HU189014B

HU189014B - Process for producing fluoro-methylthio-oxa-cepheme-carboxylic acid derivatives

Info

Publication number: HU189014B
Application number: HU834424A
Authority: HU
Inventors: Teruju Tsuji; Hisao Sato; Yoshio Hamashima
Original assignee: Shionogi And Co Ltd.,Ja
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1983-12-22
Publication date: 1986-06-30
Also published as: HK89988A; IE56401B1; ES8505670A1; ES8505672A1; NO167740B; SE8307079L; PT77831B; GB8333186D0; SE461527B; IT1160238B; FR2538391A1; SE470132B; US4532233A; NO834729L; SE8802008L; NZ206413A; ES534290A0; ZA838920B; AU2211383A; SE8802008D0

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új antibakteriális 7β - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - (1 - hidroxi - alkil - 5 tetrazolil) - tíometil - I - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - származékok előállítására. A képletben

R¹ R³O- általános képletű csoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkilcsoport, amelyben R³hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benziloxi-karbonil-csoport, tri(l4 szénatomos alkil)-szilil-csoport, diklóracetil-csoport vagy tetrahidropiranil-csoport, és

R² hidrogénatom, alkálifématom, az alkilrészekben 1 -4 szénatomos alkanoiloxi-alkil- vagy alkoxi-formiloxi-alkil-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, difenil-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-benzil-, indanil-, ftalidil- vagy karboxiftalidil-csoport.

Az 1 általános képletben R¹ jelentésében a hidroxi-alkil-csoport lehet például hidroxi-etil-, hidroxipropil-, hidroxi-izopropil- vagy hasonló csoport.

Az I általános képletű vegyűletek gyógyászatilag elfogadható észterei orális vagy parenterális baktériumellenes szerek, így 1-alkanoil-oxi-alkil-, például acetoxi-metil-, propionil-oxi-etil-, pivaloiloxi-metil-észterek; 3-6 szénatomos alkoxi-formiloxi-alkil-, például l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-észter, ftalidil-észter, indanil-észter.

Az I általános képletű vegyűletek a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben hatásosak. Emberben, állatban, növényben vagy romlandó tárgyakban baktérium-növekedés gátlóként, vagy emberi vagy állati élelmiszerekben vagy takarmányokban növekedésserkentő adalékként használhatók. Alkalmazhatók például ember, állat vagy baromfi esetében az érzékeny Gram-pozitív baktériumok, például Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, vagy enterococcusok, vagy Gramnegatív baktériumok, például Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Proteus vulgáris, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, vagy néhány anaerob baktérium, például Bacteroides fragilis által okozott fertőzés kezelésére vagy megelőzésére.

Az I általános képletű vegyűletek más antibakteriális hatású vegyűletek szintézisénél kiindulási anyagként is használhatók.

Az I általános képletű vegyűletek különböző orális vagy parenterális dózisformában önmagukban vagy más együttható anyagokkal együtt használhatók. A gyógyászati készítmények 0,01 és 99 % közötti mennyiségben tartalmazzák az I általános képletű vegyűletet szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóban oldva, diszpergálva vagy szuszpendálva. Ezek lehetnek szilárd készítmények például tabletták, porok, száraz szirupok, pasztillák, granulák, kapszulák, pilulák, szuppozitóriumok vagy hasonlók, vagy folyékony készítmények, például injekciók, kenőcsök, diszperziók, inhaláló szerek, szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok, elixírek vagy hasonlók. Ezek lehtnek ízesítve vagy színezve, és a tabletták, granulák és kapszulák lehetnek bevontak. Lehetnek dózisegység formában. A hordozók mind az I általános képletű vegyület, mind a betegek szempontjából veszélytelenek, és magukba foglalják a szilárdak esetén a kötőanyagokat, például akácmézgát, karboxi-metil-cellulózt, zselatint, glükózt, polivinilpirrolidont, nátrium-alginátot, szorbitot, keményítőt, szirupokat, tragakantát; duzzasztó agyagokat, például bentonitot, kalcium-karbonátot, kalcium-foszfátot, glicint, kaolint, laktózt, sót, szorbitot, keményítőt, cukrot, talkumot; hígítóanyagokat, például kalciamkarbonátot, kaolint, laktózt, keményítőt, szacharózt; szétesést elősegítő anyagokat, például agart, karbonátokat, nátrium-lauril-szulfátot, keményítőt; kenőanyagokat, például bórsavat, kakaóolajat, magnézium-sztearátot, paraffint, polietilén-glikolt, kovasavat, nátrium-benzoátot, sztearinsavat, talkumot; vagy nedvesítő szereket; az oldatokhoz oldószereket, például vizet, puffért, földimogyoróolajat, szézámolajat, metil-oleátot; emulgeálószereket, például akácmézgát, lecitint, szorbitmonooleátot; szuszpendálószereket, például karboxi-metil-cellulózt, glükózt, metil-cellulózt, szorbitot, cukor-szirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, alumínium-sztéarát gélt, hidrogénezett zsírokat; diszpergáló szereket; vagy oldódást elősegítő szereket, vagy mindkét készítmény esetében a konzerváló szereket, például metil- vagy etil-p-hidroxibenzoátot, szorbinsavakat; antioxidánsokat; aromás anyagokat; analgetikumokat; ehető színezőanyagokat; stabilizáló szereket; kötődést elősegítőket, például glicerin mono- vagy dialkanolátjait; vagy hasonlókat.

Az I általános képletű vegyűletek stabilak és hatásosak más β-laktámmal szemben rezisztens baktériumok ellen. Jellemzőik, — például kevesebb Antabuse-szerű rekció, abszorpció eloszlás, metabolizmus, kiválasztás, stb. - jobbak, mint más β-laktámé. Általában helyi alkalmazásra a fiziológiás észterek és szabad savak dózisa 10 pg és 1 mg, orális adagolásra 1 és 2 g között van, és a könnyüfémsók vagy fiziológiás észterek dózisa intravénás vagy intramuszkuláris adagolás esetén 0,2 és 5 g közötti naponta, a baktériumos fertőzés kezelésére vagy megelőzésére. A dózis és a tartomány a baktériumtól és a betegség súlyosságától függően változhat.

Az I általános képletű vegyületeket például a következőképpen állíthatjuk elő:

1) Amidálás

Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy II általános képletű amin vagy reakcióképes származékának és egy III általános képletű fluorozott metiltio-ecetsavnak vagy reakcióképes szárma-21

189 014 zékának reakciójával; ezekben a képletekben, R, R¹ és R² jelentése a fenti.

A II általános képletű amint az 56-32 993 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állíthatjuk elő. A II általános képletű amin reakcióképes származéka a 7-aminocsoportján például szilil-, így trimetil-szilil-, metoxi-dimetil-szilil-; sztannil-, például trimetil-sztannil-; alkilén- (enamino-forma maradéka, például aceton, acetil-aceton, acetoacetát, acetoacetonitril, acetoacetanilid, ciklopentándion, acetilbutanolid); alkilidén-, például l-klór-etilidén-, 1-klór-benzilidén-, 1-metoxi-etilidén-, 1-butoxi-l-fenoxi-etilidén-, propilidén-, benzilidéncsoporttal, vagy savval, amely az aminocsoporttal sót képez, így ásványi savval, például sósavval, kénsavval; karbonsavval, például ecetsavval, borostyánkősavval; szulfonsavval, például metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsawal van aktiválva; vagy a karboxilcsoport a fenti módon védve lehet.

A III általános képletű fluorozott metiltio-ecetsavat úgy állítjuk elő, hogy egy fluor-metíl-halogenidet, egy alkoholos alkoholátot és egy tioglikolátot, például 1-8 szénatomos alkilésztert reagáltatunk. A III általános képletű sav hagyományos módon előállítandó reakcióképes származéka például a savanhidrid, savhalogenid, reakcióképes észter, reakcióképes amid, azid vagy hasonló.

A fenti acilezési eljárás a következő:

a) III általános képletű szabad savval acilezve

A III általános képletű sav 1 vagy 2 mólekvivaiensét a II általános képletű aminnal előnyösen 1 — 2 mólekvivalens kondenzálószer, például karbodiimid, így Ν,Ν'-dietil-karbodiimid, N,N'diciklohexil-karbodiimid; karbonil-vegyület, például karbonil-diimidazol; izoxazolinium só; acilamino-vegyület, például 2 - etoxi -1 - etoxi - karbonil - 1,2 - dihidrokinolin, vagy hasonlók jelenlétében, előnyösen aprotikus oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, amidban vagy hasonló oldószerben vagy ezek elegyében reagáltatjuk.

b) Savanhidriddel acilezve

Ezen anhidridek magukba foglalják a szimmetrikus anhidridet, vegyes anhidridet, amelyet ásványi savval, például foszforsavval, kénsavval, szénsavfélészterrel; 1-5 szénatomos alkánsawal, 7-12 szénatomos aralkánsawal, 1-12 szénatomos szulfonsavval állítunk elő; és intramolekuláris anhidridet, például ketént, izocianátot. A II általános képletű amint vagy reakcióképes származékát előnyösen

1-2 mólekvivalens savanhidriddel 1-10 mólekvivalens savmegkötő, például szervetlen bázis, így alkálifém vagy alkáli-foldfémoxid, -hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát; szerves bázis, például 3-12 szénatomos tercier amin, 4-12 szénatomos aromás bázis; 2-12 szénatomos oxirán, például alkilén-oxid, aralkilénoxid, és hasonlók jelenlétében, előnyösen aprotikus oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, amidban vagy hasonló oldószerben vagy ezek elegyében reagáltatjuk.

c) Savhalogeniddel acilezve

A savhalogenid a klorid, bromid vagy jodid. Előnyösen a savhalogenid 1 - 2 mólekvivalens mennyiségét reagáltatjuk a II általános képletű aminnal vagy reakcióképes származékával 1 — 10 mólekvivalens savmegkötő jelenlétében (lásd b) alatt) halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, ketonban, vízben, dialkil-amidban vagy hasonló oldószerben vagy ezek elegyében.

d) Aktív észterrel acilezve

Ezen észterek közé tartoznak a 2-6 szénatomos enol-észterek, például vinil-észter, izopropenilészter; 6-12 szénatomos aril-észterek, például klórfenil-észter, nitro-fenil-észter, heterogyűrűs észterek, például az 1-hidroxi-benzotriazollal képezett észter; vagy hidroxil-aminnal vagy diacil-hidroxilaminnal és hasonlókkal képezett észterek.

e) Aktív amiddal acilezve

Ilyen amid egy aromás amid, például imidazollal, triazollal, 2 - etoxi - 1,2 - dihidro - kinolinnal, diacil-aniliddel képezett amidok vagy hasonlók.

f) Formimino-vegyületekkel, például N,N - dimetil - formimino - észterrel vagy

g) Más reakcióképes származékokkal

A d) - g) reakciókat úgy hajtjuk végre, hogy a II általános képletű amin vagy reakcióképes származékának 1 mólekvivalens mennyiségét III általános képletű fluorozott metiltio-ecetsav reakcióképes származékának 1 vagy több mólekvivalensével egy aprotikus oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, éterben, ketonban, amidban, észterben vagy hasonló oldószerben vagy ezek elegyében reagáltatjuk.

2) A helyettesített tetrazoliltiocsoport bevezetése

Az I általános képletű célvegyület vagy származéka előállítható egy olyan, IV általános képletű 1 - detia - 1 - oxa - cefem vegyületből, amelynek a

3-helyzet metilcsoportja kilépőcsoporttal helyettesített, és egy V általános képletű tiolból, vagy annak reakcióképes származékából, amelyekben Y jelentése az V általános képletű tiovegyűlettel helyettesíthető kilépőcsoport és R, R¹ és R² jelentése a fenti.

Ilyen kilépőcsoport lehet halogénatom, foszforiloxi-, alkánszulfoniloxi-, diklór-acetoxi-, triklór-acetoxi vagy hasonló aciloxicsoport.

Az V általános képletű vegyület reakcióképes származékai a vegyület alkálifémmel, például nátriummal, káliummal, magnéziummal, kalciummal vagy szerves bázissal, például trietil-aminnal alkotott sói.

Ebben a reakcióban a IV általános képletű kiindulási anyagot az V általános képletű tiollal szükség esetén bázissal együtt, előnyösen iners oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, éterben,ketonban, amidban vagy hasonló oldószerben reagáltatjuk.

189 014

3) Metoxilezés

A 7a-metoxi-csoportnak a 7 - kszi - hidrogén 7 - kszi - (fluorozott metiltio - acetamido) - 3 helyettesített tetrazolil - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsavba vagy reakcióképes származékába való jellegzetes bevitele a következőképpen történik:

a) A 7-hidrogén vegyületet egy N-halogénező szerrel, például terc-butil-hipoklorittal; alkálifém.metoxiddal, például nátrium-metiláttal és redukálószerrel metanolban reagáltatjuk.

b) A 7-kszi-hidrogén vegyületet terc-butil-hipoklorittal és metanollal és bázissal oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatjuk, amely fenillítiumot tartalmaz.

4) A védőcsoportok eltávolítása

i) A védett karboxicsoportoknak megfelelő szabad karboxicsoporttá való alakítása a következőképpen történik:

a) Igen reakcióképes észtereket, amidokat és anhidrideket savat, bázist vagy puffer-oldatot tartalmazó vízzel hidrolizálunk.

b) A halogén-etil-, benzil-, nitro-benzil-, metilbenzil-, dimetil-benzil-, difenil-metil-, trifenil-metilés hasonló észterekből, például platina, palládium vagy nikkel katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel, vagy enyhe körülmények között egy savval és kevés vegyértékű fémmel, például ónnal, cinkkel, kétvegyértékű kromil-sóval; vagy nátrium-ditionittal kapjuk a szabad savat.

c) A benzil-, metoxi-benzil-, metil-benzil-, dimetoxi-benzi!-, terc-alkil-, tritil-, diaril-metil-, cikiopropil-metil-, szulfonil-etil-, ciklopropil-etil- és hasonló észterekből egy savval, például ásványi savval, Lewis savval, szulfonsavval, erős karbonsavval, szükség esetén kation-megkötő, például anizol jelenlétében végzett szolvolízissel kapjuk a szabad savat.

d) A fenacil-, etinil-, p - hidroxi - 3,5 - di(terc butil) - benzil -, és hasonló észtereket bázissal szabad savvá alakíthatjuk.

ii) A hidroxilcsoportok védőcsoportjait a következőképpen távolíthatjuk el:

a) Az igen reakcióképes észter-típusú védőcsoportokat, például a halogén-alkanoil-csoportot vizes bázissal távolítjuk el.

b) Az alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, tercbutil-, terc-alkil-szilil- és hasonló karbonát vagy éter-típusú védőcsoportok savval, például ásványi savval, Lewis savval, erős karbonsavval -50 és 50 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben kationmegkötő jelenlétében távolíthatók el.

c) Az acetál-, enol-éter-, trialkil-szilil- és hasonló éter-típusú védőcsoportokat savval távolítjuk el.

5) Észterezés

Az I általános képletű vegyület vagy reakcióképes származékának karboxilcsoportja alkohollal vagy reakcióképes származékával észtert képez. Ha alkohollal észterezünk, akkor fentebb, az lb) alatt említett kondenzáló szer alkalmazása szükséges. Előnyösen enyhe vagy erélyes reagenst alkalmazunk a mellékreakciók elkerülésére.

Az alkohol reakcióképes származéka a diazovegyület, vagy klorid, bromid, jodid, szulfonát vagy hasonló lehet, és ezt az lb) alatt említett savmegkötővel együtt-alkalmazzuk. A reakcióképes karboxi-származékok a sók és a karbonsavval, szénsavval, szulfonsavval vagy ásványi savval beleértve a hidrogén-halogenideket — képzett vegyes anhidridek.

Az észterezést végezhetjük például úgy, ahogy a következő művek valamelyikében leírták: J. F. W. McOmie szerkesztésében „Protective Groups in Organic Chamistry” 183. oldal, (1973); Plenum Press, N.Y.: S. Patai szerkesztésében „The Chemistry of Carboxylic acids and Esters” a „The Chemistry of Functional Groups” című műben, 505. oldal (1969), Interscience Publ., John Wilex and Sons, Ltd., London; és különböző szabadalmi leírásokban.

6) Sóképzés

A szabad karboxicsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen bázissal sót képeznek. A bázis lehet hidroxid vagy gyenge sav sója, például gyenge karbonsav, szénsav vagy hasonló sója. A só szerves oldószerből való elkülönítése azért előnyös, mivel egyidejűleg tisztítás is végbemegy. A semleges vizes oldat liofilizálása vagy koncentrálása is használható elkülönítésre.

Ezek a reakciók -50°C és 100 °C közötti hőmérsékleten, 0,1 és 20 óra közötti idő alatt, előnyösen száraz vagy kevert közegben mennek végbe.

A reakció oldószere lehet szénhidrogén, például pentán, hexán, oktán, benzol, toluol, xilol; halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, diklór-etán, triklór-etán, klór-benzol; éter, például dietil-éter, metil-izobutiléter- dioxán, tetrahidrofurán; keton, például aceton, metil-etil-keton, ciklohexanon; észter, például etil-acetát, izobutil-acetát, metil-benzoát, nitrocsoportot tartalmazó szénhidrogén, például nitrometán, nitro-benzol; nitril-, például acetonitril, benzonitril; amid, például formamid, acetamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszfortriamid; szulfoxid, például dimetilszulfoxid; karbonsav, például hangyasav, ecetsav, propionsav; szerves bázis, például dietil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, kollidin, kinolin; alkohol, például metanol, etanol, propanol, hexanol, oktanol, benzil-alkohol; viz; ammónia vagy más ipari oldószer vagy ezek elegye.

189 014

A terméket úgy kapjuk, ha a szennyeződéseket, például a reagálatlan kiindulási anyagokat, melléktermékeket, oldószereket, például koncentrálással, szárítással, bepárlással, extrakcióval, szűréssel, kicsapással, mosással és a szokásos feldolgozással, például adszorpcióval, kromatográfiásan, desztillációval, elúcióval, liofilezéssel, kicsapással, kristályosítással való tisztítással eltávolítjuk.

Az I általános képletű vegyületek biztonságosabb baktériumellenes szerek, mint a szerkezetileg hozzájuk közelállók. Például kevesebb mellékhatásuk, például diszulfiram-szerií hatásuk van.

Vizsgálati módszer: 4 patkányból álló csoportnak adjuk a vizsgálandó vegyületet 1 g/kg mennyiségben. 18 óra elteltével 2 g/kg etanolt adunk minden állatnak. Egy további óra eltelte után a patkányokat felboncoljuk, és a máj acetaldehid-dehidrogenáz (ALDH) aktivitását és a vér acetaldehid szintjét (AC) meghatározzuk.

Diszulfiram-szerű aktivitás (R = F₂CH-, R' = -CH₂CH₂OH, R³ = H)

Vizsgált vegyület	A máj ALDH aktivitása	A vér AC szintje
Kontroll	16,16 + 0,88 egység	5,4 + 0,6 g/ml
I vegyület	13,81 + 1,20	3,5 + 0,9
Diszulfiram	3,53 + 0,22	213,4 + 25,6

A következő példák a találmányt szemléltetik. A példákban a térfogat a kiindulási β-laktám 1 g-jára vonatkozó millilitert és az ekvivalens 1 mólekvivalensre vonatkoztatott molekvivalenst mutatja. A terméket általában elkülönítjük, ha szükséges oldószerrel, például diklór-metánnal való hígítás, a pH beállítása, vízzel való mosás, szárítás és bepárlás után. A fizikai-kémiai állandók azonosak a más módon előállított termékekével. A példákban AOM acetoxi-metil-, Cbz benziloxikarbonil-, ECE etoxi-karbonil-oxi-etil-, PH fenil-, PMB p-metoxi5 benzil-, POM pivaloil-oxi-metil-, Tbz p-metiibenziloxikarbonil-, és THP tetrahidropiran-2-ilcsoportot jelent. A fizikai állandókat az I — III. táblázatokban adjuk meg.

1. példa (Amidálás; [A] reakció vázlat)

7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi -3-(1-(2- benzil - oxi - karbonil - oxi - etil) - IH

- tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 ²⁰ - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter (1) R³=PhCH2OCO-, R² - -CHPh?

millimól 7β - amino - 7a - metoxi -3-(1-(2benzil - oxi - karbonil - oxi - etil) - IH - tetrazol 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 ²⁵ - karbonsav - difenil - metil - észter (IR/Nujol/: 3340, 1785, 1758, 1720, 1632 cin^-1) 1 — 3 térfogat diklór-metánnal készült oldatához 1—2 ekvivalens piridint, vagy kollidint, valamint 1-1,5 ekvivalens ₃₀ difluor-metiltio-aceteil-kloridot adunk, -20°C és 0 °C közötti hőmérsékleten, és az elegyet 0,2 — 1 óra hosszat keverjük, majd etil-acetáttal vagy diklórmetánnal hígítjuk, telített nátrium-klorid-oldattal vagy vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 35 mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk. Hozam: 75 %.

(2) A fentihez hasonló módon a megfelelő 7β amino - 7a - metoxi -3-(1-(2- védett hidroxi 40 etil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1

- oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - észterből a következő vegyületeket állítjuk elő:

a) R² = terc-butil-,

b) R² = POM,

c) R² = p-metoxi-benzil-csoport,

d) R² = difenil-metil-csoport,

e) R² = difenil-metil-csoport 0 R² = difenil-metil-csoport,

g) R² = difenil-metil-csoport,

h) R² = difenil-metil-csoport, j) R² = difenil-metil-csoport, az IA képletben r₃ _ terc-butil-csoport,

R³ = hidrogénatom

R³ = benzil-oxi-karbonilcsoport,

R³ = hidrogénatom, op.: 170-172 ’C, R³ = diklór-acetil-csoport,

R³ = benzil-oxi-karbonil-csoport,

R³ = p-metil-benziloxi-karbonil-csoport R³ = tetrahidro-piran-2-il-csoport,

R³ = dimetil-terc-butil-szilil-csoport.

189 014 (3) Ugyanezen terméket állíthatjuk elő a következő körülmények között acilezve:

1. Ha a kiindulási aminban R² hidrogénatom, a vegyületet 10 térfogat, 2,5 ekvivalens nátriumhidrogén-karbonátot tartalmazó vizes oldatban oldjuk, és ehhez 1,1 ekvivalens savkloridot csepegtetünk. Az elegyet - 5 ’C és 40 °C közötti hőmérsékleten tartjuk 0,5 — 2 óra hosszat.

2. ' Ha a kiindulási aminban R² hidrogénatom, az amint trimetil-szilil-kloriddal és 1,2 ekvivalens trietil-aminnal O-szililáttá alakítjuk, majd 4 ekvivalens piridint adunk hozzá és ezután 1,1 ekvivalens savkloriddal — 30 ’C-on 30 perc és 2 óra közötti időtartamig reagáltatjuk, majd a kapott szilil-észtert savval hidrolizáljuk.

3. A kiindulási amin, 4 ekvivalens pikolin, triklór-etán és 1,1 ekvivalens savklorid elegyét 0 °C és - 30 ’C közötti hőmérsékleten 0,5 - 3 óra hosszat keverjük.

4. A kiindulási amin, 2 térfogat dimetil-formamid, 10 térfogat etil-acetát, 1,1 ekvivalens trietilamin, 1,2 ekvivalens savklorid és 20 térfogat diklór-metán elegyét 0 ’C és — 30 ’C közötti hőmérsékleten 0,5- 2 óra hosszat keverjük.

5. A kiindulási amin, 10 térfogat kloroform, 10 térfogat dimetoxi-etán, 1,5 mól piridin és a karbonsavból izobutoxi-hangyasawal képezett vegyes anhidrid 1 - 2 ekvivalensének elegyét - 5 ’C és 10 °C közötti hőmérsékleten 0,5 — 6 óra hosszat keverjük.

6. A kiindulási amin, 10 térfogat etil-acetát, 10 térfogat 1,2-diklór-etán, 1,5 ekvivalens 4-metilmorfolin és a karbonsavból képezett szimmetrikus anhidrid 1,1 ekvivalensének elegyét 10 perctől 2 óráig terjedő ideig forraljuk.

7. A kiindulási amin, 10 térfogat diklór-metán,

1,5 ekvivalens piridin és a karbonsavból metánszulfonsavval képezett vegyes anhidrid 1,1 ekvivalensének elegyét 0 °C és 35 ’C közötti hőmérsékleten

1-3 óra hosszat keverjük.

8. A kiindulási amin, 5 térfogat dimetil-formamid, 1,3 ekvivalens dimetil-anilin és a karbonsavból és dimetil-formamidból álló Vilsmeier reagens

1,1 ekvivalensének elegyét 25 °C-on 1 - 5 óra hoszszat keverjük.

9. A kiindulási amin, 10 térfogat etil-acetát, 1,5 ekvivalens piridin és a karbonsavból dietil-hidrogén-foszfáttal képezett vegyes anhidrid elegyét 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten 1-5 óra hosszat keverjük.

10. A kiindulási amin, 7 térfogat etil-acetát, 10 térfogat diklór-metán, 2 ekvivalens piridin és a karbonsavból diklór-foszforsawal képezett vegyes anhidrid 1,1 ekvivalensének elegyét O’C és 30’C közötti hőmérsékleten 1 — 3 óra hosszat keverjük.

11. A kiindulási amin, 1,5 ekvivalens lutidin, 10 térfogat diklór-metán és a karbonsavból monoklór - foszforsav - dimetil - amiddal képezett vegyes anhidrid elegyét 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten 1-4 óra hosszat keverjük.

12. A kiindulási amin, 1,1 ekvivalens karbonildiimidazol, 10 térfogat tetrahidrofurán, 5 térfogat dimetil-acetamid és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét 0 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten 1 - 5 óra hosszat keverjük.

13. A kiindulási amin, 10 térfogat diklór-metán, 5 térfogat dimetil-formamid, 1-1 ekvivalens Ν,Ν diciklohexil - karbodiimid, 1,2-ekvivalens pikolin és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét 5 óra hosszat forraljuk.

14. A kiindulási amin, 10 térfogat diklór-metán,

1,1 ekvivalens 2 - etoxi - 1 - etoxi - karbonil - 1,2 - dihidrokinolin, 1,1 ekvivalens Ν,Ν' - diciklohexilkarbodiimid és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét 0 ’C és 35 ’C közötti hőmérsékleten 1 — 6 óra hoszszat keverjük.

15. A kiindulási amin, 30 térfogat diklór-metán,

1,1 ekvivalens cianur-klorid, 4 ekvivalens piridin és

1,1 ekvivalens karbonsav elegyét — 30 ’C és 20 °C közötti hőmérsékleten 0,5 — 2 óra hosszat keverjük.

16. A kiindulási amin, 3 térfogat diklór-metán,

1.1 ekvivalens foszforil-klorid- 1,5 ekvivalens piridin és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét — 10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 20 perctől 2 óráig terjedő ideig keverjük.

17. A kiindulási amint trimetil - szilil - kloriddal a megfelelő N - trimetil - szilil - vegyületté alakítjuk, és ezt 1,5 ekvivalens foszforil-kloriddal, 1,2 ekvivalens karbonsavval és 4 ekvivalens piridinnel 5 súlyrész diklór-metánban 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon 0,5-2 óra hosszat reagáltatjuk.

18. A kiindulási amin, 8 térfogat diklór-metán,

1,5 ekvivalens tionil-klorid, 2,5 ekvivalens piridin és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét - 30 ’C és 0 °C közötti hőmérsékleten 1 - 5 óra hosszat keverjük.

19. A kiindulási amin, 20 térfogat diklór-metán,

2.1 ekvivalens 1 - hidroxi - benzotriazol, 2,5 ekvivalens Ν,Ν' - diciklohexil - karbodiimid és 2 ekvivalens karbonsav elegyét 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten 1- 15 óra hosszat keveijük.

20. A kiindulási amin, 5 térfogat diklór-metán,

1.5 ekvivalens trifluor-ecetsavanhidrid, 3 ekvivalens piridin és 1,5 ekvivalens karbonsav elegyét 0 °C és 50 ’C közötti hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük.

21. A kiindulási amin, 10 térfogat diklór-metán,

1.2 ekvivalens dietil - hidrogén - foszfát - bromid,

2.5 ’C 4 - metil - morfolin és 1,2 ekvivalens karbonsav elegyét 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten 1 - 3 óra hosszat keverjük.

22. A kiindulási amin, 10 térfogat etil-acetát, 1,1 ekvivalens di(2 - piridil) - diszulfid, 1,1 ekvivalens trifenil-foszfin és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét 10 ^CC és 50 ’C közötti hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük.

23. A kiindulási amin, 3 térfogat diklór-metán, ekvivalens 1,3,5 - tripiridinium - triazin - triklorid és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét -10’C és 10 ^CC közötti hőmérsékleten 1 — 5 óra hosszat keverjük.

24. A kiindulási amin, 30 térfogat széntetraklorid, 1,5 ekvivalens 4 - metil - morfolin, 1,1 ekvivalens trisz(dietil - amino) - foszfin és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét —20 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat.

189 014

25. A kiindulási amin, 10 térfogat dioxán, 2 ekvivalens N,N' - diciklohexil - karbodiimid és a karbonsavból képezett ftalimid 2 ekvivalensének elegyét 10 °C és 50 ’C közötti hőmérsékleten 2 — 8 óra hosszat keverjük.

26. A kiindulási amin, 10 térfogat metil-izobutilketon, 1,5 ekvivalens N,N' - diciklohexil - karbodiimid és a karbonsavból képezett szukcinimid 1,5 ekvivalensének elegyét 0 ’C és 40 °C közötti hőmérsékleten 2-9 óra hosszat keverjük. 1

27. A kiindulási amin, 20 térfogat diklór-metán, ekvivalens piridin, 3 ekvivalens N,N' - diciklohexil - karbodiimid és a karbonsavból képezett 1 - oxi - benzotriazolil - észter 3 ekvivalensének elegyét 10’C és 50’C közötti hőmérsékleten 5-10 óra ¹hosszat keverjük.

28. A kiindulási amin, 3 térfogat kloroform, 1 térfogat toluol, 2 ekvivalens pikolin, 1 ekvivalens oxalil-klorid és 1,1 ekvivalens karbonsav elegyét -50°C és 10 ’C közötti hőmérsékleten 10 perctől ²2 óráig terjedő ideig keverjük.

2. példa (A heterogyűrűs tiocsoport bevezetése:

[BJ reakcióvázlat)

7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol - 5 - il]

- tiometií - Ϊ - detia - Ϊ - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - difenil - metil - észter (1) (R³ = H, R² = -CHPh₂)

Millimól 7β - (difluor - metiltio - acetamido) 5 7a - metoxi - 3 - klór - metil - 1 - detia - 1 - oxa 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 1 - 2 térfogat N,N - dimetil - formamiddal készült oldatához 1 - 2 ekvivalens nátrium -1-(2- hidroxi • etil) - IH - tetrazol - 5 - il - tiolát 1 — 2 térfogat N,N 0 - dimetil - formamiddal vagy metanollal készült oldatát adjuk, és az elegyet — 10 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten 20 perctől 5 óráig terjedő ideig keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot ⁵ etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk. Hozam: 80-95 %.

(2) A fentiekhez hasonló módon 0,1 ekvivalens tetrabutil - ammónium - bromid, 1,1 ekvivalens 1 • (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol - 5 - il - tiol, 1,1 ³ ekvivalens nátrium-hidroxid és 7β - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - klór - metil - 1 detia -1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil

- metil - észter diklór-metánban végbemenő reakci- ójával ugyanazt a terméket kapjuk. Hozam: ³ 70-84 %.

A fentiekhez hasonló módon a megfelelő 7β (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi 3 - klór

- metil 1 - detia -1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav ₃ - észterből és a megfelelő l-2-R³-védett hidroxi etil) - 1H - tetrazol - 5 - il - tiol - nátrium - sóból a következő vegyületeket állítjuk elő:

a) R²=terc-butil-csoport,

b) R² = difenil-metil-csoport,

c) R² = difenil-metil-csoport,

d) R² = difenil-metil-csoport,

e) R² = p-metoxi-benzil-csoport,

f) R² = 2,2,2-triklór-etil-csoport.

R³ - terc-butilcsoport,

R³ = tetrahidropiran-2-il-csoport,

R³ = diklór-acetil-csoport,

R³ — benzil-oxi-karbonil-csoport,

R³ = p-metil-benzil-oxi-karbonil-csoport, R³ = hidrogénatom

Az itt kiindulási anyagként használt 7β - (difluor

- metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - klór - metil

- 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav észtereket a következőképpen ([C] reakcióvázlat) állíthatjuk elő:

7β - amino - 7a - metoxi 3 - klór - metil - 1 - detia

- 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - észter 5-10 térfogat diklór-metánnal készült oldatához 2—10 ekvivalens piridint vagy pikolint és 1-1,5 ekvivalens difluor - metiltio - acetil - kloridot adunk, és az elegyet nitrogén alatt - 30 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten 10 perctől 2 óráig terjedő ideig keverjük. Az elegyet vizes nátrium - hidrogén - karbonáttal és vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék a 7β - (difluor - metiltio acetamido) - 7a - metoxi - 3 - klór - metil - 1 - detia

- 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav megfelelő észtere. Hozam: 50-93 %.

3. példa (A védöcsoport eltávolítása, [DJ reakcióvázlat) (1) A karboxi- és hidroxil-védőcsoportok eltávolítása

7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi

- 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol - 5 - il]

- tiometií - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav (a) (R² = difenil - metil - csoport, R³ = hidrogénatom

A 7β - (difluor - metiltio - acetamido) - Ία metoxi - 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol

- 5 - il] - tiometií - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem4 - karbonsav - difenil - metil - észter 1 ekvivalensének 5 térfogat diklórmetánnal készült oldatához 0—10 ekvivalens anizolt és 1 - 5 ekvivalens alumí-71

189 014 nium-kloridot vagy titán-tetrakloridot adunk, és az elegyet — 45 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 — 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet híg sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A savat összegyűjtjük és etil-acetátból, aceton és diklór-metán vagy metanol és éter elegyből átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 95 %.

(b) A7 (a) eljárásban alkalmazott alumíniumkloridot 0,3 - 3 súlyrész trifluor-ecetsavval helyettesítve ugyanazt a vegyületet kapjuk közel kvantitatív hozamban.

(c) A 2 - 5 súlyrész diklór-metánt és a titán-tetrakloridot vagy alumínium-kloridot diklór-metán és nitro-metán 1 : 1 arányú elegyének 5—12 súlyrészével és ón-kloriddal helyettesítve, az (a) vagy (b) reakciót megismételve ugyanazokat a termékeket kapjuk 85 - 98 %-os hozamban.

(d) Az (a) —(c) körülmények között dolgozva ugyanazokat a vegyületeket állítjuk elő a következő szerkezetű anyagokból kiindulva: '

i) R² = difenil-metil-csoport, (ii) R² = p-metoxi-benzil-csoport, (iii) R² = terc-butil-csoport, iv) R² = difenil-metil-csoport,

v) R² = difenil-metil-csoport,

4. példa (Sóképzés)

7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi -3-(1-(2- hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il]

- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - kálium - illetve - nátrium - só.

(1) 2 milliónál 7β - (difluor - metiltio - acetamido)

- 7a - metoxi -3-(1-(2- hidroxi - etil) - 1H tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 cefem - 4 - karbonsav etil - acetáttal készült oldatához 1 — 1,5 ekvivalens 3 mólos metanolos kálium 2 - etil - hexanoát - oldatot adunk, és az elegyet 0,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel keverve a megfelelő kálium-sót kapjuk. Hozam: 81 %.

(2) 1 ekvivalens fenti karbonsavat 1 ekvivalens vizes 1 mólos nátrium - hidrogén - karbonát oldatban oldunk és hagyományosan liofilizálunk. Ezt a sót vízben, intravénás injekcióformájában, vagy

R³ = benzil-oxi-karbonil-csoport,

R³ = p-metil-benzil-oxi-karbonil-csoport,

R³ = terc-butil-csoport,

R³=tetrahidropiran-2-il-csoport,

R³ = dimetil-terc-butil-szilil-csoport.

(4) Tetrahidropiranil-csoport eltávolítása

7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi

- 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il]

- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - difenil - metil - észter.

millimól 7β - (difluor - metiltio - acetamido) 7a - metoxi 3 - [1 - (2 - (tetrahidropiran - 2 - iloxi)

- etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil

- észter 2 ml metanollal készült oldatához 0,1 ml 1 n sósavat adunk, és az elegyet 1 — 2 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén karbonáttal semlegesítjük és bepároljuk. A maradékot aceton és benzol elegyéből átkristályosítjuk, így a 2(1) példa szerinti difenil metil - észterrel azonos terméket kapunk.

(5) Diklór - acetil - csoport eltávolítása

- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - difenil - metil - észter millimól 7β - (difluor - metiltio - acetamido) 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - diklór - acetoxi - etil) - 1H

- tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3

- cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 10 ml acetonnal készült oldatához 1 ml vizes 1 n nátrium - hidrogén - karbonát oldatot adunk, és az elegyet 30 percig forraljuk. A reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük és bepároljuk az aceton eltávolítására. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így a 2(1) példa szerinti difenil - metil - észterrel azonos terméket kapunk. Hozam: 76 %.

orálisan glicein-monooktanoátíal készült szuszpenzió formájában napi 2 g-os dózisban adjuk érzékeny Staphylococcus aureus által okozott fertőzés, kezelésére.

MIC: Escherichia coli = <0,1 pg/ml.

5. példa (Gyógyászatilag elfogadható észter előállítása)

- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - pivaloil - oxi - metil - észter.

(1) 1 millimól 7β - (difluor - metiltio - acetamido)

- 7a - metoxi 3-(1-(2- hidroxi - etil) - 1H - tetrazol

- 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem 4 - karbonsav - káliumsó 2-5 súlyrészt N,N dimetil - formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 1-2 ekvivalens jód- - metil - pivalátot adunk, és az elegyet 0,25-2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, jeges vizes nátrium - hidrogén - karbonáttal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 67 %.

(2) A fenti kálium-sót nátrium-sóval helyettesítve, és a fenti reakciót megismételve ugyanazt a terméket kapjuk. Hozam: 72 %.

(3) A jód - metil - pivalátot jód - metil - acetáttal vagy jód - etil - etoxi - formiáttal helyettesítjük és a fenti reakciót megismételjük, így a megfelelő ace-81

189 014 toxi - metl - vagy etoxi - karbonil - oxi - etil - észtert (poláris és apoláris izomerek) kapjuk.

(4) Az (1) alatt leírt módon a karbonsav - kálium

- sóval ftalidil - bromidot reagáltatunk, így a megfelelő ftalidil - észter észtercsoportjánál két sztereo- 5 izomer (poláros és apoláros) keletkezik.

(5) A karbonsavat 5 - indanollal és metánszulfonil - kloriddai piridin jelenlétében —10 ’C-on 90 percig reagáltatjuk, így a megfelelő indanil-észtert kapjuk. 10 (6) 250 mg, az (1) szerint előállított pivaloil - oxi

- metil - észtert, 150 mg kukoricakeményítőt és 5 mg magnézium-sztearátot összekeverünk, granulálunk és zselatin kapszulába töltünk. Ezekből a kapszulákból 1 - 3-at naponta háromszor adunk be 15 orálisan a betegnek, az érzékeny Staphylococcus aureus által okozott fertőzés kezelésére.

(7) Hasonlóképpen kapszulázzuk a (3) szerint előállított acetoxi - metil - észtert vagy etoxi - karbonil - oxi - etil - észtert és orálisan adagoljuk ²ugyanazon fertőzés kezelésére.

6. példa 25 (Metoxilezés)

7β - (Difluor - metil - tio - acetamido) - 7a metoxi - 3 - [1 - (2 - benzil - oxi - karbonil - oxi - ₃₀etil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1

- oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil észter g 7a - (difluor - metiltio - acetamido) - 3 - [1 (2 - benzil - oxi - karbonil - oxi - etil) - IH - tetrazol 35

- 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem 4 - karbonsav - difenil - metil - észter 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 1,1 ekvivalens piridint és 2 ekvivalens klórt adunk jeges hűtés közben. 3 ekvivalens metanolos lítium-metoxid oldatot 40 adunk a —50’C-ra hűtött elegyhez, és az oldatot óra hosszat állni hagyjuk. Ezután ecetsavval semlegesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárolva 3,5 g cím szerinti terméket kapunk.

7. példa (Védöcsoport bevitele) (1) R³ = benzil - oxi - karbonil - csoport 7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi

-3-(1-(2- benzil - oxi - karbonil - oxi - etil) - IH

- tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3

- cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter ⁵⁵7β - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi

- 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol - 5 - il]

- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - difenil - metil - észter 40 térfogat diklór-metánnal készült oldatát 0’C-ra hűtjük és 5,6 ⁶ekvivalens piridint, valamint 1,5 ekvivalens klór hangyasav - benzil - észtert adunk hozzá. Az elegyet 0 ’C-on 6 óra hosszat és 25 ’C-on 3 óra hosszat keverjük. A' reakcióelegy szokásos feldolgozása után a cím szerinti terméket kapjuk. Hozam: 95 %. Ez a termék azonos az 1. példa (2)0 termékével. (2) R³ = terc - butil - dimetil - szili! - csoport

7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi

- 3 - [1 - (2 - tere - butil - dimetil - szilil - oxi - etil)

- IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa

- 3 - cefem - 4 - akrbonsav - difenil - metil - észter

7β - (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi

- 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol - 5 - il]

- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - difenil - metil - észter 3 térfogat N,N

- dimetil - formamiddal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük és 1,4 ekvivalens 4 - metil - morfolint valamint

1,4 ekvivalens tere - butil - dimetil - szilil - kloridot adunk hozzá. Az elegyet 0’C-on 1,5 óra hosszat keverjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, amikoris olajos anyag marad vissza. Ezt kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és így a cím szerinti termékeket kapjuk, amely az 1. példa (2)j) termékével azonos. Hozam: 95 %.

Hasonlóképpen, az 1. példa (2) a) - j) termékeit az irodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő.

8. példa

7β - (Difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi

- 3 - [1 - (2 - hidroxi - propil) - IH - tetrazol - 5 il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - difenil - metil - észter (1) Amidálás

Az 1.(2) példa szerinti eljárást ismételve, de a 7β

- amino - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - hidroxi - etil) IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil) - 1 - detia - 1 - oxa

- 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észtert 7β - amino - 7a - metoxi 3-(1-(2- hidroxi - propil)

- IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa

- 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észterrel helyettsítve a cím szerinti terméket kapjuk.

A kiindulási amint az oldalláncnak megfelelő karbonsavval vagy reakcióképes származékával az 1 példa (3) 1)-28) szerinti körülmények között reagáltatva a 8.1) példa termékét kapjuk.

(2) A heterogyürüs tiocsoport bevezetése

A 2. (1) példa szerinti eljárást ismételve, de az 1

- (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol - 5 - il - tiol nátrium - sót 1 - (2 - hidroxi - propil) - IH - tetrazol

- 5 - il - tiol - nátrium - sóval helyettesítve a 8(1) példa szerinti terméket kapjuk.

(3) Az észtercsoport eltávolítása

7β - (Difluor - metiltio - acetamido - Ία - metoxi

3-1-(2- hidroxi - propil) - IH - tetrazol - 5 - il]

- tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav

A 3. példa (l)a eljárását megismételve, és a 7β (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 [1 - (2 - hidroxi - etil) -1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil

- 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav difenil - metil - észtert 7β - (difluor - metiltio acetamido) - 7a - metoxi -3-(1-(2- hidroxi propil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia

189 014

- 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil

- észterrel helyettesítve a cím szerinti savat kapjuk.

(4) Sóképzés és pivaloil - oxi - metil - észter előállítása

A 4. példa szerinti eljárást ismételve, és a 7β dtfluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - [1

- (2 - hidroxi - etil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil

- 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsavat 7β

- (difluor - metiltio - acetamido) - 7a - metoxi - 3

- [1 - (2 - hidroxi - propil) - IH - tetrazol - 5 - il] tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsavval helyettesítve a 7β - (difluor - metiltio

- acetamido) - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - hidroxi 5 propil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia

- 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - kálium - sót kapjuk, és ezt a terméket az 5. példában pivaloil

- oxi - metil - észtert állítjuk elő.

I. táblázat

IA általános képletű vegyületek

Sorszám

R²

R³

IR-spektrum (CHCl₃)cm^_1

NMR (CDC1₃), ppm

1.	H	H	3440, 1780, 1790, 17190 1680 (KBr).	(CDjSOCDj); 3,42 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,75 (t, J = 6Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,33 (t, J = 6Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,07 (s, IH), 7,03 (t, J = 56Hz, IH), 9,22 (s, IH).
2.	Na	H	3400, 1766, 1687, 1610 (KBr).	(D₂O): 4,00 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,47 (t, J - 6Hz, 2H), 4,57,4,74 (ABq, J = 7,5Hz, 2H), 5,01 (t, J = 6Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,13 (s, IH), 7,58 (t, J = 56Hz, IH).
3.	ch₂ccl₃	H	3390, 1792, 1738, 1696.	(CDC1₃ + CD₃SOCD₃ (1:1): 3,46 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,8Hz, 2H), 4,2-4,9 (m, 8H), 5,01 (s, IH), 7,15' (t, J = 56Hz, IH), 9,13 (s, IH).
4.	t-C₄H₉	t-C₄H₉	1775, 1700
5.	PMB	Tbz	3300, 1792, 1716.
6.	PMB	Cbz	1790, 1755, 1709.
7.	CHPh₂	H		op.: 170-172 C.
8.	CHPh₂	C1₂CHCO-	1780, 1721.
9.	CHPh₂	PhCH₂O- CO-	3375, 1785, 1746, 1703, 1624, 1391.	3,53 (s, 5H), 4,19 (s, 2H), 4,37 (s, 4H), 4,57 (s, 2H), 5,03 (s, IH), 5,07 (s, 2H), 6,89 (s, IH), 6,89 (t, J = 56Hz, IH), 7,07-7,75 (m, 11H). op.: 134-136’C.
10.	CHPh₂	MePh- CH₂OCO-	3375, 1787, 1746, 1708, 1630, 1398, 1262, 1078.	2,30 (s, 3H), 3,53 (s, 5H), 4,20 (s, 2H), 4,38 (s, 4H), 4,57 (s, 2H), 5,02 (s/3H), 6,87 (s, IH), 6,87 (t, J = 56Hz, IH), 7,03-7,63 (m, 15H).
rbz =	p-metil-benzil-oxi-karbonil-csoport.
11.	CHPh₂	THP	3400, 1785, 1705.
12.	CHPh₂	Si(CH₃)₂- tc₄h₉	3365, 1784, 1720, 1700, 1624, 1600, 1390, 1250, 1123, 1066.	0,10 (s, 3H), 0,17 (s, 3H), 0,78 (s, 9H), 3,53 (s, 5H), 3,90 (t, J = 5,5Hz, 2H), 4,05-4,38 (m, 4H), 4,60 (széles s, 2H), 5,03 (s, IH), 6,90 (s, IH), 6,90 (t, J = 56,4Hz, IH), 7,20-7,6 (m,

11H).

-101

189 014

Sorszám

R²

R³

13. AOM H

14. POM H

15. POM H

16. Ftalidil (polá- H ros izomer

17. (Apoláros izomer)

18. ECE (Poláros H izomer)

19. (Apoláros izomer)

20. indanil H

21. 4 - karboxi - H ftalidil - dl elegy

I. táblázat (folytatás)

IR-spektrum (CHC1₃) cm^-1

NMR (CDC1₃), ppm

3400, 1790, 1780, (CDC1₃ + CD₃SOCD₃ (2 : 1): 2,13 (s, 3H),

1740, 1700, 1632. 3,51 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,93 (t, J = 6Hz),

4,29 (t, J = 6Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,61 (s, ’ 2H), 5,06 (s, IH), 5,83, 5,98 (q, J = 6Hz, 2H),

7,09 (t, J = 56Hz, IH), 9,11 (1 H).

3392, 1790, 1751, 1,22 (s, 9H), 3,50 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 4,05 (t,

1700, 1632. J = 4,5Hz, 2H), 4,21 (s,2H), 4,37 (t, J = 4,5Hz,

2H), 4,57 (s, 2H), 5,03 (s, IH), 5,82, 5,95 (q, J = 6Hz, 2H), 6,92 (t, J = 56Hz, IH), 7,34 (s, IH).

3392, 1792, 1756, 1,13 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,57, 2,66 (q,

1700, 1631. J = 6Hz, IH), 3,53 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 4,03 (t, 4,5Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,37 (t, J = 4,5Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 5,04 (s, IH), 5,83, 5,95 (ABq, J = 6Hz, 2H), 6,93 (t, J = 56Hz, IH), 7,43 (s, IH).

3380, 1794, 1736, (CDC1₃ + CD₃SOCD₃ (1 : 1): 3,39 (s, 3H),

1700. 3,53 (s, 2H), 3,7-4,5 (m, 6H), 4,60 (s, 2H),

5,01 (s, IH), 7,08 (t, J = 56Hz, IH), 7,55 (s, IH), 7,6-8,0 (m, 5H), 9,15 (s, IH).

3381, 1795, 1739, (CDC1₃ + CD₃SCOD₃ (1 : 1): 3,41 (s, 3H),

1705. 3,56 (s, 2H), 3,93 (t, J = 5,8Hz, 2H), 4,30 (s,

2H), 4,36 (t, J= 5,8Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,01 (s, IH), 7,08 (t, J = 56Hz, IH), 7,46 (s, IH), 7,55-8,0 (m, 5H), 9,06 (s, IH).

3400, 1793, 1765, 1,29 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,60 (d, J = 6Hz, 3H),

1702. 3,51 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,8-4,5 (m, 8H),

4,60 (s, 2H), 5,06 (s, IH), 6,83, 6,95 (ABq, J = 5,6Hz, IH), 6,96 (t, J = 56Hz, IH), 7,55 (s, IH).

3395, 1790, 1760, 1,30 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,60 (d, J = 6Hz, 3H),

1702. 3,53 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,9-4,5 (m, 8H),

4,63 (s, 2H), 5,06 (s, IH), 6,83, 6,95 (ABq, J = 5,6Hz, IH), 6,96 (t, J = 56Hz, IH), 7,53 (s, IH).

3400, 1790, 1731, 1,9-2,3 (m, 2H), 2,75-3,15 (m, 4H), 3,53 (s,

1700. 5H), 4,02 (széles s, 2H), 4,2-4,5 (m, 4H),

5,12 (s, IH), 6,91 (t, J = 56Hz, IH), 6,95-7,3 (m, 3H), 7,63 (s, IH).

(CD₃COCD₃): 3,11 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,71 (t, J = 5,8Hz, 2H), 3,8-4,4 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 4,80 (s, IH), 6,96 (t, J=56Hz, IH), 7,4-8,4 (m, 5H).

-111

189 014

II. táblázat

Kiindulási II általános képletű aminok

Sor- szám	R²	R³	CTCU™' NMR (CDCU, ppm
22.	CHPh₂	Cbz	3340, 1785, 1758, op.: 112,5-114,5 °C. 3,13 (széles s, 2H), 3,44 1720. (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,49 (s, 4H), 4,63 (s, 2H), 4,89 (s, IH), 5,05 (s, 2H), 6,83 (s, IH), 7,1-7,8 (m, 15H).
23.	CHPh₂	Tbz	3410, 3340, 1790, op.: 135- 138,5 °C. 2,17 (széles s, 2H), 2,31 1754, 1721 (nujol). (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 4,24 (s, 4H), 4,41 (s, 4H), 4,61 (ABq, 2H), 4,84 (s, IH), 5,05 (s, 2H), 6,92 (s, IH), 7,05-7,7 (m, 14H).
			III. táblázat
			IB általános képletű vegyületek (R^l- 2-oxipropil)
Sor- szám	R²	R³	CHCU ^NMR <^CDCI’>'
24.	H	H	1762,1680, 1605(nujol)·
25.	POM	H	3380, 3130, 1792, 1751,1700.
26.	CHPh₂	H	3370, 1785, 1715, 1703
27.	CHPh₂	PHCH₂O- CO-	3498, 3282, 1768, 1708, 1673, 1626.

Szabadalmi igénypontok

Claims

1. Eljárás az I általános képletű 7β - [(difluor metiltio) - acetamido] - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 hidroxi - alkil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav származékok - ebben a képletben

R¹ R³O- általános képletű csoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkilcsoport, amelyben R³hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, θθ adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benziloxi - karbonil - csoport, tri(l-4 szénatomos alkil) - szilil - csoport, diklór - acetil - csoport vagy tetrahidropiranil csoport, és

R² hidrogénatom, alkálifématom, az alkilrészekben 1-4 szénatomos aikanoíloxi-alkil- vagy alkoxi - formiloxi - alkil - csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, difenil-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-benzil-, indanil-, ftalidil- vagy karboxi - ftalidil - csoport — előállítására azzal jellemezve, hogy

a) II általános képletű 7β - amino - 7a - metoxi

3 - [1 - (2 - hidroxi - alkil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karbonsav - származékot vagy reakcióképes származékát III általános képletű difluor - metiltio ecetsavval vagy reakcióképes származékával — a képletben R' és R² jelentése a fenti — amidálunk, 65 vagy

-121

189 014

b) egy ÍVA általános képletű 7β - [(difluor metiltio) - acetamido] - 7a - metoxi - 3 - (halogén

- metil) - 1 - detia - I - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav

- származékot - ebben a képletben R² jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent — egy V általános képletű 1 - (2 - hidroxi - alkil) - IH - tetrazol

- 5 - il - tiollal vagy reakcióképes származékával ebben a képletben R¹ jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy

c) egy VI általános képletű 7kszi - [(difluor - metil

- tio) - acetamido] - 3 - [1 - (2 - hidroxi - alkil) - IH

- tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3

- cefem - 4 - karbonsav - származékot - ebben a képletben R¹ és R² jelentése a fenti — N-halogénező reagenssel, hidrogénhalogeníd megkötővel és metanollal metoxilezünk, vagy

d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R² alkálifématom, egy VII általános képletű 7β - [(difluor - metiltio) acetamido] - 7a - metoxi -3-(1-(2- hidroxi - alkil)

- IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa

- 3 - cefem - 4 karbonsav - származékot - ebben a képletben R¹ jelentése a fenti — alltólifém-vegyülettel semlegesítünk, vagy

e) R² helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy, R² helyén a tárgyi körben meghatározott észterképző-csoportot tartalmazó I általános képletű 7β - [(difluor metiltio) - acetamido] - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 hidroxi - alkil) - IH - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1

- detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - észter észterképző csoportját eltávolítjuk; kívánt esetben olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R² hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható, az alkilrészekben 1-4 szénatomos alkanoiloxi-alkil- vagy alkoxi - formiloxi - alkil észterévé, 1-4 szénatomos alkilészterévé, indanil-, ftalidil- vagy karboxi-ftalidil-észterévé átalakítjuk; kívánt esetben olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R³ hidrogénatom, a tárgyi körben meghatározott R³ csoporttal helyettesített származékává átalakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás R¹helyén hidroxi-etil- vagy hidroxi-propil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás R¹5 helyén benzil-oxi-karbonil-, terc-butil-, tere - butil

- dimetil - szilil -, diklór - acetil -, p - metil - benzil

- oxi karbonil - vagy tetrahidropiran - 2 - il csoporttal védett 2 - hidroxi - etil - csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására,

0 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás R²helyén hidrogénatomot, nátrium-, káliumatomot, acetoxi-metil-, difenil-metil- vagy 1 - (etoxi - karboθ nil - oxi) - etil -, indanil-, p - metoxi benzil-, ftalidilvagy pivaloil - oxi metil - csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

D

5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás R¹helyén hidroxi - etil - csoportot és R² helyén hidrogénatomot; R¹ helyén hidroxi - etil - csoportot és R² helyén nátriumatomot; R¹ helyén hidroxi-etilés R² helyén acetoxi - metil - csoportot; R’ helyén ⁵ hidroxi-etil- és R² helyén 1 - (etoxi - karbonil - oxi)

- etil - csoportot; R¹ helyén hidroxi-etil- és R²helyén indanilcsoportot; R¹ helyén hidroxi-etil- és R² helyén ftalidilcsoportot; R¹ helyén hidroxi-etil₃ és R² helyén pivaloil - oxi - metil - csoportot; R¹helyén hidroxi - propil - csoportot és R² helyén hidrogénatomot; R¹ helyén hidroxi - propil - csoportot és R² helyén nátriumatomot; vagy R¹ helyén hidroxi-propil- és R² helyén pivaloil - oxi - metil - csopor- tót tartalmazó I általános képletű képletű vagyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

6. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet — ebben a képletben R¹ és R² jelentése az ) 1· igénypontban megadott - tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított I általános képletű vegyületet hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyó; gyászati készítményekké kikészítünk.