DK168332B1 - Organiske, alfa-chlorerede carbonater, deres fremstillingsmetode og anvendelse til beskyttelse af amingrupperne i aminosyrer - Google Patents

Organiske, alfa-chlorerede carbonater, deres fremstillingsmetode og anvendelse til beskyttelse af amingrupperne i aminosyrer Download PDF

Info

Publication number
DK168332B1
DK168332B1 DK070285A DK70285A DK168332B1 DK 168332 B1 DK168332 B1 DK 168332B1 DK 070285 A DK070285 A DK 070285A DK 70285 A DK70285 A DK 70285A DK 168332 B1 DK168332 B1 DK 168332B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
use according
chlorinated
acid
carbonate
carbonates
Prior art date
Application number
DK070285A
Other languages
English (en)
Other versions
DK70285A (da
DK70285D0 (da
Inventor
Gerard Barcelo
Jean-Pierre Senet
Gerard Sennyey
Original Assignee
Poudres & Explosifs Ste Nale
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Poudres & Explosifs Ste Nale filed Critical Poudres & Explosifs Ste Nale
Publication of DK70285D0 publication Critical patent/DK70285D0/da
Publication of DK70285A publication Critical patent/DK70285A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168332B1 publication Critical patent/DK168332B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

DK 168332 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte α-chlorerede carbonater, deres fremstillingsmetode og anvendelse til beskyttelse af amingruppeme i aminosyrer.
Carbonater er meget efterspurgte forbindelser, der har et bredt anvendelsesområde, fx som 5 opløsningsmidler, blødgøringsmidler, smøremidler, transesterificerende midler eller mellemprodukter til fremstilling af peptider.
For at udføre syntese, hvori der indgår aminosyrer, må aminfunktionen af disse syrer midlertidigt beskyttes. Denne aminfunktion bliver meget ofte blokeret ved omdannelsen til en carb-10 amat-funktion, som forebygger racemisering ved kobling, og som let fraspaltes ved fx acido-lyse, hydrogenolyse eller en hvilken som helst anden kendt metode (E. Schroeder og K. Lubke, ("The Peptides"), bind 1, side 39, Academic Press, New York og London, 1965).
De mest almindeligt anvendte grupper til dette formål er: 15 - benzyloxy-carbonat (Z) - tert.-butyloxycarbonyl (BOC) - fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC) - trichlorethyloxycarbonyl (TROC) - vinyloxycarbonyl (VOC) 20 Tert.-butyloxycarbonyl (BOC) foretrækkes især.
Disse beskyttende grupper indføres normalt ved indvirkning af det tilsvarende chloroformiat på amin-funktionen.
25 Chlorformiater kan dog ikke altid anvendes. Nogle er ikke særligt stabile, eller de er vanskelige at håndtere. Dette er fx tilfældet med p-methoxybenzyl-, furfuryl- eller tert.-butyl-chlorformia-ter. Fx giver sidstnævnte selv ved tilberedning in situ ikke et tilfredsstillende resultat, på grund af dannelsen af ureider ved tilstedeværelsen af overskydende phosgen.
30 Andre carbamaterende midler har været foreslået, fx - azider af forskellige beskyttende grupper. Disses syntese opnås ved adskillige trin og er svær. De kan dekomponere eksplosivt ligesom azidet af BOC, - fluorider af BOC, p-methoxybenzyl- eller furfurylfluorid, men deres fremstilling er vanskelig, 35 fordi denne kræver brugen af i handelen ikke til rådighed værende råmaterialer såsom Cl- COF eller BrCOF, som skal håndteres med forsigtighed, - nogle tests har været udført med meget specielle carbonater, såsom blandede carbonater af beskyttende grupper og p-nitrophenyl, men de reagerer ikke med alle aminosyrer. Der DK 168332 B1 2 dannes en alkohol eller en phenol, som ofte er vanskelig at eliminere, og reaktionen er reversibel, - dicarbonater af beskyttende grupper. Disses syntese er vanskelig og kostbar. Desuden går en beskyttende del tabt, 5 - carbonater af oxim, hydroxysuccinimid, enol eller S-dimethylpyrimidyl, som også er vanske lig at fremstille, og som kræver kostbare råmaterialer.
Der har derfor i mange år eksisteret et utilfredsstillet behov for nye forbindelser, som er nemme at fremstille med gode udbytter, og som er stabile forbindelser, der uden besvær kan anvendes 10 til at fæste de vigtigste beskyttende grupper til aminfunktionen af aminosyrer, og som ikke besidder de samme ulemper som de tidligere nævnte forbindelser.
Ifølge opfindelsen har de hidtil ukendte α-chlorerede carbonater den i krav 1’s kendetegnende del anførte almene formel.
15
Fortrinsvis er X chlor.
R”* vælges især blandt de grupper, der i form af carbamater normalt anvendes til at beskytte aminosyrers aminfunktioner, såsom tert.-butyl, paranitrobenzyl, 9-fluorenylmethyl, 2,2,2-trichlo-20 rethyl, trimethylsily lethyl.
Ifølge opfindelsen fremstilles de nye α-chlorerede carbonater ved reaktion mellem en hydroxy-leret forbindelse af formel R"*OH og et α-chloreret chlorformiat med formlen: cx3 - CH - o - c - Cl
25 i II
Cl o hvor X og R1 har samme betydning som før. Reaktionen forløber i et opløsningsmiddel ved en temperatur fra -20° til +50°C i tilstedeværelse af en saltsyrebindende forbindelse, som tilsættes efter de to reagenser.
30 Følgende reaktion finder sted:
R1OH +C1-C-0-CH- CX3 -*-R1-0-C-0-CH- CX3 + HC1 II I II I
o Cl O Cl
Opløsningsmidlet består af et eller flere opløsningsmidler, som er indifferente over for reagenserne. Fortrinsvis vælges fx dichlormethan eller dichlorethan, cykliske eller acykliske ethere, 35 DK 168332 B1 3 ketoner såsom acetone eller 2-butanoner, nitriler, estere eller aliphatiske eller aromatiske car-bonhydrider.
Den syrebindende forbindelse er normalt en organisk eller uorganisk base. Pyridin eller tri-5 ethylamin benyttes fortrinsvis.
Basen tilsættes efter de to reagerende forbindelser, fortrinsvis gradvis.
Temperaturen er fortrinsvis mellem -5° og +5°C. Ved slutningen af reaktionen kan temperatu-10 ren hæves til den omgivende temperatur i fra nogle få minutter til adskillige timer.
Selve de α-chlorerede chlorformiater kan fremstilles ved chlorering af chlorformiater eller fortrinsvis ved phosgenering af de tilsvarende aldehyder, således som beskrevet i EP ansøgning nr. 40153.
15
Udgangsforbindelseme og basen tilføres normalt støkiometriske mængder. Et overskud af alkohol kan anvendes. Det opnåede carbonat isoleres nemt ved anvendelse af gængse metoder.
20 Opfindelsens carbonater har hidtil aldrig været beskrevet i litteraturen. Tilstedeværelsen af en CX3-CH-
Cl gruppe i deres struktur gør, at de besidder stor originalitet og meget specifikke egenskaber, 25 som gør dem meget anvendelige som mellemprodukter i synteser.
Opfindelsen angår i særdeleshed anvendelsen af de hidtil ukendte α-chlorerede carbonater.
I denne anvendelse benyttes de tidligere beskrevne α-chlorerede carbonater til at beskytte 30 aminosyrers aminfunktion.
Mere præcist reagerer de i et opløsningsmiddel i nærværelse af en saltsyrebindende forbindelse ved en temperatur mellem -5° og 1004C med en amino- og/eller iminocarboxylsyre indeholdende mindst et hydrogenatom på amino- eller iminogruppen med formlen 35 NH-R3-COOH
R4 1 hvilken R3 og R^ uafhængigt eller tilsammen udgøres af normale aminosyreradikaler.
DK 168332 B1 4
Reaktionen kan beskrives ved: R10 - C - O - CH - CX3 + H - N - R3 - COOH I I, ΙΟ Cl r4 R1- - O- C- N-R3- COOH + CXoCHO + HC1 H 14 O R4
Denne reaktion er overraskende, idet der sker en eliminering af HCI, men ikke med binding af aminoresten ti! det carbonatom, til hvilket chloret er bundet: 10
R1 _ O _ c - o - CH - CX3 + HCI
o NR4 - R3 - COOH
således som det normalt kunne forventes, og hvad der er tilfældet, fx når en α-chloreret forbindelse reagerer med en syre: 15 R’ - CH - O - C - O - R" + R" 'COOH -♦ R' - CH - O - CO - R’ ' 1 II I 11
Cl o I o O - C - R"' (ASTRA - FR PS 2201 870). Il 20 Imod forventning spaltes de α-chlorerede forbindelser, og et aldehyd CX3CHO dannes.
Som udgangs-aminosyre eller iminocarboxylsyre kan anvendes naturlige eller syntetiske, efter behag aktive eller inaktive eller racemiske forbindelser, stadig indeholdende et til amino- eller iminogruppen bundet hydrogenatom.
25
Radikalet R3 eller R4 kan indeholde blokerede eller ikke-blokerede funktionelle grupper såsom amino-, imino-, mercapto-, hydroxyl- eller carboxylgrupper. Radikalet R4 er normalt et hydrogenatom, og R3 er et substitueret eller ikke-substitueret, mættet eller umættet aliphatisk C-j- til C2o-radikal eller et substitueret eller ikke-substitueret, mættet eller umættet aliphatisk C7- til 30 C2o-radikal.
Den heterocykliske R-gruppe dannet af R3 og R4 og nitrogenatomet kan indeholde 4-6 atomer.
Den kan være mættet eller umættet, substitueret eller ikke-substitueret, kondenseret eller ikke-kondenseret til andre, fx aromatiske, ringe.
35
Syren kan være i form af et af sine derivater, fit en ester eller et amid.
Opfindelsen anvendes normalt til α-aminosyrer, men β-, γ- og δ-aminosyrer kan også benyttes.
DK 168332 B1 5
Carboxylgruppen kan også erstattes af en svovl- eller phosphorholdig gruppe.
Som eksempler på aminosyrer kan nævnes L-phenylanin, L-prolin, glycin, L-tyrosin, L-serin, L-asparaginsyre, ethylglycinat, phenylglycin, L- alanin.
5
Som α-chlorerede carbonater anvendes fortrinsvis dem, hvor X er et chloratom, og hvor radikalet R1 er en af de normalt mest anvendte beskyttelsesgrupper til acyklering af amin-funktionen, fx 1,2,2,2-tetrachlorethyl- og 2,,2,,2'-trichlorethyl-, 9-fluorenylmethyl-, paranitrobenzyl- eller 2-trimethylethyl-carbonat. Disse carbonater er i særdeleshed de foretrukne, når det drejer sig om 10 ubeskyttede hydroxy-aminosyrer såsom L-serin eller L-tyrosin. 1,2,2,2-tetrachlorethyl- og tert.-butyl-carbonat er i særdeleshed interessante.
Tilstedeværelsen af en syrebinder er nødvendig for at fjerne den saltsyre, som dannes under reaktionen. Dette kan ske ved hjælp af en organisk eller uorganisk base 15
Blandt de foretrukne baser er natrium- eller kaliumhydroxid, natrium- eller kaliumcarbonat eller -bicarbonat, magnesiumoxid, der normalt anvendes i form af en vandig opløsning, eller tert.aminer som fx pyridin og triethylamin.
20 Den basiske forbindelse tilsættes normalt i overskud, fortrinsvis i et overskud på 1,1 til 3 ækvivalenter pr. amin-funktion, som skal beskyttes.
Det kan være fordelagtigt at opretholde et konstant pH under reaktionen ved hjælp af standardapparatur.
25
Opløsningsmidlet kan bestå af et eller flere opløsningsmidler, som er indifferente over for reagenserne. Som foretrukne organiske opløsningsmidler vælges fortrinsvis chlorerede aliphati-ske opløsningsmidler såsom dichlormetahn, 1,2-dichlorethan, cykliske eller acykliske ethere fx tetrahydrofuran eller dioxan, acetone, pyridin, acetonitril, dimethylformamid, alkoholer såsom 30 ethanol eller tert.-butanol. Vand kan også anvendes alene eller blandet med ovenstående opløsningsmidler. En 1:1-dioxan/vand-blanding foretrækkes i særdeleshed.
Reaktionstemperaturen afhænger af opløsningsmidlets karakter, af reaktiviteten af udgangsforbindelsen såvel som af de andre reaktionsbetingelser. Temperaturen er fortrinsvis mellem 35 O9 og 30°C.
Atmosfærisk tryk er det mest normalt anvendte tryk. Reaktionstiden er variabel. Reaktionstiden er generelt mellem 0,5 og 36 timer, normalt mellem 2 og 6 timer.
DK 168332 B1 6
Udgangsforbindelseme Kan tilsættes i støkiometriske mængder. Dog foretrækkes anvendelsen af et af reagenserne i overskud.
Rækkefølgen, i hvilken reagenserne tilsættes, er ikke en fundamental karakteristik ved opfin-5 delsen. Normalt tilsættes det α-chlorerede carbonat efter aminosyren.
De blokerede aminosyrer kan let udrives og isoleres i krystallinsk form, om nødvendigt ved omdannelse til et ammoniumsalt, fx et dicyklohexylammoniumsalt.
10 Ved at anvende opfindelsens α-chlorerede carbonater, der er fremstillet ud fra tilgængelige råmaterialer, og en simpel metodik i henhold til denne opfindelse kan amin-funktionen af meget varierede aminosyrer blokeres i form af carbamater ved hjælp af alle de kendte beskyttende grupper. Dette har hidtil været umuligt eller meget vanskeligt at opnå. Udbytterne er meget høje. Reaktionsbetingelseme er milde, og der forekommer ingen racemisering.
15
Med en på denne måde beskyttet aminosyre kan en hvilken som helst ønsket koblingsreaktion med syrefunktionen, således som ved en konventionel peptidsyntese, udføres. (Fx jf. E. Gross & J. Meinhofer Ed. "The Peptides: Analysis - Synthesis - Biology", Academic Press, New York og London, bind 3,1980.) 20
Disse aminosyrederivater er meget anvendte som mellemprodukter i fremstillingen af fødevarer og farmaceutiske produkter. Som eksempel kan nævnes syntesen af ASPARTAM (jf. Tetrahedron, bind 39, nr. 24, side 4121-4126,1983, B. Yde et al.) 25 Opfindelsen er illustreret i de følgende eksempler.
Eksempel 1
Syntese af 1,2,2,2-tetrachlorethyl- og tert.-butylcarbonat 9,9 g (0,04 mol) 1,2,2,2-tetrachlorethyl-chlorformiat sættes på en gang til en opløsning af tert.-30 butanol (3 g, 0,04 mol) i dichlormethan (50 ml). Efter køling til 0eC tilsættes 3,2 g (0,04 mol) pyridin dråbevis. Blandingen omrøres i fire timer ved omgivelsernes temperatur. Derefter tilsættes 20 ml koldt vand, hvorefter den organiske fase skilles fra og vaskes med 20 ml koldt vand fulgt af tørring over magnesiumsulfat og fordampning af opløsningsmidlet. Der opnås 11,3 g af et fast, hvidt stof (udbytte 99%). Dette omkrystalliseres fra petroleumsether, hvorved 35 der opnås 9,9 g rent carbonat (udbytte 87%, smp. 70°C), kp. 96°C/866 Pa (6,5 mm Hg) IRvCO = 1770 cm'1 NMR H1 (CDCI3, TMS): 1,5 (s, CH) 6,7 (s, CH) DK 168332 B1 7
Eksempel 2 a. Fremstilling af tert.-butyloxycarbonyl-L-phenylalanin
Til en opløsning af L-phenylalanin (1,65 g, 10 mmol) i vandigt dioxan (1:1, 30 ml) sættes 4,2 ml (30 mmol) triethylamin, og blandingen omrøres, indtil alt stof er opløst (ca. 10 minutter). 2,85 g 5 (10 mmol) tert.-butyl- og 1,2,2,2-tetrachlorethylcarbonat tilsættes, og blandingen omrøres i seks timer ved 20°C. 50 ml vand tilsættes, og der ekstraheres med 2 x 2 ml ethylacetat. Den vandige fase gøres sur (pH 2-3) med HCI og ekstraheres så med 3 x 30 ml ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en mættet NaCI-opløsning, tørres over MgSC>4 og inddampes. Det opnåede produkt krystalliseres fra ethylacetat og petroleumsether. Der opnås 2,1 g af det ønskede carb-10 amat (udbytte 79%).
Smp. = 85-87°C Smp.yt = 86-88°C
optisk rotationsdispersion a20 = + 28 (c 1,5 EtOH) a20 = +24,7 (c 1,5 EtOH) D D Lit 15 b. Fremstilling af N-tert.-butyloxycarbonyl-L-alanin
Fremgangsmåden er den samme som i eksempel 2a. Fra 1,78 g (20 mmol) af alanin fås 3,4 g BOC-L-alanin (udbytte: 90%).
Smp. = 80-81 °C Smp.yt = 83-84°C
20 <x20 = - 24,9 (c 2,1 AcOH) a20 = - 22,4 (C 2,1 AcOH) D D Lit
Eksempel 3
Fremstilling af tert.-butyloxycarbonyl-L-prolin 25 Fremgangsmåden er den samme som i eksempel 2. Fra 1,15 g (10 mmol) L-prolin opnås 1,95 g af det ønskede carbamat (udbytte: 91%).
Smp.» 130-131 °C Smp.Ljt = 132-133°C
<χ2° = - 60 (c ,0 AcOH) o20 =- 60,2 (c 2,0 AcOH) D D Lit 30
Eksempel 4
Fremstilling af tert.-butyloxycarbonyl-glycin (BOC-Gly)
Fremgangsmåden er den samme som i eksempel 2. Fra 0,75 g (10 mmol) glycin opnås 1,5 g af det ønskede carbamat (udbytte: 86%).
35 Smp. = 80-85°C Smp.yt = 86-88°C
DK 168332 B1 8
Eksempel 5
a. Fremstilling af BOC-gly ved kontrolleret pH
5,6 g (0,075 mol) glycin opløses i 150 ml vandigt dioxan (50%), og pH justeres med 4N natriumhydroxidopløsning. 23,6 g (0,083 mol) 1,2,2,2-tetrachlorethyl- og tert,.butylcarbonat til-5 sættes på en gang, og pH holdes konstant ved tilsætning af 4N natriumhydroxidopløsning. Når reaktionen er færdig, tilsættes ca. 200 ml vand, og den vandige fase vaskes derefter to gange med 100 ml ethyl-ether. Den vandige fase symes da til et pH på 3 med 6N HCI og ekstraheres 3 gange med 200 ml ethylcetat (Ac-OEt). Efter tørring og fordampning af opløsningsmiddel omkrystalliseres produktet fra Ao-OEt/petroleumsether (40-70°C). Der opnås BOC-glycin, som 10 smelter ved 85-87eC.
H Kvantum tilsat Udbytte, isoleret, ___ natriumhydroxid stof 10 51 2ækv. 45% 9 20 1 2ækv. 71,4% _8_ 301__1 ækv.__31% b.
Fremgangsmåden er den samme som ved (a), idet der anvendes forskellige aminosyrer.
15
De opnåede resultater fremgår af følgende tabel: DK 168332 B1 9
Aminosyre pH Udbytte0/« Smp. °C ^20 c/opløsnings* _____·$__middel
Pro 8,6 80 135-136 -60 2/AcOH
Trp 8,3 74 135-140 -21,2 1/AcOH
Asp(OBzl) * 42 98-100 -19 2/DMF
His (Tos) 10 50 154 +25,4 1/MeOH
Ala 10,1 70 84 -25,5 2/AcOH
Val 9,5 80 78 -6,0 1/AcOH
Ile 9,5 71 66 + 3,3 1/AcOH
Leu 9,75 95 75 -27 1/AcOH
Met 9,7 75 olie
Glu (OBzl) 9 42 132 + 13,6 1,1/MeOH
(DCHA salt)
His (Tos) * 50 154 +25,4 1/MeOH
Tyr(Bzl) 9,8 43 98-100 +27,4 2/EtOH
Ser(Bzl) 9,5 74 61 +21 2/EtOH 80%
Thr(Bzl) 9,0 76 114 +16,3 1/MeOH
Arg (No2) 9,5 25 100-114 -23,0 1,9/pyridIn
Cys (Acm) 9,5 46
Lys (Z) I 10,2 I 84 olie _L_^_ * anvendt base: triethylamin 5 Eksempel 6
Fremstilling af tert.-butyloxycarbonyl-L-tyrosin 1,81 g (10 mmol) tyrosin opløses i 20 ml vandigt dioxan (1:1) ved tilsætning af 1,4 ml (10 mmol) triethylamin og 15 mmol natriumhydroxidopløsning. Derefter tilsættes 2,85 g (10 mmol) tert.-butyl- og 1,2,2,2-tetrachlorethyl-carbonat, og blandingen omrøres i 6 timer ved 20eC.
10 Fremgangsmåden er den samme som i eksempel 2. Det opnåede produkt krystalliseres som dicyclohexylammoniumsaltet. Der opnås 3,8 g (udbytte: 82%).
Smp. 206°C Smp.yt = 212eC
DK 168332 B1 10
Eksempel 7
Fremstilling af tert.-butyloxycarbonyl-L-serin
Fremgangsmåden er den samme som i eksempel 2, dog er reaktionstiden 24 timer i stedet for 6 timer. Fra 1,05 g (10 mmol) L-serin opnås 3,1 g af det ønskede carbamat i form af dicyclo- 5 hexylammoniumsaltet (udbytte: 78%).
Smp. = 139-140°C Smp.Ljt= 140-142°C
a20 = + 8 (C 2,8 MeOH) <x20 = - 6,2 (c 1,0 MeOH) D D Lit 10 Eksempel 8
Fremstilling af tert.-butyloxycarbonyl-L-asparaginsyre
Fremgangsmåden er den samme som i det foregående eksempel. Fra 1,33 g (10 mmol) L- asparaginsyre opnås 1,4 g af den ønskede syre (udbytte: 60%).
Smp. - 116-118°C Smp.Lit = 114-116eC
15 a20 =.5 (c 1,0 MeOH) a20 = - 6,2 (c 1,0 MeOH) D D Lit
Eksempel 9
Fremstilling af 1,2,2,2-tetrachlorethyl- og 9-fluorenylmethylcarbonat <p> V CH_ - O- C- O- CH - CC1, / 2 II I 3 L—/ o - ci ” @ 6,7 g (0,027 mol) 1,2,2,2-tetrachlorethyl-chlorformiat sættes på én gang til en opløsning af 9-fluorenylmethanol (4,9 g; 0,025 mol) i 50 ml dichlormethan. Blandingen køles til 0°C, og 2,2 ml pyridin tilsættes dråbevis. Blandingen omrøres i 4 timer ved 0°C. Derefter tilsættes 50 ml di-30 chlormethan, og den organiske fase vaskes to gange med 50 ml koldt vand. Der tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes. Resten omkrystalliseres fra hexan, og der opnås 9,3 g af det ønskede carbonat (udbytte: 98%).
Smp. = 98-100°C IR vCO = 1750 cm'1 35 NMRH1: (CDCI3, TMS) 4,5ppmCH2-0 6,75 ppm CH - Cl o DK 168332 B1 11
Eksempel 10
Fremstilling af 9-fluorenylmethyioxycarbonyl-L-phenylalanin
\-CH -0-C-NH-CH
I 2 H \:ooh
O
10 0,83 g L-phenylalanin (5 mmol) opløses i vandigt dioxan (1: 2, 12 ml) indeholdende 1,4 ml triethylamin (10 mmol). Blandingen køles til 0°C, og 2,05 g (5 mmol) af det ovennævnte carb-onat opløst i 4 ml dioxan tilsættes på én gang. Efter 2 timer ved 0eC tilsættes 20 ml vand fulgt af to ekstraktioner med 20 ml ether. Den vandige fase gøres da sur (pH 2-3) med 6 N HCI fulgt 15 af tre ekstraktioner med 50 ml ethylacetat og petroleumsether, hvorved der opnås 1,44 g af det ønskede derivat (udbytte: 75%).
Smp. = 178-179°C Smp.Llt = 178-179°C
(Lit: L. Lapasantis et al., Synthesis (1983) 671).
20 Eksempel 11
Fremstilling af 9-fluorenylmethyloxycarbonyl-(L)-prolin (FMOC-Pro) <5>
Vc«, * 0 - g - H
r~\ ° V-1 (0) cv 30 Fremgangsmåden er den samme som i eksempel 10. Fra 0,58 g (5 mmol) L-prolin opnås 1,4 g FMOC-L-prolin (udbytte: 83%).
Smp. = 112-113eC Smp.Llt = 116-117’C.
DK 168332 B1 12
Eksempel 12
Fremstilling af 9-fluorenylmethyloxycarbonyl-L-serin © 5 “( yx2 - oh
W - 0 - J - « - CH
I—( O CO H
O
10
Fremgangsmåden er den samme som i eksempel 10, dog fortsætter reaktionen i 24 timer ved 20eC. Fra 0,53 g (5 mmol) L-serin opnås 1,32 g FMOC-(L)-serin (udbytte: 81%). Smp. = 73-75ec.
15 Efter omkrystallisation:
Smp. = 83-86°C Smp.yts 86-88°C
Eksempel 13
Fremstilling af 2,2,2-trichlorethyl og l'^'^’^'-tetrachlorethylcarbonat 20 ci3c - ch2 - o- c- o-ch- CCl^ II I 3 o Cl
Fremgangsmåden er den samme som i eksempel 1. Fra 14,7 g trichlorethanol (0,1 mol) opnås 24,1 g af det ønskede carbonat (udbytte: 67%).
25 Kp. = 108°C/6,6 Pa; smp. = 36eC IR vCO = 1770 cm’1 NMR H1 (CLCI3, TMS): 4,85 (s, CH) 6,7 (s, CH)
Eksempel 14 30 Fremstilling af trichlorethoxycarbonyl-1 -phenylalanin-TROC-1 -Phe yCB2 - C6H5
013c - CH2 - 0 - C - NH - CB
Π \ 0 co2h 13 DK 168332 B1
Fremgangsmåden er den samme som i eksempel 10. Fra 0,83 g (5,5 mmol) L-phenylalanin og 1,98 g (5,5 mmol) 2,2,2-trichlorethyl- og l'.Z.Z^'-tetrachlorethyl-carbonat opnås 1,43 g TROC-L-phenylalanin (udbytte: 84%).
Smp.= 128-129eC Smp.Ljt = 129-130°C
5
Eksempel 15
Fremstilling af trichlorethyloxycarbonyl-{L)-serin
CH2 - OH
Cl,C -CH-O-C-NH- CH
10 3 2 II \ 6 ' co2h
Fremgangsmåden er den samme som i eksempel 12. Fra 0,53 g (5 mmol) L-serin og 1,98 g (5,5 mmol) carbonat fra eksempel 13 opnås 1,15 g TROC-L-SERIN (UDBYTTE: 82%).
15 Smp. = 111-113°c Smp.Ljt = 114-115eC.
Eksempel 16
Fremstilling af 1,2,2,2-tetrachlorethyl-og 2-trimethylsilylethyl-carbonat (CH ) Si - CH_ - CH„ - O- C- O- CH - CC1, · 20 2 2 s E 3
Fremgangsmåden er den samme som i eksempel 1. Fra 5,91 trimethylsilylethanol og 12,35 g tetrachlorethylchlorformiat opnås 13,6 g af det ønskede produkt (udbytte: 83%).
Kp. = 92-94°C/6m6 Pa 25 IR vCO = 1750 cm’1 NMR H1 (CDCI3, TMS external) = 0,1 (s, CH3-S1) 1,1 (t, CH2-Si9 4,35 (T, CH2-0) 6,7 (s, CH-CI)
Eksempel 17 30 Fremstilling af trimethylsilylethyloxycarbonyl-(L)-phenylalanin /»2 - C6H5
(CH )Si - CH2 - CH2 - 0 - C - HH - CH
o 'co2h
Fremgangsmåden er den samme som i eksempel 12. Fra 0,83 g (5 mmol) phenylatanin og 1,8 g (5,5 mmol) af det foregående carbonat opnås 1,4 g trimethylsilylethoxycarbonyl-L-phenylala-nin som en olie (udbytte: 100%).
35 DK 168332 B1 14 NMR H (CDCI3, TMS) O (s, CH3-S1) 0,9 (t, CH2-Si) 3,0 (CH2Ph) 4,0 (t, 0-CH2-C-Si) 4,5 (m, CH - N) 5,2 (s, NH) 7,2(s,Ph-H) 5 C02- 8,7 (C-OH)
II
o 10 Til denne olie sættes 2 ml dicyclohexylamin opløst i 5 ml ether, og efter udkrystallisation opnås 1,93 g af dicyclohexylammoniumsaltet (udbytte: 78%). Smp. = 111-112°C.
Eksempel 18
Syntese af p-nitrobenzyl- og 1,2,2,2-tetrachlorethyl-carbonat 15 3,83 g (25 mmol) p-nitrobenzylalkohol og 6,17 g (25 mmol) 1,2,2,2-tetrachlorethyl-chlorformiat opløses i 50 ml dichlormethan. Efter køling til 0°C tilsættes 2,02 ml pyridin dråbevis. Blandingen omrøres i 4 timer ved 10°C, hvorefter der tilsættes 50 ml koldt vand. Den organiske fase skilles fra og vaskes yderligere to gange med 50 ml vand. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes. Der opnås 8,7 g af det ønskede produkt 20 (udbytte 96%).
Kp. = 19Q-195eC/0,05 mm Hg
Smp .= 53-55°C (krystallisationsopløsningsmiddel: vandigt ethanol; krystallisationsudbytte: 54%).

Claims (24)

1. Organiske α-chlorerede carbonater, kendetegnet ved, at deres formel er
5 H1 - O - C - O - CH - C*3 O Cl hvor X er fluor, chlor eller brom, og hvor R1 er forskellig fra -CH - CCl3-gruppen
10 Cl og står for: et mættet eller umættet, substitueret eller ikke-substitueret primært, sekundært eller tertiært aliphatisk C-j- til C20- eller araliphatisk C7- til C20- eller også C7-C2o-cycloalipha-tisk radikal, idet substituenteme af R1 er halogenatomer, grupper indeholdende silicium eller heterocykliske eller ikke-heterocykliske grupper indeholdende nitrogen-, oxygen- eller svovl-15 atomer. 2. α-chlorerede carbonater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er chlor. 3. α-chlorerede carbonater ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at R1 er en tert.-butyl-, 9-20 fluorenylmethyl-, 2,2,2-trichlorethyl-, trimethylsilylethyl- eller p-nitrobenzylgruppe. 4. α-chloreret carbonat ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at det er 1,2,2,2-tetrachlorethyl-tert.-butyl-carbonat.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af α-chlorerede carbonater ifølge krav 1-4, kendeteg- n e t ved, at en forbindelse med formlen R1OH omsættes med et α-chloreret chlorformiat med formlen: CX3 - CH - O - C - Cl I I!
30 Cl O hvor X og R“* har samme betydning som før, i et opløsningsmiddel ved en temperatur fra -20eC til +50eC i nærværelse af et syrebindende stof, som tilsættes efter de to udgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det syrebindende stof er en 35 organisk eller uorganisk base. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at basen tilsættes gradvis. DK 168332 B1 16
8. Fremgangsmåde ifølge krav 6 eller 7, kendetegnet ved, at basen er pyridin eller tri-ethylamin.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 5-8, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet består af et 5 eller flere opløsningsmidler, der er indifferente over for reagenserne, udvalgt fra følgende forbindelser: chlorerede aliphatiske opløsningsmidler, cykliske eller acykliske ethere, ketoner, ni-triler, estere og aliphatiske eller aromatiske carbonhydrider.
10. Anvendelse af de α-chlorerede carbonater ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at det 10 α-chlorerede carbonat omsættes i et opløsningsmiddel i nærværelse af et syrebindende stof ved en temperatur mellem -5eC og 100°C med en amino- og/eller imino-carboxylsyre indeholdende mindst et hydrogenatom bundet til amino- eller iminogruppen med formlen NH-R3-COOH
15 R4 hvor R3 og R4 enkeltvis eller tilsammen står for de sædvanlige radikaler af naturlige eller syntetiske aminosyrer.
11. Anvendelse ifølge krav 10, kendetegnet ved, at aminosyren er en naturlig eller 20 syntetisk, optisk aktiv eller inaktiv eller racemisk forbindelse.
12. Anvendelse ifølge krav 10-11, kendetegnet ved, at R4 er et hydrogenatom, R3 er et aliphatisk C-j-til C2o- eller araliphatisk C7- til C2o-radikal, substitueret eller ikke-substitueret, mættet eller umættet, eller R3 og R4 er bundet sammen og danner en heterocyklisk gruppe 25 med nitrogenatomet, hvori der indgår 4-6 atomer, mættet eller umættet, substitueret eller ikke-substitueret.
13. Anvendelse ifølge krav 10-12, kendetegnet ved, at R3 og/eller R4 er substitueret med blokerede eller ikke-blokerede funktionelle grupper. 30
14. Anvendelse ifølge krav 10-13, kendetegnet ved, at aminosyrens carboxylgruppe er erstattet af en sulfon- eller phosphorsyregruppe.
15. Anvendelse ifølge krav 10-14, kendetegnet ved, at aminosyren forefindes i form af 35 et syrederivat.
16. Anvendelse ifølge krav 10-15, kendetegnet ved, at aminosyren er L-phenylalanin, L-prolin, glycin, L-tyrosin, L-serin, L-asparaginsyre, ethylglycinat, phenylglycin eller L-alanin, L- DK 168332 B1 17 tryptophan, benzylester af asparaginsyre, histidin, histidintosylat, alanin, valin, isoleucin, leucin, methionin, benzylester af glutaminsyre, benzylether af tyrosin, af serin og af threonin, nitroar-ginin, benzyioxycarbonyllysin eller acetamidomethylcystein.
17. Anvendelse ifølge krav 10-16, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet består af et eller flere opløsningsmidler, der er indifferente over for reagenserne udvalgt fra følgende stof-fer/stofgrupper: chlorerede aliphatiske opløsningsmidler, cykliske eller acykliske ethere, acetone, pyridin, acetonitril, dimethylformamid og alkoholer.
18. Anvendelse ifølge krav 17, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet indeholder vand.
19. Anvendelse ifølge krav 18, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet består af en dioxan-vand-blanding i forholdet 1:1.
20. Anvendelse ifølge krav 10-19, kendetegnet ved, at det syrebindende stof er en organisk eller uorganisk base.
21. Anvendelse ifølge krav 20, kendetegnet ved, at basen er natrium- eller kaliumhydroxid, natrium- eller kaliumcarbonat eller -bicarbonat, magnesiumoxid eller en tert.-amin. 20
22. Anvendelse ifølge krav 21, kendetegnet ved, at tert.-aminet er pyridin eller triethyl-amin.
23. Anvendelse ifølge krav 10-22, kendetegnet ved, at reaktionen udføres ved en tem-25 peratur mellem 0eC og 30°C.
24. Anvendelse ifølge krav 10-23, kendetegnet ved, at pH holdes konstant. 30
DK070285A 1984-02-16 1985-02-15 Organiske, alfa-chlorerede carbonater, deres fremstillingsmetode og anvendelse til beskyttelse af amingrupperne i aminosyrer DK168332B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8402328 1984-02-16
FR8402328A FR2559764B1 (fr) 1984-02-16 1984-02-16 Nouveaux carbonates a-chlores, leur procede de fabrication et leur application a la protection des fonctions amine des amino-acides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK70285D0 DK70285D0 (da) 1985-02-15
DK70285A DK70285A (da) 1985-08-17
DK168332B1 true DK168332B1 (da) 1994-03-14

Family

ID=9301084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK070285A DK168332B1 (da) 1984-02-16 1985-02-15 Organiske, alfa-chlorerede carbonater, deres fremstillingsmetode og anvendelse til beskyttelse af amingrupperne i aminosyrer

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4652665A (da)
EP (1) EP0154581B1 (da)
JP (2) JPH0699369B2 (da)
CN (1) CN85101227A (da)
AT (1) ATE34973T1 (da)
CA (1) CA1244452A (da)
CS (1) CS249538B2 (da)
DE (1) DE3563205D1 (da)
DK (1) DK168332B1 (da)
ES (1) ES540448A0 (da)
FI (1) FI87194C (da)
FR (1) FR2559764B1 (da)
HU (2) HU194813B (da)
IE (1) IE58113B1 (da)
IL (1) IL74302A (da)
SG (1) SG86188G (da)
SU (1) SU1375123A3 (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2574075B1 (fr) * 1984-12-04 1987-09-18 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese d'esters actifs d'acides carboxyliques, nouveaux carbonates alpha-halogenes utiles pour cette synthese et leur mode d'obtention
FR2586415B1 (fr) * 1985-08-23 1987-11-20 Poudres & Explosifs Ste Nale Nouveaux halogenoformiates de dihalogeno-2,2 vinyle, leur procede de preparation et leurs applications
US5202454A (en) * 1986-07-11 1993-04-13 Societe Nationale Des Poudres Et Explosifs Process for the manufacture of 1-bromoalkyl hydrocarbyl carbonates
US5227497A (en) * 1988-04-04 1993-07-13 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing N2 -(1-carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysine derivative
US4942248A (en) * 1988-12-01 1990-07-17 Ppg Industries, Inc. Tertiary-alkyl esters of 1H-benzotriazole-1-carboxylic acids
WO2014171398A1 (ja) * 2013-04-19 2014-10-23 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 アルキルベンゼン組成物およびアルキルベンゼスルホン化物の製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE121223C (da) *
GB828871A (en) * 1957-07-12 1960-02-24 Shell Res Ltd Herbicidal compositions
US3467690A (en) * 1965-05-12 1969-09-16 Lilly Co Eli 3,5-dimethoxybenzyl carbonate esters
DE1543630A1 (de) * 1966-12-23 1969-07-31 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von tert. Butyloxycarbonylderivaten von Aminosaeuren
US3875207A (en) * 1967-01-25 1975-04-01 Ciba Geigy Corp Process for the temporary protection of amino groups in peptide syntheses
US3944590A (en) * 1967-01-25 1976-03-16 Ciba-Geigy Corporation Process for the temporary protection of amino groups in peptide syntheses
GB1426717A (en) * 1972-03-13 1976-03-03 Astra Laekemedel Ab Penicillins
LU80207A1 (de) * 1978-09-07 1980-04-21 H Kalbacher Neue substituierte kohlensaeureester und urethane,verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
FR2482587A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores

Also Published As

Publication number Publication date
US4960881A (en) 1990-10-02
SG86188G (en) 1989-09-01
FR2559764A1 (fr) 1985-08-23
FI850589A0 (fi) 1985-02-13
CA1244452A (en) 1988-11-08
DK70285A (da) 1985-08-17
ES8602593A1 (es) 1985-12-01
IE58113B1 (en) 1993-07-14
IE850316L (en) 1985-08-16
FR2559764B1 (fr) 1988-01-29
FI87194C (fi) 1992-12-10
HU196738B (en) 1989-01-30
JPH0699369B2 (ja) 1994-12-07
US4652665A (en) 1987-03-24
HUT37383A (en) 1985-12-28
HU194813B (en) 1988-03-28
SU1375123A3 (ru) 1988-02-15
CS249538B2 (en) 1987-03-12
IL74302A0 (en) 1985-05-31
ES540448A0 (es) 1985-12-01
JPH06184059A (ja) 1994-07-05
FI850589L (fi) 1985-08-17
IL74302A (en) 1989-01-31
DK70285D0 (da) 1985-02-15
FI87194B (fi) 1992-08-31
EP0154581A1 (fr) 1985-09-11
ATE34973T1 (de) 1988-06-15
JPS60237050A (ja) 1985-11-25
JPH0713029B2 (ja) 1995-02-15
DE3563205D1 (en) 1988-07-14
EP0154581B1 (fr) 1988-06-08
CN85101227A (zh) 1987-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU616054B2 (en) Urethane-protected amino acid-n-carboxyanhydrides
US6479665B2 (en) Process for the preparation of N-carboxyanhydrides
DK168332B1 (da) Organiske, alfa-chlorerede carbonater, deres fremstillingsmetode og anvendelse til beskyttelse af amingrupperne i aminosyrer
US8153815B2 (en) Pseudoproline dipeptides
ES2246381T5 (es) Procedimiento para la preparación de n-carboxianhídridos de aminoácidos.
JPH0317824B2 (da)
US3592836A (en) Aryloxycarbonyl fluorides and amino acids and their production
WO2005007634A1 (en) 3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-triazines and derivatives thereof for amide and ester bond formation
US3872099A (en) Method of producing active amino acid esters
US6670447B2 (en) Amino acid N-carboxyanhydrides with acyl substituents on nitrogen atoms thereof
US5506362A (en) Process for the preparation of an α-amino acid amide
US20240109875A1 (en) Novel method for synthesizing nca compounds
SU765258A1 (ru) Трет.-бутиловые эфиры -карбонил - -аминокислот в качестве промежуточного продукта дл синтеза пептидов
FR2559767A1 (fr) Procede de fabrication d&#39;amino-acide a fonction amine protegee
SU555091A1 (ru) Способ получени алкиловых эфиров -бис(2-хлорэтил)-карбамоил - -аминокислот
JPH06192207A (ja) ウレタン化合物の製造方法
JPH09255666A (ja) ピペラジンアミド化合物及びピペラジンアミド誘導体の製造方法
JP2004244392A (ja) 新規炭酸エステルおよびこれを用いたアミド化反応

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired