HU196738B - Process for producing new alpha-chlorinated carbonates - Google Patents

Process for producing new alpha-chlorinated carbonates Download PDF

Info

Publication number
HU196738B
HU196738B HU874491A HU449187A HU196738B HU 196738 B HU196738 B HU 196738B HU 874491 A HU874491 A HU 874491A HU 449187 A HU449187 A HU 449187A HU 196738 B HU196738 B HU 196738B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
chlorinated
preparation
alpha
Prior art date
Application number
HU874491A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard Barcelo
Jean-Pierre Senet
Original Assignee
Poudres & Explosifs Ste Nqle
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Poudres & Explosifs Ste Nqle filed Critical Poudres & Explosifs Ste Nqle
Publication of HU196738B publication Critical patent/HU196738B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (II) általános képletű új alfa-klórozott karbonátok előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított karbonátok igen értékes vegyületek, melyek a legkülönbözőbb területeken használhatók például, mint oldószerek, lágyítók, síkosító anyagok, átészterező reagensek, vagy közbenső termékek peptidek szintéziséhez.
Bizonyos szintézisek végrehajtásakor, melyekben aminosavak fordulnak elő, átmenetileg megkell védeni a savak aminfunkcióit. Az aminfunkciót igen gyakran blokkolják karbamátcsoporttá való átalakítás útján, ami elkerülhetővé teszi a racemizálódás jelenségét az összekapcsoláskor, és könnyen eltávolítható például acidolízissel, hidrogenolízissel vagy más ismert eljárással (E. Schröder, K. Lűbke, „The Peptides, 1. kötet, 39. oldal, Academíc Press, New York — London, 1965).
Az ilyen célra leginkább használt csoportok:
— benzil-oxi-karbonil (Z), — terc-butil-oxi-karbonil (BOC), — fluorenil-metil-oxi-karbonil (FMOC), — triklór-etil-oxi-karbonil (TROC), — vinil-oxi-karbonil (VOC).
Különösen jelentős a terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC).
E védőcsoportok bevezetése céljából általában megfelelő klór-formiátot reagáltatunk az aminfunkcióval.
Klór-formiátok azonban nem mindighasználhatók. Ez a helyzet például p-nietoxi-benzi]-, furfuril- vagy terc-butil-klór-formiát esetében. Az utóbbi például még in situ előállításkor sem ad kielégítő eredményt, mert karbamidok képződnek foszgénfelesleg jelenlétében.
A karbamátképzésre ajánlott egyéb reagensek:
— különböző védőcsoportok azidjai. Szintézisük több lépésben hajtható végre és igen kényes. Robbanásszerűen bomolhatnak el, mint a BOC amidja, — BOC-, n-metoxi-benzil- vagy furfuril-fluoridok, de előállításuk nehéz, minthogy C1OFF és BrOOF alapanyagok használatát igénylik, melyek nem ipari termékek és óvatosan kell őket kezelni, _ néhány próbát végeztek igen sajátos karbonátokkal, például a védőcsoportok és a p-nitro-fenil-csoport vegyes karbonátjaival, de ezek nem reagálnak minden aminosawal. Alkohol vagy fenol képződik, mely gyakran nehezen távolítható el, és a reakció reverzibilis;
— a védőcsoportok di karbonátjai. Szintézisük kényes és költséges. Ezenfelül egy védőcsoport elvész;
— oxim-, büdroszukcinimid-, enol- vagy S-dimetil-pirimidil-karbonátok, melyek szintén nehezen állíthatók elő és alapanyagaik drágák.
Ezért évek óta fennáll az igény új és jó kitermeléssel, könnyen előállítható, stabil vegyületek iránt, melyek nehézség nélkül használhatók a legfontosabb védőcsoportoknak az aminosavak aminfunkcióján való megkötésére és használatuk nem jár a fent felsorolt kényelmetlenségekkel.
A találmány szerinti eljárással előállított új alfa-klórozott karbonátok képletében
X3 jelentése három fluor-, klór- vagy brómatom, és
R* jelentése helyettesítetlen vagy 2-4 halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, fluorenil-metil-csoport, trimetil-szilil-etil-csoport vagy p-nitro-benzil-csoport.
X3 előnyösen klóratom, és az R* szubsztituensek igen eltérőek lehetnek, például halogénatom, szilíciumatomot tartalmazó csoportok, nitrogén-, oxigénatomot tartalmazó csoportok. R1 jellemzően az aminosavak aminfunkciójának karbamátok formájában való megvédésére szokásosan használt csoportot, mint terc-butil-, ρ-nitro-benzil-, 9-fluorenil-metil-,
2,2,2-triklór-etil-, trimetil-szilil-etil-csoportot jelent.
A találmány szerint az új alfa-klórozott karbonátokat úgy állítjuk elő, hogy egy R1 OH általános képletű hidroxilezett vegyületet egy (IV) általános képletű alfa-klór-formiáttal - melyekben X3 és R1 jelentése a fenti — reagáltatunk oldóközegben, -20 ° és *50 °C közötti hőmérsékleten, savakceptor jelenlétében, melyet a két reagens után adunk a reakcióelegyhez.
Ilyen körülmények között az 1. reakcióvázlatban megadott reakció játszódik le.
Az oldóközeg a reagensekkel szemben közömbös egy vagy több oldószerből áll. Előnyösen klórozott alifás oldószereket, például diklór-metánt vagy diklór-etánt; ciklusos vagy acíklusos étereket; ketonokat, mint acetont vagy 2-butanont; nitrileket; észtereket vagy alifás vagy aromás szénhidrogéneket használunk.
Savakceptorként általában szerves vagy ásványi bázist, előnyösen piridint vagy trietil-amint alkalmazunk.
A bázist a két reagens után adjuk az elegybez, előnyösen fokozatosan,
A hőmérséklet előnyösen —5 0 és *5 °C közé esik. A reakció végén az elegyet néhány perctől néhány óráig szobahőmérsékleten tartjuk.
Az alfa-klórozott klór-formiátokat klór-formiátok klórozása, vagy előnyösen a megfelelő aldehidek foszgénes kezelése útján állítjuk elő, a 40153, számú európai szabadalmi leírás szerint.
A kiindulási vegyületeket és a bázist általában sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk. Az alkoholt feleslegben alkalmazhatjuk.
A kapott karbonát szokásos módszerekkel könynyen izolálható.
A találmány szerinti karbonátokat mindezideig nem írták le az irodalomban. A szerkezetükben lévő (b) általános képletű csoport nagyfokú eredetiséget és Igen specifikus tulajdonságokat kölcsönöz a vegyületeknek, ami igen hasznos szintézis-köztitermékekké teszi azokat.
Az új alfa-klórozott karbonátok az aminosavak aminfunkciójának megvédésére használhatók az alábbiak szerint.
A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet oldóközegben savmegkötő reagens jelenlétében, —5 ° és 100 C közötti hőmérséldeten egy (111) általános képletű aminovagy iminokarbonsawal '/agy ezek egyikének észterével vagy amidjával reagáltatjuk, amelyben,
R3 és R4 jelentése természetes vagy szintetikus optikailag aktív vagy racém aminocsoport, amely szabad vagy benzil-oxi-karbonil-, tozil-, benzil-, nitrovagy acetil-amino-metil-csoporttal védett funkciós csoportokat tartalmaz,
E reakció a 2. reakcióvázlattal írható le.
E reakció meglepő; valóban HC1 eliminálódik, de anélkül, hogy az amiinosavmaradék a klóratomot viselő szénatomhoz kapcsolódna a 3. reakcióvázlat szerint, amint ez normálisan várható lenne és például egy alfa-klórozott vegyület és sav reagáltatásakor bekövetkezik a 4. reakdóvázlat szerint (ASTRA - 2.201870 számú francia szabadalmi leírás).
Ezzel szemben az új alfa-klórozott vegyületekben a (c) általános képletű csoport az anánosav nitrogénatomjához kapcsolódik CX3CHO általános képletű aldehid képződése közben.
Kiindulási aniino- vagy iminokarbonsavként természetes vagy szintetikus, optikailag aktív vagy inaktív, vagy racém vegyület használható.
Az R3 vagy R4 szubsztituens jelentése aminosavcsoport, amely blokkolt vagy nem blokkolt funkciós csoportokat, mint amino-, irnino-, merkapto-, hidroxi]- vagy karboxilcsoportot tartalmazhat.
Az IC csoport jelenthet hidrogénatomot is, és az R3 csoport jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely C1I3S-, -SH, -COOH, -OH, NH2, (C6H5-CH2OCO), -conh2, -NHSO2C6H4CH3i C6H5-csoporttal vagy (d), (e), (f) vagy (g) képletű csoporttal helyettesített, vagy R3 és R4 nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy pirrolidinocsoportot képeznek.
A savat valamely származéka formájában, például észter vagy amid formában használhatjuk.
Aminosavként L-fenil-alanint, L-prolint, glicint, L-tirozint, L-szerint, L-aszparaginsavat, glicin-etil-észtert, fenil-glicint, L-alanint, triptofánt, aszparaginsav-benzil-észtert, hisztidint, hisztidin-tozilátot, alanint, valint, izoleucint, leucint, metionint, glutaminsav-benzil-észtert, tirozin-benzil-étert, szerint, treonint, nitroarginint, benzil-oxi-karbonil-lizint vagy acetil-amino-metil-ciszteint alkalmazunk. [Basic principle of organic chemistry, Roberts and Caserio W.A., Benjámin, Inc. (1965) 30. N. Y. Amerikai Egyesült Államok], alfa-Klórozott karbonátokként előnyösen olyanokat használunk, melyekben X3 klóratomot jelent és R1 az aminfunkció acilezésére leggyakrabban használt védőcsoportok egyikét jelenti, mint például
1.2.2.2- tetraklór-etil- és 2’,2’,2’-triklór-etil-, 9-fluorenil-nietil·, p-nitro-benzil- vagy 2-trimetil-szilil-etil-karbonátot. E karbonátok rendkívül hasznosak nem védett hidroxi-aminosavak, mint L-szerint vagy L-tirozin esetében. Különösen fontos vegyület az
1.2.2.2- tctraklór-etil-terc-butil-karbonát.
Savmegkötőszer szükséges a reakció folyamán képződő sósav eltávolításához. Savmegkötőszerként szerves vagy ásványi bázis használható.
Az előnyben részesített bázisok közül megemlíthetjük a nátrium- vagy kálium-hidroxidot, a nátrium· vagy kálium-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, a magnézium-oxidot, melyeket általában vizes oldat formájában használunk; és a tercier aminokat, például piridint és trietil-amint.
A bázikus vegyületet leggyakrabban feleslegben alkalmazzuk, előnyösen 1,1—3 ekvivalens mennyiségben a megvédendő aminfunkció mennyiségére vonatkoztatva.
A pH-t előnyösen állandó értéken tartjuk az egész reakció folyamán hagyományos eszközök segítségével.
Az oldóközeg a reagensekkel szemben inaktív egy vagy több oldószerből állhat. Szerves oldószerként előnyösen klórozott alifás szénhidrogéneket, mint diklór-metánt vagy 1,2-diklór-etánt; ciklusos vagy aciklusos étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt; acetont, piridint acetonitrilt, dimetil-formamidot, alkoholokat, mint etanolt vagy terc-butanolt használunk. Víz is használható akár egyedül, akár a felsorolt oldószerekkel elegyítve. Különösen előnyös a dioxán/víz 1:1 elegy.
A reakcióhőmérséklet függ az oldószer természetétől, a kiindulási anyagok reakcióképességétől, valamint egyéb reakciókörülményektől. A hőmérséklet előnyösen 0 30 °C
Leggyakrabban légköri nyomáson dolgozunk. A reakcióidő változó, általában 1/2-36 óra, leggyakrabban 2-6 óra.
A kiindulási vegyületeket sztöchiometrikus menynyiségben alkalmazhatjuk. Leggyakrabban az egyik reagenst feleslegben használjuk.
A reagensek hozzáadás! sorrendje nem alapvető jellemzője a találmánynak. Általában az alfa-klórozott karbonátot az aminosav után alkalmazzuk.
A blokkolt aminosavak könnyen regenerálhatók és kristályos formában izolálhatok, adott esetben ammóniumsóvá — például diciklohexil-ammóníumsóvá — való átalakítás útján.
A hozzáférhető alapanyagokból egyszerű módszerrel előállított találmány szerinti új alfa-klórozott karbonátoknak köszönhetően a legkülönbözőbb aminosavak aminfunkciója blokkolható karbamátok formájában, az összes ismert védőcsoport segítségével. Mostanáig ez vagy lehetetlen volt, vagy nagyon nehezen lehetett végrehajtani, A kitermelések igen magasak. A reakciókörülmények kíméletesek és nem következik be racemizálódás.
Az így megvédett aminosavakon a savi funkció minden kívánt kapcsolási művelete elvégezhető, melyek szokványosak a peptidszintézisben (lásd például N. Gross, J. Meienhofer, Eds., „The Peptides. Analysis, Synthesis, Biclogy”. Academic Press, New York — London, 3. kötet, 1980).
Ezen aminosavszármazékok nagyon hasznos köztitermékek élelmiszerek és gyógyszerek gyártásához. Példaként megemlíthető az ASPARTAM szintézise (lásd Ide és munkatársai, Tetrahedron 39/24, 4121— -4126/1983/).
1. példa
1,2,2,2-Tetraklór-etil-terc-butil-karbonát szintézise
Egy adagban 9,9 g (0,04 mól) 1,2,2,2-telraklór-etil-klór-formiátot adunk terc-butanol (3 g, 0,04 mól) diklór-metánnal (50 ml) készült oldatához. Lehűtjük 0 °C-ra és cseppenként 3,2 g (0,04 mól) piridint adunk hozzá. Környezeti hőmérsékleten 4 óráig keveijük. Ezután 20 ml jeges vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és 20 ml jeges vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 11,3 g (99% kitermelés) fehér szilárd anyagot kapunk, melyet petroléterből átkristályosítunk (87% kitermelés, olvadáspont 70 °C); 9,9 g tisztított karbonátot kapunk.
Forráspont (Fp.): 96 °C/866 Pa.
ÍR (infravörös spektrum) nCO 1770 cm'1 1 H-NMR (protonmágneses magrezonancia spektrum) (CDClj, TMS): 1,5 (s, CH3), 6,7 (s, CH).
196.738
2. példa
a) terc-Butil-oxi-karbonll-L-fenil-alanin preparálá- 5 sa (1 képletű vegyület)
L-Fenil-alanint (1,65 g; 10 millimól) vizes dioxánbán (1:1; 30 ml) oldunk. Hozzáadunk 4,2 ml (30 millimól) trietil-amlnt és oldódásig (körülbelül 10 perc) keverjük. Ekkor hozzáadunk 2,85 g (10 mllli- in mól) terc-butil-1,2,2,2-tetraklór-etil-karbonátot és 20 C-on 6 óráig keverjük. Hozzáadunk 50 ml vizet és 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk (pH 2-3), majd 3x30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített nátrium-klorld-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett ·, g szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket etil-acetátból és petroléterből kristályosítjuk. 2,1 g várt karbonátot kapunk (79% kitermelés).
Olvadáspont (op.): 85-37 ’C.
QP'irodalmi· 86—88 C,
Forgatökepesség üq -+28° (c« 1,5, EtOH) 20 [aj10 . + 24//(0= 1,5, EtOH).
D.irod.
b) N-terc-Butil-oxi-karbonil-L-alanin előállítása
Az a) pont eljárását követjük.
1,78 g (20 millimól) alaninból kiindulva 3,4 g __ (90% kitermelés) BOC-L-alanint kapunk.
Op.: 80-81 °C.
Op.lroa = 83-84 ’C.
•Μθ.24,9° (c 2,1, AcOH), ' ^ EHrod* “22,4 ’ (c= 2,1, AcOH). 30
3. példa terc-Butil-oxi-karbonil -L-prolin előállítása
A 2. példa eljárását követjük. 1,15 g (100 mlllimól) L-prolinból kiindulva 1,95 g (91% kitermelés) várt karbonátot kapunk.
Op.: 130-131 C.
Op.lrod = 132-133 °C.
[α]ρ°« -60 °C (c-2,0, AcOH), [a]K° - -60,2’ (c* 2,0, AcOH).
‘Írod
4. példa terc-Butil-o xl-karbonll-glicin (BOC-Gly) előállítása
A 2. példa eljárását követjük. 0,75 g (10 milllmól) gliclnből kiindulva 1 £ g (86% kitermelés) várt karbamátot kapunk.
Op.: 80-85 ’C.
OPlrod- 86-88 ’C.
5. példa
a) BOC-Gly előállítása ellenőrzött pH-nál
5,6 g (0,075 mól) glicint 150 ml vizes dloxánban (50%) oldunk és a pH-ι: 4 n nátronlüggal beállítjuk. Egy adagban hozzáadunk 2,36 g (0,083 mól) 1,2,2,2-tetraklór-etil-terc-butil-lrarbonátot és a pH-t 4 n nátrium-hldroxld-oldat hozzáadásával állandó értéken tartjuk. A reakció lezajlása után hozzáadunk körülbelül 200 ml vizet, majd a vizes fázist 2x100 ml etil-éterrel mossuk. A vizen fázist 6 n sósavoldattal pH· » 3-lg megsavanyítjuk és 3x200 ml etil-acetáttal (AcOEt) extraháljuk. Szárítás és az oldószer lepárlása után AcOEt/petroléter (40-70 ’C) elegyből átkristályosítjuk. 85—87 ’C-on olvadó BOC-glidnt kapunk.
PH időtartam lúgfogyasztás kitermelés
10 5h 2 ekv. 45 %
9 20h 2 ekv. 71,4%
8 30h 1 ekv. 31 %
b) Az a) pontban leírt eljárást alkalmazzuk különböző arrdnosavakat használva.
Az eredményeket a következő táblázatban tüntetjük fel:
Aminosav pH Kitermelés Op ’C % W c/oldószer
Pro 8,6 80 135-136 -60 1/AcOH
Trp 8,3 74 135-140 -21,1 1/AcOH
Asp (OBzl M 42 98-100 -19 2/DMF
His (Tos) 10 50 154 +25,4 1/MeOH
Alá 10,1 70 84 -25,5 2/AcOH
Val 9,5 80 78 - 6,0 1/AcOH
De 9,5 71 66 + 3,3 1/AcOH
Leu 9,75 95 75 -27 1/AcOH
Met 9,7 75 olaj — —
Glu (OBzl) 9 42 132 (DCHA Diciklo-hexil-ammóniumsó) *13,6 1,1/MeOH
His (Tos * 50 154 +25,4 1/MeOH
Tyr (bzl) 9,8 43 98-100 +27,4 2/EtOH
Ser (Bzl) 9,5 74 61 +21 2/EtOH/80%/
Thr(Bzl) 9,0 76 114 +16,3 1/MeOH
Arg(NOa) 9,5 46 — - —
Lys(Z) 10,2 84 olaj -
* használt bázis: trietil-amln
6. példa terc-Butil-oxi-karbonil-L-tirozin előállítása
1,81 g (10 millimól) tirozint 20 ml vizes dioxánban (1:1) oldunk 1,4 ml (10 millimól) trietil-amin és 15 millimól nátronlúg hozzáadásával. Ezután hozzáadunk 2,85 g 10 millimól) terc-butil-1,2,2,2-tetraklór-etil-karbonátot és 6 óráig 20 °C-on keverjük.
Ezután a 2. példában leírt módon járunk el.
A kapott terméket diciklohexil-ammóniumsó foriájában kristályosítjuk.
0p.;206 °C
OP irod.= 212 °C7. példa terc-Butil-oxi-karbonil-L-szerin előállítása
A 2. példában leírt eljárást követjük, de a reakció időtartama 6 óra helyett 24 óra. 1,05 g (10 millimól) L-szerinböl kiindulva 3,1 g (78% kitermelés) kívánt karbonátot kapunk diciklohexil-ammóniumsó alakjában.
Op.: 139-140 °C.
°Pirod:140-142°C·
Wd - +8 ° (c= 2,8 (MeOH).
13°(c=3,0,MeOH).
8. példa terc-Butil-oxi-karbonil-aszparaginsav előállítása , Az előző példában leírt eljárást követjük.
- 1,33 g (10 millimól) L-aszparaginsavból kiindulva
1,4 g (60% kitermelés) várt savat kapunk.
Op.: 116-118 °C.
Op.irod : 114-116 °C.
[a]5° ‘ —5 ° (c= 1,0, MeOH).
^irod.'-6’2’^1’0’Me0H)·
9. példa l,2,2,2-Tetraklór-etil-9-fluorenil-metil-karbonát előállítása (2 képletű vegyület)
Egy adagban 6,7 g (0,027 mól) 1,2,2,2-tetraklói-etil-klór-formiátot adunk 9-fluorenil-metanol (4,9 g, 0,025 mól) 50 ml diklór-metánnal készült oldatához.
Lehűtjük 0 °C-ra és cseppenként 2,2 ml piridint adunk hozzá. 4 óráig 0 °C-on keverjük. Ekkor hozzáadunk 50 ml diklór-metánt és a szerves fázist 2x50 ml jeges vlzzfl mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítva 9,3 g várt karbonátot kapunk (98% kitermelés).
Op.: 98-100 °C.
IR,uC=O1750 cm'1 1 H-NMR (CDClj, TMS) 4,5 ppm CHj-O, 6,75 ppm^H-Cl
10. példa
9-Fluorenil-me t il-oxi-karbonil -L-fenil-alanin előállítiisa (3 képletű vegyület)
0,83 g L-fenil-alanim: (5 millimól) 0,4 ml trietil-amint (10 millimól) tartalmazó vizes dioxán (1:2, 12 ml) oldunk. Lehűtjük 0 °C-ra és egy adagban hozzáadunk 2,05 g (5 millimól) fenti karbonátot 4 ml dioxánban oldva. 2 óra múlva 0 °C-on hozzáadunk 20 ml vizet és 2x20 ml éténél extraháljuk. Ekkor a vizes fázist 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk (pH 2-3) és 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket etil-acetátbóí és petroléterből kristályosítva 1,44 g várt származékot kapunk (75% kitermelés).
Op.: 178-179 °C.
Op-irod : 178-179 °C (Irodalmi: L. Lapatsanis és munkatársai. Synthesis 671 /1983/).
11. példa
9-Fluorenil-metil-oxi-karbonil-L-prolÍn (FMOC-Pro)(4 képletű vegyület)
A 10 példa eljárását követjük. 0,50 g (5 millimól) L-prolinból kiindulva 11,4 g (83% kitermelés) FMOC-L-prolint kapunk.
Op.: 112-113 °C.
0P.kodjió-ii7‘c.
12. példa
9-Fluorenil -metil-oxi-karbonil -L-szerin előállítása (5 képletű vegyület)
A 10. példa eljárását követjük, de a reakciót 24 óra alatt 20 °C-on hajtjuk végre. 0,53 g (5 millimól) L-szerinből kiindulva 1,32 g (81% kitermelés) FMOC-L-szerint kapunk.
Op.: 73-75 °C. Átkristályosítás után az olvadáspont 83—86 °C.
OP-írod?86-88 °C
13. példa
2,2^-Triklór-etill’,2’,2’,2’-tetraklór-etU-karbonát előállítása (6 képletű vegyület)
Az 1. példa eljárását követjük. 14,9 g (0,1 móQ triklór-etanolból kiindulva 24,1 g (67% kitermelés) várt karbonátot kapunk.
Fp.:108 °C/6,6Pa.
Op.: 36 °C.
IR pCO= 1770 cm'1.
1 H-NMR (CDC13, TMS): 4,85 (s, CHa), 6,7 (s, CH)
14. példa
Triklór-etoxi-karbonil-L-fenll-alanln (TROC-L-Phe) előállítása (7 képletű vegyület)
A 10. példa eljárását követjük. 0,83 g (5 millimól) L-fenil-alaninból és 1,98 g (5,5 millimól) 2,2,2-triklór-etil-1'2 ’,2 ’ 2 ’-tetraklór-etil-karbonátból kiindulva 1,43 g (84% kitermelés) TROC-Ufenil-alanint kapunk.
Op : 128-129 °C.
Op,jrod :129-130 °C.
15. példa
Triklór-etoxi-karbonil-L-szerin előállítása (8 képletű vegyület)
A 12. példa eljárását követjük. 0,53 g (5 millimól) L-szerinből és 1,98 g (5,5 miJÍimól) 13. példa szerinti karbonátból kiindulva 1,15 g (82% kitermelés) TROC-L-szerint kapunk.
Op.: 111-113 °C.
Op.irod : 114-115’C.
16. példa
1,2,2,2-Tetraklór-etiI-2-trimetil-szilil-etÍl-karbonát előállítása (9 képletű vegyület)
Az 1, példa eljárását követjük. 5,91 g trimetil-ezilil-etanolból és 12,35 g tetraklór-etil-klór-formlátból kiindulva 13,6 g (82% kitermelés) várt terméket -kapunk.
Fp.: 92-94 °C/6,6 Pa.
IR pCO = 1750 cm’*. , 1 H-NMR (CDC13, TMS külső standard): 0,1 (s, CH3-Si), 1,1 (t, CHa-Si), 4,35 (t, CHj-0), 6,7 (s, CH-G).
17. példa
Trimetil-szüil-etil-oxi-karbonil-L-fenil-alanin előállítása (10 képletű vegyület)
A 12. példa eljárását követjük. 0,83 g (5 millimól) fenil-alanlnból és 1,8 g (5,5 millimól) fenti karbonátból kiindulva 1,4 g (100% kitermelés) trimetil-szilil-etoxl-karbonil-L-fenil-alanint kapunk olaj alakjában.
1 H-NMR (CDG3, TMS): 0 (s, CH3-Si), 0$ (t, CH2 -Si), 3,0 (CH2Ph), 4,0 (t, O-CHa-C-Si), 4,5 (m, CH-N), 5,2 (s, NH), 7,2 (s, Ph-H), 8,7 (C-OH).
COj . o
A kapott olajhoz 2 ml diciklohexil-amint adunk 5 ml éterben oldva. Kristályosítás után 1,93 g (78% kitermelés) diciklohexil -ammóniumsót kapunk.
Op.: 111-112 °C.
18. példa p-Nitro-benzil-1,2,2,2-tetraklór-etll-karbonát szintézise
3,83 g (25 millimól) p-nitro-benzil-alkoholt és 6,17 g (25 millimól) 1,2,2,2-tetraklór-etil-klór-fornüátot 50 ml diklór-metánban oldunk. Lehűtjük 0 °C-ra és csépienként 2,02 ml piridint adunk hozzá. 4 órán át 10 ’C-on keverjük, majd 50 ml jeges vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és még 2x50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk.
8,7 g várt terméket kapunk (96% kitermelés).
Fp.: 190-195 °C/66,6 Pa.
Op.: 53-55 °C (kristályosításhoz használt oldószer; vizes etanol, kristályosítás utáni kitermelés:
54%).

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (11) áltahínos képletű új alfa-klórozott karbonátok előállítására, ahol
    X3 jelentése három fluor-, klór- vagy brómatom, és
    R1 jelentése helyeltesítetlen vagy 2-4 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluorenil-metil-csoport, trimetil-szilil-etil-csoport vagy p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy R* OH általános képletű vegyületet - ahol R* jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (IV) általános képletű alfa-klórozott klór-formiáttal - ahol X3 jelentése a fenti - reagáJtatunk oldóközegben, —20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, savakceptor jelenlétében, melyet a két kiindulási vegyület után adunk a reakcióelegyhez.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű alfa-klórozott karbonátok előállítására, ahol
    X3 három klóratomot jelent és
    R1 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy R* OH általános képletű vegyületet - ahol R’ jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (IV) általános képletű vegyülettel - ahol X3 Jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk —20 ”C és +50 °C közötti hőmérsékleten, savakceptor jelenlétében.
  3. 3. Az L.vagy 2, igénypont bármelyike szerinti el{árás olyan (II) általános képletű alfa-klórozott karjonátok előállítására, ahol R* jelentése terc-butil-, 9-fluoreniI-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, trimetil-szilil-etil-, p-nitro-benzil-csoport és
    X3 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy R1 OH általános képletű vegyületet - ahol R’ jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X3 jelentése a tárgyi kör szerinti, —20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten savakceptor jelenlétében.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,2,2,2-tetraklór-etil-terc-butil-karbon át előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,2,2,2-tetraklór-etil-klór-formiátot és terc-butanolt reagáltatunk —20 és +50 °C közötti hőmérsékleten, savakceptor jelenlétében.
  5. 5, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savakceptorként szerves vagy ásványi bázist használunk.
  6. 6. Az 5, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázist fokozatosan adjuk a reakcióelegyhez.
  7. 7, Az 5. vagy 6, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként piridint vagy trietil-amint használunk.
  8. 8. Az 1., 6, vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagensekkel szemben közömbös egy vagy több oldószerből, mint, klórozott alifás oldószerekből, ciklusos vagy aciklusos éterekből, ketonokból, nitrilekből, észterekből és alifás vagy aromás szénhidrogénekből álló oldóközeget használunk.
HU874491A 1984-02-16 1985-02-15 Process for producing new alpha-chlorinated carbonates HU196738B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8402328A FR2559764B1 (fr) 1984-02-16 1984-02-16 Nouveaux carbonates a-chlores, leur procede de fabrication et leur application a la protection des fonctions amine des amino-acides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU196738B true HU196738B (en) 1989-01-30

Family

ID=9301084

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85582A HU194813B (en) 1984-02-16 1985-02-15 New process for production of protected amin acids
HU874491A HU196738B (en) 1984-02-16 1985-02-15 Process for producing new alpha-chlorinated carbonates

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85582A HU194813B (en) 1984-02-16 1985-02-15 New process for production of protected amin acids

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4652665A (hu)
EP (1) EP0154581B1 (hu)
JP (2) JPH0699369B2 (hu)
CN (1) CN85101227A (hu)
AT (1) ATE34973T1 (hu)
CA (1) CA1244452A (hu)
CS (1) CS249538B2 (hu)
DE (1) DE3563205D1 (hu)
DK (1) DK168332B1 (hu)
ES (1) ES540448A0 (hu)
FI (1) FI87194C (hu)
FR (1) FR2559764B1 (hu)
HU (2) HU194813B (hu)
IE (1) IE58113B1 (hu)
IL (1) IL74302A (hu)
SG (1) SG86188G (hu)
SU (1) SU1375123A3 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2574075B1 (fr) * 1984-12-04 1987-09-18 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese d'esters actifs d'acides carboxyliques, nouveaux carbonates alpha-halogenes utiles pour cette synthese et leur mode d'obtention
FR2586415B1 (fr) * 1985-08-23 1987-11-20 Poudres & Explosifs Ste Nale Nouveaux halogenoformiates de dihalogeno-2,2 vinyle, leur procede de preparation et leurs applications
US5202454A (en) * 1986-07-11 1993-04-13 Societe Nationale Des Poudres Et Explosifs Process for the manufacture of 1-bromoalkyl hydrocarbyl carbonates
US5227497A (en) * 1988-04-04 1993-07-13 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing N2 -(1-carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysine derivative
US4942248A (en) * 1988-12-01 1990-07-17 Ppg Industries, Inc. Tertiary-alkyl esters of 1H-benzotriazole-1-carboxylic acids
WO2014171398A1 (ja) * 2013-04-19 2014-10-23 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 アルキルベンゼン組成物およびアルキルベンゼスルホン化物の製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE121223C (hu) *
GB828871A (en) * 1957-07-12 1960-02-24 Shell Res Ltd Herbicidal compositions
US3467690A (en) * 1965-05-12 1969-09-16 Lilly Co Eli 3,5-dimethoxybenzyl carbonate esters
DE1543630A1 (de) * 1966-12-23 1969-07-31 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von tert. Butyloxycarbonylderivaten von Aminosaeuren
US3875207A (en) * 1967-01-25 1975-04-01 Ciba Geigy Corp Process for the temporary protection of amino groups in peptide syntheses
US3944590A (en) * 1967-01-25 1976-03-16 Ciba-Geigy Corporation Process for the temporary protection of amino groups in peptide syntheses
GB1426717A (en) * 1972-03-13 1976-03-03 Astra Laekemedel Ab Penicillins
LU80207A1 (de) * 1978-09-07 1980-04-21 H Kalbacher Neue substituierte kohlensaeureester und urethane,verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
FR2482587A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores

Also Published As

Publication number Publication date
US4960881A (en) 1990-10-02
SG86188G (en) 1989-09-01
FR2559764A1 (fr) 1985-08-23
FI850589A0 (fi) 1985-02-13
CA1244452A (en) 1988-11-08
DK70285A (da) 1985-08-17
ES8602593A1 (es) 1985-12-01
IE58113B1 (en) 1993-07-14
IE850316L (en) 1985-08-16
FR2559764B1 (fr) 1988-01-29
FI87194C (fi) 1992-12-10
JPH0699369B2 (ja) 1994-12-07
US4652665A (en) 1987-03-24
HUT37383A (en) 1985-12-28
HU194813B (en) 1988-03-28
SU1375123A3 (ru) 1988-02-15
CS249538B2 (en) 1987-03-12
IL74302A0 (en) 1985-05-31
ES540448A0 (es) 1985-12-01
JPH06184059A (ja) 1994-07-05
FI850589L (fi) 1985-08-17
IL74302A (en) 1989-01-31
DK70285D0 (da) 1985-02-15
FI87194B (fi) 1992-08-31
EP0154581A1 (fr) 1985-09-11
ATE34973T1 (de) 1988-06-15
JPS60237050A (ja) 1985-11-25
JPH0713029B2 (ja) 1995-02-15
DE3563205D1 (en) 1988-07-14
EP0154581B1 (fr) 1988-06-08
CN85101227A (zh) 1987-01-24
DK168332B1 (da) 1994-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU616054B2 (en) Urethane-protected amino acid-n-carboxyanhydrides
US20070015932A1 (en) Process for producing amino acid n-carboxyanhydride
US20220089522A1 (en) Method of preparing a don prodrug from l-glutamic acid
HU196738B (en) Process for producing new alpha-chlorinated carbonates
US8153815B2 (en) Pseudoproline dipeptides
JPH0317824B2 (hu)
US6639094B2 (en) Process for producing α-aminoketone derivatives
RU2362766C2 (ru) Способ получения производного бензиламина и производное ацилбензиламина
US5939554A (en) Diarylaminopropanediol and diarylmethyl-oxazolidinone compounds
US5506362A (en) Process for the preparation of an α-amino acid amide
JPH0585999A (ja) ２−インダニルグリシン及びその関連化合物
JP3285398B2 (ja) ウレタン化合物の製造方法
Vorob'eva et al. Synthesis of trifluoromethyl-containing depsipeptides via OH insertion of rhodium carbenoid into the carboxylic group of N-protected alpha-amino acids
US20090318669A1 (en) Novel Isodipeptide
SU765258A1 (ru) Трет.-бутиловые эфиры -карбонил - -аминокислот в качестве промежуточного продукта дл синтеза пептидов
US20070112200A1 (en) Non-racemic hexafluoreleucine,and methods of making and using it
US5214145A (en) Trisubstituted piperazin-2,5-diones
FR3118035A1 (fr) Nouveau procédé de synthèse de composés NCAs
FR2559767A1 (fr) Procede de fabrication d'amino-acide a fonction amine protegee
JPS5925360A (ja) アミノ酸のエステル化方法
JPH09255666A (ja) ピペラジンアミド化合物及びピペラジンアミド誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ISOCHEM S.A., FR