HU197208B - Process for production of medical compositions containing derivatives of oxicame - Google Patents
Process for production of medical compositions containing derivatives of oxicame Download PDFInfo
- Publication number
- HU197208B HU197208B HU831574A HU157483A HU197208B HU 197208 B HU197208 B HU 197208B HU 831574 A HU831574 A HU 831574A HU 157483 A HU157483 A HU 157483A HU 197208 B HU197208 B HU 197208B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- oder
- water
- isoxicam
- und
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű .oxicam'-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletű .oxicam'-származékok, ahol R egy heterociklusos csoport, így például piridilcsoportot vagy 5-metil-3-izoxazolil-csoportot, mig X és Y együtt egy kondenzált aromás gyűrűt, így például benzolgyürűt vagy tioféngyürűt jelent, olyan rosszul oldódnak vízben vagy fiziológiai szempontból nem ártalmas oldószerekben, illetve ilyenek elegyében, hogy az ilyen hatóanyago(ka)t magasabb koncentrációban tartalmazó gyógyszerkészítmények, különösen injekció céljaira alkalmas oldatok eddig nem kerültek kereskedelmi forgalomba. Megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó készítményeket tehát eddig nem sikerült létrehozni.
Az (I) általános képletnek megfelelő .oxicam'-származékok közül például a piroxicam (R = 2-piridilcsoport, X és Y együtt benzolgyűrű) vagy az isoxicam (R = 5-metil-3-izoxazolil-csoport, X és Y együtt benzolgyűrű) rendkívül hatásos gyulladásgátló szer, melyeket eddig csak orálisan lehetett beadni. Az ilyen hatóanyagok közül azokat, melyekben X és Y együtt tíoféngyűrűt jelent, a Rheumatherapie 3, 1981. 22. oldalán ismertetik. Az ugyancsak ismert sudoxicam nevű hatóanyagot a Chem. Abstr. 88 (17) 121216 a helyen Írják le.
A hasonló vagy azonos hatásspektrummal rendelkező szerek esetében jól ismert tény, hogy az injekciós helyi kezelés hatása lényegesen gyorsabban fellép és sokkal eredményesebb, mint a perorális szisztemikus kezelésé. Ez különösen igaz a mozgásszervek különféle gyulladásos és fájdalmas megbetegedései esetén. Ezért nagy szükség van az olyan injektálható gyógyszerkészítményekre, melyek valamely .oxicam'-típusú hatóanyagot nagy koncentrációban tartalmaznak. Ez a megállapítás különösen az intraartikuláris alkalmazási módra nézve helytálló, minthogy nem szteroid hatóanyag esetén erre eddig még nem nyílt lehetőség.
Az EP-PS 2482 számú szabadalmi leírásból ismertté váltak olyan próbálkozások, melyek segítségével az .oxicam '-származékok oldhatóságát ekvimoláris mennyiségű N-metil-D-glükaminnal végzett sóképzés utján növelik, de ily módon az oldhatóság csak kis mértékben javul.
A fentiekben ismertetett probléma megoldására irányuló saját kísérleteink is azt mutatták, hogy az (I) általános képletű, .oxicam'-típusú vegyületek oldhatóságát vízben a 4-helyzetű fenolos hidroxilcsoporton sztöchiometrikus mennyiségű bázissal végzett sóképzés útján javítani lehet ugyan, de ezen sók oldhatósága töményebb oldatok előállításához még mindig nem elegendő és ezen az úton a gyógyszer térfogatának szükséges csökkentését nem lehet elérni.
Az (I) általános képletnek megfelelő .oxicam'-származékok esetén a fentieken túlmenően még az oldatok instabilitásának nehéz problémája is fenáll. Ha az említett vegyületeket vagy sóikat sikerül is oldatba vinni, úgy ezek erősen hajlamosak arra, hogy belőlük már viszonylag rövid idő múlva részecskék válnak ki, vagyis a hatóanyag részben kicsapódik. Injekciós célokra szolgáló oldatok esetében ez természetesen megengedhetetlen.
így például az isoxicam nátriumsójának oldhatósága vízben, közvetlenül a só előállítása után: 24 rag/ml, ami azonban 4 hónap múlva körülbelül 5-6 mg/ml értékre csökken és a hatóanyag egy része ennek megfelelően kiválik az oldatból. Káliumsó esetén a kezdeti oldhatóság vízben körülbelül 30 mg/ml, de ez 4 hónap elteltével 20 mg/ml értékre lecsökken.
