HU194165B - Process for preparing 1,3-oxyacyl-2-oxindole derivatives - Google Patents

Description

A találmány l,3-dlacil-2-oxindol-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Ezek a vegyületek olyan 2-oxindol-szárniazékok, amelyek az 1-es és a 3-as helyzetben acilcsoporttal vannak helyettesítve. A vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként gátolják mind a ciklooxigenáz (CO), mind a lipoxlgenáz (LO) enzimek működését.

Az 1,3-oxindol-származékok fájdalomcsillapító hatású vegyületek emlősöknél, különösen az embernél, és ennélfogva gyógyszerkészítmények alakjában felhasználhatok akut fájdalmak enyhítésére vagy megszüntetésére, így a műtőtől kikerülő vagy sérülés után magukhoz térő betegeknél jelentkező fájdalmak csökkentésére vagy megszüntetésére.

Az akut fájdalom csökkentésére vagy megszüntetésére történő alkalmazásuk mellett az l,3-diacil-2-oxlndol-származékok felhasználhatók krónikus betegségek, így gyulladásos betegségek, például az arthritis deformans és a csontízületi gyulladással együtt jelentkező krónikus fájdalmak csökkentésére.

A 3 161 654 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fájdalomcsillapító 1-acil-indol-2-ecetsav-származékokat ismertet. Ezek közül az indomethacin vált ismertté a terápiában.

Az 1 158 532 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 2-oxindol-3-karbonsav-származékokat ismertet, melyek az 1-helyzetben is szubsztituáltak, és gyulladásgátló hatással rendelkeznek.

Adott esetben 1-helyzetben szubsztituált 2-oxindol-3-karboximadikokat és azok gyulladásgátló hatását ismerteti a 3 634 453 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

Az új l,3-diacil-2-oxindol-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben X hidrogénatom, 5-helyzetű fluor-, klór- vagy brómatom vagy nitrocsoport,

Y hidrogénatom vagy 6-helyz.etű fluor-, klór- vagy brómatom,

R* fenilcsoport, fenil-(l—3 szénatomosalkil-csoport, piridil-, furil-, tienil- vagy 2-tienil-metil-csoport, és

R^J 1-5 szénatomos alkilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek és gyógyszerkészítmények formájában gyulladásos betegségek, így ízületi gyulladásban szenvedő betegek kezelésére használhatók. A találmány keretében ismertetünk egy módszert is emlősök, különösen az ember, reakciójának a megállapítására fájdalomcsillapító beadása esetén. Leírunk továbbá egy módszert gyulladásos betegségek kezelésére emlősöknél, különösen humán betegnél. A találmány kiterjed továbbá gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek egy (1) általános képletű hatóanyagot és valamely gyógyszerészetileg elfogadható vívőanyagot tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárással előállitáható vegyületek egy előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyek (I) általános képletében X és Y mindegyike hidrogénatom és R* 2-tienil-metil-csoport.

További találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek azok a származékok, amelyek (I) általános képletében X 5-klóratom, Y hidrogénatom és R¹ 2-tienil-metil-csoport.

Az előnyös egyedi vegyületek közül a következő (I) általános képletnek megfelelő vegyűleteket nevezzük meg:

l-acetil-3-(2-tenoil)-2-oxindol, l-acetil-3-[/2-tieniI/-acetil]-2-oxindol és az

5-klór-l-acetil-3-(2-tenoil)-2-oxlndol.

Hasznos közbenső termékeknek számítanak az (I) általános képletű fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatóanyagok előállításánál a (ll) általános képletű I-acil-2-oxindol vegyületek. E képletben X, Y és R¹ Jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. A (II) általános képletű vegyületek egy előnyős alcsoportját alkotják azok a származékok, amelyekben X hidrogénatom, 5-fluor- vagy 5- klóratom, Y hidrogénatom, 6-fluor- vagy 6-klóratom és R² 1-5 szénatomos alkilcsoport azzal a kikötéssel, hogy X és Y nem mindegyike hidrogénatom. A (II) általános képletű vegyületek ez utóbbi előnyös alcsoportjába tartozó származékok újak.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek 2-oxindol-származékok és az (la) általános képlet szerint történik a számozásuk.

A szakember számára világos, hogy az (I) általános képletű fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatású vegyületek, amelyekben X, Y, R¹ és R² jelentése az előzőekben megadott, képesek enolformák képzésére és ezért egy vagy több tautomer (enol) formában létezhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek valamennyi tautomer (enol) formájának az előállítása szintén a találmány körébe tartozik.

Az (1) általános képletű vegyűleteket a (III) általános képletű megfelelő 2-oxindol vegyületekből állítjuk elő. E képletben X és Y jelentése az előzőekben megadott. Ezeket a vegyűleteket úgy állítjuk elő, hogy a -C(=O)-R² szubsztituenst az (I) általános képlet 1-es helyzetéhez, a -C(=O)-R^l szubsztituenst pedig a 3-as helyzetéhez kapcsoljuk. A szubsztituensek kapcsolását bármilyen sorrendben végezhetjük és így az eljárás két változata útján jutunk el az (I) általános képletű vegyületekhez. Ezt a két változatot az A/ reakcióvázlaton szemléltetjük. Az előnyös módszer az (I) általános képletű vegyületek előállítására a következő sorrendet követi: (III) általános képletű vegyület -+ (IV) általános képletű vegyület -♦ (I) általános képletű vegyület.

A -C(O)-R² szubsztituenst egy mólegyenértéknyi vagy kis feleslegű R²-C(=O)0H általános képletű karbonsav aktivált származékával való reagáltatás útján kapcsolhatjuk a (IV) általános képletű vegyülethez 14 egyenértéknyi bázikus szer jelenlétében valamely közömbös oldószerben. Ennek során olyan közömbös oldószert használunk, amely a reakcióban résztvevő vegyületek egyikét oldja és nem hat hátrányosan sem a reakcióban résztvevő anyagokra, sem a termékre. A gyakorlatban általában valamely poláros, protonmentes oldószert, így N,N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, N-metil-pirrolidont vagy dimetil-szulfoxidot használunk. Az R -C(=O)OH általános képletű sav aktiválását hagyományos módszerekkel végezzük. Általában például savhalogenideket, például sav-kloridokat, R²-C(=O)-0-C(=O)-R² általános képletnek megfelelő savanhidrideket, gátolt kis molekulasúlyú karbonsavval alkotott vegyes savanhidrideket, amelyben az R³ -C(=O)-O-C(=O)--R³ általános képlettel ábrázoltuk, amelyben K valamely nagytérkitöltésű rövidszénláncú alkilcsoport, így terc-butilcsoport, és R²-C(=0)-0-C(O)-0R⁴ általános képletű vegyes karbonsav-szénsavanhidrideket használhatunk, anmely képletben R⁴ kevés szénatomos alkilcsoport. Ezenkívül alkalmazhatunk N-hidroxiimid-észtereket, így N-hidroxi-szukcinimid és N-hidroxi-ftálimid-észtert, 4-nitro-fenil-észtereket, tiol-észtereket, valamint 2,4,5-triklór-fenil-észtereket is.

194.165

A bázikus anyagok széles változatát használhatjuk a (IV) általános képletű vegyület és az R²-C(=O)OH általános képletű sav aktívát származéka közötti reakció folyamán. Előnyös bázikus szerek a tercier aminok, így a trietil-amin, trimetil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin és a

4-(N,N-dimetil-aniino)-piridin.

A (IV) általános képletű vegyület és az R²-C(=O)OH általános képletű sav aktivált származéka közötti reakciót szokásosan -20 ^DC-tól 25 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban végezzük. Általában a hőmérséklettartomány alsó részébe eső hőmérsékleten dolgozunk akkor, ha az R² -C(=O)-OH általános képletű sav nagyon aktivált származékát alkalmazzuk, és a hőmérséklettartomány felső részébe eső hőmérsékleten dolgozunk, akkor, ha az R² -C(=O)-OH általános képletű savnak csak a közepesen aktivált származékát használjuk. A legtöbb esetben a reakció gyorsan végbemegy, a reakcióidő általában 30 perctől néhány óráig terjed. A reakció végén a reakcióelegyet szokásosan vízzel hígítjuk és megsavanyítjuk, majd az (I) általános képletű terméket szűréssel elkülönítjük. Á terméket szabványos módszerekkel, így átkristályosítással tisztíthatjuk.

A -C(=O)-R' általános képletű oldalláncot úgy kapcsolhatjuk a (II) általános képletű vegyietekhez, hogy ezt mólegyenértéknyi vagy kis feleslegben jelenlévő R‘-C(O)-ÓH általános képletű karbonsav akűvált származékával reagáltatjuk. Ezt az acilezési reakciót ugyanúgy végezzük, mint ahogy azt a (IV) általános képletű vegyületnek az R²-C(=O)-0H karbonsav aktivált származékával való reakciójára leírtuk.

A -C(=O)-R’ oldalláncot úgy kapcsoljuk a (III) általános képletű vegyülethez, hogy ezt az R* -C(=O)-OH általános képletű megfelelő sav származékával reagáltatjuk rövidszénláncú alkanolban (például etanolban) a rövidszénláncú alkanololdószer valamely alkálifémsójának (például nátrium-etoxilátnak) a jelenlétében szabványos módszerek szerint. A R¹ -C(=O)-OH általános képletű sav erre a célra használható származékai a savkloridok, az R¹-C(=O)-O-C(=O)-R*, az R¹-C(=O)-O-C(=O)-R³, és az R* -C(=O)-O-C(=Ol-0R⁴ általános képletű savanhidridek és az R¹ -C(=O)-0R⁴ általános képletű egyszerű alkilészterek, e képletben R³ és R⁴ jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. Az R*-C(=0)-0H általános képletű sav származékait kis feleslegben használjuk, az alkoxidsót pedig rendszerint 1-2 mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk az R¹ -C(=O)-0H általános képletű sav származékára számítva. Áz R¹ -C(=O)-OH általános képletű sav származéka és a (III) általános képletű sav közötti reakció szokásosan 0—25 °C-on indul, utána pedig a reakcióelegyet 50-130 °C-on, előnyösen 80 °C körüli hőmérsékleten melegítjük a reakció teljessé tétele érdekében. Ilyen körülmények között a reakcióidő néhány órától, például két óra időtartamtól, egészen néhány napig, például két napig terjed általában. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, felesleges mennyiségű vízzel hígítjuk és megsavanyítjuk. A (IV) általános képletű terméket szűréssel vagy szabványos oldószeres extrahálással elkülönítjük.

A -C(O)-R² általános képletű oídalláncot úgy kapcsolhatjuk a (III) általános Képletű vegyülethez, hogy azt az [R²-C(=O)1j0 általános képletű megfelelő savanhidriddel reagáltatjuk. A (III) általános képletű vegyületet ennek során 1-3 egyenértéknyi, előnyösen 1,2-1,5 egyenértéknyi, savanhidriddel reagáltatjuk oldószer nélkül 80-130 °C, előnyösen 100 °C, hőmérsékleten néhány óra hosszat, előnyösen 4 órán át. Kívánt esetben azonban valamely közömbös oldószert, Így toluolt, használhatunk. A reakció végén a (11) általános képletű terméket úgy nyerhetjük ki, hogy eltávolítjuk a fölösleges anhidridet és az oldószert lepároljuk. A nyers termék rendszerint elég tiszta ahhoz, hogy át tudjuk alakítani (1) általános képletű vegyületté.

A (III) általános képletnek megfelelően 2-oxindol-származékokat Ismert módszerekkel vagy azokkal analóg módszerekkel állítjuk elő. Éne vonatkozó irodalmakként megemlítjük a következőket: Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Second Edition,

S. Coffey editor, Volume IV Part A, Elsevier ScientiFic Publishing Company, 1973, pp. 448-450; Gassman és munkatársai Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright és munkatársai, Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett és munkatársai, Tetrahedron, 24, 6093 (1968); a 3 882 236, a 4 006 161, és a 4 160 032 számú amerikai egyesül államokbeli szabadalmi leírások; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77,3844 (1955); Protiva és munkatársai, Collection of Chechoslavakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoy és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Símet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland és munkatársai, Chemische Berichte, 96, 253 (1963); valamint a bennük megadott hivatkozások.

Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. Ezt a hatást egereken mutatjuk be Siegmund és munkatársai módszere alapján a hasi nyúlás blokkolása útján, amelyet 2-fenil-l,4-benzokinon (PBQ) adagolásával idézünk elő. A módszer a Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95, 729-731, (1957) irodalmi helyen van leírva, valamint Milne és Twomey szerzők ismertetik az Agents and Actions, 10, 31-37 (1980) irodalmi helyen. A kísérletnél alkalmazott egerek Carworth hím albínó CF-1 törzsbeli 18-20 g súlyú állatok voltak. Valamennyi egeret böjtöltettük a vizsgálandó anyag adagolása és a vizsgálat előtti éjszakán.

Az (I) általános képletű vegyületeket etanolból (5 t%), emulfor 620-ból (polioxi-etílén-zsírsavészterek elegye, 5 t%) és sóoldatból (90 t%) álló vívőanyagban oldottuk vagy szuszpendáltuk. A vivőanyag kontrollként is szolgált. Az adagokat logaritmikus skála szerint választottuk meg (például ... 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32... mg/kg). A vegyületeket orálisan adtuk be változó töménységben 10 ml/kg testsúlyra vonatkozó állandó adagolási mennyiségben. Az előzőekben említett Nlilne és Twomey módszerét használtuk a hatásosság meghatározására. Az egereknek orálisan adtuk be a vegyületeket és ezután egy órával interperitoneálisan kaptak 2 mg/kg PBQ-t. Az egyes egereket közvetlenül ezután melegített Lucite (átlátszó műanyag) kamrába tettük és öt perccel a PBQ beadása után cezdtük számlálni az ezt követő 5 percben a hasi összehúzódásokat. A fájdalomcsillapító hatás fokát (MPE%) a hasi összehúzódás visszaszorítása alapján számítottuk a reakcióadatokból kapott számokhoz viszonyítva egy MPE_S0 gerjesztésre a legkedvezőbbnek az az adag bizonyult, amely 50%-kal csökkenti a hasi összehúzódásokat a Kontroli-szinthez viszonyítva.

Áz (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátlö hatással is rendelkeznek. Ezt a hatásukat patkányokon mutatjuk be karragenin által okozott szabványos patkány lábödéma-teszt segítségével [Wintér és mun-31

194.165 katársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 111,544 (1963)]. Mintegy 150-190 súlyú nem anesztetizált, kifejlett, hím albínó patkányokat megszámoztunk, megmértünk és a jobb lábuk külső felére festékjelet nyomtunk. Az állatok mindegyik lábát higanyba merítettük pontosan a festékjeiig. A higanyt hengerben tartottuk, amelyet egy Statham-féle nyomásátvivővel kapcsoltunk össze. A nyoinásátvivő kivezetését egy ellenőrző egységen keresztül egy mikrovoltaméterrel kötöttük össze. A higanyba merített láb által okozott higanytérfogatnövekedést mértük. Ezután gyomorszonda segítségével beadtuk az állatoknak a vizsgálandó hatóanyagot. Egy órával a hatóanyag beadása után ödémát idéztünk elő 0,05 ml 1 t%-os karragenin oldatnak a megjelölt láb talpszövetébe való befecskendezése útján. Közvetlenül ezután megmértük a megjelölt láb térfogatát. A láb térfogatának a növekedése 3 órával a karragenin befecskendezése után az egyes állatok gyulladásos reakcióit mutatta.

Az (I) általános képietű vegyületeknek a fájdalom csökkentésével mutatkozó fájdalomcsillapító hatása például műtéti beavatkozás vagy sérülés után magukhoz térő betegek fájdalmának enyhítésében jut kifejezésre. Eszerint az (I) általános képietű vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában használhatók krónikus betegségekben szenvedők betegségeinél mutatkozó szimptómák, így az arthritis deformans gyulladásból eredő fájdalmak megszüntetésére, valamint csontízületi gyulladással együtt jelentkező más csontizomzati rendellenességekkel kapcsolatos fájdalmak enyhítésére.

Abban az esetben, ha az (I) általános képietű vegyületet vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját fájdalomcsillapító vagy gyulladásgátló szerként használjuk, akkor ezeket a hatóanyagokat egymagukban vagy előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal vagy higítószerekkel kombinálva gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be a betegeknek a szokásos módon, A gyógyszerkészítményeket orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. A parenterális beadás körébe tartozik az intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és a topikális beadás.

Az (I) általános képietű vegyületeket tartalmazó készítményekben a vivőanyag/hatóanyag arány rend: szerint 14-4:1, előnyösen 1:2-2:1 tartományban van. A választott arány minden esetben azonban függ a hatóanyag oldhatóságától, az előirányzott adagolástól és a beadás módjától.

Orális beadásra az (I) általános képietű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket például tabletták vagy kapszulák, továbbá vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában készítjük el. Orális beadásra készült tabletták esetén az általában használt vivőanyagok a laktóz és a kukoricakeményítő, ezenkívül a tabletták tartalmaznaj csúsztatóanyagokt, így magnézium-sztearátot is. Orális beadásra készült kapszuláknál a higítószerek a laktóz és a szárított kukoricakeményítő. Abban az esetben, ha vizes szuszpenzióra van szükség orális beadás végett, akkor a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendáló szerrel kombináljuk. Kj. vánt esetben édesítő és/vagy illatosító szereket is adhatunk a készítményekhez. Intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás használatra szokásosan az (1) általános képietű hatóanyagok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik steril oldatait készítjük és az oldatok pH-ját megfelelően beállítjuk és pufferoljuk. Intravénás használatra a feloldott anyagok koncentrációját úgy szabályozzuk, hogy izotóniás készítményt kajunk.

Abban az aesetben, ha az (I) általános képietű hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját humán betegnek adjuk be, akkor a napi adagot rendszerint a kezelőorvos szabja meg. Az adag ugyanis függ a kortól, a testsúlytól és az egyének reakciójától, továbbá a beadandó hatóanyag erősségétől. A fájdalom csillapítására a fájdalomcsillapító adag a legtöbb esetben 0,1-1,0 g szükség szerint (például minden 4—6 óra után) akut beadás esetén. Krónikus beadásra a gyulladás és a fájdalom megszüntetésére (kezelésre) a legtöbb esetben az adag 0,1 —1,5 g naponta,előnyösen 0,3-1,0 g/nap, egyetlen vagy osztott adagban. Bizonyos esetekben szükség esetén a megadott dózishatárok szélső értékeit alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárás a következőkben példákon is bemutatjuk az érthetőség elősegítésére.

1. példa l-Acetil-3-(2-tenoil)|-2-oxindol

486 mg (2, 0 mmól) 3-(2-tenoil)-2-oxindol 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 538 mg (4,4 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint. A keletkező elegyet jeges fürdőben hűtjük és utána cseppenként hozzáadjuk 225 mg (2,2 mmól) ecetsavanhidrid 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készítet oldatát keverés közben körülbelül 1 perc alatt. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keverést 1 óra hosszat folytatjuk, majd a reakcióelegyet 50 ml víz és 1,7 ml 3 n hidrogénklorid-oldat elegyébe öntjük. A keletkező elegyet jeges fürdőben hűtjük és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 528 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a sárga színű szilárd anyagot körülbelül 15 ml etanolból átkristályosítjuk és így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű kristályok alakjában.

Op. 139-140 °C.

Analízis C, jHj jNO₃S képletra számítva (t%) számított;C 63,14; H 3,89; N 4,91. talált:C 63,15;H 3,90; N 4,87.

2. példa

1-Acetil-3-(2-furoil)-2-oxindol

3-(2-Furoil)-2-oxidol acetilezését ecetsavanhidriddel végezzük lényegében az 1. példában leírt módon és így a cím szerinti vegyületet kapjuk 73 t%-os kitermeléssel.

Op. 137,5-138,5 °C.

Analízis Cj₃Hi jNO₄ képletre számítva (t%) számított: C 66,91; H 4,12; N 5,20. talált: C 66,93; H 4,23; N 5,12.

3. példa l-Acetil-3-(3-piridil-karbonil)-2-oxlndol

Az 1. példában leírt módon járunk el, amelynek során 3-(3-piridil-karbonil>2-oxindolt acetilezünk ecetsavanhidriddel. Ily módon a cfm szerinti vegyületet kapjuk 53 t%-os kitermeléssel.

Op. 141-142,5 °C.

4. példa

Az 1. példában megadott módon megfelelő 3-acil-2-oxindolt acilezünk valamely (R^JC0)₃0 általános

194.165 képletű kívánt savanhidriddel és így a következő (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket kapjuk, amelyeket az alábbiakban táblázatosán adunk meg. A táblázatban feltüntetjük az X, Y, R¹ és R³ szubsztituenseket, valamint a termékek olvadáspontját.

X	Y	Rl	R3	Op.fC)
5-Cl	H	2-tienil	ne til	167-169
5-C1	H	2-furil	netil	174-176
5-Cl	H	fenil	netil	164-167
5-Cl	H	benzil	ne til	167-168
5-C1	H	(2-tienil)-metil	netil	170-171,5
5-F	H	2-furil	netil	161-163
H	H	2-tienil	íeopentil	Ϊ42-145
5-Cl	H	2-tienil	reopentil	142-143,5
5-F	H	2-tienil	reopentil	152-153
H	H	(2-tienil)-metil	reopentil	120-122
5-CI	H	benzil	reopentil	128-130
H	H	benzil	kopropil	125-128
H	H	2-furil	kopropil	112-115
5-Cl	H	2-furil	reopentil	131-132
5-Ci	H	2-tienil	kopropil	150-151
5-F	H	2-furil	kopropil	114-116
5-NOj	H	2-furil	kopropil	183-185
H	H	2-tienil	izopropil	173-175
5-F	H	2-tienil	kopropil	147-149
5-Cl	H	(2-tienil)-metil	reopentil	139-140,5
5-Cl	H	benzil	izopropil	145-146,5
5-Cl	H	2-tienil	etil	180-183
H	H	(2-tienil)-metil	izopropil	107-109
H	H	2-furil	reopentil	123-125
5-Cl	H	2-furil	etil	195—196,5
5-F	H	2-furil	eitl	153-154,5
5-F	6-C1 2-tienil	r ietil	183-185
5-F	6-F	2-tienil	netil	166-168

5. példa

-Acetil-3-[(2-tienil)-acetil ]-2-oxindol í,29 g (5,0 mmól) 3-[(2-tienil)-acetil]-2-oxindol, 1,22 g (10,0 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét keverés közben jeges fürdőben hűtjük és utána hozzáadunk 562 mg (5,5 mmól) exetsavanhidridet cseppenként keverés közben 1 perc alatt. A keverést a jeges fürdő hőmérsékletén 3,25 óra hosszat folytatjuk és utána a reakcióelegyet szűrjük. A szürletet 3 n hidrogénklorid-oldat és víz elegyébe öntjük, amelynek hatására szilárd anyag és gumiszerű anyag képződik. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és a gumit dekantálással kinyerjük. A gumiszerű anyagot izoprópanol/víz-elegyben trituráljuk és így további szilárd anyagot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk. A szilárd anyagokat egyesítjük és meleg benzollal extraháljuk, így sötét gumiszerű maradékhoz jutunk. A benzolos oldatot lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítjuk és így 66 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 136-137 °C.

Az átkristályosításnál keletkező anyalúgot vákuumban bepároljuk és az utóbbi maradékát hexánból átkristályosítjuk. Ily módon további cím szerinti vegyületet kapunk 90 mg mennyiségben.

Op. 135-136 °C.

A második terméket megelemezzük.

Analízis C_3eHi3NO3S képletre számítve (t%) számított: C 64,20; H 4,38; N 4,68. talált:C 64,36; H 4,44; N 4,68.

4Q 6. példa l-Acetil-3-(2-fenil-acetil)-2-oxíndol

3-(2-fenil-acetil)-2-oxindQlt acetilezünk ecetsavanhidriddel az 5. példában leírt módon. Ezután a reakcióelegyet 3 n hidrogénklorid-oldat és víz elegyébe öntjük és így szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és izopropanolból átkristályosítjuk, így 40 t%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Op. 149-151¾.

A termék ultraibolya spektruma metanolban ab· szorpciós maximumokat mutat 238, 260 és 290 millimikronnál. Egy csepp KOH hozzáadása után az abszorpciós maximumok 238, 260 és 307 millimikronnál jelentkeznek.

Analízis C_{3 e}Hi ₃NO₃ képletre számítva (t%) cc számított:C 73,71 ;H 5,15; Ν 4,77, ⁰⁰ talált: C 73,23;H 5,18; N 4,62.

7. példa l-Ácetil-3-(3-piridil-karbonil)-2-oxindol

476 mg (2,0 mmól) 3-(3-piridil-karbonil)-2-oxindol és 4 ml ecetsavanhidrid elegyét visszafolyatás köz-51

194.165 ben melegítjük 30 percig. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre híítjük, az ecetsavanhidrid nagy részét vákuumban lepároljuk és a maradékot 15 ml vízzel trituráljuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, Szárítjuk és izopropanollal trituráljuk. A 158 mg maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk és így 64 mg cím szerinti vegyületet kapunk vöröses-narancs színű kristályok alalyában.

Op. 142,5-143,5 °C. További 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk az anyalúgból kikristályosítással. A két terméket egyesítjük, mivel a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a két termék azonos. Az első termék elemi analízisét elkészítjük. Analízis C_l6H_l2N₂O₃ képletre számítva (t%) számított: C 68,56; H 4,32; N 10,00, talált:C 68,26; H 4,38; N 9,87.

8. példa

5-klór-1 -acetil-3-(2-tenoil)-2-oxindol

0,75 g (3,6 mmól) 5-klór-l-acetil-2-oxindolés 0,96 ml (7,9 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített és körülbelül 0 ^aCra hűtött szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 0,4 ml (3,7 mmól) 2-tenoil-klorid 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát néhány perc alatt. A reakcióelegyet 30 percig keveijük körülbelül 0 °Con és utána 3,5 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 500 ml jéghideg 2 n hidrogénklorid-oldatba öntjük. A keletkező oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot előbb vízzel és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított etilacetátos oldatot bepároljuk és így 1,1 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, az eluálást diklór-metán/etil-acetát-eleggyel végezzük és utána az eluátumból a terméket kis térfogatú toluolból kikristályosítjuk. Ily módon 250 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 168—170°C.

A kapott termék vizsgálata azt mutatta, hogy megegyezik ecetsavanhidrid és 5-klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol reakciójából keletkezett termékkel.

Analízis CijHi₀ClNO₃S képletre számítva (t%) számított:C 56,34; H 3,15; N 4,38, talált: C 56,40; H 3,21 ;N 432.

9. példa

-Klór-1 -acetil-2-oxindol

7,0 g (42 mmól) 5-klór-2-oxindol és 5,9 ml (63 mmól) ecetsavanhidrid elegyét visszafolyatás közben melegítjük nitrogéngáz légkörben 3,5 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 300 ml etil-acetáttal hígítjuk és a keletkező oldatot először vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, utána pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot ezután Na₂ SO4 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 8,3 g bíbor színű szilárd anyagot kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk szilikagélen, az eluálást 2,5 t%-os diklór-metános etil-acetáttal végezzük. Ily módon 6,0 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag alakjában, amelyet körülbelül 50 ml etanolból átkristályosítunk, így 4,7 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga tűkristályok Slakjában.

Op. 129-130 ^ÜC.

10. példa

Abban az esetben, ha megfelelő 2-oxindolt reagáltatunk savanhidriddel lényegében a 10. példában megadott módon, akkor a következő vegyületeket kapjuk:

l-acetil-2-oxindol, op. 127-129 °C;

5- klór-lizobutiril-2-oxindol, op. 91—93 ^eC és a

6- klór-5-fluor-I-acetiI-2-oxindol, op. 146-148 °C.

1. előállításmód

3-(2-Furoil)-2-oxindol

5,5 g (0,24 mól) nátrium 150 ml etanollal készített kevert oldatához hozzáadunk 13,3 g (0,10 mól) 2-oxindolt szobahőmérsékleten. A keletkező szuszpenziót jeges fürdőben lehűtjük a fürdő hőmérsékletére és utána 15,7 g (0,12 mól) 2-furoil-kloridot adunk hozzá cseppenként 10—15 perc alatt. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk és további 100 ml etanolt adunk az elegyhez, majd a reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük 7 óra hosszat. Ezt követően éjszakán át állni hagyjuk a reakcióelegyet és utána a sziláid anyagot szűréssel elkülönítjük. Az elkülönített szilárd anyaghoz 400 ml vizet adunk és a keletkező elegyet megsavanyítjuk tömény hidrogénklorid-oldattal. Az elegyet jéggel hűtjük és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd 150 ml ecetsavból átkristályosítjuk, Ily módon 8,3 g sárga színű kristályokból álló terméket kapunk.

Op. 209-210 °C (bomlik).

Analízis Cj ₃HjO₃N képletre számítva (t%) számított:C 68,72; H 3,99; N 6,17, talált: C 68,25; H 4,05; N 6,20.

2. előállításmód

2Oxindolt megfelelő savkloriddal reagáltatunk az

1. előállításmód szerint és így a következő termékeket állítjuk elő:

3-(2-tenoil)-2-oxindol, op. 189—190 °C; 17 t%-os kitermelés;

3-[2-(2-tienil)-acetil]2-oxindol, op. 191-192,5 °C, 38 t%-os kitermelés;

3-(2-fenoxi-acetil)-2-oxindol, op. 135—136 °C, 42 t%-os kitermelés; és

5-klór-3-f(2-tienil)acetil]-2-oxindol, op. 228—230 °C, 22 t%-os kitermelés.

3. előállításmód

3-(3-Furoil)-2-oxindol

2,8 g (0,12 mól) nátrium 200 ml etanollal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 13,3 g (0,10 mól) 2-oxindolt és ezután 16,8 g etil-3-furoátot. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 47 óra hoszszat, utána lehűtjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 200 ml éténél trituráljuk, a szilárd anyagot pedig szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropil-alkohollal trituráljuk, maid szűréssel kinyeijük. A szilárd anyagot 250 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót tömény hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk. Az elegyet keverjük és a képződő szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd előbb ecetsavból, ezt követően pedig acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 705 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Öp185-189 °C.J·

194.165

Analízis C, ₃H₉Ö₃N képletre számítva (t%) számított:C 68,72; H 3,99; N 6,17, talált:C 68,72; H 4,14; N 6,14.

4. előállításmód

2- oxindolt megfelelő karbonsav-etilészterrel reagáltatunk lényegében az előzőleg leírt 3. előállításmód szerint és így a következő vegyületeket kapjuk:

5-klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol, op. 190,5-192 °C, 36 t%-os kitermelés;

5-klór-3(2-furoil)-2-oxiqdol, op: 234-235 °C, 54 t%-os kitermelés;

5-klór-3-(2-fenil-acetil)-2-oxindol, Op. 241-243 °C, 61 t%-os kitermelés;

5-fluor-3-(2-furoil)-2-oxindol, op. 222—224 °C, 51 t%-oQ Vití^rmpl^R'

5- fluor-3<2-ténoil)-2-oxindol, op. 20Ö-203 °C, 26 t%-os kitermelés;

6- fluor-3-(2-furoil)-2-oxindol, op. 239—242 °C, 26 t%-os kitermelés;

6-klór-5-fluor-3-(2-tenoil)-2-oxindol, op. 212-215 °C, 20 t%-os kitermelés.

Hasonló módon állítjuk elő megfelelő 2-oxindolból és etilészterből — lényegében a 3. előállításmód szerint - a következő vegyületeket:

5- trifluor-metil-3-f 2-furoil)-2-oxindol, és

6- trifluor-metil-3-(3-tenoil)-2-oxindol.

5. előállításmód

3- (3-Piridil-karbonil)-2-oxindöl

2,1 g (0,090 mól) fémnátrium 100 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk előbb 10,0 g (0,075 mól) 2-oxindolt és utána 13,6 g (0,090 mól) etil-nikotinátot. A keletkező szuszpenziót visszafolyatás közben melegítjük 3 óra hosszat, utána az elegyet lehűtjük és szűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot körülbelül 150 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot kloroformmal mossuk. A vizes oldathoz ezután hozzáadunk 5,8 ml jégecetet és a keletkező elegyet jeges fürdőben hűtjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű tűkristályok alakjában. Op. 169-170°C.

Analízis Cj ₄Η_ι0Ν₂Ο₂ képletre számítva (t%) számított: C 70,58; H 4,23; N 11,76, talált: C 70,66; H 4,41; N 11,73.

Hasonló módon állítunk elő 3-(2-pirrolil-karbonil)-2-oxindolt, amelynek során 2-oxindolt nátrium-etoxiddal és etU-pirrol-2-karboxiláttal reagáltatunk etanolban.

6. előállításmód

5-Klór-2-oxindol

100 g 5-klór-izatin (0,55 mól) 930 ml etanollal alkotott szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 40 ml (0,826 mól) hidrazin-hidrátot, amelynek eredményeként vörös színű oldatot kapunk. Az oldatot visszafolyatás közben melegítjük 3,5 óra hosszat, amelynek során csapadék jelenik meg. A reakcióelegyet éjszakán át keveijük és utána a csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 5-klór-3-hidrazono-2-oxindolt kapunk sárga színű szilárd anyag alakjában. Az anyagot vákuumkemencében szárítjuk és így

105,4 száraz terméket kapunk.

A kapott száraz terméket 10 perc alatt adagonként hozzáadjuk 125,1 g nátrium-metoxid 900 ml abszolút etanollal készített oldatához. A keletkező oldatot visszafolyatás közben melegítjük 10 percig és utána vákuumban betöményítjük. Maradékként gumiszerű anyagot kapunk, amelyet 400 ml vízben oldunk és a vizes oldatot aktivált szénnel színtelenítjük, majd 1 liter víz és 180 ml tömény hidrogénklorid-oldat elegyébe öntjük, amely jégdarabkákat tartalmaz. A barna színű csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel alaposan átmossuk. A szilárd anyagot szárítjuk és utána dietil-éterrel mossuk, végül etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 48,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 193-195 °C (bomlik).

7. előállításmód

4-Klór-2-oxindol és 6-klór-2-oxindol

A. 3-klór-izonitrozo-acetanilid

113,23 g (0,686 mól) klorál-hidrát 2 liter vízzel készített oldatához keverés közben hozzáadunk 419 g (2,95 mól) nátrium-szulfátot és ezt követően 89,25 g (0,70 mól) 3-klór-anilinből, 62 ml tömény hidrogénklorid-oldatból és 500 ml vízből készített oldatot. Ekkor sűrű csapadék képződik. A reakcióelegyhez keverés közben ezután hozzáadjuk 155 g (2,23 mól) hidroxilamin 500 ml vízzel készített oldatát. A keverést folytatjuk és a reakcióelegyet lassan felmelegítjük. A hőmérsékletet 60—75 °C-on tartjuk körülbelül 6 óra hosszat. Ezalatt az idő alatt 1 liter vizet adunk az elegyhez a keverés megkönnyítése érdekében. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és a csapadékot szűréssel elkülönítjük. A nedves szilárd anyagot szárítjuk és így 136,1 g 3-klór-izonitrozo-acetanilidet kapunk.

B. 4-K.lór-izatin és 6-klór-izatin »

775 ml 70 °C-ra előmelegített tömény kénsavhoz keverés közben hozzáadunk 136 g 3-klór-izonitrozo-acetanilidet olyan ütemben, hogy a reakcióközeg hőmérsékletét 75—85 °C-on tartsuk. Az összes szilárd anyag hozzáadása után a reakcióelegyet 90 °C-on melegítjük további 30 percig. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és keverés közben lassan hozzáadjuk 2 liter jéghez. Az elegy hőmérsékletét szobahőmérséklet alatt tartjuk és ennek érdekében szükség esetén további jeget adunk hozzá. Ekkor vörös-narancs színű csapadék képződik, amelyet szűréssel elkülönítünk, vízzel mosunk és szárítunk. A keletkezett szilárd anyagot 2 liter vízben feliszapoljuk és utána körülbelül 700 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával oldatba visszük. Ezután az oldatot szüljük és a pH-t 8-ra állítjuk be tömény hidrogénklorid-oldattal. Ekkor 120 ml 80 rész vízből és 20 rész tömény hidrogénklorid-oldatból álló elegyet adunk az oldathoz. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 50 g nyers 4-klór-izatint kapunk. A szürletet, amelyből a 4-klór-izatint kinyeijük, tovább savanyítjuk 0 pH-ig tömény hidrogénklorid-oldattal, amelynek hatására további csapadék válik ki. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 43 g nyers 6-klór-izatint kapunk.

A nyers 4-klór-izatint ecetsavból átkristályo&ítjuk és így 43,3 g terméket kapunk.

Op. 258-259 °C.

A nyers 6-klór-izatimecetsavbol álknslályositjuk és

194 165 így 36,2 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 261-262 °C.

C 4-K!ór- 2-oxindol

43,3 g 4-klór-izatin 350 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 17,3 ml hidrazin-hidrátot és utána a reakcióelegyet visszafolyatás közben 2 óra hosszat melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 43,5 g 4-klór-3-hidrazono-2-oxindolt kapunk.

Op. 235-236 °C.

g fémnátrium 450 ml vízmentes etanollal készített oldatához keverés közben adagonként hozzáadunk 43,5 g 4-klór-3-hidrazono-2-oxindolt és a keletkező oldatot visszafolyatás közben melegítjük 30 percig.

Ezután az oldatot lehűtjük, majd betöményítjük és így gumiszerű anyagot kapunk, amelyet feloldunk 400 ml vízben és aktivszénnel ionmentesítjük. A keletkező oldatot 1 liter víz és 45 ml tömény hidrogénklorid-oldat elegyébe öntjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk a megszárított anyagot. Ily módon 22,4 g 4-klór-2-oxindolt kapunk.

Op. 216-218 °C (bomlik).

D6-Klór--2-oxindol

36,2 g 6-klór-izatint előbb hidrazin--hidráttal, ezt követően pedig nátrium-etoxiddal reagáltatunk etanolban lényegében a fenti C. pontban leírt módon. Ily módon 14,2 g 6-klór-2-oxindolt kapunk.

Op. 196-198 °C.

8. előállításmód

5,6-Difluor- 2-oxin dől

3,4-Difluor-anilint klorál-hidráttal és hidroxil-aminnal reagáltatunk és a terméket kénsavval ciklizáljuk .a 8, előállításmód. A. és B. pontjában megadott módon, így 5,6-difluor-izatint kapunk, amelyet előbb hidrazin-hidráttal, majd nátrium-metoxiddal reagáltatunk a 6. elöállításmódnál megadott módon és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Op. 187—190 ^BC.

9. előállításmód

-Fluor-2-oxindol

11,1 g (0,1 mól) 4-fluor-anilin 200 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben -60^eC-tól -65 °C-ig terjedő hőméréklettartományban cseppenként hozzáadjuk 10,8 g (0,1 mól) terc-butil-hipoklorit 25 ml diklór-metánnal készített oldatát. A keverést 10 percig folytatjuk -60 °C-tól -65 ^eC-ig terjedő hőmérséklettartományban és utána cseppenként hozzáadjuk 13,4 g (0,1 mól) etil-2-(metiltio)-acetát 25 ml diklór-metánnal készített oldatát, A keverést tovább folytatjuk -60 °C-on 1 óra hosszat és utána cseppenként hozzáadjuk -60 °C-tól -65 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban 11,1 g (0,11 mól) trietil-amin 25 ml diklór-metánnal készített oldatát. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, Na₃ S0₄. felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot 350 ml dietil-éterben oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 40 ml 2 n hidrogénklorid-oldatot. Az elegyet ezután éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A fázisokat szétválasztjuk az éteres fázist először vízzel, utána pedig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és Na₂SO₄ felett szárítjuk. A szárított éteres fázist vákuumban bepároljuk és így 17 g narancsos-barna színű szilárd anyagot kapunk, amelyet izcpropil-éterrel triturálunk. A szilárd anyagot ezután etanolból átkristályosítjuk, Ily módon 5,58 g 5-fluor-3-metiltio-2-oxindolt kapunk.

Op. 151,5-152,5 °C.

Analízis CJIaONFS képletre számítva (t%) számított:C 54,80; H 4,09; N 7,10, talált: 54,75;H 4,11 ;N 7,11.

986 mg (5,0 mól) 5-fluor-3-metiltio-2-oxindolt hozzáadunk 2 teáskanálnyi Raney-nikkel katalizátorhoz 50 ml abszolút etanol alatt és utána a reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hoszszat. A katalizátort dekantálással elkülönítjük és abszolút etanollal mossuk. Az egyesített etanolos oldatokat vákuumban bepároljuk és a maradékot diklór-metánbani oldjuk. A diklór-metános oldatot Na₂SO₄ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 475 mg 5-fluor-?-indolt kapunk.

Op. 131-134 °C.

Hasonló módon reagáltatunk 4-trifluor-metil-anilint terc-butil-hipoklorittal, etil-2-(metiltio)-acetáttal és trietil-aminnal. A kapott 3-tiometil-5-trifluor-metil-2-oxindolt Raney-nikkellel redukáljuk és így 5-triíluor-metil-2-oxindolt kapunk.

Op. 189,5-190,5 °C.

10. előállításmód

6-Klór-5-fluor-2-oxindol

130 ml toluolhoz keverés közben hozzáadunk 24,0 g (0,265 mól) 3-klór-4-fluor-aniIint és 13,5 ml (0,166 mól) piridint. A keletkező oldatot körülbelül 0 °C-ra hűtjük és 13,2 ml (0,166 mól) 2-klór-acetil-kloridot adunk hozz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 óra hosszat, utána 100 100 ml 1 n hidrogénklorid-oldattal kétszer, 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal pedig egyszer extraháljuk. A keletkező toluolos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és utána vákuumban betöményítjük. Ily módon 32,5 g N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilint kapunk.

26,63 g N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilint alaposan összekeverünk 64 g vízmentes alumínium-kloriddal és az elegyet 210--230 °C-on melegítjük 8,5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután jég és 1 n hidrogénklorid-oldat elegyében öntjük keverés közben. A keverést 30 percig folytatjux és utána a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtük. A kapott 22,0 g szilárd anyagot feloldjuk 1:1 arányú etil-acetát/hexán-elegyben és 800 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlop eluálását elvégezzük és a frakciókat bepároljuk, így 11,7 g N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilint kapunk, egy másik frakcióból pedig 3,0 g 6-klór-5-fluor-2-oxindolt nyerünk ki. Ez utóbbi anyagot toluolból átkristályosítjuk és így 1,70 g cím szerinti vegyületet kapunk 7 t%-os kitermeléssel.

Op. 196—206 °C.

NMR spektroszkópiás elemzés szerint a termék bizonyos mennyiségű 4-klór-5-fluor-2-oxindollal van szennyezve.

194.165

11. előállításmód

6-Bróm-2-oxindol

9.4 g nátrium-hidridhez hozzáadunk 195 ml dimetil-szulfoxidot, majd hozzácsepegtetjük 22,37 ml dimetil-malonátot. A hozzáadás befejeztével az elegyet 100 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 40 percig. Ekkor 25 g 1,4-dibróm-2-nitro-benzolt adunk egyszerre az elegyhez, majd az egészet 100

C-on tartjuk 4 óra hosszat. Ezt követően az elegyet 1 liter telített ammónium-klorid-oldathoz adjuk. A keletkező elegyet etil-acetáttal extraháljuk és a kivonatokat ammónium-klorid’öldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd MgS0₄ felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/ hexán-elegyből átkristályosítjuk és így 22,45 g dimetil-2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-malonátot kapunk.

17.4 g dimetil-2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-malonát és 4,6 g lítium-klorid 150 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 100 °C-os olajfürdőre helyezzük. A reakcióelegyet 30 óra múlva szobahőmérsékletre hűtjük és utána 500 ml etil-acetát és 500 ml telített nátrium-klorid-oldat elegyébe öntjük. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget további etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél adszorbensen kromatografáljuk, az eluálást pedig etil-acetát/hexán-eleggyel végezzük. Ily módon

9,4 g metil-2-(4-bróm-2-nitro-fenilj-acetátot kapunk.

7.4 g metil-2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-acetát 75 ml ecetsawal készített oldatához hozzáadunk 6,1 g vasport. A reakcióelegyet 100 °C-os olajfürdőre helyezzük. Az oldószert 1 óra múlva vákuumban lepároljuk és a maradékot 250 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot szüljük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktivált szénnel ionmentesítjük és vákuumban bepároljuk. Ily módon 5,3 g 6-bróm-2-oxindolt kapunk fehér színű kristályos szilárd anyag alakjában.

Hasonló módon állítunk elő 1,4,5 -trikIór-2-nitro-benzolból 5,6-diklór-2-oxindolt.

Op. 209-210 °C.

12. előállításmód

5-Bróm-2-oxindolt állíthatunk elő 2-oxindol brómozásával a következő irodalmi helyeken ismertetett módon: Beckett és munkatársai Tetrahedron, 24, 6093 (1968) és Sumpter és munkatársai Journal of the American Chemical Society, 67, 1656 (1945).

Claims (8)

1. Eljárás (I) általános képletű 1,3-diacil-2-oxindol-származékok előállítására, e képletben X hidrogénatom, 5-helyzetű fluor-, klór- vagy brómatom vagy nitrocsoport,

Y hidrogénatom vagy 6-helyzetű fluor·, klór- vagy brómatom,

R* fenilcsoport, fenll-( 1 -3 szénatomos)-alkil-csoport, piridil-, furil-, tienil- vagy 2-tienil-metil-csoport, és

R² 1-5 szénatomos alkilcsoport, k azzaljellemezve, hogy

a) valamely (IV) általános képletű — ahol R¹, X éj Y a fenti — vegyületet egy R²-C(O)-0H általános képletű karbonsav - ahol R² a fenti — aktivált származékával acilézunk közömbös oldószerben, vagy

10 1) valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol

R², X és Y a fenti — egy R¹ -C(=O)-0H általános képletű karbonsav — ahol R¹ a fenti - aktivált származékával acilezünk közömbös oldószerben.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általáros képletű vegyületek előállítására, amelyekben

15 X hidrogénatom vagy 5-helyzetű fluor-, klór- vagy brómatom,

Y hidrogénatom, és

R¹ és R² az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsz1 ituált kiindulási vegyületeket használunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 e m e ζ v e , hogy az acilezést az a) vagy b) eljálásban úgy vitelezzük ki, hogy az R²-C(=O)-0H vagy az R¹ -C(O)-0H általános képletű karbonsav aktivált származékának mólegyenértéknyi mennyiségét/vagy

25 kis feleslegét használjuk, és a reakciót valamely pro'onmentes oldószerben, 1-4 mólegyenértéknyi bázikus szer jelenlétében -25 °C-tól 25 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban végezzük,

4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eliáás, azzaljellemezve, hogy az R² -C(=O)-OH

30 ' agy R' -C(=0)-0H általános képletű karbonsav aktiált származékaként savhalogenidet, R²-C(=0)-0C(=0)-R² vagy R'-C^Oj-O-Cfoj-R¹ szimmetrikus .avanhidridet, R²-C(=0)-0-C(=0)-R³, R*-C(=O)-OCf=O)-R³, R -C(=0)O-C(O)-0R⁴ vagy R'-C^Oj-OC(=O)-OR⁴ általános képletű vegyes savanhidridet,

35 ihol R³ valamely nagytérkitöltésű rövidszénláncú alkilcsoport és R’ rövidszénláncú alkilcsoport, valamely N-hidroxi-imid-észtert, 4-nitro-fenil-észtert, egy iolésztert vagy valamely 2,4,5-triklór-fenil-észtert használunk.

5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poláros, protonmentes oldószerként Ν,Ν-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetimidot, N-metil-pirrolidont vagy dimetil-szulfoxidot használunk.

6. A 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 45 azzaljellemezve, hogy bázikus szerként terrier amint használunk.

7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X hidrogénatom vagy 5-helyzetű klóratom, Y hidrogénatom, R* 2-furil-, 2-tienil·, 3-pirri50 dil- vagy 2-tienil-metil-csoport és R² metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X 5-klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően

55 szubsztituált anyagokból indulunk ki.