HU191146B - New process for preparing aspertame - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás aszpartám, vagyis alfa

- L - aszpartil - L - fenil - alanin - metil - cszler előállítására. Az aszpartámnak a nádcukorhoz és a répacukorhoz hasonlóan édes íze van, és élelmiszerek és italok édeskésére használják, lásd a 3 492 131. számú amerikai szabadalmi leírást.

Az aszpartám egy dipeptid, amelyet úgy állítanak elő, hogy az egyik aminosav aktivált karboxilcsoportja és a másik aminosav aminocsoportja között amidkötést hoznak léire. Az aktiválás azért szükséges, mert ezáltal meg lehet növelni a kondenzáció sebességét és hozamát. A kívánt tiszta peptid előállítása céljából a peptidkötés kialakításában szerepet nem játszó valamennyi egyéb reakcióképes csoportot meg kell védeni, majd a kondenzáció után a védőcsoportokai le kell hasítani.

Az aszpartámot elő lehet állítani az aminocsoportján védett L-aszparaginsav-anhidrid és az L-fenilalanin-metil-észter reagáltatása útján. így az arninocsoportján védett alfa-L-aszpartil- cs béta-L-aszpartil-L-fenil-alanin-mctil-cszter keveréke keletkezik, erről az amin-védőcsoportot le kell hasítani, majd a két izomert szét kell választani.

Amin-védőcsoportként a peptidkémiában szokásos amin-védőcsoportokat, például benzil-oxi-karbonilcsoportot vagy formilcsoportot lehet használni. Közismert tény, hogy e védőcsoportok lehasítása nehéz feladat, ugyanis egyidejűleg a peptidkötés is hasad, cs nemkívánatos melléktermékek, például diketo-piperazin is keletkezik.

Az amin-védőcsoport lehasítását a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, erős savakkal (4 071 511. számú amerikai szabadalmi leírás) vagy hidroxilaminnal (4 021418. számú amerikai szabadalmi leírás) végzik. Höbár ezeket az eljárásokat iparilag alkalmazhatónak tekintik, több hátrányuk is van, így például az alacsony hozam, költséges reagensek, a béta-karboxilcsoport észterezodése, továbbá az észter- és/vagy peptidkötés hidrolízise. Továbbá, az így kapott tennék nem tiszta, ugyanis — számottevő mennyiségben jelenlevő — melléktermékek szennyezik.

Ezért a terméket előállított után meg kell tisztítani, és ez megnöveli a termelés költségeit.

Ismeretes továbbá, hogy az aszpartám előállítás, során az alfa- és béta-izomerek keveréke keletkezik, ezért egy további tisztítási műveletet keli végezni, amelynek során szétválasztják az alfa- és bétaizomert, ugyanis a béta-izomer nem édes ízű. Ez a szétválasztás tovább növeli az előállítás költségeit.

Egy új és nagyon egyszerű eljárást fedeztünk fel, amely nem jár az említett hátrányokkal.

A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az aminocsoportján formilcsoporttal védett aszpartám, vagyis az N - forniil - L - aszpartil - L - fenil - alanin

- metil - észter N-formilcsoportjának eltávolítására, és ezzel egyidejűleg a kívánt alfa-izomernek a bétaizomertől való elválasztására.

Részletesebben, a találmány tárgya eljárás aszpartám előállítására, amely abban áll, hogy az N-formilaszparginsav-anhidrid és L-fenil-alanin-metil-észter kondenzálása útján kapott N-formil-aifa-L-aszpartilés -béta-L-aszpartil-L-fenil-alanin-metil-észter keverékéhez foszforsavat és egy 1 - 4 szénatomos alkanolt adunk. Ekkor a deformilezett izomerek közül csak az egyik, az alfa - N - aszpartil - L - fenil - alanin - metil

- cszler válik ki az elegyből, rosszul oldódó foszfátja formájában.

Az alfa-izomer így kivált foszfátját kiszűrjük, majd bázissal kezelve a szabad aszpartámmá alakítjuk.

Miután a formilcsoportot közvetlenül a kondenzáció során kapott elegyben hasítjuk le, az N-formilaszpartámot nem kell elkülöníteni, és így az előállítás költségei kisebbek.

A találmány szerinti eljárással tovább lehet egyszerűsíteni az alfa - L - aszpartil - L - fenil - alnin - metil

- észter ipari előállítását: nem szükséges a kívánt pepiidet a kondenzáció során szintén keletkező bétaizomertől külön műveletben elválasztani, mivel a védőcsoport lehasítása után csak az aszpariám-foszfát kristályosodik ki a reakcióelegyből.

A találmány szerinti, enyhe körülmények között végzett savas hidrolízis során a peptidkötés nem hasad el, az észtercsoport nem hidrolizá! el, és a szabad béta-karboxilcsoport nem észtereződik.

Végül, a találmány szerinti eljárás során alkalmazott reakciókörülmények között nem keletkezik a nemkívánatos melléktermék, a diketo-piperazin.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési módja szerint a kondenzációs elegyet, amelyben az N-deformilezést közvetlenül elvégezhetjük, egy szerves oldószer cs egy szerves sav alkalmazásával, előnyösen etil-acetát vagy diklór-ctán és ecetsav felhasználásával készítjük el.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vizes foszforsav koncentrációja 501% és 991% között lehet, és előnyösen 85 t%.

A foszforsavat a deformilezni kívánt N-formilaszpartámra számítva 1,2 mól és 5 mól közötti menynyiségben használjuk.

A foszforsavval együtt a reakcióelegyhez adott 1 - 4 szénatomos alkoholként előnyösen metil-alkoholt használunk. A deformifezést szobahőmérséklet és 60 'C közötti hőmérsékleten végezzük, és 4-12 óra alatt játszódik le.

A kívánt tiszta termeket foszfátja formájában a reakció lejátszódása és a reakcióelegy lehűtése után kiszűrjük.

Az így kapott aszpartám-foszfátot ezután úgy alakítjuk szabad aszpartámmá, hogy a foszfátok vizes közegben valamely bázissal, például nátrium-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal semlegesítjük.

A találmány szerinti eljárással igen gazdaságosan lehet aszpartámot előállítani, ugyanis így két, a korábbi eljárásokban szereplő műveletet nem kell elvégezni : nem kell az N-formil-aszpartámot elkülöníteni, és ugyancsak nem kell az alfa- és béta-izomereket szétválasztani. Emellett az elkülönített termék hozama magasabb, mint a korábban ismert eljárásokban.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A példákban szereplő %-ok tömeg%-ot jelentenek/

1. példa

100 g N-formil-alfa- és béta - L - aszpartil - N - fenil

- alanin - metil - észter (amelyben az alfa- és bétaizomerek aránya 8 : 2) 160 ml diklór-etánnal és 40 ml

191 145 ecetsavval készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 360 ml metil-alkoholt és 35,2 ml 85 %-os vizes foszforsavat.

Ezután az elegyet 8 órán át 40 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük. A kikristályosodó alfa - L aszparlil - L - fenil - alanin - mclil - észter - foszfátot kiszűrjük és megszárítjuk.

Hozam (az N-formil-aszpartámra számítva): 85 %.

2. példa g alfa - L - aszpartil - L - fenil - alanin - metil - észter - foszfátot feloldunk 300 ml vízben, az oldat pH-ját 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5,2-re állítjuk, az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált szabad aszpartámot kiszűrjük.

Ily módon 27,9 g (hozam: 73 %) tiszta terméket kapunk, op.: 233 — 235 ’C (bomlik), (uj,²² = +33,2’ (c = l,ecetsav).

3. példa

100 g N-formil-alfa- és béta-L-aszpartil-L-fenilalanin-metil-észter (amelyben az alfa- és béta-izomer aránya 8 : 2) 380 ml etil-acetáttal és 40 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 400 ml metil-alkoholt és 70,4 ml 85 %-os vizes foszforsavat.

Ezután az 1. példában leírt módon eljárva 90 %-os hozammal kapjuk az aszpartám-foszfátot.

4. példa

Az 1. példában leírt módon eljárva, de 85 %-os helyett 99 %-os vizes foszforsavat használva 75 %-os hozammal kapjuk az aszpartám-foszfátot.

5. példa

Az 1. példában leírt módon eljárva, de 85 %-os helyett 50 %-os vizes foszforsavat használva 65 %-os ₅ hozammal kapjuk az aszpartám-foszfátot.

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok

   10 ^L Eljárás N - (L - alfa - aszpartil) - L - fenil - alanin - metil - észter (aszpartám) előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-formil-L-aszparginsav-anhidtid és L-fenil-alanin-metil-észter kondenzálása útján nyert N - formil - L - aszpartil - L - fenil - alanin - metil 1 g észter alfa- és béta-izomerjének nyers elegyét valamely szerves oldószerben, például etil-acetátban vagy diklór-etánban, ecetsav jelenlétében a deformilezni kívánt N-védett aszpartámra számítva 1,
2. 2—5 mólnyi mennyiségben alkalmazott foszforsavval cs I — 4 szen20 atomos alkanollal szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten, 4— 12 óra hosszat kezeljük, az így kapott, rosszul oldódó aszpartám-foszfátot kiszűrjük, majd vízben feloldjuk, és valamely szervetlen bázissal semlegesítjük.

   ₂₅ 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 85 t%-os vizes foszforsav-oldatot használunk.
3. 3. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1—4 szénatomos alkanolként metil-alkoholt használunk.