HU194856B - Process for the production of halogen-hidroxi-flavons and medical preparatives containing thereof as active substance - Google Patents
Process for the production of halogen-hidroxi-flavons and medical preparatives containing thereof as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU194856B HU194856B HU854491A HU449185A HU194856B HU 194856 B HU194856 B HU 194856B HU 854491 A HU854491 A HU 854491A HU 449185 A HU449185 A HU 449185A HU 194856 B HU194856 B HU 194856B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- dihydroxy
- compound
- dibromo
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- -1 methyl ethyl Chemical group 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- YTAQZPGBTPDBPW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylchromene-3,4-dione Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(=O)C1C1=CC=CC=C1 YTAQZPGBTPDBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 5
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 5
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVJPWXSPDLGGDS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxy-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(O)(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DVJPWXSPDLGGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXRHGLQCOLNZPT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C(C=O)C=C1Br SXRHGLQCOLNZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- STTCVWCXPYDPLQ-UHFFFAOYSA-N dimorpholin-4-ylphosphinic acid hydrochloride Chemical compound Cl.C1COCCN1P(=O)(O)N1CCOCC1 STTCVWCXPYDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQYIIXIHXUPQT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dihydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O CFQYIIXIHXUPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXGFGYZXZWOATJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-5-hydroxy-3-methylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 LXGFGYZXZWOATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHESTEPZLULNNB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxy-3-propan-2-ylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=C(O)C=C2C(=O)C(C(C)C)=C1C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 OHESTEPZLULNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDKVDGNBKPTOD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-5-hydroxy-3-methylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 BUDKVDGNBKPTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGRHCJQTKPLTMH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-8-hydroxy-3-methylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 MGRHCJQTKPLTMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFNKAPJOJVJIT-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl)-7-hydroxy-3-methylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC(F)=C(O)C(F)=C1 XHFNKAPJOJVJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVIHKVWYFXLBEM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoyl chloride Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DVIHKVWYFXLBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYKGPDJRYZEQSN-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)chromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=C(O)C=C2C(=O)C(CC)=C1C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 RYKGPDJRYZEQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPPOUVOYVMHGII-UHFFFAOYSA-N 5,6-dibromo-3-hydroxy-2-phenylchromen-4-one Chemical class O1C2=CC=C(Br)C(Br)=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 UPPOUVOYVMHGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZMHGXFVFOJQA-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)-3-methylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 HFZMHGXFVFOJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKDYOXMZSXVKPP-UHFFFAOYSA-N 6,4'-dihydroxy-3-methyl-3',5'-dibromoflavone Chemical compound O1C2=CC=C(O)C=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 GKDYOXMZSXVKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLXZRIXYYQHUEG-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)-3-propylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=C(O)C=C2C(=O)C(CCC)=C1C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 CLXZRIXYYQHUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPVXUMKSHDWTR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,5-dihydroxy-6-iodo-2-phenylchromen-4-one Chemical class OC=1C(=O)C=2C(O)=C(I)C(Br)=CC=2OC=1C1=CC=CC=C1 NAPVXUMKSHDWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNNBWPLORMYMGW-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)chromen-4-one Chemical class C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=CC(O)=C2O1 XNNBWPLORMYMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCNRVVSDTCMWQV-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C2=C(C(=O)C3=C(O2)C=CC(=C3Cl)Cl)O Chemical class C1=CC=C(C=C1)C2=C(C(=O)C3=C(O2)C=CC(=C3Cl)Cl)O QCNRVVSDTCMWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQDYEVDKOPBMHM-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C(=CC=C1)OC(C(=O)C2=O)C3=CC=CC=C3 Chemical compound CC1=C2C(=CC=C1)OC(C(=O)C2=O)C3=CC=CC=C3 FQDYEVDKOPBMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006358 Fluon Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002790 anti-mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001572 anti-trichomonad Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXBZCHYDLURWIZ-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 HXBZCHYDLURWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004387 flavanoid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930005346 hydroxycinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000010359 hydroxycinnamic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N trans-4-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
- C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új halogén-hidroxi-fia vonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány feladata az volt, hogy értékes tulajdonságokkal rendelkező új vegyületeket találjunk, elsősorban olyanokat, amelyek gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatók.
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű halogén-hidroxi-flavonok, azok szulfátjai, foszfátjai és sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így például képesek a tiroxin-5’-dejodáz gátlására, hatással vannak a pajzsmirigy túltengésre, mivel szelektív módon befolyásolják a pajzsmirigy hormon termogén hatását. Fentieken túlmenően antibakteriális, antitrichomonális, további antimutagén és így antikarcinogén hatással rendelkeznek. Végül meghosszabbítják a szívsejtek akciós potenciálját és így antiarrilmiás hatást keltenek.
Az (I) általános képletű halogén-hidroxi-fiavonok, ezek szulfátjai, foszfátjai és sói gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászat területén Az (I) általános képletű vegyületek szulfátjai és foszfátjai felhasználhatók a nevezett sók előállítására
Az (I) általános képletben
Ft jelentése 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése fluor , klór -, bróm- vagy jódatom.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R jelentése metil .etil , propil-vagy izopropilcsoport,
X jelentése brómatom, valamint klór - vagy jódatom, továbbá fluoratom.
Az (l) általános képletű vegyületek tehát dihalogén-di-hidroxi fiavonok, előnyösen dihalogén-dihidroxi-flavonok, elsősorban dibróm-dihidroxí-flavonok, továbbá difluor-dihidroxí-fiavonok, dikloi-dihidroxi-fiavonok, dijód-dihidroxi-fia vonok, mono-bróm-mono-klór-dihidroxi-flavonok, monobróm- monojód-dihidro-fiavonok, monobróm-monojód-dihidroxi -fiavonok, monobróm-monofluor-dihidroxi-flavonok, monoklór-monojód dihidroxi-ílavonok vagy monoklór-monofluor dihidroxi-flavonok A hidroxiesoportok a kromonrendszer benzolgyűrüjén előnyösen 6 helyzetben, továbbá 5—, 1- és/vagy 8. helyzetben állnak, a fenilgyűrűn előnyösen a 4. helyzetben, valamint 2’ és/vagy 3’ helyzetben állnak Előnyös vegyületek a 3’, 5’-dihalogén-6,4’-, -5,4-, -7,4’ és-8,4’-dihidroxi-fiavonok, például a 3’, 5’-dibróm-vegyületek, továbbá a 3', 5’-difluor- 3’, 5’-diklór -, 3’, 5’-dijód-6,4- -5,4 - -7,4’- és 8,4’-dihidroxi-flavonok, továbbá a 3’-halogón~ -6,4’-, -5,4-, -7,4’ - és -8,4 -dihidroxi -fiavonok, például a 3’ bróm vegyületek, továbbá a 3’-fluor-, 3’-klor- és 3’-jód-vegyületek, minden esetben elsősorban R=metilcsoport jelentéssel Előnyös (I) általános képletű vegyületeket tehát, amelyek képletében
R jelentese rnelilcsoport,
X jelentése bróm vagy jódatom, a hidroxilcsoport a fenilgyűrűn 4’ helyzetben és a két X atom 3’ és 5’ helyzetben áll.
Az (I) általános képletű halogón-hidroxi-fia vonókat, azok kénsav- és foszforsav-észterét, valamint az észterek sóit a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
Y jelentése halogénatom és
X jelentése a fenti, dehidrohalogénezőszerrel kezelünk, vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben
R és X jelentése a fenti, vagy annak reakcióképes származékát ciklizáljuk, vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben
R és X jelentése a fenti, oxidálószer jelenlétében ciklizálünk, vagy
d) egy (V) általános képletű vegyületet, a képletben
A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporl,
R és X jelentése a fenti, szolvolizálószerrel kezelünk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet kénsavval, foszforsavval, vagy ezek észtere zésre alkalmas származékával észlerezünk, és az így kapott (I) általános képletű vegyület kénsav- vagy foszforsav-észterét bázissal kezelve sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállí fásához alkalmazott módszerek és reakciókörülmények önmagukban ismertek (HoubenWeyl: Methoden dér organischen Chemie, Geort-Thieme-Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley és fiai inc. New York) Értelemszerűen felhasználhatók olyan ismert reakciók is, amelyeket közelebbről nem említünk.
A dehidrohalogénezőszer a találmány ke rétéin belül tág értelemben értendő. Alkalmasak például halogének, így klór, bróm vagy jód, N-halogén~amidok, szeléndioxid, hidrogénperoxid, dehidrogénező katalizátorok, így palládium, előnyösen hidrogénakceptor jelenlétében, halogénezett kinonok, így klóranil és 2,3-diklór-5,6-diciánkinon, piridiniumbromid-perbromid és más anyagok, amelyet aktív halogént adnak le. A dehidrogénezést végezhetjük egylépcsőben vagy több fokozatban is.
Az (I) általános képletű flavonszármazékok előállítása során a (II) általános képletű vegyületeket önmagukban dehidrohalogénezőszerrel kezeljük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (ll) általános képletű vegyületet nem izoláljuk, hanem in situ állítjuk elő. A (II) általános képletű vegyület helyett alkalmazhatunk például (IV) általános képletű ketont (kalkont), a képletben
R és X jelentése a fenti, (ahol a fenolos hidroxicsoport védett formában lehet, amelyből intermedierként a (II) általános képletű vegyületek képződnek.
A kalkont, illetve a fiavont előnyösen a megfelelő alkil-fenilketon és halogén-hidroxi-alde hid koncenzációjával, illetve többénekü fenol
-2194856 és halogén hidroxi fahéjsav reakcióképes származékának Friedel Crafts vagy Hoesch- szintézisével állítjuk elő.
Lehetséges lovábbá az is, hogy a (IV) általános képletű ketont nem izoláljuk, hanem in situ állítjuk elő. Például az alkil fenilketont halogén-hidroxi aldehiddel reagáltatjuk és a reakcióelegyet közvetlenül reagáltatjuk az alkalmazott dehidrogénezőszerrel
A dehidrohalogénezéshez a (ll) általános képletű flavonokat reagáltatjuk például halogénnel, előnyösen klórral vagy brómmal Ha (IV) általános képletű ketonokból indulunk ki, úgy intermedierkénl kaikon dihalogenidek keletkeznek, amelyek bázis hatására, előnyösen metanolos vagy etanolos nátrium vagy kálium- hidroxid hatására 2 mól hidrogén halogenidet vesztenek, ós egyidejűleg fiavonná ciklizálódnak. Ennél az átalakulásnál a (IV) általános képletű keton 2 helyzetű fenolos OH csoportja védett formában, előnyösen észter vagy telrahich ropiranil éter csoporttal védett formában is előfordulhat, és a reakció végén savval vagy lúggal felszabadítható. Ha a (II) általános képletű flavononokból indulunk ki, úgy a reakció vezet hető a 3 halogén flavonon keresztül is Ez elvégezhető úgy például, hogy a (II) általános képletű fiavon származék 2. vagy 3 helyzetébe fénnyel katalizált brómozással halogénatomot viszünk be. A kapott 2 vagy 3 halogén flavonon dehidrohalogónezését végezhetjük például alkoholos alkálifémvegyülettel, például vizes-etanolos kálium hidroxiddal vagy tercieramin, például Kollidin, Lutidin, Piridin, Picolin, továbbá dimetilformamid jelenlétében lítium klorid vagy -bromid vagy litiumkarbonát segítségével, előnyösen 0 100 “C közötti hőmérsékleten.
A dehidrogénezést végezhetjük úgy is, hogy a (IV) általános képletű ketont, illetve a (II) általános képletű flavonont szelén-dioxiddal reagáltatjuk, előnyösen magas forráspontú oldószer, így xilol, amilalkohol vagy ecetsavanhidrid forráspontján. Ha ecetsavanhidridet alkalmazunk, úgy nincs szükség fenolos hidroxicsoport védésére. Egyébként a reakció hatásosabban lejátszódik védeti, például ószterezett hidroxicsoportok esetén
Dehidrogónezőszerként alkalmazható továbbá a hidrogén peroxid lúgos oldatban. Ha kalkonból indulunk ki, úgy a reakció epoxidon és 3-hidroxi ílavonorton keresztül játszódik le. Előnyösen vizes, vizes alkoholos vagy alkoholos, például metanolos oldatban dolgozunk, szó bahőmérsékleten, a reakció elején hűtés közben
A dehidrogénezés végezhető továbbá palládiummal hidrogénakceptor jelenlétében Híd rogénakceptorként előnyösen telítetlen savszármazékokat, így fahéjsavat, maleinsavanhidridet vagy hasonló vegyületeket alkalma zunk. A reakciót előnyösen inért oldószer, például víz jelenlétében 50-120 C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az (I) általános képletű fiavonok előállí thatók (III) általános képletű ketonok ciklizálá sával is. Ez a ciklizálás elvégezhető például gli cerinben, előnyösen nitrogénatmoszfórában végzett több órás melegítéssel, sav, például koncentrált sósav, hidrogén bromid, hidrogén jodid, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav vagy ezek elegyének segítségével, előnyösen 20-150 “C közötti hőmérsékleten. A kiindulási anyagként alkalmazott ketont nem szükséges izolált formában felhasználni. Ezek- előállí thatók például megfelelő poli-hidroxi acil fe non halogén - hidroxi benzoesav észterrel a szokásos észter koncenzációs reakció körül mények között előállított reakciójával.
Az (I) általános képletű vegyületek előállí thatók továbbá, ha egy (V) általános képletű ve gyületet, a képletben
A jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport,
R és X jelentése a fenti, szolvolizálószerrel kezelünk.
Az O- alkilcsoportok hasíthatok például híd rogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal ecetsav jelenlétében végzett melegítéssel.
Az (I) általános képletű vegyületek szulfát jai és foszfátjai előállíthatok például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket kénsavval, foszforsavval, vagy ezeknek észterezésre al kalmas származékával észterezzük
A szabad kénsav és foszforsav mellett sav származékként előnyösen alkalmazhatók a szulfaminsav, klórszulfonsav, kéndioxid, vala mint pirrofoszforsav, polifoszforsav, foszfor pentoxid, foszforoxid klorid, monoklór foszfor sav, (ortofoszforsav és foszforoxik lórid keveré ke), foszforsav monobenzllészter, foszforsav -dibenzilészter klorid,foszforsav-mono (2 ci ánetilószter), foszforsavdimorfolid- klorid.
