HU185576B - Process for producing n-acylized l-proline derivatives - Google Patents

Process for producing n-acylized l-proline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU185576B
HU185576B HU823154A HU313982A HU185576B HU 185576 B HU185576 B HU 185576B HU 823154 A HU823154 A HU 823154A HU 313982 A HU313982 A HU 313982A HU 185576 B HU185576 B HU 185576B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
proline
formula
preparation
acid
salt
Prior art date
Application number
HU823154A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Ondetti
Cushman
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HU185576B publication Critical patent/HU185576B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új N-acilezett L-prolin-származékok, valamint la általános képletű új dehidrohalogénezett formáik előállítására. Az I, illetve la általános képletben
R, és Rí egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot,
X halogénatomot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Az I, illetve la általános képletű vegyületek értékes közbülső termékek az angiotenzin enzim működését gátló hatásuk alapján magas vérnyomást csökkentő IV általános képletű szubsztituált merkapto-acil-prolin-származékok előállításához; a képletben Rí és R2 a fent megadott, R3 hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-(kevés szénatomos)-alkilcsoport, trifenil-(l—2 szénatomos)-alkilcsoport vagy R,— C — általános képII o
letű csoport, és a csoportban R4 kevés szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(kevés szénatomos)-alkílcsoport. A IV általános képletű vegyületek szimmetrikus diszulfidot is alkothatnak.
Az angiotenzin működését gátló hatású első ismert vegyület egy nonapeptid, azonban perorálisan hatástalan (Biöchemistry 10, 4033 (1971)].
A találmány szerinti vegyületekben az R, és R2 szubsztituenseket viselő szénatomok — ha hidrogénatomtól eltérőek — asszimetriásak, így izomerek kialakulását teszik lehetővé. A találmány kiterjed az izomerek előállítására is. A prolin L-konfigurációjú.
Az I, illetve la általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves bázisokkal sókat képezhetnek; a találmány kiterjed a sók előállítására is. A só például alkálifémsó, alkáliföldfémsó, ammóniumsó, diciklohexil-aminsó stb. lehet. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható sók, de a további feldolgozástól függően más sók is képezhetők.
Az I, illetve la általános képletben bármely alkilcsoport 1—4 szénatomos, például metil-, etil-, propil-, izo-propil-, butil-, terc-butil-, izobutilcsoport.
Az I, illetve la általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy II képletű L-prolint egy Illa általános képletű savszármazékkal — R,, R2 és X a fenti jelentésű — vagy reakcióképes származékával vagy egy Illb általános képletű dehidrohalogénezett származékával — R, és R, a fenti — vagy reakcióképes származékával acilezünk.
A Illa, illetve Illb általános képletű vegyület reakcióképes származéka elsősorban savhalogenidje, előnyösen savkloridja vagy savbromidja lehet, de egyéb reakcióképes származék is alkalmazható.
Az eljárást általában vizes-lúgos közegben, például alkálifém-hidroxid-oldatban, alkálifém-hidrogén-karbonát oldatban vagy alkálifém-karbonát oldatban alacsony hőmérsékleten, például 0 és 20 °C között, előnyösen 0 és 15 °C között valósíthatjuk meg.
A reakcióelegy feldolgozását és a kívánt termék elkülönítését hagyományos módszerekkel végezhetjük, de adott esetben elkülönítés nélkül is átalakíthatjuk a IV általános képletű vegyületté.
Ha Illa, illetve Illb általános képletű szabad savat reagáltatunk, a savat megfelelő módon aktiváljuk, például kondenzálószer, így diciklohexíl-karbodiimid hozzáadásával.
A kapott I, illetve la általános képletű vegyület a farmakológiailag hatásos IV általános képletű vegyületté 2 úgy alakítható, hogy egy R3’S— általános képletű szulfiddal reagáltatjuk; R3’ jelentése azonos R3 fenti jelentésével vagy kénatomot védő csoport. Utóbbi csoport a reakció végeztével eltávolítható.
Az I, illetve la általános képletű sztereoizomerek előállítására a kiindulási vegyületek valamely sztereoizomerjét használhatjuk vagy egy kapott racém elegyet választhatunk szét sztereoizomerjeire, például kromatografálással vagy frakcionált kristályosítással.
A találmány szerinti eljárást a következő példákon keresztül — az oltalmi kör azokra való korlátozása nélkül — mutatjuk be.
7. példa
1-Metakriloil-L-prolin
4,16 g metakriloil-kloridot jeges-vizes hűtés és élénk keverés közben hozzáadunk 3,45 g L-prolin 100 ml víz és 12 g nátrium-karbonát elegyével készült oldatához. A hozzáadás után az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd éterrel extraháljuk. A vizes fázist n sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk . A szerves fázist vákuumban szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 89—93 °C.
2. példa l-(3-Bróm-pmpionil)-L-pro!in
11,5 g L-prolint feloldunk 100 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldatban és 0 °C-ra lehűtjük. Ezután hozzáadunk még 25 ml 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 17 g 3-bróm-propionil-kloridot. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük, miközben összesen 6 ml 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy a pH-t 8 körüli értéken tartsuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot félretesszük, majd tömény sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonat szárítása és bepárlása után olajos maradékot kapunk, amely etilacetáttal eldörzsölve 4,8 g kristályos terméket eredményez; olvadáspontja 84—86 °C.
3. példa l-'3-Bróm-2-metil-propionil)-L-prolin
5,75 g L-prolinnak 50 ml n vizes nátrium-hidroxid oldattal készült oldatához 0 °C-on keverés közben 25 ml 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 9,28 g 3-bróm-2-metil-propionil-klorídot adunk. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük, majd éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot félretesszük. Tömény sósavval való megsavanyítás után etilacetáttal extrahálunk. Az etilacetátos kivonat szárítása és bepárlása után a kapott olajos maradékot a szolubilizáláshoz elegendő mennyiségű petroléterrel eldörzsöljük. Éjszakán át hűtőszekrényben való állás után 2,3 g terméket kapunk, amely 64—69 °C-on olvad.
4. példa
1-Metakriloil-L-prolin
23,0 g (0,2 mól) L-prolint oldunk 100 ml vízben és jeges fürdőben keverjük. Három óra alatt cseppenként hozzáadjuk 19,6 ml (0,2 mól) metakriloil-klorid 25 ml metil-izobutil-ketonnal készült oldatát. Közben 2n nátrium-hidroxid-oldat egyidejű adagolásával a reakcióelegy pH-ját 7,0-en tartjuk. A lúg adagolását a savklorid adagolásának befejezése után még négy órán át folytatjuk. A reakcióelegy pH-ját tömény sósavval 5-re állítjuk,
185 576 és etilacetáttal extraháljuk. A vizes réteget utána 2,5 pHra savanyítjuk, és alaposan extraháljuk etilacetáttal. A savas extraktumokat nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etilacetátos oldatot 40 ml diciklohexil-aminnal elegyítjük, és éjszakán át hűt- 5 jük. A kapott fehér csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 29 g (39%) fehér kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 202—210 ’C. A szilárd anyagot 1,5 liter acetonitril és izopropanol 3:1 arányú oldószerelegyből átkristályosítva 19,7 g metakriloil-L-prolin-diciklohexil- 10 -ammóniumsót kapunk finom fehér tűs kristályokként, amelynek olvadáspontja 202—210 °C.
A sót víz és etilacetát elegyében feloldjuk, és az elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk. A kapott szuszpenziót szűrjük, és a finom fehér csapadékot etilacetáttal 15 alaposan mossuk. A szűrletet nátrium-kloriddal telítjük, és etilacetáttal alaposan extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva világos olajat kapunk, amely megszilárdul. Etilacetát és hexán elegyből kristályosítva 20
7,5 g (83%) metakriloil-L-prolint kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 89—93 °C. Analitikai mintát átkristályosítással kapunk, ennek olvadáspontja 95—98 °C.
Az előző példákban leírtakkal analóg módon eljárva 25 és megfelelő kiindulási vegyületek reagáltatásával állítjuk elő az I, illetve la általános képletű vegyületek bármelyikét, például az l-(3-klór-2-metil-propionil)-L-prolint, az l-(3-klór-2-D-metil-propionil)-L-prolint.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az I általános képletű N-acilezett L-prolin-származékok, valamint la általános képletű dehidrohalogénezett formáik és sóik előállítására — ebben a két képletben
    R, és Rj egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot és
    X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent — azzal jellemezve, hogy a II képletű L-prolint egy Illa általános képletű halogén-karbonsavval — Rj, R2 és X jelentése a fenti — vagy reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével, Illb általános képletű akrilsav-származékkal — R, és R2 jelentése a fenti — vagy reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével, acilezzük, és kívánt esetben a kapott Vegyületet sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Ib általános képletű l-(2-metil-propionil)-L-prolin-szánnazék és sói előállítására — X jelentése a fenti — azzal jellemezve, hogy a II képletű L-prolint egy lile általános képletű 2-metÍl-propionsav-származékkal — X jelentése a fenti — vagy reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével, reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben sójává alakítjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az le képletű
    1-metakriloil-L-prolin és sói előállítására azzal jellemezve, hogy a II képletű L-prolint a üld képletű metakrilsavval vagy reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben sójává alakítjuk.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás l-(3-bróm-2-metil-propionil)-L-prolin és sói előállítására azzal jellemezve, hogy L-prolint 3-bróm-2-metilpropionil-halogeniddel reagáitatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben sójává alakítjuk.
HU823154A 1976-02-13 1982-10-01 Process for producing n-acylized l-proline derivatives HU185576B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/657,792 US4046889A (en) 1976-02-13 1976-02-13 Azetidine-2-carboxylic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185576B true HU185576B (en) 1985-02-28

Family

ID=24638681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823154A HU185576B (en) 1976-02-13 1982-10-01 Process for producing n-acylized l-proline derivatives

Country Status (8)

Country Link
US (2) US4046889A (hu)
JP (3) JPS6056705B2 (hu)
BE (1) BE851361A (hu)
CS (1) CS207578B2 (hu)
DD (2) DD283999A5 (hu)
HU (1) HU185576B (hu)
SU (2) SU850001A3 (hu)
ZA (1) ZA77313B (hu)

Families Citing this family (198)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4206122A (en) * 1978-04-14 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4339600A (en) * 1976-05-10 1982-07-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating angiotensin related hypertension
US4199512A (en) * 1976-05-10 1980-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating hypertension
US4237129A (en) * 1976-12-03 1980-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
US4192878A (en) * 1976-12-03 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
US4178291A (en) * 1976-12-03 1979-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted acyl derivatives of amino acids
US4176235A (en) * 1976-12-03 1979-11-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted acyl derivatives of amino acids
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4175199A (en) * 1976-12-03 1979-11-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted acyl derivatives of amino acids
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4237134A (en) * 1976-12-03 1980-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
US4198517A (en) * 1976-12-03 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Histidine derivatives
US4206121A (en) * 1976-12-03 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted acyl derivatives of amino acids
US4228077A (en) * 1976-12-03 1980-10-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-[2-(mercaptoalkyl)-3-mercaptoalkanoyl]-l-tryptophanes
US4129566A (en) * 1978-02-15 1978-12-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of dehydrocyclicimino acids
US4113715A (en) * 1977-01-17 1978-09-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4284779A (en) * 1977-01-17 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4284780A (en) * 1977-01-17 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4154937A (en) * 1977-02-11 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
US4151172A (en) * 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
IT7851510A0 (it) * 1977-10-28 1978-10-16 Sandoz Ag Ammidi di amminoacidi ciclici loro preparazione e loro applicazione quali medicamenti
US4217347A (en) * 1977-12-27 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating hypertension and medicaments therefor
US4154935A (en) * 1978-02-21 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogen substituted mercaptoacylamino acids
US4241076A (en) * 1978-02-21 1980-12-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
US4206137A (en) * 1978-03-27 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thioalkanoylalkanoic acid compounds
US4282235A (en) * 1978-05-22 1981-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
JPS559058A (en) * 1978-07-06 1980-01-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative
US4179568A (en) * 1978-07-31 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. (N-lower alkyl-3,5-dioxo-3-pyrrolidinyl)thioalkanoylpyrrolidine-and piperidine-carboxylic acid compounds
US4316906A (en) * 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4154934A (en) * 1978-08-11 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids
JPS5531022A (en) * 1978-08-24 1980-03-05 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Hydroxamic acid derivative and its preparation
US4226775A (en) * 1979-06-01 1980-10-07 American Cyanamid Company Substituted thio-substituted benzyl-propionyl-L-prolines
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
JPS5829950B2 (ja) * 1978-10-05 1983-06-25 ウェルファイド株式会社 環状イミノカルボン酸誘導体およびその塩類
US4168267A (en) * 1978-10-23 1979-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl prolines
US4198509A (en) * 1978-10-30 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
US4483861A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive sulfur-containing compounds
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
US4225495A (en) * 1978-12-07 1980-09-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolo or pyrido [2,1-c][1,4] thiazines or thiazepines
US4198515A (en) * 1978-12-08 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
CA1132985A (en) * 1978-12-22 1982-10-05 John Krapcho Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines
US4311697A (en) * 1978-12-22 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4410542A (en) * 1978-12-30 1983-10-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Disulfide compounds
CA1138452A (en) * 1979-01-15 1982-12-28 John Krapcho Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4252943A (en) * 1979-01-15 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4217359A (en) * 1979-01-15 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4181663A (en) * 1979-01-29 1980-01-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
US4186268A (en) * 1979-01-29 1980-01-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpyrrolidine phosphonic acids and related compounds
US4297282A (en) * 1979-03-02 1981-10-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Resolution of mercaptopropionic acids
US4211786A (en) * 1979-03-08 1980-07-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
EP0017390A3 (en) * 1979-03-23 1981-06-24 American Home Products Corporation Bicyclic oxo-thiolactones, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and compounds useful as intermediates for their preparation
FR2455585A1 (fr) * 1979-05-04 1980-11-28 Ono Pharmaceutical Co Derives d'oxoaminoacides, procede de fabrication et composition pharmaceutique
US4303583A (en) * 1979-08-13 1981-12-01 American Home Products Corporation 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones
US4291040A (en) * 1979-10-22 1981-09-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines
US4308392A (en) * 1979-12-03 1981-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4284561A (en) * 1979-12-03 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4616030A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616031A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616029A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4644008A (en) * 1979-12-07 1987-02-17 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
GB2065643B (en) * 1979-12-13 1983-08-24 Kanegafuchi Chemical Ind Optically active n-mercaptoalkanoylamino acids
US4599357A (en) * 1979-12-17 1986-07-08 Ciba-Geigy Corporation 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4296113A (en) * 1980-01-14 1981-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
US4330548A (en) * 1980-01-14 1982-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of keto substituted pipecolic acid
US4294775A (en) * 1980-03-03 1981-10-13 Ethyl Corporation Resolution of acylated D,L-alkyl substituted alkanoic acids
PT70158A1 (en) * 1980-03-03 1982-03-01 Univ Miami Process for preparing anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
JPS56139455A (en) 1980-04-02 1981-10-30 Santen Pharmaceut Co Ltd Sulfur-containing acylaminoacid
US4482725A (en) * 1980-04-03 1984-11-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. S-Acylation products of mercaptoacyl amino acids and carboxyl group containing diuretics
DE3165669D1 (en) * 1980-06-23 1984-09-27 Squibb & Sons Inc Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity
US4396773A (en) * 1980-07-01 1983-08-02 American Home Products Corporation 1,1'-[Dithiobis(2-alkyl-1-oxo-3,1-propanediyl)]-bis[2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acids and derivatives
US4385180A (en) * 1980-07-01 1983-05-24 American Home Products Corporation 10,10a-Dihydro-1H-thiozino[4,3-a,]-indole-1,4(3H)-diones
US4316905A (en) * 1980-07-01 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines
US4350633A (en) * 1980-07-01 1982-09-21 American Home Products Corporation N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
US4352753A (en) * 1980-08-11 1982-10-05 American Home Products Corporation 3-[[(2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl)carbonyl]thio]propanoic (and acetic) acids as intermediates
US4307110A (en) * 1980-09-12 1981-12-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 3-substituted proline derivatives
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4559178A (en) * 1980-10-06 1985-12-17 American Home Products Corporation Resolution of 3-benzoylthio-2-methyl-propanoic acid with (+)-dehydroabietylamine
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4532342A (en) * 1981-02-20 1985-07-30 Warner-Lambert Company N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
JPS57142962A (en) * 1981-02-28 1982-09-03 Santen Pharmaceut Co Ltd Cyclodextrin clathrate compound of sulfur-containing compound
US4329495A (en) * 1981-05-18 1982-05-11 Pfizer Inc. Enkephalinase enzyme inhibiting compounds
US4454291A (en) * 1981-07-20 1984-06-12 American Home Products Corporation N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
US4454292A (en) * 1981-07-20 1984-06-12 American Home Products Corporation N-[2-Substituted-1-oxoalkyl]-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
US4503043A (en) * 1981-12-07 1985-03-05 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
US4395556A (en) * 1982-02-04 1983-07-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Nitrobenzofurazan derivatives
JPS5910570A (ja) * 1982-07-08 1984-01-20 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 新規イソカルボスチリル誘導体及びその製法
US4661515A (en) * 1982-07-21 1987-04-28 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity and diuretic activity
US4404282A (en) * 1982-08-19 1983-09-13 Eli Lilly And Company Process for enzyme inhibitor
US4508901A (en) * 1982-08-19 1985-04-02 Eli Lilly And Company Quiuolizine and indolizine enzyme inhibitors
US4404281A (en) * 1982-08-19 1983-09-13 Eli Lilly And Company Process for enzyme inhibitors
US4826812A (en) * 1982-12-27 1989-05-02 Schering Corporation Antiglaucoma agent
EP0114333B1 (en) * 1982-12-27 1990-08-29 Schering Corporation Pharmaceutical composition
US4552889A (en) * 1983-06-09 1985-11-12 Eli Lilly And Company 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension
US4594431A (en) * 1983-08-01 1986-06-10 Eli Lilly Company Octahydroindolizinepropanoic acids and related compounds as enzyme inhibitors
US4675408A (en) * 1983-08-01 1987-06-23 Eli Lilly And Company Octahydroindolizinepropanoic acids and related compounds as enzyme inhibitors
US4602028A (en) * 1983-12-14 1986-07-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazol-sulfonyl and sulfinylalkanoic acids
KR870001570B1 (ko) * 1984-12-19 1987-09-04 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법
KR870001569B1 (ko) * 1985-02-11 1987-09-04 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법
US4762821A (en) * 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
US4656188A (en) * 1985-10-09 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Ace inhibitors in macular degeneration
US4738850A (en) * 1986-05-27 1988-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation and method
FR2607004B1 (fr) * 1986-11-20 1990-06-01 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
US4871731A (en) * 1987-10-07 1989-10-03 Marion Laboratories, Inc. Captopril and diltiazem composition and the like
US4931430A (en) * 1987-12-14 1990-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating anxiety employing an ACE inhibitor
US5002964A (en) * 1988-06-15 1991-03-26 Brigham & Women's Hospital S-nitrosocaptopril compounds and the use thereof
US5356890A (en) * 1988-06-15 1994-10-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof
US5025001A (en) * 1988-06-15 1991-06-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
US5187183A (en) * 1988-06-15 1993-02-16 Brigham & Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
IL91581A (en) * 1988-09-13 1993-07-08 Sepracor Inc Methods for preparing optically active captopril and its analogues
US5166361A (en) * 1988-09-13 1992-11-24 Sepracor, Inc. Methods for preparing captopril and its analogues
US5093129A (en) * 1989-01-30 1992-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating addiction to a drug of abuse employing an ace inhibitor
CA2016467A1 (en) 1989-06-05 1990-12-05 Martin Eisman Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor
DE3932749A1 (de) * 1989-09-30 1991-04-11 Gosbert Dr Med Dr Rer Nat Weth Dopaminerges, prolaktinsenkendes, durchblutungssteigerndes medikament
US5212165A (en) * 1989-10-23 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor
US5030648A (en) * 1990-01-12 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Combination and method for treating obsessive-compulsive disorder, and motor and phonic tics in Tourettes' syndrome using such combination
DK0527879T3 (da) * 1990-05-11 1997-07-14 Pfizer Synergistiske terapeutiske præparater og fremgangsmåder.
US5821232A (en) * 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
US5032578A (en) * 1990-09-17 1991-07-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating depression employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors
US5098889A (en) * 1990-09-17 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or inhibiting loss of cognitive function employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors
US5977160A (en) * 1992-04-10 1999-11-02 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5589499A (en) * 1992-11-25 1996-12-31 Weth; Gosbert Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders
US5728402A (en) * 1994-11-16 1998-03-17 Andrx Pharmaceuticals Inc. Controlled release formulation of captopril or a prodrug of captopril
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US20020042377A1 (en) * 1995-06-07 2002-04-11 Steiner Joseph P. Rotamase enzyme activity inhibitors
US6022885A (en) * 1995-09-15 2000-02-08 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and . metallo-.beta-lactamase inhibitory properties
PT915088E (pt) 1997-10-31 2003-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de d-prolina
FR2776292B1 (fr) * 1998-03-20 2004-09-10 Oncopharm Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese
DE10115938A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Medigene Ag Ges Fuer Molekular Verfahren zur Herstellung von Oxirancarbonsäuren und Derivaten davon
CA2448896C (en) * 2001-05-30 2010-12-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Allylmercaptocaptopril compounds and uses thereof
WO2003043624A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
ES2362998T3 (es) 2002-08-19 2011-07-18 Pfizer Inc. Terapia de combinación para enfermedades hiperproliferativas.
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
CL2004000544A1 (es) * 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
CA2574666A1 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Nicox S.A. Process for preparing nitrooxy esters, nitrooxy thioesters, nitrooxy carbonates and nitrooxy thiocarbonates, intermediates useful in said process and preparation thereof
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US20070086958A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Medafor, Incorporated Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
CN101432025B (zh) * 2006-03-21 2012-04-04 安米林药品公司 肽-肽酶抑制剂结合物及其使用方法
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US11229746B2 (en) 2006-06-22 2022-01-25 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
US9259535B2 (en) 2006-06-22 2016-02-16 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap equipped syringe
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
CN100590117C (zh) * 2007-08-01 2010-02-17 潍坊潍泰化工有限公司 一种制备3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯方法
WO2009042922A2 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
WO2009058944A2 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and /or nf- kappa b activity and use thereof
CN101289417B (zh) * 2008-06-05 2011-10-26 常州制药厂有限公司 制备d-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-l-脯氨酸的方法
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
MX2011001887A (es) * 2008-08-22 2011-04-04 Baxter Int Derivados de bencil carbonato polimericos.
US9078992B2 (en) 2008-10-27 2015-07-14 Pursuit Vascular, Inc. Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2013009998A2 (en) 2011-07-12 2013-01-17 Pursuit Vascular, Inc. Device for delivery of antimicrobial agent into trans-dermal catheter
MX2014002163A (es) 2011-08-26 2014-09-25 Wockhardt Ltd Métodos para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares.
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9339542B2 (en) * 2013-04-16 2016-05-17 John L Couvaras Hypertension reducing composition
AU2014255381A1 (en) 2013-04-17 2015-10-08 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
CA2945406C (en) 2014-05-02 2022-10-18 Excelsior Medical Corporation Strip package for antiseptic cap
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CA2982456A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Icu Medical, Inc. Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents
ES2929769T3 (es) 2016-10-14 2022-12-01 Icu Medical Inc Tapas desinfectantes para conectores médicos
WO2018204206A2 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Icu Medical, Inc. Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines
US11400195B2 (en) 2018-11-07 2022-08-02 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties
US11541221B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Tubing set with antimicrobial properties
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
US11534595B2 (en) 2018-11-07 2022-12-27 Icu Medical, Inc. Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device
US11541220B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Needleless connector with antimicrobial properties
CA3118905A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Icu Medical, Inc. Antimicrobial device comprising a cap with ring and insert
MX2021008533A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.
WO2022125474A1 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis caps, systems and methods

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US4154840A (en) 1979-05-15
JPS58189158A (ja) 1983-11-04
US4046889A (en) 1977-09-06
ZA77313B (en) 1977-11-30
DD283999A5 (de) 1990-10-31
JPS6059226B2 (ja) 1985-12-24
DD283998A5 (de) 1990-10-31
CS207578B2 (en) 1981-08-31
SU845775A3 (ru) 1981-07-07
JPS58189159A (ja) 1983-11-04
SU850001A3 (ru) 1981-07-23
BE851361A (fr) 1977-08-11
JPS6056705B2 (ja) 1985-12-11
JPS58189113A (ja) 1983-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU185576B (en) Process for producing n-acylized l-proline derivatives
US4154935A (en) Halogen substituted mercaptoacylamino acids
DE2759862C2 (hu)
US4129566A (en) Derivatives of dehydrocyclicimino acids
DD145749A5 (de) Verfahren zur herstellung von mercaptoacylderivaten von substituierten prolinen
SU865125A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их солей
US4673686A (en) New substituted heterocyclic benzamides, methods of preparing them and their application as behavior modifiers
US4296033A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl proline
DD155898A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-[3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl]-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure
US4211786A (en) Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US5001251A (en) Optical resolution of DL-3-acylthio-2-methylpropanoic acid
US4241076A (en) Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
US2569801A (en) Preparation of azlactones of phenylacetamino acrylic acids
DE60111364T2 (de) Verfahren zur Herstellung von N-[(S)-1-Carboxybutyl]-(S)-Alanine-Estern und Verwendung zur Synthese von Perindopril
SU882409A3 (ru) Способ получени галоидзамещенных меркаптоациламинокислот
KR930007899A (ko) 글리신 유도체 일나트륨염 사수화물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 제약학적 조성물, 및 이의 제조에 있어 중간체의 제조 방법
US3012030A (en) Lower alkyl esters of 1-cinnamyl-3-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid
US4198509A (en) Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
US4221804A (en) Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
DE1493797A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsaeuremonohydraziden
NO146862B (no) Jodbenzenderivater for anvendelse som roentgenkontrastmidler
DE3721430A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-(3'-(mercapto)-(2's)-(methyl)-propionyl)-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure oder ihren salzen
US4308388A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid
KR100490891B1 (ko) 광학 활성 이미다졸 화합물의 제조 방법, 그 합성 중간체 및 그 제조 방법
DE2009474A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628