JPS58105921A - 共同抗高血圧剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は共同抗高血圧剤組成物、さらに詳しくは、経［
１′！、たは非経口投与により特有な腎血管収縮作用を
示すか、それ自体は糸球体濾過を増加しないベンズアゼ
ピン化合物、すなわち、Ｄｌ　作用機序を有する腎ドー
パミン様作用剤と、β−アドレナリン様作用性遮断作用
を有する１種または２種以上の化合物を組合わせてなる
組成物に関する。

この薬剤の新規組合せを含有する該組成物は、すぐれた
腎機能の改善および抗高血圧効果を示す。

本発明の組成物により、レニン（ｒｅｎｉｎ）の放出抑
制とともに予期せぬ糸球体濾過率の上昇が示される。腎
機能の改善は高血圧症患者にとって有効であるが、高血
圧症でない患者であっても、特に年配者または腎機能の
低下した人にとって有効である。

レニンは、血管収縮物質であるアンジオテンシン（ａｎ
ｇｉｏｔｅｎｓｉｎ）　■の放出に主要な役割を果す酵
素である。本発明のドーパミン様作用性ベンズアゼピン
成分は、レニンの放出増加、多分、腎緘によるレニンの
放出を増加させることが判明した。この選択したベンズ
アゼピンに、プロトタイプのβ−流断剤であるプロプラ
ノロールを加えることにより、該ベンズアゼピンの屯独
投与後に見られる循環系のレニンのレベルが低下するこ
とが判明した。

本発明の組成物に用いる腎ドーパミン様作用性成分は米
国特許第４１９２２９７号および第４２６５８８９号に
記載されている。該β−遮断剤は当該技術分野において
は既に知られたものであり、本明細書ではそれらの認め
られた一般名で記載する。β−遮断剤の開発、作用機序
および用途についてはエイチ・ジエイ・サンダース（Ｈ
，Ｊ。

５ａｎｄｅｒｓ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　ａｎｄ　　Ｅｎ
ｇｉｎｅｅｒｉｎｇＮｅｗｓ　、Ｊｕｌｙ　　１２，１
９８２．Ｐ、２６）が記載している。しかし、本発明の
組成物を開示もしくは示唆する先行文献は見当らない。

本発明組成物の各成分が利尿剤と組合せるのに有用であ
ることは文献に記載されている〔例えば、欧州特許出願
第２２，７３０号（１９８１年１月１４日発行〕および
アール・ティー・オーエン（ＲｏＴ、Ｏｗｅｎ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｙ　　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ。

１９８１．１７〜２１）〕。欧州出願第２２３３０号に
は、弐Ｉの特に活性な腎ドーパミン様作用性剤がチアジ
ド利尿剤と共同ナトリウム***効果を示すが、遠位的尿
細管以外の部位で作用する利尿剤とは共同ナトリウム排
泄効果を示さない旨記載されている。腎沖過率の増加に
ついては何ら報１’ｌ−されていない。

該オーエンの文献は、利尿剤をβ−遮断剤との組合せが
種々の心臓血管症状の治療に有効であるが、その共同作
用には再現性がないことを開示している。

本発明の組合せの腎血管拡張剤成分は式：〔式中、Ｘは
塩素、フッ素またはメチルを意１未する〕 で示される化合物である。

また、ｉｎ　ｖｉｖｏ　　で該親代合物になるかまたは
それ自体が有効である該化合物の誘導体、例えば、非毒
性の医薬上許容される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、メチル
スルホン酸塩、マレイン酸塩またはフマール酸塩も包含
される。プロトラグ誘導体には０−エステル類、特に各
アルカノイル基に２〜８個の炭素原子を有するトリー〇
−低級アルカノイルエステル、０−メチルエーテル類ま
たは硫酸エステル類も包含される。分割されたｋおよび
Ｓ立体異性体もまた有用である。

本発明の抗高血圧剤組成物中の式■の化合物の量はその
塩基形として計算されるが、その酸付加塩、ことに、塩
酸塩、臭化水素酸塩またはメチルスルホン酸塩がもつと
も都合よく使用される。これらのプロトラグ、異性体ま
たは塩は公知のｈ法によって製造される。

式■の３−ベンズアゼピン化合物は、先行文献では高血
圧捷だは高血圧の兆候のある患者に対して抗高血圧作用
を示すことが記載されている。該化合物は末梢ドーパミ
ン性受容体、ことに、腎獄中において特定の薬剤活性に
よって作用するものと考えられ、それにより、腎血流が
増加し、腎血管抵抗か減少する。

本発明組成物における腎ドーパミン様作用剤の量は、そ
の薬力学的特性ならびに生物学的活性能力によって変化
する。かかる量は、単独まだは利尿剤との併用で患者を
治療するのに有用であると文献に記載されている腎ドー
パミン様作用剤の用足範囲から選ばれる。一般に、本発
明中の投与単位中の腎ドーパミン様作用剤の量は約１５
〜５００〜の範囲から選ばれる。例えば、６−クロロ−
７゜８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズ
アゼピンをメチルスルホン酸塩として用いる場６には、
塩基として約２５〜３００１ｖの量で該組成物中に用い
られる。好ましくは、該薬剤の量は５０〜１５０１ｎｙ
の範囲から選ばれる。得られた組成物は、１日あたり１
〜６回投与される。他の腎ドーパミン様作用剤は、その
量的効率を該化合物と比較し、この１日あだシの量に基
づいて用いることができる。麻酔しだ旧字血圧のイヌに
テスト化合物を注入して腎ドーパミン様活性を決定する
標準テスト方法では、好ましい代表例である６−クロロ
−７，８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベ
ンズアゼピンは、メチルスルホン酸塩として、０．３μ
Ｖ／に９の腎臓血管抵抗低下ＥＤ１゜（ＲＶＲ−ＥＤ□
５）値を有する。このテスト方法の詳細な説明は前記の
文献に記載されている。該好ましい化合物のトリー〇−
アセチル銹導体ハ２５μｙＡｇのＥＤ１５を有し、トリ
ー〇−イソブチル読導体は１６　ｐ、’ｉＡＩのＥ　Ｄ
ｌｓを有している。式■については、ＸがＣＨである化
合物はＲＶＲ−ＥＤ□５２．８μＰ／に９、ＸカＦ　テ
；ｈ　ル化ｅｊ　物（’Ｉ　ＲｖＲ−ＥＤ１５０、８３
　ｐＪＡｇ、ＸカＣ１ｏ化身物ハＲＶＲ−ＥＤ、５０、
３１　ｐＶ／Ｋｇ（Ｒ−異性体）オヨび０．９４　μ９
７Ｋｆｌ（Ｓ−異性体）を示す。これらの腎ドーパミン
様作用性活性を有する式■の３−ベンズアゼピン類は、
この麻酔したイヌにおけるテストでの活性を上記の代表
的な化合物の活性と比較することにより、非毒性かつ抗
高血圧に有効な用量の養生法調製に使用できる。

上記の注入、麻酔したイヌにおける腎臓血管抵抗ＥＤ１
．値は式■の６−置換−７，８−ジヒドロキシ−１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン化合物の量的および質
的な生物学的活性を評価するのに有用である。これらの
化合物は経口投与によるのか最も有効である。また、こ
れらは胃腸管から速やかに吸収される。それ故、該腎ド
ーパミン様作用剤（ｄ、各活性成分の薬理学的性質を考
慮に入れ、β−遮断剤の常用量の養生法と適合させるこ
とができる。これは、１日１〜６回投与するような標準
的投与単位形中で該腎ドーパミン様作用剤とβ−遮断剤
を組合せることによって達成される。

経１１投与の方が好ましいが、本発明の新規組成物の２
種の基本的化合物は非経口製剤としても有用である。

別法として、該腎ドーパミン様作用剤は、薬物の遅延ま
たは持続的放出がなされるような徐放性の投与単位形に
配合してもよい。このような投与単位形は、活性成分の
利用が脂質や重合物質のコーティングによって調節され
る徐放性顆粒、糖芯丸剤、多層錠とすることができる。

かかる組成物では、通常、β−遮断剤はすぐに利用でき
る形態で存在する。

本発明の抗高血圧組成物のβ−遮断成分は公知の標準的
な薬剤のいずれでもよく、医薬文献に記載されているよ
うなその通常の投与単位量および１日の用量で組成物中
に存在させることができる。

プロプラノロールまたは医薬上許容されるその酸付加塩
、特にプロプラノロール塩酸塩は本発明組成物中の好ま
しいβ−遮断成分である。通常、該β−遮断剤は、その
効力に基いて、約１〜４００■の範囲から選ばれる１日
の用量となるように選択される。投与単位における該β
−遮断化合物のことに有効な非毒性量は約５〜３００ｑ
、より好ましくは５〜８０１Ｒｙである。

このような既知のβ−アドレナリン様作用性遮断剤の一
般名、投与単位形および１日量の範囲はＬ−ｊ下のとお
りである。

β−遮断剤　　単位形　　　単位投与量（ＩＩ）プロプ
ラノロール　　錠剤　　　　　１０〜８０アンプル　　
　１〜３ アルプレノロール　　　錠剤　　　　　　　５０アンプ
ル　　　　１ アテノール　　　錠剤　　　　５０〜１００ベメチザイ
ド　　〃１０ ブプラノロール　〃　　　　　４０〜１００ブニトロロ
ール　〃１０ ブチドリン　　　　〃５０ メトプロロール　〃　　　　　５０〜１００ニフエナロ
ール　〃５０ オキシブレノロール　　　／ｌ　　　　　　　２０〜８
０アンプル　　　　２ ピンドロール　　錠剤　　　　　５〜１５ツタトール　
　　〃　　　　　１６０〜６４０β−遮断剤　　単位形
　　　単位投与！（ｑ）チマロール　　　錠剤　　　　
　５〜１５トリプロロール　錠剤　　　　１０〜５゜少
なくとも、β−アドレナリン受容体遮断作用をその薬動
力学スペクトルのひとつとして有する他の化合物には、
ブックトロール、プリジディロール、アセブトロール、
ラベタロール、メピナロール、フナロール、ナドロール
’ｊたｕ７’７エタロ？１１ 一ルがある。事実、「β−遮断骨格Ｊ　（−ＣＨ２０（
−Ｃ１ｌ−Ｎ＜、通常、Ｃ−は芳香核に結合し、また、
Ｎ−イソプロピルもしくは【−ブチル置換基を有する）
をその化学構造中に含み、薬理作用にβ−アドレナリン
様作用性遮断要素を含むいずれの化合物も、そのβ−遮
断剤としての相対的活性を、好ましいプロプラノロール
のそれと比較して使用することができる。

本発明者らは１．抗高血圧効果または腎機能の改善の必
要な患者に、特異的に活性な腎ドーパミン様作用剤とβ
−アドレナリン様作用性砂断剤をそれぞれ許容される臨
床的有効量で組み合せて投与すると、意外にも、各成分
の効果を単に加えだ場介よりも、患者の糸球体ｐ過率（
ＧＦＲ）をはるかに上昇させることを見い出した。この
予期せぬ生物学的効果は、前記欧州特許出願に記載の腎
ドーパミン様作用剤−利尿剤の紺合せのテストにおいて
全く報告されておらず、（１）尿細管に対して加えられ
るナトリウム荷Ｂ１１（ｌｏａｄ）の増加、（２）代謝
***物のようにｐ過によシ体から排出される物質の増加
、特に尿素のような窒素性物質の増加の点において重要
である。それゆえ、本発明組成物は、例えば、血圧の上
昇を伴なわずに高冷患者の腎機能を改ｉ９するにおいて
、また、もちろん、高血圧症患者の治療において有効で
ある。

ＧＦＲ共同（相乗）作用に加えて、この組合せは腎血７
ＩＩＥ　腋、ナトリウム***を増大し、血漿レニンのレ
ベルを平衡させる。ドーパミン様作用剤の血嘴レニン増
加作用に対するβ−遮断剤の有利な作用はンく予期せぬ
ことである。β−遮断剤、特にプロプラノロールは、腎
臓によるレニンの放出をある条件下でのみ抑制するかま
だは腎血流量を減少することが先行文献に記載されてい
る。β−遮断剤はまた心臓血液搏出散を減小し、脳の血
管運動神経中枢からの強心***換神経の伝達を弱めるこ
とでよく知られている。

前記のように、新規組成物における活性腎ドーパミン様
およびβ−アドレナリン受容体遮断成分の比は特に限定
されるものではないがいずれも臨床的に有効な量で使用
される。得られる組成物は前記または後記するような予
期せぬ相乗効果を有する各成分の生物活性のスペクトル
をすべて示す。

本発明の投与単位組成物は標準的製剤技術によって、医
薬担体と会し、錠剤、トローチ、カプセルまたは懸濁液
や溶液用の粉末のような投与単位形態に調製される。例
えば、前記の投与量から選んだβ−遮断剤の有効量とと
もに、前記の投与量から選んだ式１の腎ドーパミン様作
用性化合物の有効量をふるいにかけ、サイズをそろえ、
必要に応じてタルク、ラクトース、白陶土、ステアリン
酸マグネシウム、カンテン、ペクチン、アカシア、ゼラ
チンまたはステアリン酸などの賦形剤と混２合する。こ
の混合物をハードゼラチンカプセルに充填する。別法と
して、該成分を滑沢剤および顆粒化剤を用いて錠剤とす
る。また、液体担体、例えばビーナツツ油、ゴマ油、オ
リーブ油または水を用いてもよい。このような混合物を
ソフトゼラチンカプセルに充填するか、非経口投与用の
滅菌等張液の場合には、単投与または複数投与用のバイ
アルに充填する。

この腎ドーパミン様作用剤が徐放性の処方をとるのが望
まｌ−い場合は、コーティング剤としてグリセリルジス
テアレート、ワックス、ポリビニルピロリドン、ゼイン
、エチルセルロース、カスターワックス、ポリメタクリ
レート、酢酸ブチルセルロース、架橋取合フィルム（例
えば、不飽和ジカルボン酸とエチレン化合物のプレポリ
マーから形成されるもの、またはアクリル酸やメタクリ
ル酸七ツマ−から作られる酸共重合体）を使うことかで
きる。

該投与栄位組成物は、正常でない腎機能を有する咀者、
異常高血圧屈者または高血圧の傾向のある患者に、通常
、１日当り１〜６回、より好ましくは２〜４回経口的に
投与される。ある種の心臓血管系危急の場合には、医薬
上許容される塩の形で組合せた該化合物を食塩水中に溶
解または懸濁し、非経口的に投与する。本発明の抗高血
圧組成物は各々の半減期およびピークのＰＪ療効果を考
慮して臨未上許容される用量の腎ドーパミン様作用剤お
よびβ−遮断剤を組合せる。ある種の小者では、前記の
新規治療効果を発現させるために、最初に、治療にあた
る医師が２種類の薬剤を個々に投与するのが好ましい場
合もある。また、ある場合には、同一またはその他の種
類の第３の薬剤を加えてもよく、例えば、有効量の６−
クロロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジ
ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｔｉ　
−３−ベンズアゼピンメチルスルホン酸塩およびプロプ
ラノロール塩酸塩と共に、ヒドロクロロチアジドまだは
トリアムテレンを含有する経口投与用投与単位とするこ
ともできる。

短期の心臓血管緊急症状の治療としては、非経口、通常
、静注用の製剤が用いられる。例えば、かかる製剤は１
〜３１１Ｖ／ｈの用量から選ばれるプロプラノロールお
よび０．１〜１０ＷＪ／Ｋｇの用量から選ばれる該好ま
し、い６−クロロ−１−（４−ヒ１’０−＋ジフェニル
）−７，８−ジヒドロキシ−２，３゜４．５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンメチルスルホン酸塩を
含有する。

先行文轍に記載されるリン酸−マンニトールテストの変
法を用い、成熟した、訓練した、麻酔をかけない、絶食
させた雌のモングレル大を、この目的に特別に製造した
ゆりかご状の板にあお向けに軽く拘束して前清掃テスト
を行なった。腎機能に及ぼす化合物の効果は、有効１；
イ血流量（ＲＰＦ）、糸球体〃ｊ過率（ＧＦＲ）および
沖過分画（ＦＦ　）を測定することにより示　される。

永素量、　ｐＨおよび゛［Ｋ解質排出もまた示される。

自由水の清掃率はｆｌ’ｔｌ漿と尿浸透圧モル濃度から
計算される。

テスト開始３０分前にすべてのイヌに水道水５００ｍ／
の水栂重を経口で与える。一定の注入ポンプを用い、実
験中、４％マンニトール−リン酸緩衝液（ｐＨ７，４）
を３ｍ／／分でイヌに静脈内注入する。糸球体ｐ過率は
クレアチニンの清掃率によって測定され、また有効腎血
原流はＰ−アミノ鳴尿酸（ＰＡＨ）の清掃率によって測
定される。これらの清掃率は注入溶液中に０．４％クレ
アチニンおよび０．０８％のＰ−アミノ匡尿酸を含有さ
せることにより同時に測定される。この溶液を３０分間
注入することにより、クレアチニンおよびｐ−アミノ匡
尿酸の適当な血漿レベルが得られ、初期採尿（Ｕｌ）の
開始に先立つ平衡が得られる。さらにリン酸緩衝液中１
％タレアチニン溶ｐ　１．５　ｍｌ　７ＫｇをＵ１採集
時１５分前に静脈注射する。実験の間中、１０分毎に採
尿をくり返す。各採集間隔の終シには、留置カテーテル
で膀胱を空にし、１０ｄの温水ですすいで完全な採尿を
保証する。この操作の後、空気でウォッシュアウトする
。静脈血液試料を各清掃間隔の中間点で留置カテーテル
より採集する。

血漿卦゛よび尿の浸透圧モル濃度を新たに得られた試料
の凝固点降下によって測定する。尿の量およびｐＩＩを
採集時間毎に記録する。血漿および尿試料は採集後、分
析するまで凍結保存される。ナトリウムおよびカルシウ
ムの分析は突先光度計で行ない、塩素、クレアチニンお
よびＰ−アミノ円尿酸の分析は標準白ｍノ分析法を用い
て比色定量顛より行なう。ピークの強さを電気的に同定
し、「オン−ライン」テレタイプで記録し、保存し、つ
いで適当な標準品に対し、タイム・シェアリング・コン
ピュータにより数学的に分析する。データは線形最小二
乗回帰線から計算し、同時に品質管理基準を分析してシ
ステムの再現性、信頼性を評価する。

膀胱はテスト開始と同時に空にされ、３つの対照清掃率
（Ｕ１〜Ｕ３、相■）が得られる。

６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１■
−３−ベンズアゼピンのメチルスルホン酸塩を相■の後
、塩基としてｌ０ＩＩＷ／Ｋｇの用量で胃管により経口
的に投与する。

プロプラノロール塩酸塩を４ｒｎｌの食塩水に溶かし、
３回めの清掃率（相■）を得た後、生物学的活性を作詞
するのに十分なレベルを得るために２０μｙ７ｘｇ、０
．５１ｆ／Ｋｇおよび１．０岬／Ｋｇの用量で静脈内投
与する。

薬剤投与後の清掃Ｃ４〜Ｃ６，Ｃ７〜Ｃ９，Ｃ１０〜Ｃ
ｌ２（相ｎ、ｍおよび■）を、Ｃ３と０４の間で遅れる
ことなく直ちに行なった。薬剤投与後の総観察時間は１
時間半である。各処理には４頭のイヌを使用する。

化合物は全て遊離塩基含量として秤量する。このテスト
を用いて行なった本発明組成物の試験結果はつぎのとお
りである。

マンニトール−リン酸塩を投与したイヌにおけるプロプ
ラノロール塩酸塩および６−クロロ−７゜８−ジヒドロ
キシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンメチルス
ルホン酸塩（ＳＫ＆Ｆ８２５２６−Ｊ）の組合せと各成
分単独の場合の腎活性の比較を第１表に示す。

ヒトの静脈内投与に用いる量にほぼ等しいプロプラノロ
ール（２０μｙ／Ｋｇ、静脈内）を６−クロロ−７，８
−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼ
ピンメチルスルホン酸塩（ＳＫ＆Ｆ８２５２６−Ｊ）１
０ダ／ｈ（経口）と組合せて４頭のイヌにおいて同様の
操作を行ない、糸球体：ｆＪ５過率退学ＦＲ）および腎
臓血漿流量（ＲＰＦ）に相乗効果が得られた。ト吉果を
第２表に示す。

第２表 つぎの′第３表のデータはプロプラノロールの高用量（
１ダ／ｈ）をＳＫ＆：Ｆ８２５２６−Ｊと組合せて用い
ることによ−り得られたものである。このような高用量
のβ−遮断剤を用いた場合では、他の心臓血管作用の補
償のだめに組合せの相乗効果の顕著性が低下する。

→ 結論：前記データはβ−遮断剤−腎ドーノヘン様作用剤
の組合せの血液流およびナトリウムイオン***ならびに
、ことに、糸球体ｐ退学およびレニン放出に対する共同
的腎朦効果を示している。

７．８−ジヒドロキシ−１−フェニル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピン見比水素
酸塩（ＳＫ＆Ｆ３８３９３−Ｃ１米国特許第４０１１３
１９号）との比較テストの結果を第４表に示す。

前記と同じテスト操作を用い、先行文献に記載される末
梢および前作用機能を有する他のドー７　Ｘｌｌｌフミ
ン様剤ベンズアゼピン化合物をプロプラノロール塩酸塩
と組合せて、その腎臓活性を評価した。

結論：第４表のデータを第１表のデータと比較すると、
（１）腎臓血漿流量には何ら相乗効果がなく、（２）最
後の採集用においてのみわずかに糸球体濾過率が上昇し
、（３）最後の２つの採集用でのみす）　ＩＪウム尿排
泄冗進か得られることがわかる。このことは、前記の予
期せぬ生物活性が先行文献中のすべてのドーパミン様作
用性ベンズアゼピン化合物にみられるものでないことを
示している。

つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
。

実施例１ 成分　　　　　　量（岬） ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−１００（４−
ヒドロキシフェニル）　−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＩ−Ｉ−３−ベンズアゼピンメチルスルホンｒ俊
鳴（」話法として）プロプラノロール塩酸塩　　　　　
　　　　４０シヨ糖　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２５！ｐｆｎ酸カルシウム（三水塩）５０ タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　５ステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　　　　３デンプン　　　　
　　　　　　　　　　　　１０活性成分、ショ糖および
硫酸カルシウムを混合し、゛１０％ゼラチンの熱溶液を
用いて顆粒化し、ふるいにかけ、乾燥する。残りの成分
と混合した後、該混合物をスコアー付き錠剤に打錠する
。

このスコアー付き錠剤をそのまま、または割って１日２
〜４回高血圧症咀者に経口的に投与する。

実施例２ 成　分　　　　　　　　　　　　　　　　　ダ／カプセ
ル６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（４−１３
１，４＊ヒドロキシフエニル）　−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンメチルスルホン
酸塩 ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　１５．０マイ
クロクリスタリンワツクス　　　　　　５．０グリセリ
ルジステアレート２５．０ ノンバレイ／ｌ／　（Ｎｏｎ−Ｐａｒｅｉｌ　）　　　
　　　１２３．６シード２５／３０メツシユ １遊離塩基１００りに相尚 市販ノエタノール、塩化メチレンおよび水ヲコーティン
グ操作に用いるが、それらは加工中に除去される。

（］）　　ノンパレイルシードをコーティングパンに入
れる。

（２）アルコール性ゼラチン溶液（例えば、１０％ゼラ
チンセルコール１Ｍ） （３１ＫＮアルコール性ゼラチン溶液を該ペレット上に
一様に湿潤するまで噴霧する。

（４）ベンズアゼピン塩の１０％ヲ該湿潤ヘレツ）１に
一様に分散させる。

（５）ペレットをパン中で乾燥するまで回転させ、ゼラ
チン溶液および薬剤粉末の添加を繰り返す。

薬剤粉末を全て添加するまでこの方法でコーティングを
続ける。該ペレットが乾碌するまで回転させる。

（６）マイクロクリスタリンワックスおよびグリセリル
ジステアレートの塩化メチレン溶ａ　を調製する。

（７）適当な量のワックス−油脂物質（工程（６））で
、工程（５）で得られた薬物添加ペレットをコーティン
グして所望の枚出速度特性を与える。該ペレットを乾燥
するまで回転させる。

（８）工程（７）で得られたワックス−油脂ペレットの
群のいくつかを薬物添加ペレットと混合し、徐放性混合
物を得る。

（９）ふるいにかけたプロプラノロール塩酸塩６０ｑを
加える。

（１０１不透明なゼラチンカプセルに充填する。

こうして得られたカプセルを高血圧但者に１日１〜３回
経口投与する。

実施例３ つぎの化合物（塩基の重量として表示）をラクトース１
２５グおよびステアリン酸マグネシウム５呼とともに混
合し、ハードゼラチンカプセルに充填する。これらのカ
プセルは腎機能の改善を要する患者に対して、１日１〜
４回投与される。

Ａ、　　６−フルオロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩７５ツ；
プロプラノロール塩酸塩６０　Ｍ’Ｊ１３．６−メチル
−７，８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒトｏ　−Ｉ　ｌｌ−３
−ベンズアゼピン臭化水素酸塩１ｏ。

ｍｑ；プロプラノロール嘱酸塩６０ツ ｃ、６−フルオロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（４−
ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−Ｉ　ＩＩ　−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩１２５
”ｌｌプロプラノロール塩酸塩６０ｑＩ）、６−クロロ
−７，８−ジ−イソブチリルオキシ−１−（４−イソブ
チリルオキシフェニル）　−２゜３、４．５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン苅化水素酸鳴１５０１
１Ｗ；プロプラノロール塩酸塩４０η Ｅ、６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアゼピンメタンスルホン酸”４１００
　ｍｇ　１メトプロロ一ル酒石酸嘱５０■Ｆ、６−クロ
ロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンズアゼピンメタンスルホン酸塩１００■；プロプ５、
ラノロールｌ’ｆｆｉ酸ｔｍ４０ｙｉヒドロクロロチア
ジド２５ｍｇ Ｇ、Ｒ−（ｉ−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンメタンスルホ塩 ン酸７５ｑ；プロプラノロール塩酸塩４０岬。

△ 特許出願人　スミスクライン・ペックマン・コーポレイ
ション

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１（ａ）非毒性、腎ドーパミン様作用性にの式：〔
   式中、Ｘは塩素、フッ素またはメチルを意味する〕 でノｊＣされる化ａ物、その区薬上許容される酸付加用
   、そのケ体異性体またはそのトＩＪ　−０−低級アルカ
   ノイルエステル（各１ｆｆｉ　ｆｅｌｔアルカノイル基
   の仄素数は２〜８）と、 （ｂＩＪＩ　ｔ９性、有効量のβ−アドレナリン様作用
   ｌ！′１ミ遮断（ヒ合物 からなることを特徴とする抗高血圧および腎機能数倍用
   の投与単位形医薬組成物。 （２）該ドーパミン様作用性化合物の量が１５〜５００
   〜から選ばれる前記第（１）項の組成物。 （３）該ドーパミン様作用性化合物の是が２５〜３００
   ｍｇから選ばれ、該β−遮断化合物の量が１〜１００ｑ
   から選ばれる前記第（１）項の組成物。 （４）Ｘが塩素である前記第（１）項の組成物。 （５）該ドーパミン様作用性化合物が６−クロロ−７，
   ８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−１−３Ｈ−ベンズアゼ
   ピンメチルスルホン酸塩、該β−アドレナリン様作用性
   化合物がプロプラノロール塩酸塩である６ｉＩ記＠（１
   ）項の組成物。 （６）該ドーパミン様作用性化合物の量が５０〜１５１
   ０＃から選ばれ、該β−アドレナリン様作用性遮断化合
   物の量が１０〜８０ｑから選ばれる経口投与用のＡｉｌ
   記第（１）項の組成物。