HU195635B - Process for preparing 5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-2,2-dimethyl-pentane acid - Google Patents

Process for preparing 5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-2,2-dimethyl-pentane acid Download PDF

Info

Publication number
HU195635B
HU195635B HU865104A HU510486A HU195635B HU 195635 B HU195635 B HU 195635B HU 865104 A HU865104 A HU 865104A HU 510486 A HU510486 A HU 510486A HU 195635 B HU195635 B HU 195635B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
ester
mixture
reacted
bromo
Prior art date
Application number
HU865104A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43024A (en
Inventor
Francis R Kearney
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HUT43024A publication Critical patent/HUT43024A/hu
Publication of HU195635B publication Critical patent/HU195635B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgyát (helyettesített fenoxi)-alkánsavak és ezek észterei előállítására irányuló vegyi eljárások képezik. Közelebbről: a találmány tárgya javított eljárás 5-(2,5-dimeti1-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsav clőállílására.
A (helycUcsítctt ('enoxi)-alkáiisavak osztályáról megállapították, hogy ezek a vegyületek a vér lipid-szintjét szabályozó hatásúak és gyógyszerként használhatók az arterioszklerózis kezelésére vagy megelőzésére (I. pl. a 3 674 836; 4 238 492 és a 4 351 950 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).
Közelebbről az 5-(2,5-dimetil-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsavról — amelyet a gemfibrozil néven ismernek — kimutatták, hogy hatékony a nagysűrűségű Iipoproteinek vérszérum szintjének növelésére, mimellett egyidejűleg aktív a kissűrűségű szérum lipoproteinek szintjének csökkentésében (1. pl.: P. Sámuel, Effects of Gem-fibrozil on Serum Lipids, Am. J. Med. 1983. május 23., p. 23-27).
A 3 674 836 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a gemfibrozilt és több analógját az előállítási eljárással együtt ismerteti.
Λ 4 351 950 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fenilén-bisz-alkoxi-alkánsavakal és -észtereket, valamint az előállításukra irányuló két eljárást írja le.
A találmány szerint az' 5-(2,3-dimetil-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsav (gemfibrozil) előállítására irányuló eljárás a következő lépésekből áll:
a) a 2-inctil-pvopánsav egy rövidszénláncú alkil-észterét egy di-(rövidszénláncú alkilj-amin alkálifém-sójával reagáltatjuk poláris aprotikus szerves oldószerben egy (í) általános képletű alkálifémsó (CH3)2-C-COOR (-) (1)
M(+) keletkezése közben — e képletben
R jelentése rövidszénláncú alkil csoport és M jelentése alkálifém —, majd ezt a terméket egy i ,3-dilialogcn-propámial mégpedig l-bróni-3-klór-propánnal vagy 1,3-dibróm-propánnal - reagáltatjuk kb. -20 °C fölötti hőmérsékleten, egy
X (Cli2b C(CII3)2(OOR általános képletű köztitermék keletkezése közben e képletben
X jelentése klór- vagy brómatom és R jelentése az előbbiekben meghatározott —, majd
b) ezt a köztiterméket 2,5-dimetil-fenol-alkálifémsóval reagáltatjuk. A 2-metil-propánsav említett rövidszénláncú alkilésztereiből az 5-(2,5-dimetil-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsavat ily módon 80%-nál nagyobb kitermeléssel állíthatjuk elő.
A 3 674 836 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az 5-(2,5-diinetil-l'eiioxi)-2,2-dimetil-pentánsav (gemfibrozil) egy kétlépéses eljárással állítható elő, amelyben a 2,5-dimetil-fenolt először 1,3-dibróm-propánnal O-alkilezik, 1 -(2,5-dimetil-fenoxi)-3-bróm-píopán keletkezése mellett, a Marvei et al. (Org. Synth., Coll. Vol. I., p. 435- 436, J. Wiley Λ Sons. New York, |94i) által leírt eljárást követve. Az említett helyen az erre a reakcióra leírt tipikus kitermelési értékek 55-60 % között változnak.
A második lépésben az l-(2,5-dimetil-fenoxi)-3-bróm-propánt az izovajsav egy dianionjával, azaz egy
CII3 C(CII3)-COOM'
Aí általános képletű vegyülettel — e képletben M jelentése alkálifém-ion — reagáltatják, a Creger által (Org. Synth. Vol. 50, p. 58—62, J. Wiley & Sons, New York, 1970) leírt eljárás szerint. Az említett helyen erre a reakcióra leírt tipikus kitermelések 70—76 % között változnak.
így ennek a technika állásához tartozó eljárásnak az esetében a tipikus összkitermelési értékek kb. 49— 46 % között váltakoznak.
Ezzel szemben a Inláluiáiiy szcriuli eljárással a gemfibrozilt könnyen hozzá léibe (ő kiindulási anyagokból állítjuk elő olyan összkitermelési értékekkel, amelyek rendszerint 70 % felettiek, és gyakran 80 %-ot meghaladók. Az eljárás abból áll, hogy először az 5-bróm- vagy 5-klór-2,2-diinetil-pentánsav rövidszénláncú alkilészterét állíljuk elő, majd ezt az észtert használjuk fe! ¢. 2,5-dimctil-fenol egy alkálifém sójának O-alkilezésérc.
A találmány szerinti eljárás első lépésében a 2-metil-propánsav (izovajsav) egy rövidszénláncú alkilészterét l-bróm-3-klór-propánnal vagy 1,3-dibróm-propánnal C-alkilezzük, az 5-bróm- vagy az 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav megfelelő rövidszénláncú alkilcszterének keletkezése közben. Az eljárásnak ez a lépése a karbanion alkálifém-sójának kezdeti képződését foglalja magában — az izovajsavészter tercier szénatomján —, amelyet az 1,3-dihalogén-propánnal végzett alkilezés követ, ugyanabban a reakcióedényben.
A „rövidszénláncú alkilészter” kifejezés 1-4 szénatomos alkilészter csoportokra vonatkozik, ideértve a melil-, etil-, n-propil-, iz.opropíl-, n-biilil-, szek.butil-, izobutil- és a terc.butil-csoportot.
Ebben az aikilezési lépésben magasabb kitermeléseket érünk el, ha kiindulási anyagként a kitüntetett észtert, a 2-meíil-propil-2-metil-propanátot (izovajsav-izobiiülés/lei I) alkalmazzuk, a ki I üli Ide 11 dilialogeniddel, az l-bróni-3-klór-propánnal.
Az eljárás szerinti aikilezési lépést vízmentes poláris aprotikus szerves oldószerben végezzük, amilyen a te ttrahidro furán, tét rali idropirán, dimetoxietán, dietilénglikol-dimetiléter stb. A kitüntetett oldószer a tetrahidrofurán.
Egv alkálifémet — pl. lítiumot vagy nátriumot — reagáltatunk az aprotikus oldószerrel és egy di-(rövidszénláncú)-alkilaminnal, majd a terméket egy konjugált olefinnel — pl. sztirollal, meti'i-sztirollal, izoprénnel vagy naftalinnal - reagáltatjuk a megfelelő alkálifcm-di-(rövidszéiiliíiicú)alkilaiiiiil előállítására. A kitüntetett anyag a lítium és a diiz.opropilauiiu. Az alkálifém-di-(rövidszénláncú)-alkilamid vegyület előáliítá-2195 63Ε sát kb. 20 °C—60 °C hőmérsékleten végezzük, előnyös hőmérséklet kb. 30 °C—50 °C.
Ezután a 2-metiI-propánsav rövidszénláncú alkilészterét adjuk a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet kb. 20 °C 20 C között, előnyösen kb. 5 °C 15 °C közöli tarljuk. Ehhez a reakcióelegyhez ezután hozzáadjuk az l-bróm-3-halogén-propánt, miközben a hőmérsékletet még mindig kb. 0 °C és 20 °C között tartjuk, előnyösen kb. 5 °C és 15 °C között. Az elegyet kb. 2—15 órán át — előnyösen kb. 12 órán át - kevertetjük, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk és a keveréket megosztjuk víz és egy nem-poláris szénhidrogén oldószer, pl. hexán között. A szerves fázist elkülönítjük, adott esetben vízmentes szárítószer — pl. magnéziumszulfát - fölött szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Az 5-bróm- vagy 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav visszamaradó rövidszénláncú alkilészterét desztillálással tisztítjuk.
Bár az eljárásnak ebben a lépésében alkilezó'szerként akár az 1,3-dibróm-propán, akár az l-bróm-3-klór-propán alkalmazható, előnyben részesítjük az 1-bróm-3-klór-propán alkalmazását, az elérhető magasabb kitermelések miatt. A két anyag alkalmazása esetén elérhető kitermelések a 3. és a 4. példa alapján hasonlíthatók össze. A 3. példában a kitüntetett l-bróm-3-klór-propán reagenst alkalmaztuk és a köztitermék, az 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-inetilészter kitermelése üzemi léptékben 81 % volt. Amikor azonban a másik kiindulási anyagot,'az 1,3-dibróm-propánt alkalmaztuk — mint a 4. példában —, az 5-brórn-2,2-dimetil-pentánsav-melilésztcr kitermelése összehasonlítható léptékben csak 67 % volt. A nem kívánatos melléktermék képződését - amely úgy keletkezik, hogy az 1,3-dibróm-propán mindkét brómatomja reagál a litio-izovajsav-metilészter 2 egyenértéknyi mennyiségével -, amely egyébként várhatóan csökkenti a keresett termék kitermelését, úgy csökkentettük minimálisra, hogy a lítiumsó oldatát „fordítva adagoltuk”, dibromid felesleghez. Ennek a megelőző intézkedésnek ellenére a keresett termék kitermelése még mindig alacsonyabb volt, mint amikor a kitüntetett 1-bróm-3-klór-propán kiindulási anyagot alkalmaztuk.
Mint'a 2. és 3. példából látható, az 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-észter köztitermék kitermelése nagyobb, amikor a kitüntetett 2-metil-propánsav-2-metil-propil-észter (izovajsav-izobutilészter) kiindulási anyagot alkalmaztuk. így a 2. példában az 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-2-metil-propil-észter kitermelése 94 %, míg a másik kiindulási anyag, a 2-metil-propánsav-metilészter (izovajsav-metilészter) alkalmazása a 3. példában csak 81 %-os kitermeléssel szolgáltatja a keresett köztiterméket.
A találmány szerinti eljárás második lépésében 2,5-dimetil-fenolt feloldunk egy magasabb forráspontéi nem-poláris szénhidrogén oldószer és egy poláris oldószer elegyében. Az oldatot ezután erős bázissal reagáltatjuk a megfelelő 2,5-dimetil-fenolát előállítására. Előnyben részesítjük egy alkálifém-hidroxid, így nátriumhidroxid vagy káliumludroxid alkalmazását és a keveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben gondoskodunk a víznek a reakciőelegyből való azeotróp eltávolításáról, amint a 2,5-dimetil-fenol átalakul a megfelelő alkálifém-fenoláttá. Bár a nátrium- vagy a káliumhidroxid egyaránt alkalmazható, a kitüntetett alkálifém-hidroxid a nátriumhidroxid, alacsonyabb köllsége nihilt.
Az jlkáliíéui-fenolálol eziilán az 5-hróm- vagy 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-észlerrel reagáltatjuk, gemflbrozil előállítására. A reakciót általában visszafolyató hűtő alatt való forralás segítségével hajtjuk végre kevert oldószer rendszerben, kb. 7 -20 órán át. Megfelelő magasabb forráspontú nem-poláris oldószer, pl. a benzol, toluol és a xilolok, mimellett előnyös a toluol. Megfelelő poláris oldószer pl. a dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, dimetiléter-etilénglikol-dimetiléter és a hasonló éterek, mimellett előnyös a dimetil-szulfoxid.
A reakció ezen lépéséhez az előnyős kevert oldószer rendszer a kövelkező összetételű: kb. 5 15 (térf./térf.) rész toluol 1 rész diinetil-szulfoxidra. Azt találtuk, hogy a 15: 1-nél nagyobb vagy 5: 1-nél kisebb toluol: dimetilszulfoxid arányt alkalmazó oldószer-rendszerekben a keresett termék kitermelése csökken. Előnyösebb a kb, 5:1 10: I tartományba eső toluol: dimetil-szulfoxid arányok alkalmazása, míg optimális eredményeket kb. 7,5: I toluol: dimetilszullöxid arány mellett élhetünk el.
Mint az 5. és 6. példából látható, ebben a második reakciólépésben magasabb kitermelést érünk el akkor is, ha az előnyös köítiterméket, az 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-2-metii-propil-észtert alkalmazzuk.
Az 5. példa szerint, amelyben ezt az előnyös köziitérmékét alkalmazzuk, a gemflbrozil kitermelése 92 %, míg a 6. példában az erre a lépésre vonatkozó kitermelés 86 %-ra csökken, ha a megfelelő metilésztert alkalmazzuk.
így' a találmány szerinti eljárás két lépésében 80 % feletti össz-kiternielésck érhetők el, szemben a technika állása szerinti eljárások jóval alacsonyabb kitermeléseivel.
A következő példákat annak érdekében mutatjuk be, hogy a szakembert képessé tegyük az eljárás gyakorlati alkalmazására. Ezek a példák csupán illusztrálják a találmány szerinti eljárást és nem lekinlltclők korlátozó jellegűnek a találmány ollalmi köre vonatkozásában, amelyet az igénypontok határoznak meg.
1. példa
Az 5-klór-2,2-dimetií-pentárisav-metilészter előállítása
6,31 g (0,91 mól) szemcsés fém lítiumot argon atmoszférában kimérünk és átviszünk egy argonnal megtöltött 1 literes lombikba. Hozzáadunk 182 ml tetrahidrofuránt és 96,6 g (0,955 mól) diizopropilamint. Λ keveréket 35 °Cia melegítjük, miközben lassan 48,8 g (0,468 mól) sztirolt adagolunk és a hőmérsékletet 35 °C és 42 °C között tartjuk.
Amikor a sztirol hozzáadását befejeztük, és az exoterm reakció megszűnt, a keveréket lehűtjük és csepegtetve, 5 °C—10 °C közötti hőmérsékleten izovajsav-metilésztert (83,6 g, 0,819 mól) adagolunk.
Ezután 10 °C és 35 C közötti hőmérsékleten (többnyire 15 °C alatt (193,7 g, 1,23 mól) l-btóm-3-klór-propánt adagolunk és a keveréket 3 nap alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciót ezután 40 ml víz hozzáadásával leállítjuk cs az oldat tóifogatát vákuumban 200 ml-re csökkentjük. A maradékot megosztjuk 200 ml hexán és 200 ml víz között. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 100 ml hexánnal mossuk. Az egyesített szerves rétegeket desztilláljuk és termék frakciót 56 °C—62 C között 0,52 kPascal (4 torr) gyűjtjük össze. 107,7 g (74 %) 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-metilésztert kapunk.
2. példa
Az 5-kIór-2,2-dimetil-pentánsav-2-metil-propil-ászterének előállítása (űzetni méret)
Általában az 1. példa szerinti módszert alkalmazva, 1,6 kg (0,230 kg-mól) lítiumot 40,8 kg száraz tetrahidrofuránnal és 25,7 kg (0,254 kg-mól) diizopropilaminnal kezelünk, majd a terméket 12,68 kg (0,121 kg-mól) sztirolllal reagáltatjuk kb. 35-40 °C közötti hőmérsékleten.
Miután a fém lítiummal végbemenő reakció lényegében befejeződik, a keveréket 5-15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le és lassan 30 kg (0,208 kg-mól) 2-metil-propánsav-2-metil-propil-észtert (izovajsav-izobutilészter) adagolunk.
A reakcióelegyet ismét lehűtjük kb. 5 — 15 °C közötti hőmérsékletre és lassan hozzáadunk 42,5 kg (0,270 kg-mól) l-bróm-3-kIór-propánt. Miután az adagolást befejeztük, a keveréket kb. 13 óra alatt hagyjuk 14 °C-ra melegedni.
A végső reakcióelegyben a reakciót 11,5 liter víz hozzáadásával leállítjuk, a tetrahidrofuránt eltávolítjuk és a maradékot 75 liter vízzel hígítjuk, majd az oldatot hexánnal extraháljuk. A hexán eltávolítása és a maradék desztillálása után 43 kg (0,195 kg-mól, 94 %) 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-2-metil-propil-észtert kapunk, f.p. 94—98 °C (0,53 kPascal/4 torr nyomáson).
3. példa
A z 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-metilészter előállítása (üzemi lépték)
Általában a 2. példa szerinti eljárást alkalmazva 23,3 kg (0,218 kg-mól) lítiuin-diizopropilamidot állítunk elő és ezt 19,1 kg (0,187 kg-mól) 2-metil-propánsav-metilészterrel (izovajsav-metilészterrel) reagáltatjuk tetrahidrofuránban, kb. 5—15 °C közötti hőmérsékleten.
Az így képződött köztiterméket 38,5 kg (0,244 kg-mól) l-bróm-3-klór-propánnal reagáltatjuk. A 2. példában leírt módon való feldolgozás után 27,1 kg (81 %) 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-metilésztert kapunk; f.p. 72 °C 0,78 kPascal/6 torr nyomáson.
4. példa
Az 5-bróm-2,2-dimetil-pentánsav-metilészter előállítása
Általában a 3. példa módszerét alkalmazva a 2-metil-propánsav inetilésztere lítium-sójának (ínetil-litio-izobutírát) tetrahidrofurános oldatát (179,4 kg, 1,66 kg-mól lítium-só tartalommal) hozzáadjuk 501 kg (2,48 kg-mól) 1,3-dibróm-propánhoz és a reakcióelegy hőmérsékletét kb. 0—10 °C között tartjuk. A reakció befejeződése után az elegyet 48 órán át kevertetjük.
A reakciót ezután víz hozzáadásával leállítjuk, és a tetrahidrofuránt sztrippeléssel eltávolítjuk a keverékből. A maradékot megosztjuk 600 liter víz és 80 kg diklórmetán között és a keveréket sósavval megsavanyítjuk. A vizes réteget 133 kg diklórmetánnal extraháljuk cs az egyesített szerves rétegeket desztilláljuk. 248 kg (67 %) 5-bróm-2,2-dimetil-pentánsav-metilésztert kapunk, f.p. 60—65 °C 0,13 kPascal (1 torr) nyomáson.
5. példa
Az 5-(2,5-dimetil-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsav előállítása (5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-2-metil-propil-észterből kiindulva)
21,99 kg (0,180 kg-mól) 2,5-dimetil-fenolt feloldunk 135 liter toluol és 18 liter dimetil-szulfoxid elegyében és az oldathoz hozzáadunk 7,8 kg (0,195 kg-mól) nátriumhidroxidot. A keveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk a teljes vízmennyiség azeotrópos eltávolításáig, majd 2,83 kg (0,019 kg mól) nátriumjodidot adagolunk.
A reakcióelegyhez hozzáadunk 41,73 kg (0,189 kg-mól) 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-2-metil-propil-észtert. A keveréket további 13 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 14,4 kg nátriumhidroxidot adunk hozzá és a forralást 4 órán át folytatjuk.
A fohioll desz.lillálással eltávolítjuk, a nyers terméket megosztjuk 90 liter víz és 30 liter hexán között és a vizes réteget sósavval megsavanyítjuk. Nyers 5-(2,5-dimetil-fenoxi)-2,2-diinetil-pentánsavat (gemfibrozil) kapunk. Vizes metanolos oldatból való átkristályosítással 41,5 kg terméket (92 %) nyerünk ki. Op.: 59— 60 °C.
6. példa
A z 5f2,5-dimetil-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsav előállítása (alternatív eijárás, 5-klé>r-2,2-dimetil-pentánsav-metilészter kiindulást anyaggal)
Általában az 5. példa módszerét alkalmazva 12,22 kg (0,100 kg-mól) 2,5-dimetil-fenolt reagáltatunk 18,76 kg (0,091 kg-mól) 5-klór-2,2-dimetil-47
195 635
-pciitánsav-metilészterrcl. Λζ 5-(2,5-diinctil-fcnoxi)-2,2-dimclil-pentánsav (genillbrozil) kitermelése 21,6 kg (86%). Op.:59 60 °C.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok 5
    1. Eljárás 5-(2,5-dimetil-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2-metil-propánsav egy lövids/cnláneú alkilészlerét egy di-(rüvidszénláncű)-alkil-ainin alkáliléin sójá- 10 val reagáltatjuk poláris aprotikus szerves oldószerben egy (I) általános képletű alkálifém só (CH3)2-C-C00R
    M (+) 15 előállítására — e vegyületben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és M jelentése alkálifém — majd ezt a terméket l-bróm-3-klór-propánnal vagy 1,3-dibróm-propánnal reagáltatjuk -20 °C feletti hőmérsékleten, 20 egy X—(CH2)3C(CH3)2COOR általános képletű köztitermék előállítására - e képletben X jelentése klór- vagy brómalom és R jelentése az előbbiekben meghatározott;
    ezt a köztiterméket a 2,5-dimetil-fenol egy alkáli- 25 fém sójával reagáltatjuk;
    és a kapott észtert hígított vizes savval, előnyösen sósav-oldattal hidrolizáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-metil-propánsav említett rövidszén- 30 láncú alkilésztereként 2-metil-propánsav-2-metil-propilésztert alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. giénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy l-bróm-3-klór-propánt alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle- 35 mezve, hogy a második lépést visszulolyatási hőmérsékleten hajtjuk végre egy iicm-polái is szénhidrogén oldószerből és cgv poláris oldószerből álló keverék oldószer rendszerben.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy keverék oldószer rendszerként 5 (térf./ /térf.) rész toluol 1 (térf./térf.) rész dimetil-szulfoxid — kb. 10 (térf./tcrf.) rész toluol I (léi f./lcrf.) rész dimetil-szulfoxid összetételű clegyel iilkahuaziink.
  6. 6. Λ 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy keverék oldószer rendszerként 7,5 (térf./térf.) rész toluol 1 (térf./térf.) rész dimetil-szulfoxid összetételű elegyet alkalmazunk.
  7. 7. Λζ I. igénypont szerinti eljárás 5-(2,5-diinetil-fenoxi)-2,2-dimelil-pentáii:?av előállítására, azzal jellemezve, hogy
    2-metil-propánsav-2-rnetil-propiIésztert lítium-diizopropilamiddal reagáltatunk, majd 1 bróm-3-klór-propánnal reagáltatjuk a terméket -20 és 25 °C közötti hőmérsékleten az 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-2-metil-propil-észter előállítására, majd ezt az 5-klór-2,2-diniétil-penláiisav-2-inelil-propiíésztcit 2,5-dimetil-uát 1 iumlénolátlal reagáltaljuk visszafolyató hűtő alatt egy olyan oldószer-elegyben, amely 10 (térf./térf.) töluol 1 rész (térf./térf.) dimetil-szulfoxid - 5 (térf./térf.) rész toluol 1 rész (tcrf./tciT.) dimetil-szullosid összetételű; a kapott észtert hidrolizáljuk, majd a keveréket nicgsavauyttjuk és elkülönítjük az 5-(2,5-dimetil-íenoxi)-2,2-dimetil-pentánsavat.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan oldószerelegvet alkalmazunk, amely 7,5 (térf./térf.) rész toluoít tartalmaz 1 (térf./térf ) rész dimetil-szulfoxidra vonatkoztatva.
    Ábra nélkül
HU865104A 1985-12-09 1986-12-08 Process for preparing 5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-2,2-dimethyl-pentane acid HU195635B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/806,312 US4665226A (en) 1985-12-09 1985-12-09 Process for preparing 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43024A HUT43024A (en) 1987-09-28
HU195635B true HU195635B (en) 1988-06-28

Family

ID=25193782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU865104A HU195635B (en) 1985-12-09 1986-12-08 Process for preparing 5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-2,2-dimethyl-pentane acid

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4665226A (hu)
EP (1) EP0226161B1 (hu)
JP (1) JP2506094B2 (hu)
KR (2) KR870005954A (hu)
CN (1) CN1012896B (hu)
AT (1) ATE47832T1 (hu)
AU (1) AU590358B2 (hu)
CA (1) CA1267155A (hu)
DE (1) DE3666805D1 (hu)
DK (1) DK174496B1 (hu)
ES (1) ES2011245B3 (hu)
FI (1) FI85974C (hu)
GR (1) GR3000216T3 (hu)
HK (1) HK112193A (hu)
HU (1) HU195635B (hu)
IE (1) IE59499B1 (hu)
IL (1) IL80885A (hu)
IN (1) IN166169B (hu)
NO (1) NO164293C (hu)
PH (1) PH24273A (hu)
PT (1) PT83888B (hu)
ZA (1) ZA868893B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU205891B (en) * 1990-05-11 1992-07-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 2,2-dimethyl-5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-pentanoic acid
US5235097A (en) * 1990-05-11 1993-08-10 Egis Gyogyszergyar Process for the preparation of 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethyl-phenoxy)-pentanoic acid, intermediates for preparing this compound and process for preparing the intermediates
US5041640A (en) * 1990-09-20 1991-08-20 Warner-Lambert Company Process for mono-, di-, trisubstituted acetic acids
BE1007058A3 (fr) * 1992-06-16 1995-03-07 Omnichem Sa Un procede nouveau pour la preparation de l'acide 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethyl pentanoique.
IT1265087B1 (it) * 1993-05-20 1996-10-30 Recordati Chem Pharm Processo per la preparazione di gemfibrozil
US5412112A (en) * 1994-06-14 1995-05-02 Industrial Technology Research Institute Derivatives and preparation of 2,2-dimethyl-5-substituted phenoxy-pentanoic acids
US5530145A (en) * 1994-06-14 1996-06-25 Syn-Tech Chem & Pharm Co., Ltd. Anticholesteremic compounds
US20050261493A1 (en) * 2002-08-08 2005-11-24 Mark Fulston Methods for the isolation and purification of ansamitocins
CN101440032B (zh) * 2008-11-13 2012-05-23 浙江大学 一种吉非罗齐的多晶型及其制备方法
WO2020212955A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Hikal Limited Process for the preparation of a key intermediate of gemfibrozil

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) * 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US3759986A (en) * 1970-03-30 1973-09-18 Parke Davis & Co Esters of 2,2-dimethyl-5-(aryloxy)-1-pentanols
US3707566A (en) * 1970-03-30 1972-12-26 Parke Davis & Co Aryloxypentane compounds
GB1422679A (en) * 1972-11-16 1976-01-28 Funai Pharmaceutical Ind Ltd Substituted phenoxy-a-methylpropionic acid derivatives and a process for producing the same
GB2025942A (en) * 1978-05-31 1980-01-30 Sori Soc Rech Ind Phenoxyalkylcarboxylic acids
ES533668A0 (es) * 1983-06-24 1985-10-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Un compuesto fenoxi

Also Published As

Publication number Publication date
HUT43024A (en) 1987-09-28
ES2011245B3 (es) 1990-01-01
CN1012896B (zh) 1991-06-19
ATE47832T1 (de) 1989-11-15
PH24273A (en) 1990-05-29
ZA868893B (en) 1988-07-27
AU6560686A (en) 1987-06-11
FI85974C (fi) 1992-06-25
DE3666805D1 (en) 1989-12-14
EP0226161B1 (en) 1989-11-08
IE863060L (en) 1987-06-09
CA1267155A (en) 1990-03-27
NO864933L (no) 1987-06-10
HK112193A (en) 1993-10-29
US4665226A (en) 1987-05-12
PT83888B (pt) 1989-05-12
FI85974B (fi) 1992-03-13
GR3000216T3 (en) 1990-12-31
IL80885A (en) 1991-04-15
NO864933D0 (no) 1986-12-08
PT83888A (en) 1987-01-01
DK588286D0 (da) 1986-12-08
AU590358B2 (en) 1989-11-02
IE59499B1 (en) 1994-03-09
IL80885A0 (en) 1987-03-31
CN86108472A (zh) 1987-07-22
FI864900A (fi) 1987-06-10
KR950003120B1 (ko) 1995-04-01
JP2506094B2 (ja) 1996-06-12
JPS62138447A (ja) 1987-06-22
EP0226161A1 (en) 1987-06-24
IN166169B (hu) 1990-03-24
NO164293B (no) 1990-06-11
KR870005954A (ko) 1987-07-08
DK174496B1 (da) 2003-04-22
DK588286A (da) 1987-06-10
NO164293C (no) 1990-09-19
FI864900A0 (fi) 1986-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0246713B1 (en) Intermediates for the production of nitrogen-containing substituted heterocyclic compounds
HU195635B (en) Process for preparing 5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-2,2-dimethyl-pentane acid
HU189752B (en) Process for production of benzoxazoliloxi- and benztiazoliloxipropion and derivates
HU196944B (en) Process for production of derivatives of 4,4-dimethil-3-halogene-1-hexene-5-on
EP0002408A1 (fr) Nouveaux composés phénoxy-alcanols substitués, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
US4129658A (en) 4-Styryl-hexahydro-4-indolinols
JPH0517214B2 (hu)
FR2483404A1 (fr) Procede de preparation de 2,2-dihalovinyl-cyclopropanecarboxylates
JPH09188649A (ja) 共沸エステル化による合成ピレトロイドの製造方法
JPH02240035A (ja) 環境的に安全なジコホールの製造方法とその組成物
JPS597195A (ja) チオールリン酸エステル、その製造法および殺虫剤
US4407760A (en) Method for the preparation of difluoromethoxyaromatic compounds
GB2062636A (en) Process for the preparation of -halogenated cresol esters
JPH0232266B2 (ja) 22*44etokishifueniru**2mechirupuropiruarukooruoyobisonoseizoho
EP0039646A1 (fr) Nouvelles benzo (1,4) dioxines, leurs méthodes de préparation et leur application en thérapeutique
US3981922A (en) Di-olefinic ketones
US2759968A (en) Method of preparing esters from chloretone
HU188054B (en) Process for production of derivatives of trans-cycloprophan carbonic acid
JP2002155017A (ja) コーヒー酸の製造方法
JPH0365336B2 (hu)
JPH0219823B2 (hu)
CH496639A (fr) Procédé de préparation des aryl halogénocarbonyl cétènes
HU224730B1 (en) Processes for the preparation of 2-arylvinyl alkyl ether and 1,4-diaryl-2-fluoro-2-butene compounds
FR2464251A1 (fr) Nouvelles 4-(4-cinnamoyl-1-piperidino)butyrophenones, utiles notamment comme agents antipsychotiques, et leur procede de preparation
IE55799B1 (en) Method for the resolution of racemic 2-(p-difluoromethoxy phenyl)-3-methylbutyric acid

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee