HU185941B - Process for optical separating mixture of d- and l-bracket-6-methoxy-2-naphtyl-bracket closed-propionic acids - Google Patents

Process for optical separating mixture of d- and l-bracket-6-methoxy-2-naphtyl-bracket closed-propionic acids Download PDF

Info

Publication number
HU185941B
HU185941B HU812228A HU222881A HU185941B HU 185941 B HU185941 B HU 185941B HU 812228 A HU812228 A HU 812228A HU 222881 A HU222881 A HU 222881A HU 185941 B HU185941 B HU 185941B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methoxy
naphthyl
propionic acid
zinconidine
salt
Prior art date
Application number
HU812228A
Other languages
English (en)
Inventor
Vincenzo Cannata
Graziano Zagnoni
Original Assignee
Alfa Farmaceutici Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alfa Farmaceutici Spa filed Critical Alfa Farmaceutici Spa
Publication of HU185941B publication Critical patent/HU185941B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a D- és L-2-(6-metc xi-2-naftil)-propionsavak keverékének optikai elválasztására, mely abban áll, hogy D- és L-2-(metcxi-2-naftil)-propionsavak keverékét adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált formamidban, előnyösen dimetiíformamidban, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált acetamidban, előnyösen dimetilacetamidban, feloldjuk, majd cinkonidint adunk hozzá, lassan lehűtjük, és bizonyos súlyszázalékban a szerves oldc szert tartalmazó, cinkonidinnel képzett D-2-(6metoxi-2-naftil)-propionsav sójának kristályával beoltjuk a kapott oldatot, majd a terméket megfelelő szerves oldószerben, előnyösen etilacetátban, ásványi savval kezeljük és így a szabad D-2-(6-metcxi-2-naftil)-propionsavat kapjuk.
A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav isméi t anyag, gyulladáscsökkentő,a fájdalomcsillapító és lázcsillapító tulajdonságokkal rendelkezik: a 3.904.682. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepel. Előállítására számos eljárás ismert, de általában ezek nem sztereospecif kusak, hanem először a D és L-2-(6-metoxi-2naftil)-propionsavak racém keverékének szintézisét hajtják végre, és ezt a keveréket ezután a két optikai izomerre választják szét, optikailag aktív szerves bázisokkal képzett sók útján, kihasználva á D- és L- izomerek sóinak különböző oldhatóságát az em lített bázisokkal, megfelelő oldószerben (lásd például az 1934.460; 2005.454; 2.013.641, és 2.159.011 számú NSZK-beli szabadalmi bejelentéseket, vahmint a 3.658.858 és 3.658.863. számú amerikai leírásokat).
A D- és L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavak keverékeinek optikailag aktív izomerekre való szétválasztása, nevezetesen a jobbraforgató és a balraforgató izomernek, de különösen a jobbraforgató izomernek kielégítő mennyiségben és tisztaságban történő kinyerése terápiás célokra nehéz feladat, annak ellenére, hogy a műveletek látszólag egyszerűek.
A szabadalmi irodalomban számos eljárást írtak le D- és L-2T(6-metoxi-2-naftil)-propionsavak keverékeinek a megfelelő optikai izomerekké történő szétválasztására. Ezen eljárások hátránya a párolgó és veszélyes oldószerek, mint például a metanol és etanol alkalmazása, valamint az, hogy a kivárt tennék azaz a jobbraforgató izomer a kívánt tisztasági fokban csak számos átkristályosítás után nyerhető és ez jelentősen rontja a végső kitermelést.
Például a 2.035.846. számú francia szabadalmi leírás szerint az optikai izomerekre történő elválasztás során a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav racém keverékéből moláris mennyiséget tesznek metanolba, forráspontig melegítik és így teljes oldódást kapnak; majd ehhez az oldathoz optikailag aktív szerves bázis, például cinkonidin metanolos oldatát moláris mennyiségben hozzáadják és a kapott keveréket felmelegítik, majd lassan lehűtik, és ugyanakkor az előzetesen keletkezett D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak cinkonidinnel alkotod sójával beoltják. A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav sója, mivel kevésbé oldódik metanolban mint a megfelelő balraforgató izomer, kicsapódik, ezt néhányszor átkristályosítják, mielőtt a szokásos módszerek szerint kezelik, hogy a kívánt végterméket, azaz a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapják.
Ennek az eljárásnak a hátrányai magától értetődőek: nagy mennyiségű párolgó és éghető oldószer használatát teszi szükségessé, melyeket forráspontig kell melegíteni, majd számos átkristályosítás szükséges a termék kívánt tisztasági fokban történő kinyeréséhez; ez mind csökkenti a végső kitermelést. Tény, hogy sem a kitermelés, sem az optikai tisztaság nem szerepel az említett szabadalmi leírásban.
Az átkristályosítás szükséges, mivel a jobbraforgató izomer mindig tartalmaz valamennyit a megfelelő balraforgató izomer sójából.
Két ezt követő leírásban, azaz a 3.683.015 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a 2.319.245. számú NSZK-beli szabadalmi bejelentésben két javított eljárást írnak le a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav D- és L-izomerjeinek elválasztására. Ezek az eljárások lényegében a 2.035.846 számú francia szabadalmi leírásban közölt eljárást követik, azzal a különbséggel, hogy az optikailag aktív szerves bázissal történő elválasztás előre meghatározott, lúgos hatóanyag (melynek pka-ja magasabb mint 8) jelenlétében történik. Általában ez a hatóanyag trietil-amin a 3.683.015. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint, vagy kálium-hidroxid, a 2.319.245. számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint. Az alkalikus hatóanyag hozzáadása azt eredményezi, hogy módosítja az oldódást, és így elősegíti a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav kicsapódását magasabb tisztasági fokban, és ezzel egy időben kisebb mennyiségű, előrel meghatározott optikailag aktív szerves bázist alkalmaz, mely meglehetősen drága vegyület. Bármelyik esetben, még ezeket a javított eljárásokat kötve is, mindig nagy mennyiségű, párolgó és éghető oldószerrelkell dolgozni, mint például etanollal. Továbbá a jobbraforgató izomer cinkonidinnel képzett sóját néhányszor át kell kristályosítani, hogy így a megfelelő, balraforgató izomertől megszabadítsák és a szokásos eljárások során kinyerjék a D-2-(6-metoxi-2naftil)-propionsavat a kívánt tisztasági fokban.
A 3.978.124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárásnál (25. példa) 1 mól D L-sav elbontására 1 mól cinkonidint, valamint oldószerként és átkristályosításra is metanolt használnak. A metanol azonban veszélyes, gyúlékony oldószer, melynek alkalmazása hátrányos, továbbá a leírás sern a kitermelésre sem a termék tisztaságára vonatkozó adatot nem közöl.
A 3.686.183 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (mely megfelel q 2.008.272 számú NSZK-beli szabadalmi leírásnak) ismertetett eljárás során 1 mól ekvivalens mennyiségű D L-savat és cinkonidint forró metanolban oldanak, a kapott oldatot D-2-(6'-metoxi-2- naftil)propionsav kristályaival beoltják, és a kapott 90% D-sót és 10% L-sót tartalmazó elegyet, a kívánt tiszta D-só előállítása céljából, átkristályosítják.
A 2.919.919 számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerinti eljárás csupán elméleti jellegű, melynél a
185 941 kitermelési értékek, a reakciókörülmények és a keletkező melléktermékek mutatják, hogy az eljárás a gyakorlatban nem alkalmazható.
A találmány szerinti új eljárást röviden a következő lépésekkel lehet jellemezni:
1. oldatot készítünk a P- és L-2-(6-metoxi-2naftil)-propionsavak keverékéből és cinkonidinből, a fenti keveréket körülbelül 70 és 90 °C között, formamidban, metil-formamidban, dimetil-formamidban, monoetil-formamidban, dietil-formamidban, monometil-acetamidban és dimetil-acetamidban oldva, majd a kapott keveréket teljes oldódásig melegítve;
2. az így kapott forró oldatot lassan lehűtjük, és előre meghatározott hőmérsékleten cinkonidinnel képzett D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav sójának kristályaival beoltjuk, mely só az 1. lépésben alkalmazott szerves oldószerből előnyösen körülbelül 9,5 és körülbelül 14 százalék közötti mennyiséget tartalmaz, a hűtést folytatjuk, míg a jobbraforgató izomer cinkonidinnel képzett sója az előre meghatározott szerves oldószerben való kisebb oldódása miatt kicsapódik, mely só még tartalmaz bizonyos mennyiségben előnyösen a fent említett százalék-határok között ugyanabból a szerves oldószerből; a balraforgató izomer sója, mely jobban oldódik, valamint a szabad sav oldatban marad;
3. a 2. lépésben kapott sót az ismert eljárások szerint kezeljük, például ásványi savakkal megfelelő szerves oldószerekben, és így szabad D-2-(6metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk.
A gyakorlatban az 1. lépés szerint a D- és L-2-(6metoxi-2-naftil)-propionsavak racém keverékének moláris mennyiségét valamint cinkonidin körülbelül fél mólnyi mennyiségét szuszpendáljuk megfelelő szerves oldószerben, mely előnyösen egy amid, melyet a következő oldószerek közül választunk: formamid, dimetil-formamid, monoetil-formamid, dietil-formamid, monoetil-acetamid és dimetilacetamid, legelőnyösebben alkalmazható a dimetilformamid (ezentúl csak DMF-ként hivatkozunk rá), és dimetil-acetamid (ezentúl csak DMA-ként hivatkozunk rá), körülbelül 70 és 90 ’C között, előnyösen körülbelül 75-85 °C-on. A kapott oldatot ezen a hőmérséklet-tartományon belül tartjuk, 10-30 percig terjedő időtartamig, majd lassan és lépcsőzetesen lehűtjük (2. lépés). Amikor a hőmérséklet eléri a körülbelül 70-50 ’C értéket, előnyösen körülbelül 66-60 °C-ot, az oldatot beoltjuk az előzőleg elkészített D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak cinkonidinnel képzett sójával, mely só az előzőleg meghatározott amidnak, mint oldószernek, például DMF vagy DMA, bizonyos mennyiségét tartalmazza, előnyösen körülbelül 9,5-14 százalékát. Úgy találtuk, hogy a súlyszázalék változhat körülbelül 9,5-12 százalék között, ha DMF-et alkalmazunk és körülbelül 10,5-14 százalék között, ha DMA-t alkalmazunk.
A beoltáshoz használt sót a következőképpen állítjuk elő: a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav moláris mennyiségét valamint a cinkonidint a fent említett amidok egyikében feloldjuk, körülbelül 55 és 80 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott oldatot körülbelül 0 °C-ra hűtjük.
Az a hőmérséklet, melynél a beoltás megfigyelhető tág hőmérséklet-határok között változhat. Azonban a jelzett 70-50 ’C-os intervallum a leginkább használható a jobbraforgató izomernek a balraforgató izomertől leginkább megtisztított formájának kinyerésére.
A hűtést folytatjuk a 2. lépés szerint, míg a szobahőmérséklet és körülbelül 0 ’C hőmérsékletet el nem érjük, ahol a kisebb oldhatóság miatt a D-2(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak cinkonidinnel képzett sója kicsapódik, és a só még tartalmaz a kiválasztott amidből körülbelül 9,5-14 százalék közötti mennyiségben.
Az így kapott terméket szűréssel kinyerjük és átkristályosítás nélkül, jó kitermeléssel, nagy tisztaságú D-2-(6-metoxi-naftil)-propionsawá alakítjuk.
Ezt a műveletet szobahőmérsékleten hajtjuk végre, ásványi savak jelenlétében, mint például sósav és egy szerves oldószer, például etilacetát jelenlétében.
A jelen tanlálmány tárgya tehát olyan eljárás Dés L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavak keverékeinek szétválasztására, mely eljárás az ismert és a technika állásában részletesen ismertetett eljárásokkal szemben jelentős technikai haladást képvisel. Leglényegesebb előnyei a következők:
- gyúlékony és könnyen párolgó oldószerek kiküszöbölése,
- a kitermelés >80 súly%
- az eljárás első műveletében előállított szolvatált só az alkalmazott oldószerben csak igen kis mértékben oldódik,
- a kapott D-izomer tisztasága kielégítő, így további átkristályosítás nem szükséges,
- 1 mól D L-sav elbontásához csak fél mól optikailag aktív cinkonidin szükséges és ez jelentős anyagi megtakarítást tesz lehetővé, valamint
- a kapott tiszta termék forgatóképessége jól egyezik a British Pharmacopoeia 1978-as függeléke 40. oldalán található standardekkel mely szerint a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav specifikus forgatási értéke +63 és +68 ’C között kell, hogy legyen (a cső hossza 4 dm; c = 1% kloroformban)
A következő példákat azzal a céllal adjuk meg, b ogy a szakmában jártas szakember jobban megértse a jelen szabadalmi leírást, és nem azzal a céllal,a hogy a találmány hatókörét ezzel korlátozzuk.
A gázkromatográfiás analízist Parkin-Elmer F 33 készülékkel hajtottuk végre. Az infravörös spektrumokat nujolban vettük fel, Perkin-Elmer 297 spektrométerrel. A specifikus forgatóképességet Perkin-Elmer 241 polariméterrel határoztuk meg.
1. példa
45,05 g (0,2 mól) D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat és 58,87 g (0,2 mól) cinkonidint szuszpendálunk 400 ml DMF-ben, 60 ’C-os hőmérsékleten. A hőmérsékletet 80 ’C-ra emeljük, míg teljesen oldódnak a bevitt vegyületek, majd a kapott oldatot lassan lehűtjük körülbelül 3 óra alatt, 20 ’C-ra. így 110 g, gázkromatográfiás meghatározás szerint
10,6 súlyszázalék DMF-et tartalmazó, D-2-(6metoxi-2-naftil)-propionsav cinkonidinsóját kap3
185 941 juk. Infravörös spektrum: a vegyület 1660 cm“'-ntl mutatott elnyelési sávot, mely jellemző a vegyületben található DMF-re.
2. példa
Lényegében az 1. példában leírt módszer szerint eljárva, és DMA-t alkalmazva DMF helyett, gázkromatográfiás meghatározás szerint 11,2 százalék DMA-t tartalmazó D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav cinkonidinsóját kapjuk. Infravörös spektrum: a vegyület 1630 cm~'-nél mutatott elnyelési maximumot, mely jellemző a vegyületben jelenlévő DMA-ra.
3. példa
230,26 g (1,0 mól) DL-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsavat és 147,19 g (0,5 mól) cinkonidint szuszpendálunk 1000 ml DMF-ben, 75 °C-os hőmérsékleten, a keveréket ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 15 percig, majd a kapott oldatot lassan lehűtjük. 64 °C-os hőmérsékleten az oldatot beoltjuk 2,0 g, az 1. példa szerint előállított vegyülettel, majd a hűtést folytatjuk további 3 óráig, 0 ’C-ra. Csapadékot kapunk, melyet kiszűrünk·, mossuk 200 ml hideg DMF-fel, majd csökkentett nyomáson, 60 °C-on szárítjuk. Kitermelés: 247,0 g, gázkromatográfiás meghatározás szerint 10,6 súly% DMF-t tartalmazó D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav cinkonidinsója. Infravörös spektrum: a hatóanyag 1660 cm ~'«nél mutatott elnyelési sávot, mely a vegyületben jelenlévő DMF-re jellemző.
Az előzőekben leírt módon nyert terméket keverés közben, szobahőmérsékleten, 1500 ml etilacetáttal és 1125 ml 2 n sósavval kezeljük. Körülbelül 2 óra múlva a szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk és szárazra pároljuk. Kitermelés: 93,0 g (80,7%-a az elméletinek), -D-2(6-metoxi-2-naftil)-propionsav. Op.: 155 ’C.
[α]ρ = 66,3° (c = 1% kloroformban).
4. példa g (0,2 mól) DL-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat és 32,38 g (0,11 mól) cinkonidint szpszpendálunk 200 ml DMA-ban, 70 ’C-on. A hőmérsékletet 90 ’C-ra emeljük, majd ezen az értéken tartjuk 15 percig, míg tiszta oldatot nem kapunk, majd a kapott oldatot apránként lehűtjük. 60 ’C-on az oldatot beoltjuk a 2. példa szerint előállított vegyü let 200 mg-jával. A hűtést lassan folytatjuk 54 °Cig, ahol bőséges csapadék kezd kiválni. A keveréket ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 30 percig, majd tovább hűtjük 20 ’C-ra, körülbelül 90 perc alatt. A kapott csapadékot szűréssel kinyerjük, mossuk 50 ml hideg DMA-val, majd csökkenteti nyomáson, 60 ’C-on szárítjuk.
Kitermelés: 51,42 g, gázkromatográfiás meghatáro zás szerint 10,9% DMA-t tartalmazó D-2-(6-meto xi-2-naftil)-propionsav cinkonidinsója. Infravörös spektrum: a vegyület 1630 cm -1 -nél mutatott elnye4 lési sávot, mely a vegyületben lévő DMA-ra jellemző.
Lényegében az előző példában leírt módona eljárva, 19,1 g (az elméleti kitermelés 83%-a) D-2-(6metoxi-2-naftil)-propionsavat nyerünk. Op.: 154-55 ’C [ag1 = 64-,2 ’C (c = 1% kloroformban).
5. példa
230,26 g (1,0 mól) DL-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsavat és 161,9 g (0,55 mól) cinkonidint szuszpendálunk 1000 ml DMF-ben, 80 ’C-on, majd a keveréket ezen a hőmérsékleten tartjuk, míg tiszta oldatot nem nyerünk. Majd az oldatot lépcsőzetesen lehűtjük, és 64 Ónál az 1. példa szerint előállított 2 g vegyülettel teoltjuk, és tovább hűtjük lassan 0 ’C-ra, 3 és fél óra alatt. Sűrű szuszpenziót kapunk; szűrjük, és a kinyert, szilárd anyagot 200 ml hideg DMF-fel mossuk. Újra szuszpendáljuk kevertetés közben 700 ml DMF-ben, körülbelül 80 ’C hőmérsékleten, míg tiszta oldatot nem nyerünk, majd lépcsőzetesen lehűtjük, és ismét beoltjuk 64 ’C-nál 2 g, az 1. példa szerint előállított vegyülettel. A hűtést lassan folytatjuk 0 ’C-ig, a kapott csapadékot szűréssel kinyerjük, mossuk 150 ml hideg DMF-fel, és végül csökkentett nyomáson, 60 ’C-on szárítjuk. Az így kapott terméket végül a
3. példában leírt módon kezeljük.
Kitermelés: 96,7 g (84%-a az elméletinek) D-2-(6metoxi-2-naftil)-propionsav. Op.: 155-56 ’C.
[α]θ = 68,5’ (c = 1% kloroformban).
A következő példát csak a találmány jobb illusztrálása céljából közöljük. Ez megmutatja, hogyha oltókristálynak nem használunk a D-2-(6-metoxi2-naftil)-propionsavnak a reakció oldószereként használt amidből bizonyos mennyiséget tartalmazó, optikailag aktív szerves bázissal képzett sóját, az optikai izomerekre való elválasztás nem történik meg.
6. példa
115,17 g (0,5 mól) DL-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsavból és 80,96 g (0,275 mól) cinkonidinből álló keveréket 500 ml DMF-ben, 75 ’C-on, 15 percig melegítünk, míg teljes oldódást nem tapasztalunk, majd fokozatosan lehűtjük, körülbelül 3 óra alatt, 0 ’C-ra. A kivált szilárd csapadékot szűréssel eltávolítjuk, mossuk 100 ml hideg DMF-vel, és csökkentett nyomáson, 60 ’C-on szárítjuk. 109 g DL-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav cinkonidinsóját kapjuk, mely lényegében mentes a DMF-től; infravörös spektrum: a vegyületben jelenlévő DMF-re jellemző 1660 cm_l-es abszorpciós sáv nem figyelhető meg.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás D-és L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavak keverékeinek optikailag aktív izomerekre való szétválasztására cinkonidin rezolválószerrel, azzal jellemezve, hogy
    185 941
    1. a D- és L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavak keverékét és 1 mól ekvivalens keverékre számítva 0,4-0,6 mól ekvivalens cinkonidint 70 °C és 90 ’C közötti hőmérsékleten, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált formamidban, előnyösen dimetil-formamidban, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztítuált acetamidban, előnyösen dimetil-acetamidban, oldunk,
  2. 2. a kapott oldatot fokozatosan lehűtjük, és 50-70 ’C közötti hőmérsékleten a D-2-(6-metoxi-2naftil)-propionsavnak az 1. lépésben használt oldószerből előnyösen 9,5-14 súly%-nyi mennyiséget tartalmazó cinkonidin-sója kristályaival beoltjuk, majd fokozatosan tovább hűtjük, melynek során a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav cinkonidinnel képzett sójaként kicsapódik, mely só az alkalmazott oldószerből 9,5-14 súly%-nyit tartalmaz; majd
  3. 3. a 2. lépésben kapott terméket szerves oldószerben ásványi savval kezeljük és így a szabad D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapjuk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. műveletnél szerves oldószerként dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot használunk.
    3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a D- és L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavak lényegében racém keverékét használjuk.
  4. 4. Azl. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristálycsírával való beoltást 66 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hűtést szobahőmérséklet és 0 ’C közötti hőmérsékletig folytatjuk.
  6. 6. Azl; igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól ekvivalens D- és L-2-(6-metoxi-2naf :il)-propionsav keveréket és 0,4-0,6 mól ekvivalens cinkonidint, 75-80 ’C-on dimetil-formamidbar vagy dimetil-acetamidban oldunk, a kapott oldatot fokozatosan lehűtjük és 66 és 60 ’C közötti hőmérsékleten 9,5-14 súly% dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot tartalmazó cinkonidin D2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav sójának kristályaivá' beoltjuk, ezután tovább folytatjuk a hűtést szobahőmérséklet és 0 ’C közötti hőmérsékletig, ahol a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav cinkonidin sója 9,5-14 súly% dimetil-formamid vagy dimetil- icetamid tartalommal kicsapódik, majd a kapóit terméket etil-acetát jelenlétében sósavval kezeljük és így a szabad D-2-(6-metoxi-2-naftil)prcpionsavat kapjuk.
HU812228A 1980-07-30 1981-07-30 Process for optical separating mixture of d- and l-bracket-6-methoxy-2-naphtyl-bracket closed-propionic acids HU185941B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT03492/80A IT1154663B (it) 1980-07-30 1980-07-30 Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185941B true HU185941B (en) 1985-04-28

Family

ID=11108380

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833328A HU187975B (en) 1980-07-30 1981-07-30 Process for producing cinconidine salt of d-2-/6-methoxy-2-naphtyl/propionic acid
HU812228A HU185941B (en) 1980-07-30 1981-07-30 Process for optical separating mixture of d- and l-bracket-6-methoxy-2-naphtyl-bracket closed-propionic acids

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833328A HU187975B (en) 1980-07-30 1981-07-30 Process for producing cinconidine salt of d-2-/6-methoxy-2-naphtyl/propionic acid

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4399284A (hu)
EP (1) EP0044984B1 (hu)
JP (2) JPS5764642A (hu)
KR (1) KR860001228B1 (hu)
AR (1) AR229029A1 (hu)
AT (1) ATE6499T1 (hu)
CA (1) CA1159833A (hu)
DE (1) DE3162513D1 (hu)
DK (2) DK337781A (hu)
ES (1) ES504398A0 (hu)
GR (1) GR74968B (hu)
HU (2) HU187975B (hu)
IE (1) IE51531B1 (hu)
IL (1) IL63313A (hu)
IT (1) IT1154663B (hu)
NO (2) NO155005C (hu)
PT (1) PT73452B (hu)
YU (2) YU42576B (hu)
ZA (1) ZA814679B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4520203A (en) * 1983-08-16 1985-05-28 American Home Products Corporation Resolution of (±)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acid using cinchonine
IT1208109B (it) * 1983-11-23 1989-06-06 Alfa Chem Ital Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici
IT1196197B (it) * 1984-07-23 1988-11-10 Ravizza Spa Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)(-) 2-(2'-(p-fluorofenil)--5'-benzossazolil)-propionico
IT1196332B (it) * 1984-11-20 1988-11-16 Secifarma Spa Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)-6-metossi-alfa-metil-2-naftalen acetico nei corrispondenti antipodi ottici
IT1196334B (it) * 1984-11-22 1988-11-16 Alfa Chem Ital Processo per la risoluzione ottica di miscugli racemi di acidi alfanaftil-propionici
IT1203605B (it) * 1985-04-18 1989-02-15 Alfa Chem Ital Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici
ATE259807T1 (de) * 1996-06-05 2004-03-15 Lindner Wolfgang Prof Dr Auf cinchonan basierte chirale selektoren zur trennung von stereoisomeren
WO2012059797A1 (en) * 2010-11-04 2012-05-10 Lupin Limited Process for synthesis of (s) - pregabalin

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3904682A (en) * 1967-01-13 1975-09-09 Syntex Corp 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid
US3686183A (en) * 1969-03-24 1972-08-22 Syntex Corp Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids
US3658863A (en) * 1969-09-30 1972-04-25 Syntex Corp 6-methoxy-2-naphthyl copper(i)
US3658858A (en) * 1969-09-30 1972-04-25 Syntex Corp Di-(6-methoxy-2-naphthyl) cadmium
US3683015A (en) * 1970-11-04 1972-08-08 Norman H Dyson Resolution of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic
US3988365A (en) * 1973-04-11 1976-10-26 Syntex Corporation Resolution of 2-(6-methoxy-2-napthyl)propionic acid
CH641432A5 (de) * 1978-07-19 1984-02-29 Syntex Pharma Int Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden.

Also Published As

Publication number Publication date
PT73452A (en) 1981-08-01
ES8207495A1 (es) 1982-10-01
NO812593L (no) 1982-02-01
US4399284A (en) 1983-08-16
IE51531B1 (en) 1987-01-07
YU129083A (en) 1984-06-30
AR229029A1 (es) 1983-05-31
KR860001228B1 (ko) 1986-08-30
ZA814679B (en) 1982-07-28
IL63313A (en) 1985-01-31
KR830006141A (ko) 1983-09-17
DK255489A (da) 1989-05-25
EP0044984A1 (en) 1982-02-03
DK337781A (da) 1982-01-31
IT1154663B (it) 1987-01-21
CA1159833A (en) 1984-01-03
DE3162513D1 (en) 1984-04-12
YU42576B (en) 1988-10-31
IL63313A0 (en) 1981-10-30
JPS5764642A (en) 1982-04-19
ATE6499T1 (de) 1984-03-15
EP0044984B1 (en) 1984-03-07
NO155005C (no) 1987-01-28
PT73452B (en) 1982-07-30
NO155806B (no) 1987-02-23
HU187975B (en) 1986-03-28
IT8003492A0 (it) 1980-07-30
NO854414L (no) 1982-02-01
DK255489D0 (da) 1989-05-25
IE811724L (en) 1982-01-30
GR74968B (hu) 1984-07-12
YU186981A (en) 1984-04-30
ES504398A0 (es) 1982-10-01
NO155005B (no) 1986-10-20
JPS6351135B2 (hu) 1988-10-13
JPS62174037A (ja) 1987-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0179657B1 (ko) 고리 아미노산의 제조방법 및 그 중간체
JP3255996B2 (ja) α−リポ酸の純粋な鏡像体の塩、その製造およびその単離方法
JP2012082223A (ja) モナティンの製造方法
JPH03246253A (ja) 分割媒体
JP2009120611A (ja) エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の改良された製造方法
HU185941B (en) Process for optical separating mixture of d- and l-bracket-6-methoxy-2-naphtyl-bracket closed-propionic acids
CA2023954C (en) Process for the optical resolution of 2-(3-benzoyl) phenylpropionic acid
US3734952A (en) Preparation of l-dopa
US5578734A (en) Method for the preparation of S-(+)-ethodolic acid and saline derivatives
US4376213A (en) Method for optical resolution of 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoic acid
WO1985003932A1 (en) Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof
JP2920617B2 (ja) ４−ヒドロキシピペリジンの精製方法
JPS5927330B2 (ja) Ｄｌ−フエニルアラニンアルキルエステルの光学分割法
JPS61172846A (ja) （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法
US3742041A (en) Process of resolving dl-serine m-xylene-4-sulfonate
JPH035382B2 (hu)
JP3084577B2 (ja) 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体
JPH0798802B2 (ja) 光学活性インドリン―２―カルボン酸の製造法
US4649213A (en) Process for producing an α-aromatic group substituted alkanoic acid derivative
JPH01131143A (ja) ｄ，ｌ−カルニチンニトリルクロライドの光学分割法
JPS6287599A (ja) エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法
FI76782B (fi) Amid innehaollande d-2-(6-metoxi-2- naftyl)-propionsyrans kinconidinsalt och foerfarande foer dess framstaellning.
JPH04266864A (ja) Ｌ−ドーパの製造法
JPH0259817B2 (hu)
HU218345B (hu) Eljárás homokirális 0,0`-dibenzoil-borkősav előállítására