JP5908479B2 - クラジノース環のC−4”をエポキシド基で修飾した9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの新規製造方法 - Google Patents
クラジノース環のC−4”をエポキシド基で修飾した9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの新規製造方法 Download PDFInfo
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Description
(i)それ自体または通常保護剤を汚染している不純物の結果として、ヒト発癌物質であることが公知である非常に毒性のベンジルクロロホルメートを保護剤として使用している。一方、これは海洋汚染物質として分類されており、よって特に工業規模で取り扱うとき追加の安全性の問題が生ずる;
(ii)中間体及びツラスロマイシンの単離及び精製方法は、不純物及び反応中に形成される副生成物を除去するために面倒なカラムクロマトグラフィーを必要とする;
(iii)酸化ステップ後に導入された保護基を除去するために3日間の接触水素化が必要である。この水素化は、非常に低レベルまで十分に除去されなければならず、ツラスロマイシンに持ち越されてはならない毒性クラス1金属(すなわち、パラジウム)の存在下で実施される;
(iv)公知であり、文献で立証されているように、特に9a位の窒素がメチル化されていないならばアザリドは不安定であり、これにより15員アザリド骨格が分解される;
ことである。
(i)エリスロマイシンA 9−(E)−オキシムのC−2’のヒドロキシル基及び場合によりC−9オキシム基を保護して、式
の化合物を得るステップ;
(ii)式(3)の化合物を酸化剤の存在下で酸化して、式
の化合物を得るステップ;
(iii)式(4)の化合物を式
の対応するエポキシドに変換するステップ;
(iv)式(5)の化合物の保護基R1及び場合によりR2を除去して、式
(v)式(6)のオキシムをベックマン転位にかけて、式
(vi)式(7)のイミノエーテルを還元して、式(1)のエポキシドを得るステップ;
を含む。
a)モファット酸化:トリフルオロ酢酸ピリジニウムの存在下で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド及びDMSO;
b)スワーン酸化:
(i)ジクロロメタン中塩化オキサリル及びDMSOの後に、トリエチルアミンの添加
(ii)ジクロロメタン中無水トリフルオロ酢酸及びDMSOの後に、トリエチルアミンの添加;
を含む。
(a)第1の方法は適切な溶媒系中で複合金属水素化物を使用する。適切な水素化物還元剤には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ホウ水素化ナトリウムまたはカリウム、及びシアノホウ水素化ナトリウムが含まれる。水素化アルミニウムリチウム及び水素化ジイソブチルアルミニウムは無水溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジメトキシエタン)を使用しなければならず、一方ホウ水素化ナトリウムまたはカリウム及びシアノホウ水素化ナトリウムはアルコール性溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはエチレングリコール)、水、または上記した2つ以上の溶媒の混合物中で使用され得る。本発明に従う好ましい複合金属水素化物はホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化カリウムである。好ましい溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、水、またはその混合物である。前記還元は好ましくは−10℃〜10℃の温度及び6.5〜8.5のpHで実施する。
(b)第2の方法は適切な触媒の存在下で水素を使用する。例えば、この方法は高圧での接触水素化により還元を実施することを含む。この反応は通常基質と触媒の混合物を適切な溶媒(例えば、メタノール、エタノール、水性ジオキサンまたは酢酸)中、水素の高圧雰囲気下で振とうすることにより達成される。
エリスロマイシンA 9−(E)−オキシム(50.0g)をジクロロメタン(500mL)に添加する。無水酢酸(16mL)を1滴ずつ添加し、混合物を室温で約3時間維持する。溶液を無水炭酸カリウムの10% 水溶液(300mL)に添加する。ジクロロメタン(150mL)を添加し、混合物を30分間撹拌し、層を分離する。有機層を炭酸カリウムの10% 水溶液(2×300mL)で洗浄し、その後固体が得られるまで減圧下で蒸発させる。60.1gの式(3)(式中、R1及びR2は各々アセチルである)の化合物(MS:833,API−ES)を得る。
DMSO(370mL)を実施例1に従って得た式(3)(式中、R1及びR2は各々アセチルである)の化合物(211g)をジクロロメタン(約1500mL)中に含む懸濁液に添加する。混合物を−70℃で冷却し、無水トリフルオロ酢酸(73.6mL)を1滴ずつ添加する。混合物を−65/−70℃で30分間保持し、トリエチルアミン(165mL)も1滴ずつ添加する。混合物を再び−65/−70℃で35分間保持し、約75分間で水(1500mL)に添加する。分離後、有機層をまず1500mLの水、次いで900mLの水で洗浄し、固体が得られるまで減圧下で蒸発させる。234.4gの式(4)(式中、R1及びR2は各々アセチルである)の化合物(MS:831,API−ES)を得る。
実施例1に従う式(3)(式中、R1及びR2は各々アセチルである)の化合物(16.5g)をジクロロメタン(200mL)に添加する。無水媒体が得られるまで混合物を蒸留する。DMSO(40mL)を添加し、混合物を−70℃で冷却する。無水トリフルオロ酢酸(6.0mL)を1滴ずつ添加し、その後混合物を−65/−70℃で約20分間保持する。トリエチルアミン(13mL)を1滴ずつ添加し、混合物を−65/−75℃で45分間保持する。反応が完了したら、ジクロロメタン(もう50mL)を添加し、最後に全混合物を水(200mL)に添加する。分離後、有機層を水(2×200mL)で洗浄し、固体が得られるまで減圧下で蒸発させる。14.9gの式(4)(式中、R1及びR2は各々アセチルである)の化合物を得る。
前に得た固体(0.5g)のサンプルを室温でアセトン(1.5mL)に添加する。沈殿した固体が得られるまで水(約1mL)を添加し、濾過する。0.38gの純粋な式(4)(式中、R1及びR2は各々アセチルである)の化合物を得る。
(a) 実施例2aまたは2bに従って得た式(4)(式中、R1及びR2は各々アセチルである)の化合物(25.0g)をジクロロメタン(150mL)に添加する。無水媒体が得られるまで混合物を蒸留し、その後使用するために溶液を保持する。
(b) 臭化トリメチルスルホニウム(6.8g)をTHF(100mL)に添加する。無水媒体を得るために32mLを蒸留する。その後混合物を約−20℃まで冷却し、カリウムterr−ブトキシド(8.5g)を添加する。混合物を−10/−20℃に75分間保持する。次いで、混合物を−60℃/−70℃まで冷却する。
(c) 温度を約−70℃で維持しながら、(a)に従う式(4)の化合物の溶液を(b)に従う反応混合物にゆっくり添加する。添加が完了したら、温度を約−70℃で2時間保持する。塩化アンモニウムの水溶液(12.7g及び110mLの水)を約10分間で添加し、温度が0/10℃に上昇する。ジクロロメタン(50mL)を添加し、pHを十分量のNaOH 20%で10.5に調節し、層を分離する。有機層を水(100mL)で洗浄する。この有機層に水(50mL)を添加し、沈殿が観察されるまで混合物を蒸留する。水(25mL)を添加し、混合物を約0/5℃で冷却する。沈殿した固体を濾過により集め、水(2×25mL)で洗浄する。9.8gの式(5)(式中、R1はアセチルであり、R2は水素である)のエポキシド(MS:803,API−ES)を得る。
(a) 実施例2aまたは2bに従って得た式(4)(式中、R1及びR2は各々アセチルである)の化合物(85.0g)をジクロロメタン(425mL)に添加する。無水媒体が得られるまで混合物を蒸留し、溶液をその後使用するために保持する。
(b) 臭化トリメチルスルホニウム(27.9g)をTHF(340mL)に添加する。無水媒体を得るために160mLを蒸留する。その後混合物を約−20℃まで冷却し、カリウムtert−ブトキシド(34.8g)を添加する。混合物を−10/−20℃で95分間保持する。次いで、混合物を−60℃/−70℃まで冷却する。
(c) 温度を約−70/−80℃で維持しながら、(a)に従って前に製造した式(4)の化合物の溶液を(b)に従う反応混合物にゆっくり添加する。添加後、温度を約−70℃で約1時間保持する。塩化アンモニウムの水溶液(40.0g及び400mLの水)をゆっくり添加し、温度が0/10℃に上昇する。ジクロロメタン(60mL)を添加し、pHを十分量のNaOH 20%で10.2に調節し、層を分離する。有機層(約470mL)を水(2×400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
前の有機層(100mL)にアセトン(60mL)を添加する。ジクロロメタンが完全に除去されるまで混合物を蒸留する。混合物を室温まで冷却し、濾過し、冷アセトンで洗浄する。9.9gの純粋な式(5)(式中、R1はアセチルであり、R2は水素である)のエポキシドを得る。
完全な溶液が得られるまでメタノール(約150mL)を式(5)(式中、R1はアセチルであり、R2は水素である)のエポキシド(2.5g)に添加する。混合物を室温で4時間放置する。次いで、混合物をまず50℃に、その後60/65℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で放置する。最後に、固体(2.4gの式(6)の化合物;MS:761,API−ES)が得られるまで溶媒を減圧下で蒸発させる。
完全な溶液が得られるまでメタノール(約1300mL)を式(5)(式中、R1はアセチルであり、R2は水素である)のエポキシド(34.4g)に添加する。反応が完了するまで混合物を室温で約4日間放置する。最後に、固体(33.1gの式(6)の化合物)が得られるまで溶媒を減圧下で蒸発させる。
前に得た固体(1.5g)をヘプタン(15mL)とアセトン(5mL)の混合物に添加する。混合物を65℃で加熱し、完全な溶液を得る。その後混合物を室温で非常にゆっくり冷却する。沈殿した固体を濾過し、ヘプタン(5mL)で洗浄する。0.7gの純粋な式(6)の化合物を得る。
式(6)の化合物(100.8g)をアセトン(442.0g)に添加する。水(345.2g)をゆっくり添加し、混合物を0/5℃まで冷却する。アセトン(もう10mL)を添加する。NaOH 20%の水溶液を同時に添加することによりpHを9.0〜9.5に維持しながら、p−トルエンスルホニルクロリド(33.6g)を少しずつ添加する。混合物を45分間撹拌し、放置し、約15/20℃に加温する。混合物を1時間撹拌し、その後水(980mL)をゆっくり添加する。十分量の水酸化ナトリウムを添加することにより混合物をpH11.0に調節し、90分間撹拌し、濾過し、水(2×80mL)で洗浄する。86.8gの式(7)のイミノエーテル(MS:743,API−ES)を得る。
式(6)の化合物(15.8g)をアセトン(69.6g)に添加する。水(54.0g)をゆっくり添加し、混合物を0/5℃まで冷却する。NaOH 20%の水溶液を同時に添加することによりpHを9.0〜9.5に維持しながら、p−トルエンスルホニルクロリド(5.3g)を少しずつ添加する。混合物を35分間撹拌し、放置し、約15/20℃に加温する。混合物を約2時間撹拌し、その後水(94mL)をゆっくり添加する。十分量の水酸化ナトリウムを添加することにより混合物をpH10.5/11.0に調節し、60分間撹拌し、濾過し、水(2×39mL)で洗浄する。12.0gの式(7)のイミノエーテルを得る。前に得た固体(10.0g)とアセトン(75mL)の混合物を完全に溶解するまで還流する。混合物を2時間で室温まで冷却し、その後約15℃まで冷却し、この温度で30分間撹拌する。沈殿した固体を濾過により単離し、アセトン(2×5mL)で洗浄する。5.8gの純粋な式(7)のイミノエーテルを得る。
式(7)のイミノエーテル(45.0g)をメタノール(105.0g)に添加する。水(91.0g)をゆっくり添加し、溶液を−5/0℃まで冷却する。pHをHCl 18%で7.5に調節し、ホウ水素化ナトリウムの20% 水溶液(28.5g)を1滴ずつ添加する。温度を−5/5℃、pHを約7.5に保ちながら、溶液を45分間撹拌する。酢酸イソプロピル(161g)及び水(75g)を約15分間で添加し、十分量の水酸化ナトリウムを添加することによりpHを11.5に調節する。混合物を30/40℃に加熱し、層を分離する。水性層を酢酸イソプロピル(30.7g)で抽出する。合わせた有機層に水(169.6g)及び酢酸イソプロピル(19.2g)を添加し、混合物を0℃まで冷却する。十分量のHCl 18%を添加することによりpHを約2.0に調節し、条件を約30分間維持する。N−メチルグルカミン(45.0g)を2回に分けて添加し、pHを2.0に再調節し、混合物を45分間撹拌する。pHを十分量のNaOH 20%で約8.2に調節し、酢酸イソプロピル(14.7g)を添加する。混合物を35℃に加熱し、pHを再び十分量のNaOH 20%で約11.5に調節する。酢酸イソプロピル(170.0g)を添加し、層を分離する。水性層を酢酸イソプロピル(もう100mL)で抽出する。水(250.0g)を有機層にゆっくり添加し、混合物を0℃まで冷却する。十分量のHCl 18%を添加することによりpHを2.0に調節し、酢酸イソプロピル(30g)及び水(30g)を添加する。pH及び温度条件を約30分間維持する。N−メチルグルカミン(20.0g)を添加し、pHを2.0に再調節し、混合物を45分間撹拌する。その後混合物を30/40℃に加熱し、pHを約11.5に調節する。pH及び温度条件を約30分間維持し、層を分離する。水性層を酢酸イソプロピル(98.0)で抽出し、固体(45.2gの式(1)のアザリド)が得られるまで合わせた有機層を減圧下で蒸発させる。
(a) エリスロマイシンA 9−(E)−オキシム(150.4g)をジクロロメタン(1500mL)に添加する。無水酢酸(50mL)を1滴ずつ添加し、混合物を室温で3時間維持する。ジクロロメタン(1000mL)及び炭酸ナトリウムの10% 水溶液(1000mL)を添加する。混合物を30分間撹拌し、層を分離する。有機層を炭酸ナトリウムの10% 水溶液(2×1000mL)で洗浄する。生じた式(3)(式中、R1及びR2は各々アセチルである)の化合物を含有する有機層を以下のステップにおいて使用するために保持する。
(b) 出発容量の25〜30%が得られるまで、上のステップ(a)に従う粗な生成物を蒸留する。DMSO(300mL)を添加し、混合物を−70℃で冷却し、無水トリフルオロ酢酸(56mL)を1滴ずつ添加する。混合物を−65/−70℃で30分間保持し、トリエチルアミン(125mL)も1滴ずつ添加する。混合物を再び−65/−70℃で30分間保持し、水(900mL)に約1時間で添加する。分離後、有機層を水(2×900mL)で洗浄し、固体(160.4gの式(4)(式中、R1及びR2は各々アセチルである)の化合物)が得られるまで減圧下で蒸発させる。
(c) 上のステップ(b)に従って得た式(4)(式中、R1及びR2は各々アセチルである)の化合物(160.4g)をジクロロメタン(700mL)に添加する。無水混合物が得られるまで混合物を蒸留し、その後使用するために保持する。臭化トリメチルスルホニウム(55.3g)をTHF(700mL)に添加する。無水媒体を得るために420mLを蒸留させる。その後混合物を−20℃で冷却し、カリウムterr−ブトキシド(60.2g)を少しずつ添加する。混合物を−10/−20℃で75分間保持する。次いで、混合物を−60℃まで冷却し、その後−70/−80℃まで冷却する。
温度を−70/−80℃で維持しながら、前に調製した式(4)の化合物の溶液を反応混合物にゆっくり添加する。添加後、温度を−65/−70℃で30分間保持する。ジクロロメタン(200mL)を添加し、混合物を放置し、約−40/−50℃に加温する。塩化アンモニウムの水溶液(650mL中72.0g)を約15〜30分間で添加し、温度は10/20℃に上昇する。層を分離する。有機層を水(2×600mL)で洗浄する。出発容量の20〜30%が得られるまで最終有機層を蒸留し、2−プロパノール(600mL)を添加する。沈殿の開始が観察されるまで混合物を更に蒸留する。混合物を10℃までゆっくり冷却し、この温度で90分間放置する。反応混合物を濾過し、冷却2−プロパノール(60mL)で洗浄して、117.1gの式(5)(式中、R1はアセチルであり、R2は水素である)のエポキシドを得る。
(d) ステップ(c)に従って得たエポキシド(117.1g)をメタノール(4500mL)に添加する。混合物を撹拌しながら室温で7日間放置し、固体(109.8gの式(6)の化合物)が得られるまで減圧下で蒸発させる。
(e) ステップ(d)に従って得た式(6)の化合物(109.8g)をアセトン(485.4g)に添加する。水(378.7g)をゆっくり添加し、混合物を−5/5℃まで冷却する。NaOH 20%の水溶液の同時添加によりpHを9.0〜9.5に維持しながら、p−トルエンスルホニルクロリド(36.3g)を少しずつ添加する。混合物を40分間撹拌し、放置し、約15/20℃に加温する。混合物をもう3時間撹拌し、その後水(1076mL)をゆっくり添加する。十分量の水酸化ナトリウムを添加することにより混合物をpH11.0に調節し、1時間撹拌し、濾過し、冷却水(275mL)で洗浄する。101.4gの式(7)のイミノエーテルを得る。
(f) ステップ(e)に従って得た式(7)のイミノエーテル(101.4g)をメタノール(236.8g)に添加する。水(196.7g)をゆっくり添加し、溶液を−5/5℃まで冷却する。pHをHCl 18%で7.5に調節し、ホウ水素化ナトリウムの20% 水溶液(63.6g)を1滴ずつ添加する。温度を−5/5℃、pHを約7.5に保持しながら、溶液を30分間撹拌する。酢酸イソプロピル(357.3g)及び水(169.6g)を15分間で添加し、十分量の水酸化ナトリウムを添加することによりpHを11.5に調節する。混合物を25/30℃に加熱し、層を分離する。水性層を捨てる。有機層に水(382.9g)を添加し、混合物を0℃まで冷却する。十分量のHCl 18%を添加することによりpHを2.0に調節し、条件を約30分間維持する。N−メチルグルカミン(101.5g)を2回に分けて添加し、pHを2.0に再調節し、混合物を45分間撹拌する。酢酸イソプロピル(394.2g)を添加し、pHを水酸化ナトリウム 20%で約11.0に調節し、層を分離する。有機層に水(564.4g)を添加し、混合物を0℃まで冷却する。十分量のHCl 18%を添加することによりpHを2.0に調節し、条件を約30分間維持する。N−メチルグルカミン(33.9g)を添加し、pHを2.0に再調節し、混合物を45分間撹拌する。pHをまず約8.5に調節し、混合物を25/30℃で加温した後、約11.0に調節する。層を分離し、固体(90.4gの式(1)のアザリド)が得られるまで有機層を低圧下で蒸発させる。
実施例6または7に従って得た式(1)のアザリド(90.4g)をイソブタノール(900mL)に添加する。混合物を55/65℃で加熱しながら、N−プロピルアミン(100mL)を添加する。必要ならば反応が完了するまでN−プロピルアミンを更に添加しながら、温度を15時間維持する。最後に、固体(95.7gの式(2)のツラスロマイシン)が得られるまで溶媒を低圧下で蒸発させる。
Claims (18)
- 式
の化合物の製造方法であって、方法は、
(i)エリスロマイシンA 9−(E)−オキシムのC−2’のヒドロキシル基及び場合によりC−9オキシム基を保護して、式
(式中、R1はヒドロキシル保護基であり、R2は水素またはオキシム保護基である)
の化合物を得るステップ;
(ii)式(3)の化合物を酸化剤の存在下で酸化して、式
(式中、R1及びR2は上に定義した通りである)
の化合物を得るステップ;
(iii)式(4)の化合物を式
(式中、R1及びR2は各々上に定義した通りである)
の対応するエポキシドに変換するステップ;
(iv)式(5)の化合物の保護基R1及び場合によりR2を除去して、式
の化合物を得るステップ;
(v)式(6)のオキシムをベックマン転位にかけて、式
の対応する6,9−イミノエーテルを得るステップ;
(vi)式(7)のイミノエーテルを還元して、式(1)のエポキシドを得るステップ;
を含む方法。 - ステップ(ii)における式(3)の化合物の酸化を無水トリフルオロ酢酸、塩化オキサリル、ポリリン酸、ピリジン−SO3複合体または無水酢酸により活性化したジメチルスルホキシドを用いて実施する請求項1に記載の方法。
- 式(3)及び(4)中のR1及びR2の両方がC2−C4−アルカノイルである請求項1または2に記載の方法。
- 式
(式中、R1はC2−C4−アルカノイルであり、R2はHまたはC2−C4−アルカノイルである)
の化合物。 - ステップ(iii)に従う式(5)のエポキシドの製造はC−4”位のカルボニル基をスルホニウムメチリドイオンと反応させることを含む請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 式
(式中、R1はC2−C4−アルカノイルであり、R2はHまたはC2−C4−アルカノイルである)
の化合物。 - R1及び場合によりR2の保護基の除去をC1−C4−アルカノールでの処理により実施する請求項1〜3または5のいずれか1項に記載の方法。
- 式
の化合物。 - ステップ(v)に従う式(7)の化合物の製造を式(6)のオキシムをスルホン酸誘導体と反応させることにより実施する請求項1〜3、5または7のいずれか1項に記載の方法。
- 式
の化合物。 - ステップ(vi)に従う式(7)のイミノエーテルの還元を還元剤として複合金属水素化物を用いて実施する請求項1〜3、5、7または9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記(vi)で得られた式(1)の化合物にn−プロピルアミンと反応させるステップ(vii)をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- ジメチルスルホキシドが無水トリフルオロ酢酸により活性化したものである、請求項2に記載の方法。
- C2−C4−アルカノイルがアセチルである、請求項3に記載の方法。
- R1がアセチルであり、かつR2がアセチルである、請求項4に記載の化合物。
- R1がアセチルであり、かつR2がHである、請求項6に記載の化合物。
- 前記処理はメタノールでの処理である、請求項7に記載の方法。
- スルホン酸誘導体がp−トルエンスルホニルクロリドである、請求項9に記載の方法。
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