JP3255996B2

JP3255996B2 - α−リポ酸の純粋な鏡像体の塩、その製造およびその単離方法

Info

Publication number: JP3255996B2
Application number: JP30198592A
Authority: JP
Inventors: ブラシュケゴットフリート; シャイデマンテルウルズラ; ベートゲホルスト; メラーローラント; バイスヴェンガートーマス; フートマッハークラウス
Original assignee: デグサ−ヒュルスアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1991-11-16
Filing date: 1992-11-12
Publication date: 2002-02-12
Anticipated expiration: 2017-02-12
Also published as: ATE140221T1; EP0543088B1; US5281722A; DE59206738D1; JPH05202029A; GR3020717T3; DK0543088T3; SG67901A1; EP0543088A1; DE4137773A1; ES2089309T3

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、α−リポ酸からのおよ
び光学活性α−メチルベンジルアミンからの新規光学活
性塩および鏡像体純粋なα−リポ酸ならびに鏡像体純粋
なジヒドロリポ酸の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】α−リポ酸は１，２−ジチオラン−３−
ペンタン酸（チオクト酸）である。

【０００３】α−リポ酸はα−ケト酸デヒドロゲナーゼ
の補酵素として、植物および動物中に広範囲に分布して
いる。以後「α−リポ酸」という用語が記載された場
合、従って、常に明らかでない立体化学的組成を有する
α−リポ酸を意味する。

【０００４】α−リポ酸は薬理学的に有効であり、抗炎
症およびアンチノシセプト（鎮痛）ならびに細胞保護特
性を有する。

【０００５】α−リポ酸のうちで、一連の塩、たとえば
α−リポ酸と光学活性塩基、たとえば塩基性アミノ酸ア
ルギニンおよびリシンとの塩が公知である（スペイン国
特許第３１３０５６号明細書）。Ｌ−アルギニンとＤ，
Ｌ−α−リポ酸との反応でも、ＤＬ−リシンとＤ，Ｌ−
α−リポ酸との反応でも分離可能なジアステレオマーの
塩対は得られない。

【０００６】鏡像体純粋のα−リポ酸の公知の合成は、
常に合成の経過で分割される不斉前駆体を介して行なわ
れる。Walton, Wagner, Peterson, Holly および Folke
rs (J. Amer. chem. Soc. 76 (1954) 4748頁以降）にお
いて、中間体の７−カルベトキシ-３-アセチルチオヘプ
タン酸をＬ−エフェドリンで分割する。同じ中間体を介
して、同様の著者の J. Amer. Chem. Soc. 77 (1955) 5
144頁で公開されているもう一つの方法が行われてい
る。日本国特許第７９７０号明細書は、α−リポ酸とβ
−シクロデキストリンとの付加化合物が記載されている
が、鏡像体化合物への分離には言及していない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、光学
活性の補助塩基の使用下でおよび引き続きα−リポ酸の
純粋な光学異性体を遊離下で、α−リポ酸の鏡像体純粋
な塩を製造することである。α−リポ酸（Ｒ−およびＳ
−形、たとえばＲ−α−リポ酸およびＳ−α−リポ酸）
の純粋な光学的異性体の場合、ラセミ体とは反対に、Ｒ
−鏡像体は有利に抗炎症に有効であり、Ｓ−鏡像体は有
利にアンチノシセプトに有効である（欧州特許第０４２
７２４７号明細書、０８．１１．９０）。

【０００８】

【発明の構成】本発明は、α−リポ酸の純粋な光学的異
性体とα−メチルベンジルアミンの純粋な光学異性体と
の塩の製造方法に関する。この場合、適当な溶剤中に、
これらの異性体を高めた温度で、たとえば３０〜６０
℃、有利に４０℃で溶かし、より低い温度、たとえば１
０〜３０℃、特に２５℃で晶出させることにより純粋な
ジアステレオマーの塩を単離するように進行させる。溶
剤として水のほかに、３〜１０個の炭素原子の炭素鎖長
を有する脂肪族炭化水素、液体の芳香族炭化水素、２〜
６個の炭素原子を有する脂肪族または環式脂肪族のカル
ボン酸と２〜６個の炭素原子を有する脂肪族または環式
脂肪族のアルコールとからのエステル、エーテルおよび
グリコールエーテルまたは前記の溶剤の均一な混合物が
挙げられる。特に有利な溶剤は、トルエン、酢酸エチル
エステルおよびシクロヘキサンである。この場合、ジア
ステレオマーの塩の製造のために、遊離Ｒ−α−リポ酸
およびＳ−α−リポ酸からの混合物を、α−メチルベン
ジルアミンと直接反応させるか、または塩として、たと
え、ばアルカリ金属塩またはアンモニウム塩としてのＲ
−α−リポ酸およびＳ−α−リポ酸からの混合物を、α
−メチルベンジルアミンの塩、たとえば塩酸塩または酢
酸塩と反応させることが有利である。さらに、α−リポ
酸のアルカリ土類金属塩をα−メチルベンジルアミンの
硫酸塩と反応させることもできる。

【０００９】意想外に、このジアステレオマーの塩対
は、溶解性の差を示すため、α−リポ酸のラセミ体とα
−メチルベンジルアミンの光学的に純粋な異性体との反
応の際に、選択的にジアステレオマーの塩対が有利に単
離される。特に有利なのは、ラセミ体のα−リポ酸溶液
に０．３〜０．８、有利には０．５〜０．６のモル当量
のα−メチルベンジルアミンの純粋な鏡像体を添加する
ことである。この場合、ジアステレオマー塩対が選択的
に有利に単離することができる。母液中で著しく高濃度
になったα−リポ酸の鏡像体は、α−メチルベンジルア
ミンの他の鏡像体を添加することにより、特に高濃度で
得ることができる。この方法は、Ｒ−α−リポ酸ならび
にＳ−α−リポ酸の連続的製造方法に適しており、この
場合、両方の純粋な鏡像体が十分に損失なしに得ること
ができる。純粋な、既に前記した溶剤またはこれらの均
質な混合物から再結晶させることにより、このジアステ
レオマーの塩対は完全に精製することができ、その結
果、純粋な塩対が最終的に得られる。

【００１０】Ｒ−α−リポ酸およびＲ−α−メチルベン
ジルアミンもしくはＳ−α−リポ酸およびＳ−α−メチ
ルベンジルアミンからのこの純粋な塩対は、酸、たとえ
ば鉱酸の添加により分割することができ、純粋なＲ−α
−リポ酸または純粋なＳ−α−リポ酸は抽出により単離
することができる。

【００１１】光学異性体およびジアステレオマーの塩対
の純度は、比旋光度により測定された。

【００１２】さらに、光学活性カラムのガスクロマトグ
ラフィーにより、＞０．５％の検出限度を有するα−リ
ポ酸の光学的異性体の相対含量が測定された。この値
は、鏡像体過剰値（ｅｅ−値）として表わされる。

【００１３】鏡像体純粋なＲ−α−リポ酸またはＳ−α
−リポ酸は、ジフェニルメチルアミンを用いて安定に良
好に取り扱うことができる塩の形に変換することができ
る；α−リポ酸の光学的純度はここでは比旋光度により
測定することができる。

【００１４】

【実施例】本発明を次に実施例につき詳説する。

【００１５】例１Ｒ−α−リポ酸２０．６ｇ（１００ミリモル）を４０℃
でトルエン２００ｍｌに溶かした。５分間の間に、Ｒ−
（＋）−α−メチルベンジルアミン１２．１ｇ（１００
ミリモル）を添加した。２時間の間に、２５℃に冷却し
た。

【００１６】沈殿物を濾別し、それぞれ３０ｍｌのトル
エンで２回後洗浄した。塩対を真空で４５℃で乾燥させ
た。

【００１７】３２．４ｇが得られた（理論値の９９％）Ｒ−α−リポ酸−Ｒ−α−メチルベンジルアミン−塩、
α_D ²⁰＝＋７４．０゜（ｃ＝１；エタノール）、ｅ
ｅ．：＞９９％（ＧＣ）、トルエン中の溶解性０．０９
％（２５℃）、水中１．１６％（２５℃）、融点１０９
〜１１５℃。

【００１８】例２Ｓ−α−リポ酸２０．６ｇ（１００ミリモル）を４０℃
でトルエン２００ｍｌ中に溶かした。５分間の間に、Ｒ
−α−メチルベンジルアミン１２．１ｇ（１００ミリモ
ル）を添加した。２時間の間に、２５℃に冷却した。

【００１９】沈殿物を濾別し、それぞれ３０ｍｌのトル
エンで２回後洗浄した。塩対を真空で４５℃で乾燥させ
た。

【００２０】３２．１ｇが得られた（理論値の９８％）Ｓ−α−リポ酸−Ｒ−α−メチルベンジルアミン−塩、
α_D ²⁰＝−５９．２゜（ｃ＝１；エタノール）、ｅ
ｅ．：＞９９％（ＧＣ）、トルエン中の溶解性０．１２
％（２５℃）、水中１．４１％（２５℃）、融点１１３
〜１１７℃。

【００２１】例３Ｓ−α−リポ酸２０．６ｇ（１００ミリモル）を４０℃
でトルエン２００ｍｌ中に溶かした。５分間の間に、Ｓ
−α−メチルベンジルアミン１２．１ｇ（１００ミリモ
ル）を添加し、例１に記載したと同様に後処理した。

【００２２】３２．３ｇが得られた（理論値の９９％）Ｓ−α−リポ酸−Ｓ−α−メチルベンジルアミン−塩、
α_D ²⁰＝−７４．２゜（ｃ＝１；エタノール）、ｅ
ｅ．：＞９９％（ＧＣ）、トルエン中の溶解性０．０９
％（２５℃）、水中１．１７％（２５℃）、融点１０９
〜１１５℃。

【００２３】例４Ｒ−α−リポ酸２０．６ｇ（１００ミリモル）を４０℃
でトルエン２００ｍｌ中に溶かした。５分間の間に、Ｓ
−α−メチルベンジルアミン１２．１ｇ（１００ミリモ
ル）を添加し、例２に記載したと同様に後処理した。

【００２４】３２．０ｇが得られた（理論値の９８％）Ｒ−α−リポ酸−Ｓ−α−メチルベンジルアミン−塩、
α_D ²⁰＝＋５９．４゜（ｃ＝１；エタノール）、ｅ
ｅ．：＞９９％（ＧＣ）、トルエン中の溶解性０．１２
％（２５℃）、水中１．４０％（２５℃）、融点１１３
〜１１７℃。

【００２５】例５Ｒ−α−リポ酸４．０ｇ（１９．４ミリモル）を４０℃
でジエチルエーテル３０ｍｌ中に溶かし、エーテル１０
０ｍｌ中のジフェニルメチルアミン３．５５（１９．４
ミリモル）の溶液を添加した。沈殿物をメタノール３０
ｍｌ／ジイソプロピルエーテル１５０ｍｌから再結晶さ
せた。１７．５ｇ（１８．４ミリモル）が得られた（理
論値の９５％）。

【００２６】Ｒ−α−リポ酸−ジフェニルメチルアミン
−塩、融点１２３〜４℃、ｅｅ．：＞９９％ α_D ²⁵＝＋５８．８゜（ｃ＝１．４；ピリジン） α_D ²⁵＝＋６０．２゜（ｃ＝０．３；ピリジン）。

【００２７】例６光遮断下に、Ｋ₂ＣＯ₃で乾燥した酢酸エチル中のラセミ
体のα−リポ酸１．０３ｇ(５ミリモル)の温かい溶液
に、Ｒ−α−フェニルエチルアミン０．３０．ｇ（２．
５ミリモル）を添加し、室温に、次に冷蔵室で冷却し
た。７３０ｍｇが晶出し(８９％)、これはほぼＲ−α−
リポ酸−Ｒ−α−メチルベンジルアミン−塩からなって
いた。これをそれぞれ３０ｍｌの酢酸エチルから２回再
結晶させ、その際、完全に精製されたジアステレオマー
塩５５０ｍｇが得られた(６７％)。

【００２８】Ｒ−α−リポ酸の遊離のために、塩を水に
溶かし、この溶液にエーテルを被せて、０．１Ｎ塩酸と
一緒に振盪しながら酸性にした。Ｒ−α−リポ酸を、新
しいエーテルで３回抽出し、合わせたエーテル相を中性
に洗浄し、乾燥し、蒸発させた後に、Ｒ−α−リポ酸が
実際に定量的収率で得られた。

【００２９】こうして得られたＲ−α−リポ酸１３５ｍ
ｇ（０．６５４ミリモル）をエーテル１ｍｌに溶かし、
エーテル３．５ｍｌ中のジフェニルメチルアミン１５２
ｍｇ（０．８３ミリモル）の溶液を添加した。沈殿物を
メタノール（１ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（５ｍ
ｌ）から再結晶させた。融点１２０℃、α_D ²⁰＝＋５１
゜（ｃ＝０．３；ピリジン）を有するＲ−（α）−リポ
酸−ジフェニルメチルアミン−塩が得られた。

【００３０】例７ラセミ体のα−リポ酸２０．６ｇ（１００ミリモル）を
４０℃で、酢酸エチル２００ｍｌに溶かした。５分間の
間にＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン６．５９ｇ
（５４ミリモル）を添加した。引き続き、２時間の間に
２５℃に冷却した。沈殿物を濾別し、それぞれ３５ｍｌ
の酢酸エチルで２回後洗浄した。湿った塩対を、それぞ
れ４００ｍｌの酢酸エチルから４回再結晶させ、引き続
き真空で４５℃で乾燥した。Ｒ−α−リポ酸およびＲ−
（＋）−α−メチルベンジルアミンからのジアステレオ
マー塩９．３ｇが得られた、α_D ²⁰＝＋６６．０゜（ｃ
＝１；エタノール）。

【００３１】この塩対を水３００ｍｌに２５℃で懸濁さ
せ、シクロヘキサン１００ｍｌを添加した。氷冷しなが
ら１Ｎ塩酸でゆっくりとｐＨ値１に調節し、ついで４０
℃に温めた。相を分離し、水相をシクロヘキサン３０ｍ
ｌでさらに１回後抽出した。合わせたシクロヘキサン抽
出液を５〜１０℃に冷却し、晶出のために５時間この温
度で後攪拌した。沈殿物を濾別し、シクロヘキサン３０
ｍｌで１回後洗浄し、２５℃で真空で乾燥させた。Ｒ−
（α）−リポ酸４．１ｇ（理論値の４０％）が得られ
た。α_D ²⁸＝＋１０４．１゜（ｃ＝１；ベンゼン）。

【００３２】例８ラセミ体のα−リポ酸２０．６ｇ（１００ミリモル）を
４０℃でトルエン２００ｍｌに溶かした。５分間の間に
Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン６．５９（５４
ミリモル）を添加した。引き続き、２時間の間に２５℃
に冷却し、濾過し、沈殿物をそれぞれ３５ｍｌのトルエ
ンで後洗浄した。湿った塩対をそれぞれ４００ｍｌのト
ルエンから４回晶出させ、引き続き真空で４５℃で乾燥
させた。ジアステレオマー塩１０．６ｇが得られた。α
_D ²⁰＝＋７２．５゜（ｃ＝１；エタノール）。

【００３３】この塩対を例７に記載したように分割し、
α−リポ酸がシクロヘキサンから結晶で得られた。Ｒ−
α−リポ酸４．６ｇ（理論値の４５％）が得られた。α
_D ²⁸＝＋１１５．０゜（ｃ＝１；ベンゼン）。

【００３４】ｅｅ．：＞９９％（ＧＣ）。

【００３５】例９ａ）ラセミ体のα−リポ酸１０３ｇ（５００ミリモル）
を４０℃でトルエン１．０ｌに溶かした。５分間の間に
Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン３３．０ｇ（２
７０ミリモル）を添加した。引き続き２時間の間の２５
℃に冷却し、濾過し、沈殿物をそれぞれ１５０ｍｌのト
ルエンで２回後洗浄した。湿った塩対を、例８に記載し
たように再結晶させた。乾燥後にＲ−α−リポ酸−Ｒ−
（＋）−メチルベンジルアミン−塩５３．０ｇ（１６２
ミリモル）が得られた。

【００３６】再結晶の母液を十分に真空で濃縮させ、残
分を晶出母液で収容した。これを水性の塩酸１２０ｍｌ
で抽出し（溶液Ｒ）、その際、水相がｐＨ値１を示す程
の塩酸を添加した。トルエン相を引き続き水１００ｍｌ
で２回洗浄した。

【００３７】ｂ）ａ）からのトルエン性のα−リポ酸溶液に、ラセミ体の
α−リポ酸６６．０ｇ（３２０ミリモル）をさらに溶か
し、４０℃でＳ−（−）−α−メチルベンジルアミン５
２．１ｇ（４３０ミリモル）を添加し、引き続き２時間
の間に２５℃に冷却した。沈殿物を濾別し、それぞれ１
５０ｍｌで２回後洗浄した。湿った塩対を例８に記載し
たように再結晶させた。乾燥後にＳ−α−リポ酸−Ｓ−
（−）−α−メチルベンジルアミン−塩９１．７ｇ（２
８０ミリモル）が得られた。再結晶の母液を、十分に真
空中で濃縮し、残分を晶出母液で収容した。これを水性
の塩酸１７０ｍｌで抽出し（溶液Ｓ）、その際、水相が
ｐＨ値１を示す程度の塩酸を添加した。このトルエン相
を、引き続き水１００ｍｌで２回洗浄した。

【００３８】ｃ）ｂ）からのトルエン性α−リポ酸溶液に、ラセミ体のα
−リポ酸５１．６ｇ（２５０ミリモル）をさらに溶か
し、４０℃でＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン４
７．３ｇ（３９０ミリモル）を添加し、ａ）と同様に後
処理した。Ｒ−α−リポ酸−Ｒ−（＋）−α−メチルベ
ンジルアミン−塩８３．２ｇ（２５４ミリモル）が得ら
れた。

【００３９】ｄ）ｃ）からのトルエン性α−リポ酸溶液に、ラセミ体のα
−リポ酸５１．６ｇ（２５０ミリモル）をさらに溶か
し、４０℃でＳ−（＋）−α−メチルベンジルアミン４
７．３ｇ（３９０ミリモル）を添加し、ｂ）と同様に後
処理した。Ｓ−α−リポ酸−Ｓ−（−）−α−メチルベ
ンジルアミン−塩８１．２ｇ（２４８ミリモル）が得ら
れた。

【００４０】ｅ）Ｒ−α−リポ酸−Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミ
ン−塩１３６ｇ（４１６ミリモル）を、例２に記載した
ように分割し、その際、Ｒ−α−リポ酸６０．９ｇ（２
９５ミリモル）がシクロヘキサンから結晶で得られた。
α_D ²⁰＝＋１１９．０゜（ｃ＝１．８；エタノール）；
α_D ²⁰＝＋１１７．２゜（ｃ＝１．８；ベンゼン）。

【００４１】ｅｅ．：＞９９％；融点：４９〜５０℃。
母液は次の晶出試験に対して使用することができた。Ｒ
−（＋）−α−メチルベンジルアミンの塩酸溶液を、
ａ）およびｃ）からの溶液Ｒと合わせ、苛性ソーダ液で
ｐＨ値１３に調節し、トルエンで抽出した。トルエン相
を濃縮し、ほとんど定量的にＲ−（＋）−α−メチルベ
ンジルアミンが回収された。

【００４２】ｆ）Ｓ−（−）−α−リポ酸−Ｓ−α−メチルベンジルアミ
ン塩１７２ｇ（５２８ミリモル）を、例２に記載したよ
うに分割し、その際、Ｓ−α−リポ酸７５．３ｇ（３６
５ミリモル）がシクロヘキサンから結晶で得られた。α
_D ²⁰＝−１１９．４゜（ｃ＝１；エタノール）；融点４
９〜５０℃。

【００４３】Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミンの
塩酸溶液を、ｂ）およびｄ）からの溶液Ｓと合わせ、苛
性ソーダ液でｐＨ値１３に調節し、トルエンで抽出し
た。トルエン相を濃縮し、ほとんど定量的にｓ−（−）
−α−メチルベンジルアミンが回収された。

【００４４】例１０水酸化ナトリウム１４．０ｇを水１３０ｍｌに装入し
た。室温でＲ−α−リポ酸２０．６ｇ（１００ミリモ
ル）を入れ、透明な溶液が形成されるまで後攪拌した。
次に、２０〜２５℃で、水３５ｍｌ中に溶かした水素化
ホウ素ナトリウム２．４ｇ（６３ミリモル）を１０分間
の間に滴加した。次に、１時間の間に９５℃に加熱し、
４時間９５℃で後攪拌した。冷却させた後、トルエン１
００ｍｌを添加し、１０〜１５℃で半濃塩酸でｐＨ値１
〜１．５に調節した。相分離した後、水相をもう１回ト
ルエン５０ｍｌで抽出した。合わせた有機抽出液を真空
で濃縮した。Ｒ−６，８−ジメルカプトオクタン酸２
０．３ｇ（理論値の９８％）が得られた。蒸留により１
８．５ｇが得られた。（沸点１４５〜６℃、０．３ミリ
バール）。α_D ²⁰：−１０．７゜（ｃ＝１；エタノー
ル）。

【００４５】例１１水酸化ナトリウム２１．０ｇを水１９５ｍｌに装入し
た。室温でＳ−α−リポ酸３０．９ｇを入れ、透明な溶
液が形成されるまで後攪拌した。次に、２０〜２５℃
で、水５０ｍｌ中に溶かした水素化ホウ素ナトリウム
３．６ｇ（９５ミリモル）を１０分間の間に滴加した。
次に、１時間の間に９５℃に加熱し、４時間９５℃で後
攪拌した。冷却した後、トルエン１５０ｍｌを添加し、
１０〜１５℃で半濃塩酸でｐＨ値１〜１．５に調節し
た。相分離した後、水相をもう１回トルエン７５ｍｌで
抽出した。合わせた有機抽出液を真空で濃縮した。Ｓ−
６，８−ジメルカプトオクタン酸３０．３ｇ（理論値の
９７％）が得られた。蒸留により２８．７ｇが得られ
た。（沸点１４５〜６℃、０．３ミリバール）。
α_D ²⁰：＋１０．７゜（ｃ＝１；エタノール）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ホルストベートゲドイツ連邦共和国ハーナウ−ヴォルフガングアウグスト−ベーベル−シュトラーセ 10 (72)発明者ローラントメラードイツ連邦共和国ハマースバッハハウプトシュトラーセ 65 (72)発明者トーマスバイスヴェンガードイツ連邦共和国バートフィルベルミュールバッハヴェーク５ (72)発明者クラウスフートマッハードイツ連邦共和国ゲルンハウゼンレルヒェンヴェーク 18 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 339/04 C07B 57/00 380 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｒ−α−リポ酸とＲ−（＋）−α−メチ
ルベンジルアミンとの塩対、Ｒ−α−リポ酸とＳ−
（−）−α−メチルベンジルアミンとの塩対、Ｓ−α−
リポ酸とＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミンとの塩
対、およびＳ−α−リポ酸とＳ−(−)−α−メチルベン
ジルアミンとの塩対。
【請求項２】Ｒ−α−リポ酸およびＳ−α−リポ酸か
らなるラセミ混合物またはＲ−α−リポ酸およびＳ−α
−リポ酸からなる任意の混合物を、溶液中でａ）Ｒ−
α−メチルベンジルアミンと反応させＲ−α−リポ酸と
Ｒ−α−メチルベンジルアミンとの塩対を晶出させる
か、又はｂ）Ｓ−α−メチルベンジルアミンと反応させＳ
−α−リポ酸とＳ−α−メチルベンジルアミンとの塩対
を晶出させることを特徴とするＲ−α−リポ酸とＲ−α
−メチルベンジルアミンとの塩対又はＳ−α−リポ酸と
Ｓ−α−メチルベンジルアミンとの塩対の製造および単
離方法。
【請求項３】 α−リポ酸のラセミ混合物およびＲ−α
−メチルベンジルアミン又はＳ−α−メチルベンジルア
ミンの溶液を２０℃〜６０℃の温度で反応させ、１０〜
１５℃に冷却する請求項２記載の製造および単離方法。
【請求項４】Ｒ−α−リポ酸およびＳ−α−リポ酸の
ラセミ混合物を、溶液中で、ａ）Ｒ−α−メチルベンジルアミンと反応させＲ−α
−リポ酸とＲ−α−メチルベンジルアミンとの塩対を晶
出させ、沈殿した塩対を濾別し、母液にさらにα−リポ
酸のラセミ混合物を添加し、引き続きＳ−α−メチルベ
ンジルアミンと反応させＳ−α−リポ酸とＳ−α−メチ
ルベンジルアミンとの塩対を晶出させるか、又はｂ）Ｓ−α−メチルベンジルアミンと反応させＳ
−α−リポ酸とＳ−α−メチルベンジルアミンとの塩対
を晶出させ、沈殿した塩対を濾別し、母液にさらにα−
リポ酸のラセミ混合物を添加し、引き続きＲ−α−メチ
ルベンジルアミンと反応させＲ−α−リポ酸とＲ−α−
メチルベンジルアミンとの塩対を晶出させる、Ｒ−α−
リポ酸とＲ−α−メチルベンジルアミンとの塩対又はＳ
−α−リポ酸とＳ−α−メチルベンジルアミンとの塩対
の連続的製造方法。
【請求項５】請求項１記載の塩対を使用し、前記塩対
を無機酸又は有機酸と反応させることで分割することを
特徴とする、請求項１記載の塩対の分割によりＲ−α−
リポ酸又はＳ−α−リポ酸の光学的に純粋な異性体の単
離方法。
【請求項６】請求項１記載の塩対を使用し、前記塩対
を無機酸又は有機酸と反応させることで分割し、得られ
たＲ−α−リポ酸又はＳ−α−リポ酸の純粋な異性体
を、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤により還元
することによりＲ−６，８−ジメルカプトオクタン酸又
はＳ−６，８−ジメルカプトオクタン酸の光学的に純粋
な鏡像体の製造方法。