Az (I) általános képletű vegyületek észtere zését végezhetjük oldószer jelenlétében, illetve oldószer távollétében. Oldószerként előnyösen alkalmazhatók szerves bázisok, így piridin, tri etilamin, kinolin, dimetil aniiin, dietil aniiin, ak kor, ha az átalakulás során sav, például hidrogén-klorid hasad le. Egyéb esetekben vagy segédoldószerként inért szerves oldósze rek alkalmazhatók, például dietil- vagy diizo propil éter, tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, metilén-klorid, triklór-etilén, dimetil formamid, dimetil-szulfoxid, benzol, toluol, xilol, tetralin vagy acetonitril. Alkalmazhatók a fent nevezett bázisok és/vagy oldószerek keverékei is Le hetséges az is, hogy a reakciót az észterező szer feleslegébe hajtjuk végre. A reakcióhőmér séklet -80 °C és <200 ÜC, előnyösen -10 C ós 1100 C között változhat.
Általánosságban kijelenthetjük, hogy az (I) általános képletű vegyületek szulfátjai, foszfát jai és ezek sói előállításához a Houben Weyl: Methoden dér organischen Chemie, VI/2. kötet, 452-464. és XII/2. kötet, 143 210(1964) helyen ismertetett módszerekkel
Az (I) általános képletű vegyületek, ezek szulfátjai és foszfátjai előállítása közben védő csoportokat tartalmazó koztitermékek is kelet kezhetnek, amelyekről a védőcsoportot hidro lízissel vagy hidrogénezéssel távolítjuk el A vé
-3194856 deli hidiOxicsoportok előnyösen felszabadítha lók lúgos vagy kíméletes savas hidrolízissel. Ezek a védett hidroxicsoportok a flavanoid komponensböl, előnyösen azonban az észté rezőreakció kénsav vagy foszforsav kompo nensóből származnak
Ha például az észterezóst foszforsav mo no (2 cián etilészter) rel, foszforsav difenil észter-kloriddal vagy foszforsav-dimorfolid- kloriddal végezzük, a kapott foszforsav di-, illetve tri észter, illetve monoészler diamid például alkálifemhidroxid vagy ammóniumhid roxid oldattal, valamint bázikus vagy savas ioncserélővel a kívánt flavanoid foszforsav-ész térré alakítható A védőcsoport, például foszfor sav észterben lévő benzilcsoport hidrogénezé sót végezhetjük például katalitikusán, előnyösen enyhe reakciókörülmények között, például palládiumkalalizálor, így szénre felvitt palládiumkatalizátor, káliumkarbonát vagy strocium karbonát jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson, amelynek során a hidrogé nézést a számolt hidrogén mennyiség felvétele után előnyösen megszakítjuk
Az (I) általános képletű halogén hidroxi fia vonok, kónsav ós foszforsav észterei bázissal kezelve megfelelő sóvá alakíthatók Sóként előnyösek a szulfátok és foszfátok sói, elsősor bán a fiziológiailag elfogadható sók
A sókat általában szobahőmérsékleten állít juk elő, amelynek során oldószerként előnyösen vizet, alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, víz ós alkoholok elegyét, vagy a sóképzés hez felhasznált bázist alkalmazzuk Bázisként előnyösen alkalmazhatók az alkálifém vagy alkáliföldfém hidtoxidok, karbonátok vagy alkoholátok, valamint a megfelelő ammónium vegyületek például nátrium , kálium , kálci um- vagy magnézium hidroxid, nátrium , káli um , kálcium vagy magnézium metilát, éti lát, - izopropilát vagy tere butilát, továbbá am mónium hidroxid, ammónium karbonát vagy ammónium hidrogónkatbonát, valamint szubsztituált ammónium hidroxid, karbonátok vagy hidrogénkarbonátok
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, ezek kénsav vagy foszforsav észterei, valamint ezek sói fel használhatók gyógyszerkészítmények előállí fására Ennek során a hatóanyagokat legalább egy, szilárd, folyékony vagy félig folyékony hor dozó vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több egyéb hatóanyaggal megfelelő adagolási formává alakítjuk.
Ezek a készítmények az állat és ember gyógyászat területén gyógyszerként felhasználhatók. Hordozóanyagként alkalmazható szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek en terális (például orális) vagy parenterális adago lásra alkalmasak, ós amelyek nem lépnek re akcióba a hatóanyaggal. Ilyenek például a víz, növényi olajok, benzilalkohol, polietilén glikol), glicerintriacetát, zselatin, szénhidrátok, így lak lóz vagy keményítő, magnóziumsztearát, tál kum, vagy vazelin Oialis adagoláshoz elsősor 4 bán tablettákat, drazsékat, kapszulákat, sziru pokat, vagy cseppeket, rektális adagolásra szubpozitíriumokat, parentális adagolásra olda tokát, szuszpenziókat, emulziókat vagy implan tációkat alkalmazunk. Az új hatóanyagok liofi lizálhatók és a kapott liofilizátum felhasználha tó például injekciós készítmények előállítására A kapott készítmények sterilizálhatok és/vagy egyéb segédanyagokkal, így csúsztatószerek kel, konzerválóanyagokkal, stabilizátorokkal és/vagy nedvesítőszerekkel, emulgeátorokkal, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókkal, puf feranyagokkal, színezékekkel, íz - és/vagy aro maanyagokkal keverhetők. Kívánt esetben tar lalmazhatnak egy vagy több egyéb hatóanya got is.
