HU189014B - Process for producing fluoro-methylthio-oxa-cepheme-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing fluoro-methylthio-oxa-cepheme-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU189014B HU189014B HU834424A HU442483A HU189014B HU 189014 B HU189014 B HU 189014B HU 834424 A HU834424 A HU 834424A HU 442483 A HU442483 A HU 442483A HU 189014 B HU189014 B HU 189014B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- carboxylic acid
- ester
- oxa
- equivalents
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új antibakteriális 7β - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - (1 - hidroxi - alkil - 5 tetrazolil) - tíometil - I - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - származékok előállítására. A képletben
R1 R3O- általános képletű csoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkilcsoport, amelyben R3 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benziloxi-karbonil-csoport, tri(l4 szénatomos alkil)-szilil-csoport, diklóracetil-csoport vagy tetrahidropiranil-csoport, és
R2 hidrogénatom, alkálifématom, az alkilrészekben 1 -4 szénatomos alkanoiloxi-alkil- vagy alkoxi-formiloxi-alkil-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, difenil-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-benzil-, indanil-, ftalidil- vagy karboxiftalidil-csoport.
Az 1 általános képletben R1 jelentésében a hidroxi-alkil-csoport lehet például hidroxi-etil-, hidroxipropil-, hidroxi-izopropil- vagy hasonló csoport.
Az I általános képletű vegyűletek gyógyászatilag elfogadható észterei orális vagy parenterális baktériumellenes szerek, így 1-alkanoil-oxi-alkil-, például acetoxi-metil-, propionil-oxi-etil-, pivaloiloxi-metil-észterek; 3-6 szénatomos alkoxi-formiloxi-alkil-, például l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-észter, ftalidil-észter, indanil-észter.
Az I általános képletű vegyűletek a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben hatásosak. Emberben, állatban, növényben vagy romlandó tárgyakban baktérium-növekedés gátlóként, vagy emberi vagy állati élelmiszerekben vagy takarmányokban növekedésserkentő adalékként használhatók. Alkalmazhatók például ember, állat vagy baromfi esetében az érzékeny Gram-pozitív baktériumok, például Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, vagy enterococcusok, vagy Gramnegatív baktériumok, például Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Proteus vulgáris, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, vagy néhány anaerob baktérium, például Bacteroides fragilis által okozott fertőzés kezelésére vagy megelőzésére.
Az I általános képletű vegyűletek más antibakteriális hatású vegyűletek szintézisénél kiindulási anyagként is használhatók.
Az I általános képletű vegyűletek különböző orális vagy parenterális dózisformában önmagukban vagy más együttható anyagokkal együtt használhatók. A gyógyászati készítmények 0,01 és 99 % közötti mennyiségben tartalmazzák az I általános képletű vegyűletet szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóban oldva, diszpergálva vagy szuszpendálva. Ezek lehetnek szilárd készítmények például tabletták, porok, száraz szirupok, pasztillák, granulák, kapszulák, pilulák, szuppozitóriumok vagy hasonlók, vagy folyékony készítmények, például injekciók, kenőcsök, diszperziók, inhaláló szerek, szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok, elixírek vagy hasonlók. Ezek lehtnek ízesítve vagy színezve, és a tabletták, granulák és kapszulák lehetnek bevontak. Lehetnek dózisegység formában. A hordozók mind az I általános képletű vegyület, mind a betegek szempontjából veszélytelenek, és magukba foglalják a szilárdak esetén a kötőanyagokat, például akácmézgát, karboxi-metil-cellulózt, zselatint, glükózt, polivinilpirrolidont, nátrium-alginátot, szorbitot, keményítőt, szirupokat, tragakantát; duzzasztó agyagokat, például bentonitot, kalcium-karbonátot, kalcium-foszfátot, glicint, kaolint, laktózt, sót, szorbitot, keményítőt, cukrot, talkumot; hígítóanyagokat, például kalciamkarbonátot, kaolint, laktózt, keményítőt, szacharózt; szétesést elősegítő anyagokat, például agart, karbonátokat, nátrium-lauril-szulfátot, keményítőt; kenőanyagokat, például bórsavat, kakaóolajat, magnézium-sztearátot, paraffint, polietilén-glikolt, kovasavat, nátrium-benzoátot, sztearinsavat, talkumot; vagy nedvesítő szereket; az oldatokhoz oldószereket, például vizet, puffért, földimogyoróolajat, szézámolajat, metil-oleátot; emulgeálószereket, például akácmézgát, lecitint, szorbitmonooleátot; szuszpendálószereket, például karboxi-metil-cellulózt, glükózt, metil-cellulózt, szorbitot, cukor-szirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, alumínium-sztéarát gélt, hidrogénezett zsírokat; diszpergáló szereket; vagy oldódást elősegítő szereket, vagy mindkét készítmény esetében a konzerváló szereket, például metil- vagy etil-p-hidroxibenzoátot, szorbinsavakat; antioxidánsokat; aromás anyagokat; analgetikumokat; ehető színezőanyagokat; stabilizáló szereket; kötődést elősegítőket, például glicerin mono- vagy dialkanolátjait; vagy hasonlókat.
Az I általános képletű vegyűletek stabilak és hatásosak más β-laktámmal szemben rezisztens baktériumok ellen. Jellemzőik, — például kevesebb Antabuse-szerű rekció, abszorpció eloszlás, metabolizmus, kiválasztás, stb. - jobbak, mint más β-laktámé. Általában helyi alkalmazásra a fiziológiás észterek és szabad savak dózisa 10 pg és 1 mg, orális adagolásra 1 és 2 g között van, és a könnyüfémsók vagy fiziológiás észterek dózisa intravénás vagy intramuszkuláris adagolás esetén 0,2 és 5 g közötti naponta, a baktériumos fertőzés kezelésére vagy megelőzésére. A dózis és a tartomány a baktériumtól és a betegség súlyosságától függően változhat.
Az I általános képletű vegyületeket például a következőképpen állíthatjuk elő:
1) Amidálás
Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy II általános képletű amin vagy reakcióképes származékának és egy III általános képletű fluorozott metiltio-ecetsavnak vagy reakcióképes szárma-21
189 014 zékának reakciójával; ezekben a képletekben, R, R1 és R2 jelentése a fenti.
A II általános képletű amint az 56-32 993 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állíthatjuk elő. A II általános képletű amin reakcióképes származéka a 7-aminocsoportján például szilil-, így trimetil-szilil-, metoxi-dimetil-szilil-; sztannil-, például trimetil-sztannil-; alkilén- (enamino-forma maradéka, például aceton, acetil-aceton, acetoacetát, acetoacetonitril, acetoacetanilid, ciklopentándion, acetilbutanolid); alkilidén-, például l-klór-etilidén-, 1-klór-benzilidén-, 1-metoxi-etilidén-, 1-butoxi-l-fenoxi-etilidén-, propilidén-, benzilidéncsoporttal, vagy savval, amely az aminocsoporttal sót képez, így ásványi savval, például sósavval, kénsavval; karbonsavval, például ecetsavval, borostyánkősavval; szulfonsavval, például metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsawal van aktiválva; vagy a karboxilcsoport a fenti módon védve lehet.
A III általános képletű fluorozott metiltio-ecetsavat úgy állítjuk elő, hogy egy fluor-metíl-halogenidet, egy alkoholos alkoholátot és egy tioglikolátot, például 1-8 szénatomos alkilésztert reagáltatunk. A III általános képletű sav hagyományos módon előállítandó reakcióképes származéka például a savanhidrid, savhalogenid, reakcióképes észter, reakcióképes amid, azid vagy hasonló.
A fenti acilezési eljárás a következő:
a) III általános képletű szabad savval acilezve
A III általános képletű sav 1 vagy 2 mólekvivaiensét a II általános képletű aminnal előnyösen 1 — 2 mólekvivalens kondenzálószer, például karbodiimid, így Ν,Ν'-dietil-karbodiimid, N,N'diciklohexil-karbodiimid; karbonil-vegyület, például karbonil-diimidazol; izoxazolinium só; acilamino-vegyület, például 2 - etoxi -1 - etoxi - karbonil - 1,2 - dihidrokinolin, vagy hasonlók jelenlétében, előnyösen aprotikus oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, amidban vagy hasonló oldószerben vagy ezek elegyében reagáltatjuk.
b) Savanhidriddel acilezve
Ezen anhidridek magukba foglalják a szimmetrikus anhidridet, vegyes anhidridet, amelyet ásványi savval, például foszforsavval, kénsavval, szénsavfélészterrel; 1-5 szénatomos alkánsawal, 7-12 szénatomos aralkánsawal, 1-12 szénatomos szulfonsavval állítunk elő; és intramolekuláris anhidridet, például ketént, izocianátot. A II általános képletű amint vagy reakcióképes származékát előnyösen
1-2 mólekvivalens savanhidriddel 1-10 mólekvivalens savmegkötő, például szervetlen bázis, így alkálifém vagy alkáli-foldfémoxid, -hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát; szerves bázis, például 3-12 szénatomos tercier amin, 4-12 szénatomos aromás bázis; 2-12 szénatomos oxirán, például alkilén-oxid, aralkilénoxid, és hasonlók jelenlétében, előnyösen aprotikus oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, amidban vagy hasonló oldószerben vagy ezek elegyében reagáltatjuk.
c) Savhalogeniddel acilezve
A savhalogenid a klorid, bromid vagy jodid. Előnyösen a savhalogenid 1 - 2 mólekvivalens mennyiségét reagáltatjuk a II általános képletű aminnal vagy reakcióképes származékával 1 — 10 mólekvivalens savmegkötő jelenlétében (lásd b) alatt) halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, ketonban, vízben, dialkil-amidban vagy hasonló oldószerben vagy ezek elegyében.
d) Aktív észterrel acilezve
Ezen észterek közé tartoznak a 2-6 szénatomos enol-észterek, például vinil-észter, izopropenilészter; 6-12 szénatomos aril-észterek, például klórfenil-észter, nitro-fenil-észter, heterogyűrűs észterek, például az 1-hidroxi-benzotriazollal képezett észter; vagy hidroxil-aminnal vagy diacil-hidroxilaminnal és hasonlókkal képezett észterek.
e) Aktív amiddal acilezve
Ilyen amid egy aromás amid, például imidazollal, triazollal, 2 - etoxi - 1,2 - dihidro - kinolinnal, diacil-aniliddel képezett amidok vagy hasonlók.
f) Formimino-vegyületekkel, például N,N - dimetil - formimino - észterrel vagy
g) Más reakcióképes származékokkal
A d) - g) reakciókat úgy hajtjuk végre, hogy a II általános képletű amin vagy reakcióképes származékának 1 mólekvivalens mennyiségét III általános képletű fluorozott metiltio-ecetsav reakcióképes származékának 1 vagy több mólekvivalensével egy aprotikus oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, éterben, ketonban, amidban, észterben vagy hasonló oldószerben vagy ezek elegyében reagáltatjuk.
2) A helyettesített tetrazoliltiocsoport bevezetése
Az I általános képletű célvegyület vagy származéka előállítható egy olyan, IV általános képletű 1 - detia - 1 - oxa - cefem vegyületből, amelynek a
3-helyzet metilcsoportja kilépőcsoporttal helyettesített, és egy V általános képletű tiolból, vagy annak reakcióképes származékából, amelyekben Y jelentése az V általános képletű tiovegyűlettel helyettesíthető kilépőcsoport és R, R1 és R2 jelentése a fenti.
Ilyen kilépőcsoport lehet halogénatom, foszforiloxi-, alkánszulfoniloxi-, diklór-acetoxi-, triklór-acetoxi vagy hasonló aciloxicsoport.
Az V általános képletű vegyület reakcióképes származékai a vegyület alkálifémmel, például nátriummal, káliummal, magnéziummal, kalciummal vagy szerves bázissal, például trietil-aminnal alkotott sói.
Ebben a reakcióban a IV általános képletű kiindulási anyagot az V általános képletű tiollal szükség esetén bázissal együtt, előnyösen iners oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, éterben,ketonban, amidban vagy hasonló oldószerben reagáltatjuk.
189 014
3) Metoxilezés
A 7a-metoxi-csoportnak a 7 - kszi - hidrogén 7 - kszi - (fluorozott metiltio - acetamido) - 3 helyettesített tetrazolil - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsavba vagy reakcióképes származékába való jellegzetes bevitele a következőképpen történik:
a) A 7-hidrogén vegyületet egy N-halogénező szerrel, például terc-butil-hipoklorittal; alkálifém.metoxiddal, például nátrium-metiláttal és redukálószerrel metanolban reagáltatjuk.
b) A 7-kszi-hidrogén vegyületet terc-butil-hipoklorittal és metanollal és bázissal oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatjuk, amely fenillítiumot tartalmaz.
4) A védőcsoportok eltávolítása
i) A védett karboxicsoportoknak megfelelő szabad karboxicsoporttá való alakítása a következőképpen történik:
a) Igen reakcióképes észtereket, amidokat és anhidrideket savat, bázist vagy puffer-oldatot tartalmazó vízzel hidrolizálunk.
b) A halogén-etil-, benzil-, nitro-benzil-, metilbenzil-, dimetil-benzil-, difenil-metil-, trifenil-metilés hasonló észterekből, például platina, palládium vagy nikkel katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel, vagy enyhe körülmények között egy savval és kevés vegyértékű fémmel, például ónnal, cinkkel, kétvegyértékű kromil-sóval; vagy nátrium-ditionittal kapjuk a szabad savat.
c) A benzil-, metoxi-benzil-, metil-benzil-, dimetoxi-benzi!-, terc-alkil-, tritil-, diaril-metil-, cikiopropil-metil-, szulfonil-etil-, ciklopropil-etil- és hasonló észterekből egy savval, például ásványi savval, Lewis savval, szulfonsavval, erős karbonsavval, szükség esetén kation-megkötő, például anizol jelenlétében végzett szolvolízissel kapjuk a szabad savat.
d) A fenacil-, etinil-, p - hidroxi - 3,5 - di(terc butil) - benzil -, és hasonló észtereket bázissal szabad savvá alakíthatjuk.
ii) A hidroxilcsoportok védőcsoportjait a következőképpen távolíthatjuk el:
a) Az igen reakcióképes észter-típusú védőcsoportokat, például a halogén-alkanoil-csoportot vizes bázissal távolítjuk el.
b) Az alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, tercbutil-, terc-alkil-szilil- és hasonló karbonát vagy éter-típusú védőcsoportok savval, például ásványi savval, Lewis savval, erős karbonsavval -50 és 50 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben kationmegkötő jelenlétében távolíthatók el.
c) Az acetál-, enol-éter-, trialkil-szilil- és hasonló éter-típusú védőcsoportokat savval távolítjuk el.
5) Észterezés
Az I általános képletű vegyület vagy reakcióképes származékának karboxilcsoportja alkohollal vagy reakcióképes származékával észtert képez. Ha alkohollal észterezünk, akkor fentebb, az lb) alatt említett kondenzáló szer alkalmazása szükséges. Előnyösen enyhe vagy erélyes reagenst alkalmazunk a mellékreakciók elkerülésére.
Az alkohol reakcióképes származéka a diazovegyület, vagy klorid, bromid, jodid, szulfonát vagy hasonló lehet, és ezt az lb) alatt említett savmegkötővel együtt-alkalmazzuk. A reakcióképes karboxi-származékok a sók és a karbonsavval, szénsavval, szulfonsavval vagy ásványi savval beleértve a hidrogén-halogenideket — képzett vegyes anhidridek.
Az észterezést végezhetjük például úgy, ahogy a következő művek valamelyikében leírták: J. F. W. McOmie szerkesztésében „Protective Groups in Organic Chamistry” 183. oldal, (1973); Plenum Press, N.Y.: S. Patai szerkesztésében „The Chemistry of Carboxylic acids and Esters” a „The Chemistry of Functional Groups” című műben, 505. oldal (1969), Interscience Publ., John Wilex and Sons, Ltd., London; és különböző szabadalmi leírásokban.
6) Sóképzés
A szabad karboxicsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen bázissal sót képeznek. A bázis lehet hidroxid vagy gyenge sav sója, például gyenge karbonsav, szénsav vagy hasonló sója. A só szerves oldószerből való elkülönítése azért előnyös, mivel egyidejűleg tisztítás is végbemegy. A semleges vizes oldat liofilizálása vagy koncentrálása is használható elkülönítésre.
Ezek a reakciók -50°C és 100 °C közötti hőmérsékleten, 0,1 és 20 óra közötti idő alatt, előnyösen száraz vagy kevert közegben mennek végbe.
A reakció oldószere lehet szénhidrogén, például pentán, hexán, oktán, benzol, toluol, xilol; halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, diklór-etán, triklór-etán, klór-benzol; éter, például dietil-éter, metil-izobutiléter- dioxán, tetrahidrofurán; keton, például aceton, metil-etil-keton, ciklohexanon; észter, például etil-acetát, izobutil-acetát, metil-benzoát, nitrocsoportot tartalmazó szénhidrogén, például nitrometán, nitro-benzol; nitril-, például acetonitril, benzonitril; amid, például formamid, acetamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszfortriamid; szulfoxid, például dimetilszulfoxid; karbonsav, például hangyasav, ecetsav, propionsav; szerves bázis, például dietil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, kollidin, kinolin; alkohol, például metanol, etanol, propanol, hexanol, oktanol, benzil-alkohol; viz; ammónia vagy más ipari oldószer vagy ezek elegye.
189 014
A terméket úgy kapjuk, ha a szennyeződéseket, például a reagálatlan kiindulási anyagokat, melléktermékeket, oldószereket, például koncentrálással, szárítással, bepárlással, extrakcióval, szűréssel, kicsapással, mosással és a szokásos feldolgozással, például adszorpcióval, kromatográfiásan, desztillációval, elúcióval, liofilezéssel, kicsapással, kristályosítással való tisztítással eltávolítjuk.
Az I általános képletű vegyületek biztonságosabb baktériumellenes szerek, mint a szerkezetileg hozzájuk közelállók. Például kevesebb mellékhatásuk, például diszulfiram-szerií hatásuk van.
Vizsgálati módszer: 4 patkányból álló csoportnak adjuk a vizsgálandó vegyületet 1 g/kg mennyiségben. 18 óra elteltével 2 g/kg etanolt adunk minden állatnak. Egy további óra eltelte után a patkányokat felboncoljuk, és a máj acetaldehid-dehidrogenáz (ALDH) aktivitását és a vér acetaldehid szintjét (AC) meghatározzuk.
Diszulfiram-szerű aktivitás (R = F2CH-, R' = -CH2CH2OH, R3 = H)
Vizsgált vegyület | A máj ALDH aktivitása | A vér AC szintje |
Kontroll | 16,16 + 0,88 egység | 5,4 + 0,6 g/ml |
I vegyület | 13,81 + 1,20 | 3,5 + 0,9 |
Diszulfiram | 3,53 + 0,22 | 213,4 + 25,6 |
A következő példák a találmányt szemléltetik. A példákban a térfogat a kiindulási β-laktám 1 g-jára vonatkozó millilitert és az ekvivalens 1 mólekvivalensre vonatkoztatott molekvivalenst mutatja. A terméket általában elkülönítjük, ha szükséges oldószerrel, például diklór-metánnal való hígítás, a pH beállítása, vízzel való mosás, szárítás és bepárlás után. A fizikai-kémiai állandók azonosak a más módon előállított termékekével. A példákban AOM acetoxi-metil-, Cbz benziloxikarbonil-, ECE etoxi-karbonil-oxi-etil-, PH fenil-, PMB p-metoxi5 benzil-, POM pivaloil-oxi-metil-, Tbz p-metiibenziloxikarbonil-, és THP tetrahidropiran-2-ilcsoportot jelent. A fizikai állandókat az I — III. táblázatokban adjuk meg.
1. példa (Amidálás; [A] reakció vázlat)
7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi -3-(1-(2- benzil - oxi - karbonil - oxi - etil) - IH
- tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 20 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter (1) R3=PhCH2OCO-, R2 - -CHPh?
millimól 7β - amino - 7a - metoxi -3-(1-(2benzil - oxi - karbonil - oxi - etil) - IH - tetrazol 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 25 - karbonsav - difenil - metil - észter (IR/Nujol/: 3340, 1785, 1758, 1720, 1632 cin-1) 1 — 3 térfogat diklór-metánnal készült oldatához 1—2 ekvivalens piridint, vagy kollidint, valamint 1-1,5 ekvivalens 30 difluor-metiltio-aceteil-kloridot adunk, -20°C és 0 °C közötti hőmérsékleten, és az elegyet 0,2 — 1 óra hosszat keverjük, majd etil-acetáttal vagy diklórmetánnal hígítjuk, telített nátrium-klorid-oldattal vagy vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 35 mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk. Hozam: 75 %.
(2) A fentihez hasonló módon a megfelelő 7β amino - 7a - metoxi -3-(1-(2- védett hidroxi 40 etil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1
- oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - észterből a következő vegyületeket állítjuk elő:
a) R2 = terc-butil-,
b) R2 = POM,
c) R2 = p-metoxi-benzil-csoport,
d) R2 = difenil-metil-csoport,
e) R2 = difenil-metil-csoport 0 R2 = difenil-metil-csoport,
g) R2 = difenil-metil-csoport,
h) R2 = difenil-metil-csoport, j) R2 = difenil-metil-csoport, az IA képletben r3 _ terc-butil-csoport,
R3 = hidrogénatom
R3 = benzil-oxi-karbonilcsoport,
R3 = hidrogénatom, op.: 170-172 ’C, R3 = diklór-acetil-csoport,
R3 = benzil-oxi-karbonil-csoport,
R3 = p-metil-benziloxi-karbonil-csoport R3 = tetrahidro-piran-2-il-csoport,
R3 = dimetil-terc-butil-szilil-csoport.
189 014 (3) Ugyanezen terméket állíthatjuk elő a következő körülmények között acilezve:
1. Ha a kiindulási aminban R2 hidrogénatom, a vegyületet 10 térfogat, 2,5 ekvivalens nátriumhidrogén-karbonátot tartalmazó vizes oldatban oldjuk, és ehhez 1,1 ekvivalens savkloridot csepegtetünk. Az elegyet - 5 ’C és 40 °C közötti hőmérsékleten tartjuk 0,5 — 2 óra hosszat.
2. ' Ha a kiindulási aminban R2 hidrogénatom, az amint trimetil-szilil-kloriddal és 1,2 ekvivalens trietil-aminnal O-szililáttá alakítjuk, majd 4 ekvivalens piridint adunk hozzá és ezután 1,1 ekvivalens savkloriddal — 30 ’C-on 30 perc és 2 óra közötti időtartamig reagáltatjuk, majd a kapott szilil-észtert savval hidrolizáljuk.
3. A kiindulási amin, 4 ekvivalens pikolin, triklór-etán és 1,1 ekvivalens savklorid elegyét 0 °C és - 30 ’C közötti hőmérsékleten 0,5 - 3 óra hosszat keverjük.
4. A kiindulási amin, 2 térfogat dimetil-formamid, 10 térfogat etil-acetát, 1,1 ekvivalens trietilamin, 1,2 ekvivalens savklorid és 20 térfogat diklór-metán elegyét 0 ’C és — 30 ’C közötti hőmérsékleten 0,5- 2 óra hosszat keverjük.
5. A kiindulási amin, 10 térfogat kloroform, 10 térfogat dimetoxi-etán, 1,5 mól piridin és a karbonsavból izobutoxi-hangyasawal képezett vegyes anhidrid 1 - 2 ekvivalensének elegyét - 5 ’C és 10 °C közötti hőmérsékleten 0,5 — 6 óra hosszat keverjük.
6. A kiindulási amin, 10 térfogat etil-acetát, 10 térfogat 1,2-diklór-etán, 1,5 ekvivalens 4-metilmorfolin és a karbonsavból képezett szimmetrikus anhidrid 1,1 ekvivalensének elegyét 10 perctől 2 óráig terjedő ideig forraljuk.
7. A kiindulási amin, 10 térfogat diklór-metán,
1,5 ekvivalens piridin és a karbonsavból metánszulfonsavval képezett vegyes anhidrid 1,1 ekvivalensének elegyét 0 °C és 35 ’C közötti hőmérsékleten
1-3 óra hosszat keverjük.
8. A kiindulási amin, 5 térfogat dimetil-formamid, 1,3 ekvivalens dimetil-anilin és a karbonsavból és dimetil-formamidból álló Vilsmeier reagens
1,1 ekvivalensének elegyét 25 °C-on 1 - 5 óra hoszszat keverjük.
9. A kiindulási amin, 10 térfogat etil-acetát, 1,5 ekvivalens piridin és a karbonsavból dietil-hidrogén-foszfáttal képezett vegyes anhidrid elegyét 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten 1-5 óra hosszat keverjük.
10. A kiindulási amin, 7 térfogat etil-acetát, 10 térfogat diklór-metán, 2 ekvivalens piridin és a karbonsavból diklór-foszforsawal képezett vegyes anhidrid 1,1 ekvivalensének elegyét O’C és 30’C közötti hőmérsékleten 1 — 3 óra hosszat keverjük.
11. A kiindulási amin, 1,5 ekvivalens lutidin, 10 térfogat diklór-metán és a karbonsavból monoklór - foszforsav - dimetil - amiddal képezett vegyes anhidrid elegyét 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten 1-4 óra hosszat keverjük.
12. A kiindulási amin, 1,1 ekvivalens karbonildiimidazol, 10 térfogat tetrahidrofurán, 5 térfogat dimetil-acetamid és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét 0 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten 1 - 5 óra hosszat keverjük.
13. A kiindulási amin, 10 térfogat diklór-metán, 5 térfogat dimetil-formamid, 1-1 ekvivalens Ν,Ν diciklohexil - karbodiimid, 1,2-ekvivalens pikolin és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét 5 óra hosszat forraljuk.
14. A kiindulási amin, 10 térfogat diklór-metán,
1,1 ekvivalens 2 - etoxi - 1 - etoxi - karbonil - 1,2 - dihidrokinolin, 1,1 ekvivalens Ν,Ν' - diciklohexilkarbodiimid és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét 0 ’C és 35 ’C közötti hőmérsékleten 1 — 6 óra hoszszat keverjük.
15. A kiindulási amin, 30 térfogat diklór-metán,
1,1 ekvivalens cianur-klorid, 4 ekvivalens piridin és
1,1 ekvivalens karbonsav elegyét — 30 ’C és 20 °C közötti hőmérsékleten 0,5 — 2 óra hosszat keverjük.
16. A kiindulási amin, 3 térfogat diklór-metán,
1.1 ekvivalens foszforil-klorid- 1,5 ekvivalens piridin és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét — 10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 20 perctől 2 óráig terjedő ideig keverjük.
17. A kiindulási amint trimetil - szilil - kloriddal a megfelelő N - trimetil - szilil - vegyületté alakítjuk, és ezt 1,5 ekvivalens foszforil-kloriddal, 1,2 ekvivalens karbonsavval és 4 ekvivalens piridinnel 5 súlyrész diklór-metánban 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon 0,5-2 óra hosszat reagáltatjuk.
18. A kiindulási amin, 8 térfogat diklór-metán,
1,5 ekvivalens tionil-klorid, 2,5 ekvivalens piridin és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét - 30 ’C és 0 °C közötti hőmérsékleten 1 - 5 óra hosszat keverjük.
19. A kiindulási amin, 20 térfogat diklór-metán,
2.1 ekvivalens 1 - hidroxi - benzotriazol, 2,5 ekvivalens Ν,Ν' - diciklohexil - karbodiimid és 2 ekvivalens karbonsav elegyét 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten 1- 15 óra hosszat keveijük.
20. A kiindulási amin, 5 térfogat diklór-metán,
1.5 ekvivalens trifluor-ecetsavanhidrid, 3 ekvivalens piridin és 1,5 ekvivalens karbonsav elegyét 0 °C és 50 ’C közötti hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük.
21. A kiindulási amin, 10 térfogat diklór-metán,
1.2 ekvivalens dietil - hidrogén - foszfát - bromid,
2.5 ’C 4 - metil - morfolin és 1,2 ekvivalens karbonsav elegyét 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten 1 - 3 óra hosszat keverjük.
22. A kiindulási amin, 10 térfogat etil-acetát, 1,1 ekvivalens di(2 - piridil) - diszulfid, 1,1 ekvivalens trifenil-foszfin és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét 10 CC és 50 ’C közötti hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük.
23. A kiindulási amin, 3 térfogat diklór-metán, ekvivalens 1,3,5 - tripiridinium - triazin - triklorid és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét -10’C és 10 CC közötti hőmérsékleten 1 — 5 óra hosszat keverjük.
24. A kiindulási amin, 30 térfogat széntetraklorid, 1,5 ekvivalens 4 - metil - morfolin, 1,1 ekvivalens trisz(dietil - amino) - foszfin és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét —20 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat.
189 014
25. A kiindulási amin, 10 térfogat dioxán, 2 ekvivalens N,N' - diciklohexil - karbodiimid és a karbonsavból képezett ftalimid 2 ekvivalensének elegyét 10 °C és 50 ’C közötti hőmérsékleten 2 — 8 óra hosszat keverjük.
26. A kiindulási amin, 10 térfogat metil-izobutilketon, 1,5 ekvivalens N,N' - diciklohexil - karbodiimid és a karbonsavból képezett szukcinimid 1,5 ekvivalensének elegyét 0 ’C és 40 °C közötti hőmérsékleten 2-9 óra hosszat keverjük. 1
27. A kiindulási amin, 20 térfogat diklór-metán, ekvivalens piridin, 3 ekvivalens N,N' - diciklohexil - karbodiimid és a karbonsavból képezett 1 - oxi - benzotriazolil - észter 3 ekvivalensének elegyét 10’C és 50’C közötti hőmérsékleten 5-10 óra 1 hosszat keverjük.
28. A kiindulási amin, 3 térfogat kloroform, 1 térfogat toluol, 2 ekvivalens pikolin, 1 ekvivalens oxalil-klorid és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét -50°C és 10 ’C közötti hőmérsékleten 10 perctől 2 2 óráig terjedő ideig keverjük.
2. példa (A heterogyűrűs tiocsoport bevezetése:
[BJ reakcióvázlat)
7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol - 5 - il]
- tiometií - Ϊ - detia - Ϊ - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - difenil - metil - észter (1) (R3 = H, R2 = -CHPh2)
Millimól 7β - (difluor - metiltio - acetamido) 5 7a - metoxi - 3 - klór - metil - 1 - detia - 1 - oxa 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 1 - 2 térfogat N,N - dimetil - formamiddal készült oldatához 1 - 2 ekvivalens nátrium -1-(2- hidroxi • etil) - IH - tetrazol - 5 - il - tiolát 1 — 2 térfogat N,N 0 - dimetil - formamiddal vagy metanollal készült oldatát adjuk, és az elegyet — 10 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten 20 perctől 5 óráig terjedő ideig keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 5 etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk. Hozam: 80-95 %.
(2) A fentiekhez hasonló módon 0,1 ekvivalens tetrabutil - ammónium - bromid, 1,1 ekvivalens 1 • (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol - 5 - il - tiol, 1,1 3 ekvivalens nátrium-hidroxid és 7β - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - klór - metil - 1 detia -1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil
- metil - észter diklór-metánban végbemenő reakci- ójával ugyanazt a terméket kapjuk. Hozam: 3 70-84 %.
A fentiekhez hasonló módon a megfelelő 7β (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi 3 - klór
- metil 1 - detia -1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav 3 - észterből és a megfelelő l-2-R3-védett hidroxi etil) - 1H - tetrazol - 5 - il - tiol - nátrium - sóból a következő vegyületeket állítjuk elő:
a) R2=terc-butil-csoport,
b) R2 = difenil-metil-csoport,
c) R2 = difenil-metil-csoport,
d) R2 = difenil-metil-csoport,
e) R2 = p-metoxi-benzil-csoport,
f) R2 = 2,2,2-triklór-etil-csoport.
R3 - terc-butilcsoport,
R3 = tetrahidropiran-2-il-csoport,
R3 = diklór-acetil-csoport,
R3 — benzil-oxi-karbonil-csoport,
R3 = p-metil-benzil-oxi-karbonil-csoport, R3 = hidrogénatom
Az itt kiindulási anyagként használt 7β - (difluor
- metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - klór - metil
- 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav észtereket a következőképpen ([C] reakcióvázlat) állíthatjuk elő:
7β - amino - 7a - metoxi 3 - klór - metil - 1 - detia
- 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - észter 5-10 térfogat diklór-metánnal készült oldatához 2—10 ekvivalens piridint vagy pikolint és 1-1,5 ekvivalens difluor - metiltio - acetil - kloridot adunk, és az elegyet nitrogén alatt - 30 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten 10 perctől 2 óráig terjedő ideig keverjük. Az elegyet vizes nátrium - hidrogén - karbonáttal és vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék a 7β - (difluor - metiltio acetamido) - 7a - metoxi - 3 - klór - metil - 1 - detia
- 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav megfelelő észtere. Hozam: 50-93 %.
3. példa (A védöcsoport eltávolítása, [DJ reakcióvázlat) (1) A karboxi- és hidroxil-védőcsoportok eltávolítása
7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi
- 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol - 5 - il]
- tiometií - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav (a) (R2 = difenil - metil - csoport, R3 = hidrogénatom
A 7β - (difluor - metiltio - acetamido) - Ία metoxi - 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol
- 5 - il] - tiometií - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem4 - karbonsav - difenil - metil - észter 1 ekvivalensének 5 térfogat diklórmetánnal készült oldatához 0—10 ekvivalens anizolt és 1 - 5 ekvivalens alumí-71
189 014 nium-kloridot vagy titán-tetrakloridot adunk, és az elegyet — 45 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 — 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet híg sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A savat összegyűjtjük és etil-acetátból, aceton és diklór-metán vagy metanol és éter elegyből átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 95 %.
(b) A7 (a) eljárásban alkalmazott alumíniumkloridot 0,3 - 3 súlyrész trifluor-ecetsavval helyettesítve ugyanazt a vegyületet kapjuk közel kvantitatív hozamban.
(c) A 2 - 5 súlyrész diklór-metánt és a titán-tetrakloridot vagy alumínium-kloridot diklór-metán és nitro-metán 1 : 1 arányú elegyének 5—12 súlyrészével és ón-kloriddal helyettesítve, az (a) vagy (b) reakciót megismételve ugyanazokat a termékeket kapjuk 85 - 98 %-os hozamban.
(d) Az (a) —(c) körülmények között dolgozva ugyanazokat a vegyületeket állítjuk elő a következő szerkezetű anyagokból kiindulva: '
i) R2 = difenil-metil-csoport, (ii) R2 = p-metoxi-benzil-csoport, (iii) R2 = terc-butil-csoport, iv) R2 = difenil-metil-csoport,
v) R2 = difenil-metil-csoport,
4. példa (Sóképzés)
7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi -3-(1-(2- hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il]
- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - kálium - illetve - nátrium - só.
(1) 2 milliónál 7β - (difluor - metiltio - acetamido)
- 7a - metoxi -3-(1-(2- hidroxi - etil) - 1H tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 cefem - 4 - karbonsav etil - acetáttal készült oldatához 1 — 1,5 ekvivalens 3 mólos metanolos kálium 2 - etil - hexanoát - oldatot adunk, és az elegyet 0,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel keverve a megfelelő kálium-sót kapjuk. Hozam: 81 %.
(2) 1 ekvivalens fenti karbonsavat 1 ekvivalens vizes 1 mólos nátrium - hidrogén - karbonát oldatban oldunk és hagyományosan liofilizálunk. Ezt a sót vízben, intravénás injekcióformájában, vagy
R3 = benzil-oxi-karbonil-csoport,
R3 = p-metil-benzil-oxi-karbonil-csoport,
R3 = terc-butil-csoport,
R3=tetrahidropiran-2-il-csoport,
R3 = dimetil-terc-butil-szilil-csoport.
(4) Tetrahidropiranil-csoport eltávolítása
7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi
- 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il]
- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - difenil - metil - észter.
millimól 7β - (difluor - metiltio - acetamido) 7a - metoxi 3 - [1 - (2 - (tetrahidropiran - 2 - iloxi)
- etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil
- észter 2 ml metanollal készült oldatához 0,1 ml 1 n sósavat adunk, és az elegyet 1 — 2 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén karbonáttal semlegesítjük és bepároljuk. A maradékot aceton és benzol elegyéből átkristályosítjuk, így a 2(1) példa szerinti difenil metil - észterrel azonos terméket kapunk.
(5) Diklór - acetil - csoport eltávolítása
7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi -3-(1-(2- hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il]
- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - difenil - metil - észter millimól 7β - (difluor - metiltio - acetamido) 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - diklór - acetoxi - etil) - 1H
- tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3
- cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 10 ml acetonnal készült oldatához 1 ml vizes 1 n nátrium - hidrogén - karbonát oldatot adunk, és az elegyet 30 percig forraljuk. A reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük és bepároljuk az aceton eltávolítására. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így a 2(1) példa szerinti difenil - metil - észterrel azonos terméket kapunk. Hozam: 76 %.
orálisan glicein-monooktanoátíal készült szuszpenzió formájában napi 2 g-os dózisban adjuk érzékeny Staphylococcus aureus által okozott fertőzés, kezelésére.
MIC: Escherichia coli = <0,1 pg/ml.
5. példa (Gyógyászatilag elfogadható észter előállítása)
7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi -3-(1-(2- hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il]
- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - pivaloil - oxi - metil - észter.
(1) 1 millimól 7β - (difluor - metiltio - acetamido)
- 7a - metoxi 3-(1-(2- hidroxi - etil) - 1H - tetrazol
- 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem 4 - karbonsav - káliumsó 2-5 súlyrészt N,N dimetil - formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 1-2 ekvivalens jód- - metil - pivalátot adunk, és az elegyet 0,25-2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, jeges vizes nátrium - hidrogén - karbonáttal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 67 %.
(2) A fenti kálium-sót nátrium-sóval helyettesítve, és a fenti reakciót megismételve ugyanazt a terméket kapjuk. Hozam: 72 %.
(3) A jód - metil - pivalátot jód - metil - acetáttal vagy jód - etil - etoxi - formiáttal helyettesítjük és a fenti reakciót megismételjük, így a megfelelő ace-81
189 014 toxi - metl - vagy etoxi - karbonil - oxi - etil - észtert (poláris és apoláris izomerek) kapjuk.
(4) Az (1) alatt leírt módon a karbonsav - kálium
- sóval ftalidil - bromidot reagáltatunk, így a megfelelő ftalidil - észter észtercsoportjánál két sztereo- 5 izomer (poláros és apoláros) keletkezik.
(5) A karbonsavat 5 - indanollal és metánszulfonil - kloriddai piridin jelenlétében —10 ’C-on 90 percig reagáltatjuk, így a megfelelő indanil-észtert kapjuk. 10 (6) 250 mg, az (1) szerint előállított pivaloil - oxi
- metil - észtert, 150 mg kukoricakeményítőt és 5 mg magnézium-sztearátot összekeverünk, granulálunk és zselatin kapszulába töltünk. Ezekből a kapszulákból 1 - 3-at naponta háromszor adunk be 15 orálisan a betegnek, az érzékeny Staphylococcus aureus által okozott fertőzés kezelésére.
(7) Hasonlóképpen kapszulázzuk a (3) szerint előállított acetoxi - metil - észtert vagy etoxi - karbonil - oxi - etil - észtert és orálisan adagoljuk 2 ugyanazon fertőzés kezelésére.
6. példa 25 (Metoxilezés)
7β - (Difluor - metil - tio - acetamido) - 7a metoxi - 3 - [1 - (2 - benzil - oxi - karbonil - oxi - 30 etil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1
- oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil észter g 7a - (difluor - metiltio - acetamido) - 3 - [1 (2 - benzil - oxi - karbonil - oxi - etil) - IH - tetrazol 35
- 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 1,1 ekvivalens piridint és 2 ekvivalens klórt adunk jeges hűtés közben. 3 ekvivalens metanolos lítium-metoxid oldatot 40 adunk a —50’C-ra hűtött elegyhez, és az oldatot óra hosszat állni hagyjuk. Ezután ecetsavval semlegesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárolva 3,5 g cím szerinti terméket kapunk.
7. példa (Védöcsoport bevitele) (1) R3 = benzil - oxi - karbonil - csoport 7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi
-3-(1-(2- benzil - oxi - karbonil - oxi - etil) - IH
- tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3
- cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 55 7β - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi
- 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol - 5 - il]
- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - difenil - metil - észter 40 térfogat diklór-metánnal készült oldatát 0’C-ra hűtjük és 5,6 6 ekvivalens piridint, valamint 1,5 ekvivalens klór hangyasav - benzil - észtert adunk hozzá. Az elegyet 0 ’C-on 6 óra hosszat és 25 ’C-on 3 óra hosszat keverjük. A' reakcióelegy szokásos feldolgozása után a cím szerinti terméket kapjuk. Hozam: 95 %. Ez a termék azonos az 1. példa (2)0 termékével. (2) R3 = terc - butil - dimetil - szili! - csoport
7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi
- 3 - [1 - (2 - tere - butil - dimetil - szilil - oxi - etil)
- IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa
- 3 - cefem - 4 - akrbonsav - difenil - metil - észter
7β - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi
- 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol - 5 - il]
- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - difenil - metil - észter 3 térfogat N,N
- dimetil - formamiddal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük és 1,4 ekvivalens 4 - metil - morfolint valamint
1,4 ekvivalens tere - butil - dimetil - szilil - kloridot adunk hozzá. Az elegyet 0’C-on 1,5 óra hosszat keverjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, amikoris olajos anyag marad vissza. Ezt kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és így a cím szerinti termékeket kapjuk, amely az 1. példa (2)j) termékével azonos. Hozam: 95 %.
Hasonlóképpen, az 1. példa (2) a) - j) termékeit az irodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
8. példa
7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi
- 3 - [1 - (2 - hidroxi - propil) - IH - tetrazol - 5 il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - difenil - metil - észter (1) Amidálás
Az 1.(2) példa szerinti eljárást ismételve, de a 7β
- amino - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil) - 1 - detia - 1 - oxa
- 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észtert 7β - amino - 7a - metoxi 3-(1-(2- hidroxi - propil)
- IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa
- 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észterrel helyettsítve a cím szerinti terméket kapjuk.
A kiindulási amint az oldalláncnak megfelelő karbonsavval vagy reakcióképes származékával az 1 példa (3) 1)-28) szerinti körülmények között reagáltatva a 8.1) példa termékét kapjuk.
(2) A heterogyürüs tiocsoport bevezetése
A 2. (1) példa szerinti eljárást ismételve, de az 1
- (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol - 5 - il - tiol nátrium - sót 1 - (2 - hidroxi - propil) - IH - tetrazol
- 5 - il - tiol - nátrium - sóval helyettesítve a 8(1) példa szerinti terméket kapjuk.
(3) Az észtercsoport eltávolítása
7β - (Difluor - metiltio - acetamido - Ία - metoxi
3-1-(2- hidroxi - propil) - IH - tetrazol - 5 - il]
- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav
A 3. példa (l)a eljárását megismételve, és a 7β (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 [1 - (2 - hidroxi - etil) -1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil
- 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav difenil - metil - észtert 7β - (difluor - metiltio acetamido) - 7a - metoxi -3-(1-(2- hidroxi propil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia
189 014
- 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil
- észterrel helyettesítve a cím szerinti savat kapjuk.
(4) Sóképzés és pivaloil - oxi - metil - észter előállítása
A 4. példa szerinti eljárást ismételve, és a 7β dtfluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - [1
- (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil
- 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsavat 7β
- (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3
- [1 - (2 - hidroxi - propil) - IH - tetrazol - 5 - il] tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsavval helyettesítve a 7β - (difluor - metiltio
- acetamido) - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - hidroxi 5 propil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia
- 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - kálium - sót kapjuk, és ezt a terméket az 5. példában pivaloil
- oxi - metil - észtert állítjuk elő.
I. táblázat
IA általános képletű vegyületek
Sorszám
R2
R3
IR-spektrum (CHCl3)cm_1
NMR (CDC13), ppm
1. | H | H | 3440, 1780, 1790, 17190 1680 (KBr). | (CDjSOCDj); 3,42 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,75 (t, J = 6Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,33 (t, J = 6Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,07 (s, IH), 7,03 (t, J = 56Hz, IH), 9,22 (s, IH). |
2. | Na | H | 3400, 1766, 1687, 1610 (KBr). | (D2O): 4,00 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,47 (t, J - 6Hz, 2H), 4,57,4,74 (ABq, J = 7,5Hz, 2H), 5,01 (t, J = 6Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,13 (s, IH), 7,58 (t, J = 56Hz, IH). |
3. | ch2ccl3 | H | 3390, 1792, 1738, 1696. | (CDC13 + CD3SOCD3 (1:1): 3,46 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,8Hz, 2H), 4,2-4,9 (m, 8H), 5,01 (s, IH), 7,15' (t, J = 56Hz, IH), 9,13 (s, IH). |
4. | t-C4H9 | t-C4H9 | 1775, 1700 | |
5. | PMB | Tbz | 3300, 1792, 1716. | |
6. | PMB | Cbz | 1790, 1755, 1709. | |
7. | CHPh2 | H | op.: 170-172 C. | |
8. | CHPh2 | C12CHCO- | 1780, 1721. | |
9. | CHPh2 | PhCH2O- CO- | 3375, 1785, 1746, 1703, 1624, 1391. | 3,53 (s, 5H), 4,19 (s, 2H), 4,37 (s, 4H), 4,57 (s, 2H), 5,03 (s, IH), 5,07 (s, 2H), 6,89 (s, IH), 6,89 (t, J = 56Hz, IH), 7,07-7,75 (m, 11H). op.: 134-136’C. |
10. | CHPh2 | MePh- CH2OCO- | 3375, 1787, 1746, 1708, 1630, 1398, 1262, 1078. | 2,30 (s, 3H), 3,53 (s, 5H), 4,20 (s, 2H), 4,38 (s, 4H), 4,57 (s, 2H), 5,02 (s/3H), 6,87 (s, IH), 6,87 (t, J = 56Hz, IH), 7,03-7,63 (m, 15H). |
rbz = | p-metil-benzil-oxi-karbonil-csoport. | |||
11. | CHPh2 | THP | 3400, 1785, 1705. | |
12. | CHPh2 | Si(CH3)2- tc4h9 | 3365, 1784, 1720, 1700, 1624, 1600, 1390, 1250, 1123, 1066. | 0,10 (s, 3H), 0,17 (s, 3H), 0,78 (s, 9H), 3,53 (s, 5H), 3,90 (t, J = 5,5Hz, 2H), 4,05-4,38 (m, 4H), 4,60 (széles s, 2H), 5,03 (s, IH), 6,90 (s, IH), 6,90 (t, J = 56,4Hz, IH), 7,20-7,6 (m, |
11H).
-101
189 014
Sorszám
R2
R3
13. AOM H
14. POM H
15. POM H
16. Ftalidil (polá- H ros izomer
17. (Apoláros izomer)
18. ECE (Poláros H izomer)
19. (Apoláros izomer)
20. indanil H
21. 4 - karboxi - H ftalidil - dl elegy
I. táblázat (folytatás)
IR-spektrum (CHC13) cm-1
NMR (CDC13), ppm
3400, 1790, 1780, (CDC13 + CD3SOCD3 (2 : 1): 2,13 (s, 3H),
1740, 1700, 1632. 3,51 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,93 (t, J = 6Hz),
4,29 (t, J = 6Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,61 (s, ’ 2H), 5,06 (s, IH), 5,83, 5,98 (q, J = 6Hz, 2H),
7,09 (t, J = 56Hz, IH), 9,11 (1 H).
3392, 1790, 1751, 1,22 (s, 9H), 3,50 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 4,05 (t,
1700, 1632. J = 4,5Hz, 2H), 4,21 (s,2H), 4,37 (t, J = 4,5Hz,
2H), 4,57 (s, 2H), 5,03 (s, IH), 5,82, 5,95 (q, J = 6Hz, 2H), 6,92 (t, J = 56Hz, IH), 7,34 (s, IH).
3392, 1792, 1756, 1,13 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,57, 2,66 (q,
1700, 1631. J = 6Hz, IH), 3,53 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 4,03 (t, 4,5Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,37 (t, J = 4,5Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 5,04 (s, IH), 5,83, 5,95 (ABq, J = 6Hz, 2H), 6,93 (t, J = 56Hz, IH), 7,43 (s, IH).
3380, 1794, 1736, (CDC13 + CD3SOCD3 (1 : 1): 3,39 (s, 3H),
1700. 3,53 (s, 2H), 3,7-4,5 (m, 6H), 4,60 (s, 2H),
5,01 (s, IH), 7,08 (t, J = 56Hz, IH), 7,55 (s, IH), 7,6-8,0 (m, 5H), 9,15 (s, IH).
3381, 1795, 1739, (CDC13 + CD3SCOD3 (1 : 1): 3,41 (s, 3H),
1705. 3,56 (s, 2H), 3,93 (t, J = 5,8Hz, 2H), 4,30 (s,
2H), 4,36 (t, J= 5,8Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,01 (s, IH), 7,08 (t, J = 56Hz, IH), 7,46 (s, IH), 7,55-8,0 (m, 5H), 9,06 (s, IH).
3400, 1793, 1765, 1,29 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,60 (d, J = 6Hz, 3H),
1702. 3,51 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,8-4,5 (m, 8H),
4,60 (s, 2H), 5,06 (s, IH), 6,83, 6,95 (ABq, J = 5,6Hz, IH), 6,96 (t, J = 56Hz, IH), 7,55 (s, IH).
3395, 1790, 1760, 1,30 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,60 (d, J = 6Hz, 3H),
1702. 3,53 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,9-4,5 (m, 8H),
4,63 (s, 2H), 5,06 (s, IH), 6,83, 6,95 (ABq, J = 5,6Hz, IH), 6,96 (t, J = 56Hz, IH), 7,53 (s, IH).
3400, 1790, 1731, 1,9-2,3 (m, 2H), 2,75-3,15 (m, 4H), 3,53 (s,
1700. 5H), 4,02 (széles s, 2H), 4,2-4,5 (m, 4H),
5,12 (s, IH), 6,91 (t, J = 56Hz, IH), 6,95-7,3 (m, 3H), 7,63 (s, IH).
(CD3COCD3): 3,11 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,71 (t, J = 5,8Hz, 2H), 3,8-4,4 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 4,80 (s, IH), 6,96 (t, J=56Hz, IH), 7,4-8,4 (m, 5H).
-111
189 014
II. táblázat
Kiindulási II általános képletű aminok
Sor- szám | R2 | R3 | CTCU™' NMR (CDCU, ppm |
22. | CHPh2 | Cbz | 3340, 1785, 1758, op.: 112,5-114,5 °C. 3,13 (széles s, 2H), 3,44 1720. (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,49 (s, 4H), 4,63 (s, 2H), 4,89 (s, IH), 5,05 (s, 2H), 6,83 (s, IH), 7,1-7,8 (m, 15H). |
23. | CHPh2 | Tbz | 3410, 3340, 1790, op.: 135- 138,5 °C. 2,17 (széles s, 2H), 2,31 1754, 1721 (nujol). (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 4,24 (s, 4H), 4,41 (s, 4H), 4,61 (ABq, 2H), 4,84 (s, IH), 5,05 (s, 2H), 6,92 (s, IH), 7,05-7,7 (m, 14H). |
III. táblázat | |||
IB általános képletű vegyületek (Rl- 2-oxipropil) | |||
Sor- szám | R2 | R3 | CHCU NMR <CDCI’>' |
24. | H | H | 1762,1680, 1605(nujol)· |
25. | POM | H | 3380, 3130, 1792, 1751,1700. |
26. | CHPh2 | H | 3370, 1785, 1715, 1703 |
27. | CHPh2 | PHCH2O- CO- | 3498, 3282, 1768, 1708, 1673, 1626. |
Szabadalmi igénypontok
Claims (6)
1. Eljárás az I általános képletű 7β - [(difluor metiltio) - acetamido] - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 hidroxi - alkil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav származékok - ebben a képletben
R1 R3O- általános képletű csoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkilcsoport, amelyben R3 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, θθ adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benziloxi - karbonil - csoport, tri(l-4 szénatomos alkil) - szilil - csoport, diklór - acetil - csoport vagy tetrahidropiranil csoport, és
R2 hidrogénatom, alkálifématom, az alkilrészekben 1-4 szénatomos aikanoíloxi-alkil- vagy alkoxi - formiloxi - alkil - csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, difenil-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-benzil-, indanil-, ftalidil- vagy karboxi - ftalidil - csoport — előállítására azzal jellemezve, hogy
a) II általános képletű 7β - amino - 7a - metoxi
3 - [1 - (2 - hidroxi - alkil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - származékot vagy reakcióképes származékát III általános képletű difluor - metiltio ecetsavval vagy reakcióképes származékával — a képletben R' és R2 jelentése a fenti — amidálunk, 65 vagy
-121
189 014
b) egy ÍVA általános képletű 7β - [(difluor metiltio) - acetamido] - 7a - metoxi - 3 - (halogén
- metil) - 1 - detia - I - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav
- származékot - ebben a képletben R2 jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent — egy V általános képletű 1 - (2 - hidroxi - alkil) - IH - tetrazol
- 5 - il - tiollal vagy reakcióképes származékával ebben a képletben R1 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
c) egy VI általános képletű 7kszi - [(difluor - metil
- tio) - acetamido] - 3 - [1 - (2 - hidroxi - alkil) - IH
- tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3
- cefem - 4 - karbonsav - származékot - ebben a képletben R1 és R2 jelentése a fenti — N-halogénező reagenssel, hidrogénhalogeníd megkötővel és metanollal metoxilezünk, vagy
d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 alkálifématom, egy VII általános képletű 7β - [(difluor - metiltio) acetamido] - 7a - metoxi -3-(1-(2- hidroxi - alkil)
- IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa
- 3 - cefem - 4 karbonsav - származékot - ebben a képletben R1 jelentése a fenti — alltólifém-vegyülettel semlegesítünk, vagy
e) R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy, R2 helyén a tárgyi körben meghatározott észterképző-csoportot tartalmazó I általános képletű 7β - [(difluor metiltio) - acetamido] - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 hidroxi - alkil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1
- detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - észter észterképző csoportját eltávolítjuk; kívánt esetben olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható, az alkilrészekben 1-4 szénatomos alkanoiloxi-alkil- vagy alkoxi - formiloxi - alkil észterévé, 1-4 szénatomos alkilészterévé, indanil-, ftalidil- vagy karboxi-ftalidil-észterévé átalakítjuk; kívánt esetben olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 hidrogénatom, a tárgyi körben meghatározott R3 csoporttal helyettesített származékává átalakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás R1 helyén hidroxi-etil- vagy hidroxi-propil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás R1 5 helyén benzil-oxi-karbonil-, terc-butil-, tere - butil
- dimetil - szilil -, diklór - acetil -, p - metil - benzil
- oxi karbonil - vagy tetrahidropiran - 2 - il csoporttal védett 2 - hidroxi - etil - csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására,
0 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás R2 helyén hidrogénatomot, nátrium-, káliumatomot, acetoxi-metil-, difenil-metil- vagy 1 - (etoxi - karboθ nil - oxi) - etil -, indanil-, p - metoxi benzil-, ftalidilvagy pivaloil - oxi metil - csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
D
5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás R1 helyén hidroxi - etil - csoportot és R2 helyén hidrogénatomot; R1 helyén hidroxi - etil - csoportot és R2 helyén nátriumatomot; R1 helyén hidroxi-etilés R2 helyén acetoxi - metil - csoportot; R’ helyén 5 hidroxi-etil- és R2 helyén 1 - (etoxi - karbonil - oxi)
- etil - csoportot; R1 helyén hidroxi-etil- és R2 helyén indanilcsoportot; R1 helyén hidroxi-etil- és R2 helyén ftalidilcsoportot; R1 helyén hidroxi-etil3 és R2 helyén pivaloil - oxi - metil - csoportot; R1 helyén hidroxi - propil - csoportot és R2 helyén hidrogénatomot; R1 helyén hidroxi - propil - csoportot és R2 helyén nátriumatomot; vagy R1 helyén hidroxi-propil- és R2 helyén pivaloil - oxi - metil - csopor- tót tartalmazó I általános képletű képletű vagyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1 és R2 jelentése az ) 1· igénypontban megadott - tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított I általános képletű vegyületet hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyó; gyászati készítményekké kikészítünk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57234472A JPS59139385A (ja) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | フルオロメチルチオオキサセフアロスポリン |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT34200A HUT34200A (en) | 1985-02-28 |
HU189014B true HU189014B (en) | 1986-06-30 |
Family
ID=16971542
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU834424A HU189014B (en) | 1982-12-23 | 1983-12-22 | Process for producing fluoro-methylthio-oxa-cepheme-carboxylic acid derivatives |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4532233A (hu) |
JP (1) | JPS59139385A (hu) |
KR (1) | KR890000095B1 (hu) |
AT (1) | AT383807B (hu) |
AU (1) | AU558547B2 (hu) |
BE (1) | BE898541A (hu) |
CA (1) | CA1236099A (hu) |
CH (1) | CH656619A5 (hu) |
DE (1) | DE3345989A1 (hu) |
DK (1) | DK159447C (hu) |
ES (6) | ES527595A0 (hu) |
FI (1) | FI74016C (hu) |
FR (1) | FR2538391B1 (hu) |
GB (1) | GB2132198B (hu) |
HK (1) | HK89988A (hu) |
HU (1) | HU189014B (hu) |
IE (1) | IE56401B1 (hu) |
IL (1) | IL70488A (hu) |
IT (1) | IT1160238B (hu) |
NL (1) | NL192740C (hu) |
NO (1) | NO167740C (hu) |
NZ (1) | NZ206413A (hu) |
PH (1) | PH19352A (hu) |
PT (1) | PT77831B (hu) |
SE (2) | SE461527B (hu) |
ZA (1) | ZA838920B (hu) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6045514A (ja) * | 1983-08-22 | 1985-03-12 | Shionogi & Co Ltd | 安定な抗菌性凍結乾燥製剤 |
JP2004168775A (ja) * | 2002-11-08 | 2004-06-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | オキサセファロスポリンの改良合成法 |
CN101440098B (zh) * | 2004-02-20 | 2011-07-13 | 盐野义制药株式会社 | 氧头孢烯晶体 |
JP2009530268A (ja) * | 2006-03-15 | 2009-08-27 | カルテージア, エッセ ア エッセ ディ エマヌエーラ ミリアヴァッカ エ コンパニーア | (1−オキサ−又は1−チア−)3−セフェム誘導体及び関連する中間体の調製方法 |
CN102952149B (zh) * | 2012-11-09 | 2015-06-24 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种氟氧头孢中间体的一锅合成法 |
KR101314500B1 (ko) * | 2012-12-28 | 2013-10-07 | 제일약품주식회사 | 안정성이 개선된 옥사세펨 제제 및 그 제조방법 |
CN103524534B (zh) * | 2013-09-02 | 2016-08-17 | 上海龙翔生物医药开发有限公司 | 氟氧头孢钠的制备方法 |
CN104327100B (zh) * | 2014-09-30 | 2016-09-28 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 高纯度氟氧头孢钠制备工艺 |
CN105399755B (zh) * | 2015-11-03 | 2018-05-11 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种氟氧头孢酸的合成方法 |
CN105801601B (zh) * | 2016-04-02 | 2018-01-26 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种氟氧头孢钠合成方法 |
CN108424418A (zh) * | 2017-02-15 | 2018-08-21 | 山东致纯医药科技有限公司 | 一种氟氧头孢钠杂质 |
KR102115644B1 (ko) * | 2017-09-13 | 2020-05-27 | 주식회사 동도물산 | 7α-알콕시옥사세펨 중간체의 제조방법 |
CN110028522A (zh) * | 2019-04-22 | 2019-07-19 | 山西千岫制药有限公司 | 一种氟氧头孢母核的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5419990A (en) * | 1977-07-14 | 1979-02-15 | Shionogi & Co Ltd | Dihydrotriazinylthioxacephalosporin |
JPS5690088A (en) * | 1979-11-02 | 1981-07-21 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Novel cephalosporin analog compound |
JPS56103185A (en) * | 1980-01-22 | 1981-08-18 | Shionogi & Co Ltd | Malonamidoxa-dethia-cephem compound |
-
1982
- 1982-12-23 JP JP57234472A patent/JPS59139385A/ja active Granted
-
1983
- 1983-11-28 ES ES527595A patent/ES527595A0/es active Granted
- 1983-11-28 NZ NZ206413A patent/NZ206413A/en unknown
- 1983-11-30 ZA ZA838920A patent/ZA838920B/xx unknown
- 1983-12-06 AU AU22113/83A patent/AU558547B2/en not_active Expired
- 1983-12-13 GB GB08333186A patent/GB2132198B/en not_active Expired
- 1983-12-14 IE IE2951/83A patent/IE56401B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 PT PT77831A patent/PT77831B/pt unknown
- 1983-12-16 FR FR8320221A patent/FR2538391B1/fr not_active Expired
- 1983-12-19 FI FI834682A patent/FI74016C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-20 CA CA000443807A patent/CA1236099A/en not_active Expired
- 1983-12-20 DE DE3345989A patent/DE3345989A1/de active Granted
- 1983-12-20 IL IL70488A patent/IL70488A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-21 NO NO834729A patent/NO167740C/no unknown
- 1983-12-21 AT AT0446883A patent/AT383807B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-21 SE SE8307079A patent/SE461527B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-12-21 DK DK589583A patent/DK159447C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-22 IT IT68343/83A patent/IT1160238B/it active
- 1983-12-22 HU HU834424A patent/HU189014B/hu unknown
- 1983-12-22 PH PH30022A patent/PH19352A/en unknown
- 1983-12-22 BE BE0/212107A patent/BE898541A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-12-22 US US06/564,553 patent/US4532233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-22 NL NL8304409A patent/NL192740C/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 KR KR1019830006137A patent/KR890000095B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 CH CH6917/83A patent/CH656619A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-07-13 ES ES534291A patent/ES8703458A1/es not_active Expired
- 1984-07-13 ES ES534289A patent/ES534289A0/es active Granted
- 1984-07-13 ES ES534290A patent/ES534290A0/es active Granted
- 1984-07-13 ES ES534288A patent/ES534288A0/es active Granted
-
1986
- 1986-07-01 ES ES556846A patent/ES8708227A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-05-30 SE SE8802008A patent/SE470132B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-11-03 HK HK899/88A patent/HK89988A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO173238B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-beta-(karboksyalkenoylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre-forbindelser | |
US4007177A (en) | Cephalosporin derivatives | |
EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
HU189014B (en) | Process for producing fluoro-methylthio-oxa-cepheme-carboxylic acid derivatives | |
US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
NO161068B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-((z)-2-2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino-ace-tamido)-3-cefem-4-carboxylsyreforbindelser. | |
IE43845B1 (en) | 4-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-ene derivatives | |
EP0107928B1 (en) | Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives, and intermediates therefor, their preparation, formulations containing the same and their antibacterial use | |
US5028427A (en) | "Cephalosporin" compounds | |
US4017488A (en) | Process for preparing 7β-acylamino-7α-alkoxycephalosporins | |
US4460582A (en) | 3-Carboxybenzyl cephems | |
US4614797A (en) | Cephalosporin hydroxamic acids | |
JPS59231090A (ja) | フルオロメチルチオオキサセフアロスポリン | |
US4501741A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
US4521598A (en) | 3-Azidocephalosporins | |
US4835150A (en) | Cephem compounds | |
US4569993A (en) | Malonyloxacephemcarboxylic acid derivatives | |
US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
CA1259989A (en) | Fluoromethylthiooxacephalosporins | |
KR890002229B1 (ko) | 1-옥사데티아 세팔로스포린 화합물의 제조 방법 | |
US4525355A (en) | 7-β-Ureidoacetamido-oxacephalosporins | |
US4661480A (en) | Formamido oxacephems | |
EP0308559A2 (en) | Cephalosporins, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates | |
EP0300423A2 (en) | Cephalosporin compound, method of its production and composition for prevention and treatment of bacterial infectious diseases | |
Finch et al. | Cephalosporin" compounds. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |