EA008145B1 - Инъецируемая галеновая форма флупиртина - Google Patents
Инъецируемая галеновая форма флупиртина Download PDFInfo
- Publication number
- EA008145B1 EA008145B1 EA200600070A EA200600070A EA008145B1 EA 008145 B1 EA008145 B1 EA 008145B1 EA 200600070 A EA200600070 A EA 200600070A EA 200600070 A EA200600070 A EA 200600070A EA 008145 B1 EA008145 B1 EA 008145B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- flupirtine
- lyophilisate
- solution
- dissolved
- injection
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лиофилизату, содержащему флупиртин, его применению для получения фармацевтической композиции для парентерального введения, способу получения указанной фармацевтической композиции для парентерального введения, содержащей флупиртин, способу получения лиофилизата, содержащего флупиртин, и к фармацевтической композиции, содержащей флупиртин, полученной с помощью этого способа.
Description
Настоящее изобретение относится к лиофилизату, содержащему флупиртин, к применению лиофилизата для получения фармацевтической композиции для парентерального введения, к способу получения фармацевтической композиции для парентерального введения, содержащей флупиртин, к способу получения лиофилизата, содержащего флупиртин, и к фармацевтической композиции, содержащей флупиртин, полученной с использованием лиофилизата.
Флупиртин (Катадолон®, 2-амино-3 -карбоэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридин=2-амино-3 этоксикарбониламино-б-(п-фторбензиламино)пиридин) является неопиоидным анальгетиком центрального действия. Флупиртин, особенно в форме его соли малеиновой кислоты, успешно используется уже на протяжении многих лет для терапии, например, невралгий, боли, связанной с дегенеративными артрозами и остеоартритами, зубными и послеоперационными болями. Согласно заявке ΌΕ 4122166 А1, флупиртин может также использоваться в качестве адаптогена для регуляции расстройств или патологических симптомов, связанных с мышечным спазмом или последствиями таких мышечных спазмов. Кроме того, в заявке ΌΕ 4327516 описано применение флупиртина для лечения ишемии головного мозга и нейродегенеративных расстройств. В заявке ΌΕ 19541405 А1 раскрывается применение флупиртина для профилактики и лечения расстройств, связанных с нарушением гемопоэза. Кроме того, в заявке ΌΕ 10048969 А1 описано применение флупиртина для лечения шума в ушах. Способы получения флупиртина и его физиологически приемлемых солей приводится в заявках ΌΕ 1795858 С2, ΌΕ 3133519 С2 и ΌΕ 3416609 А1.
Флупиртин, в основном, вводят перорально. Так, например, в заявке ΌΕ 9321574 И1 описываются фармацевтические составы в виде таблеток, гранул или драже, содержащие малеат флупиртина в качестве активного ингредиента. В заявке ΌΕ 4319649 А1 раскрыты твердые формы пероральной разовой дозы, содержащей флупиртин, с контролируемой доставкой активного ингредиента.
Однако в связи с хорошим обезболивающим действием флупиртина, для достижения быстрого местного или общего действия его желательно вводить парентерально. Препятствием для этого, однако, является то, что флупиртин и его физиологически активные соли почти не растворимы в водных растворах и в большинстве физиологически приемлемых органических растворителей.
В заявке ΌΕ 3416609 А1 приводятся фармацевтические составы в виде пригодных для инъекций растворов глюконата флупиртина, которые готовят с использованием соответствующих растворителей. В частности, в качестве растворителя используют смесь полиэтиленгликоля и воды или смесь глюкофурола и воды. Однако описанные растворы для инъекций имеют ряд серьезных недостатков. Так, растворы глюконата флупиртина, полученные с использованием смесей полиэтиленгликоль/вода или глюкофурол/вода, являются чрезвычайно гипертоническими и поэтому удобны только для внутримышечного использования. Из-за относительно низких значений рН от 3,2 до 3,6 и использования таких наполнителей, как дисульфит натрия и пропиленгликоль, на месте введения обычно появляется раздражение. Кроме того, описанные растворы глюконата флупиртина имеют недостаточную физическую стабильность, так как они устойчивы только в течение очень ограниченного времени и после нескольких недель начинается процесс образования осадка, который, очевидно, ограничивает срок хранения готового продукта. Кроме того, обнаружено, что физическая стабильность растворов флупиртина в значительной степени зависит также и от температуры хранения. Так как очевидно, что начало осаждения наступает раньше при более низкой температуре, для повышения срока сохранности при хранении растворов флупиртина необходимо поддерживать температуру не ниже 20°С. Идеально, чтобы ампулы, содержащие такие растворы для инъекций, хранились бы при температурах от 25 до 30°С, но на практике это вряд ли возможно.
Поэтому техническая задача, решению которой посвящена настоящая заявка, заключается в разработке средств и способов для получения содержащих флупиртин фармацевтических композиций для парентерального введения, не имеющих известных из уровня техники недостатков, свойственных парентеральным фармацевтическим композициям, и обладающих преимуществами, к которым следует отнести, в частности, отсутствие побочных эффектов, таких как наличие раздражения при использовании, и, кроме того, физическую и химическую стабильность на протяжении достаточно длительного периода времени.
Настоящее изобретение решает техническую задачу, которой оно посвящено, посредством использования лиофилизата, который содержит в качестве активного ингредиента флупиртин в основной форме или в виде его физиологически приемлемой соли и который может быть использован для получения фармацевтической композиции для парентерального введения.
Неожиданно было обнаружено, что известные из уровня техники недостатки и проблемы, связанные с обращением и хранением растворов флупиртина для инъекций, могут быть полностью исключены в результате использования лиофилизата флупиртина согласно изобретению для получения жидких составов для парентерального введения. Таким образом, разбавление лиофилизата флупиртина согласно изобретению приводит к получению очень чистых растворов флупиртина, которые стабильны в течение нескольких часов и в которых не наблюдаются процессы осаждения, в то время как в случае с традиционными растворами для инъекций осаждение флупиртина начинается сразу же после его растворения. Растворы флупиртина, полученные с использованием лиофилизата флупиртина согласно изобретению, благодаря своей стабильности могут давать отличные результаты при использовании для парентерального введения, особенно в виде растворов для инъекций или инфузий.
- 1 008145
Еще одним неожиданным преимуществом лиофилизатов флупиртина согласно изобретению является то, что для получения жидких форм разовых доз может быть использована просто водная среда. В то время как для получения традиционных растворов флупиртина для инъекций могут быть использованы только растворяющие системы, имеющие высокое содержание органических растворителей, таких как пропиленгликоль, но не просто водную среду, лиофилизаты флупиртина согласно изобретению отлично растворимы в водных системах, и поэтому нет необходимости использовать для их растворения органические растворители или солюбилизаторы. Лиофилизаты флупиртина согласно изобретению, кроме того, имеют преимущества в том, что при растворении лиофилизата нет необходимости в нагревании, так как лиофилизаты флупиртина согласно изобретению растворяются очень быстро даже при комнатной температуре.
Еще одно преимущество заключается в том, что лиофилизаты согласно изобретению, при желании, могут быть повторно растворены и/или разбавлены. Таким образом, лиофилизаты флупиртина согласно изобретению могут в равной мере использоваться как для получения растворов для внутримышечных или внутривенных инъекций, так и для получения растворов для инфузии. В связи с этим также возможно использование разбавленного водного препарата в качестве добавки к растворам, традиционно используемым для инфузии. Эта форма использования предпочтительна, в частности, для пациентов, для которых требуется системная обезболивающая терапия в сочетании с другими терапевтическими процедурами. Так как для лиофилизатов согласно изобретению характерно очень быстрое растворение, лиофилизаты согласно изобретению могут быть разбавлены сразу перед использованием.
В связи с изобретением термин лиофилизат означает материал, который получают сушкой в глубоко замороженном состоянии при высоком вакууме в результате вымораживания растворителя, который испаряется в замороженном состоянии. Лиофилизированный материал, полученный таким путем, является очень пористым и сохраняет свой первоначальный объем. После лиофилизации прекращаются метаболические функции, ферментные функции и/или биологическая активность материала.
В связи с изобретением термин фармацевтическая композиция или лекарственное средство означает смесь, которая используется для диагностических, терапевтических или профилактических целей, то есть смесь, которая поддерживает или восстанавливает здоровье организма человека или животного и которая содержит по крайней мере один природный или искусственно полученный активный ингредиент, который оказывает терапевтическое действие.
Фармацевтическая композиция может содержать обычно используемые специалистами добавки, например стабилизаторы, вспомогательные средства, антиадгезивы, эмульгаторы, детергенты, антиоксиданты, вещества для структурирования осадка, или другие соединения, используемые в получении фармацевтических композиций, в частности при получении жидких форм разовых доз.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, получаемая согласно изобретению, является жидкой фармацевтической композицией для парентерального введения.
Термин форма разовой дозы фармацевтической композиции для парентерального введения означает стерильную фармацевтическую композицию, которую вводят не через желудочно-кишечный тракт. Преимущества парентерального введения, особенно в сравнении с пероральным, заключаются, в частности, в том, что возможно очень быстрое начало действия препарата; практически исключаются побочные эффекты, такие как, например, рвота или раздражение желудочно-кишечного тракта; действующие ингредиенты не подвергаются желудочно-кишечной инактивации; также возможно вводить те действующие ингредиенты, которые обычно неадекватно абсорбируются из желудочно-кишечного тракта; может быть заранее вычислен уровень содержания принимаемого действующего ингредиента в крови, и исключается так называемый пресистемный метаболизм.
Фармацевтические композиции для парентерального введения представляют собой, в частности, растворы для инъекций и инфузий. Инъекции или растворы для инъекций - это препараты небольшого объема, в частности от 1 до 20 мл, которые вводят в виде раствора, суспензии или эмульсии. В случае инфузии или раствора для инфузии используются объемы более 100 мл. Наиболее общими путями парентерального введения являются внутривенное (в.в.), внутримышечное (в.м.) и подкожное (п.к.). Внутривенное введение позволяет быстро ввести и доставить действующие ингредиенты, которые обладают раздражающим действием на ткани при их введении через другие пути парентерального введения. В случае внутримышечных и подкожных инъекций необходимо принимать во внимание изогидрию и изотоничность, так как в противном случае могут появиться местные признаки непереносимости.
Таким образом, в изобретении предлагается фармацевтическая композиция для парентерального введения, которую получают, используя лиофилизат согласно изобретению, в качестве раствора для инъекции или раствора для инфузии.
В изобретении предлагается флупиртин в виде лиофилизатов согласно изобретению, или в виде основной формы соединения, или в виде его физиологически приемлемой соли, в предпочтительном варианте осуществления изобретения лиофилизата согласно изобретению, содержащего по крайней мере 100 мг флупиртина, причем это заявленное количество относится к основной форме флупиртина.
Термин физиологически приемлемые соли флупиртина означает, в частности, те соли флупирти
- 2 008145 на, которые получают взаимодействием с кислотой по реакции присоединения и которые обладают терапевтическим индексом, характеризующимся достаточно большим расстоянием между кривыми чувствительности для солей флупиртина при их терапевтической и летальной дозах.
Примеры соответствующих кислот для получения физиологически приемлемых солей флупиртина включают галоидоводородные кислоты, серную кислоту, фосфорные кислоты, азотную кислоту, хлорную кислоту, органические моно-, ди- или трикарбоновые кислоты алифатического, алициклического, ароматического или гетероциклического рядов и сульфокислоты. Предпочтительными примерами соответствующих кислот являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, фумаровая, оксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, п-аминосалициловая, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, галоидобензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая кислота и соляная кислота. Особенно предпочтительно использовать согласно изобретению глюконовую кислоту для получения физиологически приемлемых солей флупиртина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения к физиологически приемлемым солям флупиртина относят, таким образом, формиат, ацетат, пропионат, сукцинат, гликолят, лактат, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, пируват, фенилацетат, бензоат, эмбонат, метансульфонат, этансульфонат, оксиэтансульфонат, этиленсульфонат, галоидобензосульфонат, толуолсульфонат, нафталинсульфонат, аминобензолсульфонат или хлорид флупиртина. В особо предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве физиологически приемлемой соли флупиртина используется глюконат флупиртина.
Кроме того, согласно изобретению лиофилизат флупиртина содержит кислотную часть физиологически приемлемой соли флупиртина в количестве от 60 до 650 мг, предпочтительно от 200 до 400 мг в расчете на 100 мг флупиртина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения лиофилизат флупиртина согласно изобретению содержит по крайней мере одно вещество для структурирования осадка. Термин вещество для структурирования осадка или наполнитель означает вещество, которое в процессе и/или после лиофилизации материала способствует образованию пористого осадка с очень большой площадью внутренней поверхности. В предпочтительном варианте осуществления изобретения лиофилизат флупиртина согласно изобретению содержит в качестве вещества для структурирования осадка маннит, сахарозу или глицин. Согласно изобретению, в частности, содержание вещества для структурирования осадка в лиофилизате флупиртина согласно изобретению составляет от 10 до 1000 мг, предпочтительно от 30 до 300 мг, в расчете на 100 мг флупиртина.
Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения лиофилизат флупиртина согласно изобретению содержит дополнительно по крайней мере один антиоксидант. Термин антиоксиданты означает наполнители, способные ингибировать, приостанавливать или подавлять окисление вещества, в частности действующего ингредиента. Антиоксиданты могут быть перехватчиками свободных радикалов, легко окисляемыми веществами или синергистами. Промежуточные свободные радикалы часто образуются при окислении органических соединений. Наполнители со стерически затрудненными фенольными группами могут легко переносить водородные радикалы к этим промежуточным продуктам, сами образуя более стабильные молекулы. Это обрывает цепную реакцию окисления. Перехватчики свободных радикалов используют, в частности, в неводных, липофильных системах. А в водных системах, в отличие от неводных, используют, в основном, легкоокисляемые вещества, имея в виду то, что каждое вещество, которое нужно защитить, имеет конкретный окислительный потенциал. Используемый антиоксидант в этом случае имеет заметно более низкий окислительный потенциал, чем защищаемое вещество. Тогда в присутствии кислорода антиоксидант окисляется легче, чем защищаемое вещество. При этом легкоокисляемый наполнитель действует в качестве донора протона и, таким образом, в качестве стабилизатора. Фармацевтически приемлемыми веществами такого типа, в частности, являются аскорбиновая кислота со стандартным окислительным потенциалом -0,04 в. Бисульфиты и сульфиты имеют стандартный окислительный потенциал +0,12 в. Синергисты составляют группу наполнителей, которые способствуют действию антиоксидантов или за счет регенерации уже окисленных молекул наполнителей, или в результате комплексообразования со следами тяжелых металлов, или за счет разложения пероксидов как промежуточных продуктов окисления, или в результате установки значения рН, ингибирующего окисление.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения лиофилизат согласно изобретению в качестве антиоксиданта содержит бисульфит натрия или аскорбиновую кислоту. Изобретение предполагает содержание антиоксиданта в лиофилизате флупиртина согласно изобретению в количестве от 0,5 до 10 мг, особенно предпочтительно в количестве от 2 до 5 мг, в расчете на 100 мг флупиртина.
Согласно следующему предпочтительному варианту осуществления изобретения лиофилизат флупиртина согласно изобретению содержит по крайней мере один детергент. В связи с изобретением, термин детергент означает органическое поверхностно-активное вещество, которое может иметь анионную, катионную, амфолитную или неионную структуру. Детергенты часто называют поверхностноактивными веществами. В фармации катионные поверхностно-активные вещества в основном используют в качестве консервантов или дезинфицирующих средств. Поверхностно-активные вещества могут также использоваться в качестве эмульгаторов В/М или М/В, увлажнителей, солюбилизаторов, стабили
- 3 008145 заторов пен или противопенной присадки. Выбор детергентов для конкретных задач зависит как от строения гидрофильных и липофильных групп соединения, используемого в качестве детергента, так как они определяют сродство к фазам, в которых они присутствуют, и значений гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), так и от температур плавления или отвердевания и значений вязкости.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения лиофилизат согласно изобретению в качестве детергента содержит поливинилпирролидон. Поливинилпирролидоны являются продуктами полимеризации винилпирролидона. Промышленностью выпускаются ряд фракций с различными размерами молекул или длинами молекулярной цепочки. Уникальным свойством поливинилпирролидона является его хорошая растворимость как в воде, так и в полярных органических растворителях, таких как спирты, гликоли и т.д. Согласно изобретению детергент, в частности поливинилпирролидон, присутствует в лиофилизате флупиртина в количестве от 10 до 150 мг, особенно предпочтительно в количестве от 10 до 50 мг в расчете на 100 мг флупиртина.
Изобретение относится также к применению лиофилизата, содержащего флупиртин согласно изобретению, для получения фармацевтической композиции для парентерального введения. Изобретение в связи с этим относится к применению лиофилизата для получения фармацевтической композиции для парентерального введения путем растворения лиофилизата в водной среде и/или в органическом растворителе, с получением в результате фармацевтической композиции для парентерального введения. В изобретении, в частности, предлагается для этой цели растворение лиофилизата при комнатной температуре. В качестве водной среды предпочтительно использовать согласно изобретению воду, особенно предпочтительно воду для инъекций. Другой вариант осуществления изобретения предлагает для использования в качестве водной среды соответствующий буферный раствор. Еще один вариант осуществления изобретения предлагает для получения парентеральной фармацевтической композиции растворение лиофилизата в смеси вода/растворитель.
Изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции для парентерального введения, содержащей флупиртин, в котором лиофилизат, содержащий флупиртин согласно изобретению, растворяют в водной среде и/или органическом растворителе и получают готовую к применению жидкую фармацевтическую композицию.
Лиофилизат флупиртина согласно изобретению предпочтительно растворяют при комнатной температуре. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения лиофилизат флупиртина согласно изобретению растворяют в воде, в частности в воде для инъекций. Лиофилизат флупиртина может, однако, также быть растворен в буферном растворе или в смеси вода/растворитель.
Изотоничность получающегося раствора может регулироваться посредством объема водной среды, используемого для растворения. Перед введением приготавливаемой фармацевтической композиции должно быть принято решение в отношении того, как следует восстанавливать лиофилизат и может ли в случае необходимости происходить разбавление. Таким образом, согласно изобретению имеется одинаковая возможность для приготовления из лиофилизата раствора как для внутримышечной, так и внутривенной инъекции. Растворенный водный препарат может также использоваться в качестве добавки к традиционным растворам для инфузии.
Поэтому изобретение относится к фармацевтической композиции для парентерального введения, которую получают способом согласно изобретению, в качестве раствора для инъекции.
Если получаемый для инъекции раствор будет использоваться внутривенно, изобретение относится к лиофилизату согласно изобретению, предпочтительно содержащему 100 мг флупиртина, растворенного в от 3 до 20 мл, предпочтительно от 9 до 15 мл воды для инъекций, буферного раствора или смеси вода/растворитель. Если получаемый для инъекции раствор будет использоваться внутримышечно, изобретение относится к лиофилизату согласно изобретению, предпочтительно содержащему 100 мг флупиртина, растворенного в 3 мл воды для инъекций, буферном растворе или смеси вода/растворитель. Еще один предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции для парентерального введения в качестве раствора для инфузии.
Изобретение также относится к способу получения лиофилизата, содержащего флупиртин согласно изобретению, включающему:
a) получение раствора флупиртина путем добавления основной формы флупиртина к водной среде и его растворения в ней и
b) лиофилизацию полученного раствора флупиртина.
Согласно изобретению, таким образом, сначала на первой стадии осуществляют растворение основной формы флупиртина в водной среде. Если приготавливаемый лиофилизат флупиртина должен содержать исключительно основную форму флупиртина, то ее предпочтительно растворяют в воде, в частности в воде для инъекций. Если приготавливаемый лиофилизат флупиртина должен содержать физиологически приемлемую соль флупиртина, основную форму флупиртина растворяют в водном растворе соответствующей кислоты, причем кислоту выбирают из группы, содержащей глюконовую, муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую, фумаровую, оксималеиновую, пировиноградную, фенилуксусную, бензойную, паминосалициловую, эмбоновую, метансульфоновую, этансульфоновую, оксиэтансульфоновую, этилен
- 4 008145 сульфоновую, галоидобензолсульфоновую, толуолсульфоновую, нафталинсульфоновую, сульфаниловую кислоту и соляную кислоту. В предпочтительном варианте осуществления изобретения получаемый лиофилизат содержит глюконат флупиртина. Поэтому лиофилизат, содержащий глюконат флупиртина, получают растворением основной формы флупиртина в растворе глюконовой кислоты.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения водную среду, например воду или раствор кислоты, используемые для растворения основной формы флупиртина, нагревают до температуры выше комнатной и поддерживают эту температуру до добавления основной формы флупиртина. Флупиртин добавляют к нагретой водной среде и растворяют его в ней только после нагревания. В предпочтительном варианте осуществления изобретения водную среду нагревают до температуры от 30 до 90°С, особенно предпочтительно до 70°С. Кроме того, согласно изобретению флупиртин добавляют предпочтительно к нагретой водной среде при перемешивании. Этот раствор затем перемешивают до тех пор, пока флупиртин полностью не растворится.
Согласно изобретению, кроме того, раствор флупиртина, приготовленный таким путем, затем фильтруют. В этой связи особенно предпочтительно использовать фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Затем предпочтительно отфильтрованный раствор, содержащий флупиртин, вводят в колбы для лиофилизации, которые затем закрывают сублимационными пробками. Раствор флупиртина замораживают в результате выдерживания колб для лиофилизации при -45°С.
Изобретение предполагает настоящую лиофилизацию, состоящую из главной сушки и досушивания. В предпочтительном варианте осуществления изобретения главная сушка происходит при температуре от -37 до -23°С при давлении от 10 до 100 миллибар. В предпочтительном варианте осуществления изобретения последующее досушивание происходит при температуре 27°С при давлении 0,0001 миллибар. После сублимационной сушки лиофилизатор продувают Ν2. Стерилизацию пробок колб, содержащих лиофилизат флупиртина, проводят в атмосфере азота.
Изобретение также относится к жидкой фармацевтической композиции для парентерального введения, которую получают через образование лиофилизата флупиртина согласно изобретению.
Пример 1. Получение лиофилизата, содержащего флупиртин.
7,81 г й-лактона глюконовой кислоты растворяют в 70 мл воды и затем нагревают до 70°С. При перемешивании при этой температуре добавляют 3,33 г флупиртина и перемешивают до полного растворения. Полученную таким способом смесь фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. После фильтрации раствор перекачивают в колбы для лиофилизации и обеспечивают соответствующими сублимационными пробками. Содержимое замораживается в результате выдерживания колб при -45°С. Главная сушка процесса лиофилизации происходит при температуре от -37 до -23°С и давлении от 100 до 10 миллибар. Досушивание проводят при 27°С при давлении 0,0001 миллибар. После сушки лиофилизатор продувают Ν2. Колбы затем закрывают в атмосфере азота.
Пример 2. Получение лиофилизата, содержащего флупиртин.
7,81 г й-лактона глюконовой кислоты растворяют в 70 мл воды и затем нагревают до 70°С. При перемешивании при этой температуре добавляют 4,0 г маннита и 3,33 г флупиртина и перемешивают до полного растворения добавленных соединений. Полученную таким способом смесь фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. После фильтрации раствор перекачивают в колбы для лиофилизации и обеспечивают соответствующими сублимационными пробками. Содержимое замораживается в результате выдерживания колб при -45°С. Главная сушка процесса лиофилизации происходит при температуре от -37 до -23°С и давлении от 100 до 10 миллибар. Досушивание проводят при 27°С при давлении 0,0001 миллибар. После сушки лиофилизатор продувают Ν2. Колбы затем закрывают в атмосфере азота.
Пример 3. Получение лиофилизата, содержащего флупиртин.
7,81 г й-лактона глюконовой кислоты растворяют в 70 мл воды и затем нагревают до 70°С. При перемешивании при этой температуре добавляют 7,5 г сахарозы, 0,4 г поливинилпирролидона (молекулярная масса приблизительно 11500; соШйопе РР17; фирма ВАЗЕ) и 3,33 г флупиртина. Раствор перемешивают до полного растворения добавленных соединений. Полученную таким способом смесь фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. После фильтрации раствор перекачивают в колбы для лиофилизации и обеспечивают соответствующими сублимационными пробками. Содержимое замораживается в результате выдерживания колб при -45°С. Главная сушка процесса лиофилизации происходит при температуре от -37 до -23°С и давлении от 100 до 10 миллибар. Досушивание проводят при 27°С при давлении 0,0001 миллибар. После сушки лиофилизатор продувают Ν2. Колбы затем закрывают в атмосфере азота.
Пример 4. Состав лиофилизата флупиртина. Один флакон содержит
Флупиртина | 100,00 мг |
Глюконовой кислоты | 257,85 мг |
Маннита | 300,00 мг |
Пример 5. Состав лиофилизата флупиртина. | |
Один флакон содержит | |
Флупиртина | 100,00 мг |
- 5 008145
Глюконовой кислоты 257,85 мг
Сахарозы 225,00 мг
Поливинилпирролидона (Κοίΐίάοη 17 РЕ, ΒΆ8Ε) 12,00 мг Пример 6. Состав лиофилизата флупиртина.
Один флакон содержит
Флупиртина | 100,00 мг |
Глюконовой кислоты | 257,85 мг |
Маннита | 120,00 мг |
Бисульфита натрия | 4,50 мг |
Пример 7. Состав лиофилизата флупиртина. | |
Один флакон содержит | |
Флупиртина | 100,00 мг |
Глюконовой кислоты | 257,85 мг |
Маннита | 207,00 мг |
Пример 8. Получение жидкой фармацевтической композиции.
Во флакон с лиофилизатом, описанным в примере 7, добавляют 3 мл воды для инъекций. После периодического взбалтывания в течение 1 мин получали чистый раствор. Этот раствор, несомненно, является гипертоническим при 980 мосмол/кг.
Пример 9. Получение жидкой фармацевтической композиции.
Во флакон с лиофилизатом, описанным в примере 7, добавляют 9 мл воды для инъекций. После периодического взбалтывания в течение 1 мин получали чистый раствор. Этот раствор, фактически, является изотоническим при 305 мосмол./кг.
Claims (53)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Лиофилизат, который содержит в качестве активного ингредиента флупиртин в основной форме или в виде физиологически приемлемой соли, используемый для получения фармацевтической композиции для парентерального введения.
- 2. Лиофилизат по п.1, содержащий по крайней мере 100 мг флупиртина.
- 3. Лиофилизат по п.1, в котором в качестве физиологически приемлемой соли используют соль, получаемую по реакции присоединения кислоты к флупиртину.
- 4. Лиофилизат по п.3, в котором кислотный остаток соли выбирают из группы, состоящей из глюконовой, муравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, фумаровой, оксималеиновой, пировиноградной, фенилуксусной, бензойной, п-аминосалициловой, эмбоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, оксиэтансульфоновой, этиленсульфоновой, галоидобензолсульфоновой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоновой, сульфаниловой и соляной кислот.
- 5. Лиофилизат по п.3 или 4, в котором кислотный остаток соли присутствует в количестве от 60 до 650 мг в расчете на 100 мг флупиртина.
- 6. Лиофилизат по п.5, в котором кислотный остаток соли присутствует в количестве от 200 до 400 мг в расчете на 100 мг флупиртина.
- 7. Лиофилизат по любому из пп.1-6, дополнительно содержащий по крайней мере одно вещество для структурирования осадка.
- 8. Лиофилизат по п.7, в котором веществом для структурирования осадка является маниит, сахароза или глицин.
- 9. Лиофилизат по п.7 или 8, в котором вещество для структурирования осадка присутствует в количестве от 10 до 1000 мг, считая на 100 мг флупиртина.
- 10. Лиофилизат по п.9, в котором вещество для структурирования осадка присутствует в количестве от 30 до 300 мг, считая на 100 мг флупиртина.
- 11. Лиофилизат по любому из пп.1-10, дополнительно содержащий по крайней мере один антиоксидант.
- 12. Лиофилизат по п.11, в котором антиоксидантом является бисульфит натрия или аскорбиновая кислота.
- 13. Лиофилизат по п.11 или 12, в котором антиоксидант присутствует в количестве от 0,5 до 10 мг, считая на 100 мг флупиртина.
- 14. Лиофилизат по п.13, в котором антиоксидант присутствует в количестве от 2 до 5 мг, считая на 100 мг флупиртина.
- 15. Лиофилизат по любому из пп.1-14, дополнительно содержащий детергент.
- 16. Лиофилизат по п.15, в котором детергентом является поливинилпирролидон.
- 17. Лиофилизат по п.15 или 16, в котором детергент присутствует в количестве от 10 до 150 мг, считая на 100 мг флупиртина.
- 18. Лиофилизат по п.17, в котором детергент присутствует в количестве от 10 до 50 мг, считая на- 6 008145100 мг флупиртина.
- 19. Лиофилизат по любому из пп.1-18, где фармацевтическая композиция для парентерального введения представляет собой раствор для инъекции или раствор для инфузии.
- 20. Применение лиофилизата флупиртина по любому из пп.1-19 для получения фармацевтической композиции для парентерального введения.
- 21. Применение по п.20, в котором лиофилизат растворяют в водной среде и/или органическом растворителе и получают фармацевтическую композицию для парентерального введения.
- 22. Применение по п.21, в котором лиофилизат растворяют в воде для инъекций.
- 23. Применение по п.21, в котором лиофилизат растворяют в буферном растворе.
- 24. Применение по п.21, в котором лиофилизат растворяют в смеси вода/органический растворитель.
- 25. Применение по любому из пп.21-24, в котором лиофилизат растворяют при комнатной температуре.
- 26. Способ получения фармацевтической композиции для парентерального введения, содержащего флупиртин, в котором лиофилизат, содержащий флупиртин по любому из пп.1-19, растворяют в водной среде и/или органическом растворителе и получают готовую к применению жидкую фармацевтическую композицию.
- 27. Способ по п.26, в котором лиофилизат растворяют в воде для инъекций.
- 28. Способ по п.26, в котором лиофилизат растворяют в буферном растворе.
- 29. Способ по п.26, в котором лиофилизат растворяют в смеси вода/растворитель.
- 30. Способ по любому из пп.26-29, в котором лиофилизат растворяют при комнатной температуре.
- 31. Способ по любому из пп.26-30, в котором фармацевтическая композиция для парентерального введения представляет собой раствор для инъекции.
- 32. Способ по п.31, в котором раствор для инъекции может вводиться внутривенно.
- 33. Способ по п.32, в котором лиофилизат растворяют в от 3 до 20 мл, предпочтительно от 9 до 15 мл воды для инъекций с получением раствора для инъекции, который может вводиться внутривенно.
- 34. Способ по п.31, в котором раствор для инъекции может применяться внутримышечно.
- 35. Способ по п.34, в котором лиофилизат растворяют в 3 мл воды для инъекций с получением раствора для инъекции, который может вводиться внутримышечно.
- 36. Способ по любому из пп.26-30, в котором фармацевтическая композиция для парентерального введения представляет собой раствор для инфузии.
- 37. Способ получения лиофилизата, содержащего флупиртин, по любому из пп.1-19, включающийa) получение раствора флупиртина путем добавления основной формы флупиртина к водной среде и его растворения в ней иb) лиофилизацию полученного раствора флупиртина.
- 38. Способ по п.37, в котором раствор флупиртина готовят в воде.
- 39. Способ по п.37, в котором раствор флупиртина готовят в водном растворе кислоты.
- 40. Способ по п.39, в котором раствор кислоты готовят путем растворения кислоты, выбранной из группы, состоящей из глюконовой, муравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, фумаровой, оксималеиновой, пировиноградной, фенилуксусной, бензойной, п-аминосалициловой, эмбоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, оксиэтансульфоновой, этиленсульфоновой, галоидобензолсульфоновой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоновой, сульфаниловой и соляной кислот, в воде.
- 41. Способ по любому из пп.38-40, в котором водную среду, используемую для растворения основной формы флупиртина, нагревают до температуры выше комнатной и затем добавляют основную форму флупиртина.
- 42. Способ по п.41, в котором водную среду нагревают до температуры от 30 до 90°С.
- 43. Способ по п.42, в котором водную среду нагревают до температуры 70°С.
- 44. Способ по любому из пп.37-43, в котором основную форму флупиртина добавляют при перемешивании к предпочтительно нагретой водной среде и растворяют ее в ней путем перемешивания.
- 45. Способ по любому из пп.37-44, в котором приготовленный раствор флупиртина перед лиофилизацией фильтруют.
- 46. Способ по п.45, в котором для фильтрации используют фильтр с диаметром пор 0,2 мкм.
- 47. Способ по любому из пп.37-46, в котором раствор флупиртина после фильтрации переносят в колбы для лиофилизации и эти колбы затем снабжают соответствующими пробками.
- 48. Способ по любому из пп.37-47, в котором раствор флупиртина хранят при температуре -45°С.
- 49. Способ по любому из пп.37-48, в котором лиофилизация включает главную сушку и досушивание.
- 50. Способ по п.49, в котором главную сушку проводят при температуре от -37 до -23°С и давлении от 10 до 100 миллибар.
- 51. Способ по п.49 или 50, в котором досушивание проводят при температуре 27°С и давлении 0,0001 миллибар.- 7 008145
- 52. Способ по любому из пп.37-51, в котором колбы, содержащие лиофилизат, после лиофилизации закупоривают в атмосфере азота.
- 53. Жидкая фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая флупиртин, которая может быть получена путем растворения лиофилизата, содержащего флупиртин, по любому из пп.1-19.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10327674A DE10327674A1 (de) | 2003-06-20 | 2003-06-20 | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
PCT/EP2004/006449 WO2004112754A1 (de) | 2003-06-20 | 2004-06-16 | Injizierbare darreichungsform von flupirtin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200600070A1 EA200600070A1 (ru) | 2006-06-30 |
EA008145B1 true EA008145B1 (ru) | 2007-04-27 |
Family
ID=33495162
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200600070A EA008145B1 (ru) | 2003-06-20 | 2004-06-16 | Инъецируемая галеновая форма флупиртина |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060252804A1 (ru) |
EP (2) | EP1987819B1 (ru) |
JP (1) | JP4617303B2 (ru) |
KR (1) | KR20060025182A (ru) |
CN (1) | CN1838943A (ru) |
AR (1) | AR044831A1 (ru) |
AT (2) | ATE553085T1 (ru) |
CA (1) | CA2528899A1 (ru) |
DE (2) | DE10327674A1 (ru) |
DK (1) | DK1987819T3 (ru) |
EA (1) | EA008145B1 (ru) |
ES (2) | ES2322999T3 (ru) |
PL (2) | PL1638532T3 (ru) |
PT (1) | PT1987819E (ru) |
RS (1) | RS20050941A (ru) |
TW (1) | TWI343261B (ru) |
UA (1) | UA84155C2 (ru) |
WO (1) | WO2004112754A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7592002B2 (en) * | 2005-10-31 | 2009-09-22 | Bioderm Research | Sugar esters for depilation (hair removal), demabrasion, and wrinkles reduction |
JP5283050B2 (ja) * | 2005-02-07 | 2013-09-04 | 国立大学法人京都大学 | 繊維強化複合材料 |
US20090325978A1 (en) * | 2006-08-14 | 2009-12-31 | Katsumi Onai | Stable lyophilized preparation |
US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
EP2350009B1 (en) * | 2008-06-09 | 2016-03-16 | TEVA GmbH | Sulfonate salts of flupirtine |
EP2346826A2 (en) * | 2008-06-09 | 2011-07-27 | AWD.pharma GmbH & Co.KG | Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine |
DE102010030053A1 (de) * | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
DE102017007385A1 (de) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Christoph Hoock | Maleatfreie feste Arzneimittelformen |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3416609A1 (de) * | 1984-05-05 | 1985-11-07 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten |
WO2002080912A1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Pharmacia Corporation | Reconstitutable parenteral composition containing a cox-2 inhibitor |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1795858C2 (de) | 1968-07-19 | 1979-01-11 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Benzylaminopyridine |
DE3133519A1 (de) | 1980-09-13 | 1982-06-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat" |
US4481205A (en) * | 1980-09-13 | 1984-11-06 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate |
JPH0665648B2 (ja) * | 1985-09-25 | 1994-08-24 | 塩野義製薬株式会社 | 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤 |
IN172468B (ru) * | 1990-07-14 | 1993-08-14 | Asta Medica Ag | |
ES2111659T3 (es) * | 1992-03-11 | 1998-03-16 | Asta Medica Ag | Comprimidos, granulados y nodulos con alto contenido en sustancias activas para formas de administracion solidas de alta concentracion. |
DE4319649A1 (de) | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Asta Medica Ag | Feste Flupirtin enthaltende orale Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe |
DE4327516A1 (de) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Ag | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
AUPN605795A0 (en) * | 1995-10-19 | 1995-11-09 | F.H. Faulding & Co. Limited | Analgesic pharmaceutical composition |
DE19541405A1 (de) | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des hämatopoetischen Zellsystems einhergehen |
JP2781783B2 (ja) * | 1996-07-30 | 1998-07-30 | 山形日本電気株式会社 | 半導体装置用パッケージ |
US6010719A (en) * | 1997-09-16 | 2000-01-04 | Universiteit Gent | Freeze-dried disintegrating tablets |
DE10048969A1 (de) | 2000-08-23 | 2002-03-14 | Mueller Schwefe Gerhard | Verwendung von Flupirtin zur Tinnitusbehandlung |
-
2003
- 2003-06-20 DE DE10327674A patent/DE10327674A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-06-16 KR KR1020057024383A patent/KR20060025182A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-16 AT AT08010996T patent/ATE553085T1/de active
- 2004-06-16 ES ES04739918T patent/ES2322999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-16 EP EP08010996A patent/EP1987819B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-16 DK DK08010996.0T patent/DK1987819T3/da active
- 2004-06-16 DE DE502004009045T patent/DE502004009045D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-16 PL PL04739918T patent/PL1638532T3/pl unknown
- 2004-06-16 UA UAA200600532A patent/UA84155C2/ru unknown
- 2004-06-16 PL PL08010996T patent/PL1987819T3/pl unknown
- 2004-06-16 TW TW093117391A patent/TWI343261B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-06-16 EP EP04739918A patent/EP1638532B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-16 CA CA002528899A patent/CA2528899A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-16 EA EA200600070A patent/EA008145B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-16 RS YUP-2005/0941A patent/RS20050941A/sr unknown
- 2004-06-16 AT AT04739918T patent/ATE423549T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-06-16 US US10/560,420 patent/US20060252804A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-16 PT PT08010996T patent/PT1987819E/pt unknown
- 2004-06-16 ES ES08010996T patent/ES2388088T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-16 JP JP2006515943A patent/JP4617303B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-16 CN CNA2004800239267A patent/CN1838943A/zh active Pending
- 2004-06-16 WO PCT/EP2004/006449 patent/WO2004112754A1/de active Application Filing
- 2004-06-18 AR ARP040102141A patent/AR044831A1/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3416609A1 (de) * | 1984-05-05 | 1985-11-07 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten |
WO2002080912A1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Pharmacia Corporation | Reconstitutable parenteral composition containing a cox-2 inhibitor |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL1638532T3 (pl) | 2009-07-31 |
TW200509984A (en) | 2005-03-16 |
DK1987819T3 (da) | 2012-07-16 |
EA200600070A1 (ru) | 2006-06-30 |
AR044831A1 (es) | 2005-10-05 |
CN1838943A (zh) | 2006-09-27 |
EP1987819B1 (de) | 2012-04-11 |
JP4617303B2 (ja) | 2011-01-26 |
US20060252804A1 (en) | 2006-11-09 |
PL1987819T3 (pl) | 2012-09-28 |
UA84155C2 (ru) | 2008-09-25 |
ATE553085T1 (de) | 2012-04-15 |
ES2322999T3 (es) | 2009-07-03 |
ES2388088T3 (es) | 2012-10-08 |
DE10327674A1 (de) | 2005-01-05 |
EP1987819A1 (de) | 2008-11-05 |
TWI343261B (en) | 2011-06-11 |
EP1638532A1 (de) | 2006-03-29 |
PT1987819E (pt) | 2012-07-06 |
RS20050941A (en) | 2007-09-21 |
EP1638532B1 (de) | 2009-02-25 |
JP2007506660A (ja) | 2007-03-22 |
WO2004112754A1 (de) | 2004-12-29 |
CA2528899A1 (en) | 2004-12-29 |
DE502004009045D1 (de) | 2009-04-09 |
ATE423549T1 (de) | 2009-03-15 |
KR20060025182A (ko) | 2006-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0652751B1 (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
JP2645427B2 (ja) | 混合ミセル溶液 | |
HU195918B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing non-steroide antiflogistic active components | |
KR100869752B1 (ko) | 레보시멘단의 약학적 액제 | |
US7638556B2 (en) | Freeze-dried product of N-[o-(p-pivaloyloxy benzenesulfonylamino)benzoyl]glycine monosodium salt tetra-hydrate and a process for the manufacture thereof | |
EA008145B1 (ru) | Инъецируемая галеновая форма флупиртина | |
BG107748A (bg) | Фармацевтичен състав на дронедарон за парентерално приложение | |
JP4326148B2 (ja) | ダルホプリスチンおよびキヌプリスチンに基づく医薬組成物ならびに調製 | |
EP1002531A1 (en) | A water-miscible composition of non-steroidal antiinflammatory drugs | |
IL129607A (en) | Stabilized pharmaceutical preparations based on quinopristine and delopopristine and a process for their preparation | |
CA2142445C (en) | Injection solutions of azosemide which are ready for injection | |
US20130096163A1 (en) | Injectable dosage form of flupirtine | |
WO2005123137A2 (en) | Lyophilized pharmaceutical composition comprising moxifloxacin hydrochloride | |
KR100738021B1 (ko) | 은행엽 엑스 고농도 함유 주사제 | |
CN1589795A (zh) | 尼莫地平冻干组合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ KG RU |