JP2788551B2 - ５−アリールインドール誘導体およびセロトニン（５−ｈｔ▲下１▼）作用薬としてのそれらの用途 - Google Patents

５−アリールインドール誘導体およびセロトニン（５−ｈｔ▲下１▼）作用薬としてのそれらの用途

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JP2788551B2 JP6511101A JP51110193A JP2788551B2 JP 2788551 B2 JP2788551 B2 JP 2788551B2 JP 6511101 A JP6511101 A JP 6511101A JP 51110193 A JP51110193 A JP 51110193A JP 2788551 B2 JP2788551 B2 JP 2788551B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、インドール誘導体、それらの製造中間体、
それらを含む薬剤組成物およびそれらの医薬としての使
用に関する。本発明の活性化合物は、片頭痛および他の
疾患の治療に有用である。
米国特許4,839,377および4,855,314ならびに欧州特許
出願公開No.313397は、５−置換−３−アミノアルキル
インドールに関する。該化合物は、片頭痛の治療に有用
であることが述べられている。
英国特許出願040279は、３−アミノアルキル−1H−イ
ンドール−５−チオアミドおよびカルボキサミドに関す
る。該化合物は、高血圧症、レーモンド病および片頭痛
の治療に有用であることが述べられている。
欧州特許出願公開No.303506は、３−ポリ：ヒドロピ
リジル−５−置換−1H−インドールに関する。該化合物
は、５−HT1受容体作用薬および血管収縮薬としての活
性を有し、片頭痛の治療に有用であることが述べられて
いる。
欧州特許出願公開No.354777は、Ｎ−ピペリジニル：
インドリル：エチル−アルカンスホンアミド誘導体に関
する。該化合物は、５−HT1受容体作用薬および血管収
縮薬としての活性を有し、頭痛の治療に有用であること
が述べられている。
欧州特許出願公開No.438230は、インドール置換−５
員環ヘテロ芳香族化合物に関する。該化合物は、５−HT
1様受容体作用薬としての活性を有し、片頭痛および他
の疾患の治療に有用であることが述べられており、これ
らの受容体の選択的作用薬が示されている。
欧州特許出願公開No.313397は、５−ヘテロ環インド
ール誘導体に関する。該化合物は、片頭痛、群発頭痛お
よび血管障害に関連した頭痛の治療および予防に対して
優れた性質を有することが述べられている。該化合物は
また、優れた「５−HT1様」受容体作用活性を有するこ
とも述べられている。
国際特許出願WO91/18897は、５−ヘテロ環インドール
誘導体に関する。該化合物は、片頭痛、群発頭痛および
血管障害に関連した頭痛の治療および予防に対して優れ
た性質を有することが述べられている。該化合物はま
た、優れた「５−HT1様」受容体作用活性を有すること
も述べられている。
欧州特許出願公開No.457701は、５−HT1Dセロトニン
受容体に対して高い親和性を有するアリールオキシアミ
ン誘導体に関する。該化合物は、セロトニン受容体機能
障害、例えば片頭痛に関連する疾患の治療に有用である
ことが述べられている。
欧州特許出願公開No.497512 A2は、５−HT1様受容体
に対する選択的作用薬である、ある種のイミダゾール、
トリアゾールおよびテトラゾール誘導体に関する。該化
合物は片頭痛および関連する疾患の治療に有用であるこ
とが述べられている。
「ベンゾジアゼピン研究における新しい傾向（New Tr
ends in Bezodiazepine Research）」（Drugs of Toda
y,Vol.24,649−663（1987））は、不安症および他の疾
患の治療におけるベンゾジアゼピン受容体リガンドの使
用について論じている。
欧州特許出願EP−499527−A1は、ベンゾジアゼピン受
容体に対して親和性を有し、退行性中枢神経系疾患、例
えばアルツハイマー病の治療に有用である新規β−カル
ボリン誘導体に関する。
発明の要旨 本発明は、下記式： ［式中、R1は であり;nは０、１または２であり;A、Ｂ、ＣおよびＤ
は、各々独立して、窒素または炭素であり;R2、R3、R4
およびR5は、各々独立して、水素、C1〜C6アルキル、ア
リール、C1〜C3アルキル−アリール、ハロゲン（例え
ば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、シアノ、ニト
ロ、−（CH2）mNR14R15、−（CH2）mOR9、SR9、−SO2NR
14R15、−（CH2）mNR14SO2R15、−（CH2）mNR14CO2R9、
−（CH2）mNR14COR9、−（CH2）mNR14CONHR9、−CONR14
R15または−CO2R9であり;R2およびR3、R3およびR4また
はR4およびR5が一緒になってアルキル５〜７員環、アリ
ール６員環、Ｎ、ＯもしくはＳの１個のヘテロ原子を有
するヘテロアルキル５〜７員環またはＮ、ＯもしくはＳ
の１もしくは２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール
５〜６員環を形成してもよく;R6は水素、−OR10または
−NHCOR10であり;R7、R14およびR15は、各々独立して水
素、C1〜C6アルキル、−（CH2）xOR11、C1〜C3アルキル
−アリール、アリールであり;R14およびR15が一緒にな
って３〜６員環を形成してもよく;R9は水素、C1〜C6ア
ルキル、C1〜C3アルキル−アリールまたはアリールであ
り;R10は水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C3アルキル−
アリールであり;R11は水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜
C3アルキル−アリールであり;mは０、１、２または３で
あり;xは２または３であり；上記アリール基および上記
アルキル−アリール基のアリール部分は、独立してフェ
ニルまたは置換フェニル（置換フェニルは、１〜３個の
C1〜C4アルキル、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭
素またはヨウ素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミ
ド、ニトロまたはC1〜C4アルコキシで置換されうる。）
である。］の化合物および薬剤的に許容されうるその塩
に関する。これらの化合物は、有用な５−HT1受容体作
用薬ならびにベンゾジアゼピン受容体作用薬および拮抗
薬であり、片頭痛および他の疾患の治療に有用である。
本発明の化合物は、式Ｉの全ての光学異性体（例え
ば、いずれかのキラル位でのＲおよびＳ立体配置）およ
びそれらのラセミ体、ジアステレオマー、またはエピマ
ー混合物を含む。R6が水素である場合は、式Ｉの星印で
示すキラルな炭素位置でＲ絶対配置を有するエピマーが
好ましい。R6が−OR10または−NHCOR10であり、ｎが０
または１である場合は、式Ｉの星印で示すキラルな炭素
位置でＳ絶対配置を有するエピマーが好ましい。R6が−
OR10または−NHCOR10であり、ｎが２である場合は、式
Ｉの星印で示すキラルな炭素位置でＲ絶対配置を有する
エピマーが好ましい。R6が−OR10または−NHCOR10であ
り、ｎが０である場合はシスエピマー〔アゼチジン環に
おいて（2S,3S）絶対配置〕が特に好ましい。R6が−OR
10または−NHCOR10であり、ｎが１である場合は、シス
エピマー〔ピロリジン環において（2S,4R）絶対配置〕
が特に好ましい。R6が−OR10または−NHCOR10であり、
ｎが２である場合は、シスエピマー〔ピペリジン環にお
いて（2R,5R）絶対配置）が特に好ましい。
特に断らない限り、本明細書で使用するアルキルおよ
びアルケニル基は、本明細書で使用する他の基（例え
ば、アルコキシ）のアルキル部分とともに、直鎖状でも
分岐状でもよく、また、環式（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシ
ル）でもよく、あるいは、直鎖状または分岐状であっ
て、環式部分を含んでいてもよい。
本発明の好ましい化合物は、ｎが１であり;A、Ｂおよ
びＣが各々炭素であり;R6が水素または−OCH3であり;R7
が水素、C1〜C3アルキルまたは−CH2CH2OCH3である式Ｉ
の化合物である。前記化合物のうち、式Ｉにおいて星印
で示したキラルな炭素を有するＲエナンチオマーがより
好ましい。前記化合物のうち、シスエピマーが特に好ま
しい。
特に好ましい化合物は、下記の通りである。
５−シアノ−１−〔３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）
ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−イル〕
−1H−ベンズイミダゾール； ５−メトキシカルボニル−１−〔３−（Ｎ−（２−メト
キシエチル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール
−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール ５−シアノ−１−〔３−（4R−メトキシピロリジン−2R
−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイ
ミダゾール； ５−シアノ−１−〔３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）
−4R−メトキシピロリジン−2R−イルメチル）インドー
ル−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール； ５−ヒドロキシメチル−１−〔３−（Ｎ−（２−メトキ
シエチル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−
５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール； ５−シアノ−１−〔３−（ピロリジン−2R−イルメチ
ル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾー
ル； １−〔３−（Ｎ−シクロプロピルメチル）ピロリジン−
2R−イルメチル）インドール−５−イル〕−3H−イミダ
ゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン； １−〔３−（ピロリジン−2R−イルメチル）インドール
−５−イル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン； ５−シアノ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミ
ダゾール； ５−シアノ−１−〔３−（Ｎ−シクロプロピルメチル）
ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−イル〕
−1H−ベンズイミダゾール； １−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）
インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール； ５−メチル−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミ
ダゾール； １−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）
インドール−５−イル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピ
リジン； ６−メトキシ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R
−イルメチル）インドール−５−イル〕−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン； １−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）
インドール−５−イル〕−５−フェニル−1H−ベンズイ
ミダゾール； 6,7−ジクロロ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2
R−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズ
イミダゾール； ５−クロロ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミ
ダゾール； ６−クロロ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミ
ダゾール； ７−クロロ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミ
ダゾール； ５−アミノメチル−１−〔３−（Ｎ−（２−メトキシエ
チル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−
イル〕−1H−ベンズイミダゾール； ５−アセチルアミノメチル−１−〔３−（Ｎ−（２−メ
トキシエチル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドー
ル−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール； Ｎ−フェニル−Ｎ′−〔３−（Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−イ
ル〕−1H−ベンズ〔ｂ〕イミダジル〕メチルウレア； ５−ベンゾイルアミノメチル−１−〔３−（Ｎ−（２−
メトキシエチル）ピロリジン−2R−イルメチル）インド
ール−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール； ５−アミノメチル−１−〔３−Ｎ−メチルピロリジン−
2R−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズ
イミダゾール； ５−シアノ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
イルメチル）インドール−５−イル）−1H−ピリド〔4,
5−ｂ〕イミダゾール；および ４−メチル−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ピリド〔4,
5−ｂ〕イミダゾール。
本発明はまた、下記式： ［式中、R12は であり;nは０、１または２であり;A、Ｂ、ＣおよびＤ
は、各々独立して、窒素または炭素であり;R2、R3、R4
およびR5は、各々独立して水素、C1〜C6アルキル、アリ
ール、C1〜C3アルキル−アリール、ハロゲン（例えば、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、シアノ、ニトロ、
−（CH2）mNR14R15、−（CH2）mOR9、SR9、−SO2NR14R
15、−（CH2）mNR14SO2R15、−（CH2）mNR14CO2R9、−
（CH2）mNR14COR9、−（CH2）mNR14CONHR9、−CONR14R
15または−CO2R9であり;R2およびR3、R3およびR4または
R4およびR5が一緒になってアルキル５〜７員環、アリー
ル６員環、Ｎ、ＯもしくはＳの１個のヘテロ原子を有す
るヘテロアルキル５〜７員環またはＮ、ＯもしくはＳの
１もしくは２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール５
〜６員環を形成してもよく;R6は水素、−OR10または−N
HCOR10であり;R14およびR15は、各々独立して水素、C1
〜C6アルキル、−（CH2）xOR11、C1〜C3アルキル−アリ
ール、アリールであり;R14およびR15が一緒になって３
〜６員環を形成してもよく;R9は水素、C1〜C6アルキ
ル、C1〜C3アルキル−アリールまたはアリールであり;R
10は水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C3アルキル−アリ
ールであり;R11は水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C3ア
ルキル−アリールであり;R13は−COR16、−CO2R16また
は−CH2Phであり;R16はC1〜C6アルキル、C1〜C3アルキ
ル−アリールまたはアリールであり;mは０、１、２また
は３であり;xは２または３であり；上記アリール基およ
び上記アルキル−アリール基のアリール部分は、独立し
てフェニルまたは置換フェニル（置換フェニルは、１〜
３個のC1〜C4アルキル、ハロゲン（例えば、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボ
キサミド、ニトロまたはC1〜C4アルコキシで置換されう
る。）である。］の化合物に関する。これらの化合物
は、式Ｉの化合物の製造における中間体として有用であ
る。本発明はまた、高血圧症、抑うつ症、不安症、摂食
障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、痛みおよび
慢性発作性片頭痛ならびに血管障害に関連する頭痛から
選択される症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物または
薬剤的に許容されうるその塩および薬剤的に許容されう
る担体を含む、該症状を治療するための薬剤組成物に関
する。
本発明はまた、高血圧症、抑うつ症、不安症、摂食障
害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、痛みおよび慢
性発作性片頭痛ならびに血管障害に関連する頭痛から選
択される症状の治療を必要とする哺乳類（例えば、ヒ
ト）に、該症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物または
薬剤的に許容されうるその塩を投与することを含む、該
症状の治療法に関する。
本発明はまた、セロトニン様神経伝達欠損に起因する
障害（例えば、抑うつ症、不安症、摂食障害、肥満、薬
物乱用、群発頭痛、片頭痛、痛みおよび慢性発作性片頭
痛ならびに血管障害に関連する頭痛）の治療法にも関
し、該方法は、該治療を必要とする哺乳類（例えば、ヒ
ト）に、該症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物または
薬剤的に許容されうるその塩を投与することを含む。
発明の詳細な説明 式Ｉの化合物は、下記の反応図に従って合成すること
ができる。
式IIIの化合物は、不活性溶媒中、酸性、中性または
塩基性条件下で、式VI（R1は式Ｉで定義した通りであ
る。）の化合物を式Ｖ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、R2、R3、R4お
よびR5は式Ｉで定義した通りであり、LGは適切な脱離
基、例えば、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−SCH3、−SO2CH3、−SP
hまたは−SO2Ph（Ph＝フェニル）などである。）の化合
物と反応させることにより合成できる。塩基性条件が好
ましい。適切な塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、トリアルキルアミン（例えば、トリエチ
ルアミンなど）、ナトリウム、水素化ナトリウムが挙げ
られる。トリエチルアミンが好ましい塩基である。適切
な溶媒としては、C1〜C4アルコール、ジオキサン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
N,N−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジ
ンが挙げられる。エタノールが好ましい溶媒である。反
応は、通常、約25℃〜約154℃の温度、好ましくは約70
℃〜約80℃の温度で行う。
式IIの化合物は、式III（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、R1、R2、R
3、R4およびR5は式Ｉで定義した通りである。）の化合
物を不活性溶媒中で還元することにより合成できる。こ
の還元は、遷移金属または他の金属還元剤により行うこ
とができる。遷移金属により還元を行う場合は、水素源
も使用する。適切な遷移金属としては、パラジウム／炭
素、水酸化パラジウム／炭素および酸化白金が挙げられ
る。パラジウム／炭素が好ましい。適切な水素源として
は、水素ガス、ギ酸アンモニウムおよびギ酸が挙げられ
る。約１〜約３気圧の水素ガスが好ましい水素源であ
る。３気圧の水素ガスが好ましい圧力である。適切な溶
媒としては、C1〜C4アルコール、アセトニトリル、N,N
−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジンが
挙げられる。エタノールが好ましい溶媒である。他の金
属還元剤としては、FeSO4、Zn（金属）／塩酸水溶液お
よびSn（金属）／塩酸水溶液が挙げられる。このうち、
FeSO4が好ましい。適切な溶媒としては、水酸化アンモ
ニウム水溶液（エタノールとの混合）または濃塩酸水溶
液が挙げられる。水酸化アンモニウム水溶液（エタノー
ルとの混合）が好ましい溶媒である。上記還元反応は全
て、通常、約25℃〜約100℃の温度、好ましくは約25℃
〜約50℃の温度で行う。なお、式IIの化合物は、還元反
応から精製することなく直接使用する。
式Ｉの化合物は、式II（Ａ、Ｂ、Ｃ、R1、R2、R3、R4
およびR5は式Ｉで定義した通りである。）の化合物を不
活性溶媒中、中性または酸性条件下で、ギ酸系物質と反
応させることにより合成する。適切なギ酸系物質（form
ic acid synthon）としては、ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール、オルトギ酸トリメチル、オルトギ
酸トリエチル、エトキシメチレンマロノニトリルおよび
エトキシメチレンマロン酸ジエチルが挙げられる。エト
キシメチレンマロノニトリルが好ましいギ酸系物質であ
る。エトキシメチレンマロノニトリルの使用では、中性
条件が好ましい。上記ギ酸系物質とともに使用できる適
切な酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、
ギ酸または酸性酸（acidic acid）が挙げられる。適切
な溶媒としては、C1〜C4アルコール、ジオキサン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
N,N−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジ
ンが挙げられる。２−プロパノールが好ましい溶媒であ
る。反応は通常、約25℃〜約154℃の温度、好ましくは
約75℃〜約85℃の温度で行う。
式Ｉの化合物はまた、下記図に示す別の方法で合成す
ることもできる。
式VIIIの化合物は、不活性溶媒中、酸性、中性または
塩基性条件下で、式VII（R12は式IVで定義した通りであ
る。）の化合物を式Ｖ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、R2、R3、R4お
よびR5は式Ｉで定義した通りであり、LGは適切な脱離
基、例えば、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−SCH3、−SO2CH3、−SP
hまたは−SO2Phなどである。）の化合物と反応させるこ
とにより合成できる。塩基性条件が好ましい。適切な塩
基としては、炭素水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ト
リアルキルアミン（例えば、トリエチルアミンなど）、
ナトリウム、水素化ナトリウムが挙げられる。トリエチ
ルアミンが好ましい塩基である。適切な溶媒としては、
C1〜C4アルコール、ジオキサン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホ
ルムアミドおよびＮ−メチルピロリジンが挙げられる。
エタノールが好ましい溶媒である。反応は、通常、約25
℃〜約154℃の温度、好ましくは約70℃〜約80℃の温度
で行う。
式IXの化合物は、式VIII（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、R2、R3、
R4、R5およびR12は式IVで定義した通りである。）の化
合物を不活性溶媒中で還元することにより合成できる。
この還元は、遷移金属または他の金属還元剤により行う
ことができる。遷移金属により還元を行う場合は、水素
源も使用する。適切な遷移金属としては、パラジウム／
炭素、水酸化パラジウム／炭素および酸化白金が挙げら
れる。パラジウム／炭素が好ましい。適切な水素源とし
ては、水素ガス、ギ酸アンモニウムおよびギ酸が挙げら
れる。約１〜約３気圧の水素ガスが好ましい水素源であ
る。３気圧の水素ガスが好ましい圧力である。適切な溶
媒としては、C1〜C4アルコール、アセトニトリル、N,N
−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジンが
挙げられる。エタノールが好ましい溶媒である。他の金
属還元剤としては、FeSO4、Zn（金属）／塩酸水溶液お
よびSn（金属）／塩酸水溶液が挙げられる。このうち、
FeSO4が好ましい。適切な溶媒としては、水酸化アンモ
ニウム水溶液（エタノールとの混合）または濃塩酸水溶
液が挙げられる。水酸化アンモニウム水溶液（エタノー
ルとの混合）が好ましい溶媒である。上記還元反応は全
て、通常、約25℃〜約100℃の温度、好ましくは約25℃
〜約50℃の温度で行う。なお、式IXの化合物は、還元反
応から精製することなく直接使用する。
式IVの化合物は、式IX（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、R2、R3、
R4、R5およびR12は式IVで定義した通りである。）の化
合物を不活性溶媒中、中性または酸性条件下で、ギ酸系
物質と反応させることにより合成する。適切なギ酸系物
質としては、ジメチルホルムアミド ジメチルアセター
ル、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、エ
トキシメチレンマロノニトリルおよびエトキシメチレン
マロン酸ジエチルが挙げられる。エトキシメチレンマロ
ノニトリルが好ましいギ酸系物質である。中性条件が好
ましいけれども、適切な酸触媒としては、ｐ−トルエン
スルホン酸、塩酸、ギ酸または酸性酸が挙げられる。適
切な溶媒としては、C1〜C4アルコール、ジオキサン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、N,N−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロ
リジンが挙げられる。２−プロパノールが好ましい溶媒
である。反応は通常、約25℃〜約154℃の温度、好まし
くは約75℃〜約85℃の温度で行う。
式IA（R7は水素である。）の化合物は、不活性溶媒中
で、式IV（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、R2、R3、R4、R5およびR12
は式IVで定義した通りである。）の化合物の塩基性窒素
の脱保護により合成できる。この脱保護の種類は、R13
の種類により異なる。R13が−CH2Phまたは−CO2CH2Phの
場合、この脱保護は、不活性溶媒中、水素源および遷移
金属触媒を使用して、接触水素添加により行うことがで
きる。適切な遷移金属としては、パラジウム／炭素、水
素化パラジウム／炭素および酸化白金が挙げられる。パ
ラジウム／炭素が好ましい。適切な水素源としては、水
素ガス、ギ酸アンモニウムおよびギ酸が挙げられる。約
１〜約３気圧の水素ガスが好ましい水素源である。３気
圧の水素ガスが好ましい圧力である。適切な溶媒として
は、C1〜C4アルコール、アセトニトリル、N,N−ジメチ
ルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジンが挙げられ
る。エタノールが好ましい溶媒である。反応は、通常、
約25℃〜約100℃の温度、好ましくは約25℃〜約50℃の
温度で行う。R13が−COR16または−CO2R16（R16は式IV
で定義した通りである。）の場合、脱保護は、塩基性ま
たは酸性の加水分解により行うことができる。適切な塩
基としては、水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキシ
ドおよびカリウムｔ−ブトキシドが挙げられる。適切な
酸は、鉱酸および硫酸である。適切な溶媒としては、水
およびC1〜C3アルコールが挙げられる。反応は、通常、
約25℃〜約100℃の温度、好ましくは約70℃〜約80℃の
温度で行う。
式IB（R7は水素以外である。）の化合物は、不活性溶
媒中で、式IA（R7は水素であり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、R1、
R2、R3、R4およびR5は式Ｉで定義した通りである。）の
化合物を、式R7−Ｇ（Ｇは適切な脱離基である。）のア
ルキル化剤および塩基によりアルキル化することにより
合成できる。適切なアルキル化剤としては、ハロゲン化
アルキル（塩化物、臭化物またはヨウ化物）、アルキル
トシレート、アルキルメシレート、アルキルトリフレー
ト、α，β−不飽和ケトン、α，β−不飽和エステル、
α，β−不飽和アルデヒド、α，β−不飽和アミドおよ
びα，β−不飽和ニトリルが挙げられる。ハロゲン化
（ヨウ化）アルキルが好ましい。適する塩基としては、
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリアルキルア
ミン（例えば、トリエチルアミンなど）、ナトリウムお
よび水素化ナトリウムが挙げられる。トリエチルアミン
が好ましい塩基である。適する溶媒としては、塩化メチ
レン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、N,
N−ジメチルホルムアミド、エタノール、プロパノー
ル、メタノールが挙げられる。好ましい溶媒はアセトニ
トリルである。反応は、約０℃〜約150℃の温度、好ま
しくは約25℃〜約65℃の温度で行う。
式Ｉ（R3は−CH2NH2である。）の化合物は、式Ｉ（R3
は−CNである。）の化合物を不活性溶媒中で還元するこ
とにより合成できる。適する還元条件としては、水素と
ともに水素化アルミニウムリチウムおよびラネーニッケ
ルが挙げられる。好ましい還元条件では、水素、好まし
くは約３気圧の水素とともにラネーニッケルを使用す
る。適する不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、C1〜C3アルコールおよびN,N−ジメ
チルホルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒はエタノ
ールである。反応は、約０℃〜約100℃の温度、好まし
くは約25℃で行う。
式Ｉ（R3は−CH2NH（Ｃ＝０）R9であり、R9は式Ｉで
定義した通りである。）の化合物は、式Ｉ（R3は−CH2N
H2である。）の化合物を、不活性溶媒中、通常は塩基の
存在下で、式R9CO2H（R9は上記で定義した通りであ
る。）のカルボン酸の活性エステル誘導体によりアシル
化することにより合成できる。適する活性エステル誘導
体としては、酸塩化物、イミダジルカルボキサミド、無
水物およびｐ−ニトロフェニルエステルが挙げられる。
好ましい活性エステル誘導体は酸塩化物である。適する
塩基としては、トリアルキルアミン、炭酸ナトリウムお
よび重炭酸ナトリウムが挙げられる。好ましい塩基は、
トリエチルアミンである。適する不活性溶媒としては、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキ
サン、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、C1〜C3ア
ルコールおよびN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられ
る。好ましい不活性溶媒はエタノールである。反応は、
約０℃〜約100℃の温度、好ましくは約25℃で行う。
式Ｉ（R3は−CH2NH（Ｃ＝０）NHR9であり、R9は式Ｉ
で定義した通りである。）の化合物は、式Ｉ（R3は−CH
2NH2である。）の化合物を、不活性溶媒中、通常は塩基
の存在下で、式Ｏ＝Ｃ＝NR9（R9は上記で定義した通り
である。）のイソシアネートと反応させることにより合
成できる。適する塩基としては、トリアルキルアミン、
炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムが挙げられる。
好ましい塩基は、トリエチルアミンである。適する不活
性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、1,4−ジオキサン、塩化メチレン、1,2−ジクロロエ
タン、C1〜C3アルコールおよびN,N−ジメチルホルムア
ミドが挙げられる。好ましい不活性溶媒はエタノールで
ある。反応は、約０℃〜約100℃の温度、好ましくは約2
5℃で行う。
式Ｖの化合物は市販されており、あるいは、当業者に
公知の方法により入手可能である。
式VIおよび式VIIの化合物は、下記反応図に示すよう
に合成できる。
式XI（R18は−Ｎ（R20）２、−NHCOR20または2,5−ジ
メチル−1H−ピロールであり、R20はベンジルまたは置
換ベンジルである。）の化合物は、式Ｘ（R17は−NH2で
ある。）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、
ベンジルもしくは置換ベンジルのハロゲン化物（好まし
くは、臭化ベンジル）またはベンゾイルもしくは置換ベ
ンゾイルのハロゲン化物（好ましくは、塩化ベンゾイ
ル）によりアルキル化またはアシル化するか、不活性溶
媒中、脱水条件下で、1,4−ジカルボニル化合物と縮合
することにより合成できる。アルキル化反応の場合、適
する塩基としては、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、水素化ナトリウムおよびトリアルキルアミンが挙げ
られる。トリエチルアミンが好ましい塩基である。適す
る溶媒としては、ジメチルホルムアミド、エーテル（テ
トラヒドロフランなど）およびC1〜C3アルコールが挙げ
られる。テトラヒドロフランが好ましい溶媒である。反
応は、通常、約25℃〜約100℃の温度、好ましくは約25
℃で行う。脱水縮合の場合、アセトノイルアセトンが好
ましい1,4−ジカルボニル化合物である。適する溶媒と
しては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンが挙げられ
る。トルエンが好ましい溶媒である。脱水は、分子ふる
い、脱水剤またはDean−Starkトラップを使用して行う
ことができる。Dean−Starkトラップが好ましい。反応
は、通常、約70℃〜約150℃の温度、好ましくは約70℃
〜約80℃の温度で行う。
式XII（R19は であり;R6は式Ｉで定義した通りであり;R13は式IVで定
義した通りである。）の化合物は、式XI（R18は−Ｎ（R
20）２、−NHCOR20または2,5−ジメチル−1H−ピロール
であり、R20はベンジルまたは置換ベンジルである。）
の化合物を、酸性、塩基性または中性条件下で、適する
求電子試薬と反応させることにより合成できる。適する
求範子試薬しては、Ｎ−保護プロリン酸塩化物、Ｎ−保
護−４−ピペリドン、塩化オキサリルまたはマレイミド
が挙げられる。塩化オキサリルの場合、得られるインド
ール−３−グリオキサム酸塩化物は、さらに式HNR7R
8（R7は式Ｉで定義した通りであり、R8はR7と同じ定義
である。）の第二アミンと反応させる。適する酸として
は、鉱酸、酢酸またはギ酸が挙げられる。適する塩基と
しては、臭化エチルマグネシウムなどのグリニャール試
薬、第一、第二もしくは第三アミン、ナトリウム金属も
しくはカリウム金属、または水素化ナトリウムが挙げら
れる。適する溶媒としては、エーテル（テトラヒドロフ
ランおよびジエチルエーテルを含む）、ベンゼン、トル
エン、酢酸、ギ酸またはC1〜C4アルコールが挙げられ
る。反応は通常、約０〜150℃の温度、好ましくは約０
℃〜約120℃の温度で行う。例えば、求電子試薬がＮ−
保護プロリン酸塩化物の場合、好ましい溶媒はベンゼン
であり、反応は、好ましくは、好ましい塩基として臭化
エチルマグネシウムを使用し、塩基性条件下、約０℃の
温度で行う。求電子試薬がＮ−保護−４−ピペリドンの
場合、好ましい溶媒はメタノールであり、反応は、好ま
しくは、好ましい塩基としてナトリウムメトキシドを使
用し、塩基性条件下、約65℃の温度で行う。求電子試薬
が塩化オキサリルの場合、好ましい溶媒はエーテルであ
り、反応は、好ましくは、好ましい塩基としてHNR7R8を
使用し、塩基性条件下、約０℃の温度で行う。求電子試
薬がマレイミドの場合、好ましい溶媒は酢酸であり、反
応は、好ましくは、好ましい酸として酢酸を使用し、酸
性条件下、約101℃の温度で行う。
式XIII（R1は式Ｉで定義した通りである。）および式
XIV（R12は式IVで定義した通りである。）の化合物は、
式XII（R19は であり;R6は式Ｉで定義した通りであり;R13は式IVで定
義した通りであり;R18は式XIで定義した通りである。）
の化合物を不活性溶媒中で還元することにより合成でき
る。適する還元剤としては、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ホウ素リチウムおよびジボランが挙げられ
る。式XIIIの化合物の生成には水素化アルミニウムリチ
ウムが好ましい。式XIVの化合物の生成には水素化ホウ
素リチウムが好ましい。適する不活性溶媒としては、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンおよび他のエーテルが挙
げられる。テトラヒドロフランが好ましい溶媒である。
反応は通常、約25℃〜約100℃の温度、好ましくは約65
℃の温度で行う。
式VII（R12は式IVで定義した通りである。）の化合物
は、式XIV（R12は式IVで定義した通りであり、R18は式X
Iで定義した通りである。）の化合物のC5−インドール
窒素を、遷移金属触媒および水素源またはヒドロキシル
アミン半塩酸塩を使用して脱保護することにより合成で
きる。適する溶媒としては、C1〜C4アルコール、酢酸エ
チル、アセトンおよびジメチルホルムアミドが挙げられ
る。エタノールが好ましい溶媒である。適する遷移金属
触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／
炭素および酸化白金が挙げられる。好ましい触媒は、水
酸化パラジウム／炭素である。適する水素源としては、
水素ガス、ギ酸アンモニウムおよびギ酸が挙げられる。
水素ガスが好ましく、通常は約１〜約３気圧、好ましく
は３気圧の水素ガスである。反応は通常、約25℃〜約10
0℃の温度、好ましくは約40℃で行う。ヒドロキシルア
ミン半塩酸塩を使用してインドール窒素を脱保護する場
合は、エタノールが好ましい溶媒であり、好ましい反応
温度は約70〜約80℃である。
式VIの化合物は、式XIII（R1は式Ｉで定義した通りで
あり、R18は式XIで定義した通りである。）の化合物のC
5−インドール窒素を、遷移金属触媒および水素源また
はヒドロキシルアミン半塩酸塩を使用して脱保護するこ
とにより合成できる。適する溶媒としては、C1〜C4アル
コール、酢酸エチル、アセトンおよびジメチルホルムア
ミドが挙げられる。エタノールが好ましい溶媒である。
適する遷移金属触媒としては、パラジウム／炭素、水酸
化パラジウム／炭素および酸化白金が挙げられる。好ま
しい触媒は、水酸化パラジウム／炭素である。適する水
素源としては、水素ガス、ギ酸アンモニウムおよびギ酸
が挙げられる。水素ガスが好ましく、通常は約１〜約３
気圧、好ましくは３気圧の水素ガスである。反応は通
常、約25℃〜約100℃の温度、好ましくは約40℃で行
う。ヒドロキシルアミン半塩酸塩を使用してインドール
窒素を脱保護する場合は、エタノールが好ましい溶媒で
あり、好ましい反応温度は約70〜約80℃である。
式Ｘ（R17は−NH2または−NO2である。）の化合物は
市販されており、あるいは、当業者に公知の方法を使用
して合成することもできる。
式Ｉの化合物は本来塩基性であり、種々の無機酸およ
び有機酸と種々の塩を形成することができる。そのよう
な塩は動物に投与するので薬剤的に許容されうるもので
なければならないが、実際は、最初に式Ｉの化合物を薬
剤的に許容されない塩として反応混合物から単離し、次
いで、その塩を簡単にアルカリ試薬で処理して遊離の塩
基化合物に変換した後、その遊離の塩基を薬剤的に許容
されうる酸付加塩に変換するのが望ましいことが多い。
本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性
溶媒中、またはメタノールもしくはエタノールなどの適
する有機溶媒中で、実質的に等価の量の選択した鉱酸ま
たは有機酸により処理することによって容易に得られ
る。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体の塩が得
られる。
本発明の塩基化合物の薬剤的に許容されうる酸付加塩
を合成するために使用する酸は、毒性のない酸付加塩、
すなわち薬剤的に許容されうるアニオンを含む塩（塩酸
塩臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重
亜硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩
およびパモエート〔すなわち、1,1′−メチレン−ビス
−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）〕塩など）を
生成するものである。
また、式Ｉの化合物は、例えばR2がカルボキシレート
を含む場合は実際に酸性であり、種々の薬剤的に許容さ
れうるカチオンと塩基性の塩を形成することができる。
そのような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアル
カリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が
挙げられる。これらの塩は全て、常法により合成され
る。本発明の薬剤的に許容されうる塩基性の塩を合成す
るための試薬として使用される塩基は、本明細書に記載
の式Ｉの酸性化合物と毒性のない塩基性の塩を形成する
ものである。これらの毒性のない塩基性の塩としては、
ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム
などの薬剤的に許容されうるカチオンから誘導される塩
が挙げられる。これらの塩は、対応する酸性の化合物
を、所望の薬剤的に許容されうるカチオンを含む水溶液
で処理した後、得られる溶液を好ましくは減圧下で蒸発
乾固することにより容易に合成できる。あるいは、酸性
化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金
属アルコキシドを一緒に混合した後、得られた溶液を先
と同様に蒸発乾固することによっても合成できる。いず
れの場合も、反応を完全に行って所望の最終生成物の収
率を最大にするために、化学量論量の試薬を使用するの
が好ましい。
式Ｉの化合物および薬剤的に許容されうるそれらの塩
（以後、本発明の活性化合物と言う。）は有用な心理療
法剤であり、優れたセロトニン（５−HT1）作用薬なら
びにベンゾジアゼピン作用薬および拮抗薬であり、抑う
つ症、不安症、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、
片頭痛、血管障害に関連する慢性発作性片頭痛および頭
痛、痛み、ならびにセロトニン様神経伝達欠損に起因す
る他の障害の治療に使用することができる。該化合物は
また、中枢に作用する抗高血圧薬および血管拡張薬とし
ても使用できる。本発明の活性化合物は、単離した犬の
伏在静脈片の収縮におけるスマトリプタンとの類似度を
テストすることにより抗片頭痛薬としての評価を行う
〔P.P.A.Humphrey et al.,Br.J.Pharmacol.,94,1128（1
988）〕。この作用は、公知のセロトニン拮抗薬である
メチテピンによりブロックすることができる。スマトリ
プタンは、片頭痛の治療に有用であることが公知であ
り、麻酔した犬の頚動脈血管抵抗を選択的に増加させ
る。このことが、その効力の基準になっていることが示
唆されている〔W.Fenwick et al.,Br.J.Pharmacol.,96,
83（1989）〕。
本発明の活性化合物はまた、Markowitz et al.,J.Neu
rosci.,7（12）,4129−4136（1987）に記載された片側
性電気的三叉神経節刺激に従って、モルモットの硬膜内
での血漿蛋白溢出反応により評価することもできる。こ
の測定法は、力価および有効性の両方の意味においてス
マトリプタンの類似度を測定する。
セロトニン５−HT1作用薬活性は、受容体源としての
ラット皮質および放射リガンドとしての〔3H〕−８−OH
−DPATを使用する、５−HT1A受容体に対して記載された
in vitro受容体結合測定法〔D.Hoyer et al.,Eur.J.Ph
arm.,Vol.118,13（1985）〕ならびに受容体源としての
牛の尾および放射リガンドとしての〔3H〕セロトニンを
使用する、５−HT1D受容体に対して記載されたin vitr
o受容体結合測定法〔R.E.Heuring and S.J.Peroutka,J.
Neuroscience,Vol.7,894（1987）〕で測定する。ベンゾ
ジアゼピン受容体に対する親和性は、受容体源としての
モルモット小脳および放射リガンドとしての〔3H〕フル
ニトラゼパムを使用するin vitro受容体結合測定法
〔P.Supavilai and M.Karobath Eur.J.Pharm.Vol.70,18
3（1981）〕で測定する。
本発明の組成物は、１種以上の薬剤的に許容されうる
担体を使用して常法により製剤化することができる。す
なわち、本発明の活性化合物は、経口、口内（bucc
a）、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または
皮下）もしくは直腸投与用、または吸入もしくは通気に
よる投与に適する形態で製造化することができる。経口
投与用には、薬剤組成物を、例えば錠剤またはカプセル
の形態にすることができ、これは、薬剤的に許容されう
る賦形剤、例えば結合剤（例えば、プレゲル化トウモロ
コシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトー
ス、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑
剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたは
シリカ）；崩壊剤（例えば、馬鈴薯澱粉またはグリコー
ル酸ナトリウム澱粉）；または湿潤剤（例えば、ラウリ
ル硫酸ナトリウム）とともに常法により作られる。錠剤
に周知の方法でコーティングを施してもよい。経口投与
用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁物
の形態にすることができ、あるいは、乾燥物質として提
供し、使用する前に水または他の適当なビヒクルで液体
にすることもできる。そのような液体製剤は、薬剤的に
許容されうる添加物、例えば懸濁剤（例えば、ソルビト
ールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂
肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非
水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルま
たはエチルアルコール）；および保存剤（例えば、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソル
ビン酸）とともに常法により作ることができる。
頬投与用には、組成物を錠剤またはロゼンジの形態に
することができ、これは常法により作ることができる。
本発明の活性化合物は、通常のカテーテル法または輪
液などの注入による非経口投与用として製剤化すること
ができる。注入用の製剤は、保存剤を添加して、単位用
量形態（例えばアンプル）または多用量容器で提供する
ことができる。該組成物は、油性または水性ビヒクルに
おける懸濁物、溶液またはエマルジョンなどの形態にす
ることができ、また、懸濁剤、安定剤および／または分
散剤などの製剤化剤を含むことができる。あるいは、活
性成分を粉末状にして、使用する前に適当なビヒクル、
例えば発熱因子を含まない滅菌水で液体にしてもよい。
本発明に活性化合物はまた、座薬または維持注腸など
の直腸用組成物にすることもでき、例えば、ココアバタ
ーまたは他のグリセリドなどの通常の座薬ベースを含
む。
鼻腔内投与または投入による投与に対しては、本発明
の活性化合物を、適当な推進剤（例えば、ジクロロジフ
ルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテ
トラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガ
ス）を使用して、ポンプ式噴霧容器から溶液または懸濁
物の形態で送る（患者が圧搾するかポンプを押す）か、
加圧容器またはネブライザーからエーロゾルスプレーの
形態で送るのが便利である。加圧エーロゾルの場合は、
一目盛り分の量を送るためのバルブを備えることによ
り、用量単位を決めることができる。加圧容器またはネ
ブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁物を含むこ
とができる。吸入器または通気器注で使用するためのカ
プセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作
る）は、本発明の活性化合物および適当な粉末ベース
（ラクトースまたは澱粉など）の粉末混合物を入れて作
ることができる。
本発明の活性化合物を上記で挙げた症状（例えば、片
頭痛）の治療のために平均的な成人に経口、非経口また
は口内投与するための用量は、単位用量につき0.1〜200
mgの活性成分であり、これは、例えば一日に１〜４回投
与することができる。
平均的な成人における上記で挙げた症状（例えば、片
頭痛）の治療のためのエーロゾル製剤は、好ましくは、
各一目盛り分の用量または「パフ」のエーロゾルが20μ
ｇ〜1000μｇの本発明化合物を含むように作られる。エ
ーロゾルの場合の一日の用量は、100μｇ〜10mgの範囲
である。投与は一日に数回、例えば２、３、４または８
回であり、各回に例えば１、２または３用量を与える。
以下の実施例により本発明化合物の製造を例示する
が、本発明は以下の実施例に限定されない。市販の試薬
はさらに精製することなく使用した。融点は未補正であ
る。NMRデータは、ppm（ｄ）で報告し、試料溶媒の重水
素ロック信号を参照とした比旋光度は、室温で、ナトリ
ウムＤ線（589nm）を使用して測定した。特に断らない
限り、質量スペクトルは全て、電子衝撃（EI,70eV）条
件を使用して行った。クロマトグラフィーは、32〜63μ
ｍシリカゲルを使用して行ったカラムクロマトグラフィ
ーであり、窒素圧条件下で行った（フラッシュクロマト
グラフィー）。室温は20〜25℃を意味する。
実施例１ １−インドリル−1H−ベンズイミダゾールおよび１−イ
ンドリル−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンの一般的
合成 ５−（２−ニトロアリールアミノ）−1H−インドール
（2.00ミリモル）およびPd/炭素（20重量％）の無水エ
タノールにおける混合物を水素雰囲気（３気圧）下、室
温で８時間振とうした。得られた反応混合物をセライト
（登録商標）により濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる
と、粗５−（２−アミノアリールアミノ）−1H−インド
ールが得られ、これを直接使用した。あるいは、５−
（２−ニトロアリールアミノ）−1H−インドール（2.00
ミリモル）およびFeSO4（5.5g,20ミリモル,10当量）の
水酸化アンモニウム／水／エタノール〔各々1:5:3、全
体積27ml〕における混合物を室温で24時間撹拌した。次
いで、得られた反応混合物をセライト（登録商標）によ
り濾過し、エタノールを減圧下で蒸発させることにより
濾液から除去した。残りの水性混合物を塩化メチレン
（3x25ml）で抽出し、有機抽出物を一緒にして脱水（Mg
SO4）し、減圧下で蒸発させると、粗５−（２−アミノ
アリールアミノ）−1H−インドールが得られ、これを直
接使用した。
次いで、５−（２−アミノアリールアミノ）−1H−イ
ンドールおよび、ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール（10ml）、オルトギ酸トリエチル／ギ酸（5ml/5m
l）またはエトキシメチレン−マロノニトリル（0.49g,
4.01ミリモル,2.0当量）/2−プロパノール（10ml）のい
ずれかを、基質に応じて、窒素下で１〜24時間加熱還流
した。ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを使用
する場合は、１時間後に反応溶媒をトルエンに変えて、
触媒量（5mg）のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、反
応溶液を基質に応じて、窒素下で12〜24時間加熱還流し
た。次いで、得られた反応溶液を減圧下で蒸発させ、残
渣をシリカゲル（約50g）および適切な溶媒系を使用し
てカラムクロマトグラフィーにかけると、適切な１−イ
ンドリル−1H−ベンズイミダゾールまたは１−インドリ
ル−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンが得られた。
この方法に従って、下記化合物を合成した。
A.5−シアノ−１−〔３−（Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−イ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール ５−（４−シアノ−２−ニトロフェニルアミノ）−３
−（Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−2R−イル
メチル）−1H−インドールを使用した。還元は接触還元
によって行い、環化反応は、エトキシメチレンマロノニ
トリル／プロパノールを使用して２時間加熱した。酢酸
エチル／メタノール／トリエチルアミン〔18:1:1〕を使
用してクロマトグラフィーにかけると、標記化合物（83
％）が白色フォームとして得られた。13CNMR（CD3OD）
δ146.4,142.4,137.3,136.4,128.2,126.6,126.3,125.0,
124.1,119.0,117.7,114.9,113.3,112.2,112.1,105.6,7
0.9,65.6,57.5,54.4,53.6,30.2,29.1,21.4;〔α〕25＝
＋33゜（塩化メチレン、ｃ＝１）;HRMS:計算値（C24H25
N5Oとして）:399.2054;実験値:399.2050;元素分析：計
算値（C24H25N5O・1.2H2Oとして）:C,68.45;H,6.56;N,1
6.63;実験値:C,68.21;H,6.18;N,16.82。
B.5−メトキシカルボニル−１−〔３−（Ｎ−２−メト
キシエチル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール
−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール ５−（４−メトキシカルボニル−２−ニトロフェニル
アミノ）−３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロリジ
ン−2R−イルメチル）−1H−インドールを使用した。還
元は接触還元によって行い、環化反応は、エトキシメチ
レンマロノニトリル／プロパノールを使用して14時間加
熱した。酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン
〔38:1:1〕を使用してクロマトグラフィーにかけると、
標記化合物（75％）が淡黄色のフォームとして得られ
た。13CNMR（CD3OD）δ167.4,145.5,142.3,137.7,136.
3,128.1,126.8,124.9,124.7,124.6,121.2,117.7,114.7,
113.0,112.2,110.5.70,6.65.8,57.5,54.4,53.5,51.2,3
0.1,28.9,21.4;〔α〕25＝＋63゜（塩化メチレン、ｃ＝
１）;HRMS:計算値（C25H28N4O3として）:432.2163;実験
値:432.2167。
C.1−〔３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−4R−メ
トキシピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−
イル〕−５−シアノ−1H−ベンズイミダゾール ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−4R−メトキシ
ピロリジン−2R−イルメチル）−５−（４−シアノ−２
−ニトロフェニルアミノ）−1H−インドールを使用し
た。還元はFeSO4・7H2Oによって行い、環化反応は、エ
トキシメチレンマロノニトリル／プロパノールを使用し
て２時間加熱した。酢酸エチル／ヘキサン（1:2→1:1→
1:0の勾配溶媒）を使用してクロマトグラフィーにかけ
ると、標記化合物（47％）が淡黄色のフォームとして得
られた。Rf＝0.15（酢酸エチル／ヘキサン〔1:1〕）。
D.5−シアノ−１−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−イ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール ３−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−
2R−イルメチル）−５−（４−シアノ−２−ニトロフェ
ニルアミノ）−1H−インドールを使用した。還元は接触
還元によって行い、環化反応は、ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタールを使用して24時間加熱した。25％ヘ
キサン／エーテルを使用してクロマトグラフィーにかけ
ると、標記化合物（71％）が白色固体として得られた。
融点:215.0℃（分解）；〔α〕25＝＋71゜（塩化メチレ
ン、ｃ＝１）;HRMS:計算値（C26H27N5O2として）:441.2
167;実験値:441.2189;元素分析：計算値（C26H27N5O2・
0.7C6H14〔ヘキサン〕・0.25H2Oとして）:C,71.74;H,7.
50;N,13.71;実験値:C,72.10;H,7.10;N,13.60。
E.1−〔３−（Ｎ−シクロプロピルメチルピロリジン−2
R−イルメチル）インドール−５−イル〕−3H−イミダ
ゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン ３−（Ｎ−シクロプロピルメチルピロリジン−2R−イ
ルメチル）−５−（３−ニトロピリド−２−イルアミ
ノ）−1H−インドールを使用した。還元は接触還元によ
って行い、環化反応は、オルトギ酸トリエチル／ギ酸を
使用して2.5時間加熱した。塩化メチレン／メタノール
／水酸化アンモニウム〔9:1:0.1〕を使用してクロマト
グラフィーにかけると、標記化合物（32％）が淡黄色の
フォームとして得られた。Rf＝0.55（塩化メチレン／メ
タノール／水酸化アンモニウム〔9:1:0.1〕）;1HNMR（C
DCl3）δ8.44（dd,J＝1.5および4.7Hz,1H）,8.39（br
s,NH）,8.33（s,1H）,8.16（dd,J＝1.5および8.1Hz,1
H）,7.80（d,J＝1.9Hz,1H）,7.50〜7.42（m,2H）,7.30
（dd,J＝4.7および8.0Hz,1H）,7.12（d,J＝2.1Hz,1H）,
3.43〜3.35（m,1H）,3.22〜3.12（m,1H）,2.94（dd,J＝
6.1および12.3Hz,1H）,2.69〜2.61（m,2H）,2.22〜2.16
（m,1H）,1.98（dd,J＝7.2および18.3Hz,1H）,1.81〜1.
51（m,6H）,0.99〜0.88（m,1H）,0.58〜0.43（m,2H）;
13CNMR（CDCl3）δ147.6,144.8,144.3,135.7,128.4,12
8.2,127.0,123.9,118.8,118.6,115.3,114.9,112.0,64.
8,59.9,54.9,30.9,30.3,22.2,15.1,10.1。
F.5−シアノ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R
−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイ
ミダゾール ５−（４−シアノ−２−ニトロフェニルアミノ）−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イ
ンドールを使用した。還元は接触還元によって行い、環
化反応は、エトキシメチレンマロノニトリル／プロパノ
ールを使用して14時間加熱した。酢酸エチル／メタノー
ル／トリエチルアミン〔18:1:1〕を使用してクロマトグ
ラフィーにかけると、標記化合物（85％）がオフホワイ
トのフォームとして得られた。13CNMR（DMSO−d6）δ14
6.9,143.1,137.1,135.6,128.1,126.5,126.3,125.4,124.
9,119.8,117.6,114.8,113.1,112.5,112.1,104.4,66.1,5
7.0,40.5,30.8,29.1,21.7;HRMS:計算値（C22H21N5とし
て）:355.1799;実験値:355.1889;〔α〕25＝＋111゜
（塩化メチレン、ｃ＝１）；元素分析：計算値（C22H21
N5として）:C,74.34;H,5.96;N,19.70;実験値:C,74.18;
H,5.61;N,19.84。
G.1−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチ
ル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール ３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−５
−（２−ニトロフェニルアミノ）−1H−インドールを使
用した。還元は接触還元によって行い、環化反応は、オ
ルトギ酸トリエチル／ギ酸を使用して12時間加熱した。
塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム〔9:1:
0.1〕を使用してクロマトグラフィーにかけると、標記
化合物（43％）が淡黄色のフォームとして得られた。13
CNMR（CDCl3）δ143.7,143.2,135.9,134.9,128.5,128.
0,124.6,123.5,122.6,120.2,118.6,115.1,114.2,112.4,
110.8,66.7,57.5,40.9,31.5,29.9,21.9;〔α〕25＝＋59
゜（塩化メチレン、ｃ＝0.4）;FAB HRMS:計算値（C21H
22N4・Ｈとして）:331.1925;実験値:331.1906。
H.4−メチル−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R
−イルメチル）インドール−５−イル〕−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン ５−（４−メチル−３−ニトロピリド−２−イルアミ
ノ）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）
−1H−インドールを使用した。還元は接触還元によって
行い、環化反応は、オルトギ酸トリエチル／ギ酸を使用
して12時間加熱した。塩化メチレン／メタノール／水酸
化アンモニウム〔12:1:0.04〕を使用してクロマトグラ
フィーにかけると、標記化合物（29％）が淡黄色のフォ
ームとして得られた。13CNMR（CDCl3）δ147.2,144.6,1
43.3,139.8,135.9,135.4,128.2,126.8,124.2,119.6,11
8.6,115.2,114.1,112.1,66.5,57.4,40.8,31.5,29.8,21.
8,16.4;〔α〕25＝＋55゜（塩化メチレン、ｃ＝1.2）;F
AB HRMS:計算値（C21H23N5・Ｈとして）:346.2034;実
験値:346.2039。
I.1−〔３−（Ｎメチルピロリジン−2R−イルメチル）
インドール−５−イル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピ
リジン ３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−５
−（３−ニトロピリド−２−イルアミノ）−1H−インド
ールを使用した。還元は接触還元によって行い、環化反
応は、オルトギ酸トリエチル／ギ酸を使用して1.5時間
加熱した。塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニ
ウム〔9:1:0.1〕を使用してクロマトグラフィーにかけ
ると、標記化合物（30％）が白色フォームとして得られ
た。13CNMR（CDCl3）δ147.7,144.8,144.3,135.8,135.
7,128.3,128.2,127.0,124.1,118.8,118.6,115.3,114.4,
112.1,66.6,57.5,40.8,31.4,29.7,21.8;〔α〕25＝＋40
゜（塩化メチレン、ｃ＝1.8）;HRMS:計算値（C20H21N5
として）:331.1799;実験値:331.1786。
J.6−メトキシ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2
R−イルメチル）インドール−５−イル〕−3H−イミダ
ゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン ５−（６−メトキシ−３−ニトロピリド−２−イルア
ミノ）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチ
ル）−1H−インドールを使用した。還元は接触還元によ
って行い、環化反応は、オルトギ酸トリエチル／ギ酸を
使用して４時間加熱した。塩化メチレン／メタノール／
水酸化アンモニウム〔12:1:0.04〕を使用してクロマト
グラフィーにかけると、標記化合物（38％）が黄褐色フ
ォームとして得られた。Rf＝0.35（塩化メチレン／メタ
ノール／水酸化アンモニウム〔6:1:0.1〕）;13CNMR（CD
Cl3）δ161.7,144.3,141.2,135.4,130.8,130.4,128.0,1
27.5,124.1,117.9,114.2,111.9,106.7,66.8,57.5,53.7,
40.8,31.4,30.0,21.8;HRMS:計算値（C20H21N5として）:
361.1905;実験値:361.1881。
M.1−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチ
ル）インドール−５−イル〕−５−フェニル−1H−ベン
ズイミダゾール ３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−５
−（４−フェニル−２−ニトロフェニルアミノ）−1H−
インドールを使用した。還元は接触還元によって行い、
環化反応は、オルトギ酸トリエチル／ギ酸を使用して３
時間加熱した。塩化メチレン／メタノール／水酸化アン
モニウム〔12:1:0.04〕を使用してクロマトグラフィー
にかけると、標記化合物（75％）が黄褐色のフォームと
して得られた。13CNMR（CDCl3）δ143.8,141.8,136.3,1
35.7,134.3,128.8,128.3,127.5,126.8,124.2,123.2,12
2.1,120.7,118.8,118.7,115.2,114.7,112.3,110.8,66.
5,57.5,40.9,31.5,29.8,21.9;FAB LRMS（m/z,相対強
度）:407（〔MH〕+,100）,391（９）,350（７）,336（1
4）,323（29）,310（７）,298（37）;FABHRMS:計算値
（C27H26N4・Ｈとして）:407.2238;実験値:407.2198。
N.6,7−ジクロロ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン
−2R−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベン
ズイミダゾール ５−（5,6−ジクロロ−２−ニトロフェニルアミノ）
−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−1H
−インドールを使用した。還元は接触還元によって行
い、環化反応は、オルトギ酸トリエチル／ギ酸を使用し
て2.5時間加熱した。塩化メチレン／メタノール／水酸
化アンモニウム〔12:1:0.04〕を使用してクロマトグラ
フィーにかけると、標記化合物（27％）がオフホワイト
色のフォームとして得られた。13CNMR（CDCl3）δ146.
4,143.6,136.3,132.5,128.3,127.6,124.7,124.3,121.7,
119.3,118.5,116.9,114.6,111.1,66.5,57.5,40.9,31.5,
29.9,21.9;LRMS（m/z,相対強度）:398（M+,1）,314
（４）,216（２）,84（100）;HRMS:計算値（C21H20Cl2N
4として）:398.1068;実験値:398.1063。
Q.1−〔３−（Ｎ−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−
イル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン ５−（３−ニトロピリド−２−イルアミノ）−３−
（Ｎ−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル）ピロ
リジン−2R−イルメチル）−1H−インドールを使用し
た。還元は接触還元によって行い、環化反応は、オルト
ギ酸トリエチル／ギ酸を使用して3.5時間加熱した、10
％メタノール／塩化メチレンを使用してクロマトグラフ
ィーにかけると、標記化合物（17％）が黄褐色のフォー
ムとして得られた。Rf＝0.50（５％メタノール／塩化メ
チレン）。
R.5−クロロ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R
−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイ
ミダゾール ５−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イ
ンドールを使用した。還元は接触還元によって行い、環
化反応は、オルトギ酸トリエチル／ギ酸を使用して4.5
時間加熱した。塩化メチレン／メタノール／水酸化アン
モニウム〔12:1:0.4〕を使用してクロマトグラフィーに
かけると、標記化合物（34％）がオフホワイト色の固体
として得られた。Rf＝0.35（塩化メチレン／メタノール
／水酸化アンモニウム〔9:1:0.1〕）;FAB HRMS:計算値
（〔C21H21ClN4・H+として）:365.1535;実験値:365.153
5;〔α〕25＝＋61゜（塩化メチレン、ｃ＝0.29）。
S.6−クロロ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R
−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイ
ミダゾール ５−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イ
ンドールを使用した。還元は接触還元によって行い、環
化反応は、オルトギ酸トリエチル／ギ酸を使用して4.5
時間加熱した。塩化メチレン／メタノール／水酸化アン
モニウム〔12:1:0.4〕を使用してクロマトグラフィーに
かけると、標記化合物（28％）が淡黄色固体として得ら
れた。Rf＝0.35（塩化メチレン／メタノール／水酸化ア
ンモニウム〔9:1:0.1〕）;FAB HRMS:計算値（〔C21H21
ClN4・Ｈ〕＋として）:365.1535;実験値:365.1513;
〔α〕25＝＋57゜（塩化メチレン、ｃ＝0.27）。
T.7−クロロ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R
−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイ
ミダゾール ５−（６−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イ
ンドールを使用した。還元は接触還元によって行い、環
化反応は、オルトギ酸トリエチル／ギ酸を使用して4.5
時間加熱した。塩化メチレン／メタノール／水酸化アン
モニウム〔12:1:0.4〕を使用してクロマトグラフィーに
かけると、標記化合物（28％）が淡黄色固体として得ら
れた。Rf＝0.35（塩化メチレン／メタノール／水酸化ア
ンモニウム〔9:1:0.1〕）;FAB HRMS:計算値（〔C21H21
ClN4・Ｈ〕＋として）:365.1535;実験値:365.1504;
〔α〕25＝＋45゜（塩化メチレン、ｃ＝1.36。
X.5−シアノ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R
−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ピリド
〔4,5−ｂ〕イミダゾール ５−（５−シアノ−３−ニトロピリド−２−イル）ア
ミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）
−1H−インドールを使用した。還元は接触還元によって
行い、環化反応は、オルトギ酸トリエチル／ギ酸を使用
して2.5時間加熱した。塩化メチレン／メタノール／水
酸化アンモニウム〔12:1:0.4〕を使用してクロマトグラ
フィーにかけると、標記化合物（50％）が淡黄色固体と
して得られた。Rf＝0.2（塩化メチレン／メタノール／
水酸化アンモニウム〔12:1:0.4〕）;13CNMR（CDCl3）δ
149.3,147.7,147.0,136.0,134.8,131.9,128.4,125.8,12
4.4,118.4,117.7,115.3,114.6,112.3,104.1,66.6,57.5,
40.8,31.4,29.7,21.9;HRMS:計算値（C21H20N6として）:
356.1752;実験値:356.1784;〔α〕25＝＋78゜（塩化メ
チレン、ｃ＝0.48）；元素分析：計算値（C21H20N6・0.
5H2Oとして）:C,69.07;H,5.80;N,23.01;実験値:C,69.1
1;H,5.82;N,22.62。
Y.5−メチル−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R
−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイ
ミダゾール ５−（４−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イ
ンドールを使用した。還元は接触還元によって行い、環
化反応は、エトキシエチレンマロノニトリルを使用して
24時間加熱した。酢酸エチル／メタノール／トリエチル
アミン〔8:1:1〕を使用してクロマトグラフィーにかけ
ると、標記化合物（21％）が褐色のフォームとして得ら
れた。Rf＝0.3（酢酸エチル／メタノール／トリエチル
アミン〔8:1:1〕）;13CNMR（CD3OD）δ143.1,143.0,13
6.1,132.6,132.4,127.9,127.6,124.9,124.8,118.5,117.
8,114.2,112.4,112.2,110.1,67.3,56.8,39.4,30.7,28.
3,21.0,20.1;LRMS（m/z,相対強度）:344（M+,38）,344
（10）,318（100）,289（18）;HRMS:計算値（C22H24N4
として）:344.2003;実験値:344.2030。
実施例２ ピロリジンのアルキル化のための一般的方法 ピロリジン誘導体（1.00ミリモル）およびトリエチル
アミン（0.126g,1.25ミリモル,1.25当量）または炭酸ナ
トリウム（0.132g,1.25ミリモル,1.25当量）の無水塩化
メチレン、無水アセトニトリル、無水エタノールまたは
イソプロパノール（10ml）溶液を窒素下、室温で撹拌
し、これにアルキル化剤（1.25ミリモル,1.25当量）を
滴下した。次いで、得られた反応溶液を、基質に応じ
て、窒素下、室温で撹拌するか、１〜20時間加熱還流し
た。得られた反応混合物を、シリカゲル（約25g）を使
用して直接、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム〔9:1:0.1〕で溶
離）にかけると、適切なアルキル化ピロリジンが得られ
た。
この方法に従って、下記化を合成した。
A.3−（Ｎ−シクロプロピルメチルピロリジン−2R−イ
ルメチル）−５−（３−ニトロピリド−２−イルアミ
ノ）−1H−インドール ３−（ピロリジン−2R−イルメチル）−５−（３−ニ
トロピリド−２−イル−アミノ）−1H−インドールを使
用し、アルキル化剤はブロモメチルシクロプロパンであ
った。トリエチルアミンを塩基とし、塩化メチレンを反
応溶媒として、反応溶液を４時間加熱還流した。クロマ
トグラフィーにかけると、標記化合物（34％）が暗赤色
のフォームとして得られた。13CNMR（CDCl3）δ155.7,1
51.4,135.5,134.3,129.4,128.2,123.1,119.3,114.4,11
4.3,113.0,111.4,65.0,59.9,55.0,30.9,30.3,22.2,10.
0;FAB LRMS（m/z,相対強度）:392（MH+,33）,374
（３）,307（３）,267（７）,220（７）,154（10）,124
（100）;HRMS:計算値（C22H25N5O2として）:391.2011;
実験値:391.1988。
B.5−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−３
−（Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−2R−イル
メチル）−1H−インドール ５−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−
３−（ピロリジン−2R−イルメチル）−1H−インドール
を使用した。アルキル化剤はブロモエチルメチルエーテ
ルおよびヨウ化ナトリウムであった。炭酸ナトリウムを
塩基とし、N,N−ジメチルホルムアミドを反応溶媒とし
て、反応溶液を120℃で２時間加熱した。クロマトグラ
フィーにかけると、標記化合物（54％）がオフホワイト
色のフォームとして得られた。Rf＝0.75（塩化メチレン
／メタノール／水酸化アンモニウム〔9:1:0.1〕）;LRMS
（m/z,相対強度）:351（M+,48）,304（10）,210（57）,
128（100）;HRMS:計算値（C22H29N3Oとして）:351.231
3;実験値:351.2262。
C.5−シアノ−１−〔３−（Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）−4R−メトキシピロリジン−2R−イルメチル）イン
ドール−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール ５−シアノ−１−〔３−（4R−メトキシピロリジン−
2R−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズ
イミダゾールを使用した。アルキル化剤はブロモエチル
メチルエーテルおよびヨウ化ナトリウムであった。炭酸
ナトリウムを塩基とし、N,N−ジメチルホルムアミドを
反応溶媒として、反応溶液を130℃で２時間加熱した。
クロマトグラフィーにかけると、標記化合物（60％）が
オフホワイト色のフォームとして得られた。Rf＝0.60
（塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム〔9:
1:0.1〕）;13CNMR（CDCl3）δ145.6,143.3,137.5,135.
8,128,6,127.2,126.7,125.6,124.7,119.8,118.6,115.5,
114.3,112.5,111.9,105.8,78.8,71.6,64.5,60.0,58.8,5
6.5,53.5,37.9,29.4;〔α〕25＝＋61゜（メタノール、
ｃ＝0.53）;FAB HRMS:計算値（C25H27N5O2・Ｈとして:
430.2245;実験値:430.2222。
D.5−シアノ−１−〔３−（Ｎ−シクロプロピルメチ
ル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−イ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール ５−シアノ−１−〔３−（ピロリジン−2R−イルメチ
ル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール
を使用した。アルキル化剤は（ブロモメチル）シクロプ
ロパンおよびヨウ化ナトリウムであった。炭酸ナトリウ
ムを塩基とし、N,N−ジメチルホルムアミドを反応溶媒
として、反応溶液を２時間加熱還流した。クロマトグラ
フィーにかけると、標記化合物（59％）が淡黄色のフォ
ームとして得られた。Rf＝0.40（塩化メチレン／メタノ
ール／水酸化アンモニウム〔9:1:0.1〕）;13CNMR（CDCl
3）δ146.4,142.4,137.2,136.5,127.4,126.9,126.7,12
6.0,124.1,119.0,118.4,114.7,112.7,112.2,109.9,105.
6,67.8,58.8,54.1,29.5,26.7,21.3,6.7;〔α〕25＝−29
゜（塩化メチレン、ｃ＝0.5）;FAB LRMS（m/z,相対強
度）:396（〔MH+〕,100）,309（21）,273（９）;FAB H
RMS:計算値（C25H25N5・Ｈとして）:396.2191;実験値:3
96.2191。
実施例３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジンをNH−ピロリ
ジンに変換するための一般的方法 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン（10.0ミリ
モル）および20％水酸化パラジウム／炭素（1.00g）の
無水エタノール（50ml）における混合物を水素雰囲気
（３気圧）下、室温で、基質に応じた時間、振とうし
た。得られた反応混合物をセライト（登録商標）により
濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を適切なNH−
ピロリジンとして直接使用するか、シリカゲル（約100
g）を使用するカラムクロマトグラフィー（適切な溶媒
系で溶離）により精製して所望のNH−ピロリジンを得
た。
この方法を使用して、下記化合物を合成した。
A.5−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−３
−（ピロリジン−2R−イルメチル）−1H−インドール ５−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−
３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−2R−
イルメチル）−1H−インドールを使用し、反応時間は18
時間であった。濾液を減圧下で蒸発させて標記化合物
（100％）を淡黄色のフォームとして得た。Rf＝0.35
（塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム〔9:
1:0.1〕）;13CNMR（CDCl3）δ135.8,130.6,129.4,128.
5,127.8,127.0,124.6,122.0,118.1,112.7,111.9,105.2,
59.8,45.7,31.5,30.6,24.9,13.3。
B.5−シアノ−１−〔３−（4R−メトキシピロリジン−2
R−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズ
イミダゾール １−〔３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−4R−メ
トキシピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−
イル〕−５−シアノ−1H−ベンズイミダゾールを使用
し、反応時間は24時間であった。カラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム
〔12:1:0.04〕で溶離〕にかけると、標記化合物（44
％）が淡黄色のアモルファス固体として得られた。Rf＝
0.35（塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム
〔9:1:0.1〕）;13CNMR（CDCl3）δ145.7,143.3,137.5,1
36.1,128.3,127.0,126.7,125.4,125.0,119.8,118.4,115
3,114.1,112.6,111.9,105.7,82.1,59.1,56.5,52.4,38.
7,31.6;HRMS:計算値（C22H21N5O・Ｈとして）:372.182
7;実験値:372.1825。
実施例４ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミンをNH−アミンに変換
するための一般的方法 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミン（2.00ミリモル）
の適切な無水溶媒（10ml）における溶液を０℃で撹拌
し、これに塩化水素のジオキサン溶液（4.0M,2ml,8.0ミ
リモル,4当量）を滴下した。次いで、得られた反応混合
物を室温、窒素下で12時間撹拌し、析出した固体を濾過
すると、適切なNH−アミンが塩酸塩として得られた。
この方法に従って、下記化合物を合成した。
A.5−シアノ−１−〔３−（ピロリジン−2R−イルメチ
ル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール ５−シアノ−１−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−イ
ル〕−1H−ベンズイミダゾールを使用し、溶媒として塩
化メチレンを使用した。濾過すると、標記化合物（83
％）が白色固体として得られた。融点:185℃（分解）;L
RMS（m/z,相対強度）:341（M+,4）,339（60）,272（7
3）,70（100）;HRMS:計算値（C21H19N5として）:341.16
43;実験値:341.1649。
実施例５ ５−ヒドロキシメチル−１−〔３−（Ｎ−（２−メトキ
シエチル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−
５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール 水素化アルミニウムリチウム（0.081g,2.13ミリモル,
3当量）の無水テトラヒドロフラン（6ml）における混合
物を撹拌し、これに５−メトキシカルボニル−１−〔３
−（Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−2R−イル
メチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾ
ール（0.31g,0.72ミリモル）の無水テトラヒドロフラン
（4ml）溶液を添加した。得られた反応混合物を室温、
窒素下で１時間撹拌した。次いで、硫酸ナトリウム・10
水和物（5g）を注意して添加し、続いて水（0.1ml）お
よび酢酸エチル（10ml）を添加した。得られた混合物を
室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をセライト（登
録商標）により濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、
標記化合物（0.19g,65％）が淡褐色のフォームとして得
られた。Rf＝0.40（酢酸エチル／メタノール／トリエチ
ルアミン〔18:1:1〕）;13CNMR（CD3OD）δ143.6,142.8,
136.4,136.1,133.8,128.1,127.3,124.7,123.0,117.7,11
7.4,114.5,113.1,112.1,110.4,70.8,65.6,64.1,57.5,5
4.4,53.5,30.2,29.1,21.4;HRMS:計算値（C24H28N4O2と
して）:404.2214;実験値:404.2121。
実施例７ １−〔３−（ピロリジン−2R−イルメチル）インドール
−５−イル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン テトラヒドロフラン（2ml）および水性KH3PO4（1.0M,
1ml）の溶液における１−〔３−（Ｎ−（2,2,2−トリク
ロロエトキシカルボニル）ピロリジン−2R−イルメチ
ル）インドール−５−イル〕−3H−イミダゾ〔4,5−
ｂ〕ピリジン（0.090g,0.18ミリモル）および亜鉛粉末
（0.45g）の混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、
炭酸ナトリウム（0.35g）を反応混合物に添加し、得ら
れた混合物をセライト（登録商標）により濾過してエタ
ノールで十分に洗浄した。濾液を一緒にして減圧下で蒸
発させ、残渣をシリカゲル（約1g）を使用してカラムク
ロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／水酸化
アンモニウム〔6:1:0.1〕で溶離）にかけると、標記化
合物（0.022g,40％）がアモルファスの白色固体として
得られた。1HNMR（CDCl3）δ9.20（br s,NH）,8.44（d
d,J＝1.4および4.8Hz,1H）,8.31（s,1H）,8.15（dd,J＝
1.4および8.1Hz,1H）,7.80（d,J＝1.7Hz,1H）,7.44（d,
J＝8.5Hz,1H）,7.38（dd,J＝1.9および8.6Hz,1H）,7.29
（dd,J＝4.8および8.1Hz,1H）,7.07（s,1H）,3.38〜3.3
0（m,1H）,3.06〜2.80（m,4H）,2.48（br s,NH）,1.95
〜1.64（m,3H）,1.49〜1.40（m,1H）;LRMS（m/z,相対強
度）:317（M+,1）,315（25）,248（100）,129（39）,70
（80）;HRMS:計算値（C19H19N5として）:317.1643;実験
値:317.1659。
実施例８ ５−（２−ニトロアリールアミノ）−1H−インドールの
一般的合成 ５−アミノ−1H−インドール（2.00ミリモル）、２−
ニトロハロアレン（3.00ミリモル,1.5当量）および塩基
（必要な場合、3.00ミリモル）の適切な無水溶媒（10m
l）中における溶液を、基質に応じて、窒素下で１〜18
時間加熱還流するか、室温で１時間撹拌した。反応物を
減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（約50g）を使用
してカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノ
ール：水酸化アンモニウム〔9:1:0.1〕または別の適切
な溶媒系で溶離）にかけると、５−アリール−1H−イン
ドール誘導体が得られた。場合によっては、クロマトグ
ラフィーにより得られた固体を再結晶して、適切な５−
（２−ニトロアリールアミノ）−1H−インドールの分析
的に純粋な試料を得た。
この方法に従って、下記の化合物を合成した。
A.5−（４−シアノ−２−ニトロフェニルアミノ）−３
−（Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−2R−イル
メチル）−1H−インドール ５−アミノ−３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロ
リジン−2R−イルメチル）−1H−インドールおよび４−
クロロ−３−ニトロベンゾニトリルを使用した。塩基と
してトリエチルアミンを使用し、溶媒として無水エタノ
ールを使用し、反応物を２時間加熱還流した。酢酸エチ
ル／メタノール／トリエチルアミン〔18:1:1〕を使用し
てカラムクロマトグラフィーにかけると、標記化合物
（74％）が赤色のフォームとして得られた。Rf＝0.55
（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン〔18:1:
1〕）;13CNMR（CD3OD）δ148.8,138.0,137.1,132.9,13
2.7,129.8,129.6,125.6,121.0,119.1,118.3,117.6,114.
2,113.6,99.4,72.2,67.2,59.0,55.9,55.0,31.6,30.5,2
2.9;元素分析：計算値（C23H25N5O3・0.5H2Oとして）:
C,64.47;H,6.11;N,16.34;実験値:C,64.33;H,5.94;N,16.
19。
B.5−（４−メトキシカルボニル−２−ニトロフェニル
アミノ）−３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロリジ
ン−2R−イルメチル）−1H−インドール ５−アミノ−３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロ
リジン−2R−イルメチル）−1H−インドールおよび４−
クロロ−３−ニトロ安息香酸メチルを使用した。塩基と
してトリエチルアミンを使用し、溶媒として無水エタノ
ールを使用し、反応物を２時間加熱還流した。酢酸エチ
ル／メタノール／トリエチルアミン〔34:1:1〕を使用し
てカラムクロマトグラフィーにかけると、標記化合物
（88％）が赤色のフォームとして得られた。Rf＝0.60
（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン〔18:1:
1〕）;13CNMR（CD3OD）δ165.5,147.7,135.5,134.9,13
1.1,128.6,128.5,128.3,124.1,119.7,117.3,116.0,115.
6,112.7,112.1,70.7,65.8,57.5,54.4,53.6,51.2,30.2,2
9.1,21.4;HRMS:計算値（C24H27N4O5として）:452.2061;
実験値:452.1965;元素分析：計算値（C24H27N4O5とし
て）:C,63.08;H,6.29;N,12.26;実験値:C,63.12;H,6.38;
N,12.16。
C.3−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−4R−メトキシ
ピロリジン−2R−イルメチル）−５−（４−シアノ−２
−ニトロフェニルアミノ）−1H−インドール ５−アミノ−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
4R−メトキシピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イン
ドールおよび４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリルを
使用した。塩基としてトリエチルアミンを使用し、溶媒
として無水エタノールを使用し、反応物を3.5時間加熱
還流した。酢酸エチル／ヘキサン〔1:3〕を使用してカ
ラムクロマトグラフィーにかけると、標記化合物（70
％）が赤色のフォームとして得られた。Rf＝0.45（酢酸
エチル／ヘキサン〔1:1〕）。
D.3−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−2R−
イルメチル）−５−（４−シアノ−２−ニトロフェニル
アミノ）−1H−インドール ５−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピロ
リジン−2R−イルメチル）−1H−インドールおよび４−
クロロ−３−ニトロベンゾニトリルを使用した。塩基と
してトリエチルアミンを使用し、溶媒として無水エタノ
ールを使用し、反応物を３時間加熱還流した。塩化メチ
レン／メタノール／水酸化アンモニウム〔18:1:0.1〕を
使用してカラムクロマトグラフィーにかけると、標記化
合物（82％）が赤色のフォームとして得られた。融点:6
0℃（分解）;IR（KBr）:2226,1688,1681,1671,1621c
m-1;LRMS（m/z,相対強度）:461（M+,23）,431（27）,38
8（13）,291（50）,244（43）,170（53）,114（75）,70
（100）;HRMS:計算値（C25H27N5O4として）:461.2065;
実験値:461.2071。
E.（Ｒ）−５−（３−ニトロピリド−２−イルアミノ）
−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドー
ル （Ｒ）−５−アミノ−３−（ピロリジン−２−イルメ
チル）インドールおよび２−クロロ−３−ニトロピリジ
ンを使用した。塩基として酢酸ナトリウムを使用し、溶
媒として酢酸を使用し、反応物を２時間加熱還流した
（116℃）。カラムクロマトグラフィーにかけると、標
記化合物（23％）が暗赤色のフォームとして得られた。
1HNMR（CDCl3）δ:10.05（br s,1H）,9.23（br s,1
H）,8.49（dd,J＝1.8および8.3Hz,1H）,8.39（1.8およ
び4.5Hz,1H）,7.70（d,J＝1.7Hz,1H）,7.33〜7.22（m,2
H）,6.98（s,1H）,6.73（dd,J＝4.5および8.3Hz,1H）,
3.46〜3.34（m,1H）,3.10〜2.97（m,1H）,2.97〜2.78
（m,3H）,1.99〜1.64（m,3H）,1.56〜1.42（m,1H）;13C
NMR（CDCl3）δ:155.7,151.5,135.5,134.5,129.2,128.
1,127.8,123.8,119.4,114.3,113.0,111.6,59.5,45.7,3
1.3,30.6,24.7;FAB LRMS（m/z,相対強度）:338（6,〔M
H+〕）,309（12）,155（49）,135（38）,119（100）；
元素分析：計算値（C18H19N5O2・0.67C2H4O2〔酢酸〕と
して）:C,61.53;H,5.79;N,18.56;実験値:C,61.57,H,5.7
4;N,18.82。
F.5−（４−シアノ−２−ニトロフェニルアミノ）−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドール （Ｒ）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドールおよび４−クロロ−
３−ニトロベンゾニトリルを使用した。塩基としてトリ
エチルアミンを使用し、溶媒として無水エタノールを使
用し、反応物を４時間加熱還流した。カラムクロマトグ
ラフィーにかけると、標記化合物（80％）が赤色の固体
として得られた。融点:170.0〜171.0℃;13CNMR（CDC
l3）δ:147.3,137.1,135.4,132.0,131.4,128.6,128.0,1
25.3,120.6,117.9,117.1,116.3,113.1,111.9,99.1,68.
1,57.3,40.6,31.2,28.1,21.9;元素分析：計算値（C21H
21N5O2・0.05CH2Cl2として）:C,66.59;H,5.60;N,18.44;
実験値:C,66.56;H,5.26;N,18.42。
G.3−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−５
−（２−ニトロフェニルアミノ）−1H−インドール （Ｒ）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドールおよびｏ−ニトロフ
ルオロベンゼンを使用した。塩基としてトリエチルアミ
ンを使用し、溶媒としてｏ−ニトロフルオロベンゼンを
使用し、反応物を24時間加熱還流した。カラムクロマト
グラフィーにかけると、標記化合物（48％）が赤色のア
モルファス固体として得られた。1HNMR（CDCl3）δ:9.6
2（br s,NH）,8.77（br s,NH）,8.19（dd,J＝8.7およ
び1.5Hz,1H）,7.47（d,J＝1.6Hz,1H）,7.38（d,J＝8.5H
z,1H）,7.29〜7.23（m,1H）,7.09〜7.00（m,3H）,6.69
〜6.64（m,1H）,3.20〜3.12（m,2H）,2.63（dd,J＝14.0
および9.5Hz,1H）,2.54〜2.45（m,1H）,2.45（s,3H）,
2.25（dd,J＝17.1および9.2Hz,1H）,1.91〜1.54（m,4
H）;13CNMR（CDCl3）δ:145.4,135.7,134.8,132.1,130.
1,128.6,126.5,123.6,120.7,116,4,116.4,116.1,114.1,
112.2,66.7,57.5,40.8,31.5,29.8,21.9;FAB HRMS:計算
値（C20H22N4O2・Ｈとして）:351.1823;実験値:351.179
7。
H.5−（４−メチル−３−ニトロピリド−２−イルアミ
ノ）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）
−1H−インドール （Ｒ）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドールおよび２−クロロ−
４−メチル−３−ニトロピリジンを使用した。塩基とし
てトリエチルアミンを使用し、溶媒として無水エタノー
ルを使用し、反応物を24時間加熱還流した。カラムクロ
マトグラフィーにかけると、標記化合物（34％）が赤色
のアモルファス固体として得られた。1HNMR（CDCl3）
δ:9.26（br s,NH）,8.79（br s,NH）,8.10（d,J＝4.
8Hz,1H）,7.64（d,J＝1.7Hz,1H）,7.29（d,J＝8.5Hz,1
H）,7.17（dd,J＝8.5および1.9Hz,1H）,6.97（d,J＝2.2
Hz,1H）,6.56（d,J＝4.8Hz,1H）,3.25〜3.16（m,2H）,
2.67（dd,J＝13.2および9.4Hz,1H）,2.64〜2.56（m,1
H）,2.56（s,3H）,2.46（s,3H）,2.30（dd,J＝17.7およ
び9.4Hz,1H）,1.90〜1.60（m,4H）;13CNMR（CDCl3）δ:
152.2,151.5,146.6,134.3,131.0,130.0,127.9,123.4,11
9.4,117.1,114.0,113.3,111.6,67.0,57.4,40.7,31.4,2
9.5,21.8,21.7;FAB HRMS:計算値（C20H23N5O2・Ｈとし
て）:366.1932;実験値:366.1957。
I.（Ｒ）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−５−（３−ニトロピリド−２−イルアミノ）−1H
−インドール （Ｒ）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）インドールおよび２−クロロ−３−ニトロピリジン
を使用した。塩基としてトリエチルアミンを使用し、溶
媒としてアセトニトリルを使用し、反応物を3.5時間加
熱還流した。クロマトグラフィーにかけると、標記化合
物（81％）が暗赤色のフォームとして得られた。1HNMR
（CDCl3）δ:10.11（br s,1H）,8.52（dd,J＝1.8およ
び8.4Hz,1H）,8.43（1.8および4.5Hz,1H）,8.33（br
s,1H）,7.77（d,J＝1.7Hz,1H）,7.35（d,J＝8.7Hz,1
H）,7.26（dd,J＝2.0および8.6Hz,1H）,7.03（d,J＝2.1
Hz,1H）,6.74（dd,J＝4.4および8.4Hz,1H）,3.21〜3.12
（m,2H）,2.68〜2.58（m,1H）,2.54〜2.46（m,1H）,2.4
7（s,3H）,2.28〜2.18（m,1H）,1.89〜1.73（m,2H）,1.
73〜1.54（m,2H）;13CNMR（CDCl3）δ:155.7,151.5,13
5.5,134.3,129.5,128.2,128.1,123.1,119.4,114.3,113.
0,111.4,66.7,57.5,40.8,31.5,29.9,21.9;元素分析：計
算値（C19H21N5O2・1/3H2Oとして）:C,63.85;H,6.11;N,
19.59;実験値:C,63.86;H,5.86;N,19.31。
J.5−（６−メトキシ−３−ニトロピリド−２−イルア
ミノ）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール （Ｒ）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドールおよび２−クロロ−
６−メトキシ−３−ニトロピリジンを使用した。塩基と
してトリエチルアミンを使用し、溶媒として無水エタノ
ールを使用し、反応物を5.5時間加熱還流した。カラム
クロマトグラフィーにかけると、標記化合物（54％）が
赤色のアモルファス固体として得られた。1HNMR（CDC
l3）δ:8.80（br s,NH）,8.37（d,J＝9.1Hz,1H）,7.85
（s,1H）,7.34〜7.28（m,2H）,7.03（d,J＝2.0Hz,1H）,
6.14（d,J＝9.1Hz,1H）,3.85（s,3H）,3.19〜3.11（m,2
H）,2.61（dd,J＝13.8および9.5Hz,1H）,2.54〜2.45
（m,1H）,2.45（s,3H）,2.24（dd,J＝17.1および9.3Hz,
1H）,1.91〜1.54（m,4H）;13CNMR（CDCl3）δ:166.9,15
1.3,138.2,134.0,129.6,127.8,123.3,122.0,118.6,114.
1,113.3,111.1,102.0,66.5,57.5,54.7,40.8,31.6,29.9,
21.9;HRMS:計算値（C20H23N5O3として）:381.1803;実験
値:381.1799。
K.3−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−５
−（４−トリフルオロメチル−２−ニトロフェニルアミ
ノ）−1H−インドール （Ｒ）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドールおよび４−クロロ−
３−ニトロベンゾトリフルオライドを使用した。塩基と
してトリエチルアミンを使用し、溶媒として無水エタノ
ールを使用し、反応物を4.5時間加熱還流した。カラム
クロマトグラフィーにかけると、標記化合物（38％）が
赤色のフォームとして得られた。Rf＝0.30（塩化メチレ
ン／メタノール／水酸化アンモニウム〔9:1:0.1〕）;13
CNMR（CDCl3）δ147.0,139.7,135.1,131.6,131.0,129.
2,128.5,124.7,124.2,120.7,118.6,116.8,116.6,113.6,
112.6,67.1,57.4,40.8,31.3,29.2,21.9;FAB LRMS:419
〔MH+〕；元素分析：計算値（C21H21F3N4O2・0.6CH2Cl2
として）:C,55.27;H,4.77;N,11.94;実験値:C,55.44;H,
4.58;N,11.52。
M.3−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−５
−（４−フェニル−２−ニトロフェニルアミノ）−1H−
インドール （Ｒ）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドールおよび４−ブロモ−
３−ニトロビフェニルを使用した。塩基としてトリエチ
ルアミンを使用し、溶媒としてN,N−ジメチルホルムア
ミドを使用し、反応物を110℃で12時間加熱した。カラ
ムクロマトグラフィーにかけると、標記化合物（24％）
が赤色のアモルファス固体として得られた。1HNMR（CDC
l3）δ:9.63（br s,NH）,8.97（br s,NH）,8.42（d,J
＝2.2Hz,1H）,7.56〜7.25（m,9H）,7.08（d,J＝9.0Hz,2
H）,3.50〜3.32（m,2H）,2.95〜2.79（m,2H）,2.59〜2.
52（m,1H）,2.53（s,3H）,2.05〜1.71（m,4H）;13CNMR
（CDCl3）δ:144.4,138.8,134.9,134.5,132.4,131.1,13
0.2,129.7,129.0,127.3,126.2,124.7,124.1,120.8,116.
7,115.9,112.7,112.0,67.9,57.4,40.6,31.2,28.6,21.9;
FAB HRMS:計算値（C26H26N4O2・Ｈとして）:427.2136;
実験値:427.2099。
N.5−（5,6−ジクロロ−２−ニトロフェニルアミノ）−
３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−
インドール （Ｒ）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドールおよび1,2,3−トリ
クロロニトロベンゼンを使用した。塩基として炭酸ナト
リウムを使用し、溶媒としてN,N−ジメチルホルムアミ
ドを使用し、反応物を125℃で３時間加熱した。カラム
クロマトグラフィーにかけると、標記化合物（60％）が
赤色の固体として得られた。Rf＝0.4（塩化メチレン／
メタノール／水酸化アンモニウム〔9:1:0.1〕）;1HNMR
（CDCl3）δ:8.59（br s,NH）,8.36（br s,NH）,7.96
（d,J＝9.1Hz,1H）,7.23（d,J＝8.6Hz,1H）,7.09（s,1
H）,7.07（d,J＝9.1Hz,1H）,6.99（d,J＝1.9Hz,1H）,6.
81（dd,J＝8.6および2.1Hz,1H）,3.15〜3.05（m,2H）,
2.54（dd,J＝13.8および9.6Hz,1H）,2.46〜2.33（m,1
H）,2.40（s,3H）,2.22（dd,J＝17.4および9.3Hz,1H）,
1.84〜1.48（m,4H）;FAB HRMS:計算値（C20H20Cl2N4O2
・Ｈとして）:419.1044;実験値:419.1046。
Q.5−（３−ニトロピリド−２−イル）−1H−インドー
ル ５−アミノインドールおよび２−クロロ−３−ニトロ
ピリジンを使用した。塩基としてトリエチルアミンを使
用し、溶媒として無水エタノールを使用し、反応物を室
温で４日間撹拌した。得られた反応混合物を濾過する
と、標記化合物（69％）が橙色の固体として得られた。
融点:162.0〜163.5℃;13CNMR（CDCl3）δ:155.6,150.5,
135.5,133.5,129.7,127.9,127.6,125.9,118.5,115.0,11
3.4,111.2,101.2;元素分析：計算値（C13H10N4O2とし
て）:C,61.41;H,3.96;N,22.04;実験値:C,61.22;H,3.80;
N,22.08。
R.5−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イ
ンドール （Ｒ）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドールおよび2,5−ジクロ
ロニトロベンゼンを使用した。塩基として炭酸ナトリウ
ムを使用し、溶媒としてN,N−ジメチルホルムアミドを
使用し、反応物を110℃で５時間加熱した。塩化メチレ
ン／メタノール／水酸化アンモニウム〔12:1:0.4〕を使
用してカラムクロマトグラフィーにかけると、標記化合
物（35％）が赤色の固体として得られた。Rf＝0.5（塩
化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム〔9:1:0.
1〕）;1HNMR（CDCl3）δ:9.58（s,1H）,8.21（d,J＝2.5
Hz,1H）,8.14（br s,1H）,7.46（d,J＝約2Hz）,7.40
（d,J＝8.5Hz,1H）,7.21（dd,J＝2.5および9.3Hz,1H）,
7.11（d,J＝約2Hz）,7.05（dd,J＝2.0および8.5Hz,1
H）,6.98（d,J＝9.3Hz,1H）,3.18〜3.08（m,2H）,2.57
（dd,J＝9.5および14.2Hz,1H）,2.50〜2.40（m,1H）,2.
28〜2.17（m,1H）,2.44（s,3H）,1.85〜1.50（m,4H）。
S.5−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イ
ンドール （Ｒ）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドールおよび2,4−ジクロ
ロニトロベンゼンを使用した。塩基として炭酸ナトリウ
ムを使用し、溶媒としてN,N−ジメチルホルムアミドを
使用し、反応物を110℃で５時間加熱した。塩化メチレ
ン／メタノール／水酸化アンモニウム〔12:1:0.4〕を使
用してカラムクロマトグラフィーにかけると、標記化合
物（51％）が赤色の固体として得られた。Rf＝0.5（塩
化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム〔9:1:0.
1〕）;FAB HRMS:計算値（C20H21N4 ClO2・Ｈとして）:
385.1434;実験値:385.1451。
T.5−（６−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イ
ンドール （Ｒ）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドールおよび2,3−ジクロ
ロニトロベンゼンを使用した。塩基として炭酸ナトリウ
ムを使用し、溶媒としてN,N−ジメチルホルムアミドを
使用し、反応物を110℃で５時間加熱した。塩化メチレ
ン／メタノール／水酸化アンモニウム〔12:1:0.4〕を使
用してカラムクロマトグラフィーにかけると、標記化合
物（62％）が赤色の固体として得られた。Rf＝0.5（塩
化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム〔9:1:0.
1〕）;1HNMR（CDCl3）δ:8.33（s,1H）,8.21（br s,1
H）,7.99（dd,J＝1.5および8.5Hz,1H）,7.56（dd,J＝1.
6および7.8Hz,1H）,7.25（d,J＝8.5Hz,1H）,7.08（d,J
＝1.8Hz,1H）,7.05（d,J＝2.1Hz,1H）,6.92（dd,J＝7.8
および8.4Hz,1H）,6.82（dd,J＝2.1および8.6Hz,1H）,
3.22〜3.10（m,2H）,2.65〜2.50（m,2H）,2.41（s,3
H）,2.29（dd,J＝17.2および9.4Hz,1H）,1.90〜1.55
（m,4H）。
X.5−（４−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イ
ンドール （Ｒ）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドールおよび４−クロロ−
３−ニトロトルエンを使用した。塩基は使用せず、溶媒
として４−クロロ−３−ニトロトルエンを使用し、反応
物を150℃で18時間加熱した。塩化メチレン／メタノー
ル／水酸化アンモニウム〔18:1:0.1〕を使用してカラム
クロマトグラフィーにかけると、標記化合物（63％）が
赤色のフォームとして得られた。Rf＝0.6（塩化メチレ
ン／メタノール／水酸化アンモニウム〔18:1:0.1〕）;
13CNMR（CD3OD）δ:144.8,138.2,136.6,132.9,131.3,12
9.6,127.2,126.3,125.1,121.2,117.3,116.8,113.8,113.
3,68.4,58.3,41.0,32.3,30.2,22.4,20.0;元素分析：計
算値（C21H24N4O2・0.5H2Oとして）:C,67.54;H,6.75;N,
15.00;実験値:C,67.58;H,6.90;N,14.66。
実施例９ ５−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−1H
−インドールを５−アミノ−1H−インドールに変換する
ための一般的方法 ５−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−1
H−インドール（10.00ミリモル）、ヒドロキシルアミン
塩酸塩（6.95g,100ミリモル,10当量）およびトリエチル
アミン（6.97ml,50.0ミリモル,5当量）の２−プロパノ
ール（35ml）および水（5ml）における混合物を窒素下
で、基質に応じた時間、加熱還流した。得られた反応混
合物を冷却し、固体の水酸化ナトリウム（4.00g,100ミ
リモル,10当量）を添加して、得られた反応混合物を室
温、窒素下で24時間撹拌した。次いで、反応混合物をセ
ライト（登録商標）により濾過し、濾液を減圧下で蒸発
させた。残渣をシリカゲル（約100g）を使用してカラム
クロマトグラフィー（適切な溶媒系で溶離）にかける
と、適切な５−アミノ−1H−インドールが得られた。
この方法に従って、下記の化合物を合成した。
A.5−アミノ−３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロ
リジン−2R−イルメチル）−1H−インドール ５−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−
３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−2R−イ
ルメチル）−1H−インドールを使用し、反応還流時間は
4.5時間であった。クロマトグラフィー（酢酸エチル／
メタノール／トリエチルアミン〔18:1:1〕で溶離）にか
けると、標記化合物（71％）が褐色のフォームとして得
られた。Rf＝0.70（酢酸エチル／メタノール／トリエチ
ルアミン〔8:1:1〕）;13CNMR（CD3OD）δ:146.0,138.0,
132.0,128.2,122.7,112.8,111.2,104.4,70.9,65.9,57.
6,54.6,53.7,30.2,29.4,21.4;FAB HRMS:計算値（C16H
22N3O・Ｈとして）:273.1861;実験値:273.1838;元素分
析：計算値（C16H22N3O・0.9H2Oとして）:C,66.59;H,8.
31;N,14.56;実験値:C,66.59;H,8.15;N,14.34。
B.5−アミノ−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−4
R−メトキシピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イン
ドール ５−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−
３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−4R−メトキシピ
ロリジン−2R−イルメチル）−1H−インドールを使用
し、反応還流時間は４時間であった。クロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン〔18:
1:1〕で溶離）にかけると、標記化合物（92％）が透明
な淡褐色の油状物として得られた。Rf＝0.80（塩化メチ
レン／メタノール／水酸化アンモニウム〔6:1:0.
1〕）。
C.5−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピロ
リジン−2R−イルメチル）−1H−インドール ３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−2R−
イルメチル）−５−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−
１−イル）−1H−インドールを使用し、反応還流時間は
12時間であった。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン〔1:1〕で溶離）にかけると、標記化合物（78
％）が淡褐色のフォームとして得られた。融点:50℃
（分解）;Rf＝0.30（酢酸エチル／ヘキサン〔1:1〕）;I
R（KBr）:1673,1405cm-1;HRMS:計算値（C18H25N3O2とし
て）:315.1949;実験値:315.1914 D.5−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イル
メチル）−1H−インドール ５−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−
３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−1H−
インドールを使用し、反応還流時間は4.5時間であっ
た。クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／ト
リエチルアミン〔8:1:1〕で溶離）にかけると、標記化
合物（83％）が褐色のフォームとして得られた。Rf＝0.
4（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン〔8:1:
1〕）；融点:43〜47℃;13CNMR（CDCl3）δ:138.9,131.
2,128.5,122.7,112.8,112.7,111.7,104.0,66.7,57.5,4
0.7,31.5,29.8,21.8;HRMS:計算値（C14H19N3として）:2
29.1581;実験値:229.1560。
実施例10 ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−
イルカルボニル）−1H−インドールを３−（Ｎ−メチル
ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドールに変換
するための一般的方法 水素化アルミニウムリチウム（1.71g,45.1ミリモル,
4.5当量）の無水テトラヒドロフラン（40ml）における
混合物を０℃で撹拌し、これに３−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル）−1H−
インドール（10.0ミリモル）の無水テトラヒドロフラン
（20ml）溶液を滴下した。得られた反応混合物を窒素下
で６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、硫酸ナト
リウム・10水和物（50g）を十分注意しながら少しずつ
添加し、続いて水（1ml）および酢酸エチル（100ml）を
添加した。得られた混合物を室温、窒素下で24時間撹拌
した。次いで、反応混合物をセライト（登録商標）によ
り濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。次いで、残渣を
シリカゲル（約100g）を使用してカラムクロマトグラフ
ィー（適切な溶媒系で溶離）にかけると、所望の３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドールが得られた。
この方法を使用して下記化合物を合成した。
A.5−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イ
ンドール ５−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−
３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−2R−
イルカルボニル）−1H−インドールを使用した。クロマ
トグラフィー（酢酸エチル／メタノール／トリエチルア
ミン〔8:1:1〕で溶離）にかけると、標記化合物（92
％）が白色のフォームとして得られた。融点:52〜58℃;
13CNMR（CD3OD）δ:137.2,131.7,129.9,129.1,125.2,12
2.6,119.0,114.0,112.6,105.9,68.5,58.3,41.0,32.4,3
0.2,22.4,13.2;〔α〕25＝＋81゜（塩化メチレン、ｃ＝
１）；元素分析：計算値（C20H25N3・0.5H2Oとして）:
C,75.92;H,8.28;N,13.27;実験値:C,75.88;H,8.43;N,13.
24。
B.（Ｒ）−５−ジベンジルアミノ−３−（Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−2R
−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−1H−イン
ドールを使用した。塩化メチレン／メタノール／水酸化
アンモニウム〔9:1:0.1〕を使用してクロマトグラフィ
ーにかけると、標記化合物（89％）が淡緑色のフォーム
として得られた。1HNMR（CDCl3）δ:7.82（br s,NH）,
7.35〜7.19（m,10H）,7.20（d,J＝8.6Hz,1H）,6.95（d,
J＝2.1Hz,1H）,6.85（dd,J＝2.3および8.7Hz,1H）,6.80
（d,J＝2.2Hz,1H）,4.65（s,4H）,3.25〜3.02（m,2H）,
2.52（dd,J＝9.5および13.9Hz,1H）,2.39〜2.15（m,2
H）,2.30（s,3H）,1.85〜1.40（m,4H）;13CNMR（CDC
l3）δ:143.2,139.7,130.5,128.5,128.2,127.3,126.8,1
22.9,112.5,112.2,111.8,103.4,67.0,57.4,56.4,40.6,3
1.4,29.7,21.9;HRMS:計算値（C28H31N3として）:409.25
20;実験値:409.2475。
実施例11 ３−（ピロリジン−２−イルカルボニル）−1H−インド
ールを３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドールに変換するための一般的方法 水素化ホウ素リチウム（0.33g,15.2ミリモル,3.0当
量）の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液を窒素下で
撹拌し、これに３−（ピロリジン−２−イルカルボニ
ル）−1H−インドール（10ミリモル）の無水テトラヒド
ロフラン（40ml）溶液を滴下した。得られた反応溶液
を、基質に応じた時間、窒素下で加熱還流した。次い
で、反応物を冷却し、硫酸ナトリウム・10水和物（約25
g）を注意しながらゆっくり添加し、続いて水（1ml）お
よび酢酸エチル（50ml）を添加した。得られた反応混合
物を室温、窒素下で４時間撹拌した。次いで、反応混合
物をセライト（登録商標）により濾過し、濾液を減圧下
で蒸発させた。残渣をシリカゲル（約200g）を使用して
カラムクロマトグラフィー（適切な溶媒系で溶離）にか
けると、適切な３−ピロリジン−２−イルメチル）−1H
−インドールが得られた。
この方法に従って、下記化合物を合成した。
A.5−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−３
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−2R−イ
ルメチル）−1H−インドール ５−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−
３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−2R−
イルカルボニル）−1H−インドールを使用し、反応還流
時間は1.5時間であった。クロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ヘキサン〔1:3〕で溶離）にかけると、標記化合
物（59％）が無色の油状物／フォームとして得られた。
Rf＝0.45（エーテル）;IR（KBr）:3340〜3300,1686,168
0,1451,1415cm-1;FAB LRMS（m/z,相対強度）428（M+,1
00）,294（14）,224（32）;FAB HRMS:計算値（C27H29N
3O2・Ｈとして）:428.2340;実験値:428.2303;元素分
析：計算値（C27H29N3O2・0.75H2Oとして）:C,73.53;H,
6.97;N,9.53;実験値:C,73.49;H,6.71;N,9.17。
B.5−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−３
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−4R−メトキシピロ
リジン−2R−イルメチル）−1H−インドール ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシ
ピロリジン−2R−イルカルボニル）−５−（2,5−ジメ
チル−1H−ピロール）−1H−インドールを使用し、反応
還流時間は12時間であった。クロマトグラフィー（30％
塩化メチレン／ヘキサンで溶離）にかけると、標記化合
物（57％）が透明無色の油状物として得られ、これを放
置して結晶化した。Rf＝0.80（メタノール／酢酸エチル
〔1:9〕）;FAB LRMS（m/z,相対強度）458（MH+,100）,
367（７）,350（５）,324（17）,239（10）;FAB HRMS:
計算値（C28H31N3O3・Ｈとして）:458.2446;実験値:45
8.2468。
C.3−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−2R
−イルメチル）−５−ジベンジルアミノ−1H−インドー
ル ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−2R
−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−1H−イン
ドールを使用し、反応還流時間は４時間であった。クロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン〔1:3〕で溶
離）にかけると、標記化合物（70％）が白色のフォーム
として得られた。FAB LRMS（m/z,相対強度）530（MH+,
87）,529（M+,100）,439（10）,409（10）,325（32）,2
35（20）。
実施例12 ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−
イルカルボニル）−1H−インドールの一般的製造法 痕跡量のN,N−ジメチルホルムアミド（0.1ml）を含む
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリン（10ミリモル）
の無水塩化メチレン（25ml）溶液を撹拌し、これに塩化
オキサリル（1.31ml,15.02ミリモル,1.5当量）を添加し
た。得られた泡起反応溶液を室温、窒素下で３時間撹拌
した。次いで、反応溶液を減圧下で蒸発させ、無水ヘキ
サン（50ml）を添加し、得られた溶液を再び減圧下で蒸
発させると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリン酸
塩化物が得られ、これを無水ベンゼン（25ml）に溶解し
た。
次いで、臭化エチルマグネシウム（3.0Mエーテル溶
液,6.8ml,20.4ミリモル,2.0当量）を、０℃、窒素下
で、３−未置換−1H−インドール（20.0ミリモル,2.0当
量）のベンゼン（50ml）における撹拌溶液に滴下した。
得られた反応溶液を０℃、窒素下で15分撹拌した。次い
で、上記のＮ−ベンジルオキシカルボニルプロリン酸塩
化物のベンゼン溶液を激しく撹拌しながら滴下した。得
られた反応混合物を０℃、窒素下で１時間、激しく撹拌
した。次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（75ml）
を添加し、この水性混合物を酢酸エチル（3x75ml）で抽
出した。有機抽出物を一緒にして脱水（MgSO4）し、減
圧下で蒸発させた。残留するフォームを、酢酸エチル／
ジエチルエーテル（全体積:25ml）の混合物を使用して
結晶化すると適切な３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルピロリジン−２−イルカルボニル）−1H−インドール
が得られた。
この方法に従って、下記化合物を合成した。
A.5−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−３
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−2R−イ
ルカルボニル）−1H−インドール （Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリンおよ
び５−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−1
H−インドールを使用した。抽出残渣をジエチルエーテ
ルを使用して結晶化すると、標記化合物（75％）がオフ
ホワイト色の固体として得られた。融点:155.0〜15.70
℃（泡立ち）；〔α〕25＝＋101゜（塩化メチレン、ｃ
＝１）；元素分析：計算値（C27H27N3O3として）:C,73.
45;H,6.16;N,9.52;実験値:C,73.41;H,6.02;N,9.52。
B.3−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシ
ピロリジン−2R−イルカルボニル）−５−（2,5−ジメ
チル−1H−ピロリル）−1H−インドール （Ｒ）−シス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−
メトキシプロリン〔Krapcho,et al.,J.Med.Chem,1148
（1988）〕および５−（2,5−ジメチル−1H−ピロール
−１−イル）−1H−インドールを使用した。ジエチルエ
ーテルを使用して抽出残渣を結晶化すると、標記化合物
（54％）がオフホワイト色の固体として得られた。融
点:189.0〜191.0℃;Rf＝0.4（酢酸エチル／ヘキサン
〔2:1〕）；〔α〕25＝＋89゜（塩化メチレン、ｃ＝
１）;FAB HRMS:計算値（C28H29N3O4・Ｈとして）:472.
2238;実験値:472.2281;元素分析：計算値（C28H29N3O4
として）:C,71.32;N,6.20;N,8.91;実験値:C,71.56;H,6.
28;N,8.92。
C.3−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−2R
−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−1H−イン
ドール （Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリンおよ
び５−ジベンジルアミノ−1H−インドールを使用した。
抽出残渣をジエチルエーテルを使用して結晶化すると、
標記化合物（24％）が白色の固体として得られた。融
点:176.0〜177.0℃;LRMS（m/z,相対強度）543（100,
M+）,453（10）,407（７）,339（40）,307（10）,247
（10）,154（38）；〔α〕25＝＋112゜（THF、ｃ＝
１）；元素分析：計算値（C35H33N3O3として）:C,77.3
2;H,6.12;N,7.73;実験値:C,77.35;H,6.30;N,7.66。
実施例13 （Ｒ）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２
−イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−５−ジベンジルアミノ−３−（Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール（1.08g,
2.64ミリモル）および20％水酸化パラジウム／炭素（0.
6g）の無水エタノール（25ml）における混合物を40℃、
水素雰囲気（３気圧）下で４時間振とうした。得られた
混合物をケイソウ土により濾過し、濾液を減圧下で蒸発
させると、標記化合物（0.60g,2.62ミリモル,99％）が
白色のフォームとして得られた。1HNMR（DMSO−d6）δ:
10.65（br s,NH）,7.14（d,J＝2.2Hz,1H）,7.12（d,J
＝8.6Hz,1H）,6.85（d,J＝1.6Hz,1H）,6.60（dd,J＝2.0
および8.6Hz,1H）,3.63〜2.83（m,7H）,2.78（s,3H）,
2.05〜1.67（m,4H）；〔α〕25＝＋９゜（MeOH、ｃ＝1.
0）;HRMS:計算値（C14H19N3として）:229.1575;実験値:
229.1593。
実施例14 ５−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）−1H
−インドール ５−アミノインドール（1.32g,10.0ミリモル）、アセ
トニルアセトン（4.0ml,34ミリモル,3.4当量）およびト
ルエン（25ml）の混合物を窒素下で、Dean−Starkトラ
ップを使用して24時間加熱還流した。反応物を冷却した
後、シリカゲル（約200g）フィルターに注入し、続いて
10％エーテル／ヘキサンを注入すると、標記化合物（1.
52g,72％）がオフホワイト色の結晶固体として得られ
た。Rf＝0.75（ジエチルエーテル）;13CNMR（CDCl3）
δ:135.0,131.4,129.5,128.1,125.6,122.4,120.3,111.
3,105.0,103.0,13.2;元素分析：計算値（C14H14N2とし
て）:C,79.97;H,6.71;N,13.32;実験値:C,79.72;H,6.75;
N,13.13。
実施例15 ５−ジベンジルアミノ−1H−インドール ５−アミノインドール（3.00g,22.7ミリモル）および
トリエチルアミン（10.5ml,74.9ミリモル,3.3当量）の
アセトニトリル（30ml）における混合物を室温、窒素下
で撹拌し、これに臭化ベンジル（8.2ml,68.9ミリモル,
3.0当量）を滴下した。得られた反応混合物を窒素下で
３時間加熱還流した。得られた反応混合物を濾過し、濾
液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（約200g）
を使用してカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン〔1:9〜1:1〕で溶離）にかけると、標記化合物が
オフホワイト色の固体として得られた。融点:124.0〜12
6.0℃;13CNMR（アセトン−d6）δ:144.3,140.8,131.8,1
29.9,129.2,128.3,127.5,125.7,113.5,112.4,106.4,10
1.9,57.0;TLC〔15％酢酸エチル／ヘキサン〕:Rf＝0.3。
実施例18 Ｎ−メチル−３−（５−フェニルカルボニルアミノイン
ドール−３−イル）スクシンアミド ５−フェニルカルボニルアミノ−1H−インドール（2.
50g,10.58ミリモル）〔Chem.Abstracts,10991g（195
4）〕およびＮ−メチルマレイミド（2.94g,26.46ミリモ
ル,2.5当量）の氷酢酸（75ml）溶液を窒素下で24時間加
熱還流した。得られた反応溶液を減圧下で蒸発させ、残
留油状物を酢酸エチル（50ml）に溶解した。この溶液を
炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（2x25ml）で洗浄し、脱
水（MgSO4）して、減圧下で蒸発させた。残留油状物を
シリカゲル（約100g）を使用してカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン〔1:3〜1:1〕で溶離）にか
けると、標記化合物（1.06g,29％）が白色固体として得
られた。融点:226.5〜227.5℃;FAB LRMS（m/z,相対強
度）348（MH+,100）,332（２）,275（４）,263（５）；
元素分析：計算値（C20H17N3O3・1/8H2Oとして）:C,68.
71;H,4.97;N,12.02;実験値:C,68.68;H,4.74;N,11.91。
実施例19 ５−アミノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）インド
ール ３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−ニトロイン
ドール（1.85g,7.93ミリモル）および10％のパラジウム
／炭素（0.40g,20重量％）の無水エタノール（30ml）に
おける混合物を水素雰囲気（３気圧）下で６時間撹拌し
た。得られた混合物をセライト（登録商標）により濾過
し、セライト（登録商標）パッドを無水エタノールで十
分洗浄した。濾液を一緒にして減圧下で蒸発させると、
標記化合物（1.60g,7.87ミリモル,99％）が透明で、わ
ずかに暗い、吸湿性の油状物として得られた。IR（CHCl
3）:3480,1610,1585,1460,1335cm-1;1HNMR（CDCl3）δ:
8.10（br m,NH）,7.12（d,J＝8.5Hz,1H）,6.91（d,J＝
2.3Hz,1H）,6.88（d,J＝2.2Hz,1H）,6.64（dd,J＝2.2お
よび8.5Hz,1H）,2.89〜2.84（m,2H）,2.64〜2.58（m,2
H）,2.34（s,6H）;13CNMR（CDCl3）δ:139.1,131.2,12
8.3,122.2,113.1,112.9,111.7,103.8,60.3,45.4,23.7;L
RMS（m/z,相対強度）203（9,M+）,158（２）,145
（６）,83（66）,58（100）;HRMS:計算値（C12H17N3と
して）:203.1424;実験値:203.1418;元素分析：計算値
（C12H17N3・1/2H2Oとして）:C,67.89;H,8.55;N,19.79;
実験値:C,67.71;H,8.60;N,19.41。
実施例21 ５−ニトロインドール−３−N,N−ジメチルグリオキサ
ミド ５−ニトロインドール（10.00g,61.7ミリモル）およ
びフタルイミド（4.00g,40重量％）の無水エーテル（25
0ml）における混合物を撹拌し、これに塩化オキサリル
（17.0ml,0.194モル,3.1当量）を滴下した。得られた反
応混合物を室温、窒素下で72時間撹拌した。得られた反
応混合物を氷浴（０℃）で冷却し、エーテル（80ml）お
よびジメチルアミン（80ml,−78℃で凝縮）の溶液を激
しく撹拌しながら反応混合物に注意して添加した。得ら
れた混合物を室温で１時間、激しく撹拌した。次いで、
減圧下で蒸発させることによりエーテルを反応混合物か
ら除去し、残渣を水（500ml）および塩化メチレン（500
ml）に分配した。水層のpHを濃HClで３に調整した。塩
化メチレン層を除去し、水層を塩化メチレン（3x500m
l）で抽出した。塩化メチレン抽出物を一緒にして脱水
（MgSO4）し、減圧下で蒸発させた。残留固体を還流メ
タノール中で冷却して再結晶すると、標記化合物（Rf＝
0.15（10％アセトン／塩化メチレン）,5.74g,22.0ミリ
モル,36％）が淡黄色固体として得られた。融点:248.0
〜249.0℃;IR（KBr）:1755,1740,1730,1650,1620,1585,
1530cm-1;1HNMR（DMSO−d6）δ:12.9（br s,NH）,8.97
（d,J＝2.3Hz,1H）,8.43（s,1H）,8.18（dd,J＝2.3およ
び9.0Hz,1H）,7.74（d,J＝9.0Hz,1H）,3.02（s,3H）,2.
95（s,3H）;13CNMR（DMSO−d6）δ:166.6,143.2,140.4,
140.2,124.5,118.9,117.2,114.2,113.6,36.8,33.6;LRMS
（m/z,相対強度）261（24,M+）,190（29）,189（100）,
173（15）,143（83）,115（23）;HRMS:計算値（C12H11N
3O4として）:261.0750;実験値:261.0746;元素分析：計
算値（C12H11N3O4として）:C,55.17;H,4.24;N,16.08;実
験値:C,55.15;H,3.96;N,15.96。
実施例24 ３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプロリジン−2R−イ
ルメチル）−５−（2,5−ジメチル−1H−ピロール−１
−イル）−1H−インドール ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシ
ピロリジン−2R−イルカルボニル）−５−（2,5−ジメ
チル−1H−ピロリル）−1H−インドール（6.16g,14.41
ミリモル）および10％パラジウム／炭素（3.32g）の無
水エタノール（75ml）における混合物を室温、水素圧下
で20時間振とうした。得られた反応混合物をセライト
（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残
留フォーム（6.3g）を無水テトラヒドロフラン（50ml）
に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（3.45g,15.85ミリモ
ル,1.1当量）をこの撹拌溶液に室温で滴下した。この反
応溶液を室温、窒素下で30分撹拌した後、溶液を減圧下
で蒸発させた。残渣をシリカゲル（約200g）を使用して
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン〔1:
2〕で溶離）にかけると、標記化合物（91％）が白色固
体として得られた。〔α〕25＝−1.3゜（塩化メチレ
ン、ｃ＝１）;HRMS:計算値（C24H31N3O2として）:393.2
418;実験値:393.2461;元素分析：計算値（C24H31N3O2と
して）:C,73.25;H,7.94;N,10.68;実験値:C,73.28;H,7.7
6;N,10.51。
実施例25 ５−（３−ホルミルインドール−５−イル）−1H−ベン
ズイミダゾール ５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イル
メチル）−1H−インドール（5.50g,21.63ミリモル）お
よび10％パラジウム／炭素（1.00g）の無水エタノール
（75ml）における混合物を水素雰囲気（３気圧）下で５
時間振とうした。得られた反応混合物をセライト（登録
商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣（4.
95g）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（25m
l）に溶解し、得られた溶液を窒素下で12時間加熱還流
した。次いで、反応溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を10
％水酸化ナトリウム水溶液／エタノール〔5:1〕の溶液
（75ml）に入れた。得られた混合物を窒素下で３時間加
熱還流した。次いで、濃HClをこの混合物に添加してpH
を３に調整し、この水性混合物を酢酸エチル（3x75ml）
で抽出した。有機抽出物を一緒にして脱水（MgSO4）
し、濃縮して約20mlの体積にした。析出した固体を濾過
すると標記化合物（1.54g,29％）が白色固体として得ら
れた。融点＞280℃;1HNMR（DMSO−d6）δ:12.4（br s,
NH）,9.99（s,CHO）,8.86（s,1H）,8.51〜8.50（m,1
H）,8.44〜8.41（m,2H）,8.22（dd,J＝1.5および8.0Hz,
1H）,7.76〜7.67（m,2H）,7.39（dd,J＝4.7および8.0H
z,1H）；元素分析：計算値（C14H10N4・0.25H2Oとし
て）:C,67.54;H,3.97;N,21.00;実験値:C,67.82;H,3.99;
N,20.68。
実施例26 ５−〔３−（２−ニトロエテニル）インドール−５−イ
ル）−1H−ベンズイミダゾール ５−（３−ホルミルインドール−５−イル）−1H−ベ
ンズイミダゾール（0.40g,1.53ミリモル）および酢酸ア
ンモニウム（50mg）のニトロメタン（10ml）、N,N−ジ
メチルホルムアミド（5ml）およびジメチルスルホキシ
ド（1ml）溶液における混合物を窒素下で４時間加熱還
流した。得られた反応混合物を室温に冷却し、濾過する
と、標記化合物（0.40g,86％）が黄色固体として得られ
た。融点＞280℃;13CNMR（DMSO−d6）δ:146.9,145.3,1
44.3,137.4,136.6,135.5,134.2,132.1,129.8,127.8,12
5.0,119.9,118.7,115.9,113.4,108.7;元素分析：計算値
（C16H11N5O2・0.125H2Oとして）:C,62.49;H,3.69;N,2
2.77;実験値:C,62.34;H,3.51;N,22.45。
実施例27 ５−（３−ニトロピリド−２−イルアミノ）−３−（Ｎ
−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル）ピロリジ
ン−2R−イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−５−（３−ニトロピリド−２−イルアミノ）
−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドー
ル（0.42g,1.24ミリモル）およびピリジン（0.11ml,1.3
6ミリモル,1.1当量）の無水ジクロロエタン（6ml）溶液
を室温で撹拌し、これにクロロギ酸2,2,2−トリクロロ
エチル（0.18ml,1.30ミリモル,1.05当量）を添加した。
得られた反応溶液を室温、窒素下で1.5時間撹拌した。
得られた反応溶液に塩化メチレンを添加し、この混合物
を重炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（20ml）で洗浄し
た。有機層を脱水（MgSO4）し、減圧下で蒸発させる
と、標記化合物（0.62g,100％）が赤色のアモルファス
固体として得られた。FAB LRMS（m/z,相対強度）:516
（〔MH〕+,2個の37Clおよび１個の35Clを含む,36）、51
5（41）,514（〔MH〕+,1個の37Clおよび２個の35Clを含
む,100）、513（66）,512（〔MH〕+,3個の35Clを含む,9
9）、511（36）,498（７）,478（14）,391（８）。
実施例28 ５−アミノメチル−１−〔３−（Ｎ−（２−メトキシエ
チル）−ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５
−イル〕−1H−ベンズイミダゾール 水素化アルミニウムリチウム（0.200g,5.27ミリモル,
3.0当量）の無水テトラヒドロフラン（9ml）における混
合物を撹拌し、これに５−シアノ−１〔３−（Ｎ−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−2R−イルメチル）イン
ドール−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール（0.700
g,1.75ミリモル）を添加して、得られた反応混合物を窒
素下で24時間加熱還流した。次いで、硫酸ナトリウム・
10水和物（約10g）を注意して添加し、続いて水（2m
l）、次いで酢酸エチル（20ml）を添加した。次いで、
得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をセラ
イト（登録商標）により濾過し、濾液を減圧下で蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル（約50g）を使用してカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／トリエチ
ルアミン〔18:1:1〕で溶離）にかけると、標記化合物
（0.358g,51％）が淡黄色フォームとして得られた。Rf
＝0.15（塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウ
ム〔9:1:0.1〕）;13CNMR（CD3OD）δ:145.2,144.3,137.
6,137.2,135.2,129.6,128.7,126.2,125.0,119.3,119.1,
115.9,114.5,113.5,112.1,72.3,67.1,58.9,55.8,55.0,4
6.6,31.6,30.5,22.9;〔α〕25＝＋61゜（塩化メチレ
ン、ｃ＝１）；元素分析：計算値（C24H29N5O・0.25酢
酸エチル〔C4H8O2〕・0.8H2Oとして）:C,68.30;H,7.47;
N,15.93;実験値:C,67.97,H,7.19;N,15.95。
実施例29 ５−アミノメチル−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン
−2R−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベン
ズイミダゾール ラネーニッケル（約0.25g）および５−シアノ−１−
〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）イン
ドール−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール（1.00g,
2.81ミリモル）のアンモニアを飽和させた無水エタノー
ルにおける混合物を水素雰囲気（３気圧）下で５時間振
とうした。得られた混合物をセライト（登録商標）によ
り濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、標記化合物
（0.900g,89％）がオフホワイトのフォームとして得ら
れた。Rf＝0.2（酢酸エチル／メタノール／トリエチル
アミン〔6:2:2〕）;13CNMR（CD3OD）δ:143.5,142.9,13
7.5,136.1,136.0,133.5,128.1,127.4,124.7,123.4,117.
7,117.5,114.2,113.0,112.1,110.5,66.9,56.9,45.6,39.
6,30.9,28.8,21.0;元素分析：計算値（C22H25N5・1.5H2
Oとして）:C,68.36;H,7.30;N,18.12;実験値:C,68.26;H,
7.38;N,17.88。
実施例30 ５−アミノメチル−１−〔３−（Ｎ−（２−メトキシエ
チル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−
イル〕−1H−ベンズイミダゾールの一般的アシル化法 ５−アミノメチル−１−〔３−（Ｎ−（２−メトキシ
エチル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５
−イル〕−1H−ベンズイミダゾール（0.100g,0.25ミリ
モル）およびトリエチルアミン（0.04ml,0.3モル,1.1当
量）の無水エタノール（3ml）における溶液を室温で撹
拌し、これに適切なアシル化剤（0.27ミリモル,1.1当
量）を滴下した。得られた反応溶液を室温、窒素下で一
夜撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル
（約10g）を使用してカラムクロマトグラフィー（適切
な溶媒系で溶離）にかけると、適切な５−アシルアミノ
メチル−１−〔３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロ
リジン−2R−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H
−ベンズイミダゾールが得られた。
この方法に従って、下記化合物を合成した。
A.5−アセチルアミノメチル−１−〔３−（Ｎ−（２−
メトキシエチル）ピロリジン−2R−イルメチル）インド
ール−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール アシル化剤は塩化アセチルであり、反応残渣をクロマ
トグラフィー（５％メタノール／塩化メチレンで溶離）
にかけると、標記化合物（68％）が淡褐色の固体として
得られた。Rf＝0.35（10％メタノール／塩化メチレ
ン）;13CNMR（CD3OD）δ:173.6,142.5,140.6,138.5,13
2.8,132.4,128.8,128.3,128.2,126.6,119.4,117.0,114.
7,114.5,114.4,111.7,70.3,68.2,59.3,56.3,55.4,43.9,
30.9,27.8,22.8,22.7;HRMS:計算値（C26H31N5O2とし
て）:445.2480;実験値:445.2439;〔α〕25＝＋71゜（塩
化メチレン、ｃ＝１）。
B.N−フェニル−Ｎ′−〔３−（Ｎ−（２−メトキシエ
チル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−
イル〕−1H−ベンズ〔ｂ〕イミダジル〕メチルウレア アシル化剤はイソシアン酸フェニルであり、反応残渣
をクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／トリ
エチルアミン〔36:1:1〕で溶離）にかけると、標記化合
物（57％）が白色のアモルファス固体として得られた。
Rf＝0.3（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン
〔18:1:1〕）;FAB HRMS:計算値（C31H34N6O2・Ｈとし
て）:523.2825;実験値:523.2866;〔α〕25＝＋69゜（塩
化メチレン、ｃ＝１）。
C.5−ベンゾイルアミノメチル−１−〔３−（Ｎ−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−2R−イルメチル）イン
ドール−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール アシル化剤は塩化ベンゾイルであり、反応残渣をクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／トリエチル
アミン〔18:1:1〕で溶離）にかけると、標記化合物（20
％）が白色のアモルファス固体として得られた。Rf＝0.
5（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン〔18:1:
1〕）;FAB HRMS:計算値（C31H33N5O2・Ｈとして）:50
8.2715;実験値:508.2722;〔α〕25＝９＋75゜（塩化メ
チレン、ｃ＝１）。
実施例32 ６−ヒドメキシ−５−ニトロニコチン酸 ６−ヒドメキシニコチン酸（16.60g,0.119モル）およ
び発煙硝酸（166ml）の混合物を50℃で４時間加熱し
た。得られた反応溶液を室温に冷却し、次いで注意して
氷（300g）に加えた。次いで、得られた反応混合物を10
℃で一夜放置し、析出した固体を濾過して真空乾燥する
と、標記化合物（5.50g,0.027モル,23％）が黄色固体と
して得られた。1HNMR（DMSO−d6）δ:3.4（br s,2H）,
8.64（d,J＝2.2Hz,1H）,8.37（d,J＝2.2Hz,1H）;13CNMR
（DMSO−d6）δ:164.1,154.4,146.1,138.5,137.2,107.
9;HRMS:計算値（C6H4N2O5として）:184.0120;実験値:18
4.0134;元素分析：計算値（C6H4N2O6として）:C,39.14;
H,2.19;N,15.21;実験値:C,39.21;H,2.33;N,15.56。
実施例33 ６−クロロ−５−ニトロニコチンアミド ６−ヒドロキシ−５−ニトロニコチン酸（1.33g,7.22
ミリモル）、五塩化リン（1.5g,7.20ミリモル,1.0当
量）およびオキシ塩化リン（2.7ml）の混合物を窒素
下、130℃で４時間加熱した。得られた溶液を減圧下で
蒸発させることにより濃縮した。残留油状物（６−クロ
ロ−５−ニトロニコチン酸、酸塩化物であると推定〕を
テトラヒドロフランおよび塩化メチレン（1:1,20ml）の
溶液に溶解し、この溶液を−78℃に冷却した。アンモニ
アのTHF溶液（2.7M,15ml,40ミリモル,5当量）を滴下
し、得られた反応溶液を室温に温めた。次いで、水（50
ml）を添加し、水性混合物を塩化メチレン（2x50ml）で
抽出した。抽出物を一緒にして脱水（Na2SO4）し、減圧
下で蒸発させると、標記化合物（0.72g,3.57ミリモル,4
9％）が黄色固体として得られた。1HNMR（CD3OD）δ:9.
05（d,J＝2.2Hz,1H）,8.81（d,J＝2.2Hz,1H）,4.88（s,
2個の交換可能なＨ）;13CNMR（CD3OD）δ:166.7,152.5,
146.1,135.0,131.3;HRMS:計算値（C6H4ClN3O3として）:
200.9942;実験値:200.9938;元素分析：計算値（C6H4ClN
3O3として）:C,35.75;H,2.00;N,20.85;実験値:C,35.41;
H,2.14;N,20.29。
実施例34 ２−クロロ−５−シアノ−３−ニトロピリジン ６−クロロ−５−ニトロニコチンアミド（0.60g,2.98
ミリモル）およびオキシ塩化リン（9ml）の混合物を窒
素下で３時間加熱還流した。次いで、反応溶液を減圧下
で蒸発させ、残留油状物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶
液および酢酸エチル（各10ml）に分配した。有機層を除
去し、脱水（Na2SO4）し、減圧下で蒸発させると、標記
化合物（0.38g,2.07ミリモル,69％）が黄色固体として
得られた。1HNMR（CD3OD）δ:9.00（d,J＝2.0Hz,1H）,
8.91（d,J＝1.9Hz,1H）;13CNMR（CD3OD）δ:156.1,147.
7,139.4,115.3,111.3;HRMS:計算値（C6H2ClN3O2とし
て）:182.9837;実験値:182.9834;元素分析：計算値（C6
H2ClN3O2・0.08C4H8O2〔酢酸エチル〕として）:C,39.8
2;H,1.40;N,22.05;実験値:C,39.47;H,1.48;N,21.99。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 403/04 C07D 403/14 C07D 471/04 C07D 401/14 ＣＡ ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式： ［式中、R1は であり;nは０、１または２であり;A、Ｂ、ＣおよびＤ
    は、各々独立して、窒素または炭素であり;R2、R3、R4
    およびR5は、各々独立して、水素、C1〜C6アルキル、ア
    リール、C1〜C3アルキル−アリール、ハロゲン、シア
    ノ、ニトロ、−（CH2）mNR14R15、−（CH2）mOR9、S
    R9、−SO2NR14R15、−（CH2）mNR14SO2R15、−（CH2）m
    NR14CO2R9、−（CH2）mNR14COR9、−（CH2）mNR14CONHR
    9、−CONR14R15または−CO2R9であり;R2およびR3、R3お
    よびR4またはR4およびR5が一緒になってアルキル５〜７
    員環、アリール６員環、Ｎ、ＯもしくはＳの１個のヘテ
    ロ原子を有するヘテロアルキル５〜７員環またはＮ、Ｏ
    もしくはＳの１もしくは２個のヘテロ原子を有するヘテ
    ロアリール５〜６員環を形成してもよく;R6は水素、−O
    R10または−NHCOR10であり;R7、R14およびR15は、各々
    独立して水素、C1〜C6アルキル、−（CH2）xOR11、C1〜
    C3アルキル−アリール、アリールであり;R14およびR15
    が一緒になって３〜６員環を形成してもよく;R9は水
    素、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキル−アリールまたは
    アリールであり;R10は水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜
    C3アルキル−アリールであり;R11は水素、C1〜C6アルキ
    ルまたはC1〜C3アルキル−アリールであり;mは０、１、
    ２または３であり;xは２または３であり；上記アリール
    基および上記アルキル−アリール基のアリール部分は、
    独立してフェニルまたは置換フェニル（置換フェニル
    は、１〜３個のC1〜C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
    シ、シアノ、カルボキサミド、ニトロまたはC1〜C4アル
    コキシで置換されうる。）である。］の化合物および薬
    剤的に許容されうるその塩。
  2. 【請求項２】R1が であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】化合物がシスエピマーであることを特徴と
    する請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R6がC1〜C3アルコキシであることを特徴と
    する請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R6が水素であることを特徴とする請求項２
    に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ａ、ＢおよびＣが各々炭素であり、Ｄが炭
    素または窒素であることを特徴とする請求項１に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】R1が であることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】化合物がシスエピマーであることを特徴と
    する請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R6がC1〜C3アルコキシであることを特徴と
    する請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R6が水素であることを特徴とする請求項
    ７に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】下記の ５−シアノ−１−〔３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）
    ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−イル〕
    −1H−ベンズイミダゾール； ５−メトキシカルボニル−１−〔３−（Ｎ−（２−メト
    キシエチル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール
    −５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール； ５−シアノ−１−〔３−（4R−メトキシピロリジン−2R
    −イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイ
    ミダゾール； ５−シアノ−１−〔３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）
    −4R−メトキシピロリジン−2R−イルメチル）インドー
    ル−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール； ５−ヒドロキシメチル−１−〔３−（Ｎ−（２−メトキ
    シエチル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−
    ５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール； ５−シアノ−１−〔３−（ピロリジン−2R−イルメチ
    ル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾー
    ル； １−〔３−（Ｎ−シクロプロピルメチル）ピロリジン−
    2R−イルメチル）インドール−５−イル〕−3H−イミダ
    ゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン； １−〔３−（ピロリジン−2R−イルメチル）インドール
    −５−イル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン； ５−シアノ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
    イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミ
    ダゾール； ５−シアノ−１−〔３−（Ｎ−シクロプロピルメチル）
    ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−イル〕
    −1H−ベンズイミダゾール； １−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）
    インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール； ４−メチル−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
    イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミ
    ダゾール； １−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）
    インドール−５−イル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピ
    リジン； ６−メトキシ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R
    −イルメチル）インドール−５−イル〕−3H−イミダゾ
    〔4,5−ｂ〕ピリジン； １−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）
    インドール−５−イル〕−５−フェニル−1H−ベンズイ
    ミダゾール； 6,7−ジクロロ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2
    R−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズ
    イミダゾール； ５−クロロ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
    イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミ
    ダゾール； ６−クロロ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
    イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミ
    ダゾール； ７−クロロ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
    イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズイミ
    ダゾール； ５−アミノメチル−１−〔３−（Ｎ−（２−メトキシエ
    チル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−
    イル〕−1H−ベンズイミダゾール； ５−アセチルアミノメチル−１−〔３−（Ｎ−（２−メ
    トキシエチル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドー
    ル−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール； Ｎ−フェニル−Ｎ′−〔３−（Ｎ−（２−メトキシエチ
    ル）ピロリジン−2R−イルメチル）インドール−５−イ
    ル〕−1H−ベンズ〔ｂ〕イミダジル〕メチルウレア； ５−ベンゾイルアミノメチル−１−〔３−（Ｎ−（２−
    メトキシエチル）ピロリジン−2R−イルメチル）インド
    ール−５−イル〕−1H−ベンズイミダゾール； ５−アミノメチル−１−〔３−Ｎ−メチルピロリジン−
    2R−イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ベンズ
    イミダゾール； ５−シアノ−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
    イルメチル）インドール−５−イル）−1H−ピリド〔4,
    5−ｂ〕イミダゾール；および ４−メチル−１−〔３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
    イルメチル）インドール−５−イル〕−1H−ピリド〔4,
    5−ｂ〕イミダゾール から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】下記式： ［式中、R12は であり;nは０、１または２であり;A、Ｂ、ＣおよびＤ
    は、各々独立して、窒素または炭素であり;R2、R3、R4
    およびR5は、各々独立して水素、C1〜C6アルキル、アリ
    ール、C1〜C3アルキル−アリール、ハロゲン、シアノ、
    ニトロ、−（CH2）mNR14R15、−（CH2）mOR9、SR9、−S
    O2NR14R15、−（CH2）mNR14SO2R15、−（CH2）mNR14CO2
    R9、−（CH2）mNR14COR9、−（CH2）mNR14CONHR9、−CO
    NR14R15または−CO2R9であり;R2およびR3、R3およびR4
    またはR4およびR5が一緒になってアルキル５〜７員環、
    アリール６員環、Ｎ、ＯもしくはＳの１個のヘテロ原子
    を有するヘテロアルキル５〜７員環またはＮ、Ｏもしく
    はＳの１もしくは２個のヘテロ原子を有するヘテロアリ
    ール５〜６員環を形成してもよく;R6は水素、−OR10ま
    たは−NHCOR10であり;R14およびR15は、各々独立して水
    素、C1〜C6アルキル、−（CH2）xOR11、C1〜C3アルキル
    −アリールまたはアリールであり;R14およびR15が一緒
    になって３〜６員環を形成してもよく;R9は水素、C1〜C
    6アルキル、C1〜C3アルキル−アリールまたはアリール
    であり;R10は水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C3アルキ
    ル−アリールであり;R11は水素、C1〜C6アルキルまたは
    C1〜C3アルキル−アリールであり;R13は−COR16、−CO2
    R16または−CH2Phであり;R16はC1〜C6アルキル、C1〜C3
    アルキル−アリールまたはアリールであり;mは０、１、
    ２または３であり;xは２または３であり；上記アリール
    基および上記アルキル−アリール基のアリール部分は、
    独立してフェニルまたは置換フェニル（置換フェニル
    は、１〜３個のC1〜C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
    シ、シアノ、カルボキサミド、ニトロまたはC1〜C4アル
    コキシで置換されうる。）である。］の化合物。
  13. 【請求項１３】R12が であることを特徴とする請求項12に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】化合物がシスエピマーであることを特徴
    とする請求項13に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】R6がC1〜C3アルコキシであることを特徴
    とする請求項14に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】R6が水素であることを特徴とする請求項
    13に記載の化合物。
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