JPH03255043A - 新規なアリールオキシアルキルベンゼンと、その製造法と、それを含む医薬組成物 - Google Patents
新規なアリールオキシアルキルベンゼンと、その製造法と、それを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規な−71J−ルオキシアルキルベンゼン
と、その製造方法と、それを含む医薬組成物とに関する
ものである。
と、その製造方法と、それを含む医薬組成物とに関する
ものである。
本発明は特に、1方または両方のリングが置換された下
記の式(1)の新規なアリールオキシアルキルエチルベ
ンゼン化合物に関するものである:「ここで、 Arは下記の群の中から選択されるヒドロキシル化され
た単環式または二環式の芳香族基 (a)下記の式を有するフェニル誘導体(ここで、Xは
ヒドロキシル基、カルボン酸、スルホン酸、燐酸または
硫酸によってエステル化されたアシルオキシ基、低級ア
ルコイルオキシ基またはアルケニルオキシ基であり、z
は水素、ハロゲン、ヒドロキン基、低級アルコキシ基、
アシルオキシ基、低級アルキルフェニル基、低級アルキ
ル基、(低級アルキル)オキシカルボニル基によって置
換された低級アルキル基、ヒドロキシカルボニル基によ
って置換された(低級)アルキル基、CD(C)I2)
mcH3( コこで、mは1〜4の整数)、CHOH
(CL)m’ −CH3 (ここで、m は1〜4の整
数)、1つまたは2つの低級アルキル基で置換されてい
てもよいカルボキシアミド基、フェニル基およびフェノ
キシ基からなる群の中から選択された置換基であり、p
は1〜3の整数である) (b)下記式を有するナフチル誘導体によって構成され
る群の中から選択されるナフタレン誘導体:(ここで、
Aはヒドロキシ基またはエステル化またはエーテル化さ
れたヒドロキシ基であり、Zとpは上記と同じ意味を有
する)〜3の整数である) Ar’ は下記の群の中から選択される単環式または
二環式の芳香族基: (C)下記式を有するベンゼン誘導体:(ここで、Yは
水素、ハロゲン、(低級アルキレン)ジオキシ基、ヒド
ロキル基、低級アルコキシ基、有機カルボン酸から誘導
されたアンルオキシ基、低級アルキル基、(低級アルコ
キシ〉カルボニルによって置換された低級アルキル基、
式C0(CH2)、CH3(ここで、mは1〜4の整数
〉のオキソアルキル鎖または式 C1ot(−(CII
2)、、I、CH3(コこで、m は1〜4の整数)の
ヒドロキシアルキル鎖である)(d)下記式を有するナ
フチル誘導体によって構成される群の中から選択される
ナフチル誘導体(ここで、Yは上記と同じ意味を有し、
nは1〜4の整数である) Rは水素、ヒドロキシ基、ケト基の酸素または低級アル
キル基であり、 または低級アルケニルによってエーテル化された又は有
機カルボン酸、スルホン酸または燐酸によってエステル
化されたヒドロキシ基であり、Rs R1、Y% 2%
nおよびpは上記と同じ意味を有する) 好ましは、l−(2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニ
ル)−2−フェノキシエタン、(2)>(2−ヒドロキ
シ−5−メトキシフェニル)−2−フェノキシエタン、
例えば1−(2−ヒドロキシ−5−カルボキシアミドフ
ェニル〉(4−フルオロフェノキン)エタンのピベラジ
ンジソディウムまたはナトリウム塩等の金属付加塩また
は有機塩基付加塩、 (3)下記の一般式(I B)を有する化合物:(ココ
テ、置換基X5YSZ、R,R,、n及びpの定義は前
記と同じ) R1は水素または低級アルキル基である]。
記の式(1)の新規なアリールオキシアルキルエチルベ
ンゼン化合物に関するものである:「ここで、 Arは下記の群の中から選択されるヒドロキシル化され
た単環式または二環式の芳香族基 (a)下記の式を有するフェニル誘導体(ここで、Xは
ヒドロキシル基、カルボン酸、スルホン酸、燐酸または
硫酸によってエステル化されたアシルオキシ基、低級ア
ルコイルオキシ基またはアルケニルオキシ基であり、z
は水素、ハロゲン、ヒドロキン基、低級アルコキシ基、
アシルオキシ基、低級アルキルフェニル基、低級アルキ
ル基、(低級アルキル)オキシカルボニル基によって置
換された低級アルキル基、ヒドロキシカルボニル基によ
って置換された(低級)アルキル基、CD(C)I2)
mcH3( コこで、mは1〜4の整数)、CHOH
(CL)m’ −CH3 (ここで、m は1〜4の整
数)、1つまたは2つの低級アルキル基で置換されてい
てもよいカルボキシアミド基、フェニル基およびフェノ
キシ基からなる群の中から選択された置換基であり、p
は1〜3の整数である) (b)下記式を有するナフチル誘導体によって構成され
る群の中から選択されるナフタレン誘導体:(ここで、
Aはヒドロキシ基またはエステル化またはエーテル化さ
れたヒドロキシ基であり、Zとpは上記と同じ意味を有
する)〜3の整数である) Ar’ は下記の群の中から選択される単環式または
二環式の芳香族基: (C)下記式を有するベンゼン誘導体:(ここで、Yは
水素、ハロゲン、(低級アルキレン)ジオキシ基、ヒド
ロキル基、低級アルコキシ基、有機カルボン酸から誘導
されたアンルオキシ基、低級アルキル基、(低級アルコ
キシ〉カルボニルによって置換された低級アルキル基、
式C0(CH2)、CH3(ここで、mは1〜4の整数
〉のオキソアルキル鎖または式 C1ot(−(CII
2)、、I、CH3(コこで、m は1〜4の整数)の
ヒドロキシアルキル鎖である)(d)下記式を有するナ
フチル誘導体によって構成される群の中から選択される
ナフチル誘導体(ここで、Yは上記と同じ意味を有し、
nは1〜4の整数である) Rは水素、ヒドロキシ基、ケト基の酸素または低級アル
キル基であり、 または低級アルケニルによってエーテル化された又は有
機カルボン酸、スルホン酸または燐酸によってエステル
化されたヒドロキシ基であり、Rs R1、Y% 2%
nおよびpは上記と同じ意味を有する) 好ましは、l−(2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニ
ル)−2−フェノキシエタン、(2)>(2−ヒドロキ
シ−5−メトキシフェニル)−2−フェノキシエタン、
例えば1−(2−ヒドロキシ−5−カルボキシアミドフ
ェニル〉(4−フルオロフェノキン)エタンのピベラジ
ンジソディウムまたはナトリウム塩等の金属付加塩また
は有機塩基付加塩、 (3)下記の一般式(I B)を有する化合物:(ココ
テ、置換基X5YSZ、R,R,、n及びpの定義は前
記と同じ) R1は水素または低級アルキル基である]。
本発明はさらに、R1および/またはR2が水素以外で
、Rがケト基でない式<X> の化合物の光学活性な異
性体に関するものである。
、Rがケト基でない式<X> の化合物の光学活性な異
性体に関するものである。
また、RとR1の両方が置換基である場合には、エリス
o (erthro)及びトレオ(threro)の一
対のジrステレオ異性体となり、さらにはキラル化剤に
よって光学活性な異性体に分離することもできる。
o (erthro)及びトレオ(threro)の一
対のジrステレオ異性体となり、さらにはキラル化剤に
よって光学活性な異性体に分離することもできる。
本発明はさらに、Xが硫酸または燐酸によってエステル
化されたヒドロキンである式(1)の化合物の無機また
は有機塩に関するものである。
化されたヒドロキンである式(1)の化合物の無機また
は有機塩に関するものである。
本発明の式(1)の化合物の中では特に下記の化合物を
挙げることができる (1)下記の式CIA>のヒドロキシフェニルエトキシ
ベンゼン (ここで、Xはヒドロキン、低級アルキル(4)以下の
一般式(I jを有する化合物:(ココで、置換基Z、
Y、X、R,R,、n及びpの定義は前記と同じ) (5)下記の一般式(II])の化合物(ココテ、置換
基Z、YSXSR,R15n及びpの定義は前記と同じ
) (6)下記の一般式(I、)を有する化合物(ここで、
置換基R,R,、x、y、z、n及びpの定義は上記と
同じ) 本発明の低級アルキル基はメチル、エチル、イソプロピ
ル、第2ブチル、第3ブチル、ネオペンチルまたはn−
ヘキシル等の炭素原子数が6個以下の直鎖または分岐し
た炭化水素鎖である。低級アルコキシ基は上記定義のア
ルキル鎖を含む。ハロゲンは特に弗素または塩素が挙げ
られるが、臭素及び沃素も価値がある。低級アルケニル
基は二重結合を含む炭素原子数が2〜6個の炭化水素鎖
である。この低級アルケニル基としては、アリル、メタ
リル、2−ブテニル、インプロペニルまたは3−メチル
−1−ブテニル基が挙げられる。低級アルキレンジオキ
シ基はアルキレン鎮、例えばメヂレンジオキシまたはエ
チレンジオキシ鎖中に1〜4個の炭素原子を有する。
挙げることができる (1)下記の式CIA>のヒドロキシフェニルエトキシ
ベンゼン (ここで、Xはヒドロキン、低級アルキル(4)以下の
一般式(I jを有する化合物:(ココで、置換基Z、
Y、X、R,R,、n及びpの定義は前記と同じ) (5)下記の一般式(II])の化合物(ココテ、置換
基Z、YSXSR,R15n及びpの定義は前記と同じ
) (6)下記の一般式(I、)を有する化合物(ここで、
置換基R,R,、x、y、z、n及びpの定義は上記と
同じ) 本発明の低級アルキル基はメチル、エチル、イソプロピ
ル、第2ブチル、第3ブチル、ネオペンチルまたはn−
ヘキシル等の炭素原子数が6個以下の直鎖または分岐し
た炭化水素鎖である。低級アルコキシ基は上記定義のア
ルキル鎖を含む。ハロゲンは特に弗素または塩素が挙げ
られるが、臭素及び沃素も価値がある。低級アルケニル
基は二重結合を含む炭素原子数が2〜6個の炭化水素鎖
である。この低級アルケニル基としては、アリル、メタ
リル、2−ブテニル、インプロペニルまたは3−メチル
−1−ブテニル基が挙げられる。低級アルキレンジオキ
シ基はアルキレン鎮、例えばメヂレンジオキシまたはエ
チレンジオキシ鎖中に1〜4個の炭素原子を有する。
Xおよび/またはYおよび/またはZがアシルである場
合には、このアシル基はアセチル、プロピオニル、ジピ
ロピルアセチル等の低級アルキルカルボン酸から与える
か、ベンゾイル、ナフトイル−1,2,6−ジクロロベ
ンゾイル、3.4.5−)リメトキシベンゾイル、ベラ
トロイル、シリンボイル、〇−カルベトキシシリンゴイ
ル、ニコチノイルまたはフロイル等の芳香族環式酸から
与えるか、または、フェノキンアセチル、ジクロロフェ
ノキシアセチルまたはρ−クロロフェノキシイソブチリ
ル等のアリール低級アルキルカルボン酸から与える。ア
リール低級アルキル基とは、例えばベンジル、フェニル
エチル、α−メチルフェニルエチル、2,6−ジクロロ
ベンジル、23.5−)リメトキシベンジル等のような
炭素原子数が1〜6個の炭化水素側鎖を有する単環式ア
リール基として定義される。
合には、このアシル基はアセチル、プロピオニル、ジピ
ロピルアセチル等の低級アルキルカルボン酸から与える
か、ベンゾイル、ナフトイル−1,2,6−ジクロロベ
ンゾイル、3.4.5−)リメトキシベンゾイル、ベラ
トロイル、シリンボイル、〇−カルベトキシシリンゴイ
ル、ニコチノイルまたはフロイル等の芳香族環式酸から
与えるか、または、フェノキンアセチル、ジクロロフェ
ノキシアセチルまたはρ−クロロフェノキシイソブチリ
ル等のアリール低級アルキルカルボン酸から与える。ア
リール低級アルキル基とは、例えばベンジル、フェニル
エチル、α−メチルフェニルエチル、2,6−ジクロロ
ベンジル、23.5−)リメトキシベンジル等のような
炭素原子数が1〜6個の炭化水素側鎖を有する単環式ア
リール基として定義される。
Zがアルキルカルボキシル側鎖の場合のアルキ角部分は
1〜4個の炭素原子を有する。カルボキシル官能基はフ
リーでも、エステル化されていてもよい[例えば(メト
キシカルボニル)メチル、(エトキシカルボニル)メチ
ルまたは(エトキシカルボニル)エチルコ。
1〜4個の炭素原子を有する。カルボキシル官能基はフ
リーでも、エステル化されていてもよい[例えば(メト
キシカルボニル)メチル、(エトキシカルボニル)メチ
ルまたは(エトキシカルボニル)エチルコ。
置換基Yはオキソ基またはヒドロキシ基で置換されたア
ルキル基でもよく、その好ましい具体例はアセチルまた
はヒドロキシエチルである。
ルキル基でもよく、その好ましい具体例はアセチルまた
はヒドロキシエチルである。
Rおよび/またはR1が低級アルキル基である場合には
、メチルまたはエチルが好ましい。
、メチルまたはエチルが好ましい。
上記の式(1)の化合物の中で特に好ましい化合物は、
Xがフリーなヒドロキシル基、オルト位置でエチルオキ
シ鎮にエステル化またはエーテル化されヒドロキシル基
で、Yがハロゲン、特にYが弗素のものである。
Xがフリーなヒドロキシル基、オルト位置でエチルオキ
シ鎮にエステル化またはエーテル化されヒドロキシル基
で、Yがハロゲン、特にYが弗素のものである。
Zの意味は広く変えることができる。この置換基の種類
は重要であるが、この置換基Zの数は余り問題にならな
い。
は重要であるが、この置換基Zの数は余り問題にならな
い。
本発明はさらに、下記の式(1)の化合物の製造方法を
対象にしている: /CH2CH20\ (Z)、−Ar
Ar’−(Y)h\x
(1)本発明の方法は下記の段階で構成されてい
る二下記の式CI 1) : (ここで、八r、X、Zは前記の定義と同じ)のフェノ
ール誘導体を下記の式(II+) :(Y)9 (ここで、Ar’、Y及びnは前記の定義と同じ)のア
リ−ルアセトニ) IJルと酸性触媒の存在下で縮合し
て、下記の式(IV) : (Z)、 (Y)。 (IV)(ここで、
Z、 Y、 Ar、 Ar’、n及びpは前記の定義と
同じで、Xはフリーのヒドロキシル基である) のジアリールエタノンを作り、 これを金属触媒の存在下でアルカリ金属混合水素化物を
用いて還元するか、低級アルキルクロロホルメートと反
応させ、得られた中間体をアルカリ金属臭化水素化物を
用いて還元して、式(1)の化合物を得る。
対象にしている: /CH2CH20\ (Z)、−Ar
Ar’−(Y)h\x
(1)本発明の方法は下記の段階で構成されてい
る二下記の式CI 1) : (ここで、八r、X、Zは前記の定義と同じ)のフェノ
ール誘導体を下記の式(II+) :(Y)9 (ここで、Ar’、Y及びnは前記の定義と同じ)のア
リ−ルアセトニ) IJルと酸性触媒の存在下で縮合し
て、下記の式(IV) : (Z)、 (Y)。 (IV)(ここで、
Z、 Y、 Ar、 Ar’、n及びpは前記の定義と
同じで、Xはフリーのヒドロキシル基である) のジアリールエタノンを作り、 これを金属触媒の存在下でアルカリ金属混合水素化物を
用いて還元するか、低級アルキルクロロホルメートと反
応させ、得られた中間体をアルカリ金属臭化水素化物を
用いて還元して、式(1)の化合物を得る。
本発明は特に、下記の段階を有する下記式(IA)の化
合物の製造方法に関する 先ず、下記の式(IIA) : (ここで、Z、x及びpは前記の定義と同じ)のフェノ
ールを下記の式(IIIA) :(ここで、Y及びpは
前記の定義と同じ)のフェノキシアセトニトリルど酸性
触媒の存在下で縮合させて下記の一般式(IVA) X (IVA)(ここで、
Z、Y、n及びpは上記の定義と同じであり、Xはフリ
ーなヒドロキシる基〉を有するエタノンを生成させ、 これを金属触媒の存在下でアルカリ金属混合水素化物を
用いて還元するか、低級アルキルクロロホルメートと反
応させた後、得られた中間体を還元することによって一
般式(IA)の化合物とする。
合物の製造方法に関する 先ず、下記の式(IIA) : (ここで、Z、x及びpは前記の定義と同じ)のフェノ
ールを下記の式(IIIA) :(ここで、Y及びpは
前記の定義と同じ)のフェノキシアセトニトリルど酸性
触媒の存在下で縮合させて下記の一般式(IVA) X (IVA)(ここで、
Z、Y、n及びpは上記の定義と同じであり、Xはフリ
ーなヒドロキシる基〉を有するエタノンを生成させ、 これを金属触媒の存在下でアルカリ金属混合水素化物を
用いて還元するか、低級アルキルクロロホルメートと反
応させた後、得られた中間体を還元することによって一
般式(IA)の化合物とする。
必要な場合には、さらに、塩基性媒体中でアルキル化剤
を用いてアルキル化するか、カルボン酸、スルホン酸、
硫酸または燐酸から誘導された官能基によってアシル化
する。
を用いてアルキル化するか、カルボン酸、スルホン酸、
硫酸または燐酸から誘導された官能基によってアシル化
する。
本発明の上記式(1)の化合物の他の製造方法は以下の
段階で構成される: 先ず、容易に分割可能な試薬を用いて下記の式(): (ここで、Ar、 Z及びpは上記の定義と同じであり
、Xはフリーなヒドロキシ基〉 のヒドロキシアセトフェノンのフェノール官能基をブロ
ックして下記の式(Vl) ; (ここで、Z、Ar、B及びpは前記の定義と同じ〉 のα−ブロモケトンを作り、 この誘導体を下記の式: (ここで、Ar’ 、Y及びnは前記の定義と同じ) のフェノール誘導体と縮合させし下記の弐m11) :
(ここで、Bは分離可能な基であり、Zとpは前記の定
義と同じ) のブロックされたフェノールとし、これに臭素化剤を作
用させて、下記の式(Vll) :シリシ1″121
1Ir (ここで、置換基YSZ、ArXn及びpの定義は前記
と同じであり、Xは分離が容易な基によってブロックさ
れたヒドロキシ基である) のフェノキシエタンを作り、 この式(Vlll)の化合物を金属触媒の存在下で水添
分解させるか、酸分解させてヒドロキシ基をフリーにし
て下記の式(IX) : OH(IX> (ここで、Z、Y、八r、八r’ 、n及びpは上記
の定義と同じ) のフェノキシエタノンとし、 このフェノキシエタンを還元剤を用いて処理して下記の
式(X) OH(X) (ここで、ZXYSn、PSAr、及びAr’は上記の
定義と同じ) のヒドロキシル化された誘導体を生成する。
段階で構成される: 先ず、容易に分割可能な試薬を用いて下記の式(): (ここで、Ar、 Z及びpは上記の定義と同じであり
、Xはフリーなヒドロキシ基〉 のヒドロキシアセトフェノンのフェノール官能基をブロ
ックして下記の式(Vl) ; (ここで、Z、Ar、B及びpは前記の定義と同じ〉 のα−ブロモケトンを作り、 この誘導体を下記の式: (ここで、Ar’ 、Y及びnは前記の定義と同じ) のフェノール誘導体と縮合させし下記の弐m11) :
(ここで、Bは分離可能な基であり、Zとpは前記の定
義と同じ) のブロックされたフェノールとし、これに臭素化剤を作
用させて、下記の式(Vll) :シリシ1″121
1Ir (ここで、置換基YSZ、ArXn及びpの定義は前記
と同じであり、Xは分離が容易な基によってブロックさ
れたヒドロキシ基である) のフェノキシエタンを作り、 この式(Vlll)の化合物を金属触媒の存在下で水添
分解させるか、酸分解させてヒドロキシ基をフリーにし
て下記の式(IX) : OH(IX> (ここで、Z、Y、八r、八r’ 、n及びpは上記
の定義と同じ) のフェノキシエタノンとし、 このフェノキシエタンを還元剤を用いて処理して下記の
式(X) OH(X) (ここで、ZXYSn、PSAr、及びAr’は上記の
定義と同じ) のヒドロキシル化された誘導体を生成する。
本発明の方法は特に、下記の式(VlllA)の化合物
を製造するのに使用される。この場合には、下記の式(
VA) : X COCH3 のヒドロキンアセトフェノンのフリーなXヒドロキシル
を分割が容易なブロック化剤を用いてブロックし、 ブロックされたフェノール誘導体に臭素化剤を作用させ
て、対応するα−ブロモケトンを生成させ、 このブロモケトンを下記の式 (ここで、Y及びnは前記と同じ定義)のフェノールと
縮合させて下記の式(ViA) ’(VIA) (ここで、置換基z、y、p及びnは未変化であり、X
はブロックされたヒドロキシル基である〉 のフェノキシエタノンを作り、 この化合物を金属触媒の存在下での水添分解または酸分
解してヒドロキシル官能基をフリーにして、下記の式(
VllA) ’ ○ (ここで、z、y、n及びPは前記と同じ定義である〉 の対応するアルカノールを生成させる。
を製造するのに使用される。この場合には、下記の式(
VA) : X COCH3 のヒドロキンアセトフェノンのフリーなXヒドロキシル
を分割が容易なブロック化剤を用いてブロックし、 ブロックされたフェノール誘導体に臭素化剤を作用させ
て、対応するα−ブロモケトンを生成させ、 このブロモケトンを下記の式 (ここで、Y及びnは前記と同じ定義)のフェノールと
縮合させて下記の式(ViA) ’(VIA) (ここで、置換基z、y、p及びnは未変化であり、X
はブロックされたヒドロキシル基である〉 のフェノキシエタノンを作り、 この化合物を金属触媒の存在下での水添分解または酸分
解してヒドロキシル官能基をフリーにして、下記の式(
VllA) ’ ○ (ここで、z、y、n及びPは前記と同じ定義である〉 の対応するアルカノールを生成させる。
本発明はさらに、Rが低級アルキル基である式(1)の
化合物を製造する別の方法を提供する。
化合物を製造する別の方法を提供する。
この場合には、
下記の式(Vlll)
(VIIA>
(ここで、z、y、p及びnは上記の定義と同じ〉
のフェノキシエタノンを作り、
この式(VIIA)の化合物を還元剤によって還元して
、下記の式(VIIIA) :OH (ここで、ZSY、へr1八r′、p及びn(ま前記の
定義と同じであり、Xはブロックされたヒドロキシル基
である) のフェノキンエタノンをウイッチヒ(Wittig)反
応条件下でトリアリールアルキルホスホニウム臭素と反
応させて下記の式(X1) : (ココで、z、y、へr1八r′、n及びpは前記の定
義と同じであり、Rは低級アルキル基である) のエチレン系誘導体を作り、 この化合物を金属触媒の存在下で水添分解させて下記の
式(I〉: (ここで、Z、Y、へr1八r’、n及びpは前記の定
義と同じであり、Xは遊離ヒドロキシル基であり、Rは
低級アルキル基である) のα−アルキル化された誘導体を生威し、必要に応じて
さらに、前記の条件下でアルキル化またはアシル化する
。
、下記の式(VIIIA) :OH (ここで、ZSY、へr1八r′、p及びn(ま前記の
定義と同じであり、Xはブロックされたヒドロキシル基
である) のフェノキンエタノンをウイッチヒ(Wittig)反
応条件下でトリアリールアルキルホスホニウム臭素と反
応させて下記の式(X1) : (ココで、z、y、へr1八r′、n及びpは前記の定
義と同じであり、Rは低級アルキル基である) のエチレン系誘導体を作り、 この化合物を金属触媒の存在下で水添分解させて下記の
式(I〉: (ここで、Z、Y、へr1八r’、n及びpは前記の定
義と同じであり、Xは遊離ヒドロキシル基であり、Rは
低級アルキル基である) のα−アルキル化された誘導体を生威し、必要に応じて
さらに、前記の条件下でアルキル化またはアシル化する
。
この方法は特に下記(IA )の化合物を製造するのに
適している。すなわち、 先ず、下記の式(VIA) : (ここで、y、zSn及びpは前記の定義と同じであり
、Xはブロックされたフェノール基である) のフェノキシエタノンを、ウイッチヒ(Wittig)
反応条件下でトリアリール(低級アルキル)臭化ホスホ
ニウムと反応させて、下記の式(IXA) ’(ここ
で、ZSY、n及びpは前記の定義と同じであり、Rは
低級アルキル基であり、Xはブロックされたフェノール
基である)のエチレン系誘導体を作り、 このエチレン系誘導体を金属触媒の存在下で水添分解さ
せて下記の式(IA) : (VIA) (IA) (ここで、Z、Y、n及びpは前記の定義と同じであり
、Xはヒドロキシル基であり、Rは低級アルキル基であ
る) のα−アルキルエトキシ誘導体とし、 必要に応じて、これをさらに前記条件下でアルキル化ま
たはアシル化する。
適している。すなわち、 先ず、下記の式(VIA) : (ここで、y、zSn及びpは前記の定義と同じであり
、Xはブロックされたフェノール基である) のフェノキシエタノンを、ウイッチヒ(Wittig)
反応条件下でトリアリール(低級アルキル)臭化ホスホ
ニウムと反応させて、下記の式(IXA) ’(ここ
で、ZSY、n及びpは前記の定義と同じであり、Rは
低級アルキル基であり、Xはブロックされたフェノール
基である)のエチレン系誘導体を作り、 このエチレン系誘導体を金属触媒の存在下で水添分解さ
せて下記の式(IA) : (VIA) (IA) (ここで、Z、Y、n及びpは前記の定義と同じであり
、Xはヒドロキシル基であり、Rは低級アルキル基であ
る) のα−アルキルエトキシ誘導体とし、 必要に応じて、これをさらに前記条件下でアルキル化ま
たはアシル化する。
本発明は、式(1)の化合物を製造するためのさらに別
の方法を提供する。この方法では、先ず、下記の式(X
〉 : (ここで、Z及びpは前記の定義と同じであり、Xはブ
ロックされたフエ/−ル基である) の置換されたアリールアルデヒドを、ウイッチヒ(Wi
ttig)反応条件下でトリアルキル(フェノキシメチ
ル)ホスホニウム塩と反応させて、下記の式%式%): (ここで、ZSAr、 Ar’、X、Y、n及びpは前
記と同じ定義) のエチレン系化合物を作り、 このエチレン系化合物を金属触媒の存在下で水素添加し
て、下記の式(1)とする: (ココで、Z、 Ar、 Ar’、Y、n、p及びXは
前記の定義と同じ) 本発明はさらに、式(1)の化合物を製造するさらに別
の方法を提供する。この方法では、先ず、下記の式(X
A) ; HO (ここで、Z及びpは前記の定義と同じであり、Xはブ
ロックされたフェノール官能基である〉 の置換ベンズアルデヒドを、ウイッチヒ(Wittig
>反応条件下でトリアリール(フェノキシメチル)ホス
ホニウム塩と反応させて下記の式(XIA) :能基
を、分離が容易な試薬を用いてブロックし、次に、ブロ
ックされた誘導体を下記の式(XIV) :X
(XIA)(ここで、Z、Y、
n及びpは前記の定義と同じであり、Xはブロックされ
たフェノール基である) のエチレン系誘導体を作り、これに金属触媒の存在下で
水素を反応させて式(IA)の化合物に水添分解する。
の方法を提供する。この方法では、先ず、下記の式(X
〉 : (ここで、Z及びpは前記の定義と同じであり、Xはブ
ロックされたフエ/−ル基である) の置換されたアリールアルデヒドを、ウイッチヒ(Wi
ttig)反応条件下でトリアルキル(フェノキシメチ
ル)ホスホニウム塩と反応させて、下記の式%式%): (ここで、ZSAr、 Ar’、X、Y、n及びpは前
記と同じ定義) のエチレン系化合物を作り、 このエチレン系化合物を金属触媒の存在下で水素添加し
て、下記の式(1)とする: (ココで、Z、 Ar、 Ar’、Y、n、p及びXは
前記の定義と同じ) 本発明はさらに、式(1)の化合物を製造するさらに別
の方法を提供する。この方法では、先ず、下記の式(X
A) ; HO (ここで、Z及びpは前記の定義と同じであり、Xはブ
ロックされたフェノール官能基である〉 の置換ベンズアルデヒドを、ウイッチヒ(Wittig
>反応条件下でトリアリール(フェノキシメチル)ホス
ホニウム塩と反応させて下記の式(XIA) :能基
を、分離が容易な試薬を用いてブロックし、次に、ブロ
ックされた誘導体を下記の式(XIV) :X
(XIA)(ここで、Z、Y、
n及びpは前記の定義と同じであり、Xはブロックされ
たフェノール基である) のエチレン系誘導体を作り、これに金属触媒の存在下で
水素を反応させて式(IA)の化合物に水添分解する。
本発明の式(1)の化合物を製造するさらに別の方法で
は、 先ず、下記の式(Xlll) : 入 (ここで、Z1八r、R,R,は前記の定義と同じであ
り、Xはフリーなヒドロキシル基である) のヒドロキシルアリールアルカノールの反応性官(Y)
l。
は、 先ず、下記の式(Xlll) : 入 (ここで、Z1八r、R,R,は前記の定義と同じであ
り、Xはフリーなヒドロキシル基である) のヒドロキシルアリールアルカノールの反応性官(Y)
l。
のフェノール誘導体と反応させて下記の式(XV) :
(ここで、ZXY、Ar、Ar、n及びpは前記の定義
と同じであり、Rと4、は水素または低級アルキル基で
あり、互いに同一でも異なっていてもよく、Xはブロッ
クされたフェノール基である) のアリールオキシエチルアリーリデン誘導体を作り、こ
れにアルカリ剤を用してヒドロキシル官能基をフリーに
して式(1)の化合物を製造する。
(ここで、ZXY、Ar、Ar、n及びpは前記の定義
と同じであり、Rと4、は水素または低級アルキル基で
あり、互いに同一でも異なっていてもよく、Xはブロッ
クされたフェノール基である) のアリールオキシエチルアリーリデン誘導体を作り、こ
れにアルカリ剤を用してヒドロキシル官能基をフリーに
して式(1)の化合物を製造する。
この方法は特に前記の式(IA)の化合物を製造するの
に使用さる。この方法では、 先ず、下記の式(XIIA) ’ (ここで、Z及びpは、前記の定義と同じであり、Xは
ヒドロキシル基であり、RとR1は水素または低級アル
キル基である)の(ヒドロキシフェニル)エタノールの
反応官能基を、容易に分離可能な試薬によってブロック
し、ブロックされた誘導体と下記の式(XIJIA)
:H○ (ここで、z、y、n及びpは前記の定義と同じであり
、RとR1は水素または低級アルキル基であり、Xはブ
ロックされたフェノール基である) のフェニルエトキシフェニルヲ作り、 これにアルカリ剤を用いてヒドロキシル官能基をフリー
にして式(IA)の化合物を製造する。
に使用さる。この方法では、 先ず、下記の式(XIIA) ’ (ここで、Z及びpは、前記の定義と同じであり、Xは
ヒドロキシル基であり、RとR1は水素または低級アル
キル基である)の(ヒドロキシフェニル)エタノールの
反応官能基を、容易に分離可能な試薬によってブロック
し、ブロックされた誘導体と下記の式(XIJIA)
:H○ (ここで、z、y、n及びpは前記の定義と同じであり
、RとR1は水素または低級アルキル基であり、Xはブ
ロックされたフェノール基である) のフェニルエトキシフェニルヲ作り、 これにアルカリ剤を用いてヒドロキシル官能基をフリー
にして式(IA)の化合物を製造する。
本発明の他の対象は中間体としての下記の式(] XA
)および式(XIIA) ノ化合物ニアル:(ここで
、Yとnは前記の定義と同じ)のフェノールとを接触さ
せて下記の式(xrvA) :RR,(XIVA) X (XllA)(ここ
で、YSZ、X、R,n及びpは前記と同じ定義)。
)および式(XIIA) ノ化合物ニアル:(ここで
、Yとnは前記の定義と同じ)のフェノールとを接触さ
せて下記の式(xrvA) :RR,(XIVA) X (XllA)(ここ
で、YSZ、X、R,n及びpは前記と同じ定義)。
本発明の他の対象は、不活性・無毒な薬理学的に許容可
能な担体または賦形剤中に、式(1)の化合物の少なく
とも1つを有効成分として混合または組合せた医薬組成
物にある。
能な担体または賦形剤中に、式(1)の化合物の少なく
とも1つを有効成分として混合または組合せた医薬組成
物にある。
本発明の式(1)の化合物は、極めて重要な薬学的特性
、すなわち利尿、抗高血圧、血小板抗凝集特性および抗
リポキシゲナーゼ特性等を示す。
、すなわち利尿、抗高血圧、血小板抗凝集特性および抗
リポキシゲナーゼ特性等を示す。
これらの血管性特性は、その活性部位が腎臓だけではな
いために極めて特有なものである。本発明の化合物は、
ノラドレナリン(Noradrena I i ne)
およびカリウム塩によって誘導される収縮を阻止する。
いために極めて特有なものである。本発明の化合物は、
ノラドレナリン(Noradrena I i ne)
およびカリウム塩によって誘導される収縮を阻止する。
式(1)の化合物の高血圧作用機構における血管等の腎
臓外活性部位の存在は、試験の結果によって示される。
臓外活性部位の存在は、試験の結果によって示される。
薬学的試験とそれによって得られた結果から、式(1)
の化合物の作用経路は、カルシウムの細胞内移動を介し
て血管筋肉壁に達しているものと考えられる。
の化合物の作用経路は、カルシウムの細胞内移動を介し
て血管筋肉壁に達しているものと考えられる。
こうした薬学的特性により、本発明の化合物は血小板抗
凝集または抗高血圧用の医薬としてヒトおよび動物の治
療に使用することができるということが分かっている。
凝集または抗高血圧用の医薬としてヒトおよび動物の治
療に使用することができるということが分かっている。
これらの目的では、本発明の化合物は、不活性・非毒性
な薬理学的に許容可能な賦形剤または担体中に式(1)
の化合物の少なくとも1つを有効成分として混合または
組合せて含む医薬組成物の形で使用される。
な薬理学的に許容可能な賦形剤または担体中に式(1)
の化合物の少なくとも1つを有効成分として混合または
組合せて含む医薬組成物の形で使用される。
治療用の場合には、本発明の化合物は非経口、経口、経
直腸、経粘液または経皮路を介する投与に都合の良い形
態に製造され、アンプル、多投専用フラスコ、または、
自動注射可能な注射器にパックされた注射可能な溶質ま
たは懸濁液、コーティングされたまたはコーチインク′
されていない錠剤、糖衣錠、柔らかいセラチンカプセル
、粉末、直腸座薬、極性溶媒中の溶液または皮膚用製剤
にすることができる。
直腸、経粘液または経皮路を介する投与に都合の良い形
態に製造され、アンプル、多投専用フラスコ、または、
自動注射可能な注射器にパックされた注射可能な溶質ま
たは懸濁液、コーティングされたまたはコーチインク′
されていない錠剤、糖衣錠、柔らかいセラチンカプセル
、粉末、直腸座薬、極性溶媒中の溶液または皮膚用製剤
にすることができる。
これらの投与方法に適した担体は、セルロース誘導体、
微結晶性セルロース、アルカリ土類の炭酸塩、燐酸マグ
ネシウム、澱粉、化学的に変性された澱粉またはラクト
ースである。
微結晶性セルロース、アルカリ土類の炭酸塩、燐酸マグ
ネシウム、澱粉、化学的に変性された澱粉またはラクト
ースである。
非経口用担体としては、水、水溶液、生理食塩水、グル
コース溶液等を用するのが最も適切である。直腸投与方
法では、カカオバク−またはポリエチレンステアリン酸
グリコールが好ましい担体である。
コース溶液等を用するのが最も適切である。直腸投与方
法では、カカオバク−またはポリエチレンステアリン酸
グリコールが好ましい担体である。
投与量は、高血圧症の程度、患者の体重と年齢、および
投与方法によって広範囲で変えることができる。
投与方法によって広範囲で変えることができる。
一般的な単位投与量は、−回の服用につき1〜200
mgであり、−日の服用量は、ヒトの場合−日当たり2
〜500 mgである。
mgであり、−日の服用量は、ヒトの場合−日当たり2
〜500 mgである。
これらの投与法は式(1)の化合物 の作用の持続時間
に応じて変更することができる。
に応じて変更することができる。
以下、本発明の詳細な説明するが、本発明がこれらの実
施例に制限されるものではない。
施例に制限されるものではない。
実施例1
A段階:1−(2−ヒドロキシ−5〜メトキシ□ フェ
ニル)2−フェノキシエタノンO℃に冷却したクロロエ
タン20〇−中の三塩化硼素32.2 g (0,27
モル)の溶液中に、ジクロロエタン100d中に4−メ
トキシフェノール28.4 g(0,23モル〉を溶か
した溶液と、フェノキシアセトニトリル36.6 g
(0,24モル)を入れ、次いで、塩化アルミニウム1
5.2 g (0,11モル)ヲ撹拌りながら連続的に
添加する。この混合物を20時間、撹拌しながら室温に
保持する。酸性条件で30分間水添分解し、抽出した後
、メタノールから結晶化させるどフェノキシアセトフェ
ノン26gが得られる(収率44%)。純粋な化合物は
128℃で溶解する。
ニル)2−フェノキシエタノンO℃に冷却したクロロエ
タン20〇−中の三塩化硼素32.2 g (0,27
モル)の溶液中に、ジクロロエタン100d中に4−メ
トキシフェノール28.4 g(0,23モル〉を溶か
した溶液と、フェノキシアセトニトリル36.6 g
(0,24モル)を入れ、次いで、塩化アルミニウム1
5.2 g (0,11モル)ヲ撹拌りながら連続的に
添加する。この混合物を20時間、撹拌しながら室温に
保持する。酸性条件で30分間水添分解し、抽出した後
、メタノールから結晶化させるどフェノキシアセトフェ
ノン26gが得られる(収率44%)。純粋な化合物は
128℃で溶解する。
上旦遵
1−(2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−2−
フェノキシエタン 0℃のクロロホルム酸エチル6、4 g (0,058
モル)に、トリエチルアミン6 g (0,058モル
)の存在下に、テトラヒドロフラン1.OOmf!中に
A段階で得られた1−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ
フェニル)−2−フェノキシエタノン12.8 gを溶
かした溶液を添加する。室温で撹拌しながら1時間接触
させると塩酸トリエチルアミンが沈澱する。これを濾過
して、5℃で45分間かけて水50m1!中の硼化水素
ナトリウム溶液5.6 g (0,15モル)中に一滴
ずつ添加する。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合
物を氷上に注ぎ、塩酸で酸性加水分解し、エーテルで抽
出する。エーテル相を分離し、溶媒を蒸発除去し、減圧
蒸留して精製すると、生成物8.4gが回収される。収
率は69%になる。純粋な化合物の融点は170℃であ
る。そのピペラジンジソジウムは95℃で溶解する。
フェノキシエタン 0℃のクロロホルム酸エチル6、4 g (0,058
モル)に、トリエチルアミン6 g (0,058モル
)の存在下に、テトラヒドロフラン1.OOmf!中に
A段階で得られた1−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ
フェニル)−2−フェノキシエタノン12.8 gを溶
かした溶液を添加する。室温で撹拌しながら1時間接触
させると塩酸トリエチルアミンが沈澱する。これを濾過
して、5℃で45分間かけて水50m1!中の硼化水素
ナトリウム溶液5.6 g (0,15モル)中に一滴
ずつ添加する。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合
物を氷上に注ぎ、塩酸で酸性加水分解し、エーテルで抽
出する。エーテル相を分離し、溶媒を蒸発除去し、減圧
蒸留して精製すると、生成物8.4gが回収される。収
率は69%になる。純粋な化合物の融点は170℃であ
る。そのピペラジンジソジウムは95℃で溶解する。
実施例2
アセトニ) IJル1.00 ifi中の1−(2−ヒ
ドロキシフェニル)−2−フェノキシエタン4 g (
0,032モル〉 と炭酸カリウム16 g (0,1
1,7モル)とに、硫酸メチル4.9 g (0,03
9モル)を添加する。混合物を還流下に5時間加熱する
。その後、溶媒を蒸発させて残留物を抽出すると、単一
生成物としてメトキシ誘導体5.6gが回収される(収
率は80%である)。
ドロキシフェニル)−2−フェノキシエタン4 g (
0,032モル〉 と炭酸カリウム16 g (0,1
1,7モル)とに、硫酸メチル4.9 g (0,03
9モル)を添加する。混合物を還流下に5時間加熱する
。その後、溶媒を蒸発させて残留物を抽出すると、単一
生成物としてメトキシ誘導体5.6gが回収される(収
率は80%である)。
実施例3
1− (2−ヒドロキシ−5−メトキンフェニル)2−
フェノキシエタン4 g (0,016モル)に、塩化
アセチル1.5 g (0,019モル)と、トリエチ
ルアミン2 g (0,019モル)とを添加してアセ
チル化する。室温で混合物を1時間撹拌後、混合物を溶
媒で抽出すると2−アセトキルル化した誘導体4gを得
る(収率は85%である)。
フェノキシエタン4 g (0,016モル)に、塩化
アセチル1.5 g (0,019モル)と、トリエチ
ルアミン2 g (0,019モル)とを添加してアセ
チル化する。室温で混合物を1時間撹拌後、混合物を溶
媒で抽出すると2−アセトキルル化した誘導体4gを得
る(収率は85%である)。
実施例4
3首フラスコ中で、アルゴン雰囲気下で、炭酸カリウム
6.53 g (0,47モル)と、1−(2−ヒドロ
キシフェニル)−2−(4−フルオロフェノキシエタノ
ール) 10g (0,43モル)とをアセトニトリ
ル100−に導入する。30分間、40℃で混合物5.
9 を撹拌した後、SQ、−)’Jエチルアミン錯体8.9
7g (0,645モル)を添加する。撹拌後、混合物
を冷却して、生成した硫酸塩を沈澱させる。濾過すると
白色固体6.5gが回収される。この固体の融点は16
3℃で、収率は42%である。
6.53 g (0,47モル)と、1−(2−ヒドロ
キシフェニル)−2−(4−フルオロフェノキシエタノ
ール) 10g (0,43モル)とをアセトニトリ
ル100−に導入する。30分間、40℃で混合物5.
9 を撹拌した後、SQ、−)’Jエチルアミン錯体8.9
7g (0,645モル)を添加する。撹拌後、混合物
を冷却して、生成した硫酸塩を沈澱させる。濾過すると
白色固体6.5gが回収される。この固体の融点は16
3℃で、収率は42%である。
実施例5
物をさらに3時間撹拌する。その後、乾燥するまで減圧
濃縮する。石油エーテル中で掻き集めると重さ3.1g
の白色固体が回収される。収率は86%であり、融点は
80〜82℃である。
濃縮する。石油エーテル中で掻き集めると重さ3.1g
の白色固体が回収される。収率は86%であり、融点は
80〜82℃である。
実施例6
l−(2−ヒドロキシフェニル〉−2−(4フルオロフ
エノキシ)エタン10 g (0,043モル)をP
0CI336 g (0,235モル〉中に溶解し、混
合物を塩化アルミニウム0.1 gの存在下で、還流下
に2.5時間加熱する。混合物を濃縮し、蒸留する。燐
酸塩を蒸留物する(Bbo、2s=210〜220℃)
と、油状残留物9.71.gが回収される(収率−64
%)。
エノキシ)エタン10 g (0,043モル)をP
0CI336 g (0,235モル〉中に溶解し、混
合物を塩化アルミニウム0.1 gの存在下で、還流下
に2.5時間加熱する。混合物を濃縮し、蒸留する。燐
酸塩を蒸留物する(Bbo、2s=210〜220℃)
と、油状残留物9.71.gが回収される(収率−64
%)。
旦童贋:ホスホクロリデートの加水分解ホスホクロリデ
ート4g(0,11モル)を撹拌しながら80℃で水l
ロー中で加水分解する。反応混合2−ベンジルオキシア
セトフェノン250 g (1,1モル)を乾燥テトラ
ヒドロフラン1000社中に溶解し、溶液を0℃に冷却
した後、4時間かけて、フェニルトリメチルアルミニウ
ム三lN素500 g (1,32モル〉に少しずつ添
加する。生成した沈澱物を濾過する。混合物を蒸留・乾
燥して残留物を次の合成段階で使用する。この残留物の
重量は約34gで、収率は70%である。
ート4g(0,11モル)を撹拌しながら80℃で水l
ロー中で加水分解する。反応混合2−ベンジルオキシア
セトフェノン250 g (1,1モル)を乾燥テトラ
ヒドロフラン1000社中に溶解し、溶液を0℃に冷却
した後、4時間かけて、フェニルトリメチルアルミニウ
ム三lN素500 g (1,32モル〉に少しずつ添
加する。生成した沈澱物を濾過する。混合物を蒸留・乾
燥して残留物を次の合成段階で使用する。この残留物の
重量は約34gで、収率は70%である。
上記段階で得られたα−ブロモケトン125gをアセト
ニ) IJル中てフェノール57 g (0,61モル
)と炭酸カリウム283g(2モル)とに添加する。
ニ) IJル中てフェノール57 g (0,61モル
)と炭酸カリウム283g(2モル)とに添加する。
混合物を2時間還流加熱する。無機塩を濾過し、溶媒を
蒸発除去した後、残留物を取り出すと、ジクロロエタン
が得られ、このジクロロエタンヲ水酸化す) IJウム
のIN溶液で、次に水で、洗浄液が中性になるまで洗浄
する。溶媒を乾燥するまで蒸発させるとフェノキシベン
ジル化誘導体104gが得られる。融点は141℃であ
り、収率は80%である。
蒸発除去した後、残留物を取り出すと、ジクロロエタン
が得られ、このジクロロエタンヲ水酸化す) IJウム
のIN溶液で、次に水で、洗浄液が中性になるまで洗浄
する。溶媒を乾燥するまで蒸発させるとフェノキシベン
ジル化誘導体104gが得られる。融点は141℃であ
り、収率は80%である。
C段階:1−(2−ヒドロキシフェニル〉−2フエノキ
シエタン B段階のフェノキシベンジル化された誘導体52g (
0,164モル)をエタノール+000mff中で、好
ましくは10%パラジウム化されたチャコール3gの存
在下で、水素雰囲気下で水素化する。所望の量の水素を
吸収させた後、濾過によって触媒を分離させる。エタノ
ールを蒸発除去し、乾燥した残留物を結晶化させるとフ
ェノール誘導体34.7 gが得られる。融点は120
℃で、収率は92%に達する。
シエタン B段階のフェノキシベンジル化された誘導体52g (
0,164モル)をエタノール+000mff中で、好
ましくは10%パラジウム化されたチャコール3gの存
在下で、水素雰囲気下で水素化する。所望の量の水素を
吸収させた後、濾過によって触媒を分離させる。エタノ
ールを蒸発除去し、乾燥した残留物を結晶化させるとフ
ェノール誘導体34.7 gが得られる。融点は120
℃で、収率は92%に達する。
D段階: 1− (2−ヒドロキシフェニル)−2(4
−フルオロフェノキシ)エタノール0℃に冷却したメタ
ノール中の1−(2−ヒドロキンフェニル!−2−(4
−フルオロフェノキシ)エタノン5g(0,02モル)
の溶液中に、硼化水素すl・リウム0.760g (0
,02モル)を−滴ずつ添加する。室温に戻して1時間
後、反応混合物を濃縮し、氷上に注いだ後、p1]4に
酸性化する。
−フルオロフェノキシ)エタノール0℃に冷却したメタ
ノール中の1−(2−ヒドロキンフェニル!−2−(4
−フルオロフェノキシ)エタノン5g(0,02モル)
の溶液中に、硼化水素すl・リウム0.760g (0
,02モル)を−滴ずつ添加する。室温に戻して1時間
後、反応混合物を濃縮し、氷上に注いだ後、p1]4に
酸性化する。
混合物をエーテルで抽出すると油状残留物としてヒドロ
キシエチル化された誘導体4.5gが回収される。収率
は90%に達する。
キシエチル化された誘導体4.5gが回収される。収率
は90%に達する。
実施例7
アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン500−中のト
リフェニルメチルホスホニウム53.5 gの溶液を室
温でヘキサン中のブチルリチウム1.6M溶液112.
5dに添加する。4時間撹拌した後、テトラヒドロフラ
ンに溶解した1−(ペンジルオキンフェニル)−2−フ
ェノキシエタノンを一4fつ添加し、混合物を還流縮度
で一晩加熱する。
リフェニルメチルホスホニウム53.5 gの溶液を室
温でヘキサン中のブチルリチウム1.6M溶液112.
5dに添加する。4時間撹拌した後、テトラヒドロフラ
ンに溶解した1−(ペンジルオキンフェニル)−2−フ
ェノキシエタノンを一4fつ添加し、混合物を還流縮度
で一晩加熱する。
溶媒を濃縮後、混合物を水中に注き、エーテルで抽出す
る。溶媒を蒸発させた後に回収された残留物に溶離剤混
合物(石油エーテル/イソプロピルエーテル90:10
)でシリカ上でフラッジ−クロマトグラフィによりプロ
ペニル化誘導体37gを回収する。その融点は57℃で
ある。このプロペニル化誘導体24gを水素雰囲気下で
10%パラジウム化したチャコール炭の存在下でエタノ
ール400mf!中で大気圧、50℃で激しく撹拌しな
がら20時間水素添加する。
る。溶媒を蒸発させた後に回収された残留物に溶離剤混
合物(石油エーテル/イソプロピルエーテル90:10
)でシリカ上でフラッジ−クロマトグラフィによりプロ
ペニル化誘導体37gを回収する。その融点は57℃で
ある。このプロペニル化誘導体24gを水素雰囲気下で
10%パラジウム化したチャコール炭の存在下でエタノ
ール400mf!中で大気圧、50℃で激しく撹拌しな
がら20時間水素添加する。
触媒を濾過し、濾液を蒸発した後に2− (2−ヒドロ
キシフェニル)−3−フェノキシプロパン16gを回収
する(収率は75%である)。
キシフェニル)−3−フェノキシプロパン16gを回収
する(収率は75%である)。
実施例8
4−フルオロアニソール59 g (0,47モル)を
五塩化亜燐酸97 g(0,47モル)と−緒に1.2
0℃で2時間加熱した後、温度を140℃、次いで16
0℃まで上昇させてPCl3を蒸発させる。PCl3の
蒸留力<71−%7後この温度にさらに2時間保持した
後、減圧下(15mmHg)で100℃で蒸留して、塩
素化エーテル47gを得る。その収率は75%である。
五塩化亜燐酸97 g(0,47モル)と−緒に1.2
0℃で2時間加熱した後、温度を140℃、次いで16
0℃まで上昇させてPCl3を蒸発させる。PCl3の
蒸留力<71−%7後この温度にさらに2時間保持した
後、減圧下(15mmHg)で100℃で蒸留して、塩
素化エーテル47gを得る。その収率は75%である。
ベンゼン300社中に、クロロメチル化されたエーテル
42 g (f)、26モル)と、トリフェニルホスフ
ィン81gとを導入し、混合物を一晩還流温度まで加熱
する。ベンゼンを蒸発させた後、ホスホニウム塩をエー
テルから結晶化させるとホスホニウム塩62gが回収さ
れる。このホスホニウム塩の融点は248 ℃で、収率
は57%である。
42 g (f)、26モル)と、トリフェニルホスフ
ィン81gとを導入し、混合物を一晩還流温度まで加熱
する。ベンゼンを蒸発させた後、ホスホニウム塩をエー
テルから結晶化させるとホスホニウム塩62gが回収さ
れる。このホスホニウム塩の融点は248 ℃で、収率
は57%である。
(4−フルオロフェノキシメチル)トリフェニル塩化ホ
スホニウム12.2 g (0,029モル)をテトラ
ヒドロフラン100d中に溶解させ、その溶液をアルゴ
ン雰囲気下で78℃まで冷却する。この溶液に、ヘキサ
ン中のブチルリチウム1..6M溶液16m1!(0,
026モル)を−滴ずつ添加する。この温度で1時間放
置した後、3−メトキシ−4−ペンジルオキンベンズア
ルデヒド5 g (0,02モル)を添加し、混合物を
2時間かけて室温に戻した後、混合物を氷上に注ぎ、p
H4の酸性にしてエーテルで抽出する。溶媒を蒸発さ
せた後、残留物をシリカ」二で濾過してフェノキシエテ
ン6.2gを回収する(収率は86%である)。
スホニウム12.2 g (0,029モル)をテトラ
ヒドロフラン100d中に溶解させ、その溶液をアルゴ
ン雰囲気下で78℃まで冷却する。この溶液に、ヘキサ
ン中のブチルリチウム1..6M溶液16m1!(0,
026モル)を−滴ずつ添加する。この温度で1時間放
置した後、3−メトキシ−4−ペンジルオキンベンズア
ルデヒド5 g (0,02モル)を添加し、混合物を
2時間かけて室温に戻した後、混合物を氷上に注ぎ、p
H4の酸性にしてエーテルで抽出する。溶媒を蒸発さ
せた後、残留物をシリカ」二で濾過してフェノキシエテ
ン6.2gを回収する(収率は86%である)。
Δ段階のフェノキシエテン系誘導体8.2 g (0,
0225モル)を容器に入れ、水素雰囲気化でエタノー
ル中で10%パラジウム化されたチャコール炭2gの存
在下で水素添加する。この混合物を12時間激しく撹拌
する。触媒を濾過して、溶媒を蒸発させた後、残留物を
シリカ」二でクロマトグラフィにかけ、石油エーテル/
酢酸エチル(90: 10)の混合物で溶出すると油状
生成物の形態で飽和誘導体3.5gが得られる。収率は
60%である。
0225モル)を容器に入れ、水素雰囲気化でエタノー
ル中で10%パラジウム化されたチャコール炭2gの存
在下で水素添加する。この混合物を12時間激しく撹拌
する。触媒を濾過して、溶媒を蒸発させた後、残留物を
シリカ」二でクロマトグラフィにかけ、石油エーテル/
酢酸エチル(90: 10)の混合物で溶出すると油状
生成物の形態で飽和誘導体3.5gが得られる。収率は
60%である。
1遍男土(方法B)
無水ピリジン中の(3−ヒドロキシフェニル)エタノー
ル29 g (0,21モル)を撹拌しながら、0℃で
塩化メチルスルホニル4l−(0,525モル)ヲー滴
ずつ添加する。室温に戻して1.5時間の間装置した後
、混合物を氷上に注ぐ。次に、酸性化して塩化メチレン
で抽出する。抽出物を中性になるまで水で洗浄し、硫酸
す) IJウムで乾燥させ、蒸発乾燥させる。スルホン
酸ジメチル53gが得られる。
ル29 g (0,21モル)を撹拌しながら、0℃で
塩化メチルスルホニル4l−(0,525モル)ヲー滴
ずつ添加する。室温に戻して1.5時間の間装置した後
、混合物を氷上に注ぐ。次に、酸性化して塩化メチレン
で抽出する。抽出物を中性になるまで水で洗浄し、硫酸
す) IJウムで乾燥させ、蒸発乾燥させる。スルホン
酸ジメチル53gが得られる。
収率は86%である。
段階Aのスルホン酸ジメチル53 g (0,18モル
)と、4−フルオロフェノール24.4 g (0,2
17モル)と、炭酸カリウム28.8 g (0,21
7モル)とからなる混合物をアセトン35〇−中に導入
して9時間撹拌下で還流温度まで加熱する。その後、無
機塩を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を水に入れ、
エフ 一チルで抽出する。有機相を分離して、水酸化ナトリウ
ム、次いで水で洗浄して中性にし、硫酸ナトリウムで乾
燥させる。エーテル溶液を蒸発させ1:(3−メチルス
ルホニルフェニル)−2−(4フルオロフエノキシ)エ
タンの乾燥残留物46gを得る(収率は83%である)
。この残留物は十分に純粋なので合成を進めることがで
きる。
)と、4−フルオロフェノール24.4 g (0,2
17モル)と、炭酸カリウム28.8 g (0,21
7モル)とからなる混合物をアセトン35〇−中に導入
して9時間撹拌下で還流温度まで加熱する。その後、無
機塩を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を水に入れ、
エフ 一チルで抽出する。有機相を分離して、水酸化ナトリウ
ム、次いで水で洗浄して中性にし、硫酸ナトリウムで乾
燥させる。エーテル溶液を蒸発させ1:(3−メチルス
ルホニルフェニル)−2−(4フルオロフエノキシ)エ
タンの乾燥残留物46gを得る(収率は83%である)
。この残留物は十分に純粋なので合成を進めることがで
きる。
C段階:1− (3−ヒドロキシフェニル)−2□(4
−フルオロフェノキシ)エタン B段階のメチルスルホネー) 46 g (0. 14
8モル〉を水酸化す) IJウム2N溶液2000−中
で16時間還流して鹸化させる。冷却後、5 N−1+
clで酸性にし、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥させる。
−フルオロフェノキシ)エタン B段階のメチルスルホネー) 46 g (0. 14
8モル〉を水酸化す) IJウム2N溶液2000−中
で16時間還流して鹸化させる。冷却後、5 N−1+
clで酸性にし、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥させる。
溶媒を蒸発させて、実質的に3−ヒドロキシスチレン系
誘導体を含む粗生成物25gを回収する。フラッシュク
ロマトグラフィで石油エーテル/イソプロピルエーテル
(80 : 20)の混合物を溶出剤として用いて純粋
な(3−ヒドロキシフェニル)=2−(、1−フルオロ
フェニル)エタンカ結晶の形態で得られる。融点は64
℃である。
誘導体を含む粗生成物25gを回収する。フラッシュク
ロマトグラフィで石油エーテル/イソプロピルエーテル
(80 : 20)の混合物を溶出剤として用いて純粋
な(3−ヒドロキシフェニル)=2−(、1−フルオロ
フェニル)エタンカ結晶の形態で得られる。融点は64
℃である。
以下の式(1)の化合物は上記4つの合成方法(A,B
SC,D)の1つを用いて製造した。製造法は末尾に添
付した第6表にまとめて示した。
SC,D)の1つを用いて製造した。製造法は末尾に添
付した第6表にまとめて示した。
実施例10
1−(2−ヒドロキシフェニル)−2− (71−フル
オロフェノキシ)エタン100■を含む錠剤最終平均重
量が0. 225gの錠剤1000錠分を下記a威で製
造したご 有効成分 100g小麦澱粉
45 gコーンスターチ
55 g微結晶セルロース粉末 1
2 gエチルセルロース 8gステアリ
ン酸マグネシウム 5g本発明化合物の薬学的研
究 八−利尿作用 1、マウスの場合 式(1)の化合物を体重が各々25〜30gの12匹の
雄のマウスの群に投与する。マウスは2匹ずつに分け、
先ず、試験する化合物を体重1kg当たり25m1!の
容積で投与した後、9%食塩水を投与した。
オロフェノキシ)エタン100■を含む錠剤最終平均重
量が0. 225gの錠剤1000錠分を下記a威で製
造したご 有効成分 100g小麦澱粉
45 gコーンスターチ
55 g微結晶セルロース粉末 1
2 gエチルセルロース 8gステアリ
ン酸マグネシウム 5g本発明化合物の薬学的研
究 八−利尿作用 1、マウスの場合 式(1)の化合物を体重が各々25〜30gの12匹の
雄のマウスの群に投与する。マウスは2匹ずつに分け、
先ず、試験する化合物を体重1kg当たり25m1!の
容積で投与した後、9%食塩水を投与した。
総量はマウス1担当たり1−にした。
4時間の間利尿作用を検査した。1時間毎に尿の容積を
測定した。カリウムとナトリウムは貯蔵された尿を分光
測定して測定した。
測定した。カリウムとナトリウムは貯蔵された尿を分光
測定して測定した。
2、ラットの場合
体重200〜250gの雄のラットに液体を多量に与え
、検査の前18時間の間囲い込んでおく。このラットを
各々個別の利尿用かごに入れ、検査すべき式(1)の化
合物を含む0.9%食塩水20rnf!/kgを経口に
よって与え、5時間の間、利尿を測定した。尿の容積は
1時間ごとに測定した。ナトリウムとカリウムの量は分
光測定によって測定した。
、検査の前18時間の間囲い込んでおく。このラットを
各々個別の利尿用かごに入れ、検査すべき式(1)の化
合物を含む0.9%食塩水20rnf!/kgを経口に
よって与え、5時間の間、利尿を測定した。尿の容積は
1時間ごとに測定した。ナトリウムとカリウムの量は分
光測定によって測定した。
これらの試験結果は第1表に示した。
B−麻酔していないラットにおける抗高血圧作用この研
究は16週齢の雄のラット5HR(オカモ) (OK
AIJOTO)系〉の群で実施した。電気脈拍計ナルコ
(NARCO) (バイオシステムズ(biosyst
ems) )型PE300を用いた血圧測定方法によっ
て動脈心臓収縮圧を測定した。血圧の測定は検査する式
(1)の化合物の投与後24時間実施した。動脈心臓収
縮圧は6〜8回測定して平均を計算をした。
究は16週齢の雄のラット5HR(オカモ) (OK
AIJOTO)系〉の群で実施した。電気脈拍計ナルコ
(NARCO) (バイオシステムズ(biosyst
ems) )型PE300を用いた血圧測定方法によっ
て動脈心臓収縮圧を測定した。血圧の測定は検査する式
(1)の化合物の投与後24時間実施した。動脈心臓収
縮圧は6〜8回測定して平均を計算をした。
得られた結果は第2表に示した。
この結果から、抗高血圧作用の速度は利尿作用の速度と
は別であることが分かる。
は別であることが分かる。
C−血小板抗凝集作用
この研究はラットの血液からの採取した血漿中の血小板
について実施した。凝集をアデシンニ燐酸(ADP)を
添加することによって誘導した。
について実施した。凝集をアデシンニ燐酸(ADP)を
添加することによって誘導した。
凝集を示ず比濁曲線は、IDORRMの連続撹拌下で3
7℃で血漿を培養し、ボーン(B[1RN)型凝集検出
計を用いて測定した(ボーン(Born G、 V R
,)とクロスジェ−(CRGSSJ) rジャーナル
オブ フィジオロジイ(J、 Physiol、 )
J第168号、1962年、178頁を参照)。
7℃で血漿を培養し、ボーン(B[1RN)型凝集検出
計を用いて測定した(ボーン(Born G、 V R
,)とクロスジェ−(CRGSSJ) rジャーナル
オブ フィジオロジイ(J、 Physiol、 )
J第168号、1962年、178頁を参照)。
式(1)の多数の化合物について試験した結果を第3表
に示す。
に示す。
これらの結果は、経口投与によって式(1)の化合物を
3日間与えたラットの生体外(ex、vivo)で得ら
れたた結果によっても確認された。
3日間与えたラットの生体外(ex、vivo)で得ら
れたた結果によっても確認された。
血小板の凝集への抑制効果は、凝集率50%となるよう
にコイントロールして与えた投与量に対して必要なAD
Pの量が二倍になるということで確S忍される。
にコイントロールして与えた投与量に対して必要なAD
Pの量が二倍になるということで確S忍される。
対照物質として同じ投与量で検査したチコリピジン(T
iclopidine)の結果も示した。
iclopidine)の結果も示した。
D−ヒトの赤血球でのナトリウムとカリウムイオンの生
体膜透過システムへの作用 この作用はガレ−(G、 GへRAY)達の「ノイニン
ンユミテヘルグ アルチーフ ファルマコロゲ(Nau
nyn−3chvdebCrg’ s 八rch
Pharmakol、)J 第334号、1986年
、202頁と、「バイオケミカルファルマコロジ、1(
Bioch、 Pharm、) J第33号、1984
年、2013頁に記載の方法によって研究した。
体膜透過システムへの作用 この作用はガレ−(G、 GへRAY)達の「ノイニン
ンユミテヘルグ アルチーフ ファルマコロゲ(Nau
nyn−3chvdebCrg’ s 八rch
Pharmakol、)J 第334号、1986年
、202頁と、「バイオケミカルファルマコロジ、1(
Bioch、 Pharm、) J第33号、1984
年、2013頁に記載の方法によって研究した。
得られた結果は第4表に示した。これらの結果からフロ
セミド(Furosemide)やキシパミド(Xip
amide)で得られた結果より良好であることが分る
。
セミド(Furosemide)やキシパミド(Xip
amide)で得られた結果より良好であることが分る
。
カリウムチャンネル(potassium chan
nel)への式(丁)の化合物の作用を、カリウムの同
族体であるルビジウム(Rb”)を用して測定した。大
動脈片へRb”が入るのを37℃で5分後の初期速度で
研究した。Rb”とに゛の含有量は原子吸収装置または
高性能炎光度計(f lamephotometer)
で測定した。
nel)への式(丁)の化合物の作用を、カリウムの同
族体であるルビジウム(Rb”)を用して測定した。大
動脈片へRb”が入るのを37℃で5分後の初期速度で
研究した。Rb”とに゛の含有量は原子吸収装置または
高性能炎光度計(f lamephotometer)
で測定した。
投与量効果曲線の一例として実施例1と4の化合物を用
して研究した。
して研究した。
結果
第1図と第2図は得られた結果を示している。
実施例1の化合物はカリウムチャンネルをオープンさせ
るのに極めて明瞭な効果がある。その有効性はピナシジ
ル(PINACLDIL)より大幅に高く、クロマカリ
ム(CHROM八KALへM>より僅かに低い。
るのに極めて明瞭な効果がある。その有効性はピナシジ
ル(PINACLDIL)より大幅に高く、クロマカリ
ム(CHROM八KALへM>より僅かに低い。
実施例1の化合物はカリウムチャンネルをオープンさせ
るのにあまり有効ではないが、クロマカリムやピナシジ
ルとは対称的に、実施例1の化合物がカリウムチャンネ
ルをオープンさせる作用はグリベンクラミド(GLIB
EN−CLAI、1108)によって拮抗されな・い。
るのにあまり有効ではないが、クロマカリムやピナシジ
ルとは対称的に、実施例1の化合物がカリウムチャンネ
ルをオープンさせる作用はグリベンクラミド(GLIB
EN−CLAI、1108)によって拮抗されな・い。
この化合物は、カリウムチャンネルをオープンさせる作
用のあるこれらの薬剤とは違って、グリベンタラミド耐
性がある。その作用機構はATP依存のカリウムチャン
ネルとは無縁である。
用のあるこれらの薬剤とは違って、グリベンタラミド耐
性がある。その作用機構はATP依存のカリウムチャン
ネルとは無縁である。
F−塩化カリウムによって誘導された血管収縮の測定
(a)方法
200〜350gのウィスター(Wister)系雄ラ
ットに塩化カリウムの投与量を20〜6[)mMの範囲
で増加させることによって血管収縮させた。
ットに塩化カリウムの投与量を20〜6[)mMの範囲
で増加させることによって血管収縮させた。
その後、ラットの胸部大動脈を切開して血管の直径を測
定した。
定した。
ピペラジンのジソジウム(二環)である実施例1の化合
物で得られた結果を示す曲線1と2は、最小投与量(C
I K20mM)の塩化カリウムによって誘導された収
縮にだけ拮抗効果を示すということを示している。
物で得られた結果を示す曲線1と2は、最小投与量(C
I K20mM)の塩化カリウムによって誘導された収
縮にだけ拮抗効果を示すということを示している。
平均抑制量(]、C3G)は22μMと計算された。
塩化カリウムの最大量(69mM)で誘導された収縮は
実施例の化合物を多量に投与した場合にのみ拮抗される
(IC5G = 1.12mM) 。
実施例の化合物を多量に投与した場合にのみ拮抗される
(IC5G = 1.12mM) 。
従って、使用した濃度に依存する塩化カリウムによる血
管収縮後の実施例1の化合物の血管弛緩作用の解除は、
既に述べたように、カリウム拮抗筋でのみ示されるとい
うことが分かる。これとは対照的に、カルシウム抑制剤
は、投与する血管収縮剤の両方の濃度で弛緩作用を誘導
する。
管収縮後の実施例1の化合物の血管弛緩作用の解除は、
既に述べたように、カリウム拮抗筋でのみ示されるとい
うことが分かる。これとは対照的に、カルシウム抑制剤
は、投与する血管収縮剤の両方の濃度で弛緩作用を誘導
する。
G−抗リボキシゲナーゼ作用
抗リポキシゲナーゼ作用は、スミス(1!l、 L、
Sm1th)とランド(IQ B、 LAND)の「ジ
ャーナル オブ バイオロジカル ケミストリイ(J、
Biol、Chem、 ) J 、第247号、19
72年、1038頁に記載の方法を用いて、大豆リポキ
シゲナーゼを用いて研究した。
Sm1th)とランド(IQ B、 LAND)の「ジ
ャーナル オブ バイオロジカル ケミストリイ(J、
Biol、Chem、 ) J 、第247号、19
72年、1038頁に記載の方法を用いて、大豆リポキ
シゲナーゼを用いて研究した。
得られた結果は、第5表に示した。
第5表
第1図と第2図は本発明の式(1)の化合物のカリウム
チャンネルへの作用を、カリウムの同族体であるルビジ
ウム(Rb“)を用して測定した。 結果を示すグラフである。
チャンネルへの作用を、カリウムの同族体であるルビジ
ウム(Rb“)を用して測定した。 結果を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)下記の式( I )で表される新規なフェノキシエ
チルベンゼン誘導体: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [ここで、 Arは下記の群の中から選択されるヒドロキシル化され
た単環式または二環式の芳香族基: (a)下記の式を有するフェニル誘導体: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、Xはヒドロキシル基、¥カルボン酸¥、スル
ホン酸、燐酸または硫酸によってエステル化されたアシ
ルオキシ基、低級アルコイルオキシ基またはアルケニル
オキシ基であり、Zは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、
低級 アルコキシ基、アシルオキシ基、低級アルキルフェニル
基、低級アルキル基、(低級アルキル)オキシカルボニ
ル基によって置換された低級アルキル基、ヒドロキシカ
ルボニル基によって置換された(低級)アルキル基、 CO(CH_2)mCH_3(ここで、mは1〜4の整
数)、CHOH−(CH_2)m’−CH_3(ここで
、m’は1〜4の整数)、1つまたは2つの低級アルキ
ル基で置換されていてもよいカルボキシアミド基、フェ
ニル基およびフェノキシ基からなる群の中から選択され
た置換基であり、pは1〜3の整数である) (b)下記式を有するナフチル誘導体によって構成され
る群の中から選択されるナフタレン誘導体:▲数式、化
学式、表等があります▼ または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、Aはヒドロキシ基またはエステル化またはエ
ーテル化されたヒドロキシ基であり、Zとpは上記と同
じ意味を有する) Ar’は下記の群の中から選択される単環式または二環
式の芳香族基: (c)下記式を有するベンゼン誘導体: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、Yは水素、ハロゲン、(低級アルキレン)ジ
オキシ基、ヒドロキル基、低級アルコキシ基、有機カル
ボン酸から誘導されたアシルオキシ基、低級アルキル基
、(低級アルコキシ)カルボニルによって置換された低
級アルキル基、式CO(CH_2)_mCH_3(ここ
で、mは1〜4の整数)のオキソアルキル鎖または式C
HOH−(CH_2)_m_’−CH_3(ここで、m
’は1〜4の整数)のヒドロキシアルキル鎖である)(
d)下記式を有するナフチル誘導体によって構成される
群の中から選択されるナフタレン誘導体:▲数式、化学
式、表等があります▼ または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、Yは上記と同じ意味を有し、nは1〜4の整
数である) Rは水素、ヒドロキシ基、ケト基の酸素または低級アル
キル基であり、 R_1は水素または低級アルキル基である]。 (2)RまたはR_1が水素以外で、いずれか一方がヒ
ドロキシル基または低級アルキル基であることを特徴と
する光学的に活性な請求項1に記載の化合物。 (3)Xが硫酸および燐酸からなる群から選択されたポ
リヒドロキシル酸によってエステル化されたヒドロキシ
基である、アルカリ金属、アルカリ土類金属または有機
塩基が付加された請求項1に記載の式(1)の化合物の
塩基付加塩。 (4)下記一般式( I _A)を有する請求項1〜3の
いずれか一項に記載の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼( I _A) (ここで、Xはヒドロキシ、低級アルキルまたは低級ア
ルケニルによってエーテル化された又は有機カルボン酸
、スルホン酸または燐酸によってエステル化されたヒド
ロキシ基であり、R、R_1、Y、Z、nおよびpは上
記と同じ意味を有する)。 (5)1−(2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)
−2−フェノキシエタンであるような請求項1〜4のい
ずれか一項に記載の化合物。 (6)1−(2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)
−2−フェノキシエタンの金属塩または有機塩基付加塩
であるような請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合
物。 (7)1−(2−ヒドロキシ−5−カルボキシアミドフ
ェニル)(4−フルオロフェノキシ)エタンであるよう
な請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 (8)下記一般式( I _B)を有する請求項1〜3の
いずれか一項に記載の式( I )の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼( I _B) (ここで、X、Y、Z、R、R_1、nおよびpは上記
と同じ定義を有する)。 (9)下記一般式( I _C)を有する請求項1〜3の
いずれか一項に記載の式( I )の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼( I _C) (ここで、置換基Z、Y、X、R、R_1、nおよpは
前記と同じ定義を有する)。 (10)下記一般式( I _D)を有する請求項1〜3
のいずれか一項に記載の式( I )の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼( I _D) (ここで、置換基Z、Y、X、R、R_1、nおよびp
は前記と同じ定義を有する)。 (11)下記一般式( I _E)を有する請求項1〜3
のいずれか一項に記載の式( I )の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、置換基R、R_1、X、Y、Z、nおよびp
は前記と同じ定義を有する)。 (12)下記の段階: (a)下記の式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (ここで、Ar、X、Zは前記の定義を有する)のフェ
ノール誘導体を下記の式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (ここで、Ar’、Yおよびnは前記の定義を有する) と酸性触媒の存在下で反応させて下記式(IV):▲数式
、化学式、表等があります▼(IV) (ここで、Z、Y、Ar、Ar’、nおよびpは前記と
同じ定義を有し、Xはヒドロキシ基を表す) のジアリールエタノンを生成し、 (b)これを金属触媒の存在下でアルカリ金属混合水素
化物を用いて還元するか、低級アルキルクロロホルメー
トと反応させ、得られた中間体をアルカリ金属臭化水素
化物を用いて還元して式( I )の化合物を得ることか
らなることを特徴とする請求項1〜11のいずれか一項
に記載の下記の式( I ):▲数式、化学式、表等があ
ります▼( I ) の化合物の製造方法。 (13)下記の式(II_A): ▲数式、化学式、表等があります▼(II_A) (ここで、Z、X及びpは前記と同じ定義を有する) のフェノールを下記の式(III_A): ▲数式、化学式、表等があります▼(III_A) (ここで、Y及びnは前記と同じ定義を有する)のフェ
ノキシアセトニトリルと酸性触媒の存在下で縮合させて
下記の一般式(IV_A): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV_A) (ここで、Z、Y、n及びpは上記と同じ定義を有し、
Xはヒドロキシ基である) のエタノンを生成させ、 これを金属触媒の存在下でアルカリ金属混合水素化物に
よって還元するか、低級アルキルクロロホルメートと反
応させた後に、得られた中間体を物をアルキル金属臭化
水素物を用いて還元することによって一般式( I _A
)の化合物とし、さらに、必要に応じて、塩基性媒内で
アルキル化剤を用いてアルキル化するか、カルボン酸、
スルホン酸、硫酸または燐酸から誘導された官能基を用
いてアシル化することを特徴とする請求項1〜11のい
ずれか一項に記載の式( I )の化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (ここでAr、Z及びpは上記と同じ定義である)のヒ
ドロキシアセトフェノンのフェノール官能基を分割が容
易な試薬を用いてブロックして下記の式(VI): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (ここで、Bは分割可能な基であり、Z及びpは前記と
同じ定義を有する) のブロックされたフェノールとし、 これに臭素化剤を作用させて下記の式(VII):▲数式
、化学式、表等があります▼(VII) (ここで、Z、Ar、B及びpは前記と同じ定義である
) のα−ブロモケトンを生成させ、 この誘導体を下記の式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、Ar’、Y及びnは上記と同じ定義を有する
) のフェノール誘導体と縮合させて下記の式(VIII)▲数
式、化学式、表等があります▼(VIII) (ここで、置換基Y、Z、Ar、n及びpは前記と同じ
定義はであり、Xは分割が容易な基によってブロックさ
れたヒドロキシ基である) のフェノキシエタンを生成させ、 式(VIII)の化合物を金属触媒の存在下で水添分解させ
るか、酸分解させてヒドロキシ基を遊離させて下記の式
(IX): ▲数式、化学式、表等があります▼(IX) (ここで、Z、Y、Ar、Ar’、n及びpは上記と同
じ定義を有する) のフェノキシエタノンを生成し、 このフェノキシエタンを還元剤を用いて処理して下記の
式(X): ▲数式、化学式、表等があります▼(X) (ここで、Z、Y、n、P、ArおよびAr’は、上記
の定義を有する) のヒドロキシル化誘導体を生成させる各段階によって構
成される請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(
I )の化合物の製造方法。 (15)下記の式(V_A): ▲数式、化学式、表等があります▼(V_A) のヒドロキシアセトフェノンの遊離ヒドロキシル基を分
割が容易なブロック化剤を用いてブロックし、 ブロックされたフェノール誘導体に臭化剤を作用させて
対応するα−ブロモケトンを生成させ、そのブロモケト
ンを下記の式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、Y及びnは上記と同じ定義を有する)のフェ
ノールと縮合させて下記の式(VI_A):▲数式、化学
式、表等があります▼(VI_A) (ここで、置換基Z、Y、p及びnは未変化であり、X
はブロックされたヒドロキシルである)のフェノキシエ
タノンとし、 この化合物を金属触媒の存在下での水添分解または酸分
解してヒドロキシル官能基を遊離させて下記の式(VII
_A): ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、Z、Y、p及びnは上記の定義と同じである
) のフェノキシエタノンを生成させ、 この式(VII_A)の化合物を還元剤によって還元して
下記の式(VIII_A): ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、Z、Y、n及びPは前記と同じ定義であり、
Xは遊離ヒドロキシル基である)の対応するアルカノー
ルを生成させる段階を含むことを特徴とする請求項1〜
3のいずれか一項に記載の式( I )の化合物の製造方
法。 (16)Rが低級アルキル基であることを特徴とする請
求項1〜3のいずれか一項に記載の式( I )の化合物
を製造する方法であって、 下記の式(VIII): ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) (ここで、Z、Y、Ar、Ar’、p及びnは前記の定
義と同じであり、Xはブロックされたヒドロキシル基で
ある) のフェノキシエタノンにウイッチヒ(Wittig)反
応条件下でトリアリールアルキルホスホニウム臭素を作
用させて、下記の式(VI): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (ここで、Z、Y、Ar、Ar’、n及びpは前記の定
義と同じであり、Xはブロックされたヒドロキシル基で
あり、Rは低級アルキル基である) のエチレン系誘導体を作り、 この化合物を金属触媒の存在下で水添分解させて下記の
式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (ここで、Z、Y、Ar、Ar’、n及びpは前記の定
義と同じであり、Xは遊離ヒドロキシル基であり、Rは
低級アルキル基である) のα−アルキル化誘導体を生成させ、 必要に応じて、前記定義の条件下でアルキル化またはア
シル化する段階によって構成される方法。 (17)下記の式(VI_A): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI_A) (但し、上記式において、Y、Z、n及びpは前記の定
義と同様であり、Xはブロックされたフェノール基であ
る) のフェノキシエタノンを、ウイッチヒ(wittig)
反応条件下でトリアリール(低級アルキル)ホスホニウ
ム臭素と反応させて下記の式(IX_A):▲数式、化学
式、表等があります▼(IX_A) (ここで、Z、Y、n及びpは前記の定義と同じであり
、Rは低級アルキル基であり、Xはブロックされたフェ
ノール基である) のエチレン系誘導体を作り、 このエチレン系誘導体を金属触媒の存在下で水添分解さ
せて下記の式( I _A): ▲数式、化学式、表等があります▼( I _A) (ここで、Z、Y、n及びpは前記の定義と同じであり
、Xはヒドロキシル基であり、Rは低級アルキル基であ
り、R_1は水素または必要に応じて前記条件下でアル
キル化またはアシル化した場合の基である) のα−アルキルエトキシ誘導体を製造する各段階からな
ることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載
の式( I )の化合物で、Rが低級アルキル基である場
合の製造方法。 (18)下記の式(X): ▲数式、化学式、表等があります▼(X) (ここで、Z及びpは前記の定義と同じであり、Xはブ
ロックされたフェノール基である)の置換されたアリー
ルアルデヒドを、ウイッチヒ(Wittig)反応条件
下でトリアルキル(フェノキシメチル)ホスホニウム塩
と反応させて、下記の式(XII): ▲数式、化学式、表等があります▼(XII) (ここで、Z、Ar、Ar’、X、Y、nおよびpは前
記と同じ定義を有する) のエチレン系化合物を作り、 このエチレン系化合物を金属触媒の存在下で、水素を用
いて下記の式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (ここで、Z、Ar、Ar’、Y、n、p及びXは前記
の定義と同じ) の化合物に水添分解する段階によって構成されることを
特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(
I )の化合物の製造方法。 (19)下記の式(X_A): ▲数式、化学式、表等があります▼(X_A) (ここで、Z及びpは前記の定義と同じであり、Xはブ
ロックされたフェノール官能基 である) の置換ベンズアルデヒドをウイッチヒ(Wittig)
反応条件下でトリアリール(フェノキシメチル)ホスホ
ニウム塩と反応させて下記の式(XII_A):▲数式、
化学式、表等があります▼ (ここで、Z、Y、n及びpは前記の定義と同じであり
、Xはブロックされたフェノール基である) のエチレン系誘導体を作り、これをさらに金属触媒の存
在下で水素を用いて式( I _A)の化合物に水添添加
する段階を含むことを特徴とする請求項1〜3のいずれ
か一項に記載の式( I )の化合物の製造方法。 (20)下記の式(XIII): ▲数式、化学式、表等があります▼(XIII) (ここで、Z、Ar、R、R_1は前記の定義と同じで
あり、Xは遊離ヒドロキシル基である)のヒドロキシア
リールアルカノールの反応性官能基を、分割が容易な試
薬によってブロックし、次いで、このようにブロックさ
れた誘導体を下記の式(XIV): ▲数式、化学式、表等があります▼(XIV) (ここで、YとAr’は前記の定義と同じ)のフェノー
ル誘導体と反応させてかきの式(XV):▲数式、化学
式、表等があります▼(XV) (ここで、Z、Y、Ar、Ar’、n及びpは前記の定
義と同じであり、RとR_1は水素または低級アルキル
基であり、互いに同一でも異なっていてもよく、Xはブ
ロックされたフェノール基である) のアリーロオキシエチルアリーリデン誘導体を作り、 この化合物のヒドロキシル官能基をアルカリ剤を用いて
遊離させけ式( I )の化合物を製造する段階を含むこ
とを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の式
( I )の化合物を製造する方法。 (21)下記の式(XII_A): ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、Z及びpは前記の定義を有し、Xはヒドロキ
シル基であり、RとR_1は水素または低級アルキル基
である) の(ヒドロキシフェニル)エタノールの反応官能基を、
容易に分割可能な試薬を用いてブロックし、ブロックさ
れた誘導体に下記の式(XIII_A):▲数式、化学式
、表等があります▼(XIII_A) (ここで、Y及びnは前記の定義と同じ) のフェノールを接触させて下記の式(XIV_A):▲数
式、化学式、表等があります▼(XIV_A) (ここで、Z、Y、n及びpは前記の定義と同じであり
、RとR_1は水素または低級アルキル基であり、Xは
ブロックされたフェノール基である) のフェニルエトキシフェニルを作り、 アルカリ剤を用してこのヒドロキシル官能基を遊離させ
て式( I _A)の化合物を製造することを含むことを
特徴とする請求項1〜3のいいずれか一項に記載の式(
I )の化合物の製造方法。 (22)中間体としての下記の式(IX_A):▲数式、
化学式、表等があります▼(IX_A) (ここで、Y、Z、X、R、n及びpは前記と同じ定義
を有する) のエチレン系誘導体。 (23)中間体としての下記の式(XII_A):▲数式
、化学式、表等があります▼(XII_A) (ここで、Z、Y、X、n及びpは前記と同じ定義を有
する) のエチレン系誘導体。 (24)請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(
I ):▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (ここで、Z、Y、X、n及びpは前記と同じ定義を有
する) の化合物の少なくとも1つを有効成分を、不活性な無毒
性の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と混合または
組合せた医薬組成物。 (25)上記担体または賦形剤が非経口投与、消化器官
、直腸、筋肉または皮膚を経由する投与方法に適してい
るものの中から選択されることを特徴とする請求項24
に記載の医薬組成物。 (26)上記有効成分の含有量が1単位の服用量当たり
1〜200mgの範囲であることを特徴とする請求項2
4または25に記載の医薬組成物。
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