁴)to ' ⁴ ) A 20019 A 20019 125 125 nad 125 nad 125 nad over 125 125 nad 125 nad 125 nad 125 nad 125 nad 125 nad 125 Ent.cloacae Ent.cloacae (10^-4)(10 ^-4 ) A 9656 A 9656 nad 125 nad 125 nad 125 nad 125 nad over 125 125 nad 125 nad 125 nad 125 nad 125 nad 125 nad 125 Ent.cloacae Ent.cloacae (10-4) (10-4) A 9657 A 9657 0,25 0.25 2 2 1 1 0,3 0.3 63 63 2 2 Ent.cloacae Ent.cloacae (10^-4)(10 ^-4 ) A 9659 A 9659 32 32 nad 125 nad 125 63 63 32 32 nad 125 125 over 125 125

,CH₂NH₂ ch₂—, CH ₂ NH ₂ ch ₂ -

C₆H₅-^HOH c₆H₅-CHnh₂ ,ch₂nh₂ C ₆ H ₅ -NHOH c ₆ H ₅ -CHnh ₂ , ch ₂ nh ₂

CH₂ CH ₂

⁺/ 45% antibiotické testované zápary 50% živné zápary + 5% séra ⁺⁴7 ředění záparové kultury, chované přes noc. ⁺ / 45% antibiotic test mash 50% nutrient mash + 5% serum ⁺⁴ 7 mash culture, overnight.

Příklad 15Example 15

Trihydrát monosodné soli kyseliny 7~(2-aminomethylfenylacetamido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové7- (2-Aminomethylphenylacetamido) -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, monosodium salt trihydrate

1. 10 g krystalické kyseliny 7-(2-aminomethylfenylacetemido)-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, jak je popsána a připravena v příkladu 1, se suspenduje v 50 ml vody, zbavené iontů.1. 10 g of crystalline 7- (2-aminomethylphenylacetemido) -3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, as described and prepared in Example 1, is suspended in 50 ml of water, free of ions.

2. Za prudkého míchání se pomalu přidává 10% roztok hydroxidu sodného tak, Že se pH udržuje nebo je. konstantní v rozmezí 7,4 až 7,7· Dosáhne se tím rozpuštění nebo takřka čirého roztoku.2. With vigorous stirring, a 10% sodium hydroxide solution is added slowly while maintaining or maintaining the pH. constant in the range of 7.4 to 7.7 · This results in dissolution or an almost clear solution.

3. Přidají se 2 g aktivního, uhLí (Darco G-60”) a směs se míchá 30 Hoodiota pH se udržuje v rozmezí 7,4 až 7,7 přidáváním 1 N roztoku hydroxidu sodného.3. Add 2 g of activated charcoal (Darco G-60 ') and stir the mixture.

4. Ativní uhlí ' ' se odfiltruje, promyje se vodou (10 ml) a podíl z promování se přidá k filtrátu. ,4. The activated carbon was filtered off, washed with water (10 ml) and the wash was added to the filtrate. ,

5. Roztok ze stupně 4 o hodnotě pH 7,4 až 7,7 se sterilizuje a zbaví pyrogenů za použití postupů vhodné aseptické iiltraee. .5. Sterilize the solution of step 4 at pH 7.4 to 7.7 and pyrogen-free using suitable aseptic iiltraee procedures. .

Celkový čas, jehož je třeba pro provedení stupňů 3, 4 a 5, nepřevyšuje 5 hodin při práci za teploty míítnooti.The total time required to carry out steps 3, 4 and 5 does not exceed 5 hours when working at a temperature of one minute.

6. Za pouuití sterilního postupu se přidá přibližně stejný objem, tj. 65 ml sterilního acetonu, prostého pyrogenů, do prudce míchaného roztoku ze stupně 5, což trvá 5 minut.6. Using a sterile procedure, approximately equal volume, i.e. 65 ml of sterile pyrogen-free acetone, is added to the vigorously stirred solution of step 5 over a period of 5 minutes.

7. Přepočteno na původní objem vodného poddlu, přidají se další dva objemy (120 mL) .7. Recalculated to the original volume of the aqueous compartment, add two more volumes (120 mL).

sterilního acetonu, zbaveného pyrogenů, a to za 15 až 20 minut a za prudkého míchání. Vyloučí se krystaly.sterile pyrogen-free acetone in 15 to 20 minutes with vigorous stirring. Crystals are separated.

8. Redakční směs se . míchá 10 minut.8. The editorial mixture was. Stir 10 minutes.

9. Během 15 minut se přidají další 3 objemy (180 ml) sterilního acetonu a suspense .se míchá 30 minut.9. A further 3 volumes (180 ml) of sterile acetone are added over 15 minutes and the suspension is stirred for 30 minutes.

10. Krystaly se oddíltrují, promyjí se za pouuž-tí 75 ml sterilního acetonu a suší se ve vakuu při 45 až 50 °C nebo na vzduchu při 50' až 56 °C po 24 hodin. Výtěžek člhí přibližně10. The crystals are filtered off, washed with 75 ml of sterile acetone and dried under vacuum at 45 to 50 ° C or in air at 50 to 56 ° C for 24 hours. The yield of spruce approximately

8,8 g.8.8 g.

Vlastnooti trihydrátu mono sodné soli kyseliny 7-(2-aminomethylferoУLaceramido)-3-(1-karboxyraeteyhteerazzo-5-ylthiomeehhl)-3-ce:^,em--^-^:^iarboxylové jsou tyto:In fact, the 7- (2-aminomethyl-ferro-laceramido) -3- (1-carboxy-tetrahydro-azer-5-yl-thiomethyl) -carboxylic acid trihydrate trihydrate is as follows:

% HgO, vypočteno 9,05 %, nalezeno 9,2 %, % Na (plamenná iotomeerie): vypočteno 3,86· %, nalezeno 4,0 %, rozpustnost ve vodě = = nad 500 mg/ml, stabilita ve vodě: nejméně 24 hodin za teploty místnooti při konccenraci 250 mg/ml.% HgO, calculated 9.05%, found 9.2%,% Na (flame isotomerism): calculated 3.86 ·%, found 4.0%, water solubility = = above 500 mg / ml, water stability: at least 24 hours at room temperature at a concentration of 250 mg / ml.

Příprava produktů pro injekční přípravky:Preparation of products for injection preparations:

Příprava monosodné soli kyseliny 7-(2-aminoolethylfieotlceeэтmdf)-3-(1-karboxymetylterrazo----tlhh0oeethyt)-3-eeiem-4-кarboxylové in šitu:Preparation of the monosodium salt of 7- (2-amino-ethylphenylmethyl) -3- (1-carboxymethylterrazo-3-carboxylic acid methyl) -3-methyl-4-carboxylic acid in situ:

A) 2,5 g kyseliny 7-(2-aminooethylfieotacctαeidf)-3-(1-karboJχlmthylteerazzO-5“ylthiomethyt)-3-ceiem-4-karboxylové (ve formě obojakého iontu) se suspenduje v 8,5 ml vody za prudkého míchání a přidá se sodná sůl kyseliny citrónové, moonOhlfOOgenioforečnao sodný nebo fosforečnan sodný nebo jiná vhodná báze, až se dosáhne· rozpuštění; hodnota pH nemá být vyšší než 7,8. Možžsví přidané báze se zaznamená.A) 2.5 g of 7- (2-aminoethylphosphoric acid) -3- (1-carboxymethylthiazol-5-ylthiomethyl) -3-ceemic-4-carboxylic acid (in the form of the zwitterion) is suspended in 8.5 ml of water under vigorous stirring. stirring and adding sodium citric acid, sodium monobasic sodium phosphate or sodium phosphate or other suitable base until dissolution is achieved; the pH should not exceed 7.8. Record the amount of base added.

B) Připraví se fyzikální směs 2,5 g kyseliny 7-(2·-aminooethylfieot-cctí^mdf)-3-(1--karbOJχlleteyhtetrazz0-5-ylthiomeehyt)-3-cefem-4-кarboχtlové·a pevné báze v pomeru, jak to bylo stanoveno při postupu uvedeném v odstavci A výše. Dalším přidáním vody se mohou dosáhnout · různé koncentrace in šitu připravené monosodné soli · kyseliny 7-(2-aminomethylferylacetaeido )-3- (1-кarboxχllethyltrerazol---llhhiomethyl)зЗe_Cieem-4-кarboxy-ové.B) Prepare a physical mixture of 2.5 g of 7- (2'-aminoethylphosphoric acid) -3- (1-carbonylethylthetrazol-5-ylthiomeethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid and a solid base in a ratio of , as determined in accordance with the procedure referred to in paragraph A above. A further addition of water may be achieved · different concentrations in situ prepared monosodium salt · 7- (2-aminomethylferylacetaeido) -3- (1-кarboxχllethyltrerazol --- llhhiomethyl) зЗe ieem _C-4-oic кarboxy.

Tento postup může být velmi vhodný právě proto, že trihydrát monosodné soli kyselinyThis procedure may be very suitable precisely because the monosodium salt trihydrate acid

7- (2-aminommehySl^,enylacetamido )---(1-kcrbl:ιqyleteylУeetaaoO-5-yltУiomeehyl)-3-ctfem-4-karboxylové není za zvýšených teplot tak stálý, jako je volná , kyselina 7-(2-rminollmthhlfienlacetamiío )-6- (1 -krrboχlleУhyУ tttrczll-5-llУhlpmttУyl-63-tfeeπl-4-karboxylová ve formě mmunohydátu lbljrkéhl iontu.7- ^{(2-aminommehySl,} phenylacetamido) --- (1-kcrbl: ιqyleteylУeetaaoO 5-yltУiomeehyl) -3-CTFE-4-carboxylic acid at elevated temperatures is not as stable as the free acid, 7- (2-rminollmthhlfienlacetamiío) -6- (1-carbonylcarbonyl-5-ylmethyl-63-phenyl-4-carboxylic acid) as the monohydrate of 1-bromide.

Se zřeteeem na stabilitu roztoků kyseliny , 7-(o-aminpImthhlf etnl.aceУamido l-3-(1-met]hrl- . -1,2,3,4-tetaazo-5-yylthiomeУ]syl)-3-cefmm44-karboxylové za teploty místnonti a za pH 10,6, což je nejnižěi hodnota pH, kdy še může rozpuuSiy 150 , m^ml, se zaznamená takřka akammitá 50% ztráta Ь1иГсУИЛ1. K další ztrátě, 21%, dojde během nejbližších 60 minut.Given the stability of the acid solutions, 7- (o-aminophenylmethylamido-3- (1-methyl) -1,2,3,4-thetaazo-5-ylthiomethyl) syl) -3-cefmm44- The carboxylic acid at room temperature and pH 10.6, the lowest pH at which 150 m &lt; 2 &gt; can dissolve, will record almost an almost 50% loss of &lt; 1 &gt;. A further loss, 21%, will occur within the next 60 minutes.

Na rozdíl od toho roztok lbsíanySící 125,0 m^gml. trihydrátu mpnesodné soli kyseliny 7-(2-aminoImthySfenylacetamido)-3-(1-karbolχmmteyУУLtrazzll-5yStУiometthSL-3-cefem-4-rarboxyllvé o pH 7,0 je stálý během nejméně 24 hodin natolik, že se nejeví žádná podstatná ztrá- . ta ЬгоСсУИЛу v té ·době.In contrast, a solution of lsulfate of 125.0 µg / ml. Sodium salt of 7- (2-amino-methylphenylacetamido) -3- (1-carbolymethylsilyl) -5-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid trihydrate, pH 7.0, is stable for at least 24 hours to such an extent that no significant loss appears. ЬгоСсУИЛу at the time.

Sloučenina, označovaná jako kyselina 7-(o-cminУlleУhylfienlaccУιa[nidol-3-(1-mee^hl-1.,2,-,-Compound, referred to as 7- (o-aminomethylphenyllaccinic acid) nidol-3- (1-methyl-h-1, 2, -, -)

4-tetrazo-5-lylthimmeУ]yyl)----cefmm-4-karboxylová z příkladu 1 a bodu 2 amerického patentového spisu Э 766 175 je velmi,účiiným cefaloppornnov^m deriváeem s,velmi žádoucím spektrem účinnooti zvláště proti některý grrmiegativním mikrllrgayiSmπům. Na neštěstí se tento obojrký ion vyznačuje velmi malou rozpi^s^ ^1^:S ve vodě, r zvláště v krevním oběhu, což znamená zr pH 7,2 nebo v blízko síti této hodnoty.The 4-tetrazo-5-ylthimethylmethyl-4-carboxy-4-carboxylic acid of Example 1 and point 2 of U.S. Patent No. 766,175 is a highly effective cephaloporone derivative with a very desirable spectrum of activity, particularly against some grammiegative microspheres. . Unfortunately, this collar ion is characterized by a very low solubility in water, particularly in the bloodstream, meaning a pH of 7.2 or close to the network.

Pře;^j^n^;^.i řečeno, při zjišťování uvedené rozpuutnooti , bylo nalezeno rozmezí asi 1,0 rž 6,0 mg/ml , jak v pufrovanném vodném prostředí, tak i v moči psů za teploty místnoosi. Hodnota pH čerstvé moči psů činí 7,6. Tím vyvstává možnost toxických účinků u lidí při podáviání tohoto obojakého iontu, protože je třeba předpokládat vysrážení krystalické formy v ledvinách, jak se zde tato látka koncentruje během vylučování. A to je u lidí krajně nežádouuí. Běžné pokusy rozřešit tento problém za pouužtí obvyklých forem kyseliny 7-(l“aminommehylfenylacetamidc )-3-(1 -metl^y-1,2,6,4-tetrazll-5-llthiometУyl)-6-ceeeπl-4-karboxylové rozpustných ve vodě, nebo odpplídoaících derivátů byly neúspěšné, protože sůl nebo derivát se převede v lidrkém těle nr obojaký ion, r ten se právě vyznačuje přirozenou maLou rozpustností ve vodných prostředích i v krvi. iThus, when assayed for the dissolution, a range of about 1.0 to 6.0 mg / mL was found in both buffered aqueous media and dog urine at room temperature. The dog's fresh urine pH is 7.6. This gives rise to the possibility of toxic effects in humans when administering this zwitterion, since precipitation of the crystalline form in the kidneys as it concentrates there during excretion is to be expected. And this is extremely undesirable in people. Conventional attempts to solve this problem using conventional forms of 7- (1-aminomethylphenylacetamide) -3- (1-methyl-1,2,6,4-tetrazol-5-11-thiomethyl) -6-cesul-4-carboxylic acid soluble in water or creeping derivatives were unsuccessful, since the salt or derivative is converted in the lurid body and the double ion, which is now characterized by a natural low solubility in both aqueous and blood environments. and

Je jedním z úkolů tohoto vynálezu vyřeeit tento problém bez , ztráty cenných biologických vlastností r účinnooti kyseliny 7-(l-aminoImt^ylfenylrcet^mido)---(1-meelyl-1,2,-,4-tttrazol-5-llУhlomttУll-63ctftem-4-karblXllové. Po různých nezdarech byl problém vyřeěen opatřením podle tohoto vynálezu, kdymá kyselina 7-(2-cmincmethhlfetyrlacetamido)---(1-кrrboxlmeehyltttrazll-5lllУhiomeУllL-6--tfeem-4-kabbo^lllvá žádané vlastnosyi.It is one object of the present invention to solve this problem without losing valuable biological properties from the activity of 7- (1-amino-4-phenylphenetroacetamino) --- (1-meelyl-1,2,4,4-tetrazol-5-11-fluoromethyl) acid. After various failures, the problem was solved by a measure according to the present invention whereby 7- (2-aminomethyl-4-carboxylic acid) - (1-carboxymethyl-tetrazol-5-yl-4-carboxylic acid) has the desired properties.

Přesněěi řečeno, vzorek kyseliny 7-(2-aminolleУhhlfftyl.aceУamido)-6~(1-krrblx;lmettyгlttУrazol55lylthioIteУllLl)-3-tefem44rkarboxlllvé ve fosfáoovém pufru o hodnoyě pH 7,0 má za teploty 25 °C rozpustnost v mg/ml nad 15,6 r pod 13,6; v tercovém případě není kapacita pufru 00 31^0x^^0:. r hodnota pH klesne na 6,48.More precisely, a sample of 7- (2-aminolylphenylcarbamoyl) -6- (1-quartz; methylmethyllrazole-55-thiolithiol-3-yl) -3-tefem-44-carboxilic acid in a pH of 7.0 has a solubility in mg / ml at 25 ° C of 15 / mg. .6 r below 13.6; in a tertiary case, the buffer capacity is not 00 31 ^ 0x ^^ 0 :. r the pH drops to 6.48.

Takže kyselina 7-(2-cmirl0l1eУhylfieylaccУшmdo)-3- (1-krrboxymethyltttrazll-5-yltУilmmthyl)-6-cefem-4~karboxylová podle tohoto vynálezu, r to i v odpplííoCící formě lbojrkéУl iontu, je příliš rozpustná ve vodě a v krevním oběhu, aby mohla vyкr7УУallvaУ v, ledvinách, r důsledkem toho by byla obava z toxických výsledků nejméně u některých léčených.Thus, the 7- (2-methyl-4-carboxylic acid) -3- (1-carboxymethyl-tetrazol-5-ylmethyl) -6-cephem-4-carboxylic acid of the present invention, even in the disintegrating form of the phosphorus ion, is too soluble in water and blood circulation in order to exert in the kidneys, as a consequence, there would be a fear of toxic results in at least some of the treated patients.

Dále prk - jak to již bylo uvedeno výše - nedoSednuící rozpustnost ve vodě postavila problém, který ,byl vyřešen přípravou trilyOrátu monosodné soli kyseliny 7-(2-ímiylmeetyylftnllrcttcmi0l)·---(1-karboxχlemttyltttrazol-5-ylthlomttУyl)-Зcefeeπl-4-karboxlloíé podle tohoto vynálezu, přičemž tato sůl se vyznačuje za uvedeného pH rozpustnolSí, jež se hodí pro injekční účely, jako je tomu v případě pH 7, a stále , se vyznačuje vyhov^ící rozp^SnoH’ v krevním oběhu r vkapalinách v ledvinách, i když je tato sůl v těle převedena do formy obcja^kého iontu odpPlVíoCící kyseliny.Furthermore, as noted above, the non-diluting water solubility posed a problem which was solved by preparing 7- (2-aminomethylmethylphthylmethyl) -tetraol-5-ylthiomethyltetrazol-5-ylthlomethylsilane trilyltrate. carboxylate according to the invention, the salt being soluble for injection purposes at this pH, as in the case of pH 7, and still having a satisfactory solution in the bloodstream of the kidney liquids even if the salt is converted into the acid ionic acid ion in the body.

Ve shodě s tím, co bylo řečeno výše, je výhodou sloučenin podle tohoto vynálezu jejich zlepšená rozpustnost ve vodě, to ve srovnání s dalšími sloučeninami, jak jsou na tomto úseku známy, a dále pak hlavní výhodou je obecně vyšší hladina těchto sloučenin v krvi, at již při parenterálním, nebo při intramuskulárním podávání.In accordance with the above, the compounds of the present invention have the advantage of improved water solubility compared to other compounds known in the art, and the main advantage is generally a higher blood level of these compounds, whether parenterally or intramuscularly.

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION

1. Způsob výroby derivátů kyseliny 7-aminocefalosporanové a odpovídajících esterů obecného vzorce I,A process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acid derivatives and the corresponding esters of formula (I):

Claims (4)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION 1. Způsob výroby derivátů kyseliny 7-aminocefalosporanové a odpovídajících esterů obecného vzorce I, (I) jakož i odpovídajících netoxických a farmaceuticky vhodných solí, kde R znamená vodík nebo pivaloyloxymethylovou, acetoxymethylovou, methoxymethylovou, acetonylovou, fenacyloVou, p-nitrobenzylovou, beta,beta,beta-trichlorethylovou, 3-ftalidylovou nebo 5-indanylovou skupinu, a r! znamená některou z dále uvedených skupin, σ(ΖΗ₂~ΝΗ₂ CH₂-CO- vyznačený tím, že se působí na sloučeninu obecného vzorce II,A process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acid derivatives and the corresponding esters of the general formula I, (I) as well as the corresponding non-toxic and pharmaceutically acceptable salts, wherein R is hydrogen or pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, methoxymethyl, acetonyl, phenacyl, p-nitrobenzyl, beta, beta , beta-trichloroethyl, 3-phthalidyl or 5-indanyl, arl. means any of the following groups, σ (ΖΗ ₂ ~ ΝΗ ₂ CH ₂ -CO-, characterized by treating a compound of formula II), 2 1 kde R znamená vodík nebo některou ze skupin uvedených výše ve významu pro R , nebo na odpovídající snadno hydrolysovatelný ester, kde R má výše uvedené významy, nebo na odpovídá- _z jící sůl sloučeninou vzorce2 1 wherein R is hydrogen or one of the groups mentioned above in the meaning for R, and the corresponding readily hydrolyzable ester thereof, wherein R is as defined above, or a salt Corre- .mu.Ci _of a compound of formula CH₂COOH za hodnoty pH v rozmezí 6,4 až 7, za přítomnosti pufru a za teploty 55 až 75 °C, a pokud R² znamená vodík, působí se na připravenou sloučeninu acylačním činidlem obecného vzorce III,CH ₂ COOH at a pH of 6.4 to 7, in the presence of a buffer and at a temperature of 55 to 75 ° C, and when R ² is hydrogen, the compound is treated with an acylating agent of formula III, Η¹ - X (III) kde znamená X halogen nebo funkční ekvivalent a íJ jednu z výše uvedených skupin, a to za předpokladu, že pokud acylová skupina obsahuje volnou aminoskupinu nebo volnou hydroxylovou skupinu, pak jsou tyto skupiny dočasně chráněny běžnými chránícími skupinami, jejichž odstraněním se potom získá sloučenina obecného vzorce I, která se, je-li to žádoucí, převádí z formy volné kyseliny na sůl nebo snadno hydrolysovatelný ester sloučeniny obecného vzorce I na volnou kyselinu obecného vzorce I.Η ¹ - X (III) where X is halogen or a functional equivalent and i is one of the above groups, provided that if the acyl group contains a free amino group or a free hydroxyl group, these groups are temporarily protected by conventional protecting groups whose removal then yields a compound of formula I which, if desired, is converted from the free acid form into a salt or an easily hydrolyzable ester of a compound of formula I into the free acid of formula I. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se připravená volná kyselina obecného vzorce I převádí na ester, obsahující pivaloyloxymethylovou, acetoxymethylovou, methoxymethylovou, acetonylovou, fenacylovou, p-nitrobenzylovou, beta,beta,beta-trichlorethylovou, 3-ftalidylovou nebo 5-indanylovou skupinu.2. A process according to claim 1, wherein the free acid of formula (I) is converted to an ester containing pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, methoxymethyl, acetonyl, phenacyl, p-nitrobenzyl, beta, beta, beta-trichloroethyl, 3-phthalidyl or 5-phthalidyl. an indanyl group. 3- Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se připravují sloučeniny obecného vzorce I, kde r! znamená skupinu асн₂нн_а 3. A process according to claim 1, wherein the compounds of formula (I) wherein R &lt; 1 &gt; means the group асн ₂ нн _а CH₂COnebo aCHjNH, CH_aCOnačež se, je-li to žádoucí, převádí vzniklá sloučenina působením benzaldehydu nebo salicylaldehydu na odpovídající Schiffovu bázi·CH ₂ CO or CH ₃ NH, CH _and CO, whereupon the compound formed is converted, if desired, by treatment with benzaldehyde or salicylaldehyde to the corresponding Schiff base · 4. Způsob podle bodu 7, vyznačený tím, že se připravuje sloučenina obecného vzorce I s D-(-)-konfigurací zbytku R¹ vzorce 4. Method according to claim 7, characterized in that to prepare the compound of Formula I with D - (-) - configuration of the radical R ¹ of formula CH—CO—CH — CO— NH₂ neboNH ₂ or HOHIM -Oř-“nh₂ načež se, je-li to žádoucí, převádí vzniklá sloučenina působením acetaldehydu nebo acetonu na odpovídající deriváty.-Or- "NH ₂ then, if desired, converting the resulting compound by treatment with acetaldehyde or acetone to give the corresponding derivatives. Srvrropifia. n. p~ Úvod 7, MoeiSrvrropifia. n. p ~ Introduction 7, Moei