Az új hatóanyagok előnyösen felhasználha tök a pajzsmirigytúltengós kezelésére, mind az emberi, mind az állati gyógyászatban Ennek so rán a hatóanyagot a kereskedelemben forgal mázott tireosztalikumok, például tiamazol ana lógiájára alkalmazzuk, előnyösen mintegy 1 -500 mg, elsősorban 5 100 mg dózis egységek ben A napi dózis 0,015 -10 mg/kg testsúly Az adott betegnél alkalmazandó dózis azonban kü lönböző faktoroktól függ, például a hatóanyag hatékonyságától, a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, vala mint az adagolás módjától és idejétől, továbbá a kiválás sebességétől és a kezelni kívánt meg betegedés súlyosságától. Előnyösen orális ada golást alkalmazunk.
A következő példákban a szokásos feldől gozás kifejezés alatt a következő eljárást éri jük: Vizet és diklór-metánt adagolunk a reak cióelegyhez, a szerves fázist elválasztjuk, nát riumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és kris tályosítással és/vagy Kiesel gélen végzett kro matográfiával tisztítjuk.
/. példa
4,12 g 3', 5' dibróm-6,4’-dihidroxi 3 metil -flavonon (olvadáspont: 200-202 C, előállítás
2,5 dihidroxi propiofenonés3-dibróm 4 hidr oxi-benzaldehid reakciójával forró etanolban piperidin jelenlétében) 55 ml dioxánban felvett oldatát kevertetés és besugárzás (500 Watt Agaphot-lámpa) közben cseppenként 1,6 g brem 6 ml kloroformban felvett oldatával ele gyítjük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül hűtés és besugárzás közben kevertetjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk. A kapott nyers 3,3, 5’ tribróm-6,4’-dihidroxi 3 metil-flavo norit 100 ml etanolban oldjuk. Az oldatot 15 ml 10%-os vizes káliumhidroxid-oldattal elegyít jük. 5 percen keresztül forraljuk, majd lehűtés után jégre öntjük, ós a szokásos módon feldől gozzuk így 2,9 g 3’, 5’-dibróm-6,4’ dihidroxi metil flavonont (továbbiakban D jelű ve gyület) kapunk, amelynek olvadáspontja 264 -265 C.
A megfelelő ftavononbót brómozással 3
-bróm flavonon és ebből dehidro brómozassal a következő vegyületek állíthatók elő (az 1 póklábán ismertetett módon)
3’, 5' dibrom 54’ dihidroxi-3-metil fia von, o p.. 238- 240 C
3’,5' dibróm 7,4' dihidroxi-3 metil fiavon, o.p.: 330 C (boml)
3',5’ dibróm 8,4’ dihidroxi 3-metil fiavon, O.p . 315-316 C
3’,5’- dibróm 6,4’- dihidroxi 3 etil fiavon 3’,5’ dibróm 6,4' dihidroxi-3 propil fia von
3’, 5' dibróm 6,4' dihidroxi-3-izopropil -fiavon
3’,5-diíluor 6,4'dihidroxi-3-metil fiavon
3’,5’- diklór 6,4 - dihidroxi 3-metil fiavon
3', 5'-dijód 6,4' dihidroxi 3-metil fiavon
2. példa
1g3 (3’,5' dibróm 4' hidroxifenil) 1 (2,5-dihidroxi fenil) 2 metil 2 propén 1 on (előállítás: 2,5 dihidroxi propiofenon és 3,5-dibróm-4-hidroxi benzaldehid reakciójával), 1 g SeOí és 30 ml izoanilalkohol elegyét 5 órán keresztül forraljuk. Ezután leszűrjük és a szürletet bepároljuk, majd a szokásos módon feldolgoz zuk. így 0,7 g D jelű vegyületet kapunk, amely nek olvadáspontja 264 265 C
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
3,5' dijód 6,4’ dihidroxi 3 metil fiavon, o p. 252 256 ’C
3’,5' dijód 5,4' dihidroxi-3-metil fiavon
3',5’ dijód 7,4' dihidroxi-3-metil fiavon
3’,5’-dijód 6,4' díhidroxi-3-etil fiavon
3’,5'-dijód 6,4’ dihidroxi-3 propil fiavon
3’,5’-dijód 6,4’dihidroxi-3-izopropil fiavon
3’,5’-diklór 6,4’ dihidroxi-3-metil fiavon
3’,5'-diklór 5,4' dihidroxi-3-metil fiavon
3’,5’diklór 7,4 dihidroxi-3-metil fiavon
3’,5'-diklór 8,4’ dihidroxi-3-metil fiavon
3’,5-diklór 6,4' dihidroxi-3-etil fiavon ,5’ diklór 6,4' dihidroxi-3-propil fiavon
3’,5’ diklór 6,4’ dihidroxi-3-lzopropil fia von
3’,5’-difluor 6,4' dihidroxi 3-metil fiavon
3’,5’ difluor 5,4’ dihidroxi-3-metil fiavon
3’,5' difluor 7,4’ dihidroxi-3-metil fiavon
3,5'-difluor 8,4’ dihidroxi-3-metil fiavon
3’,5'-difluor 6,4’ dihidroxi-3-etil fiavon
3’,5’ - difluor 6,4’ dihidroxi - 3-propil fiavon
3’,5'-difluor 6,4’ dihidroxi-3-izopropil fia von.
3. példa g 3 (3 ,5’ dibróm 4 hidroxi fenil) 1- (2,5-dihidroxi fenil) 2 metil propán 1,3 dión (előállítás: 2,5 hidroxi-propiofenont és 3,5-dibróm-4-hidroxi benzoilkloridot 2 (3,5-dibróm 4-hidroxi benzoiloxi) 5 hidroxi propio fenonná alakítjuk, amelyeket KOH/piridin eleggyel kezelünk), 6 ml ecetsav és 0,2 ml H2SO4 elegyét 1 órán keresztül 90 ’C hőmér sékleten melegítjük, majd jégre öntjük és a szó kásos módon feldolgozzuk így 0,6 g D jelű ve gyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 264- 265 ’C
4. példa g 3 ,5 dibróm 6 hidroxi 4' metoxi 3 metil fiavon (előállítás: 2,5 dihidroxi propio fenon és 3,5 dibrom 4 metoxi benzoesav -anhidrid kondenzációjával) 10 ml ecetsavban és 5 ml 67% os hidrogénjodidban felvett olda tát 1 árán keresztül forraljuk. Lehűtés után 0,8 g D jelű vegyület válik ki, amelynek olva dáspontja 264 265 C.
Analóg módon a megfelelő 4’ metoxi ve gyület éterhasításával állíthatók elő a 1 3. pól dákban felsorolt vegyületek példa
4,1 g D jelű vegyület, 3 g szulfaminsav és 35 ml piridin elegyét 1 órán keresztül 90 C hő mérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük és szűr jük. A szürletet 36 ml 12%-os nátronlúg oldat tál kirázzuk A felső piridines réteget elválaszt juk, éterrel többször mossuk, a kapott olajat me tanolban felvesszük , aktív szénnel kezeljük, be pároljuk. így 3,6 g 3’,5' dibróm 6,4’-dihidroxi -3-metil-flavon 6 szulfát-dinátriumsót ka púnk amelynek olvadáspontja nagyobb, mint 325 C.
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
,5'-dibróm-5,4 dihidroxi-3-metil fiavon -5 szulfál-dinátriumsó;
,5 - dibróm 7,4’ dihidroxi-3-metil fiavon
- 7-szulfát-dinátriumsó;
,5’-dibróm 8,4-dihidroxi 3-metil fiavon -8-szulfát-dináfriumsó.
példa ml POCI3 100 ml piridinben felvett olda tához 0”C hőmérsékleten 10 perc alatt 4,1 g D jelű vegyület 50 ml piridinben felvett oldatát adagoljuk. 15 órás állás után jég/sósav elegyet keverünk hozzá, majd 1 órán keresztül 95 0 hőmérsékleten melegítjük, végül lehűtjük, etil acetáttal extraháljuk, az extraktumot hígított só savval mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk Az extraktum koncentrálásával 3,5 g 3’,5’ dibrom -6,4’-dihidroxi-3 metil-fiavon-6-foszfátot ka púnk, amelynek olvadáspontja 258 260 C
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
3',5'-dibróm 5,4’ dihidroxi 3 metil fiavon -5-dihidrogén foszfát
3’,5’-dibróm 7,4’ dihidroxi-3-metil fiavon
- 7-dihidrogén foszfát
3’,5’- dibróm-8,4’ dihidroxi-3-metil fiavon -8 dihidrogén foszfát
A következő példák hatóanyagként (I) álla lános képletű vegyületek vagy ezek fiziológia ilag alkalmas sóit tartalmazó gyógyászati ké szítmónyek előállítását mutatják be:
A példa (tabletta) kg D jelű vegyület, 4 kg laktóz, 1,2 kg búr gonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg mag nézium sztearát keverékét a szokásos módon tablettákká préseljük, amelynek során minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz
B példa (drazsé)
Az A példával analóg módon tablettákat pré selünk, amelyeket a szokásos módon szacha rózból, burgonyakeményítőből, talkumból tra gantból és színezékből álló bevonattal látunk el
-5194856
C példa (kapszula) kg D jelű vegyületet a szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk, úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz zon.
D példa (ampulla) kg 3’,5’ dibróm-6,4’-dihidroxi 3 metil fiavon 6 szulfát nátriumsó 30 I kétszer desz tillált vízben felvett oldatát sterilen szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofi lizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Analóg módon állíthatók elő olyan tabletták, kapszulák, vagy ampullák, amelyek egy vagy több egyéb (I) általános képletű hatóanyagot és/vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák
A tiroxin 5' dejodáz gátlását Koehrle és munkatársai: Schllddrósenhormonstoffwechsel, 1983, Stuttgart, Ferdinand Enke Verlag; Horm. métából. Rés Suppl. 14, 42 55 (1984) szerint határozzuk meg. A vizsgálatok során a követ kező ID 50% értékeket (az ITH-D 50% os gátlása, μΜ) kaptuk:
3’,5' dijód 6,4’ dihidroxi-3-metil fiavon 0,15
3’,5'-dibróm -6,4’ dihidroxi 3 metil -fiavon 0,3 (D vegyület)
D-vegyület 6 szulfát származékának dinátriumsója 0,5
3’,5'-dibróm-7,4’ dihidroxi-3-metil fiavon 1,0
D vegyület 6 foszfát származéka 2,0
Claims (2)
1 Eljárás (I) általános képletű halogén híd roxi fia vonok, ezek kénsav és foszforsav -észterei, valamint az észterek sói előállítására
-a képletben
R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése fluor-, klór -, jód- vagy bróm atom, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
Y jelentése halogénatom,
R ós X jelentése a tárgyi körben megadott, dehidrohalogénező-szerrel kezelünk, vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben
R és X jelentése a tárgyi körben megadott, vagy annak reakciókópes származékát cik lizáljuk, vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületei, a képletben
R ós X jelentése a tárgyi körben megadott, oxidálószer jelenlétében ciklizálunk, vagy
d) egy (V) általános képletű vegyületet, a képletben
A jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport,
R ós X jelentése a tárgyi körben megadott, szolvolizálószerrel kezelünk, kívánt eset ben
i) egy kapott (I) általános képletű vegyületet kénsavval, foszforsavval vagy ezek észtere zésre alkalmas származékával észterezünk ós ii) az így kapott (I) általános képletű vegyü let kénsav vagy foszforsav-észterét bázissal kezelve sóvá alakítjuk.
2 Eljárás gyógyszerkészítmények előállí tására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű halogén hidroxi fiavont, annak kénsav vagy foszforsav-észterét, vagy sóját, a képletben
R ós X értéke az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti segédanyaggal és/vagy gyó gyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal ke verünk össze ós a keveréket adagolásra alkai rras készítménnyé alakítjuk.
2 lap rajz, képletekkel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3443007 | 1984-11-26 | ||
| DE19853505611 DE3505611A1 (de) | 1984-11-26 | 1985-02-19 | Halogen-hydroxy-flavone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40098A HUT40098A (en) | 1986-11-28 |
| HU194856B true HU194856B (en) | 1988-03-28 |
Family
ID=25826817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU854491A HU194856B (en) | 1984-11-26 | 1985-11-25 | Process for the production of halogen-hidroxi-flavons and medical preparatives containing thereof as active substance |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4713465A (hu) |
| EP (1) | EP0183169B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0749427B2 (hu) |
| AU (1) | AU586649B2 (hu) |
| DE (2) | DE3505611A1 (hu) |
| ES (1) | ES8708220A1 (hu) |
| HU (1) | HU194856B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA873745B (en) * | 1986-06-04 | 1988-10-26 | Daiichi Seiyaku Co | Benzopyran derivatives |
| USH1427H (en) * | 1988-04-06 | 1995-04-04 | Briet; Phillipe | Substituted flavonoid compounds, their salts, their manufacture and their use in combination with interleukin-2 |
| DE4011187A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte 3-thia- bzw. 3-oxa-alkyl-flavone, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, arzneimittel auf basis dieser verbindungen sowie zwischenprodukte |
| DE69333611T2 (de) * | 1992-12-21 | 2005-09-15 | Mallinckrodt, Inc. | Radiomarkierte mehrwertige phenolverbindungen |
| US5703130A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-30 | Institute Of Materia Medica, An Institute Of The Chinese Academy Of Medical Sciences | Chalcone retinoids and methods of use of same |
| US5716982A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Institute Of Materia Medica, An Institute Of The Chinese Academy Of Medical Sciences | Retinoids and methods of use of same |
| US5968940A (en) * | 1995-06-08 | 1999-10-19 | Institute Of Materia Medica | Retinoids and methods of use of same |
| PL179170B1 (pl) * | 1995-09-15 | 2000-07-31 | Inst Lekow | Nowe zwiazki,pochodne genisteiny PL PL PL PL |
| AUPQ008299A0 (en) * | 1999-04-30 | 1999-05-27 | G.J. Consultants Pty Ltd | Isoflavone metabolites |
| DE10242045B4 (de) * | 2002-09-11 | 2014-03-20 | Valmet Automotive Oy | Cabriolet-Fahrzeug |
| US7373991B2 (en) * | 2005-07-18 | 2008-05-20 | Schlumberger Technology Corporation | Swellable elastomer-based apparatus, oilfield elements comprising same, and methods of using same in oilfield applications |
| US9120744B2 (en) * | 2007-04-16 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof to modulate lipid metabolism |
| DE102011080517A1 (de) | 2011-08-05 | 2013-02-07 | Endress + Hauser Conducta Gesellschaft für Mess- und Regeltechnik mbH + Co. KG | Messaufnehmer zur Bestimmung einer eine Aktivität eines Ziel-Ions in einem Messmedium repräsentierenden Messgröße |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH473114A (de) * | 1963-08-28 | 1969-05-31 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanoiden |
| CH471113A (de) * | 1965-01-29 | 1969-04-15 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Flavanoidderivaten |
| DE1518015C3 (de) * | 1965-04-23 | 1974-06-06 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Substituierte Flavanderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR5443M (hu) * | 1966-04-26 | 1967-10-09 | ||
| NZ193316A (en) * | 1979-04-10 | 1984-07-31 | Hoffmann La Roche | 3-alkoxyflavone derivatives and pharmaceutical compositions |
| IT1134205B (it) * | 1980-11-11 | 1986-08-13 | Bonomelli Spa | Processo per la produzione di derivati flavonici ad attivita' medicinale |
| EP0108986A1 (en) * | 1982-11-02 | 1984-05-23 | Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd | N-substituted flavone-8-carboxamides |
| FR2543550B1 (fr) * | 1983-04-01 | 1985-08-09 | Cortial | Nouveaux derives de la tetrahydroxy-3', 4',5,7 flavone, leur methode de preparation et leur emploi therapeutique |
-
1985
- 1985-02-19 DE DE19853505611 patent/DE3505611A1/de not_active Withdrawn
- 1985-11-12 AU AU49888/85A patent/AU586649B2/en not_active Ceased
- 1985-11-19 DE DE8585114678T patent/DE3570077D1/de not_active Expired
- 1985-11-19 EP EP85114678A patent/EP0183169B1/de not_active Expired
- 1985-11-25 ES ES549255A patent/ES8708220A1/es not_active Expired
- 1985-11-25 HU HU854491A patent/HU194856B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-26 JP JP60263945A patent/JPH0749427B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-26 US US06/801,703 patent/US4713465A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-18 US US07/098,584 patent/US4788215A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4788215A (en) | 1988-11-29 |
| JPS61130284A (ja) | 1986-06-18 |
| JPH0749427B2 (ja) | 1995-05-31 |
| HUT40098A (en) | 1986-11-28 |
| EP0183169B1 (de) | 1989-05-10 |
| ES549255A0 (es) | 1987-10-01 |
| AU4988885A (en) | 1986-06-05 |
| ES8708220A1 (es) | 1987-10-01 |
| US4713465A (en) | 1987-12-15 |
| EP0183169A2 (de) | 1986-06-04 |
| DE3505611A1 (de) | 1986-05-28 |
| DE3570077D1 (en) | 1989-06-15 |
| EP0183169A3 (en) | 1987-04-22 |
| AU586649B2 (en) | 1989-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4346103A (en) | Treatment for arthritis and substances for use in such treatment | |
| JP2919030B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| US5643959A (en) | Method for treating patients with precancerous lesions by administering substituted sulfonyl indenyl acetic and propionic acids and esters thereof | |
| US4015017A (en) | Certain biphenyl derivatives used to treat disorders caused by increased capillary permeability | |
| HU194856B (en) | Process for the production of halogen-hidroxi-flavons and medical preparatives containing thereof as active substance | |
| KR930002101B1 (ko) | 3-p-메톡시벤질리덴-6-하이드록시-4'-메톡시플라바논-6-포스페이트의 겐타마이신염의 제조방법 | |
| FR2554719A1 (fr) | Medicaments a base de nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine | |
| JPS6033818B2 (ja) | 新ナフタレン誘導体の製法 | |
| JPH03255043A (ja) | 新規なアリールオキシアルキルベンゼンと、その製造法と、それを含む医薬組成物 | |
| NO174848B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte | |
| JPS6117574A (ja) | カルシウム拮抗活性のある１‐〔ビス‐（４‐ルオロフエニル）‐メチル〕‐４‐（３‐フエニル‐２‐プロペニル）‐ヘキサヒドロ‐１ｈ‐１，４‐ジアゼピンとその製法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| Diedrich | Some new synthetic flavonoid glycosides related in structure to phlorizin | |
| EP0564648B1 (en) | Aconitine compound and analgesic/antiinflammatory agent | |
| JPH06122623A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| US3836520A (en) | Digitoxigenin-3-alpha,l-rhamnosido-4'-acylates | |
| JPS6212773A (ja) | ヘキセン酸、その製造法及びこれを含有する製薬組成物 | |
| US2899358A (en) | Process | |
| US3944571A (en) | Ester derivatives of pulvinic acid | |
| US4097582A (en) | 6',2-(2'-Arylchromonyl) propionic acids, and analgesic and anti-inflammatory derivatives thereof | |
| JP2631688B2 (ja) | グリチルレチン酸誘導体からなる医薬品 | |
| EP0337885A1 (fr) | Nouveaux dérivés triéniques de structure chroménique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5084464A (en) | Conjugated γ-hydroxybutenolide compounds and antiulcer agents containing the same as an effective ingredient | |
| US3826839A (en) | Anti-arthritic compositions comprising ester derivatives of pulvinic acid and methods of producing anti-arthritic activity | |
| JPH07258074A (ja) | 新規な血行促進のために使用する医薬 | |
| US3489768A (en) | Indole-4-acetic acid compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |