HU195638B - Process for producing leukotriene-antagonistic compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing leukotriene-antagonistic compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU195638B
HU195638B HU85199A HU19985A HU195638B HU 195638 B HU195638 B HU 195638B HU 85199 A HU85199 A HU 85199A HU 19985 A HU19985 A HU 19985A HU 195638 B HU195638 B HU 195638B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
mmol
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU85199A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37748A (en
Inventor
John G Gleason
Carl D Perchonock
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of HUT37748A publication Critical patent/HUT37748A/hu
Publication of HU195638B publication Critical patent/HU195638B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/542—Alkylated benzaldehydes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Λ találmány értelmében valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol R és R'jelentése az előzőekben megadott, megfelelő merkapto-alkánsavval reagáltalak.
A találmány tárgyát képezi még a találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó Ieukotrién antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítása is.
A találmány tárgya eljárás Ieukotrién antagonista hatású ditia-dikarbonsav-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A „lassú hatású, allergiát kiváltó anyag” (a továbbiakban SRS-A), amely antigén ingerlés hatására elsődlegesen a hízósejtekből és a bazofil sejtekből szabadul fel, igen hatásos hörgőösszehúzó anyagnak bizonyul. Az SRS-A-ról feltételezik, hogy a humán asztma kiváltásában közvetlen szerepe van. Az SRS-A a tüdő szöveteire kifejtett erős hatásán kívül permeabilitás-változásokat is kivált a bőrben és szerepe lehet az akut allergiás bőrreakciókban. Ezeken a hatásokon kívül az SRS-A hatással van a systole csökkentésére és felerősíti a hisztainin kardiovaszkuláris hatását.
A természetes előfordulású leukotricnck és ezek SRS-A-val való rokonságának felismerése ismét felkeltette az érdeklődést az SRS-A és más arachidonát metabolitok iránt. Az egérből, patkányból, tengerimalacból és emberből származó SRS-A egyaránt )eukotrién-C4 (LTC4), ieukotrién-D4 (LTD4) és leukotrién-E4 (LTE4) elegye, amelyek szerkezetét a (VII) általános képlet mutatja. A (VII) általános képletben
R jelentése LTC4 esetén (1) képletű csoport, LTD4 esetén Cys-Gly,
L,TE4 esetén Cys.
Az LTC4-gyeÍ, LTD4-gyel és LTE4-gyel vagy más farmakológiaiiag aktív mediátorokkal szemben a hatásnak kitett szervben, például a légcső sima izmában kifejtett antagonista hatás a találmány szerint előállított vegyületeket és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményeket igen hasznossá teszi olyan betegségek kezelésében, amelyek kiváltásában a leukotriéneknek szerepük van, például az asztma kezelésében.
A találmány szerint előállított vegyületek (I) általános képletében m értéke 1 vagy 2; n értéke 1 vagy 2;
R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R jelentése (2) általános képletű csoport, ahol
Rj jelentése 8—13 szénatomos alkilcsoport, 7—12 szénatoinos alkoxiesoport, 8—12 szénatoinos tio-alkil-csoport, 10—12 szénatomos 1 -alkínilcsoport, 11-dodecinil2 csoport, 1-transz-dodccenil-csoport, 5-(4acetil - 3 - hidroxi - 2 - propil - fenoxi) pentoxi-csoport, 2(Z), 5(Z)undekadieniloxi-csoport, fenil~(6—10 szénatomos)alkilesoport, feiiil-(4 8 szénatoinosjaikoxicsoport, trifliior-inetil-(9 12 szénatomos)alkü-csoport vagy ciklohexil-(6—10 szénatomos)alkil-csoport;
R2 jelentése hidrogén-, bróm- vagy klóratom, trifiuor-metil-, hidroxil-, metoxi- vagy nitrocsoport, vagy
Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 7—12 szénatomos alkoxiesoport,
2(Z), 5(Z)-undekadienil-oxi-csoport vagy fenil-(6—10 szénatomos )alkil-csoport, vagy
R jelentése (3) általános képletű csoport, ahol
R, és R2 egyike 10-14 szénatoinos alkilcsoport, a másik hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati célra alkalmas sóinak előállítása is a találmány tárgyát képezi.
A találmány szerint előállított vegyületek különleges csoportját képezik azok az (I) általános képletű helyettesített fenil-disav-analógok, amelyekben R' helyén hidrogénatom van, R jelentése pedig helyettesített fenilcsoport. Ezeket a vegyületeket a (II) általános képlettel mutatjuk be — a képletben m, n, Rj és R2 jelentése az előzőekben megadott.
E vegyiiletcsoport különleges tagjai azok a vegyületek, amelyek (1!) általános képletében
Rj jelentése 8-13 szénatomos alkilcsoport, 7-12 szénatomos alkoxiesoport, 8—12 szénatomos tio-alkil-csoport, 10—12 szénatomos 1-alkinilcsoport, 11-dodecinil-csoport, 1-transz-dodecenil -csoport, 5 (4 -ace til -3 -hi droxi -2 -propil -fen oxi)-pentoxi-csoport, 2(Z), 5(Z)-undekadieniloxi-csoport, fenil-(6—10 szér,atomos)alkil-csoport, fenil-(4-8 szénatomos)alkoxi-csoport, trifluor-metil-(9-12 szénatomos)alkil-csoport vagy ciklohexil (6—10 szénátomos)alkil-csoport és
R2 jelentése hidrogén-, bróm- vagy klóratom, trifltior-metil-, hidroxi-, metoxi- vagy nitroesoport, és m és n jelentése az előzőekben megadott.
Ezen vegyületek alcsoportját képezik azok a 4,6diiia-nonándisav származékok, amelyek a (III) általános képlettel jellemezhetők. A képletben
R3 jelentése 8-13 szénatoinos alkilcsoport, 7-12 szénatomos alkoxiesoport, 8—12 szénatomos tio-alkil-csoport, 10-12 szénatomos 1-alkinilcsoport, 11-dodecinil-csoport, 1-transz-dodecenil -csoport, 5-(4-acetil-3 -hidroxi-2 -propil-fenoxi)-pentoxi-esoport, 2(Z), 5(Z)-undckadieniloxi-csoport, fenil-(6-10 szénatomos)alkil-csoport, fenil(4—8 szénatomos)alkoxi-csoport, trifluor-metil-(9—12 szénatomos )aikil-csoport, ciklohexil (6-10 szénatomos)alkil-csoport
R4 jelentése hidrogénatom, bróm- vagy klóratorn, triíluor-metil-, hidroxil-, metoxi- vagy nitrocsoport.
195 638
Az alábbi vegyületcsoportok azokat a (III) általános képletű vegyületeket példázzák, amelyekben ÍL, helyettesítő jelentése hidrogénatom.
i
A) — R3 jelentése 8-13 szénatomos alkilcsoport:
1) 4,6-ditia-5-(2-dodecil-fenil)-nonándÍsav,·
2) 4,6-ditia-5-(2-decil-fenil)-nonándisav és
3) 4,6-ditla-5-(2-okts! fenil)-nonándisav;
B) — R3 jelentése 7-12 szénatomos alkoxicsoport:
1) 4,6-ditia-5-(2-undecil-oxi-fenil)-noiiándisav és
2) 4,6-dÍtia-5 (2-nonil-oxi-fenil)-nonándisav;
C) — R3 jelentése 8—12 szénatomos tio-alkil-csoport vagy 10—12 szénatomos 1-alkinil-csoport:
1) 4,6-ditia-5-(2-undecil-tio-fenil)-nonándisav és
2) 4,6-ditia-5-l2-(l-dodcein-l -il)-fénilj-uonándisav;
D) — R3 jelentése 2(Z), 5(Z)-undekadienil-oxi-csoport:
4.6- ditia-5-[2-(2(Z), 5(Z)-undekadienil-oxi)-fenilj-nonándisav;
E) — R3 jelentése fenil-(6—10 szénatomos)alkil-cso-.
port, feníl-(4-8 szénatomos)alkoxi-csoport vagy ciklohexil-(6-10 szénatomos )alkil-csoport;
1) 4,6-dítia-5-[2-(8-fenil-oktil)-fehii]-nonándisav;
2) 4,6-ditia-5-[2-(6-fenil-hexil-oxi)-fenilJ-nonándisav és
3) 4,6 - ditia - 5 - [2 - (8 - ciklohexil - oktil) fenilj-nonándisav;
F) — R3 jelentése trifluor-metil-(9-12 szénatomos)alkil -csoport;
4.6- ditia-5-[2-(12,12,12-trifluor-dodecil)-fenil]nonándisav;
G) — R3 jelentése 11-dodecinil-csoport:
4.6- ditia-5-[2-(l l-dodecinil)-fenilj-nonándisav;
H) — R3 jelentése 1-transz-dodeecnil csoport:
4.6- ditia-5-[2-(l-transz-dodecenil)-fenil]-nonándisav és
I) — R3 jelentése 5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fcnoxi)-pentoxi-csoport:
4.6- ditia-5-[2-(5-<4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentoxi)-fenil]-nonándisav.
Azokra a (III) általános képletű vegyületekre, amelyekben R4 jelentése bróm- vagy klóratom, trifluormetil-, hidroxil-, metoxi- vagy nitrocsoport, a következő vegyületeket hozzuk fel példaként:
A) 4,6-ditia-5-(5-metoxi-2-undecil-oxi-fenii)-nonándisav;
B) 4,6-ditia-5-(5-bróm-2-undecil-oxi-feiiil)-nonándisav;
C) 4,6-ditia-5-(5-nitro-2-uudecil-oxi-fenil)-nonándisav;
D) 4,6-ditia-5-(5-hidroxi-2-undecil-oxi-fenil)-nonándisav és
E) 4,6-dil ia-5-|2-(8-feni1-okli1 )-5-1 rílluoi -mclil-feni! jnoiiándisav.
A (II) általános képletű vegyületekre kiegészítő példaként hozzuk fel a 3,5-ditia-heptándisav-származékokat, ahol m és n értéke is 1; valamint a 3,5-ditiaoktándisav-származékokat, ahol 111 értéke 1 és n értéke 2. A (II) általános képletű 3,5-ditia-hcptándisavszármazékokat példázza a 3,5-ditia4-(2-dodecil-fcnil)heptándisav.
A vegyületek ezen első csoportjának tagjai még azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben
Rí jelentése hidrogénatom,
R2 7 12 szénatomos alkoxicsoport. 2(Z), 5(Z)-undekadienil-oxi-csoport, fenil-(6-10 szénatomos)alkiícsoport, m és n jelentése az előzőekben megadott.
E vegyülőtcsopoi I alcsoportját képezik azok a (IV) általános képletű 4,6-ditia-nonándisav-származékok, amelyekben
R5 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése 7—12 szénatomos alkoxicsoport, 2(Z),
5(Z)-undekadienil-oxi-csoport, fenil-(6-10 szénatomos)alkil-csoport, (IV) általános képletű vegyületeket, a következő,
R6 helyettesítőként 7—12 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületek példázzák:
A) 4.ó-dííia-5-(3-nndccil-oxi-fcnil)-nonándisav és
B) 4,ó-ditia-5-(3-nonil-oxi-fenil)-nonándisav.
Ugyancsak a (IV) általános képletű vegyületet példázzák a 4,6-ditia-5-[3-<2(Z), 5(Z)-undekadienil-oxi>fenilj nonándísav és a 4,6-ditia-5-[3-(8-fenil-oktil)fenilj-nonándisav.
A találmány szerint előállított vegyületek második csoportját azok az (1) általános képlclű tienil-disavanalógok képezik, amelyekben R' jelentése hidrogénatom és R jelentése helyettesített tienil csoport. Ezek a vegyületek az (V) általános képlet alá tartoznak — a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott.
Λ vegyületek e második csoportját példázza a 4,6ditia-5-(3-dodecil-2-tienil)-lionándisav — amely olyan (V) általános képletű vegyület, ahol mind m, mind n értéke 2, R, jelentése dodecilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom —; és a 4,6-ditia-5-(4-dodecil-2-tienil)nonándisav — amely olyan (V) általános képletű vegyület, ahol mind m, mind n értéke 2, R, jelentése hidrogénatom ésR2 jelentése dodecilcsoport.
A találmány szerint előállított vegyületek másik csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R'jelentése metilcsoport. Ezek közé a vegyületek közé tartozik a 4,6-ditia-5-metil-5(2-undecil-oxi-fenil)-nonándisav, amely vegyületben mind in, mind n értéke 2, R' jelentése metilcsoport és R jelentése 2-undecil-oxi-fenil-csoport.
195 638
A találmány szerint előállított vegyületek savak, •gy gyógyászati célra alkalmas bázisokkal ismert módon sók képezhetők belőlük. Erre a célra mind szerves, mind szervetlen bázisok, például ammónia, szerves aminok, alkálifém-bázisok alkalmasak.
Az (I) általános képletű vegyületeket célszerűen a (VI) általános képletű - a képletben R és R'jelentése az előzőekben megadott — aldehidek, ketonok vagy ditio-acetál vagy ditio-ketál származékainak megfelelő merkapto-alkánsawal való reagáltatásával állítjuk elő. A (VI) általános képletű vegyületet két ekvivalens mennyiségű merkapto-alkánsawal reagáltatjuk alacsony vagy mérsékelt hőmérsékleten, enyhén savas közegben, közömbös oldószerben vagy a merkaptoalkánsav feleslegében. Alkalmas közömbös oldószerek például a klórozott szénhidrogének, mint a metilénklorid, a kloroform és a diklór-etán. A közeg megsavanyítására ásványi savakat, például hidrogén-kloridot vagy kénsavat, vagy Lewis savakat, például bórtrifluorid-éterátot alkalmazunk. A rcakcióhőmérséklet —40 °C és szobahőmérséklet közötti lehet.
A (ΙΠ) és (IV) általános képletű vegyületeket 3merkapto-propionsav és a megfelelő (VI) általános képletű aldehid reagáltatásával állítjuk elő. Hasonló reakcióval, merkapto-ecetsav alkalmazásával állítjuk cfó' azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben mind m, mind n értéke 1. Azoknak az (1) általános képletű vegyiileteknek az előállítására, amelyekben m és n e'rtéke nem azonos, a megfelelő merkapto-alkánsavak elegyét használjuk, majd a kívánt vegyületeket szétválasztjuk és elkülönítjük.
A (VI) általános képletű ketonok és aldehidek ismertek, és a következőkben ismertetésre kerülő általános eljárásokkal könnyen előállíthatok.
Azoknak a (II) általános képletű vegyületeknek az aldehid prekurzorait, amelyekben R, jelentése például 8—13 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő 2metoxi-fenil-4,4-dimetil-oxazolinból állítjuk elő [lásd Meyers és mtsai: J. Org. Chem., 43 1372 (1978)].
Azoknak a (II) általános képletű vegyületeknek az aldehid prekurzorait, amelyekben R, vagy R2 például 7-12 szénatomos alkoxiesoport vagy 2(Z), 5(Z)undekadienií-oxiesoport, a megfelelő 2- vagy 3Indroxi-bcnzaldehid megfelelő alkilczőszcrrcl való O-alkilezésével állítjuk elő.
Azoknak a (II) általános képletű vegyületeknek az aldehid prekurzorait, amelyekben Rj vagy R2 jelentése 10-12 szénatomos 1-alkinil-csoport, a 2vagy 3-helyettesített halogén-benzaldehidnek a megfelelő 1-alkinnel, réz(I)-jodid és (PO3)2PdCl2 jelenlétében való reagáltatásával állítjuk elő [lásd Hagihara és mtsai: Synthesis, 627 (1980)],
Ezeknek az aikinilcsoportot tartalmazó prekurzoroknak standard körülmények között végrehajtott katalitikus hidrogénezésével nyerjük azoknak a (II) általános képletű vegyületeknek a prekurzorait, amelyekben Rí vagy R2 jelentése alkil- vagy fcníl-alkílcsoport.
Azoknak az (V) általános képletű vegyületeknek az aldehid prekurzorait, amelyekben Rj vagy R2 jelentése 8-13 szénatornos alkilcsoport, a megfelelő 3-alkil-tiofén foszforil-klorid és dimetil-formamid alkalmazásával történő karbonilezésével állítjuk elő.
Λ (II) általános képletű vegyületek tio-alkil-csoportot tartalmazó aldehid prekurzorait a megfelelő helyettesített halogén-tio-alkil-benzolnak magnéziummal és dimetil-formamiddal való reagáltatásával állítjuk elő.
A találmány szerint előállított vegyületek leukoírién anlagonisla hatását in vitro Icngcriinalac légcsőszöveteinek leukotrién által kiváltott összehúzódásának gátlására való képességükkel, in vivő pödig tengerimalac leukotrién által kiváltott hörgőösszeliúzódásának gátlására való képességükkel mérjük.
A vizsgálómódszerek a következők:
In vitro: Felnőtt, hím, albínó, Harllcy törzsbe tartozó tengerimalac légcsövéből kivágott, körülbelül 2-3 mm keresztmetszetű és 3,5 cm hosszú spirális csíkot 95 % 02 és 5 % CO2-tartalmú gázzal folyamatosan levegőztetett 10 ml módosított Krebs puffer szövetfürdőbe helyezzük. A szöveteket selyem sebvarrószállal kapcsoljuk össze, hogy az elmozdulásíranszduktor az izometriás tenziót regisztrálja. A szöveteket egy órán át ekvilibráljuk, 15 percig 1 pmól/l-es meklofenaminsawal előkezeljük a belső prosztaglandin válasz meggátlására, majd még 30 percig a vizsgálandó vegyülettel vagy csak a hordozóanyag kontrollal előkezeljük. Három szövetmintán, az LTD4 koncentrációját a fürdőben növelve, kumulatív koncentráció-válasz görbét veszünk fel LTD4-re. A szövetek közötti eltérés minimalizálása érdekében az LTD4 által kiváltott összehúzódásokat a referencia agonistára, a 10 pmól/l karbacholra adott maximális válasz százalékában fejezzük ki.
Számítás: a három párhuzamos LTD4 koncentráció-hatás görbét - mindegyiket vizsgálandó vegyülettel és anélkül is — logaritmikus milliméterpapíron ábrázoljuk. Mérjük azt az LTD4 értéket, amely a karbachol által kiváltott összehúzódás 30 %-át váltja ki, ezt az értéket EC30-ként jelöljük. A vizsgált vegyület logKb értékét a következő egyenletekből határozzuk meg.
EC30 (a vizsgálandó vegyület jelenlétében)
1.-------— dozisarany — x
EC30 (bordozoanyag kontroll jelenlétében)
2. Kg = a vizsgálandó vegyület koncentrációjal(x-l)
In vivő: Felnőtt, hím, albínó, Hartley törzsbe tartozó tengerimalacokon végezzük a vizsgálatot. A spontánul lélegző anesztetizált tengeri malacokat Buxco berendezésen, amely a tüdőműködést mechanikusan érzékelő, számítógéppel összekapcsolt berendezés, ellenőrizzük. A számítógép a légzések egymás után következése alapján, azonos térfogathoz tartozó pontokon kapott jelekből a légáramlás mérésével és differenciál nyomás-transzduktorok segítségével a tüdőnyomás mérése alapján kiszámítja a légúti ellenállás változását. (Rj,). Az állatoknak intravénásán, a nyaki vénába vizsgálandó vegyületet vagy hordozóanyag kontrollt adunk be. Az LTD4-et ezt követően injektáljuk a nyaki vénába. A kiváltott hörgőösszehúzódást a légúti ellenállás %-os változásaként adjuk meg. Vi-4Ί
195 638 szonyítási alapúi a vizsgálandó vegyület, illetve a hordozóanyag kontroll beadása előtt kapott alapvonal értéket tekintjük. Minden tengerimalacba vagy vizsgálandó vegyületet vagy hordozóanyag kontrollt injektálunk be.
Számítások: Kezelésenként 3 6 állal tüdő-paramétereinek változására kapott eredményeket átlagoljuk mind a kontrollal, mind a vizsgálandó anyaggal kezelt állatok esetén. A vizsgálandó vegyület által kiváltott %-os gátlást a következő egyenletből számítjuk ki:
R|.
(vizsgálandó vegyület)
R|.
(hordozóanyag kontroll) % gátlás = —---5 (hordozóanyag kontroll)
I '
A találmány szerint előállított vegyületek jelentős biológiai antagonista hatással bírnak Icukotriénekkcl, elsősorban LTD4-gyeI szemben. A találmány szerint előállított vegyületek képviselőinek antagonista aktivitását az 1. táblázatban mutatjuk be. Az Rp és a -logKB értékeket az előzőekben ismertetett módon számítottuk.
1. táblázat (IIj általános képletű vegyületek
ni n R. r2 In vitro Koncentráció In vivő
-logKB (mg/kg) Rp % gátlás
2 2 —C]2 Hí 5 H 6,2 5 96,5
2 2 -C.ollí, H 6,5 5 60,7
2 2 C« 11 j 7 II 5,2
2 2 - OC.jHíj H 6,4 10 89,4
2 2 —OC9 Hj9 H 5,8
2 2 - OCHj —CH=CHCH2 -CH=CHCS H,, H 6,0 -
2 2 -0C„H„ CH;0 S.9 -
2 2 -oc„h23 Br 6,0 -
2 2 —OCji H23 NOi 6,1 -
2 2 —SCuH23 H 6,0 -
2 2 —C=C—CjoHí 1 H 6,1 -
1 1 —Cj2 Hj5 H 5,9 -
2 2 -OC6 Hí ί fenil H 5,3 10 26,4
2 2 -C8 Hí 6 fenil H 6,5 (1)5 100
(2)5 95,3
2 2 -c,,h22cf3 11 6,2 5 30,4
2 2 -CgHieciklohexil H 5,5 -
2 2 (5) képletű csoport H 5,6 -
2 2 —CH=CH—C10 H21 (transz) H 5,8 -
2 2 - OC11 H2 Öli 6,0
2 2 -C)0Hí„C-CH H 6,4 -
2 2 -C8 H,ó fenil Cí3 6,6 -
2 2 —OCsH10(4-acetil-3-hidroxi2-propil-fenoxi) H 6,6 —
///) általános képletű vegyületek
Rt In vitro
m n R2 -lóg KB
2 2 H -oc„h23 6.1
2 2 H —OC9H19 5,9
2 2 H -OCHí CH=CHCH2 CH=CHC5 H,, 6,1
2 2 H -C8 Hí 6 fenil 6,0
195 638
In vitro
-lóg KB (V) általános képletű vegyületek
R.
R2
2 C12H25
2 H
H
C, 2 H2 s
5,9
5,9
A 4,6-ditia-5-metil-5-(2-undecil-oxi-fenil)-nonándisav—logKB értéke 5,3, az 5-(2-dodecil-feiiil)4-szulfinil-6-tia-nonándisavé 5,8.
A találmány szerint előállított vegyületek antagonista hatásának specifikusságát agonisták, például kálium-klorid, karbachol, hisztamin és PGF2a elleni viszonylag alacsony antagonista szinttel igazoltuk.
A találmány szerint előállított vegyületek egyike, a 4,6-ditia-5-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-nonándisav helyileg, szubkután és orálisan adagolva egérnek — az orális ED50 = 104,8 — araehidonsavval kiváltott gyulladás esetén gyulladásgátló hatásúnak bizonyult. Ez a vegyület hatásosnak bizonyult egérnek orálisan 100 mg/kg dózisban adagolva karragénnel kiváltott hashártyagyulladás ellen is. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vegyület az LTD4-t antagonizálja vagy a lipoxigcnáz aktivitást gátolja.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati célra alkalmas sójának, például alkálifémsójának, a leukotriének gátlására, például az asztma vagy más túlérzékenységgel kapcsolatos betegség tüneteinek gátlására hatásos mennyiségét gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal vagy hígítószerrel keverjük össze.
A gyógyászati készítmény oldat vagy szuszpenzió formájában való előállítására használható, gyógyászati célra alkalmas hordozó- vagy hígítószerek: vizes rendszerek esetén a víz; nemvizes rendszerek esetén az etanol, a glicerin, a propilén-glikol, a kukoricaolaj, a gvapotmagolaj, a földimogyoróolaj, a szezámolaj, a cseppfolvós paraffinok és ezek vízzel alkotott elegyei; szilárd készítmények előállítására használható a laktóz, a kaolin és a mannit; aeroszolos készítmények készítésére pedig a diklór-difluor-metán, a klórtrifluor-etán és a komprimált szén dioxid. A készítmények a gyógyászati célra alkalmas hordozó- és hígítóanyagon kívül tartalmazhatnak más komponenseket is, például stabilizál ószereket, antioxidánsokat, tartósítószereket, csúszást elősegítő szereket, szuszpendáló- és viszkozitásinódosító-anyagokat és egyéb hasonló segédanyagokat, feltéve, hogy ezek a hozzáadott segédanyagok nem károsak a készítmény terápiás hatására.
A készítmény és a hordozó- és hígítószer természete természetesen a beadás tervezett módjától függ, azaz eltérő parenterális, helyi vagy belégzéssel történő beadás esetén.
Általában, de főleg az asztma megelőző kezelésére, célszerű belélegzésre alkalmas készítményt előállítani, így a készítmény a hatóanyag vizes szuszpenzióját vagy oldatát tartalmazza szokásos porlasztókészülékben. Más megoldás szerint szokásos folyékony hajtóanyagban vagy komprimált gázban oldjuk vagy szuszig pcndáljuk a hatóanyagot, és a készítményt nyomás alatt levő aeroszolos tartályból adagoljuk. Lehet a készítmény szilárd hígítóanyaggal kevert szilárd hatóanyag is por-belégző eszközbe kiszerelve. A fenti készítményekben a hordozó- vagy hígítószer mennyi20 sége változó, de előnyösen a szuszpenzió vagy az oldat nagyobb hányadát teszi ki. Szilárd készítmény esetén a hordozó- vagy hígítószer lehet a hatóanyagnál kisebb, azzal azonos vagy annál nagyobb mennyiségű is.
Parenterális alkalmazás céljára a készítményt steril injektálható folyadék, például ampulla formájában, vagy vizes vagy nemvizes folyadékszuszpenzió formájában készítjük el.
A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények krém vagy kenőcs formájuak.
Az (I) általános képletű vegyületeket állatoknak beadandó készítményben az allergiás reakció tüneteinek gátlásához elegendő, nem toxikus mennyiségben alkalmazzuk. Ilyen alkalmazásnál a dózis alkalman35 ként 350—700 mg hatóanyag, és célszerűen naponta 1-4 egyforma nagyságú dózist alkalmazunk. A napi teljes dózis 350—2800 mg.
Az ismertetett gyógyászati készítményeket a kívánt készítménynek megfelelően, ismert eljárással, szakember számára ismert módon állítjuk elő.
A készítményt adagolhatjuk egységdózis formájában megfelelő időközönként vagy egyetlen dózisban szükség esetén. Általában ezt a módszert akkor használjuk, ha az allergiás tünetek enyhítése a sajátos cé45 lünk. A kezelés azonban végezhető folyamatosan vagy megelőző kezelésként is. Az előzőekben megadott dózistartományból a hatásos dózist az allergiás állapot súlyossága és egyéb tényezők alapján a gyakorlatban kell meghatározni.
A következőkben a találmány szerinti eljárást példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek.
1. példa
4,6-Ditia-5 -(2 -dodecil-fenil)-nonándisav előállítása
a)2-(2-Dodecil-fenil)4,4-dimetil-oxazolin előállítása ml desztillált tetrahidrofuránban lévő, 65 30,13 mmól dodecil-bromidból és 26,20 mmól mag-611
195 638 néziumból frissen készített dodecil-magnézium-brotnidhoz hozzáadunk 30 ml tetrahidrofuránban lévő 17,88 mmól 2-(2-inctoxi-fenil)4,4-dimetil-oxazolint [az utóbbi vegyület előállítását lásd A. Meyers és mtsai: J. Org. Chem., 43, 1372 (1978) szakirodalmi helyen). A kapott sárga oldatot argonatmoszférában szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután az oldatot vízfürdőbe hűtjük és 100 ml vizes ainmónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A rcakeiótcrmékct 100 ml dietil-éterrel kicxtraháljuk, a szerves fázist 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist ezután bepároljuk. A kapott színtelen olajat szilikagélen, 5 % etil-acetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával kromatográfiás eljárással tisztítjuk, i A kívánt terméket sárga olaj formájában nyerjük.
Elemzési eredmények a C23H32NO képlet alapján:
számított: C% = 80,41, H%= 10,85, N% = 4,08; talált: C % = 80,22, H % = 10,56, N % = 3,87.
b) 2-(2-Dodecil-fenil)-3,4,4-trimetil-oxazolíniumjodid előállítása
17,2 mmól az la) példa szerint előállított vegyületet 20 inl metil-jodidban oldunk, és az oldatot argonatmoszférában 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatból az illó, anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó szilárd anyagot 25 ml etil-acetáttal eldörzsöljük. Dy módon a kívánt vegyületet fehér kristályok formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 78—84 °C.
c) 2-Dodecil-benzaldehid előállítása
10,0.mmól, az 1b) példa szerint előállított vegyület 50 ml metanolban készült jéghideg oldatához 15 perc alatt kis részletekben hozzáadunk 10,0 mmól nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 50 ml 5 %-os nátrium-hidridet adunk hozzá. Ezután az elegyet kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot 50 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az extraktum bepárlásával nyert olajat 50 ml acetonban oldjuk és az oldathoz 10 ml 3 n hidrogén-klorid oldatot adunk. Az elegyet argongázzal átöblítjük, majd szobahőfokon 16 órán át keverjük. Ezután az elegyből az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó anyagot 50 ml dietil-éter és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist újabb 50 ml dietil-éterrel extraliáljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves, fázist bepároljuk és a kapott olajat szilikagélen, 2 % etil-acetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ily módon a kívánt terméket színtelen olaj formájában nyerjük.
Elemzési eredmények a Ci 9 H30 O képlet alapján :
számított: C % = 83,15, H % = 11,02: ralált: C% -82,59, H% = 10,65.
d) 4,6-Di ti a-5 -(2 -dodecil -fenil)-nonándisav előállítása
4.23 mmól, az le) példa szerint előállított vegyidet és 9,3 minól 3-incrkapto-propionsav 25 ml metilénkloridban készült jéghideg oldatához cscppenkcnt hozzáadunk 4,23 mmól desztillált bór-trifluorid-éterátot. 15 perc múlva az elegyhez 100 ml dietil-étert adunk, és az oldatot ötször 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó színtelen olajat hűtőben argonatmoszféra alatt tároljuk. Az anyag lassan kikristályosodik. A kívánt terméket 34—38 °C olvadáspontú fehér kristályok formájában nyerjük.
Elemzési eredmények a C25H40O4S2 képlet alapján:
számított: C % = 64,06, I! % = 8,60, S % = 13,68; talált: C% = 64,19, H% = 8,47, S%= 13,63.
A következő vegyületeket az előzőekben ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 2-(2-mctoxi-fenil)4,4dimctil-oxazolin és a megfelelő alkil-halogcnid rcagáltatásával:
4.6- ditia-5-(2-decil-fenil)-nonándisav, op.: 66—
69,5 °C;
4.6- ditia-5-(2-oktil-fenil)-nonándisav, op.: 6164 °C:
3,5-ditia4-(2-dodecil-fenil)-heptándisav, op.: 80— 81,5°C.
2. példa
4,6-Ditia-5-(2-undeciI-oxi-feniI)4ionándisav előállítása
a) 2-Undecil-oxi-benzaldehid előállítása
10,0 mmól, előzetesen petroléterrel mosott nátriuinhidrid 10 ml szárított dimetil-formamidban készült sz.usz.penziójálioz cscppcnkőnt hozzáadjuk 10,1 mmól szalicilddehid 1 ml dimetil-formamidban készült oldatát. A reakcióelegyhez 10,0 mmól undecil-bromidot adunk, majd szobahőmérsékleten 16 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután 50 ml hexánt adunk hozzá, kétszer 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton és aktív szénen szárítjuk. Az illékony anyagok lepárlása után visszamaradó színtelen folyadékot szilikagélen 2 % etü-acetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kívánt terméket olaj formájában nyerjük.
Elemzési eredmények a Ci8H28O2 képlet alapján:
-713
195 638 számított: C % = 78,21, Η % = 10,21; talált: C % = 77,92, H%= 9,95.
b) 4,6-Ditia-5-(2-iiiKlccil-oxi-fciiil)-noiiándisav előállítása
Az ld) példa szerinti eljárás alkalmazásával 3,62 mmól 2a) példa szerint előállított vegyületet 8,03 mmól 3-mcrkapto-propionsavval reagáltatunk. A kívánt terméket 76-78,5 °C olvadáspontú fehér kristályok formájában nyerjük.
Elemzési eredmények a C24H3805S2 képlet alapján:
számított: C % = 61,24, H % = 8,14, S % = 13,62; talált: C % = 61,56, H% = 8,08, S %= 13,51.
A következő vegyületeket az előzőekben ismertetett eljárással készítjük megfelelően helyettesített hidroxi-benzaldehid és megfelelő alkil-halogenid alkalmazásával.
4.6- ditia-5-(2-nonil-oxi-fenil)-nonándisav, op.: 7678,5 °C;
4.6- ditia-5-[2-2(Z), 5(Z)-undekadienil-oxi)-feniljnonándisav, olaj. NMR (CDC13,90 mHz, TMS belső standard alkalmazásával) δ (ppm = 0,9 (3H, m), 1,3 (6H, m), 2,0 (2H, m), 2,7 (10H, m), 4,65 (2H, d), 5,55 (5H,m), 7,1 (3H,m);
4.6- ditÍa-5-(5-bróin-2-undecil-oxi-fenil)-nonándisav, op.:79-81°C;
4.6- ditia-5-(5-nitro-2-undecil-oxj-fenil)-nonándisav, op.:99-101 °C:
4.6- ditia-5-(5-bidroxi-2-undecil-oxi-fenÍl)-nonándisav, op.: 102-105 °C;
4.6- ditia-5-(3-undecil-oxi-fenil)-nonándisav, op.:
59—60,5 °C;
4.6- ditia-5-(3-nonil-oxi-fenil)-nonándisav, op.: 78— 79 °C és
4.6- ditia-5-[3 -<2 (Z), 5(Z)-undekadienil-oxi>-fenil[nonándisav, olaj, MS (Cl): ni + H = 467.
A (III) általános képlet alá tartozó, R3 helyettesítőként -SC11¾3-csoportot és R4 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó 4,6-ditia-5-(2-undecil-tiofenil)-nonándisavat 2-(undecil-tio-benzaldehidből állítjuk elő és olaj formájában nyerjük. MS (Cl): m -1 + 11 = 487,7.
Elemzési eredmények a C24H38O4S3 képlet alapján:
számított: C % = 59,22, H % = 7,87, S % = 19,76; talált: C %= 58,90, H% = 7,91, S%= 19,06,
18,92.
Az alábbi, R' jelentésében metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az előzőekben ismertetett eljárással a megfelelő behelyettesített alkoxi-acetofenonból állítjuk elő:
4.6- ditia-5-nietil-5-(2-undecil-oxi-fenil)-nondn-disav. A kapott termék szilárd amorf anyag. NMR (CDC13,
TMS belső standard alkalmazásával, 90 mHz) δ (ppm) = 0,9 (3H, m), 1,3 (16H, s), 1,8 (2H, m),
2,15 (3H, s), 2,65 (8H, in), 4,0 (2H, t), 6,9 (2H, m), 7,3 (IH, t), 7,8 (IH, d), 8,7 (2H, széles s).
Elemzési eredmények a C25IL0O5S2 képlet alapján:
számított: C % — 61,95, H % = 8,32;
talált: C%= 61,15, H%=8,22.
3. példa
Eljárásváltozat alkoxi-benzaldehid köztitermékek előállítására
a) Undecil-oxi-benzaldehid előállítása
10,15 mmól szalicilaldebid, 10,3 mmól undecilbroinid és 11,7 mmól kálium-karbonát 10 ml dimetil formamidban lévő elegyét 1 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük. A reakcióelegyhez ezután hexánt adunk, majd 5 %-os nátriuiu-bidroxiddai és sóoldattal mossuk. A szerves fázist iiiagnéziuinszulfáton és aktív szénen szárítjuk, az illékony anyagokat vákuumban lepároljuk, majd a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ily módon a kívánt terméket nyerjük.
4. példa
4.6- Ditia-5-[2-(l-dodccin-1-il)-fenil]-nonándisav előállítása
a) 2 (1-dodecin-1-il)-benzaldehid előállítása
10,05 mmól 2-bróin-bcnzaldchid, 12,03 inmóí 1dodecin, 0,11 mmól réz(l)-jodid és 0,20 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium-klorid 30 ml frissen desztillált trietil-amin bán készült elegyét 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Fehér csapadék keletkezik. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk, majd az oldatot 50 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton és aktív szénen szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott sötét olajat kromatográfiás eljárással, 2 % dietii-éter-tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk.
4.6- Ditia-5 [2(1 -dodecin-1 -il)-fenilj-nonándisav előállítása
Az ld) példában ismertetett eljárás alkalmazásával 2,26 mmól, a 4a) példa szerint előállított vegyületet
4,93 mmól merkapto-propionsavval reagáltatunk. Dy módon a kívánt terméket halványsárga folyadék formájában nyerjük.
Elemzési eredmények a C25H36O4S2 képlet alapján:
szá mított: C % = 64,62, H % = 7.81. S % = 13,80; talált: C % = 63,90, II % = 7,72, S % = 13,76.
MS(CI):m+H = 465,7.
-815
195 638
5. példa
4,6-Ditia-5-(4-dodecil-2-tienil)-nonándisav előállítása
a) Dodecil-tiofcn előállítása mmól dodecil-bromidból és 45 mmól magnéziumból frissen előállított dodecil-magnczium-bromid és 100 ml vízmentes dielil-ótcr clcgyélicz argonatinoszférában, szobahőmérsékleten 25 ml dietil-éterben levő 45 mmól 3-bróm-tiofént adunk, majd még j0,25 g bisz(l,2-difenil-foszfino)-etán-nikkel(Il)-kloriIdot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobaihőmérsékleten keverjük, majd jéggel és telített vizes -ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk. A vizes fázist 3X25 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 3X25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket vákuumdesztillálással tisztítjuk, majd kromatográfiás eljárással nyerjük a kívánt terméket.
b) 3-Dodecil-2-tiofén-karboxaldehidI5(b) (1)] és 4-dodecil-2-tiofén-karboxaldehid[5(b) (2)j előállítása
30,3 mmól Ν,Ν-dimetil-formamid és 30,3 minői foszforil-klorid-tartalmú hideg oldathoz argonatinoszférában keverés közben hozzáadunk 20 ml dimetilformainidban lévő 20,2 mmól 5a) példa szerint előállított vegyületet. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd éjszakán át 60 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 75 ml jeges vízre öntjük, majd 3X25 ml dietil-éterrel extraháíjuk. Az cteres extraktumot egyesítjük, 3X25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Dy módon az 5(b) (1) és 5(b)(2) vegyületek nyers elegyét nyerjük, amely elegyet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk.
c) 4,6-Ditia-5-(4-dodecil-2-tienil)-nonándisav előállítása
Az ld) példa szerinti eljárással 4,6 mmól 5(b) (2) vegyületet 10,7 mmól 3-merkapto-propionsawal reagáltatimk. így a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd, kristályos formában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 90—92 °CElemzési eredmények a C23H38O4S3 képlet alapján:
számított: C%= 58,19, H% = 8,06;
talált: C%= 58,16, H%=8,04.
Hasonlóképpen állítjuk elő a 4,6-ditia-5-(3-dodecil2-tίenil)-nonándisavat az 5(b) (1) vegyületből. A kapott termék olvadáspontja 61 -62 °C.
Elemzési eredmények a C23H38O4S3 képlet alapján:
számított: C% — 58,19, H% = 8,06;
talált: C% = 57,90, H% = 8,03.
6. példa
4,6-Ditia-5-[2-(6-fenil-hexil-oxi)-feml]-nonándisav előállítása
a) 2-(6-fenll-hexil-oxi)-benzaldehid előállítása
19,8 mmól 6-fenil-hexánsav 5 ml szárított tetrahidrofuránban készült oldatát 30 ml tetrahidrofuránban lévő 29,1 mmól diboránnal redukáljuk 0°C hőmérsékleten 4 órán át. Ily módon 6-fenil-hexanolt nyerünk. A kapott, körülbelül 19,8 mmól hexanol és 21,98 mmól szén-tetrabromid 50 ml metilén-kloridban lévő jéghideg oldatához 22,30 mmól trifenilfoszfin 50 ml metilén-kloridban lévő oldatát adjuk, és a kapott oldatot 2,5 órán át keverjük. Az oldatról ezután az illékony anyagokat lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml éterben felvesszük, jégben hűtjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és desztilláljuk. így 6-fenil-hexil-bromidot nyerünk olaj formájában. 8,00 mmól kapott bromid, 8,19 mmól szalicilaldehid és 9,33 mmól kálium-karbonát 10 ml diinctil-formaniidban lévő elegyét IO0°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk egy órán át. A lehűtött reakcióelegyet ezután 50 ml hexánban vesszük fel, majd 50 ml 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton és aktív szénen szárítjuk. A szárított anyag bepárlásával nyert színtelen olajat kromatográfiás eljárással szilikagélcn, 5 % etil-acetát-tartahnú hexán elucns alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon a cím szerinti kívánt terméket nyerjük olaj formájában.
Elemzési eredmények a C19H22 O2 képlet alapján:
számított: C% = 80,82; H%=7,85;
talált: C% = 80,62, H% = 7,72.
b)4,6-Ditia-5-[2-(6-fenil-hexil-oxi)-fenil]nonándisav előállítása
Az ld) példa szerinti eljárással 5,35 mmól, 6a) példa szerint előállított vegyületet 11,47 mmól 3merkapto-propionsavval reagáltatunk. A cím szerinti terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 71—74 °C.
Elemzési eredmények a C2sH32O5S2 képlet alapján:
számított: C% = 63,00, H% = 6,77, S%= 13,45; talált: C % = 62,88, H % = 6,74, S % = 13,40.
7. példa
4,6-Ditia-5-[2-(8-fenil-oktil)-fenilJ-nonándisav előállítása
a) 2-(8-Fenil-oktil)-benzaldchid előállítása
Az la), b) és c) példák szerinti eljárás alkalmazásával 24,25 mmól (8-fenil-oktil)-bromidból és
-917
195 638
21,27 mmól magnéziumból előállított 8-(fenil-oktil)inagnézium-bromid és 40 ml desztillált tetrahidrofurán elegyéhez 20 ml tetrahidrofuránban lévő 17,10 mmól 2-(2-metoxi-fenil)4,4-dimetil-oxazoIint adunk. (A (8-fenil-oktil)-broinidot 8-renil-oktanolból, szén-teliabromidból és trifcnil-foszfinból állítjuk elő metilén-kloridos közegben a 6a) példa szerinti eljárással.] A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd az ismertetetthez hasonlóan alakítjuk 2-[2-(8-fenil-oktil)fenil]-4,4-dÍmetil-oxazolinná. 11,58 mmól kapott olajos oxazolin 20 ml metil-jodidban készült oldatát argonatmoszférában 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az illékony anyagokat eltávolítjuk. Ily módon fehér, szilárd anyag formájában a megfelelő 3,4,4-trimetil-oxazolíníum-jodidot nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 76,5-78 °C. A kapott 9,46 mmól jodid 35 ml metanolban lévő jéghideg oldatához részletekben hozzáadunk 9,20 mmól nátriumbór-hidridet. A reakcióelegyet az le) példa szerinti eljárással kezelve a kívánt terméket olaj formájában nyerjük ki.
Elemzési eredmények a C21H26O képlet alapján:
számított: C% = 85,67, H% = 8,90; talált: C % = 85,12 és H % = 8,94 és
85,22, 8,96.
b) Alternatív eljárás 2-í8-fcnil-oktil)-bcnzaldchid előállítására
150 ml piridinben oldott 102 mmól 5-hexinil-alkoholt argonatmoszférában 0 °C-ra hűlünk és 204 mmól p-toluolszulfonsav-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át 4 °C-on tartjuk, majd jeges vízre öntjük és ezután éterben felvesszük. Az éteres extraktumot 10%-os hideg hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 5-hexinil-p-toluolszulfonátot nyerünk. 200ml, nyomnyi trifenil-metánt tartalmazó tetrahidrofuránban 97 mmól fenil-acetilént oldunk, az. oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd 2,6 mmól n-butil-lítium 37,3 ml hexános oldatát csöpögtetjük hozzá. A kapott oldatot 0°C-on 10 percig keverjük, majd 21 ml hexametil-foszfor-amidot csöpögtetünk hozzá. 10 perc keverés után 97,1 mmól 5-hexinit-ptoluolszulfonát 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük az előbbi oldathoz. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd éterrel meghígitjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Így 1fenil-okta-1,7-diint nyerünk. A kapott vegyület 43 mmólját, 35,8 minői 2-bróm-benzaldehidet, 0.5 mmól réz(I)-jodidot és 0,7 mmól bisz(trifenilfoszfin)-palládium-kloridot 100 ml trietil-aminban olajfürdőn 1 órán át 95 °C-on tartunk. Ezután a reakcióelegyet 0 C-ra hűtjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk, az oldatot 10%-os hidrogén-klorid-oldattal, vízzel és scoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bcpároljuk. Az így kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 24,1 mmól kapott 2-(8-fenil-oktadiin-1,7-il)-benzaldehidet 100 ml etil-acetátban lg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 15 percig 2,76- )03 kPa hklrogcnnyomáson hidrogénezünk, Ezután a katalizátort kiszűrjük az elegyből és a szűrletet bepároljuk. így 2-(8-fenil-oktil)-benzaldehidet nyerünk.
c) 4,6-Ditia-5-[2-(8fenil-oktil)-fenil]-nonándisav előállítása
5,94 mmól, a 7a) vagy 7b) példa szerinti eljárással nyert aldehid és 12,97 mmól 3-merkapto-propiónsav 32 ml metilén-kloridban lévő jéghideg oldatához
5,94 mmól bór-trifluorid-ctcrátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 15 percig reagál tatjuk, majd 100 ml éterrel meghígítjuk és 5X100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton és aktív szénen szárítjuk. Az illékony anyagok eltávolítása után olajat nyerünk, amelyet kristályosítva a kívánt terméket fehér, szilárd kristályok formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 56—59 C.
Elemzési eredmények a C27H36O4S2 képlet alapján:
számított: C%= 66,36, H% = 7,42, S%= 13,12; talált: C%= 66,16, H%=7,34, S%= 13,16.
8. példa
4,6-Ditia -5-(2-(12,12,12-tri fluor -dodecil)-feniljnonándisav előállítása
a) 2-(12,12,12-Trifluor-dodecil)-benzaldehid előállítása
Az la), b) és c) példa szerinti eljárásokat követve 29,19 mmól (12,12,12-trifluor-dodecil)-bromidból és 25,71 mmól magnéziumból előállított (12,12,12-triflnor-dodccil)-magnézium-bromidot 20,17 mmól 2-(2metoxi-fenil)4,4-dimetil-oxazolinnal reagáltatunk tetrahidrofurános közegben. így 2-(2-(12,12,12-trifluordodecil)-fenil]4,4-dimetil-oxazolint nyerünk. A kapott 14,39 mmól oxazolint metjodidsóvá alakítjuk, majd 13,43 mmól nátriiim-bórhidriddcl reagáltatjuk. Ily módon olaj formájában nyerjük a kívánt anyagot. Elemzési eredmények a Ci9H27F30 képlet alapján:
számított: C% = 69,49, H % = 8,29; talált: C%= 69,04 és H%=8,26és
69,14, 8,31.
[A (12,12,12-trifluor-dodecil)-bromidot 12-brómdekánsavnak kén-tetrafluorid feleslegével nyomás alatt 125°C-on 10 órán át végzett reagáltatásával nyerjük.]
-1019
195 638
b) 4,6Ditia-5-(2-(12,12,12-triFluor-dodecií)-fenil]nonándisav előállítása
8,65 mmól, a 8a) példa szerint előállított aldehid és 18,93 mmól 3-inerkapto-propionsav 40 ml metilénkloridban készült jéghideg oldatához hozzácsöpöglctünk 8,62 minői bór-trifluorid-éterátot. 15 perc reagáltatás után 150 ml étert adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet 5X150 ml vízzel mossuk. A szerves ; fázist vízmentes magnézium-szulfáton és aktív szénen szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat hűités közben kristályosítjuk. A kívánt terméket fehér, kristályos anyag formájában nyerjük. Ezt az anyagot 1 szilikagélen, hexán-etil-acetát - hangyasav eluens alkalmazásával, kromatográfiásan tisztítva 42-44,5 °C olvadáspontú tisztított terméket nyerünk.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C%= 57,45, H% = 7,13, S%= 12,27; talált: C% = 57,54, H % = 7,07, S % = 12,24.
9. példa
4,6-Ditia-5-[2-(8-ciklohexil-oktil)-fenilJnonándisav előállítása
a) 2-(8-€iklohexil-oktil)-benzaldehid előállítása
49,6 mmól 1-hexin nyomnyí trifenil-metánt tartalmazó 50 ml frissen desztillált tetrahidrofuránban készült jéghideg oldatához hozzácsöpögtetünk 49,5 mmól hexános n-butil-lítiumot. Az adagolás befejezése után körülbelül 10 perc múlva 57,5 mmól szárított he xametil-foszfor-amidot adunk az oldathoz, majd az oldatot 10 percig keverjük. A reakcióelegyhez ezután 51,3 mmól (2-ciklohexil-etil)-bromid 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk és az elegyet körülbelül 3 órán át keverjük, miközben az elegy szobahőmérsékletre melegszik. Az elegyhez ezután 100 nd étert adunk, majd 3X100 ml vízzel, majd 100 ml nátrinin-kloríd oldattal mossuk, Λ szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott 20,8 mmól 1-ciklohexil-okt-3-int 36,8 mmól kálium-hidriddel kezeljük propilén-díaminos közegben. Ily módon olaj formájában izomer 8-ciklohcxil-okt-l-int nyerünk. 12,59 mmól 2-bróm benzaldchid, 14,87 mmól 8-eiklohexil-okt-t-in, 0,17 mmól réz(í)-jodid és 0,26 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium-klorid 35 rnl trietilaminban lévő elegyét argonatmoszférában 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml éberben oldjuk, 50 ml 3n hidrogén-klorid-oldattal. majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton és csontszénen szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, a visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással, 2 % étertartalmú hexánnal eluálva tisztítjuk. Ily módon olaj formájában nyerjük a 2-0 - iklol.exil-l-oktinil)-bcnzaldehidct. A kapott 10,22 mmól benzaldehidet etil-acetátban, 10 % fémtartalmú fémhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A kívánt terméket 3 % étertartalmú hexán flucns alkalmazásával végzett kromatográfiás tisztítás után olaj formájában nyerjük.
Elemzési eredmények a C21H32 O képlet alapján :
számított: C % = 83,94, H% — 10,73;
talált: C % = 82,70 és H % = 10,49 és
82,53, 10,68.
b) 4,6-Ditia-5-[2-(8-ciklohexil-oktil)-fenilJnonándisav előállítása
Az Id) példa szerinti eljárás alkalmazásával 4,33 mmól, a 9a) példa szerint előállított vegyületet 9,52 mmól 3-meikapto-propionsavval reagáltatunk metilén-kloridban. Dy módon a kívánt terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük. Kromatográfiás tisztítás után, eluenskcnt hexán-etil-acetát - hangyasav elegy alkalmazásával, a termék olvadáspontja 61-63,5 °C.
Elemzési eredmények a CnH42O4S2 képlet alapján:
számított: C% = 65,55, H% = 8,56, S%= 12,96; talált: C % = 65,72, H % = 8,50, S % = 12,72.
/ 0. példa
4,6-Ditia-5 -[2-(l -transz-dodecenil)-feniljnonándisav előállítása
a) 2-(l -transz-dodecenil)-benzaldehid előállítása
22,2 mmól lítium-alumínium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránban készült, 0 °C-ra hűtött, argonatmoszféra alatt lévő szuszpenziójához keverés közben hozzácsöpögtetjük 11,1 mmól, a 4a) példa szerint előállított 2 (1 dodecin-1-ilj-bcnzaldchid 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 18 órán át viszszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, jeget, étert, majd híghidrogénkloridot adunk hozzá, majd a fázisokat szétválasztjuk. Λ szerves fázist vízz.el, majd sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 2-(l-transz-dodecenil)-benz.ií-alkoholt acetonitrílből átkristályosítjuk. A 0,080 mmól kapott benzil-alkoholt argonatinoszférában 10 ml etil-acetátban oldjuk, majd 12,6 mmól mangán-dioxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük és a szűrletet bcpároljuk. A kívánt anyag olaj formájában marad vissza.
b) 4,6-Ditia-5-[2-l -(transz-1 -dodecenil)-fenil]nonándisav előállítása
0,771 mmól, a 10a) példa szerint előállított vegyü11
-1121
195 638 letet az ld) példa szerinti eljárással 1,7 mmól inerkapto-propionsavval reagáltatunk. A kívánt terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 37-40 °C.
Elemzési eredmények a Ε25Η18Ο482 képlet alapján:
számított: C % = 64,34, H % = 8,21 ;
talált: C % = 64,52, H % = 8,20.
11. példa
4,6-Ditia-5-[2-(l l-dodecinil)-fenilj-nonándisav előállítása
a) 2-(l 1-Dodecinil-benzaldehid) előállítása
66,6 mmól trimetil-szilil-acetilén 25 ml tetrahidrofuránban készült, —15 °C-os oldatához argonatmoszférában hozzácsöpögtetjük 2,6 mmól n-butil-lítium
25,6 ml hexános oldatát. A kapott oldatot 15 percig keverjük, majd 25 ml hexametil-foszforamidot adunk hozzá. Újabb 15 perc keverés után az oldatot —78 °Cra hűtjük és egyszerre hozzáadjuk 66,6 mmól decil-dibromid 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd jeges víz — éter elegyébe öntjük. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-kl orid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással, szilikagélen, hexán eluens alkalmazásával, tisztítjuk. Ily módon trimetilszilil-ll-dodecinil-bromidot nyerünk. 26,15 mmól kapott bromidot 50 ml tetrahidrofuránban felveszünk és 22,35 mmól magnézium-forgácshoz adjuk. A kapott Grignard reagenst hozzáadjuk 14,9 mmól 2-(2metoxi-fenil)-4,4-dimetll-oxazolin 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatához. Az, oldatot argonatmoszférában, szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd lehűtjük és vizes ainmóniuin-kloridot csöpögtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezután vízzel és éterrel meghígítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ily módon 2-(trimetilszilil-1 l-dodeeinil-fenil)4,4-diinetil-oxazolint nyerünk. E vegyület 7,36 mmóljának 25 ml metil-jodidban készült oldatát 15 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítva a félszilárd 2-(trimetil-szilil-ll-dodecinil-fenil)-3,4,4trimetil-oxazolínium-jodid marad vissza. E vegyület 6,96 mmóljának 30 ml metanolban készült, 0°C-ra hűtött oldatához, részletekben hozzáadunk 7,30 mmól nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk. A terméket éterbe extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd be pároljuk. A visszamaradó olajat 50 ml acctonbaii oldjuk. Az oldalhoz 10 ml 3u hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Azelegyről az acetont vákuumban lehajtjuk, és a visszamaradó anyagot víz és éter között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anya12 got kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Olaj romaijában 2-(trímetil-szilil-ll -dodccinil)-bcnzaldchidet nyerünk. 2,86 mmól kapott benzaldehidet argonatmoszférában 10 ml metanolban oldunk és az oldathoz 100 mg kálium-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk róla. A visszamaradó anyagot me tilcn-klorid bán oldjuk cs az oldatot 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk, majd bepároljuk. A kívánt 2-(11-dodecinil)-benzaldehidet olaj formájában nyerjük.
4,6-Ditia-5 [2-(l 1 -dodecinil)-fenil]-nonándisav előállítása
2,73 mmól, a 1 la) példa szerint előállított vegyületet az ld) példa szerinti eljárással 6,01 mmól merkapto-propionsavvat reagáltatunk. A kívánt terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük. A kapott anyag olvadáspontja 34—38 °C.
Elemzési eredmények a C25Hse O4S2 képlet alapján:
számított: C % = 64,62, H% = 7,81;
talált: C% = 64,51, H%=7,80.
12. példa
4,6-Ditia-5-[2-(8-fenil-oktil )-5-trifluor-metil-fenil]nonándisav előállítása
a) 2-(8-fenil-oktil)-5-trifluor-metil-benzaldehid előállítása
20,16 mmól 2-bróm-5-tríf1uor-inetil-benzonitril 50 ml metilén-kloridban készült oldatához szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 25 ml hexánban lévő 25 mmól diizobutil-alumínium-hidridet csöpögtetünk, és a kapott oldatot 30 percig keverjük. A reakcióelegyet 50 ml éterrel meghígítjuk, jégfűrdőbe liűtjük és óvatosan hozzáadunk 50 ml 3n hidrogénklorid-oldatot. Λ jégfürdőt ezután eltávolítjuk és az oldatot 15 percig erősen keverjük. A szerves fázist 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton és aktív szénen szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat desztillálással tisztítjuk. By módon 2-bróm-5-trifluor-metil-benzaldehidet nyerünk, amely vegyület forráspontja 50—55 C/64,2 Pa. E vegyület 16,24 mmóljának, 1954 mmól, a 7b) példa szerinti eljárással készült l-fenil-okta-l,7-diin, 0,19 mmól réz(I)-jodid és 0,34 inniól bisz(trifenilfoszfin)-palládium-klorid 50 ml trietil-aminban lévő elegyét argonatmoszférában 30 percig visszafolyás mellett forraljuk. Λ reakcióelegyet ezután lehűljük és szűrjük. A szürletet bcpároljuk, majd a visszamaradó anyagot 100 ml éterben felvesszük, 50 ml 3n hidrogén-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton és aktív szénen szárítjuk. Az elegyet szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással, 5 % étertartalmú hexán eluens
-1223
195 638 alkalmazásával tisztítjuk. így 2-(8-fenil-oktadiin-1,7il)-5-trifluor-inetil-bcnza!dchidct nyerünk olaj Tormájában. E vegyület 13,26 mtnóljának 100 ml etil-acetátban készült oldatát 30 percig aktív szénnel kezeljük, majd leszűrjük. Az oldatot ezután 502 mg 10 % fémtartalmú szénliordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3,45· 102 kPa hidrogénnyomás alatt 90 percig rázzuk. Vékonyfétegkromatográfiás ellenőrzés szerint ilyen körülmények között az aldehid 50 %-a alkohollá redukálódik. Az alkohol visszaoxidálására az oldatból kiszűrjük a palládiumkatalizátort és 20 g mangán-dioxidot adunk az oldatba. Az elegyet szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A kapott olajat kromatográfiás eljárással, 2 % étertartalmú hexán eluens alkalmazásával, tisztítjuk. Ily módon 2-(8-fenil-oktil)-5-trifluor-metil-benzaldehidet nyerünk olaj formájában.
b) 4,6-Ditia-5[2-(8-fenil-oktil)5-(trifIuor-mctil)-fenilJ-nonándisav előállítása
2,75 mmól, a 12a) példa szerint előállított vegyületet az ld) példa szerinti eljárással 5,97 mmól merkapto-propionsawal reagáltatunk. Ily módon a kívánt terméket halványsárga folyadék formájában nyerjük. A kapott vegyületet 15 ml 0,3 mól/l-es kálium-karbonát oldatban oldva, majd liofilizálva káliumsóvá alakítjuk.
Elemzési eredmények a C28H33F3O4S2K2 képlet alapján:
számított: C % = 53,14, H % = 5,26; talált: C% = 52,97, H%=5,29.
NMR (DjO-TSP) 90 mHz, TMS belső standard: δ (ppm) = 1,1 (8H, m), 1,45 (4H, m), 2,55 (12H, m), 5,25 (lH,s), 6,9 (7H, ni), 7,0 (IH, s).
Hasonlóképpen, a 12a) és b) példa szerinti eljárások alkalmazásával 5,13 mmól 3-bróm-benzaldehidet 6,04 mmól 1-fenil-okta-1,7-diinnel reagáltatva 3-(8fenil-oktadiin-1,7-Íl)-benzaldehidet nyerünk, amely utóbbi vegyületet redukálunk, majd oxidálunk. Az Így kapott 1,87 mmól 3-(8-fcni!-okíil)-benzaldehidet 4,02 mmól mcrkapto-propionsavval reagáltatjuk. Ily módon 4,6-ditia-5-[3-(8-fenil-oktil)-fenil]-nonándisavat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 56— 60 °C.
13. példa
4,6-Ditia-5-[2-<5-(4-acetil-3-hidroxi2-propil-fenoxi)-pentoxi>-feniljnonándisav előállítása
a) 2 [5 -(4 acetil -3 -hidroxi -2-propil -fenoxi)pentoxij-benzaldehid előállítása mmól szalicilaldehid 50 ml acetonban lévő oldatát hozzácsöpögtetjük 90,2 mmól 1,5-dibróm-pentán, 90,2 imnól kálium-karbonát és 0,4 g kálium-jodid 200 ml acetonban lévő, visszafolyás mellett forralt oldatához. Az elegyet 18 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk,hideg 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással, 4 % ctil-acctát-tartalinú hexán clucns alkalmazásával, tisztítjuk. 11,1 mmól így kapott 2-(5bróm-pentoxi)-benzaldehid, 11,62 inmól 4-acetil-3hidroxi-2-propil-fenol és 5,55 mmól kálium-karbonát 30 ml acetonban lévő elegyét 5 napig visszafolyás mellett forraljuk, 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd újabb 24 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A szuszpenziót ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, jéghideg 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal. vízzel és sóoldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk, majd bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítva a cím szerinti kívánt vegyületet kapjuk.
b) 4,6 -Ditia-5 -[2X5 -(4 -acetil -3 -hidroxi2-propil-fenoxi)-pentoxi)-feniljnonándisav előállítása
2,6 mmól, a 15a) példa szerint előállított vegyületet az ld)példa szerinti eljárással 5,2 inmól merkaptopropionsawal reagáltatunk. A kívánt terméket sárga folyadék formájában nyerjük. A kapott terméket 0,5 mól/l-es nátrium-karbonát-oldatban oldva, majd liofilezéssel elkülönítve dinátriumsóvá alakítjuk. A dinátriumsó olvadáspontja 146—148 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C29H36O8S2Na2 · 3/4 H2O képlet alapján:
számított: C%= 54,75, H%=5,94, S%= 10,08; talált: C %= 54,51, H %= 5,80, S %= 10,12.
A találmány szerint előállított vegyületeket aktív anyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállításának bemutatására a következő példákat ismertetjük.
14. példa
Az ld) példa szerint előállított vegyületből 25 mmól/l-es nátrium-karbonát oldatban 0,4 %-os oldatot készítünk és az oldatot a kívánt mennyiségű gyógyszerpermet kiadására beállított, levegő hajtógázzal működő porlasztóban aeroszolos készítménnyé alakítjuk.
75. példa
A 2b) példa szerint előállított vegyületből mamuttal elkeverve 1 % hatóanyagtartalmú keveréket állítunk elő, és ezt a megfelelő mennyiségű gyógyszer
-1325
195 638 adagolására beállított eszközbe kiszerelve por-inhalációs készítménnyé alakítjuk.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás új (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol tn értéke 1 vagy 2;
    n értéke 1 vagy 2;
    R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R jelentése (2) általános képletű csoport, ahol
    R, jelentése 8—13 szénatomos alkilcsoport, 7—12 szénatomos alkoxiesoport, 8—12 szénatomos tio-alkil-csoport, 10-12 szénatomos 1-alkinil-csoport, 11 -dodecinilcsoport, 1-transz-dodecenil-csoport, 5-(4acetil - 3 - hidroxi - 2 - propil - fenoxi) pentoxi-csoport, 2(Z), 5(Z)undekadieniloxi-csoport, fenil-(6—10 szénatomos)alkil-csoport, Fenil-(4_8 szénatomos)alkoxicsoport, trifluor-metil-(9-12 szénatomos)alkil-csoport vagy ciklohexil-(6—10 szénatomos)alkil -csoport;
    R2 jelentése hidrogén-, bróm- vagy klóratom, trifluor-nictil-, hidroxil-, inetoxi- vagy nitrocsoport vagy
    Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 7—12 szénatoinos alkoxiesoport,
  2. 2(Z), 5(Z)-undekadienil-oxi-csoport vagy fenil-(6—10 szénatomos)alkil-csoport, vagy
    R jelentése (3) általános képletű csoport, ahol Rj és R2 egyike 10-14 szénatomos alkilcsoport, a másik hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, aholR és R'jelentése a tárgyi körben megadott, megfelelő merkapto-alkánsavval reagáltatunk.
    (Elsőbbsége 1985.01.17.)
    2. Eljárás új (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m értéke 1 vagy 2;
    n értéke 1 vagy 2;
    R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R jelentése (2) általános képletű csoport, ahol
    Rí jelentése 8—13 szénatomos alkilcsoport, 7—12 szénatomos alkoxiesoport, 8—12 szénatomos tio-alkil-cső port, 10-12 szénatomos 1-alkinil-csoport, 2(Z), 5(Z)undekadienil-oxi-csoport, fenil-(6-10 szénatomos)alkil-csoport, fenil-(4—8 szénatomos)alkoxi-csoport, trifluor-metil-(9—12 szénatomos )alkil-csoport vagy ciklohexil(6-10 szénatomos)alkil-csoport;
    R2 jelentése hidrogén-, bróm- vagy klóratom, trifluor-nictil-, mctoxl- vagy nitrocsoport vagy
    R, jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 7—12 szénatomos alkoxiesoport,
    2(Z), 5(Z)undekadienil-oxi-csoport vagy fenil-(6-10 szénatoinos )alkil-csoport vagy
    R jelentése (3) általános kcplctö csoport, ahol Rj és R2 egyike 10—14 szénatoinos alkilcsoport, a másik hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, aholR cs R'jelentése a tárgyi körben megadott, megfelelő merkapto-alkánsavval reagáltatunk.
    (Elsőbbsége 1984.07. 13.)
  3. 3. Eljárás új (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m értéke 1 vagy 2;
    n értéke 1 vagy 2;
    R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R jelentése (2) általános képletű csoport, ahol
    R, jelentése 8-13 szénatomos alkilcsoport, 7—12 szénatomos alkoxiesoport, 8—12 szénatomos tio-alkil-csoport, 10—12 szénatomra 1 -alkinil-csoport vagy 2(Z), 5(Z)undekadienil-oxi-csoport;
    R2 jelentése hidrogén-, bróm- vagy klóratom, trifluor-metil-, metoxi- vagy nitrocsoport vagy
    Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 7-12 szénatomos alkoxiesoport vagy 2(Z), 5(Z)undekadienil-oxi-csoport vagy
    R jelentése (3) általános képletű csoport, ahol Rí és R2 egyike 10—14 szénatomos alkilcsoport, a másik hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol R és R' jelentése a tárgyi körben megadott, megfelelő merkapto-alkánsavval reagáltatunk.
    (Elsőbbsége 1984.01.19.)
  4. 4. Eljárás leukotrién antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége 1985.01. 17.)
  5. 5. Eljárás leukotrién antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott,
    -1427
    195 638 gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége 1984.07.13.)
  6. 6. Eljárás leukotrién antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a helyettesítők jelentése a 3. igénypontban megadott, gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU85199A 1984-01-19 1985-01-17 Process for producing leukotriene-antagonistic compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components HU195638B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57202184A 1984-01-19 1984-01-19
US63050084A 1984-07-13 1984-07-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37748A HUT37748A (en) 1986-02-28
HU195638B true HU195638B (en) 1988-06-28

Family

ID=27075709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85199A HU195638B (en) 1984-01-19 1985-01-17 Process for producing leukotriene-antagonistic compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0168902B1 (hu)
KR (1) KR900000683B1 (hu)
AU (1) AU571635B2 (hu)
CA (1) CA1243035A (hu)
DE (1) DE3560717D1 (hu)
DK (1) DK21085A (hu)
ES (1) ES8609230A1 (hu)
FI (1) FI79698C (hu)
GR (1) GR850106B (hu)
HU (1) HU195638B (hu)
IL (1) IL74068A (hu)
NO (1) NO160576C (hu)
NZ (1) NZ210839A (hu)
PT (1) PT79835B (hu)
ZW (1) ZW1085A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1276937C (en) * 1985-04-19 1990-11-27 Smith Kline & French Canada Ltd. Leukotriene antagonists
US4871771A (en) * 1988-02-04 1989-10-03 Smithkline Beckman Corporation Leukotriene antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL277345A (hu) * 1961-04-17 1900-01-01
FR2468362A1 (fr) * 1978-07-12 1981-05-08 Oreal Compositions cosmetiques a base de dithioethers pour le traitement de l'etat gras des cheveux et de la peau, nouveaux composes et leur procede d'obtention
US4269731A (en) * 1979-08-27 1981-05-26 Argus Chemical Corporation Antimony mercaptocarboxylic acid ester stabilizers for polyvinyl chloride resin compositions and process

Also Published As

Publication number Publication date
DK21085D0 (da) 1985-01-17
NO160576C (no) 1989-05-03
PT79835A (en) 1985-02-01
CA1243035A (en) 1988-10-11
HUT37748A (en) 1986-02-28
FI850226L (fi) 1985-07-20
DE3560717D1 (en) 1987-11-05
DK21085A (da) 1985-07-20
NO850154L (no) 1985-07-22
PT79835B (en) 1986-10-28
ES8609230A1 (es) 1986-07-16
GR850106B (hu) 1985-05-16
KR850005407A (ko) 1985-08-26
FI79698C (fi) 1990-02-12
AU3777985A (en) 1985-08-01
EP0168902A1 (en) 1986-01-22
EP0168902B1 (en) 1987-09-30
FI850226A0 (fi) 1985-01-17
KR900000683B1 (ko) 1990-02-03
FI79698B (fi) 1989-10-31
IL74068A (en) 1988-08-31
ZW1085A1 (en) 1985-04-24
NZ210839A (en) 1987-10-30
AU571635B2 (en) 1988-04-21
NO160576B (no) 1989-01-23
ES539566A0 (es) 1986-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1210770A (en) Leukotriene antagonists
JP2554322B2 (ja) ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤としての２−置換−１−ナフト−ル類
CA1273349A (en) Leukotriene antagonists
JPH09301915A (ja) フラボン及びナフタレン誘導体
EP0202759B1 (en) Leukotriene antagonists
Perchonock et al. Synthesis and structure-activity relationship studies of a series of 5-aryl-4, 6-dithianonanedioic acids and related compounds: a novel class of leukotriene antagonists
AU620037B2 (en) Leukotriene antagonists
US4730005A (en) Leukotriene antagonist
HU195638B (en) Process for producing leukotriene-antagonistic compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components
US6255498B1 (en) Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
US4871771A (en) Leukotriene antagonists
US5135938A (en) Leukotriene antagonists
US4906636A (en) 2-Substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors
US5026759A (en) 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors
US5143931A (en) Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
AU606034B2 (en) 2-substituted -1- naphthols as 5-lipogenase inhibitors
JPH0544450B2 (hu)
WO1991018889A1 (en) Leukotriene antagonists
EP0087858A1 (en) New chromanone compounds and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee