HU187804B - Process for preparing synergetic pharmaceutical compositions with blood tension decreasing activity - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás szinergetikus hatású vérnyomáscsökkentő és veseműködést javító gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények renális dopaminerg hatású hatóanyagként (I) képletű benzazepin-származékot tartalmaznak, ismert β-adrenerg-blokkoló propranolollal kombinálva.

A gyógyszerkészítményeket célszerűen orálisan alkalmazzák, de parenterális alkalmazásuk is megfelelő hatást biztosít.

Ct

Nemzetközi osztályjelzet: (51) NSZO*

A 61 K 31/55 A 61 K 31/13

dl

187.804

A találmány tárgya eljárás szinergetikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben egy bizonyos benzazepinszármazékot - amelynek orális vagy parenterális alkalmazás esetén specifikus vese-értágító hatása van, de önmagában nem fokozza a glomeruláris filtrációt, azaz Di hatásmechanizmusú dopaminszerű hatással rendelkezik egy β-adrenerg-blokkoló hatással rendelkező, ismert vegyülettel kombinálunk. A fenti, ismert gyógyhatású anyagok új kombinációján alapuló gyógyszerkészítmény előnyösen befolyásolja a veseműködést és fokozott vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatására a glomeruláris filtráció előre nem várt módon fokozódik, a renin-felszabadulás egyidejű gátlásával. A veseműködés javulása különösen kedvező a magas vérnyomású betegek esetében, de a fenti hatás a nem magas vérnyomású különösen az idősebb vagy csökkent veseműködésű - betegek esetén is előnyös.

A renin az érösszehúzó hatású angiotenzin II felszabadulásában igen fontos szerepet játszó enzim. A találmány szerinti készítmény dopaminszerű hatással rendelkező benzazepin hatóanyaga növeli a - feltehetően a vese által termelt - renin felszabadulását. Jellegzetes β-blokkoló hatású propranololt (1 -[(1 -metil-etil)-amino]-3-( 1 -naftiloxi)-2-propanol) adva az adott benzazepinhez, úgy találtuk, hogy csökken az egyedül benzazepin adása után megfigyelhető renin-szint a keringési rendszerben.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény renális dopaminszerű hatással rendelkező hatóanyag a 4 192 297, és 4 265 889. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. A β-blokkoló hatású vegyület - melyeket leírásunkban általánosan ismert, elfogadott nevén említünk - régóta ismert a szakember számára. Sanders, H. J. [Chemical and Engineering News,

1982. júl. 12. 26. oldal] foglalta össze a β-blokkoló hatású anyagok kifejlesztését, hatásmechanizmusát és felhasználását. A fenti hatóanyagok együttes alkalmazása azonban új.

A találmány szerinti készítmény mindkét alkotórészéről ismeretes, hogy diuretikumokkal előnyösen kombinálhatok. Erre vonatkozó irodalmi utalásként az 1981. január 14-én közzétett 22 330. számú európai szabadalmi bejelentést, vagy Owen, R. T. [Pharmacy International 1981.17-21] munkáját említjük. A 22 330. számú európai szabadalmi bejelentésben leírták ugyan a specifikus renális dopaminszerű hatású (I) képletű vegyület szinergetikus nátriumürítő hatását tiazid-típusú diuretikumokkal kombinálva, olyan diuretikumokkal kapcsolatban azonban nem, amelyek a disztális tekervényes kapillárisoktól eltérő helyen hatnak. A renális filtráció fokozódását nem említették.

Owen cikkében az olvasható, hogy a β-blokkolók diuretikumokkal. kombinálva előnyösek a különböző kardiovaszkuláris betegségek kezelésére, de szinergizmust nem lehetett reprodukálhatóan kimutatni.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények renális értágító hatóanyagként (I) képletű vegyületet vagy annak valamely savaddíciós sóját tartalmazzák.

A sayaddíciós sók többek között hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, foszfátok, szulfamátok, metil-szulfonátok, maleátok vagy fumarátok lehetnek. A tiszta R- és S-izomerek egyaránt hatásosak.

Az (I) képletű hatóanyagok mennyiségét a vérnyomáscsökkentő készítményekben a bázis formára vonatkozóan adtuk meg, de a savaddíciós sók, különösen a hidrogén-klorid-, hidrogén-bromidvagy metil-szulfonát-só - használata sokkal célszerűbb. Az izomereket és a savaddíciós sókat a szakemberek számára jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.

Az (I) képletű 3-benzazepin-származékról ismert, hogy magas vérnyomású, vagy arra hajlamos alanyok vérnyomását csökkenti. A vegyület valószínűleg a perifériás dopaminerg receptorokon fejti ki specifikus hatását, különösen a vesében azáltal, hogy fokozza a vese vérkeringését és csökkenti a vese ereinek ellenállását. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben a renális dopaminerg hatóanyag mennyisége annak biológiai aktivitásától és farmakodinamikai tulajdonságaitól függ. A fenti mennyiséget az önmagában vagy diuretikummal kombinálva adott renális dopaminerg hatóanyagok különböző irodalmi helyeken leírt, hatásos gyógyszeradagolásának ismeretében választjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények általában 25-300 mg renális dopaminerg hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként. Például 6-klór-7,8dihidroxi-1 -(4-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidroΙΗ-3-benzazepin-metil-szulfonát használata esetén a gyógyszerkészítmény 25-300 mg bázissal egyenértékű fenti hatóanyagot tartalmaz. A renális dopaminerg hatóanyag mennyisége előnyösen 50-150 mg. A kapott gyógyszerkészítményt naponta 1-6 alkalommal adjuk.

A renális dopaminszerű hatás meghatározására szokásosan használt tesztben - amelyben a vizsgálandó vegyületet altatott normális vémyomású kutyának adják infúzió formájában a 6-klór-7,8dihidroxi-l-(4-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidroΙΗ-3-benzazepin-metil-szulfonsav ED,₅ értéke a renális érellenállás csökkentésére (RVR-ED,_S) 0,3 H8/kg· A fenti teszt részletes leírása a fentebb említett irodalmi utalásokban található.

A renális érellenállás tesztben kapott ED, _s értékek alkalmasak az (I) képletű 6-klór-7,8-dihidroxil-(4-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin kvalitatív és kvantitatív biológiai sajátságainak felbecsülésére. A fenti vegyületet leghatásosabbnak orális alkalmazás esetén találtuk. A gyomor-bél-rendszerböl gyorsan felszívódik. Ezért a

-2'7

187.804 renális dopaminerg anyag adagolását összhangba kell hozni a β-blokkoló vegyület hagyományos adagolásával, a hatóanyagok farmakokinetikai sajátságainak tekintetében. A fenti célt úgy érjük el, hogy a renális dopaminerg hatóanyagot a β-blokkoló hatóanyaggal standard egységdózis formában készítjük ki, napi 1-6 alkalommal történő adagolásra. Előnyösen orálisan alkalmazzuk a vegyületeket, de a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény két hatóanyaga parenterális alkalmazás esetén is hatásos.

A renális dopaminerg hatóanyagból kívánt esetben szabályozott gyógyszerfelszabadulást biztosító dózisegység formát is készíthetünk, ekkor a hatóanyag egy részét késleltetett vagy hosszantartó hatást biztosító módon kezeljük. A fenti dózisegységek' hosszantartó hatású granulák, cukor-magot tartalmazó gömbök vagy több rétegből álló tabletták lehetnek, amelyekben a hatóanyag hozzáférhetőségét lipid- vagy polimer-bevonattal szabályozzuk, A fenti készítményekben a β-blokkoló hatóanyag rendszerint közvetlenül hozzáférhető formában van jelen.

A találmány szerinti új kombinációs készítményben a β-blokkoló hatóanyagként propranololt vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, különösen propranolol-hidrogénkloridot használhatunk. A β-blokkoló napi menynyisége 1-400 mg. A β-blokkoló hatóanyag hatásos, nemtoxikus mennyisége 5-300 mg, előnyösen

5-80 mg lehet dózisegységenként.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha egy magas vémyomású vagy .nem kielégítő veseműködésű betegnek a specifikusan renális dopaminerg hatású vegyületet β-adrenerg-blokkoló hatású vegyülettel kombinálva adjuk - mindkettőt a klinikai gyakorlatban általánosan használt hatásos menynyiségben alkalmazva -, a glomeruláris filtráció mértéke (GFR) nem várt módon olyan mértékben nő, amely meghaladja a komponensek külön-külön adása után mutatkozó hatást. Ez a váratlan biológiai hatás - amelyet nem említettek a fentebb említett európai szabadalmi leírásban található renális dopaminerg-diuretikus hatású kombinációkkal kapcsolatban - azért jelentős, mert egyrészt növekszik a tubulusokban a nátriumterhelés, másrészt megnövekszik a filtráció révén a szervezetből kiürített metabolikus bomlástermékek - így a nitrogéntartalmú bomlástermékek, például a karbamid mennyisége. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények rendkívül előnyösek, mivel egyrészt a vérnyomás növelése nélkül fokozzák az idősebb betegek veseműködését, másrészt - és főleg - a magas vérnyomás kezelésére is alkalmasak.

A glomeruláris filtráció szinergetikus fokozása mellett a találmány szerinti készítmény fokozza a vese véráramlását, a nátriumürítést, és egyensúlyban tartja a plazma renin-szintjét. A dopaminerg vegyület hatására mutatkozó megnövekedett plazma renin-szintet a β-blokkoló vegyület nem várt módon előnyösen befolyásolja. A β-blokkoló propranolol az irodalmi adatok szerint gátolja a vese renin-kiválasztását, de csak meghatározott körülmények között, vagy csökkenti a vese véráramlását. A fenti vegyület inkább arról ismert, hogy csökkenti a szív-percvolument és csökkenti a tónusos szimpatikus idegingerület kiáramlását az agy vazomotoros központjából.

Mint említettük, a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a renális dopanunszerű hatású és. β-adrenoceptor-blokkoló hatású vegyületeket nem valamely kritikus arányban, hanem az önmagában klinikailag hatásos dózisban alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a nem várt, fentebb tárgyalt szinergetikus hatáson kívül a hatóanyagok önmagában ismert, teljes biológiai hatásspektrumával is rendelkeznek.

A találmány szerinti egységdózis gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkészitésben szokásos eljárással állítjuk elő tabletta, pirula, kapszula, por, szuszpenzió vagy oldat formában úgy, hogy a hatóanyagok egységdózisát gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk. Például hatásos - a fentebb említett dózistartományon belüli - mennyiségű (I) képletű renális dopaminerg vegyületet és hatásos - a már szintén említett dózistartományon belüli - mennyiségű β-blokkoló vegyületet szitálunk, szemcseméret szerint osztályozunk és adott esetben töltőanyagot - például laktózt, talkumot, magnezitet, magnézium-sztearátot, agart, pektint, gumiarábikumot, zselatint vagy sztearinsavat - adunk hozzá. A hatóanyagokat és a töltőanyagot összekeverjük és kemény zselatin kapszulába töltjük. Az összetevőket tablettázhatjuk is, síkosító- és granulálószerek felhasználásával. Cseppfolyós hordozókat - például földimogyoróolajat, szezámolajat, olívaolajat vagy vizet - is használhatunk. A fenti keverékeket lágy zselatin kapszulába zárjuk, vagy parenterális alkalmazásra szánt steril, izotóniás oldatok esetén egységdózist vagy többszörös dózist tartalmazó ampullába töltjük.

Ha a renális dopaminerg hatóanyagot késleltetett felszívódású készítmény formájában akarjuk kiszerelni, bevonatként gliceril-disztearátoí, viaszt, poli(vinil-pirrolidon)-t, zeint, etil-cellulózt, kasztorviaszt, polimetakrilátot, cellulóz-acetát-butirátot, keresztkötést tartalmazó polimerfilmet - példa-* ul valamely telítetlen dikarbonsav előpolimerből és etilén-vegyületből készült polimert vagy akrilsav és metakrilsav monomerekből álló kopolimert - használhatunk.

A dózisegység formában lévő készítményeket orálisan adjuk a csökkent veseműködésű, normálisnál magasabb vémyomású vagy magas vérnyomásra hajlamos betegeknek, naponta 1-6, előnyösen 2-4 alkalommal. Bizonyos szív-érrendszeri panaszokkal járó sürgős ellátást igénylő esetekben a savaddíciós sóik formájában lévő hatóanyagokat fiziológiás sóoldatban oldjuk vagy szuszpendáljuk

187.804 és parenterálisan adjuk. Külön kiemeljük, hogy a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben a renális dopaminerg vegyületek és a β-blokkoló vegyületek klinikailag hatásos dózisát aszerint választjuk meg, hogy figyelembe veszszük az egyes komponensek fél-élettartamát és terápiái hatásának maximumát is. Egyes esetekben kívánatos lehet, hogy a beteg kezelőorvosa a két hatóanyagot külön-külön alkalmazza, a fentebb leírt új terápiái hatás elérése céljából. Bizonyos körülmények között egy harmadik - a fentiekkel azonos típusú vagy azoktól eltérő - hatóanyagot is adhatunk a készítményhez, például olyan orális egységdózist készíthetünk, amely klinikailag hatásos mennyiségű 6-klór- l-(4-hidroxi-fenil)-7,8dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-metil-szulfonát és propranolol-hidrogén-klorid mellett hidroklórtiazidot vagy triamterene-t tartalmaz.

A hirtelen fellépő, sürgős ellátást igénylő kardiovaszkuláris betegségek esetén parenterális, rendszerint intravénás készítményeket használunk, például olyan készítményt, amely 1-3 mg/kg propranololt és 0,1-10 mg/kg előnyös 6-klór-1 -(4-hidroxi-fenil)7,8-dihidroxi-2-3-4-5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-metil-szulfonsav-sót tartalmaz.

A vese clearance vizsgálatot a szakemberek számára ismeretes módosított foszfát-mannitol-eljárással végezzük, kifejlett, idomított, éber, éheztetett nőstény korcs kutyákon, az állatokat hátukra fektetve lazán rögzítjük egy külön erre a célra kialakított homorú deszkalapon. A vizsgálandó vegyületek veseműködésre kifejtett hatását a tényleges renális plazma átáramlás (RPF), a glomeruláris filtráció mértéke (GFR) és a filtrációs frakció (FF) mérésével határozzuk meg. A vizelettérfogatot, pH-t és elektrolitürítést szintén mérjük. A tiszta víz clearance-ét a plazma és a vizelet ozmolitikus sajátságaiból számítjuk ki.

Az állatoknak 500 ml csapvízből álló vízterhelést adunk orálisan, 30 perccel a kezelés megkezdése előtt. Az állatoknak a kísérlet egész tartama alatt infúziós pumpával, 3 ml/perc áramlási sebességgel 4% mannitol-foszfát-pufferoldatot (pH 7,4) adunk intravénás infúzió formájában. A glomeruláris filtráció mértékét a kreatinín clearance-ből, a tényleges renális plazma átáramlást a p-amino-hippursav (PAH) clearance-ből határozzuk meg. A clearanceeket szimultán módon határozzuk meg úgy, hogy az infúziós oldathoz 0,4% kreatinint és 0,08% p-amino-hippursavat adunk. A megfelelő plazmaszintet úgy állítjuk be, hogy a vizeletgyűjtés megindítása előtt 30 perccel elkezdjük a fenti oldat infúzióját, így az első vizeletminta (U,) levételekor már beáll az egyensúlyi helyzet. Ezen felül, 1,5 ml/kg 1% kreatinint tartalmazó foszfát-puffért injektálunk intravénásán 14 perccel az U! levétele előtt. A kísérlet során 10 percenként további vizeletmintákat veszünk. A vizeletminta gyűjtését a kísérlet során végig a húgyhólyagban maradó katéterrel végezzük, a tökéletes vizeletgyűjtést úgy biztosítjuk, hogy minden minta levétele után 10 ml meleg vízzel átöblítjük a hólyagot, majd a hólyagot levegővel is átöblítjük. A vénás vérmintákat az egyes clearanceszakaszok középidejében vesszük, a vénában bennmaradó katéter segítségével.

A plazma és a vizelet ozmolitikus sajátságait a friss minták fagyáspontcsökkenésének mérésével határozzuk meg. A vizelet térfogatát és pH-ját a levételkor jegyezzük fel. A plazmát és vizeletet fagyasztva tároljuk a meghatározások elvégzéséig. A kálium- és nátriumion mennyiségét lángfotometriás módszerrel határozzuk meg, a kloridion, kreatinin és p-amino-hippursav mennyiségét pedig kolorimetriásan mérjük, standard automata analizátoros módszerrel. A fenti meghatározásokat minden egyes mintában egyidejűleg végezzük. Az intenzitás-csúcsokat elektronikusan azonosítjuk és on-line teletype-on regisztráljuk, egyidejűleg egy időosztásos üzemű számítógépen tároljuk, majd később ezen a megfelelő standardokat használva matematikailag elemezzük. Az adatokat a legkisebb négyzetek módszerével kapott regressziós egyenesből számítjuk ki, és a minőségét tekintve megfelelő kontrollokat egyidejűleg elemezzük a rendszer reprodukálhatóságának és megbízhatóságának kiértékelésére.

A kísérlet kezdetekor a húgyhólyagot kiürítjük, így 3 kontroll clearance-et (U,-U₃.1. fázis) határozunk meg.

Az I. fázis után orálisan gyomorszondával 10 mg/kg bázisnak megfeleld 6-klór-7,8-dihidroxi1 -(4-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin -metil-szulfonátot adunk az állatoknak.

A propranolol-hidrogén-kloridot a vizsgálat folyamán a megfelelő hatásos vérszint biztosítása céljából 4 ml sóoldatban intravénásán adjuk a 3. clearance (I. fázis) után, 20 pg/kg 0,5 mg/kg és 1,0 mg/ kg dózisokban.

AC₄-C_e, Cr-Cp és C₁₀-C,₂ (II., III. és IV. fázis) vizsgálandó vegyület beadása utáni clearance-eket (post-drug clearance) azonnal a 3. clearance után kezdjük vizsgálni. A vegyület beadása utáni teljes megfigyelési idő 1,5 óra. Minden kísérletet 4 állattal végzünk.

Az összes vizsgálandó vegyület dózisát a szabad bázis mennyiségére számítva adjuk meg.

A fenti módszer szerinti eljárással kapott eredményeket az alábbiakban közöljük.

187.804

/. táblázat

Propranolol-hidrogén-kloridot és

6-klór-7,8-dihidroxi-l-(4-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-metil-szulfonátot (SKandF 82 526-J) tartalmazó gyógyszerkombináció hatása a veseműködésre, a külön-külön adott hatóanyagok hatásával összehasonlítva, mannitol-foszfáttal kezelt kutyán

	Kezelés	Kontroll I. fázis Clearance 1-3.	II. fázis Clearance 4-6.	III. fázis Clearance 7-9.	IV. fázis Clearance 10-12.
		átlag	Vegyület beadása utáni RPF %-os változása
A.	SKandF 82 526-J 10 mg/kg p. o.	165,41	11,69	24,36*	27,58*
B.	Propranolol-hidrogén-klorid 0,5 mg/kg i. v.	162,48	-1,11*	-7,11*	-10,67*
C.	Kombináció	158,00	20,73*	37,60*	31,15*

GFR (ml/perc)

A.	SKandF 82 526-J 10 mg/kg p.	52,82	-3,70	-0,04	-0,45*
B.	Propranolol-hidrogén-klorid	51,70	1,64	-2,75	-3,93'
	0,5 mg/kg i. v.
C.	Kombináció	50,76	8,69*	8,76*	18,58*
		Kontroll	II. fázis	III. fázis	IV. fázis
	Kezelés	Clearance	Clearance	Clearance	Clearance
		1-3.	4-6.	7-9.	10-12.
		átlag		renin (ng/ml/perc)
A.	SKandF 82 526-J 10 mg/kg p.	3,49	93,9'	137,r	250,00*
B.	Propranolol-hidrogén-klorid	1,78	-11,20	-49,9'	-55,00
	0,5 mg/kg i. v.
C.	Kombináció	3,08	1,01	28,0	49,0

A kontroliban és a vegyület beadása után mért nátriumürítés közötti különbség (%)

A.	SKandF 82 526-J 10 mg/kg p.	0,82	-0,32	-0,08	-0,175**
B.	Propranolol-hidrogén-klorid 0,5 mg/kg i. v.	0,59	0,12	0,31	0,75*
C.	Kombináció	0,58	0,50*	0,88*	1,27*

* Szignifikánsan eltér az irodalmi adattól t Szignifikánsan eltér a kombinációtól Minden meghatározást 4 kutyán végzünk RPF = renális plazma átáramlás (ml/perc)

GFR = glomeruláris filtráció mértéke (ml/perc)

A fentiekhez hasonló módon, négy kutyán végzett vizsgálatok alapján azt is kimutattuk, hogy a humán gyógyászatban használt dózissal közel azonos dózisban adott - 20 pg/kg i. v. - propranolol 10 mg/kg p. o. 6-klór-7,8-dihídroxi-l-(4-hidroxÍfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-metilszulfonáttal (SKandF 82 526—J) kombinálva szinergetikus hatást fejt ki a glomeruláris filtráció mértékére (GFR) és a renális plazma átáramlásra (RPF). A kísérleti eredményeket a II. táblázatban közöljük.

187.804

Π. táblázat

Kontroll I. fázis Clearence 1-3.	II. fázis Clearance 4 6.	III. fázis Clearance 7-9.	IV. fázis Clearance 10-12.
átlag	Vegyület beadása utáni RPF %-os változása
188,13	9,48	39,35*	38,42*
GFR (ml/perc)
50,23	-4,28	8,32*	19,74*

* Statisztikusan szignifikáns 15

A III. táblázatban közölt adatokat nagy, 1 mg/ kg dózisban adott propranolollal kaptuk, SKandF 82 526-J-vel kombinálva. Ha a β-blokkoló hatású vegyületet ilyen magas dózisban adjuk, a kombiná- 20 ció szinergetikus hatása nem annyira nyilvánvaló, mivel az egyéb kardiovaszkuláris hatások kompenzálják azt.

III. táblázat

Kezelés	Kontroll I. fázis Clearance 1-3.	11. fázis Clearance 4-6.	III. fázis Clearance 7-9.	IV. fázis Clearance 10-12.
	átlag	Vegyület beadása utáni RPF %-	os változása
A. Propranolol-hidrogén-klorid
1 mg/kg i. v.	204,92	-2,39	-12,67	-16,69*
B. 10 mg/kg p. o. SKandF
82 526-J-vel kombinálva	190,12	16,54*	25,24*	21,71*

GFR (ml/perc)

A. Propranolol-hidrogén-klorid
1 mg/kg í. v.	53,69	7,49*	7,87*	7,20*
B. 10 mg/kg p. o. SKandF
82 526-J-vel kombinálva	64,91	2,78	3,30	9,38*

III. táblázat (folytatás)

Kezelés	Kontroll I. fázis Clearance 1-3.	II. fázis Clearance 4-6.	III. fázis Clearance 7-9.	IV. fázis Clearance 10-12.
	átlag	A kontroliban és a vegyület beadása után mért nátriumürítés közötti különbség (%)
A. Propranolol-hidrogén-klorid
1 mg/kg i. v.	0,90	0,35*	1,36*	2,13*
B. 10 mg/kg p. o. SKandF
82 526-J-vel kombinálva	1,18	0,39*	0,89*	1,29*

* statisztikusan szignifikáns

-6187.804

Az I—III. táblázat adatai alapján megállapíthatjuk, hogy a β-blokkoló-vegyület és a renális dopaminerg hatású vegyüiet kombinációjával szinergetikus renális hatás érhető el, a véráramlás és a nátriumion-ürítés, valamint a glomeruláris fiitráció mértéke és a renin felszabadítás tekintetében egyaránt.

A fentiekben leírt vizsgálati módszert alkalmazva, renális dopaminerg vegyületként a 4 011 319. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, perifériális és renális hatásmechanizmusú 73-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepin-hidrogén-bromidot (SKandF 38 393-C) használva a IV. táblázatban összefoglalt eredményeket kapjuk.

A IV. táblázat adataiból - az I. táblázat adataival összehasonlítva - kitűnik, hogy

1. nem találunk szinergetikus hatást a renális plazma átáramlásra

2. a glomeruláris filtráció mértéke kismértékben növekszik, de csak az utolsó mintagyűjtési fázisban és

3. a nátrium űri tés is csak az utolsó két fázisban növekszik.

A fenti adatok alapján megállapíthatjuk, hogy a fentiekben ismertetett váratlan biológiai hatás nem jellemző az ismert dopaminerg benzazepinek csoportjába tartozó minden egyes vegyületre.

IV. táblázat

Kezelés	Kontroll i. fázis Clearance 13.	II. fázis III. fázis IV. fázis Clearance Clearance Clearance 4-6. 7-9. 10-12.
	átlag	Vegyüiet beadása utáni RPF %-os változása
A.SKandF 38 393-C (20 mg/kg p. 0.) (8 kutya)	' 216	14· 15* 20*
	GFR (Iml/perc)
	60	7* 2 8*
	A kontroliban és a vegyüiet beadása után mért nátriumürítés közötti különbség (%)
	0,89	0,34* 0,91* 1,13*

Kezelés	Kontroll I. fázis Clearance 1-3.	II. fázis III. fázis IV. fizit Clearance Clearance Clearance 4-6. 7-9. 10-12.
	átlag	Vegyüiet beadása utáni RPF %-os változása
B.SKandF 38 393- C (20 mg/kg p. 0.) és propranolol-hid- rogén-klorid (0,5 mg/kg i. v.) (4 kutya)	198,49	4,86	2,80 0,60
	GFR (ml/perc)
	57,11	-0,09	2,26 4,32*
	A kontroliban és a vegyüiet beadása után mért nálriumsürítés közötti különbség (%)
	0,84	0,19	0,69** 1,47*

* Statisztikusan szignifikáns P 50,05

A következő példákkal a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását kívánjuk ismertetni.

7. példa mennyiség (mg)

6-Klór-7,8-dihidroxi-l-(4-hidroxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-metil-szulfonát, bázisra számolva 100

Propranolol-hidrogén-klorid 40

Szacharóz 25

Kalcium-szulfát-víz (½) 50

Talkum · 5

Sztearinsav 3

Keményítő 10

A hatóanyagokat, a szacharózt és a kalciumszulfátot összekeverjük, 10% zselatinoldattal granuláljuk, átszitáljuk és szárítjuk. A többi anyag hozzákeverése után a keverékből tablettát préselünk

A tablettát - egészben vagy összetörve - orálisan adjuk magas vérnyomás kezelésére, naponta 2-4 alkalommal.

2. példa mg/ kapszula

6- Klór-7,8-dihidroxi-1 -(4-hidroxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-metil-szulfonát 131,4* * 100 mg szabad bázissal egyenértékű Zselatin 15,0

Mikrokristályos viasz ' 5,0

Gliceril-disztearát 25,0 finom szemcsés mag 25/30 mesh 123,6

A bevonat elkészítéséhez használt kereskedelmi minőségű etanolt, metilén-kloridot és vizet az eljárás során eltávolítjuk.

187.804 — ((1 -metil-etil)-amino)-3-( 1 -naftiloxi)-2-propranolt vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

1. A finom szemcsés magokat a bevonatkészítő edénybe helyezzük.

2. Alkoholos zselatinoldatot készítünk (például

10% zselatintartalmú alkoholos oldatot). 5 , 3. A zselatinoldattal bepermetezve egyenletesen átnedvesitjük a gömböcskéket.

4. A benzazepin-só 10%-át egyenletesen a nedves gömböcskékre szórjuk.

5. A gömböcskéket az edényben addig görget- 10 jük, míg elég szárazok lesznek ahhoz, hogy a zselatinoldatos kezelést, majd a hatóanyag bekeverését megismételhessük. A fenti bevonatkészítést addig folytatjuk, míg az összes hatóanyagot bedolgozzuk a gömböcskékbe, majd száradásig görgetjük azo- 15 kát.

6. A mikrokristályos viaszt és a glíceril-disztearátot metilén-kloridban oldjuk.

7. Az 5. lépésben kapott gömböcskéket megfelelő mennyiségű 6. lépésben kapott viaszos-zsíros 20 anyaggal bevonva kívánt szabályozott gyógyszerfelszabadulást biztosító bevonatot kapunk.

A gömböcskéket száradásig görgetjük.

8. A 7. lépésben kapott viaszos-zsíros bevonatú gömböcskékből megfelelő mennyiséget az 5. lépés- 25 ben kapott bevonat nélküli gőmböcskékkel összekeverve hosszantartó hatású gyógyszerkeveréket kapunk.

9. Hozzákeverünk 60 mg átszitált propranololhidrogén-kloridot. 30

10. Átlátszatlan zselatin-kapszulába töltjük.

A fenti módon előállított kapszulákból 1-3 alkalommal adunk naponta a magas vérnyomású betegnek.

3. példa

Az alább felsorolt vegyületeket (a benzazepinek mennyiségét szabad bázis súlyára számítva adtuk meg) 125 g laktózzal és 5 mg magnézium-sztearáttal keverjük, majd kemény zselatin-kapszulába töltjük. A kapszulákból naponta 1-4 alkalommal adunk a betegnek, a veseműködés javítására. R-6-Klór-7,8-dihidroxi-1 -(4-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinmetán-szulfonát 75 mg

Propranolol-hidrogén-klorid 40 mg db ábra

Szabadalmi igénypontok

Claims (1)

1. Eljárás szinergetikus hatású vérnyomáscsökkentő és veseműködést javító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy egységdózisonként szabad bázisra számítva 50-100 mg θθ renális dopaminerg hatású (1) képletű 6-klór-7,8dihÍdroxi-l-(4-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidroΙΗ-3-benzazepint, annak izomerjét vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és 10-80 mg β-adrenerg-biokkoló hatású propranololt az az θθ

   Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásírt relel: Himer Zoltán osztályvezet A Szedte a Nyomdaipari Fényszedö Üzem (877671/09)