CN108424418A - 一种氟氧头孢钠杂质 - Google Patents

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Abstract

本发明发现了一种氟氧头孢钠杂质，推定出该杂质的化学结构式并设计合成路线制备出该杂质，属于药物技术领域，应用于氟氧头孢钠原料药和制剂的注册、质量研究、工艺研究、杂质制备以及作为杂质对照品的用途。

Description

一种氟氧头孢钠杂质
技术领域
本发明属于药物技术领域，特别涉及一种氧头孢类抗生素氟氧头孢钠的主要杂质及其结构和制备方法。
背景技术
氟氧头孢钠,化学名(6R,7R)-7-[2-(二氟甲硫基)乙酰胺基]-7-甲氧基-3-{[1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基]硫代甲基}-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，为氧头孢烯类新型抗生素，由日本盐野义株式会社开发，其抗菌谱广、抗菌力强，对β-内酰胺酶有较好的抑制作用，对临床上难治性、多重性感染治疗效果更佳。其化学结构式如下：
氟氧头孢钠
由于该化合物母核结构中的氧原子结构，其工艺步骤多，合成难度大，中间产物稳定性差，容易产生杂质，杂质分离鉴别难度更大。以往资料报道其杂质研究及市场销售已知杂质有如下几种：
1. 国家食品药品监督管理局进口药品注册标准（标准号JX20110027）中规定的杂质，化学结构式如下：
1-(2-羟基)-1H-四唑-5-硫醇（杂质2）
2. 日本盐野义株式会社氟氧头孢钠产品说明书中提到的氟氧头孢代谢杂质，化学结构式如下：
氟氧头孢钠亚砜（杂质3）
3. 市场销售已知杂质，化学结构式如下：
（杂质4） （杂质5）
（杂质6） （杂质7）
（杂质8） （杂质9）
（杂质10） （杂质11）
根据国际公认的药品注册要符合人用药品注册技术国际协调会（ICH）及欧洲药典（EP）中的要求，其对药物中的杂质进行了严格的规定。ICH要求申报者应对原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在和潜在的杂质进行概述，如不对这些杂质加以严格控制，可能会对人体产生严重的毒副作用。可见杂质研究对产品质量的控制和人们的用药安全都有非常重大的意义。
随着我们多年来对氟氧头孢钠产品制备工艺及产品质量研究的深入，本发明又发现了一个氟氧头孢钠新杂质。目前，未见其他文献中有关于该杂质的报道。
发明内容
本发明的目的在于采用液质联用技术（HPLC-MS），结合氟氧头孢钠的制备反应机理，对氟氧头孢钠存在的未知杂质：杂质1进行了结构推测，并根据推测结构，设计通过化学合成方法合成出该杂质，进一步进行确认杂质1为(6R,7R)-7-[2-(甲酰硫基)乙酰胺基]-7-甲氧基-3-{[1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基]硫代甲基}-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，化学结构式如下：
（杂质1）
其中M为氢或金属离子，如钠离子、钾离子；或铵根离子，如三乙胺根离子、环己胺根离子。
本发明是通过如下技术方案实现的：
步骤一、参照国家食品药品监督管理局进口药品注册标准（标准号JX20110027）氟氧头孢钠的有关物质检查色谱条件，对自制氟氧头孢钠样品，检测HPLC纯度，发现总是有一个杂质峰，相对保留时间0.44，纯度0.1%左右，命名为杂质1，其分子量跟上述检索资料报道及市售杂质分子量皆不相符，为了完善制备工艺、质量研究及注册申报工作的需要，对该杂质进行了深入研究。
步骤二、根据HPLC-MS联用技术获得的各个组分的质谱数据，结合反应机理，推定出该杂质的化学结构式。
HPLC-MS测定中，主峰氟氧头孢酸中MS有[M+H]+为496.9和[M+Na]+为518.9的分子离子峰，氟氧头孢酸分子量为496；杂质1的MS中有[M+H]+为474.9和[M+Na]+为496.9的分子离子峰，推定该杂质的分子量为474。
该杂质的分子量比主产品氟氧头孢酸的分子量小22，推测是有小分子的基团脱去或发生了官能团的改变。在氟氧头孢酸合成过程中生成的这个杂质，推测反应生成机理是：过量路易斯酸与氟氧头孢酸7位支链上的硫原子络合，经过电子转移，氟氧头孢酸分子上与两个氟原子相连的碳原子形成碳正离子，碳正离子受到羟基负离子的攻击，氟离子离去，形成了两个醇羟基。两个羟基连在同一个碳上，这样的化合物在热力学上是很不稳定的，很容易失去一分子水，转变成醛。具体转变过程如下（路易斯酸以三氯化铝为例）：
步骤三、根据推定的该杂质的化学结构式，设计该杂质的化学合成方法。
设计的合成路线如下：
具体的合成方法如下：
将氟氧头孢酸加入到溶剂中，溶剂可适当选用氯代烃（二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯等）、醚（***、四氢呋喃、苯甲醚等）、酮（丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮、苯乙酮等）、酯（乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸甲酯等）、硝基烃、腈（乙腈、苯甲腈等）、酰胺（甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等）、亚砜等及其混合溶剂，优选二氯甲烷；然后加入酸，酸可选用无机酸、有机酸或者路易斯酸等，优选路易斯酸如三氯化铝，在-20℃～100℃进行反应，优选-10℃～20℃。
反应结束，产物可通过常用方法，如浓缩、提取、吸附、洗脱等方法将溶剂、未反应物、副产物等去除后，再利用沉淀、色谱法、重结晶以及其他常用方法进行纯化而获得。
步骤四、依据合成方法制备出该杂质成品，纯度80%左右。
步骤五、进一步对该杂质进行确认。
（1）将所得到的纯度约为80%的杂质成品，测定HPLC，出峰位置相对保留时间0.44与杂质1出峰时间相同；
（2）直接进行质谱测定，MS中有[M+H]+为474.9和[M+Na]+为496.9的分子离子峰，相应分子量为474，与HPLC-MS中的杂质1分子量相同；
（3）将该杂质加入到氟氧头孢钠样品中进行测定，氟氧头孢钠中该杂质峰显著加强，证明获得的杂质单体与样品中的杂质为同一物质。
本发明对氟氧头孢钠的一单一杂质进行了解析，对其形成过程进行了推导，并设计合成方法获得了该杂质单体，可用于氟氧头孢钠原料药和制剂的注册、质量研究、工艺研究、杂质制备和作为杂质对照品，对制定和提高氟氧头孢钠的质量标准提供有效的数据支持，为氟氧头孢钠的临床安全使用提供有效保障。
利用本发明所述的技术方案，或本领域的技术人员在本发明技术方案的启发下，设计出类似的技术方案，而达到相似的技术效果的，均是落入本发明的保护范围。
具体实施方式
下面实施例以说明本发明，并不在于限制本发明。
实施例1
将7.5g氟氧头孢酸加入到50ml四氢呋喃及50ml二氯甲烷中，降温至-15℃～-10℃，加入三氯化铝10.0g，缓慢升温至15℃，搅拌反应3h。
将反应液加入到50ml稀盐酸和100ml乙酸乙酯的混合液中，萃取分层，水相再用50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用50ml水洗涤有机相，水相弃之。有机相加无水硫酸钠3g干燥后，减压浓缩得浅黄色固体（杂质1）4.8g，纯度81.2%。MS显示该组分m/z: [M+H]+为475，[M+Na]+为497，相应分子量为474，与氟氧头孢钠样品的色谱图中该杂质的HPLC-MS数据一致。
实施例2
参照国家食品药品监督管理局进口药品注册标准（标准号JX20110027）氟氧头孢钠的有关物质检查色谱条件，取实施例1中获得杂质固体少量，加入到氟氧头孢钠样品进行测定，样品色谱图中该杂质峰显著加强，证明获得的杂质单体与样品中的杂质为同一物质。
实施例3
将7.5g氟氧头孢酸加入到100ml四氢呋喃中，溶解后冷却到-10℃，加入四氯化锡16.0ml，水0.75g，-5～0℃反应1h，反应毕加入二氯甲烷及水各100ml，提取洗涤，有机相干燥后，浓缩，结晶，得类白色固体（杂质1）2.0g，纯度80.2%.MS：m/z: [M+H]+为475，[M+Na]+为497，相应分子量为474，与氟氧头孢钠样品的色谱图中该杂质的HPLC-MS数据一致。
实施例4
参照国家食品药品监督管理局进口药品注册标准（标准号JX20110027）氟氧头孢钠的有关物质检查色谱条件，取实施例3中获得杂质固体少量，加入到氟氧头孢钠样品进行测定，样品色谱图中该杂质峰显著加强，证明获得的杂质单体与样品中的杂质为同一物质。

Claims (7)

1.一种氟氧头孢钠杂质，其特征在于所述化合物的结构通式为（杂质1）：
（杂质1）
其中M为氢或金属离子，如钠离子、钾离子；或铵根离子，如三乙胺根离子、环己胺根离子。
2.一种权利要求1所述的氟氧头孢钠杂质，其特征在于：包括其酸式及其盐，如钠盐、钾盐或铵盐，优选酸式。
3.权利要求1、权利要求2中所述氟氧头孢钠杂质，可以是纯品，也可以是混合物，如氯化钠混合物、甘露醇混合物等。
4.一种权利要求1所述的氟氧头孢钠杂质，来源于氟氧头孢钠的制备工艺、分解过程以及化学合成法。
5.权利要求1、权利要求2中所述氟氧头孢钠杂质，应用于氟氧头孢钠原料药和制剂的注册、质量研究、工艺研究、杂质制备和作为杂质对照品。
6.权利要求1、权利要求2中所述氟氧头孢钠杂质是通过以下方法制备的：
（1）将氟氧头孢酸加入到溶剂中，溶剂可适当选用氯代烃（二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯等）、醚（***、四氢呋喃、苯甲醚等）、酮（丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮、苯乙酮等）、酯（乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸甲酯等）、硝基烃、腈（乙腈、苯甲腈等）、酰胺（甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等）、亚砜等及其混合溶剂，优选二氯甲烷；然后加入酸，酸可选用无机酸、有机酸、路易斯酸等，优选路易斯酸如三氯化铝，在-20℃~100℃进行反应，优选-10℃~20℃；
（2）反应结束，产物可通过常用方法，如浓缩、提取、吸附、洗脱等方法将溶剂、未反应物、副产物等去除后，再利用沉淀、色谱法、重结晶以及其他常用方法进行纯化而获得。
7.权利要求6中所述氟氧头孢酸的结构式为：
氟氧头孢酸。
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