JPH0623105B2 - てんかんの発作の治療用製薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 a)発明の分野 本発明はてんかんにともなう全身性の強直・間代型発作
を改善又は予防するために使用する、てんかんの発作の
治療用製薬組成物に関し、それはこのような発作を予防
又は改善するのに有効な量でベンゾチアゼピンカルシウ
ムチヤンネル拮抗剤をそのような治療の必要のある哺乳
動物に全身的に投与することを含む。

b)技術の状況 異常な電気的放電が、種々の電気的又は化学的な刺激に
より脳に生ずる。側頭葉及び運動皮質の深部核集合体、
小脳扁桃、辺縁系の海馬構造を含む脳の或る部位は、異
常な電気的放電に対して特に感受性に富む。細胞外カル
シウムに対する膜透過性の変性は、これらの異常な電気
的放電の発生に重要な出来事のように思われ、そして恐
らくてんかん性発作にともなう発作性ニユーロン放出よ
り先に生ずる。

てんかんは、意識の障害又は消失をともなう発作の自然
発生を共通に有する一群の中枢神経系の障害に対する総
称である。これらの発作は、通常しかし必ずしもではな
いが特徴的な身体の運動（痙攣）そしてときには自律性
の活動亢進をともなう。てんかんのデトネーシヨンの発
作は、非特異性皮質下の中間脳網状系に発しそして脳皮
質へ左右相称的に拡散するものと考えられる。運動皮
質、小脳扁桃及び海馬は、恐らく圧迫及び生化学的障害
に対するそれらの脈管構造の弱さのために、発作に対し
て低いしきい値及び高い感受性を有する。例えば、Glas
er,“The Epilepsies,”Textbook of Medicine,Beeson
McDermott 編，WB Saunders Co.,Philadelphia,1975,p
p.723-24 参照。

てんかん性発作は、発作の臨床上の発現及び脳波検査
（ＥＥＧ）のパターンに基づいて部分的及び全身性の発
作に分けられる。これら２種の一般的なてんかんのカテ
ゴリーのそれぞれは、次にさらに第Ｉ表に示されるよう
な用いられた分類のスケームに基づいて３種以上の下位
カテゴリーに分類される。それ故正確な診断は、薬物療
法は特別なタイプのてんかん性発作について非常に選択
的なため、必須である。

遊離の細胞内カルシウムイオン(Ca²⁺)のレベルの変化
は、筋肉及び神経細胞を種々の外部の刺激に応答するよ
うな信号をもたらす。例えば、神経伝達物質の遊離は特
にニユーロンへのCa²⁺の侵入に依存する。細胞外Ca²⁺に
対する膜透過性も又ニユーロン放出及び発作の発現に先
立つフアクターである。最近の研究は、ニユーロンへの
細胞外Ca²⁺の流れは、てんかん性の発作の発展に直接関
連する。例えば、Pumainら、Science 222：177-179,198
3；Schwartzkroinら、Ann.Neurol.7：95-107,1980参
照。

例えば、Sheltonら、Brain Res.,402；399〜402,1987
は、カルシウムチヤンネル活性剤であるＢＡＹｋ8644の
非全身性直接脳室内投与によりマウスにてんかん様発作
を誘発した。又周知の抗痙攣剤例えばフエニトイン（て
んかんを治療するのに用いられる）は、ニユーロンにお
いてCa²⁺依存メカニズムに影響する。フエニトインは、
ニユーロンによるCa²⁺吸収を低下させ、さらにCa²⁺依存
グアノシン−３′，５′−モノホスフエ−ト合成及び蛋
白燐酸化を阻害することが示されている。フエニトイン
によるニユーロンのCa²⁺の流れの阻害は、Ca²⁺チヤンネ
ル調節蛋白へのその結合によるものであろう。それはフ
エニトインが、ニユーロン膜への周知のCa²⁺チヤンネル
拮抗剤であるニトレンジピンの結合を阻害することが示
されているからである。例えばHarrisら、Biochem.Phar
macol.34：2187〜2191,1985参照。

細胞内へのカルシウムの流れは、細胞膜にまたがる蛋白
であるCa²⁺チヤンネルにより仲介されて、細胞内へのイ
オンの通過のための水性のルートをもたらす。例えば、
総説としてGreenberg,Ann.Neurol.21：317〜330,1987参
照。

Ca²⁺チヤンネルを通るCa²⁺の流れは、チヤンネルが開い
てCa²⁺イオンが電気化学的勾配を下つて細胞内に入るこ
とを単に要求する受動工程と考えられる。Ca²⁺チヤンネ
ルの２種の主な群は周知である。(1)膜の脱分極により
開くように作動する電圧依存Ca²⁺チヤンネル及び(2)特
定の細胞表面受容体へのリガンド結合の結果開く、いわ
ゆる受容体により操作するCa²⁺チヤンネル、しかし、顕
著なCa²⁺チヤンネルの異質性が、チヤンネルを開けるの
に必要な膜ポテンシヤルの差、不作動する傾向及び薬理
学上の感受性に応じて、存在する。その上、中枢神経系
（ＣＮＳ）のニユーロン中のCa²⁺チヤンネルのサブポピ
ユレーシヨンは、末梢組織に見出されるCa²⁺チヤンネル
とは薬理学上異るように見える。例えばScriabineら、N
ew Drugs Annual.A.Scriabine編、Raven Press,New Yor
k,pp.197〜218,1985参照。

Ca²⁺チヤンネルを通るCa²⁺イオンの流れは、Ca²⁺チヤン
ネル拮抗剤と呼ばれる有機化合物の種々の群により阻害
できる。Ca²⁺チヤンネル拮抗剤の４種の化学上の群が一
般に認められている。(1)ジヒドロピリジン類例えばニ
フエジピン及びニモジピン、(2)フエニルアルキルアミ
ン類例えばベラパミル、(3)ベンゾチアゼピン類例えば
ジルチアゼム及び(4)ジフエニルアルキルアミン類例え
ばフルナラジン。

Ca²⁺チヤンネル拮抗剤は、構造上及び立体配置上の両方
で、高度の特異性を示す。多くのCa²⁺チヤンネル拮抗剤
は非常に立体特異的であり、２種の光学異性体の１種は
実質的に他のものより有効である。その上、Ca²⁺流入を
実際に増大するCa²⁺チヤンネル活性剤へのCa²⁺チヤンネ
ル拮抗剤を小さな構造上の変化が変えることが示されて
いる。例えば、１種の異性体がCa²⁺流入をブロツクし、
一方他の異性体がCa²⁺の流れを刺激することが、或るジ
ヒドロピリジン化合物について示されている。例えばFr
anckowiakら、Eur.J.Pharmacol.114：223-226,1985；Ko
ngsamutら、Biochem.Biophys.Res.Commun.130：141-14
8,1985、参照。さらに、或るカルシウムチヤンネル拮抗
剤は、ＣＮＳ選択的であると思われるが、他のものはＣ
ＮＳニユーロンにおいてCa²⁺チヤンネルについてより特
異的ではない。例えば、Scriabineら、同上参照。例え
ば、ニモジピンはＣＮＳニユーロンについて選択的であ
ることが知られているが、一方ベラパミルはそうではな
い。例えば、Meyerら、Mayo Clin.Proc.61：239-247,19
87；Schwartzら、Ann,Rev.Med.35：325-339,1984参照。
他のカルシウムチヤンネル拮抗剤例えばベンゾチアゼピ
ンのＣＮＳ選択性はまだ分つていない。

一般に、この種々の群のCa²⁺チヤンネル拮抗剤は血管拡
張剤として治療上分類されてきており、そして心血管の
問題例えばアンギーナ、高血圧の治療に広く臨床的に用
いられている。ニユーロンへのCa²⁺流入とてんかん性発
作の発達との間の示唆された関係のため、Ca²⁺チヤンネ
ル拮抗剤によるCa²⁺の流れの阻害は、それ単独又は従来
の抗痙攣剤への助剤としててんかん性発作の治療に治療
上有用であると思われている。

種々の研究が、Ca²⁺チヤンネル拮抗剤がそれ自体抗痙攣
活性を有しないことを示唆している。例えば、ジルチア
ゼムのｄ，ｄ及び−シス異性体は、たとえ200mg/k
g、p.o.の投与ですら、抗化学的シヨツク又は抗電気シヨ
ツク活性を有しないことが示されていた。例えば、Nago
ら、Japanese J,Pharmacol.2：467-478,1972参照。さら
に最近の研究はCa²⁺チヤンネル拮抗剤それ自体例えばシ
ンナリジン、ニフエジピン、ニモジピン、ジルチアゼム
及びベラパミルが最大電気シヨツクテストにより測定さ
れるときマウスで抗てんかん活性を有しなかつたことを
示している。例えばFisherら、Pharmazie42：420-421,1
987参照。

しかし或る研究は、或るCa²⁺チヤンネル拮抗剤が従来の
抗痙攣剤の作用を増強することを示唆している。例えば
Sheltonら、Brain Res.402：399-402,1987参照。特定の
ジヒドロピリジン及びジフエニルアルキルアミンCa²⁺チ
ヤンネル拮抗剤特にＣＮＳ選択性を有するものが、特に
もしこのような薬剤が周知の抗痙攣薬剤への補助治療と
して用いられるならば、有効な抗てんかん剤であること
は、動物のてんかん性モデル系及び最小の臨床研究にお
いて若干の証拠がある。例えばGreenberg,同上；Speckm
anら、Funct.Neurol.1：521-527,1986；Asciotiら、Bri
t.J.Pharmacol.88(Suppl.)：374p.,1986；Meyerら、同
上Van Der Busscheら、in Calcium Entry Blockers and
Tissue Protection,Godraindら、編、Raven Press,New
York pp.229-236,1985；Sheltonら、同上；Fischer
ら、Pharmazie42：420-421,1987；Desmedtら、Arzneimi
thelforschung25：1408-1413,1975；Waquierら、Japan
J.Pharmacol.38：1-7,1985；Larkinら、Brit.Med.J.29
6：530〜531,1988参照。しかし、現在までの所どんな研
究もベンゾチアゼピン群のCa²⁺チヤンネル拮抗剤につい
て正の抗痙攣活性を立証していない。

Ca²⁺チヤンネル拮抗剤が抗痙攣活性を有するかもしれな
いことは、特に重要である。それは、現在入手できる抗
てんかん剤が多くの患者に無効であるのみならず、最低
のＣＮＳ損傷からの障害からまれではあるが無形成貧血
又は肝疾患による死亡に及ぶ副作用をしばしば生ずるか
らである。その上、或る抗てんかん剤例えばフエニトイ
ンの妊娠したてんかんにかかつた婦人への投与は子供に
出産の欠陥を生じさせることになるかもしれない（即
ち、いわゆる「Dilantinシンドローム」）。一方、Ca²⁺
チヤンネル拮抗剤は一群の薬剤として最低の神経病学上
及び生理学上の副作用を有することが示されている。例
えば、Chaffmanら、Drugs29：387-454,1985参照。従つ
てCa²⁺チヤンネル拮抗剤特にＣＮＳ選択性を有するもの
は有用な抗てんかん剤である。

発明の概要 全身性の強直・間代性型の発作にかかつた哺乳動物のこ
れら発作を改善するために使用する製薬組成物が見出さ
れた。治療は、全身性の強直・間代性型の発作にかかつ
た乳哺動物に、全身性の強直・間代性型てんかん性発作
を改善するのに有効な量でカルシウムチヤンネル拮抗活
性を有するベンゾチアゼピン化合物を全身的に投与す
る。

従つて本発明は、カルシウム拮抗活性を有ししかも次式
(I) （式中Ｘは水素、低級直鎖又は枝分れ鎖のアルキル、ヒ
ドロキシル、ハロゲン又はハロゲンによって置換された
低級直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルであり；Ｙは低級
直鎖又は枝分れ鎖アルキルであり；Ｒ_１は水素、ヒドロ
キシル又はアセチルオキシであり；Ｒ_２及びＲ_３はそれ
ぞれ低級直鎖又は枝分れ鎖アルキル又は６個以下の炭素
原子を有する非芳香族飽和又は不飽和シクロアルキルで
あるか又は一緒になつて複素環式である） を有する化合物又はその製薬上許容しうる塩を全身性の
強直・間代性型発作を改善するのに有効な量でそのよう
な治療の必要のある哺乳動物に全身的に投与することに
より、哺乳動物の全身性の強直・間代性型のてんかん性
発作を改善するものである。ここでアルキル基に関して
用いられる用語「低級」は、８個以下の炭素原子を有す
るものを意味するためである。「複素環式」により、６
個以下の炭素原子を有する好ましくは飽和した単環を意
味する。本発明の実施において、式(I)の化合物は経口
又は注射により哺乳動物に全身的に投与できる。有効量
は、１日当り投与されるベンゾチアゼピン化合物(I)の
約0.5〜360mgに及ぶだろう。

好ましい態様では、本発明は、有効量の中枢神経系(CN
S)のニユーロンへのCa²⁺侵入を選択的に阻害するベンゾ
チアゼピンカルシウムチヤンネル拮抗剤の使用により、
哺乳動物の全身性の強直・間代性型発作を改善又は予防
する方法を提供する。本発明で用いて最も好ましい化合
物は、（＋）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルオキシ−５
−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−
２−（４−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４−（５Ｈ）−オン（ここではジルチアゼム）及
び（＋）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルオキシ−８−ク
ロロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフエニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オン（ここでTA-3090と
命名）を含む。

図面の簡単な説明 第１図は、ベンゾチアゼピン化合物の腹膣内投与後のＭ
ＥＳ誘発発作からの防護を示すグラフである。

第２図は、ベンゾチアゼピン化合物の経口投与後のＭＥ
Ｓ誘発発作に対する防護に関する時間の経過を示す。

第３図は、ベンゾチアゼピン化合物の経口投与後のＭＥ
Ｓ誘発発作からの防護を示す棒グラフである。

第４図は、ベンゾチアゼピン化合物及びその代謝産物の
投与後のＭＥＳ誘発発作からの防護を示すグラフであ
る。

発明の詳細な説明 本発明は、全身性の強直・間代性型てんかん性発作にか
かつている哺乳動物通常ヒトの患者のこれら発作を予防
又は改善するために使用する製薬組成物を提供する。治
療は、有効量で次式（Ｉ） （式中Ｘは水素、低級直鎖又は枝分れ鎖のアルキル、ヒ
ドロキシル、ハロゲン又はハロゲンによって置換された
低級直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルであり；Ｙは低級
直鎖又は枝分れ鎖アルキルであり；Ｒ_１は水素、ヒドロ
キシル又はアセチルオキシであり；Ｒ_２及びＲ_３はそれ
ぞれ低級直鎖又は枝分れ鎖アルキル又は６個以下の炭素
原子を有する非芳香族飽和又は不飽和シクロアルキルで
あるか又は一緒になつて複素環式である） を有する化合物又はその製薬上許容しうる塩を全身性の
強直・間代性型発作にかかつた哺乳動物に投与する。こ
こでアルキル基に関して用いられる用語「低級」は、８
個以下の炭素原子を有するものを意味するためである。
「複素環式」により、６個以下の炭素原子を有する好ま
しくは飽和した単環を意味する。有効量は、全身性の強
直・間代性型の発作を少くとも改善そして好ましくは予
防するのに必要な量を意味する。同様に、発作の改善
は、完全な予防を含むすべての程度の改善に関する。

好ましくは式Ｉの化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）のニ
ユーロンへのCa²⁺イオンの流入を選択的に阻害するベン
ゾチアゼピンカルシウム拮抗剤である。本発明において
有用な好ましい化合物では、Ｙはエチルであり、Ｘは水
素又は塩素であり、Ｒ_１はアセチルオキシであり、そし
てＲ_２及びＲ_３はそれぞれ低級アルキル最も好ましくは
メチルである。本発明の実施で用いて最も好ましい化合
物は、Ｙがエチルであり、Ｘが水素であり、Ｒ_１がアセ
チルオキシでありそしてＲ_２及びＲ_３がそれぞれメチル
であるジルチアゼム並にＹがエチルであり、Ｘが８−ク
ロロであり、Ｒ_１がアセチルオキシでありそしてＲ_２及
びＲ_３がそれぞれメチルであるTA-3090を含む。本発明
で用いるこれら化合物の最も好ましい形は、ジルチアゼ
ムの塩酸塩及びTA-3090のマレイン酸塩を含む。さら
に、ジルチアゼムの或る代謝産物例えばジルチアゼムの
３位（Ｒ_１）の酸化脱アセチル化により生ずるデスアセ
チルジルチアゼム（ここでＭ１と命名）も又本発明で活
性がありそして有用である。

ジルチアゼム及びTA-3090は、マウスにおける最大電気
シヨツク痙攣（ＭＥＳ）テストの発作を改善又は予防す
るのに有効であることを驚くべきことに立証した。ＭＥ
Ｓテストは、全身性の強直・間代性型のてんかん性発作
に関するモデルとして認められており、そしてＭＥＳテ
ストで有効である薬剤は、通常このようなてんかんの症
状を治療するのに臨床上有効である。例えばSwinyard
ら、ISI Atlas of Pharmacology,印刷中、1988参照。Ｍ
ＥＳにおける強直性の後肢拡張（ＴＨＥ）の出現又は死
亡は、全身性の強直・間代性型のてんかん性発作に対す
る防護の欠除を示す。ジルチアゼム及びTA-3090は、と
もに経口及び腹腔内投与の両者後ＭＥＳテストにおいて
ＴＨＥの出現及び／又は死亡に対してマウスを防護する
のに有効であつた。結果は、薬理学上の活性を生ずるの
に十分な量でジルチアゼム及びTA-3090が中枢神経系に
入ることが知られていない点で、驚くべきものであつ
た。同時のテストで、ＣＮＳ−特異性ではないベラパミ
ルは、ＭＥＳテストで比較的殆んど防護を与えなかつ
た。その上、ジルチアゼム及びTA-3090とは対照的に、
ＣＮＳ選択性ジヒドロピリジンカルシウムチヤンネル拮
抗剤ニモジピンの経口投与は、ＭＥＳ誘発発作に対して
無効であつたが、ペンチレンテトラゾール誘発発作（欠
如発作のためのモデル）に対して防護したことを、従来
の研究は示している。例えばHoffmeisterら、Arzneimit
telforschung,32：347-360,1982参照。

本発明は従つて全身性の強直・間代性型のてんかん性発
作を治療するのに特に関する。ベンゾチアゼピンCa²⁺チ
ヤンネルブロツカーは通常の使用中に有害な副作用を生
ずることは殆んど報告されていないので、本発明が、て
んかん性発作を治療するのに用いられる周知の抗痙攣剤
によりしばしば生ずる有害な副作用なしに、哺乳動物に
高度の発作のコントロールを与えることが考えられる。

本発明の実施に用いられるベンゾチアゼピン化合物(I)
は、経口又は注射により全身的に投与できる。１日当り
の全単位投与量又は治療上有効な量は、下記のフアクタ
ーに応じて広い範囲例えば約0.5〜約360mg／日のように
変化できる。ベンゾチアゼピン化合物(I)又はその製薬
上許容しうる塩の１日当りの好適な全投与量は、好まし
くは約30〜180mg／日にわたり変化し、好ましくは数回
の投与物に分割される。好都合には、ベンゾチアゼピン
化合物(I)の１日当りの全単位投与物は、３〜４回の等
量に分割された１日当りの投与物で患者に投与される。

てんかん性発作を改善又は予防するのに用いられる周知
の抗痙攣剤におけると同様に、選ばれた式Ｉの特別なベ
ンゾチアゼピンCa²⁺チヤンネル拮抗剤及び哺乳動物にお
いて全身性の強直・間代性型のてんかん性発作を改善又
は予防するための化合物の投与の特定の経路及び時機
は、本発明の実施において投与される薬剤の治療上有効
な量を決定するフアクターである。投与される化合物の
量に影響する他の条件は、てんかん性症状の程度、全身
性の強直・間代性型のてんかん症状が存在するかどう
か、患者の年令、性別及び一般的な生理学的症状及びベ
ンゾチアゼピン化合物(I)が周知の抗痙攣剤例えばフエ
ニトイン又はフエノバルビタールとともに用いられるか
どうかを含む。

ベンゾチアゼピン化合物(I)は、非経口又は経口投与に
好適な製薬上許容しうる担体と混合した化合物を含む製
薬組成物の形で投与できる。好ましくは化合物は、錠
剤、カプセル、粉末として又は液体の形状例えば懸濁
液、溶液、エマルシヨン又はシロツプで経口投与されよ
う。錠剤に成形されるとき、従来の添加物（例えばくえ
ん酸ナトリウム、ラクトース、微結晶セルロース、澱
粉）、滑沢剤（例えば、無水けい酸、水和ヒマシ油、ス
テアリン酸マグネシウム、ナトリウムラウリルサルフエ
ート、タルク）及び結合剤（例えば、澱粉ペースト、グ
ルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マン
ニトール、三けい酸マグネシウム、タルク）を用いるこ
とができる。液体として投与されるとき、従来の液体担
体が用いられる。固体組成物の場合、活性成分のそれぞ
れの単位投与物の形は、全組成物に基づいて約５〜95重
量％の活性成分を含み、残りは従来の製薬担体よりな
る。治療剤が水溶液即ち注射として用いられるとき、溶
液は全溶液に基づいて約0.05〜5.0重量％の活性成分を
含むことができる。

本発明の好ましい態様では、ジルチアゼムは全身性の強
直・間代性型のてんかん性発作にかかつた哺乳動物に全
身的に投与される。高血圧を含む心血管の疾患を治療す
るのに広く用いられるジルチアゼムは、米国特許第4438
035号明細書に開示されている方法に従つて製造される
か、又は本発明において用いられるために市販の発売元
例えばMarion Labsから容易に入手できる。全身性の強
直・間代性型のてんかん性発作の改善又は予防するため
に、ジルチアゼムは、好ましくはその塩酸塩の形で、製
薬上許容しうる担体と混合され、そしてこのような発作
にかかりそして治療の必要のある哺乳動物に投与され
る。

ジルチアゼムは、前述のように経口又は注射により投与
されるように処方できる。好ましくは患者は、てんかん
性発作を改善又は予防するために分割された投与で１日
当り約0.5〜360mg好ましくは約30〜180mgの１日当り経
口全投与量を続けられる。もし化合物が発作の最初に投
与されるならば、好ましい経路は注射による。化合物の
有効なi.v.投与量は、経口投与用のものより少いだろ
う。或る患者の発作を加善する化合物の量を決定するの
は、治療する医者の技術の範囲内である。

ジルチアゼムは、好ましくは塩酸塩の形で、体重１kg当
り約0.3〜200mgに及ぶ量で、経口又は腹腔内注射により
単一の分割されない投与物で投与されるとき、てんかん
の動物モデルで全身性の強直・間代性型のてんかん性発
作に対する防護に有効であることが示されている。マウ
スのモデルの量も有効な投与量の範囲は、体重１kg当り
約50〜200mgであるように見える。経口投与されると
き、体重１kg当り約200mgの投与量が実験的に誘発され
た強直・間代性の発作に対して優れた防護を与えること
を示した。これらの発作に対する最大の防護は、ジルチ
アゼムの経口投与後約60分であるように思われ、防護の
時間範囲は約15〜300分の間である。

第二の好ましい態様において、本発明で用いられるベン
ゾチアゼピンCa²⁺チヤンネル拮抗剤は化合物TA-3090で
あつて、好ましくはマレイン酸塩として投与される。TA
-3090の特別な処方及び投与の経路に関する考慮及び化
合物の治療上有効な量の決定は、ジルチアゼムと同じで
ある。一般に、TA-3090の治療上有効な量はジルチアゼ
ムのそれより少い。腹腔内に投与されたTA-3090は、体
重１kg当り約0.1〜20mgの投与量の範囲で動物モデルの
実験的に生じた全身性の強直・間代性型のてんかん性発
作に対して防護し、最も有効な投与量は体重１kg当り約
10mgであつた。TA-3090の体重１kg当り約30mgの経口投
与は、又実験的に生じた全身性の強直・間代性型のてん
かん性発作に対して非常に良好な防護をもたらした。TA
-3090の経口投与後の最大の防護は、経口投与後約60分
で見られ、良好な防護は投与後約180分間続いた。TA-30
90は、経口投与後約10〜300分間若干の防護を与える。

本発明のベンゾチアゼピン化合物(I)は、副作用の前記
の低下とともに全身性の強直・間代性型のてんかん性発
作の治療に有用であるばかりでなく、治療が従来無効で
あることが分つているてんかん性発作にかかつている或
る人々に治療をもたらすのに有用であることを立証でき
る。

本発明は、本発明の範囲を決して制限しないことを目的
とする下記の特定の実施例によりさらに説明される。

実施例１ カルシウムチヤンネル拮抗剤ジルチアゼム、TA-3090及
びベラパミルをテストして、マウスにおけるてんかんの
２種のモデル即ちＭＥＳテスト及び最大のメトラゾール
（ペンチレンテトラゾール）痙攣（ＭＭＣ）テストにお
いて、人工的に誘発された痙攣の症状の発現を阻害する
腹腔内注射後のそれらの有効性を求めた。周知の抗痙攣
剤フエニトイン及びバルプロン酸を正のコントロールと
してそれぞれＭＥＳ及びＭＭＣテストに用いた。

ＭＥＳ及びＭＭＣテストのそれぞれについて、オスのス
イス・ウエブスター種マウス(20〜30ｇ）をランダムに
５群に分け、体重を計り、下記のように処理した。

グループＡ：負のコントロールとして体重の１％の正常
の塩水又は媒体、i.p.。

グループＢ：ＭＥＳ；ＭＥＳテストの正のコントロール
として20mg/kgのフエニトイン、i.p.；ＭＭＣテストの
正のコントロールとして175mg/kgのバルプロン酸、i.p.
(Sigma Chemical Co.,セントルイス、Mo)。

グループＣ：0.3〜300mg/kgのジルチアゼム、i.p.(Mari
onロツト＃41596)。

グループＤ：0.03〜30mg/kgのTA-3090、i.p.(Marionロツ
ト＃503010)。

グループＥ：0.3〜300mg/kgのベラパミル、i.p.(Sigma
Chemical Co.,セントルイス、Mo)。

テストは次に下記のように行われた。

最大電気シヨツク痙攣テスト（ＭＥＳ）：各化合物を上
述のように投与した。発作を、0.2秒間40mAの電流の角
膜適用により、薬剤投与20分後マウスに誘発させた。強
直性後肢の拡張（ＴＨＥ）の出現又は死亡を防護の欠如
と考えた。

最大メトロゾール痙攣テスト（ＭＭＣ）：各テスト化合
物を上述のように投与した。20分後、メトロゾール（ペ
ンチレンテトラゾール、85mg/kg)を各動物に皮下投与し
た。動物を次に前肢間代性痙攣の欠如又は出現について
さらに30分間観察した。５秒間以上の間代性痙攣の症状
の発現を防護の欠如と考えた。

各テスト後、マウスを、痙攣の出現10秒後又はメトロゾ
ール投与又は電気シヨツク30後の何れか（どちらか早く
生じたとき）で、歯頸の脱臼により直ちに殺した。痙攣
に対する防護を無か全のレスポンスとして記録した。動
物の50％が防護される投与量(ED₅₀)を決めるために、テ
スト化合物の７種の半対数的に間のあいた投与量を10〜
20匹の動物の群に投与した。ED₅₀投与量はプロビツト分
析により得られた。

ＭＥＳ誘発発作の発現に対する腹腔内投与のジルチアゼ
ム、TA-3090及びベラパミルの効果は、第１図及び第II
表に示される。第１図は、マウスにおける電気シヨツク
誘発発作に対する種々のテスト化合物の相対的防護活性
を示す棒グラフである。各棒の上の数字は、強直性発作
に対して防護された動物の％を表す。

第１図及び第II表から明らかなことは、ジルチアゼム及
びTA-3090が投与量依存の形で発作からマウスを防護
し、TA-3090がジルチアゼムより約10倍有効であつたこ
とである。データのプロビツト分析は、ジルチアゼム及
びTA-3090のそれぞれのED₅₀値が10.96mg/kg及び0.84mg/
kgであることを明らかにした。それ故ジルチアゼム及び
TA-3090は、マウスのＭＥＳテストにおいてＴＨＥを予
防するのにフエニトイン(ED₅₀＝9.5mg/kg)に対して少く
とも等しい効力を有するように見える。200mg/kgで、ジ
ルチアゼムは100％の防護を生じた、しかし、恐らくこ
の投与量における薬剤の低血圧作用により、弱い嗜眼状
態にあるように見えた。用いたジルチアゼムの最高の投
与量である300mg/kgは、投与５〜10分以内に100％の死
亡を生じた。

TA-3090は、約10mg/kg体重の投与量で90％の防護を与え
た。しかし、予想されなかつたことであるが、どんな防
護も次の高い投与量の30mg/kgで見えなかつた。この防
護されない30mg/kgのグループで10匹の動物の中９匹が
シヨツク５〜15秒後内に死亡したという追加の観察も同
様に予想されなかつた。

ベラパミルは、１〜30mg/kgの間で或る程度の抗発作活
性を示すが、ＭＥＳテストで35％より大きい防護を与え
ることは決してできなかつた。100mg/kgのベラパミルの
投与量で、すべての動物は薬剤投与５〜10分以内でＭＥ
Ｓテストに先立つて死亡した。

第III表に示すように、ジルチアゼム、TA-3090及びベラ
パミルは、すべてＭＥＳ誘発発作に対する最大の防護を
与えた投与量で、ＭＭＣテストのメトラゾール誘発発作
からマウスを防護するのに無効であつた（第III表）。
これは、ＭＭＣテストで全く発作のないバルプロエート
の正のコントロール群(175mg/kg)と対照的である。

ＭＥＳテストで有効な薬剤は、全身性の強直・間代性及
び皮質巣状痙攣の治療に通常有効であるが、一方ＭＭＣ
テストに有効な化合物は一般に欠如型発作を予防するの
に有効である。第１図及び第II表に関し、この実施例
は、ベンゾチアゼピンCa²⁺チヤンネルブロツカーである
ジルチアゼム及びTA-3090が、或るてんかん例えば全身
性の強直・間代性型のてんかん性発作に対して抗痙攣性
活性を有することを立証している（第II表）特に、ジル
チアゼム及びTA-3090は、全身性の強直・間代性型の発
作の予防の効力でフエニトインと少くとも等しいように
見える。

実施例２ 本実施例は、ジルチアゼム及びTA-3090の経口投与後
の、てんかんのＭＥＳモデルにおける強直・間代性型の
てんかん性発作の出現に対する最大の防護時間を示す。
テストのシステム及び投与した薬剤の量は以下の通りで
あつた。

実施例１におけるように体重20〜30ｇのオスのスイスウ
エブスター種マウスをSasco Inc.（オハマ、ネブラス
カ）から得た。動物を研究前少くとも１週間１ケージに
５匹ずつ入れ、飼料及び水を自由に与えた。マウスをラ
ンダムに４群に分け、体重を測りそして下記のように処
理した。

グループＡ：負のコントロールとして体重の１％の正常
な塩水媒体、p.o.。

グループＢ：正のコントロールとして100mg/kgのフエニ
トイン、p.o.(Sigma Chemical Co.,ロツト＃106Ｆ０６
７０）。

グループＣ：200mg/kgのジルチアゼム、p.o.(Marionロ
ツト＃415760)。

グループＤ：30mg/kgのTA-3090、p.o.(Marionロツト＃50
3010)。

各グループは５〜10匹の動物よりなつた。

ＭＥＳテストは以下のように行われた。各薬剤は前述の
ようにマウスに経口投与された。経口の薬剤投与後の特
定の時間(15,30,60,90,120,180及び300分）で、最大の
電気シヨツク（ＭＥＳ）誘発発作を、実施例１における
ように0.2秒40mAの電流を角膜にかけることによりマウ
スに生じさせた。身体の平面に対し90゜を越える角度の
強直性後肢拡張（ＴＨＥ）の出現又は死亡を防護の欠如
とした。15〜300分(0.25〜５時間）の時点は、抗痙攣活
性のプロフイル及び各化合物の効力をもたらし、吸収の
遅い化合物を同定できない可能性又は代謝産物の可能な
抗痙攣活性を有するものを同定できない可能性を最小に
した。動物は、痙攣の出現10秒後又はＭＥＳ30秒後（ど
ちらか初めに生じたとき）の何れかで歯頸の脱臼により
直ちに殺した。痙攣に対する防護は、全か又は無のレス
ポンスとして記録した。

経口投与したジルチアゼム、TA-3090及びフエニトイン
に関する用量依存曲線が、それらの抗痙攣活性の時間の
経過の確定後生じた。各化合物は正常の塩水中で調製さ
れそして経口の胃管注入により所望の投与量で投与され
た。６分後、発作が実施例１におけるようにＭＥＳによ
りマウスに誘発し、ＴＨＥの発現又は阻害が記録され
た。

経口投与されたジルチアゼム及びTA-3090によるＭＥＳ
誘発発作に対する防護に関する時間の経過は、第２図及
び第IV表に示される。又、それぞれ負及び正のコントロ
ールとして投与された塩水及びフエニトインの防護活性
も示される。第２図の各時点は、それぞれの時点で第IV
表のデータから計算された強直性発作から防護された動
物の％を示す。５〜10匹の動物がそれぞれの時点でテス
トされた。

第２図及び第IV表に示すように、ジルチアゼム(200mg/k
g)及びTA-3090(30mg/kg)がともに時間に依存したやり方
で発作からマウスを防護した。両方の化合物の防護作用
は、経口投与60分後で最大になり、てんかんのＭＥＳテ
ストでＴＨＥに対する防護にジルチアゼムは100％有効
でありTA-3090は90％有効であつた。３時間後、ジルチ
アゼム及びTA-3090はそれぞれ60％及び80％の防護を示
した。５時間後、ジルチアゼム及びTA-3090は、なおそ
れぞれ43％及び20％の防護を示した。予想したように塩
水は抗痙攣剤として無効であつた。示されるように、フ
エニトイン(100mg/kg,p.o.)は、実験の全期間にわたり
モニターされる各時点でＴＨＥを予防するのに100％有
効であつた。

第Ｖ表及び第３図は、ジルチアゼム及びTA-3090の両者
は、経口投与後濃度依存のやり方で全身性の強直・間代
性の発作を予防するのに有効であつたことを示す。デー
タのプロビツト分析は、それぞれジルチアゼム、TA-309
0及びフエニトインについて29,9.8及び3.7mg/kgのED₅₀
値を明らかにした。従つて、経口投与後、ジルチアゼム
及びTA-3090の両者は、ジルチアゼム又はTA-3090の何れ
もフエニトイン程有効ではないが、ＭＥＳ誘発発作に対
して防護するそれらの能力でフエニトインと同じ位有効
であつた。

これらのテストの結果は、経口投与後、ジルチアゼム及
びTA-3090の両者は全身性の強直・間代性型のてんかん
に対して抗痙攣活性を有することを明らかに示す。

実施例３ 本実施例は、マウスにおける最大電気シヨツク（ＭＥ
Ｓ）により誘発された発作を阻害するジルチアゼム及び
TA-3090の種々の代謝産物の効力を示す。ジルチアゼム
の２種の代謝産物であるＮ−モノメチルジルチアゼム
（ここでＭＡとする）（Ｒ_１がアセチルオキシでありＲ
_２が水素でありそしてＲ_３がメチルである）及びデスア
セチルジルチアゼム（ここでＭ１とする）（Ｒ_１が水素
でありそしてＲ_２及びＲ_３がそれぞれメチルである）並
にTA-3090の１種の代謝産物であるＮ−モノデメチル−
デアセチル−ＴＡ−３０９０（ここでＭＢ３とする）
（Ｒ_１がヒドロキシであり、Ｒ_２が水素でありそしてＲ
_３がメチルである）は、全身性の強直・間代性型の発作
の阻害についてテストされた。

前記の実施例におけるように、20〜30ｇの体重のオスの
スイスウエブスター種マウスをSasco Inc.（オハマ、ネ
ブラスカ）より得た。動物を研究前少くとも１週間ケー
ジに５匹ずつ入れ飼料及び水を自由に与えた。マウスを
ランダムに７群に分け、体重を測定しそして下記のよう
に処理した。

グループ１：TA-3090(Marionロツト＃503010)。

グループ２：ジルチアゼム(Marionロツト＃415760)。

グループ３：MA,Ｎ−モノデメチルジルチアゼム(Marion
ロツト＃0478049)。

グループ４：M1,デスアセチルジルチアゼム(Marionロツ
ト＃975010)。

グループ５：MB3,Ｎ−モノデメチル−デアセチル−ＴＡ
−３０９０(Marionロツト＃0545078B)。

グループ６：フエニトイン(Sigma Chemical Co.ロツト
＃106 F 0670)。

グループ７：ニモジピン(Miles Laboratoriesロツト＃1
29667E)。

ＭＥＳテストをテスト化合物の腹腔内注射後行つた。薬
剤投与20分後、ＭＥＳを実施例１におけるように0.2秒
間40ｍＡの電流を角膜にかけることによりマウスに誘発
した。強直性後肢拡張（ＴＨＥ）の出現又は死亡を防護
の欠如とした。身体の平面に対し90゜の角度を超えるＴ
ＨＥがないことは、化合物がＭＥＳ誘発発作を防止でき
ることを示した。動物は、痙攣の出現10秒後又はＭＥＳ
30秒後（どちらか早く生じたとき）の何れかで歯頸の脱
臼により直ちに殺した。

痙攣に対する防護は、全か又は無のレスポンスとして記
録した。テスト化合物は９〜20匹の動物の群に投与され
た。テストした動物の全数の50％が防護された(ED₅₀)投
与量をmg/kgで表示した。ED₅₀投与量はプロビツト分析
により得られた。第４図及び第VI表に示すように、代謝
産物Ｍ１、ジルチアゼム及びTA-3090は、それぞれ用量
依存のやり方で発作から被処理マウスを防護し、効力の
順序はTA-3090＞ジルチアゼム＞Ｍ１であつた。200mg/k
gの投与量で、ジルチアゼムは100％の防護を生じた。Ｍ
１は300mg/kgi.p.の投与量で、90％の防護を生じ、一方
TA-3090は30mg/kgi.p.の投与量で90％の防護を与えた。
フエニトインは100mg/kgi.p.の投与量で発作に対し完全
な防護を示した。プロビツト分析は、それぞれＭ１、ジ
ルチアゼム及びTA-3090について31.06mg/kg、10.96mg/kg
及び0.84mg/kgのED₅₀値を示した。ジルチアゼム、Ｍ１
及びTA-3090は、マウスのてんかんモデルのＭＥＳテス
トにおいてＴＨＥを予防するのに、フエニトイン(ED₅₀
＝9.5mg/kg)と効力が少くとも等しいように見える。Ｍ
１はフエニトインより約３倍効力が低いが、なお90％の
防護を生じさせることができた。

代謝産物ＭＡ及びＭＢ３は、テストした最高の濃度で10
％しか有効でなかつた。しかしＭＡは、薬剤投与10分以
内に５匹の動物が死亡し、さらに最高の投与量(300mg/k
g)を受けた10匹の動物全部が非常に嗜眼性でしかも異常
な***をとるという事実に示されるように、明確な有害
な中枢神経系作用を有した。ＭＢ３の最高投与量(100mg
/kg)により処理された動物は、明らかに鎮静化した。

ジヒドロピリジンCa²⁺チヤンネル拮抗剤ニモジピン(100
mg/kg,i.p.)を受けた動物の30％は、ＭＥＳに先立つて
死亡した。７匹の生存した動物の中、僅か３匹が痙攣か
ら防護された。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ニモ
ジピン媒体コントロール）及び代謝産物媒体コントロー
ル（やや酸性とした水）は、抗痙攣剤として無効であつ
た（データを示さず）。

本実施例の結果は、ジルチアゼムの代謝産物であるＭ１
が抗痙攣活性を有することを示す（第４図、第VI表）。
Ｍ１は約30〜50％ジルチアゼムと同じく有効であるよう
に見えるが、全身性の強直・間代性型の発作の予防に等
しく有効である。

ジルチアゼム及びTA-3090は、ＣＮＳ活性に関し異常に
低い分配系数を有することが示されている（Ｐ＝ジルチ
アゼム＝0.154±0.030、TA-3090＝0.781±0.058、オクト
ノール／水）。それにもかかわらず、ジルチアゼムは、
恐らくくも膜下絨毛によるＣＳＦからの過よりむしろ
脳への拡散によるその除去及びＣＳＦ中の代謝酵素の欠
如により、髄液（ＣＳＦ）へ急速に浸透することが考え
られている。例えば、Naitoら、Arzneimittelforsch.3
6：25〜28,1986参照。本実施例のデータは、Ｍ１の５位
の（ジメチルアミノ）エチル部分がＭＥＳ誘発発作への
防護に重要であると考えられることを示している。これ
は、この位置に（モノ−メチルアミノ）エチル部分を含
むに過ぎないＭＡ及びＭＢ３の抗痙攣活性の欠如により
立証される。従つて、ベンゾチアゼピン構造の５位の
（ジアルキルアミノ）エチル部分はこのような成分の抗
痙攣活性に要求されるものと信じられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−146884（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−144776（ＪＰ，Ａ) 特公 昭46−43785（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭46−16988（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】有効量の式（Ｉ）： （式中Ｘは水素、低級直鎖又は枝分れ鎖のアルキル、ヒ
   ドロキシル、ハロゲン又はハロゲンによって置換された
   低級直鎖もしくは枝分れ鎖アルキルであり；Ｙは低級直
   鎖又は枝分れ鎖アルキルであり；Ｒ_１は水素、ヒドロキ
   シル又はアセチルオキシであり；Ｒ_２及びＲ_３はそれぞ
   れ低級直鎖又は枝分れ鎖アルキル又は非芳香族シクロア
   ルキルであるか又は一緒になって複素環式である）を有
   する化合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容
   しうる担体からなる哺乳動物の全身性の強直・間代性の
   てんかん性発作の治療用製薬組成物。
2. 【請求項２】化合物が、Ｘが水素又は８−塩素であり、
   Ｙがエチルであり、Ｒ_１がアセチルオキシでありそして
   Ｒ_２及びＲ_３がそれぞれ低級アルキルであるものから選
   ばれる請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】Ｒ_２及びＲ_３がそれぞれメチルである請求
   項２記載の組成物。
4. 【請求項４】化合物が（＋）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アセ
   チルオキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，
   ３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニル）−１，５
   −ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オンである請求項
   １記載の組成物。
5. 【請求項５】化合物が（＋）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アセ
   トキシ−８−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチ
   ル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニ
   ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オン
   である請求項１記載の組成物。
6. 【請求項６】化合物が１日当り0.5〜３６０mgの量で投
   与される量の請求項１記載の組成物。
7. 【請求項７】化合物が１日当り３０〜１８０mgの量で投
   与される量の請求項１記載の組成物。
8. 【請求項８】化合物が経口投与される形体の請求項１記
   載の組成物。
9. 【請求項９】化合物が１日当り３〜４回与えられる分割
   した投与で投与される量の請求項６又は７記載の組成
   物。
10. 【請求項１０】化合物が注射により投与される形体の請
    求項１記載の組成物。