HU196385B - Process for producing nizatidine - Google Patents
Process for producing nizatidine Download PDFInfo
- Publication number
- HU196385B HU196385B HU865269A HU526986A HU196385B HU 196385 B HU196385 B HU 196385B HU 865269 A HU865269 A HU 865269A HU 526986 A HU526986 A HU 526986A HU 196385 B HU196385 B HU 196385B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- nizatidine
- methyl
- mixture
- nitroethyleneamine
- product
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya eljárás nizatidin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy l-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénamint reagáltatunk 4-[ (2-amino-etil )-Lio-metil J-N, N-dimetil-2-tiazol-metilaminnal, vízben. A találmány szerinti eljárásban nem keletkezik inetántiol-melléktermék-gáz és így különösen előnyös nagyléptékű nizatidin előállítására, ahol a költségeket jobban figyelembe kell venni.
A találmány tárgya eljárás az (1) képletű nizatidin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű 1-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénamint, ahol az általános képletben
R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, a (3) képletű 4-[(2-amino-etil)-tiometil)-N,N-dimetil-2-tiazol-metilaminnal reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárást az 1-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénaniin és a 4-[ (2-amino-etil )—tio- metil ]-N,N-dimetil-2- tiazol-metilamin poláris oldószerben, mint például vízben, való elegyítésével, alkalmas reakcióedényben hajthatjuk végre. Előnyösen a tiazol-metilamint adagoljuk a nitro-etilénamin vizes szuszpenziójához.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen vizet alkalmazunk oldószerként. Az eljárásban alkalmazott víz mennyisége nem döntő befolyású, de előnyösen a kiindulási tiazol-metilamin és nitro-etilénamin szuszpendálásához szükségesnél több vizet nem alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárásban egy mólekvivalens tiazol-metilaminra vonatkoztatva körülbelül 1-2 mólekvivalens közötti mennyiségű l-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénamint alkalmazunk. Λ két kiindulási anyagot előnyösen körülbelül ekvimoiáris mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárás, amennyiben azt körülbelül 10 °C - körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 10 perc - 24 órai időtartam alatt befejeződik, amennyiben a reakciót előnyösen körülbelül 15 °C - körülbelül 0 °C kőzöLti hőmérsékleten végezzzük, az körülbelül 30 perc alatt befejeződik.
Az általános képletben R jelentése előnyösen metilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított terméket a szokásos eljárásokkal izolálhatjuk. Jellemzően a reakcióelegyet alkalmas bázissal, mint például nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd vízzel nem elegyedő oldószerrel, például diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szokásosan alkalmazott eljárásokkal, például szokásosan alkalmazott oldószerekből történő kristályosítással, vagy szilárd hordozón, például szilikagélen vagy alumíniumoxidon végrehajtott kromatografálás segítségével tisztítjuk.
A találmány szerinti eljárással a kívánt terméket nagy tisztaságban állíthatjuk elő és a további tisztítási eljárás nélkül felhasználható. A találmány szerinti eljárás ipari méretekben megvalósítva azzal az előnnyel is rendelkezik, hogy nem keletkezik metántiol-melléktermék, amely közismerten rendkívül kellemetlen szagú anyag. Ennek a mellékterméknek elkerülése lehetővé teszi, hogy nem kell speciális berendezést alkalmazni az eljáráshoz, ami egyébként szükséges lenne, ha az említett gázhalmazállapotú melléktermék keletkezne.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok a szakirodalomban leírt vegyületek, vagy a korábban a szakirodalomban leírt eljárásokkal előállíthatók.
A tiazol-metilamint a 4 375 547 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták. Az l-alkoxi-N-metil-2-nitiO-etilénamint előnyösen trialkil-oxónium-tetrafluoroborát és N-metil-2-nitro-acetamid aprotikus oldószerben végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
Nizatidin előállítása
A. 1-Metoxi-N-metil-2-nitro-etilénamin
3,33 g (0,028 mól) N-metil-2-nitro-acetainid és 4,8 g (0,032 mól) trimetil-oxónium-tetrafluoroborát 100 ml diklórmetánban készült oldatát körülbelül 25 °C-on körülbelül 20 óráig keverjük. Az elegyhez 100 ml hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 30 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,30 g l-metoxi-N-metil-2-nitro-etilénamint kapunk sárga szilárd anyagként.
Termelés 35,2%. A termék szerkezetét NMR spektroszkópia segítségével igazoljuk.
B. 5 ml vízben szuszpendált 0,66 g (0,005 mól) l-metoxi-N-metil-2-nitro-etilénaminhoz szobahőmérsékleten 1,17 g (0,005 mól) 4-[ (2-amino-etil)-tio-metil]-N,N-dimetil-2-tiazol-metilamint adunk. Gyenge exoterm jellegű reakciót tapasztalunk és a komponensek feloldódnak. A reakcióelegyet 2,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet kétszer 10 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, száraz magnéziumszulfálon megszorítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékhoz etanolt adunk és az oldatot bepároljuk. A kapott olajos maradékot etanol és etilacetát elegyében oldjuk és az oldatot nizatidin-kristályokkal beoltjuk. Az oldatot lehűtjük és a kivált csapadékot vákuumban leszűrjük. 1,31 g nizatidint kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a termék kismennyiségű szennyezést tartalmaz. A terméket etanolból átkristályositjuk és 0,5 g nizatidint kapunk, amely gyakorlatilag vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint szennyezéstől mentes. Termelés 39,3%.
2. példa
Nizatidin előállítása
8,48 g (0,035 mól) 95%-os tisztaságú 4-[ (2-amino-etil)-tio-metil]-N,N-dimetil-2-tiazol-metilamin 8,03 g (0,056 mól) 1-etoxi-N-metil-2-nitro-etilénamin és 200 ml viz elegyét keverés közben körülbelül 55 °C-ra melegítjük körülbelül 4 óráig. A reakció előrehaladását nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer segítségével követjük. A reakcióelegy hőmérsékletét 65 °C-ra emeljük és 90 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd további 60 percig 75 °C-ra melegítjük. A reakcióle gy hez 1 g káliumkarbonátot adunk, majd 15 percig körülbelül 50 °C-ra melegítjük. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint 88,8 mól% nizatidin van a reakcióelegyben. A reakció elegyet lehűtjük és 100 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd 40 g nátriumkloridot '6 adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml, majd 50 ml diklórmetánnal extrahéljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízmentes magnéziumszulfáton inegszárítjuk. Az oldat térfogatét vákuumban
U> 100 ml-re csökkentjük és diklórmetános oldatot 100 ml etanollal elegyítjük. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 90 ml etilacetátban oldjuk és a kapott elegyet körülbelül 20 percig s2obahőmérsék*-θ létén keverjük. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló csapadékot vákuumban leszűrjük és 50 ml friss etilacetáttal mossuk. Vákuumszáritás után 6,25 g nizatidint kapunk. A termék tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint 95%. Termelés 53,9%.
Claims (2)
1. Eljárás az (1) képletű nizatidin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű l-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénamint, ahol az általános képletben 35 . >
R jelentese 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, a (3) képletű 4-((2-amino-etii,-tionietil]-N,N-dimetil-2-tiazol-metilaminnal reagáitatunk.
'ΙΦ
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az általános képletben R jelentése metilcsoport és a reakciót vizben hajtjuk végre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81013685A | 1985-12-18 | 1985-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45033A HUT45033A (en) | 1988-05-30 |
| HU196385B true HU196385B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=25203102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU865269A HU196385B (en) | 1985-12-18 | 1986-12-17 | Process for producing nizatidine |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0230127A1 (hu) |
| JP (1) | JPS62155268A (hu) |
| KR (1) | KR890002427B1 (hu) |
| CN (1) | CN86108424A (hu) |
| AU (1) | AU582932B2 (hu) |
| CA (1) | CA1277325C (hu) |
| DK (1) | DK605386A (hu) |
| FI (1) | FI865117A (hu) |
| HU (1) | HU196385B (hu) |
| IL (1) | IL80961A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ218647A (hu) |
| PH (1) | PH21924A (hu) |
| PT (1) | PT83938B (hu) |
| ZA (1) | ZA869438B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2038922B1 (es) * | 1991-12-30 | 1994-04-16 | Fermentaciones Y Sintesis Espa | Procedimiento para la obtencion de nizatidina. |
| US5470865A (en) * | 1994-08-30 | 1995-11-28 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition |
| KR100980612B1 (ko) * | 2008-09-02 | 2010-09-07 | 한국항공우주연구원 | 유량조절밸브 |
| CN101462969B (zh) * | 2009-01-09 | 2012-04-25 | 福建深纳生物工程有限公司 | 1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法 |
| CN102329282A (zh) * | 2011-07-15 | 2012-01-25 | 海南灵康制药有限公司 | 一种尼扎替丁化合物及其制法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200578A (en) * | 1978-12-18 | 1980-04-29 | Bristol-Myers Company | Thiazole derivatives |
| US4375547A (en) * | 1980-10-02 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
| US4474794A (en) * | 1982-03-19 | 1984-10-02 | Eli Lilly And Company | N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds |
| PT78063A (en) * | 1983-02-07 | 1984-03-01 | Lilly Co Eli | Improvements in or relating to the process of synthesis of nizatidine |
-
1986
- 1986-12-15 IL IL80961A patent/IL80961A0/xx unknown
- 1986-12-15 ZA ZA869438A patent/ZA869438B/xx unknown
- 1986-12-15 EP EP86309739A patent/EP0230127A1/en not_active Ceased
- 1986-12-15 CA CA000525300A patent/CA1277325C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-16 DK DK605386A patent/DK605386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-16 PT PT83938A patent/PT83938B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 NZ NZ218647A patent/NZ218647A/xx unknown
- 1986-12-16 FI FI865117A patent/FI865117A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-12-16 AU AU66603/86A patent/AU582932B2/en not_active Ceased
- 1986-12-17 KR KR1019860010822A patent/KR890002427B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 PH PH34608A patent/PH21924A/en unknown
- 1986-12-17 JP JP61302768A patent/JPS62155268A/ja active Pending
- 1986-12-17 CN CN198686108424A patent/CN86108424A/zh active Pending
- 1986-12-17 HU HU865269A patent/HU196385B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU582932B2 (en) | 1989-04-13 |
| JPS62155268A (ja) | 1987-07-10 |
| FI865117A (fi) | 1987-06-19 |
| EP0230127A1 (en) | 1987-07-29 |
| KR890002427B1 (ko) | 1989-07-03 |
| CA1277325C (en) | 1990-12-04 |
| ZA869438B (en) | 1988-07-27 |
| CN86108424A (zh) | 1987-08-05 |
| DK605386D0 (da) | 1986-12-16 |
| AU6660386A (en) | 1987-06-25 |
| FI865117A0 (fi) | 1986-12-16 |
| KR870006024A (ko) | 1987-07-08 |
| PT83938B (pt) | 1989-06-30 |
| HUT45033A (en) | 1988-05-30 |
| PH21924A (en) | 1988-04-08 |
| IL80961A0 (en) | 1987-03-31 |
| NZ218647A (en) | 1989-02-24 |
| DK605386A (da) | 1987-06-19 |
| PT83938A (en) | 1987-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| HU196385B (en) | Process for producing nizatidine | |
| CA1280426C (en) | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetamide, its production and use | |
| EP3807268B1 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
| HU182572B (en) | Process for producing syn-isomeres of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| JPH0737440B2 (ja) | スルホニウム化合物の製造方法 | |
| KR920010926B1 (ko) | 라니티딘 및 그의 히드로클로라이드의 제조방법 | |
| KR950008971B1 (ko) | α-N-[(히포크산틴-9-일)펜틸옥시카르보닐]알기닌의 제조방법 | |
| US4777260A (en) | Synthesis of nizatidine intermediate | |
| EP1426356B1 (en) | Intermediate compounds for the preparation of mirtazapine and the production methods thereof | |
| US5149857A (en) | Process for production of sulfonium compounds | |
| JPS6338355B2 (hu) | ||
| JPH10287657A (ja) | 放射線増感剤の製造方法 | |
| EP0690848B1 (en) | Piperazinylpyridinyl water clathrates | |
| RU2227141C2 (ru) | Способ получения соединения бензиламина | |
| HU190527B (en) | Process for preparing thiazole derivatives | |
| JP2815438B2 (ja) | １，２―ビス（ニコチンアミド）プロパンの精製方法 | |
| HU189111B (en) | Process for producing thiazol derivatives | |
| KR970004047B1 (ko) | 세펨 화합물의 신규한 제조방법 | |
| HU198949B (en) | Process for producing 5-substituted-3'azido-2',3'-dideoxyribonucleosides | |
| WO2022034427A1 (en) | An improved process for the preparation of 4-oxoisotretinoin | |
| JPH0987288A (ja) | １，３−ビス（３−アミノプロピル）−１，１，３，３−テトラオルガノジシロキサンの精製方法 | |
| KR100330718B1 (ko) | 티민의 제조방법 | |
| KR810000454B1 (ko) | 치환 안식향산아미드 유도체의 제조방법 | |
| KR100297802B1 (ko) | 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |