HU202225B - Process for producing indole derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új indol-származékok előállítására.

Az új indol-származékok különösen előnyösen alkalmazhatók migrén kezelésénél.

Ismeretes, hogy a migrénszerű fejfájások a fejen lévő erek fokozott tágulásával járnak, és ezért a migrén kezelésénél érszűkítő hatású gyógyszereket alkalmaznak, így például az ergotamint. Az ergotamin azonban nem szelektív hatású érszűkítő gyógyszer, amely szűkítő hatású a test egészében lévő véredényekre, és nem kívánatos és esetenként veszélyes mellékhatásai is vannak. A migrén kezelésére alkalmaznak különböző analgetikumokat is hányásellenes szerekkel kombináltan, az ilyen kezelések azonban korlátolt értékűek.

Az utóbbi időben indol-származékokat írlak le, amelyek szelektív 5HT_rszerű receptor agonisták, és szelektív érszűkítő hatással rendelkeznek, amely vegyületeket migrén kezelésére alkalmaznak (A. Doenicke, J. Brand, V. L. Perrin, Láncét, 1988,1309-1311.)

Felismertük, hogy bizonyos új indol-származékoknak nem csak 5HT,-szerű receptor agonista hatásuk és szelektív érszűkítő hatásuk van, hanem meglepő módon megnövekedőit bio-hozzáférhetőséggel rendelkeznek adagolás után, különösen nem-parenterális adagolás esetében.

A fentiek szerint találmányunk tárgya (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítása - amely képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.

A fenti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak és szolvátjainak - például hidrátjainak - előállítási eljárása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik.

A fenti (I) általános képletben az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak a szerves vagy szervetlen savakkal képzett sók, így például a hidrokloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, fumarátok vagy maleátok. Az egyéb sók előnyösen alkalmazhatók a (I) általános képletű vegyületek előállításánál. így például felhasználhatók a kreatinin-szulfát-adduktumok.

Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében R! jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport.

Egy másik előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, amelyek képletében

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport.

Az Ri és R₂ csoportok együttesen előnyösen 1-3 szénatomot tartalmaznak.

Az R, szubsztituens jelentése előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport.

Néhány előnyös, (I) általános képletnek megfelelő konkrét vegyület például a következő: N-metil-3-(í-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid,

NN-dimctil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfönamid,

N -e til-3-(4-piperidinil) -1 H-indol-5-etánszulfonamid, N-metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid,

3-(l-meűl-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.

Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek szelektív 5HT_rszerű receptor agonista hatását, valamint a szelektív érszűkítő hatást in vitro kísérletekkel igazoltuk. Az (I) általános képletű vegyületek ezeken túlmenően még szelektív módon szűkítik a nyaki verőeret nem altatott kutyák esetében anélkül, hogy észrevehető hatással lennének a vérnyomásra.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek nem-parenterális adagolása után beleértve az intra-duodenális adagolást is - a vegyületek megnövekedett bio-hozzáfcrhctőségi indexet mutatnak a kísérleti állatok esetében.

A találmány szerinti eljárással nyert vegyületek előnyösen alkalmazhatók fejfájásos tünetek kezelésére. Különösen előnyösen alkalmasak migrén, görcsös fejfájás, krónikus rohamszerű hemicrania és az érrendszeri megbetegedésekkel kapcsolatos fejfájások, valamint ezek tüneteinek kezelésére, illetve enyhítésére.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket általában gyógyszerkészítmények formájában adagolják, amely gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját, például hidrátját tartalmazzák adagolásra alkalmas keverék formájában. Ezek a gyógyszerkészítmények, amelyek különösen a humán gyógyászat területén alkalmazhatók, ismert módon állíthatók elő egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal elkeverve.

Emlősök kezelése esetében, beleértve az embereket is, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, vagy azok sóit vagy szolvátjait a fentiekben említett betegségek kezelése esetében a hatásos mennyiségben alkalmazzuk. A kezelés magában foglalja a megelőzést, valamint a tünetek enyhítését is.

A gyógyszerkészítmények előnyösen egységdózisok, amelyek 0,1 mg - 100 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot és lehetnek orális, nyelv alatti, parenterális, rektális vagy intranazális készítmények, lehetnek továbbá inhalálásra vagy befújásra alkalmas készítmények (akár a szájon, akár az orron keresztül).

Az orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények lehetnek például tabletták vagy kapszulák, amelyeket ismert módon állítunk elő úgy, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal, így például kötőanyagokkal [például előgélesített kukoricakeményítő, poli(vinil-pirrolidon) vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz], töltőanyagokkal (például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kálcium-foszfát), kenőanyagokkal (például magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-dioxid), dezintegrátorokkal (például burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő-glikolát), vagy nedvcsíiőszerekkel (például nátrium-lauril-szulfát) elkeverve. A tablettákat ismert eljárások szerint bevonattal is elláthatjuk. Orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, vagy előállíthatók száraz termék formájában is, amelyet vízzel vagy más alkalmas hordozóanyaggal elkeverve teszünk alkalmassá felhasználásra. Az ilyen folyékony készítményeket ismert eljárással ál-23

HU 202 225 Β

Utunk elő úgy, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal, így például szuszpendálószerekkel (például szorbit szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett ehető zsírok), emulgeálószerekkel (például lecitin vagy akácmézga), nem vizes hordozóanyagokkal (például mandulaolaj, olajos észterek vagy etilalkohol), vagy konzerválószelekkel (például metilvagy propil-p-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav) elkeverve.

A bukkális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek tabletták vagy nyelv alatti tabletták, amelyeket szintén ismert eljárások szerint állítunk elő.

A parenterális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek injekciók, előnyösen intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciók, így például bolus injekciók vagy folyamatos intravénás adagolású infúziós készítmények. Az injekció készítményeket általában egységdózisok, így például ampullák vagy több dózist tartalmazó tartályok formájában állítjuk elő, amelyek még konzerváló anyagot is tartalmaznak.

A készítmények lehetnek továbbá még szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, olajos vagy vizes hordozóanyaggal, amelyek még további segédanyagokat, így például szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló anyagokat is tartalmazhatnak. Az aktív hatóanyagot előállíthatjuk továbbá még por formájában is, amelyet megfelelő hordozóanyaggal, így például steril nem lázkeltő vízzel elkeverve teszünk alkalmassá felhasználásra.

A készítmények lehetnek továbbá rektális adagolásra alkalmas készítmények, így például kúpok vagy beöntésre alkalmas anyagok, amelyek az ismert alapanyagokat tartalmazzák, így például kakaóvajat vagy más gliceridet.

A nyelv alatti adagolásra alkalmas tablettákat ismert módon áUítjuk elő.

Az intranazális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményeket folyékony spray, por vagy cseppkészítmények.

Az inhalációs készítmények általában aeroszol-spray készítmények, amelyeket nyomás alatti tartályban vagy aeroszol-készítmény formájában állítunk elő. Vivőanyagként például diklór-difluor-metánt, triklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt, szén-dioxidot vagy más alkalmas gázt alkalmazunk. Nyomás alatti aeroszolkészítményeknél olyan szelepet alkalmazhatunk, amelyek mérni tudják az adagolt mennyiséget. Az inhaláláshoz vagy beszippantáshoz alkalmas kapszulákat, például zselatinkapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagot megfelelő poranyaggal, például laktózzal vagy keményítővel elkeverjük.

A találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagok dózisa természetesen függ a beteg állapotától, a felhasznált konkrét vegyülettől, az adagolás gyakoriságától és módjától. A szükséges hatóanyag mennyiséget adagolhatjuk egy vagy több részletre osztott adagban is, naponta egy vagy több alkalommal, így például 1-4 alkalommal.

Orális, nyelv alatti parenterális, bukkális, rektális vagy intranazális adagolás esetében átlag emberek esetében (kb. 70 kg testtömeg) migrén kezelésére 0,1100 mg hatóanyagot alkalmazunk dőzisegységenként naponta 1-4-szeri adagolással.

Orális adagolás esetén az egységdózis előnyösen 250 mg hatóanyagot tartalmaz, parenterális adagolásnál az egységdózisban a hatóanyag mennyisége 0,2-5 mg.

Az aeroszolos készítményeket előnyösen úgy alakítjuk ki, hogy egy fúvásra körülbelül 0,2-2 mg hatóanyag jusson a szervezetbe, a beszippantáshoz vagy inhaláláshoz felhasználható kapszulák és egyéb töltetek 0,2 mg - 20 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az aeroszol-készítményekkel végzett inhalálás esetében a napi dózis általában 1 mg - 100 mg közötti mennyiség. Az adagolást naponta többször végezzük, így például 2-8 alkalommal, minden alkalommal 1,2 vagy 3 dózist adagolva.

A rektális, nyelv alatti vagy intranazális adagolású készítmények dózisa általában azonos az orális adagolású készítményekével.

A találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagokat kívánt esetben egy vagy több más gyógyhatású anyaggal kombináltan is alkalmazhatjuk, így például analgetikumokkal, gyulladásgátló szerekkel vagy hányinger ellenes szerekkel kombináltan. Az ilyen kombinált hatóanyagú készítményeket szintén ismert módon állítjuk elő, és a szükséges dózist a szakember ismeretei alapján megállapíthatja.

Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat és szolvátjaikat (például hidrátjaikat) ismert eljárásokkal állítjuk elő. Előnyösen alkalmazhatja a következőkben ismertetésre kerülő eljárást

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R_b R₂, és R4 jelentése a fenti - redukálunk.

A fenti (II) általános képletnek megfelelő vegyülete30 két új vegyületek, és szintén szelektív érszűkítő hatással rendelkeznek.

A találmány szerinti redukciós eljárást általában hidrogén és nemesfém katalizátor jelenlétében végezzük. Nemesfém katalizátorként például palládium, Raney nikkel, platina, platina-oxid vagy ródium katalizátort alkalmazunk, kívánt esetben szénhordozós kivitelben. Más megoldás szerint homogén katalizátorokat, így például trisz(trifcnil-foszfin)-ródium-kloridot is alkalmazhatunk. A redukciót általában oldószerben, így például alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy éterben, például dioxánban, észterben, például etil-acetátban vagy amidban, például dimetil-formamidban végezzük, általában -10 és +50 ’C közötti hőmérsékleten.

A (II) általános képletnek megfelelő kiindulási ve45 gyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben R! és R₂ jelentése a fenti - vagy ennek védett vagy aktivált formáját egy (IV) általános képletnek megfelelő piperidon vegyülettel - a képletben R4 jelentése a fenti - vagy annak sójával vagy védett származékával kondenzáljuk. A kondenzációs reakciót megfelelő reakcióközegben, sav vagy bázis jelenlétében, általában 25-120 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

A fenti reakciónál savként szerves vagy szervetlen savakat alkalmazhatunk, így például szulfonsavakat (például p-toluolszulfonsav), karbonsavakat (például ecetsavat), valamint előnyösen erős szervetlen savakat, így például polifoszforsavat, kénsavat vagy sósavat. A reakciónál oldószerként inért oldószereket alkalmaz60 hatunk, így például étert (például tetrahidrofurán vagy dioxán), alkoholokat (például etanol) vagy klórozott szénhidrogéneket (például kloroform vagy szén-tetraklorid). Egyes esetekben az alkalmazott sav szerepel oldószerként is.

A fenti eljárásnál bázisként alkálifém-hidroxidokat

HU 202 225 Β (például kálium-hidroxid), alkálifém-alkoxidokat (például nátrium- vagy kálium-metoxid, -etoxid vagy -terc-butoxid), alkálifém-hidrideket (például nátrium-hidrid) valamint alkálifém-amidokat (például nátrium-amid) alkalmazunk. Oldószerként például alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk.

A (III) általános képletnek megfelelő köztiterméket például úgy állítjuk elő, hogy egy R,R₂NH általános képletnek megfelelő amint egy (V) Étalános képletű vegyület 3-hclyettesítetlen analógjával reagáltatunk.

A (V) általános képletnek megfelelő vegyületek új vegyületek. Ezen vegyületeket, például á következő irodalmi helyeken leírtak szerint állíthatjuk elő: 21 50 932 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és „A Chemistry of Heterocyclic compounds - Indoles Part II”, VI. fejezet, W. J. Houlihan szerk., (1972) Wiley Interscience, New York. A vegyületek előállíthatók még továbbá az előzőekben ismertetett a) eljárás szerint is.

A találmány szerinti b) eljárással az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (VI) általános képletnek megfelelő vegyület - a képletben R_t, R₂ és R4 jelentése a fenti ciklizálásával.

A fenti eljárásnál reakcióközegként előnyösen polifoszfát-észtert alkalmazunk, amely tartalmazhat még egy vagy több szerves oldószert, előnyösen halogénezett szénhidrogént, így például kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, diklór-difluor-metánt vagy ezek keverékét. A polifoszfát-észter különböző észterek keveréke, amelyet foszfor-pentoxidból dietil-éterből és kloroformból Élítunk eló, a következő irodalmi helyen leírtak szerint, ’Reagents fór Organic Synthesis’, Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967.

Aciklizálási reakciót kivitelezhetjük még vizes vagy nem vizes közegben is, savkatalizátor jelenlétében. Amennyiben vizes közeget alkalmazunk, az lehet vizes szerves oldószer, így például vizes alkohol (például metanol, etanol vagy izopropanol), vagy vizes éter (például dioxán vagy tetrahidrofurán), valamint ezen oldószerek keveréke. A savas katalizátor lehet például szervetlen sav, így például koncentrált sósav, kénsav vagy polifoszforsav. Egyes esetekben a sav-katalizátor reakcióközegként is szolgálhat. Vízmentes reakcióközegként egy vagy több alkohol t vagy étert (például valamely fenti vegyületet) vagy észtereket (például etil-acetát) alkalmazunk, a savkataliztátor általában Lewis-sav, így például bór-trifluorid, cink-klorid vagy magnézium-klorid. A ciklizálási reakciót általában 20-200 ’C, előnyösen 50-125 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az eljárás egy előnyös megvalósítási formája szerint az (I) általános képletű vegyületeket közvetlenül előállíthatjuk egy (VII) általános képletű vegyület vagy annak sójának és egy (VIII) áltÉános képletű vegyület vagy annak sójának vagy védett származékának - így például acetáljának, amelyet a megfelelő alkil-orto-hangyasav-észterből állítottunk elő - reagáltatásával. A reakciókörülmények azonosak a fentiekben leírtakkal. Ennél az eljárásnál a (VI) általános képletű intermediert in situ reagáltathatjuk tovább az (I) általános képletű vegyület előállítására.

A (VI) általános kcpletű vegyületet kívánt esetben el is választhatjuk. A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek rcagáltatását vizes köz.egben vagy megfelelő oldószerben, így például vizes alkoholban, például me4 tanolban végezzük 20-100 ’C közötti hőmérsékleten. Amennyiben a (VIII) általános képletű vegyület aeetál formáját alkalmazzuk, szükséges lehet a reakciót sav jelenlétében, például sósav vagy ecetsav jelenlétében végezni.

A (VII) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületekből ,állíthatjuk elő. Például úgy járunk el, hogy egy (IX) általános képletű vegyÉetet katalitikus hidrogénezéssel, például szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében redukálunk, amikor is egy amin-vegyületet nyerünk, amelyet például salétromsavval diazotálunk, majd a terméket redukáljuk, például ón-klorid segítségével, amikor is (VII) ÉtalÉios képletű vegyületet nyerünk.

A találmány szerinti c) eljárásnál az (I) általános képletű vegyületeket egy (X) Étalános képletű vegyület - a képletben

R,, R₂ és R, jelentése a fenti redukálásával állítjuk elő. A redukciós eljárás körülményei azonosak a fentiekben az a) eljárásnál leírtakkal.

A (X) általános képletű vegyületek új vegyületek. Előállításuk történhet például egy (XI) általános képletű vegyület - a képletben

X jelentése lehasadó csoport, így például halogénatom, előnyösen brómatom és egy R^jNSOjCH^CHj általános képletű alkén reagáltatásával.

Ezt a reakciót általában palládium-katalizátor és bázis jelenlétében végezzük. Katalizátorként például szénhordozós palládiumot vagy palládium sót alkalmazunk. A palládium só lehet például szerves savakkal képzett só, így például acetátok vagy szervetlen savakkal képzett sók, így például kloridok vagy bromidok. A felhasználásra kerülő bázis lehet például tercier-nitrogén bázis, így például trietil-amin vagy tri-N-butil-amin, vagy alkÉifém-karbonát, így például nátrium-karbonát. A reakciót adott esetben foszfin-vegyület, például triaril-foszfin, például trifenil-foszfin vagy tri-o-tolil-foszfin jelenlétében végezzük. A foszfin vegyületnek jelen kell lenni amennyiben olyan (XI) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében

X jelentése brómatom.

A fenti eljárást végezhetjük oldószer jelenlétében, vagy oldószer nélkül is. A vízmentes vagy vizes reakcióközeg egy vagy több oldószert is tartalmazhat Oldószerként például a következőket alkalmazhatjuk: nitrilek, például acetonitril, alkoholok, például metanol, amidok, például dimetil-formamid, N-metil-pirrolidin vagy hexametil-foszfor-triamid, továbbá víz. A reakcióhőmérséklet általában 25-200 ’C, előnyösen 75150 ’C közötti érték.

A (XI) általános képletű vegyületeket ismert vegyületekből analóg eljárásokkal állítjuk elő.

A találmány szerinti a-c) eljárások szerint nyert bármely (I) általános képletű vegyületet adott és/vagy kívánt esetben valamely következő lépés szerint átalakíthatjuk:

i) R4 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására az R₄ helyén az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, ii) a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává vagy szolvátjává Éakítjuk, iii) olyan (I) általános kcpletű vegyületet, amelynek képletében Rj és/vagy R₂ jelentése hidrogénatom,

HU 202 225 Β alkilezéssel olyan vegyületté alakítunk, amelyben R, és/vagy R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A találmány szerinti eljárások egy korábbi lépésénél szükség lehet, hogy a vegyületeket R» helyén egy védőcsoporttal védjük annak érdekében, hogy bizonyos nem kívánatos mellékreakciókat elkerülhessünk.

Védőcsoportként bármely ismert nitrogén-védőcsoportot alkalmazhatunk, így például a következő helyeken leírt csoportokat: ’Protective Groups in Organic Chemistry’ Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) vagy ’Protective Groups in Organic Synthesis’ by Theodora W Greene (John Wiley and Sons 1981).

Olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyeknél R^ jelentése hidrogénatom, az -NR4- csoportot például protonálással, vagy valamely ismert amino-védőcsoporttal védhetjük. Ilyen védőcsoportok például a következők: aralkil-csoport, például benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport; acilcsoport, például N-benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport. Az indol-csoport nitrogénatomját szintén védhetjük, így például aralkil-csoport, például benzil-csoport alkalmazásával. Az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő védőcsoportot eltávolítjuk.

Bármely amino-védőcsoport eltávolítását ismert eljárások szerint végezzük. így például az aralkil-csoportot, például a benzil-csoportot hidrogenolízissel végezzük katalizátor, például szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében, az acilcsoport, például N-benzil-oxi-karbonil-csoport eltávolítását hidrolízissel végezzük, például hidrogén-bromiddal, ecetsavas közegben vagy redukálással, például katalitikus hidrogénezéssel.

Nyilvánvaló, hogy a fentiekben ismertetett a)-c) eljásárok bármelyikénél szükséges lehet a védőcsoportok alkalmazása, és ily módon azok adott esetben való eltávolítása, és így ezen eljárási lépés bármely fentiekben leírt eljárásváltozat után elvégezhető.

Amennyiben az (I) általános képletű vegyület sójára van szükség, azt úgy állítjuk elő, hogy a (I) általános képletnek megfelelő szabad bázist a megfelelő savval kezelünk, előnyösen ekvivalens mennyiségben, vagy kreatinin-szulfáttal kezeljük, alkalmas oldószerben, például vizes etanolban.

A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal illusztráljuk. A példákban megadott hőmérsékletértékek minden esetben ‘C értéket jelentenek.

1. példa

N-Metil-3-(l,2,3,6-tetrahidro-l-metU-4-piridinil)-lH-indol-5 -etánszulfonamid-oxalát előállítása g N-metil-1 H-indol-5-etánszulfonamidot feloldunk 50 ml 5,6 g kálium-hidroxidot tartalmazó metanolban, hozzáadunk 1 ml N-metil-4-piperidont, és 24 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük (lg), és ennek 0,2 g-ját meleg metanolos oxálsav oldatban (0,06 g) feloldjuk, a kapott oldatot lehűtjük, a sót 20 ml etil-acetát és 50 ml vízmentes-éter adagolásával kicsapjuk, szűrjük, vákuumban szántjuk, amikor is 0,12 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd anyag formájában.

Op.: 87-90’C.

Elemanalízis a Cj7H23N3O2S.C2H4O4O.6H2O képletű vegyületekre:

mért: C% = 52,2 H% = 5,6 N% = 9,5 számított: C% = 52,5 H% = 6,0 N% = 9,7.

2. példa

5-Bróm-3-(N-metil-4-piperidinil)-lH-indol előállítása

39,2 g 5-bróm-indol, 25 g N-metil-4-piperidon és 12 g kálium-hidroxid valamint 250 ml metanol keverékét visszafolyatás mellett 17 órán át keverjük, majd 5 ’C hőmérsékletre lehűtjük keverés közben, és a kapott keveréket szűrjük. A visszamaradó anyagot egymást követően metanollal, vízzel, majd ismét metanollal, végül dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, amikor is 43,3 g tetrahidro-piridint nyerünk, op.: 256-261 ’C. Ezt a terméket külön vizsgálat nélkül allralmazzuk a következő lépéshez. Etanolos sósav oldatot állítunk elő oly módon, hogy 20 ml acetil-kloridot adagolunk 1,3 liter jéghideg etanolhoz keverés közben, majd a kapott oldat 0,95 literében feloldunk 43,2 tetrahidro-piridin-vegyületet, amikor is ennek hidroklorid sója válik ki. Annak érdekében, hogy a kapott sót ismételten feloldjuk, a szuszpenziót gőzfürdőn melegítjük és hozzáadunk 10 ml 2 n sósavat, 15 ml vizet és 10 ml 11 n sósavat. Ezután 7 g 5% platina-oxid-tartalmú szénhordozós katalizátort elkeverünk 0,35 ml fenti etanolos sósavoldattal, elöhidrogénezzük, majd hozzáadjuk a fentiek szerint kapott oldatot, és a keveréket szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson addig hidrogénezzük, amíg a hidrogén felvétel megszűnik. Akeveréket ezután leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 600 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, hozzáadunk 350 ml 2 n nátrium-karbonátot keverés közben, majd a kapott keveréket szűrjük. A visszamaradó anyagot vízzel és etil-acetáttal átmossuk, vákuumban szárítjuk, amikor is 33,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk poranyag formájában.

Op.: 160-165 ’C.

3. példa

5-Bróm-3-[l,2^,6-tetrahidro-l-(fenil-metil)-4-piridinil]-lH-indol előállítása

11,7 g frissen desztillált l-benzil-4-piperidont 81 ml 2 mólnyi mennyiségű kálium-hidroxidot is tartalmazó metanolban oldott 11 g 5-bróm-indolhoz adagoljuk, a keveréket visszafolyatás mellett 8 órán át keverjük, majd hagyjuk lehűlni 25 ’C hőmérsékletre 8 óra alatt. A kapott szilárd anyagot szűrjük, metanol/víz 2:1 arányú elegyével 2 x 15 ml mennyiségben mossuk, majd szárítjuk 50 ’C hőmérsékleten vákuumban 18 órán át, amikor is 18,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk kristályos szilárd anyag formájában.

Op.: 173-175 ’C (bomlik).

4. példa

5-Bróm-3-[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-lH-indol előállítása

4,0 g 3. példa szerinti anyagot feloldunk 333 ml etanolos sósav-oldatban (1,65 g acetil-kloridból és 250 ml etanolból előállítva), a kapott oldatot 3 g, 5% platinatartalmú szénhordozós katalizátoron szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel teljes lesz. A katalizátort ezután szűréssel elválasztjuk, a visszamaradó szilárd anyagot 15 ml etanollal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, betöményítjük, amikor is olajos maradékot kapunk.

HU 202 225 Β

Ezt az anyagot 2 mólos vizes nátrium-karbonát (75 ml) és etil-acetát (175 ml) között megosztjuk, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes réteget ismételten 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml vízzel, majd 50 ml telített NaCl-sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon 3,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk olajos anyag formájában.

T.l.c. SiO₂ CH₂C1₂: EtOH: 0,88 M NH₃ (100: 8 : 1) Rf=0,44

5. példa

N-Metil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid

0,36 g (0,001 mól) 1. példa szerinti kiindulási anyagot szabad bázis formájában 70 ml abszolút alkoholban és 5 ml vízmentes dimetil-formamidban hidrogénezünk 0,36 g aktív szénhordozős 5% palládiumot tartalmazó katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson. 20 óra elteltével a hidrogénfelvétel megszűnik (25 cm³, elméleti mennyiség = 24 cm³). A katalizátort ezután leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, amikor is opak gumiszerű anyagot kapunk, amely lágy, fehér színű, szilárd anyaggá alakul (0,3 g). Ezt az anyagot ílash-kromatográfiával tisztítjuk (Sorbsil C60 szilikagél, CH₂Cl2ZEtOH/0,88 ammónia, 50 : 80 : 1), amikor is 0,21 g színtelen olajos anyagot nyerünk, amelyet dietil-éterrel elkeverve 0,17 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Víztartalom: 0,121% = 0,02 mól ekv.

Elemanalízis a Ci7H25N₃O₂S.O,O2H₂O képletű vegyületekre:

számított: C% = 60,8, H% = 7,5, N%=12,5;

mért: C% = 60,5, H% = 7,3, N% = 12,1.

NMR adatok: δ (d„ DMSO) 1,6-1,8 (2H, dddd, CHj),

1,93 (2H, széles ddd CH₂), 2,03 (2H, dt, CH^, 2,23 (3H, s, N-CH₃), 2,65 (3H, d, -SO₂NHCH₃), 2,70 (1H, dt, CH), 2,88 (2H, széles ddd, CHj), 2,97-3,07 (2H, 1/2 AA’BB’, CH₂), 6,9-7,1 (2H, dd+q, indol 6H és -SO₂NH), 7,09 (1H, d, indol 2H), 7,28 (1H, d, indol 7H), 7,46 (1H, széles s, indol 4H), 10,75 (1H, széles s, indol NH).

6. példa

N-Metil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid

i) (E)-N-Melil-2-[3-(l-melil-4-piperidinil)-lH-indol-5-il]-eténszulfonatnid

1,00 g 2. példa szerinti vegyületet elkeverünk 530 mg N-metil-eténszulfonamiddal, 300 mg tri-o-tolil-foszfinnal, 50 mg palládium-aeetáltal és 730 mg trietil-aminnal 10 ml vízmentes acetonitrilben, és a kapott keveréket lezárt edényben 120 ’C hőmérsékleten keverjük 1,25 órán át, majd 80 ’C hőmérsékleten 16 órán áL A reakciót ezután a fenti arányok mellett megismételjük tízszer. Minden esetben a lezárt edényt 100-110 ’C hőmérsékleten 3,5 órán át melegítjük. A lezárt edényeket ezután lehűtjük, a tartalmukat egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 450 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt, etanolt és ammóniát alkalmazva, kezdetben 80 : 8 : 1 arányban, majd ezt fokozatosan változtatjuk 65 : 8 :1 aranyig. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikor is félszilárd anyagot nyerünk, amelyet 1:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel (100 ml) elkeverünk, és a kapott szilárd anyagot szűrjük, majd szárítjuk. Ily módon 6,85 g cím szerinti vegyületet nyerünk poranyag formájában.

Op.: 190-192 ’C.

ii) N-Metil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid

5,78 g előző i) lépés szerinti terméket feloldunk 400 ml etanolból és 1,71 g, 21,8 mmól acetil-kloridból keverés közben előállított etanolos sósav és 300 ml dimetil-formamid keverékében, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 5 g (50 tömeg% vizet tartalmazó) 10% palládium-tartalmú szénhordozős katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel megszűntéig hidrogénezzük, majd a keveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a kapott szilárd anyagot 60 ml 2 n nátrium-karbonát és 200 ml etil-acetát között megosztjuk, és a keveréket addig melegítjük, amíg a szilárd anyag feloldódik. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített NaCl-sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó gumiszeni anyagot 60 ml etil-acetátból kikristályosítva 4,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk kristályos anyag formájában.

Elemanalízis a C₁₇H25N₃O₂S képletű vegyületre: számított: C% = 60,9, H% = 7,5, N%=12,5;

mért: C% = 60,9, H% = 7,6, N%=12,4.

Az NMR adatok azonosak az 5. példában megadottakkal.

7. példa

N-Metil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid előállítása

0,5 g 4-hidrazino-N-metil-benzol-etánszulfonamidot és 0,35 g l-metil-4-piperidin-acetaldehidet feloldunk 10 ml víz és 1 ml (2 mmól) 2 n sósav keverékében, és 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,35 g aldehidet adagolunk még hozzá, és 30 percen át keverjük. Az oldatot ezután 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 8 értékig meglúgosítjuk, majd 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, amikor is 1 g hidrazont nyerünk olajos anyag formájában. Ezt a vegyületet 10 g polifoszfát-észtert tartalmazó 20 ml kloroformban feloldjuk, visszafolyatás mellett 8 percig melegítjük, majd a kapott oldatot 200 g jégre öntjük, 2 órán át keverjük, 20 ml 2 mólos nátrium-karbonáttal kezeljük, majd 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél 9385,100g,CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ = 75: 8 :1), amikor is sárga színű olajos anyagot nyerünk. Ezt ismételten flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél 9385/100 g, CH^lj/EtOH/NHj = 100: 8:1), amikor is 0,05 g olajos anyagot nyerünk, amelyet etil-acetátból kikristályosítva nyeljük a cím szerinti vegyületeL

A mért NMR adatok azonosak az 5. példában megadottakkal.

-611

HU 202225 Β

8. példa

Nfil-Dimetil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid

124 mg, 60 tömeg%-os paraffinos nátrium-hidridet adagolunk óvatosan 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 5. példa szerinti vegyülethez, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 0,25 órán át keveijük, majd a kapott oldathoz 1 ml dimetil-formamidban oldott 440 mg metil-jodidot adagolunk, a keveréket szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd 3 ml vízbe öntjük, vákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot 150 mg szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/etanol/ammónia 80:10:1), a kapott gumiszerű anyagot dietil-éterrel elkeverjük és a cím szerinti terméket kikristályosítjuk, mennyisége 238 mg.

T.l.c. SiO₂ (CH₂C1₂: EtOH; NH₃ 5 : 8 : 1).

Rf = 0,7.

NMR adatok; δ„ (dJOMSO) 1,6-1,8 (2H, dddd, CHJ, 1,93 (2H, széles ddd, CHJ, 2,05 (2H, ddd? CHJ, 2,22 (3H, S, N-CHJ, 2,70 (IH, tt, CH), 2,8 (6H, S, N (CHJ* 2,88 (2H, széles ddd, CHJ, 3,0-3,1 (2H, 1/2 AA’BB’, CHJ, 3,28-3,38 (2H 1/2 AA’BB’CHJ, 7,00 (IH, dd, indol 6H), 7,08 (IH, d, indol 2H), 7,28 (IH, d, indol 7H), 7,48 (IH, széles s, indol 4H),

10,7 (IH, széles s, indol NH).

9. példa

i) (E)-NN-Dimetil-2-[3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-in· dol-5-il]-eténszulfonamid előállítása

2,0 g 5-bróm-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indolt elkeverünk 1,184 g NN-dimetil-eténszulfonamiddal, 0,6 g tri-o-tolil-foszfinnal, 0,1 g palládium-acctáttal, 1 ml trietil-aminnal és 12 ml vízmentes acetonitrillel és két 10 ml-es lezárt edényben melegítjük keverés közben 102 ’C hőmérsékleten (olajfürdő hőmérséklete) 2,25 órán át. A reakciókeveréket ezután egyesítjük, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a visszamaradó habszerű anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (diklór-metán/etanol/0,88 ammónia = 100: 8 : 1). A rotációs bepárlóban visszamaradó anyag a cím szerinti vegyület, habszerű anyag formájában, mennyisége 1,92 g. T.l.c. SiO₂ (izopropanol/etanol/víz/0,88 ammónia 20:20:8:1).

Rf = 0,5

0,55 (kevés) 1 kimutatható szennyezőanyagok 0,4 (nyomok) J ii) NN-Dimetil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etán-szulfonamid

1,5 g előző i) pont szerinti terméket 200 ml etanolban oldunk, és 100 ml etanolban szuszpendált 1,5 g 5% palládium-tartalmú szénhordozós katalizátorhoz adagoljuk. A kapott keveréket 4,5.10¾ nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten 17 órán át, majd a keveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük, amikor is 1 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet 3 x 20 ml izopropanollal átmosunk, amikor is 0,8 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet 60 ml forró etanolból átkristályositva nyerjük a cím szerinti vegyületet tűkristályok formájában, mennyisége 0,29 g.

T.l.c. SiO₂ (izopropanol/dietiléter/víz/0,88 ammónia 20:20:8:1)

Rf = 0,5.

Az NMR adatok azonosak a 8. példában megadottakkal.

10. példa

3-(l-Metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid

i) (E)-2-[3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-il]-etén-szulfonamid g 2. példa szerinti vegyületet elkeverünk 0,88 g vinil-szulfonamiddal, 100 mg palládium-acetáttal, 0,6 g tri(o-tolil)-foszfoninnal, 1 ml trietil-aminnal és 14 ml acetonitrillel, majd két egyenlő részre osztjuk, és két ml-es lezárt edényben 100 ’C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. Ezután 0,22 g vinil-szulfonamidot adagolunk még mindkét edényhez, és a keverést még 100 ’C hőmérsékleten további 16 órán át folytatjuk. A kapott keveréket ezután vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél 9385,400 g), CH₂Cl₂(EtOH)NH₃,100: 8:1 - 75:8:1, amikor is 0,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 208-209 ’C.

ii) 3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid

0,8 g előző i) lépés szerinti terméket feloldunk 80 ml etanolos sósavban, és előre redukált 10% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátoron (50%-os vizes paszta, 0,8 g) a hidrogén felvétel megszűntéig hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, 50 ml forró etanollal mossuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, amikor is 0,15 g nyersterméket nyerünk. A katalizátormaradékot ezután 70 'C hőmérsékleten 2 n sósavval (200 ml) elkeverjük, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk vákuumban (azeotrópos keverék toluollal), majd a maradékot a fenti nyerstermékkel egyesítjük, és a kapott anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél 9385,100 g), CH₂Cl2/EtOH/NH₃ (50:8: 1), amikor is 0,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd anyag formájában.

Op.: 95 ’C (hab).

T.l.c. SiO* CHiClj/EtOH/NH, (25:8:1)

Rf=0,5.

11. példa

N-Metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamidhidroklorid

i) (E)-N-Metil-2-l3-[l-(fenil-metil)-4-piperidiml]-lHindol-5-ilí-eténszulfonamid

Három lezárt edénybe bemérünk 1,1 g 4. példa szerinti vegyületből, 422 mg N-metil-eténszulfonamidból, 843 υΐ trietil-aminból, 242 mg tri-o-tolil-foszfinból és mg palládium-acetátból és 10 ml vízmentes acetonitrilből álló keveréket, és 100 ’C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük 25 ’C hőmérsékletre, az edények tartalmát egyesítjük, az oldószert vákuumban ’C hőmérsékleten elpárologtatjuk, a visszamaradó olajos anyagot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (Merck 7229 300 g) diklór-mctán/etanol/0,88 ammónia, 300 : 8 : 1 - 200 : 8; 1 - 100: 8:1), a megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, amikor is 2,14 g cím szerinti vegyületet nyerünk habszerű anyag formájában.

T.l.c. SiO₂CH₂Cl₂: EtOH: 0,88 NH₃ (200:8:1)

Rf = 0,41.

-713

HU 202 225 Β ii) N-Metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid-hidroklorid

2,14 g előző i) pont szerinti terméket feloldunk 350 ml etanolból és 860 mg acetil-kloridból előállított etanolos sósavban, elő-redukált 10% palládium-tartalmú szénhordozós katalizátoron (6,4 g) 25 ’C hőmérsékleten és 9,8.10⁴ Pa nyomáson 18 órán át hidrogénezzük. Ezután a reakciókeveréket nitrogénnel átöblítjük, ifi g ammónium-formiátot adagolunk hozzá 100 ml metanolban oldva, majd a keveréket nitrogén atmoszférában 10 percig visszafolyatás mellett melegítjük, 25 ’C-ra lehűtjük és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet ezután vákuumban betöményítjük, 8,5 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet 75 ml vízben feloldunk, és nátrium-kloriddal telítünk. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, 1,5 ml jéghideg vízzel és 10 ml dietiléterrel mossuk, vákuumban 45 ’C hőmérsékleten 18 órán át szárítjuk, amikor is 640 mg cím szerinti kristályos anyagot nyerünk.

Op.: 253-255 ’C.

T.l.c. SiO₂ CH₂C1₂: EtOH: 0,88 NH₃ (25:8: 1)

Rf = 0,14.

72. példa

N-Etil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid i) (E)-N-Etil-2-[3-[l -(fenil-metil)-4-piperidinil]-lH-in· dol-5-ilJ-eténszulfonamid

Két 10 ml-es lezárt edénybe 50 mg palládium-acetátot, 300 mg tri-o-tolil-foszfint, 650 mg trietil-amint, 275 mg N-etil-eténszulfonamidot és 710 mg 4. példa szerinti vegyületet mérünk be, majd mindegyik edényt 10 ml-re egészítjük ki acetonitrillel. Az edényeket ezután 100 ’C hőmérsékleten 16 órán át tartjuk, majd szobahőmérsékleten hagyjuk állni 4 napon át. Az edények tartalmát ezután egyesítjük, az oldószert és a trietil-amint vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (205 mg szilikagél, Merck 9385, diklór-metán/etanol/ammónia = 100 :8:1), amikor is 759 mg habszerű anyagot nyerünk, amelyet forrón etil-acetát és ciklohexán elegyéből kikristályosítunk, amikor is 582 mg cím szerinti vegyületet nyerünk mikrokristályos anyag formájában.

Op.: 178-180 ’C.

ü)N-Etil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid

370 mg, előző i) pont szerinti terméket feloldunk 50 ml etanolból és 105 mg (1,34 mmól) acetil-kloridból előállított etanolos sósavban, a kapott oldatot 1,13 g előredukált 10% palládium-oxid tartalmú szénhordozós katalizátoron (50 tömeg%-os vizes paszta) szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel megszűntéig hidrogénezünk. A keveréket ezután szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a kapott 280 mg habszerű anyagot 4 ml metanolban feloldjuk. Ezután 2 ml 2 n nátrium-karbonátot adagolunk hozzá, az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 10 ml víz és 50 ml etil-acetát között megosztjuk, a vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott 235 mg gumiszerű anyagot 10 ml, túlnyomórészt etil-acetátot tartalmazó etilacctát-dietiléter elegybői kikristályosítjuk, amikor is 104 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 95-100’C.

T.l.c. SiO₂ CH₂C1₂: EtOH: NH₃ (25 : 8 : 1).

Rf = 0,3.

13. példa

N-Melil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid-hidroklorid mg 5. példa szerinti terméket feloldunk 0,5 ml forró etanolban, hozzáadunk 1 ml etanolból és 33 mg (0,42 mmól) acetil-kloridból előállított etanolos sósavat szobahőmérsékleten keverés közben. A kezdetben tiszta oldatból szilárd anyag kristályosodik ki, az így nyert szuszpenziót 15 perc alatt 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd leszivatjuk, a visszamaradó anyagot kevés etanollal átmossuk, majd 60 ’C hőmérsékleten vákuumban 1 órán át szárítjuk, amikor is 44 mg cím szerinti vegyületet nyerünk milőokristályos anyag formájában.

Op.: 237-239 ’C.

T.l.c. SiO₂ (CH₂C1₂: EtOH: NH₃ 5:8:1)

Rf = 0,45.

Farmakológiai vizsgálatok

EC_S0 értékek és ekvipotenciális koncentráció arányok meghatározása

Az EC₅₀ értékeket, valamint az 5-hidroxi-triptaminhoz (5HT) viszonyított ekvipotenciális koncentráció értékeket Apperley és mtársai módszerével (Br. J. Pharmacol, 1980,68,215-224) határoztuk meg az 5HT_rreceptorok által közvetített kontrakció segítségével kutyák izolált saphena vénáján, A következő értékeket kaptuk:

Példa száma:	EC50 (μπιόΐ)	Ekvipotenciális
5	0,06	koncentráció (5HT = 1) 1,1
8	0,64	24
10	1,81	14
11	0,15	4
12	2,9	20

A találmány szerinti vegyületek altatott beagle kutyák esetében a vérnyomást 0,3 mg/kg i.v. dózis értékig nem befolyásolják.

Az 5. példa szerinti vegyület 10 mg/kg i.v. dózisig hátrányos hatást nem fejt ki egereknél.

Claims (16)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik előállítására - a képletben

R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.

azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyület - a képletben

Rj, R₂ és R* jelentése a fenti - redukálunk, vagy

b) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben

R_b R₂ és R» jelentése a fenti - ciklizálunk, vagy

c) egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben

Rí, R₂ és R4 jelentése a fenti - redukálunk, és adott és/vagy kívánt esetben bármely fenti a-c) eljá-815

HU 202225 Β rások szerint nyert vegyületet valamely alábbi reakciónak vetjük alá:

i) R⁴ jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására eltávolítjuk az R⁴ helyén adott esetben lévő védőcsoportot, ii) a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk, iii) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R_t és/vagy R₂ jelentése hidrogénatom alkilezéssel olyan vegyületté alakítunk, amelyben R₁ és/vagy R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport

Elsőbbsége: 1989. február 10.

2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható tóik és szolvátjaik előállítására - a képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.

azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület - a képletben

R_b R₂ és R4 jelentése a fenti - redukálunk, és adott és/vagy kíván esetben fenti eljárás szerint nyert vegyületet valamely alábbi reakciónak vetjük alá:

i) R⁴ jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására eltávolítják az R⁴ helyén adott esetben lévő védőcsoportot, ii) a kapott (I) általános kcpletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható tóvá vagy szolváttá alakítjuk, iii) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj és/vagy R₂ jelentése hidrogénatom alkilezéssel olyan vegyületté alakítunk, amelyben Rj és/vagy R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport

Elsőbbsége: 1988. június 14.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R_b R₂ és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.

Elsőbbsége: 1989. február 10.

4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R₂ és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.

Elsőbbsége: 1988. június 14.

5. A 2. igénypont szerinti eljrásá N-metil-3-(l-metil-4-piperidinil- lH-indol-5-etánszulfonamid, valamint gyógyászatilag elfogadható tói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.

Elsőbbsége: 1988. június 17.

6. Az 1, igénypont szerinti eljárás N,N-dimetil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid valamint gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.

Elsőbbsége: 1989. február 10.

7. A 2. igénypont szerinti eljárás NJ4-dimetil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid valamint gyógyászatilag elfogadható tói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.

Elsőbbsége: 1988. június 14.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-etil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható tói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.

Elsőbbsége: 1989. február 10.

9. A 2. igénypont szerinti eljárás N-etil-3-(4-piperidinil)-1 H-indol-5-etánszulfonamid valamint gyógyászatilag elfogadható tói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.

Elsőbbsége: 1988. június 14.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid valamint gyógyászatilag elfogadható tói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.

Elsőbbsége: 1989. február 10.

11. A 2. igénypont szerinti eljárás N-metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid valamint gyógyászatilag elfogadható tói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.

Elsőbbsége: 1988. június 14.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid valamint gyógyászatilag elfogadható tói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.

Elsőbbsége: 1989. február 10.

13. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid valamint gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.

Elsőbbsége: 1988. június 14.

14. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárást hidrogén, valamint katalizátor jelenlétében -10 és +50 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

Elsőbbsége: 1989. február 10.

15. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárást hidrogén, valamint katalizátor jelenlétében -10 és +50 'C közötti hőmérsékleten végezzük. Elsőbbsége: 1988. június 14.

16. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20-200 ’C hőmérsékleten végezzük. Elsőbbsége: 1989. február 10.