Metil-glükaminnal az isoxicam sztőchiometrikus sóját elő lehet állítani és ebből olyan oldatot lehet készíteni, amely milliliterenként 49 mg hatóanyagot tartalmaz. Ez az oldat azonban nem stabil és abból idővel jelentős mennyiségű hatóanyag újból kiválik. Emellett, sajátos módon, a hatóanyag kiválása az oldatból széles tartományban az oldat koncentrációjától nem függ, úgyhogy az ilyen oldatok még alacsonyabb koncentráció esetén sem alkalmasak parenterális beadásra.
Nem vezettek sikerre azok a kísérletek sem, melyekben a sztöchiometrikus sók oldhatóságát fiziológiai szempontból ártalmatlan szerves oldószerek hozzáadásával kívánták növelni. Ily módon egyrészt az oldhatóságot csak igen mérsékelten lehet fokozni, másrészt a már létrejött oldatból a hatóanyag későbbi kiválását nem sikerült megakadályozni.
A jelen találmány célkitűzése ennélfogva .oxicam'-típusú hatóanyagokból - különösen az isoxicamból - magas koncentrációjú és stabil oldatok, illetőleg liofilizatumok készítése, amelyek lehetővé teszik a gyulladásos betegségek hatásos kezelését parenterális és lokális alkalmazással.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I, általános képletű vegyületekből viszonylag magas koncentrációjú és több hónapon át stabilan megmaradó oldatokat készíthetünk, ha szerves sók előállításával kapcsolatban ismertté vált 1:1 sztöchiometrikus bázisarányt megnöveljük és egyúttal egy fiziológiai szempontból ártalmatlan, vízzel elegyedő szerves oldószert is adunk az oldathoz, körülbelül 5
- körülbelül 70 térfogatszázaléknak, előnyösen 10-30 térfogatszázaléknak megfelelő mennyiségben. A bázisarányt előnyösen 1:1,1
- 1:2,5 értékre növeljük, a legelőnyösebb értékhatár 1:1,2 és 1:2 között van.
Ily módon teljesen váratlanul és a szakemberek által előre nem látható módon sikerült olyan magas koncentrációjú oldatokat előállítani, melyek hatóanyag-tartalma akár 30% is lehet, de előnyösen 10-20% közötti, 3 mimellett ezen oldatokból a hatóanyag még 15 hónapos tárolás után sem válik ki. Meglepő még az is, hogy ez a stabilitás alacsonyabb hőmérséklet esetén is teljes mértékben megmarad.
A bázisos komponens túlsúlya miatt a kapott oldat pH-ja 9-10 közötti értékre növekszik, a komponensek egymáshoz viszonyított arányától függően. Állatkisréletekben kimutattuk, hogy a parenterális készítményeknél már viszonylag igen magas pH-érték ellenére ezek az oldatok intramuszkulárisan, intraarteriálisan és intravénásán, de különösen intraartikulárisan beadva kiválóan elviselhetek és szövetizgalmat egyáltalán nem okoznak. Minthogy ezen oldatok viszkozitása 5-20 mPa.s között van, ami meglehetősen magas érték, azt lehetett várni, hogy emiatt majd bizonyos alkalmazási nezhézségek fognak fellépni. Ez az aggodalom azonban még magas koncentráció esetén sem bizonyult alaposnak. Ezen meglepő tények ellenére sem szabad a báziskomponens részarányát túl magasra venni, mivel a fiziológiai tartományon már kivüleső pH-értékek (pH^fc. 10) esetén szővetizgalmak, sőt szövetkárosodások fellépésével kell számolni.
Szerves bázisként különösen alkalmasak a (II) általános képletű vegyületek, ahol
R’ 1-4 szénatomos akilcsoport
Különösen előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, melyekben R’ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A (II) általános képletű vegyületekre példaképpen az alábbi cukoralkoholokat nevezzük meg: N-metil-D-glükamin, N-etil-D-glükamin, N-butil-D-glükamin.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények viszkozitását a lehető legalacsonyabb értéken célszerű tartani. A metil-glükamin (R1 = metilcsoport, n = 4) fiziológiai szempontból teljesen ártalmatlan vegyületként közismert és azt nagyon sokféle gyógyszerkészítményben (igy például röntgen-kontrasztanyagokban) kiterjedten alkalmazzák, továbbá a kereskedelemben minden nehézség nélkül beszerezhető. Alacsony viszkozitása miatt jelenleg a metil-glükamin a legalkalmasabb vegyület a (II, általános képletű vegyületek közül.
Magától értetődik, hogy a bázisnak szabad állapotban kell lennie a találmány értelmében, továbbá hogy a bázis részarányát növelni kell abban az esetben, ha az oldathoz valamilyen savat adtunk.
Szerves oldószerként alapjában véve minden oldószer alkalmas, amely vízzel elegyedik és a parenterális alkalmazási mód vonatkozásában fiziológiailag nem ártalmas. Az ilyen szerves oldószerekre példaképpen a propilénglikolt, a polietilénglikolokat és a folyékony savamidokat, igy a dimetil-formamidot és a dimetil-acetamidot nevezzük meg. Különösen előnyős a PEG 200, a PEG 300 és a PEG 400 jelű polietilénglikol, valamint a di4 metil-acetamid. A PEG 200, 300, 400 stb. jelölés az alkalmazott polietilénglikol átlagos molekulasúlyára utal (Nominal average Molecular Weight; USP szerint,.
Az oldatokat úgy készítjük el, hogy a hatóanyag kívánt mennyiségét a találmány szerinti bázisfelesleggel és a szerves oldószerrel együtt körülbelül 40-80 C°-ra - előnyösen 60-70 C°-ra - melegítjük és ezt követően önmagában véve ismert módon steril oldatokká dolgozzuk fel.
A találmány szerint előállított oldatok magától értetődően nemcsak parenterálisan felhasználható gyógyszerkészítményekbe alkalmasak, hanem azokból kenőcsőket, géleket, szemészeti készítményeket, cseppeket és más folyékony gyógyszerformákat is készíthetünk.
A találmány szerint készített oldatok különösen alkalmasak liofilizátumok előállításához. Ebben az esetben a szerves oldószert el lehet hagyni, mivel a liofilizált terméket közvetlenül a felhasználás előtt kell egy alkalmas oldószerben - jelen esetben vizben -feloldani és a kapott nagy koncentrációjú vizes oldatot kell legfeljebb 60 percen belül felhasználni, igy nincs szükség arra, hogy a termék kicsapódás szempontjából különösen stabil legyen. Fagyasztva szárított készítmények előállításánál azonban az 1,35 mól bázisaránynál kevesebbet alkalmazni nem szabad. Injekciós oldatok előállítása esetén a legalkalmasabb bázisarány 1,2 mól és körülbelül 2 mól között van.
Amennyiben a találmány szerinti oldatok túl viszkózusak és az a kívánság merül fel, hogy ezt a magas viszkozitást a parenterális alkalmazás érdekében csökkentsük, úgy közvetlenül a beadás előtt ezeket az oldatokat minden további nélkül a szükséges mennyiségű vízzel hígítani lehet anélkül, hogy a hatóanyag kicsapódásával számolni kellene.
A liofilizátumok előállítását a legelőnyösebben úgy valósítjuk meg, hogy a hatóanyagot 1,5-2 mól bázissal, megfelelő mennyiségű víz hozzáadása közben 40 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten oldatba visszük. A tiszta oldatot ezután egy 0,22 pm-es membránszűrőn keresztül szűrjük és a szürletet kis üvegekbe töltjük, ezeket gyorsan megfagyasztjuk és fagyasztva szárítjuk. A fagyasztva szárított szilárd anyag a megfelelő mennyiségű viz hozzáadása után azonnal feloldódik és szerves oldószerek jelenléte nélkül is legalább 30 percig stabilan és tisztán oldatban marad.
A jelen találmány ennélfogva az (I) általános képletű „oxicam '-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Ezeket a készítményeket az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű szerves bázisból a hatóanyagra számítva 1 mólnál többet tartalmaznak.
A találmány továbbá az (I) általános képletű .oxicam '-származékokat tartalmazó olyan vizes oldatokra is vonatkozik, amelyek az egy mólnyi mennyiséget meghaladó (II) általános képletű bázis mellett még 5-70 térfogatszázaléknyi mennyiségben egy fiziológiai szempontból elviselhető, vízzel elegyedő szerves oldószert is tartalmaznak.
A találmány tárgya tehát eljárás valamely (I) általános képletű .oxicam -származékot - a képletben R 5-metil-3-izoxazolil-, 2-píridil- vagy 2-tiazolilcsoportot jelent és X és Y a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt benzolgyúrflt alkot - tartalmazó oldatok éa liofilizált gyógyszerkészítmények előállítására. Az eljárást az jellemzi, hogy az említett hatóanyagot annak mennyiségére számított 1,2-2 mól (II) általános képletű szerves bázissal 40-80 C° hőmérsékleten vízben feloldjuk, mimellett a viz adott esetben
5-70 t%-nak megfelelő mennyiségű, fiziológiai szempontból elviselhető, vízzel elegyedő szerves oldószert tartalmaz.
A találmány tárgyéhoz tartozik még a találmány szerinti (I) általános képletű .oxicam -származékok bármelyikét tartalmazó gyógyszerkészítmények azon előállítási eljárása is, amelyet az jellemez, hogy a hatóanyagot 1,5-2 mól (II) általános képletű szerves bázist tartalmazó és a teljes oldódáshoz elegendő mennyiségű vízben, 40-80 C° közötti hőmérsékleten feloldjuk, majd a kapott oldatot kis edényekbe történő szétosztás után, önmagában véve ismert módon gyorsan megfagyasztjuk és fagyasztva szárítjuk.
Az alábbiakban kővetkező példák célja a találmány részletesebb bemutatása.
1. példa
a) 10,75 g metil-glükamint (I) feloldunk 30 g desztillált vízben. Az oldathoz egymás után hozzáadunk 15 g isoxicamot (II) és 30 g polietilénglikolt (III) (PEG 200). Ezután az elegyet 60 C°-70 C°-ra melegítjük a komponensek teljes oldódásáig, majd lehűtjük és desztillált vízzel 100 ml-re feltöltjük. Az oldatot ezt követően 0,22 pm pórusnagységú membránszürőn keresztül szűrjük és az igy kapott tiszta oldatot 1 ml-es ampullákba tölt-
| jük, úgy hogy egy-egy ampulla 150 mg isoxicamot tartalmazzon. Analóg módon állítjuk elő az alábbi öszszetételű oldatokat: | |||
| b) | Metil-glükamin | (I) | 10.75 g |
| Isoxicam | (II) | 15.0 g | |
| PEG 200 | (III) | 20.0 g | |
| c) | Metil-glükamin | (I) | 10.75 g |
| Isoxicam | (II) ' | 15.0 g | |
| PEG 200 | (III) | 10.0 g | |
| d) | Metil-glükamin | (I) | 10.75 g |
| Isoxicam | (Π) | 15.0 g |
| PEG 300 | (III) | 20.0 g | |
| e) | Metil-glükamin Isoxicam PEG 400 | (I) (II) (III) | 10.75 g 15.0 g 10.0 g |
| f) | Metil-glükamin Isoxicam Dimetil-acetamid | (I) (II) (ΠΙ) | 10.75 g 15.0 g 30.0 g |
| g) | Metil-glükamin Piroxicam PEG 200 | (I) (Π) (III) | 10.75 g 15.0 g 30.0 g |
| h) ciókat | Metil-glükamin (I) Piroxicam . (II) Dimetil-acetamid (III) Az i) - r) összetevőkből . 50 ml-re töltjük fel: | 10.75 g 15.0 g 30.0 g álló kombiná- | |
| i) | Etil-glükamin Isoxicam PEG 200 | (I) (II) (III) | 5.76 g 7.50 g 15.00 g |
| j) | Etil-glükamin Isoxicam PEG 200 | (I) (II) (III) | 6.08 g 7.50 g 15.00 g |
| k) | Etil-glükamin Isoxicam PEG 200 | (I) (II) (III) | 7.02 g 7.50 g 15.00 g |
| 1) | Etil-glükamin Isoxicam PEG 200 | (I) (II) (III) | 9.36 g 7.50 g 15.00 g |
| ra) | Metil-glükamin Sudoxicam PEG 200 | (I) (II) (III) | 5.38 g 7.50 g 15.00 g |
| n) | Etil-glükamin Piroxicam PEG 200 | (I) (II) (III) | 5.76 g 7.50 g 15.00 g |
| o) | Etil-glükamin Isoxicam Dimetil-acetamid | (I) (II) (III) | 5.76 g 7.50 g 15.00 g |
| P) | Etil-glükamin Isoxicam PEG 400 | (I) (II) (III) | 5.76 g 7.50 g 15.00 g |
| q) | Etil-glükamin Isoxicam PEG 300 | (I) (II) (III) | 5.76 g 7.50 g 15.00 g |
| r) | η-Propil-glükamin isoxicam PEG 200 | (I) (II) (III) | 6.0 g 7.50 g 15.00 g |
| s) | Glükamin Isoxicam PEG 200 | (I) (II) (III) | 5.6 g 7.50 g 15.00 g |
2. példa
4. példa
10,75 g metil-glükaraint feloldunk 20 g desztillált vizben. Ehhez hozzáadunk 15 g isoxicamot, majd PEG 200-al 100 ml térfogatra feltöltjük. Ezután az elegyet 40 C°-on addig melegítjük, amíg minden anyag feloldódik. Lehűlés után az oldatot 0,22 pm-es szűrön keresztül szűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük.
Analóg módon készítünk oldatot az alábbi komponensekből:
| Etil-glükamin | 11.29 | g |
| Isoxicam | 15.0 | g |
| PEG 200 | ad 100 | ml |
| 3. példa | ||
| 13,1 g metil-glükamint | feloldunk | 50 ml |
desztillált vízben, majd 15,0 g isoxicamot adunk az oldathoz és azt 100 ml-re feltöltjük. Az elegyet keverés közben 80 C°-ig felmelegitjük, amíg minden anyag feloldódik. Ezt követően az oldatot 30-40 C“-ra lehűtjük és 0,22 pm pórusnagyságú membránszűrőn keresztül szűrjük, majd a szűrt oldatot 1 ml-enként liofilizáló üvegcsékbe töltjük, ezek tartalmát -40 0°-Ιό1 -50 C°-ig terjedő hőmérsékleten megfagyasztjuk és ezt követően fagyasztva szárítjuk. Ezekből 1 ml víz hozzáadásával olyan injekciós oldatot lehet készíteni, amely legalább 30 percig tisztán és
| részecskéktől mentesen marad. Analóg módon állíthatunk mot az alábbi komponensekből: | elő liofilizátu- | |
| b) | Etil-glükamin Isoxicam | 13.10 g 15.0 g |
| c) | Etil-glükamin Isoxicam | 14.04 g 15.0 g |
Első lépésként 528,5 g metil-glükamint
1000 g vízben keverés közben oldunk. Ezt az oldatot 667,5 g poli-(etilén-glikol) 200 és
136,5 g víz elegyével összekeverjük. A kapott elegyet 70 C°-ra melegítjük és
667,5 g Isoxicam-ot adunk hozzá. A hatóanyag feloldódása után az oldatot engedjük szobahamérsékletre lehűlni és leszűrjük.
Második lépésként 77 g Carbomer-t (USP 20/NF XV = az NSZK-ban Carbopol 9400 védjeggyel forgalmazott termék) szuszpendálunk és szemcsementesre diszpergálunk. Eh15 hez a diszperzióhoz 238,7 metil-glükamin 603 ml vízben készített oldatát adjuk és annyi ideig keverjük, amíg közel tiszta gélt kapunk.
Ezt követően az első és a második lé20 pésben előállított anyagokat egymáshoz adjuk, homogénre keverjük, addig, amig tiszta gélt nem kapunk.
Kísérleteket végeztünk az (I) általános képletű oxicam-származékokból és a (II) álta25 lános képletű szerves bázis több, mint ekvimoláris mennyiségéből álló vegyületek haladó jelegének demonstrálására.
Jellegzetes (I) általános képletű vegyület.ekként a kővetkező oxicam-származékokat
| 30 | használtuk: | ||
| a) Isoxicam | (R=5 - me til- 3-izoxazolil-csoport, X, Y=benzil-csoport); (R=2-tiazolilcsoport, X, | ||
| b) | Sudoxicam | ||
| 35 | c) | Piroxicam | Y=benzilcsoport; 4 233 299 sz. USA szabadalmi leírás); (R=2-piridil~, X, Y-ben- |
| 40 | A) | zilcsoport). A sók általános oldhatóságának vizs- |
gálatára, vagyis az oxicam-származékok és a (II) általános képletű szerves bázisok ekvimoláris elegyeinek vizsgálatánál a sóképzést a 4 233 299 sz. USA szabadalmi leírás szerint végeztük.
Izotóniás oldatok előállításásra megfelelő mennyiségű nátrium-kloridot adtunk az oldószerként használt vízhez.
A következő elegyeket készítettük:
I. Táblázat
| a) | 0.2%-os só | 0.5%-os só | 1%-os só |
| Isoxicam-MGA | 50.00 mg | 12E.00 mg | 250.00 mg |
| Nátrium-klorid | 199.00 mg | 161.00 mg | 96,00 mg |
| Vízzel kiegészítve | 25.00 ml | 25.00 ml | 25.00 ml |
| b) | 0.2%-os só | 0.5%-os só | 1%-os só |
| Sudoxicam | 31.67 mg | 79.19 mg | 158.37 mg |
| Metil-glükamin | 18.32 mg | 45.81 mg | 91.63 mg |
| Nátrium-klorid | 199.00 mg | 161.00 mg | 97.00 mg |
| Vízzel kiegészítve | 25.00 ml | 25.00 ml | 25.00 ml |
-511
I. Táblázat
c)
0.2%-os só
0.5%-os só
1%-os só
Piroxicam Metil-glűkamin Nátrium-klorid Vizzel kiegészítve
31.46 mg 18.54 mg 199.00 mg 25.00 ml
78.6 mg
46.34 mg 160.00 mg 25.00 ml
157.32 mg 92.68 mg 95.00 mg 25.00 ml
A kővetkező megfigyeléseket tettük:
a) Tiszta oldatokat csak közvetlenül a komponensek 1%-os mennyiség alatti összekeverésekor kaptunk. Valamennyi 1%-os elegy zavaros volt.
b) Valamennyi elegy zavaros volt a komponensek összekeverése után. Tiszta oldatot nem kaptunk. A zavaros oldatokat állni hagytuk. Mindegyik elegy igen eróen zavarossá vált 9 nap után.
c) Tiszta oldatokat csak közvetlenül a komponensek 1%-os mennyiség alatti összekeverésekor kaptunk. Valamennyi 1%-os elegy zavaros volt.
B) Egy második kísérlet során ugyan15 ilyen elegyeket készítettünk, de a (II) általános képletű komponens (metil-glükamin) mennyiségét 1:1 (só-forma) és 1:1,4 (bázis-felesleg) között változtattuk.
A (II) táblázatban a meg nem felelő ol20 dódás vagy csapadék következtében létrejött zavarosságot .+' jellel jelöljük. A tiszta oldat jelölésére ' jelet használtunk, az MGA jelclés pedig metil-glükamint jelent.
II. táblázat
| 1:1.0 | 1:1.1 | 1:1.2 | 1:1.3 | 1:1.4 | |
| Piroxicam - MGA 1% | + | - | - | - | |
| Sudoxicam - MGA 1% | + | + | - | - | - |
| Isoxicam - MGA 1% | + | + | - | - | |
| Piroxicam - MGA 3% | + | + | |||
| Sudoxicam - MGA 3% | + | + | + | - | - |
| Isoxicam - MGA 3% | + | + | + | + | - |
| Piroxicam - MGA 5% | + | + | + | - | - |
| Isoxicam - MGA 5% | + | + | + | + | - |
Azonos eredményeket kaptunk, ha etil- 45 glükamint használtunk metil-glükamin helyett. Az etil-glűkamin kompozíciók azonban kismértékben megnővekedett viszkozitást mutattak. A metil-glükamin azért előnyösebb, mert célszerű az injekciós oldatok viszkozi- 50 tását a lehető legalacsonyabb szinten tartani.
A fenti táblázatból látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek és a feleslegben lévő (II) általános képletű vegyületek alkalmazásával nyert készítmények előre nem várt 55 módon egyértelműen előnyösebbek, mint az 1:1 arányú sók, amelyek a 4 233 299 sz.
USA-beli szabadalmi leírás szerint készültek.
A találmány szerinti új készítmények tehát értékes gyógyszerkészítmények, melyek 60 lehetővé teszik erősen koncentrált injektálható oldatok készítését különböző oxicam-származékokból, melyek az eddig ismert módszerekkel nem voltak előállíthatók.
Claims (4)
1. Eljárás valamely (I) általános képletű .oxicam'-származékot tartalmazó oldatok és liofilizált gyógyszerkészítmények előállítására - a képletben
R 5-metil-3-izoxazolil-, 2-piridilvagy 2-tiazolilcsoportot jelent és
X és Y együttesen a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal benzolgyúrűt alkot az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű szerves bázissal - a képletben R’ 1-4 szénatomos alkilcsoport - való reagáltatása és a kapott oldat kívánt esetben vég- * rehajtott fagyasztva szárítása útján, azzal jellemezve, hogy a készítmény óssztömegére számított legfeljebb 30%, előnyösen 10-20% mennyiségű (I) általános képletű vegyületet 40-80 C° hőmérsékleten 1,2-2 mól arányú (II)
-613 általános képletű szerves bázissal együtt vízben feloldjuk, mimeliett a víz adott esetben 5-70 térfogatszázaléknak megfelelő mennyiségű, fiziológiai szempontból elviselhető, vízzel elegyedő szerves oldószert tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vizes oldatot használunk, amely szerves oldószerként polietilénglikolt vagy dimetil-acetamidot tartalmaz.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószert a térfogatra számított 10-30 tőmegszázaléknak megfelelő mennyiségben alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás liofi0 lizált készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az'(I) általános képletű vegyületet és az 1,5-2 mól mennyiségű (II) általános képletű bázist - a képletekben R, X, Y és R’ a fenti jelentésű - annyi vízben oldjuk, amennyi a teljes oldódáshoz szükséges, majd az így kapott oldatot ismert módon alacsony hőmérsékleten megfagyasztjuk és ezt követően fagyasztva szárítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3217315A DE3217315C2 (de) | 1982-05-08 | 1982-05-08 | Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU197208B true HU197208B (en) | 1989-03-28 |
Family
ID=6163066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU831574A HU197208B (en) | 1982-05-08 | 1983-05-06 | Process for production of medical compositions containing derivatives of oxicame |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4482554A (hu) |
| EP (1) | EP0093999B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5931713A (hu) |
| KR (1) | KR900008441B1 (hu) |
| AR (1) | AR230634A1 (hu) |
| AT (1) | ATE29383T1 (hu) |
| AU (1) | AU551337B2 (hu) |
| CA (1) | CA1204668A (hu) |
| DD (1) | DD211484A5 (hu) |
| DE (2) | DE3217315C2 (hu) |
| DK (1) | DK157731C (hu) |
| ES (1) | ES8405274A1 (hu) |
| FI (1) | FI79944C (hu) |
| GR (1) | GR77503B (hu) |
| HU (1) | HU197208B (hu) |
| IE (1) | IE54729B1 (hu) |
| IL (1) | IL68421A (hu) |
| NO (1) | NO163314C (hu) |
| NZ (1) | NZ204086A (hu) |
| PH (2) | PH22726A (hu) |
| SU (1) | SU1295993A3 (hu) |
| YU (1) | YU90383A (hu) |
| ZA (1) | ZA832816B (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346526C2 (de) * | 1983-12-22 | 1986-12-11 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| DE3435843A1 (de) * | 1984-09-29 | 1986-04-03 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Antirheumatisch wirksame suppositorien |
| DE3437232A1 (de) * | 1984-10-10 | 1986-04-17 | Mack Chem Pharm | Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam |
| JPH0430634Y2 (hu) * | 1985-06-10 | 1992-07-23 | ||
| IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
| EP0318891B1 (de) * | 1987-12-04 | 1992-01-02 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Injizierbare Lösung des Thioctsäuresalzes mit Trometamol und/oder basischen Aminosäuren |
| HU205550B (en) * | 1990-11-27 | 1992-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pyroxycam solution of increased stability, free from effects damaging tussues |
| ATE118168T1 (de) * | 1990-12-03 | 1995-02-15 | Vestar Inc | Verhütung der synovialischen adhäsion. |
| IT1283252B1 (it) * | 1996-03-15 | 1998-04-16 | Pulitzer Italiana | Soluzioni di piroxicam iniettabili per via parenterale |
| AU1885999A (en) * | 1998-02-17 | 1999-08-30 | Miciopharma Chemical Aktiengesellschaft | A watersoluble nimesulide adduct also for injectable use |
| CN1256807A (zh) | 1998-03-14 | 2000-06-14 | 古河电气工业株式会社 | 输电线用散热装置、有散热装置的输电线、将散热装置装于输电线的方法 |
| DE10030345A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-10 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen |
| US20020035107A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| DE10161077A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| US8992980B2 (en) * | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| EP1568369A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| NZ567627A (en) * | 2005-09-30 | 2011-08-26 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Granulation process for making a divisible tablet containing meloxicam |
| US9101529B2 (en) * | 2009-10-12 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Containers for compositions comprising meloxicam |
| US20110218191A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats |
| WO2011107150A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE629650A (hu) * | 1967-05-18 | 1900-01-01 | ||
| JPS4931815A (hu) * | 1972-07-27 | 1974-03-22 | ||
| SE421792B (sv) * | 1976-01-12 | 1982-02-01 | Pfizer | Forfarande for framstellning av n-(2-pyridyl)-4-hydroxi-2-metyl-2h-1,2-benso-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid |
| DE2756113A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1982
- 1982-05-08 DE DE3217315A patent/DE3217315C2/de not_active Expired
-
1983
- 1983-04-06 IE IE785/83A patent/IE54729B1/en unknown
- 1983-04-13 AR AR292694A patent/AR230634A1/es active
- 1983-04-15 IL IL68421A patent/IL68421A/xx unknown
- 1983-04-19 AU AU13664/83A patent/AU551337B2/en not_active Ceased
- 1983-04-21 YU YU00903/83A patent/YU90383A/xx unknown
- 1983-04-21 ZA ZA832816A patent/ZA832816B/xx unknown
- 1983-04-27 US US06/488,922 patent/US4482554A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-03 AT AT83104329T patent/ATE29383T1/de active
- 1983-05-03 EP EP83104329A patent/EP0093999B1/de not_active Expired
- 1983-05-03 DE DE8383104329T patent/DE3373414D1/de not_active Expired
- 1983-05-03 NZ NZ204086A patent/NZ204086A/en unknown
- 1983-05-04 PH PH28850A patent/PH22726A/en unknown
- 1983-05-04 DD DD83250610A patent/DD211484A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-04 FI FI831534A patent/FI79944C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-04 GR GR71300A patent/GR77503B/el unknown
- 1983-05-05 SU SU833589549A patent/SU1295993A3/ru active
- 1983-05-05 ES ES522107A patent/ES8405274A1/es not_active Expired
- 1983-05-06 KR KR1019830001935A patent/KR900008441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 CA CA000427611A patent/CA1204668A/en not_active Expired
- 1983-05-06 DK DK204683A patent/DK157731C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 HU HU831574A patent/HU197208B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 NO NO831610A patent/NO163314C/no unknown
- 1983-05-09 JP JP58080676A patent/JPS5931713A/ja active Granted
-
1987
- 1987-03-02 PH PH34942A patent/PH24334A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU197208B (en) | Process for production of medical compositions containing derivatives of oxicame | |
| JP5113323B2 (ja) | ジクロフェナクナトリウムとβ−シクロデキストリンとを有する注入可能薬学組成物 | |
| US5082863A (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| EP0173729B1 (fr) | Ppocede de solubilisation de principes actifs et compositions pharmaceutiques ainsi obtenues | |
| EP1002531B1 (en) | A water-miscible composition of nimesulide | |
| JP4848575B2 (ja) | アラントインを配合した安定な液剤 | |
| EA008145B1 (ru) | Инъецируемая галеновая форма флупиртина | |
| JPH0536412B2 (hu) | ||
| HU199289B (en) | Process for production of liofilized medical compositions containing derivatives of phenil-quinoline-carbonic acid | |
| RU2313346C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| JPH0660097B2 (ja) | 医薬用製剤 | |
| JP2005247795A (ja) | 安定な点眼剤 | |
| KR920006911B1 (ko) | 안정한 피록시캄 주사액 조성물 및 그의 제조방법 | |
| US6160019A (en) | Parenteral water-miscible non intensely colored injectable composition of non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| JPH0366617A (ja) | 静脈内投与用フエニトインナトリウム製剤 | |
| HU211580A9 (hu) | Megnövelt stabilitású, szövetkárosító hatás nélküli piroxikam-oldatok Az átmeneti oltalom az 1., 2., 5. és 6. igénypontokra vonatkozik. | |
| JPH05112528A (ja) | ２−オキシインドール−１−カルボキシアミド誘導体を含有する、注射を目的とする薬剤組成物 | |
| EA023081B1 (ru) | Инъекционная лекарственная форма флупиртина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |