JPS58189113A - 血圧降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロリン誘導体および関連化合物ならひにその
製法、更に詳しくは薬理学的活性を有する新規プロリン
誘導体、その関連化合物およびそわらの塩類ならびに製
法に関する。 本発明の新却プロリン誘導体および関連化合物は次の一
般式で示される化合物およびその塩類を包含する。 ８ 本発明化合物はアンギオテンシン変換酵素抑制剤として
有用であって、血圧降下薬として使用することができる
。本発明化合物を更に明確化すわば次式で示すことがで
きる。 ８ 上記式中の記号は下記の童義を有するＲはヒドロキシ、
ＮＨ２または低級アルコキシを表わす。 ｋｌおよびＲ４はそわそれ水素、低級アルキル、フェニ
ルまたはフェニル（低級）アルキルを表ワす。Ｒ２は水
素、低級アルキル、フェニル［換ルまたは低級アルコキ
シである。）フェニル（低級）アルキル、ジフェニル（
低級）アルキル、トリフェニル（低級）アルキル、低級
アルキルチオメチル、フェニル（低級）アルキルメチル
、低級１ Ｒ６−Ｎ　Ｈ−Ｃ−１Ｒａ−８−またはに７を表わす。 Ｒ８は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルを表わす。 Ｒ５は低級アルキル、フェニルまたはフェニル（低級〕
アルキルを表わす。Ｒ６は低級アルキル、フェニル＋　
１フエニル（ここに置換基はハロゲン、低級アルギルま
たは低級アルコキシである。 ）、ヒドロキシ（低級１アルキルまたはアミノカルボキ
シ（低級）アルキルを表わす。Ｒ７は式：示される基を
表わす。ＭはＯまたはＳを表わす。 ｍは１．２または３．ｎおよびＰはそれぞれＯ１］また
は２を表わす。 式中の傘印は不整炭素原子を表わす。ただしＲ１、Ｒａ
およびに４置換基を保持する伏素原子はそれぞれの置換
基が水素以外の基であるときに不整である。 本発明は上記化合物〔■〕およびその製法に指向される
ものである。 広義における本発明化合物は前記式〔■〕で示されるプ
ロリン誘導体および関連化合物を包含する。広義の化合
物〔Ｉ〕中、その下位概念に属するある種類の化合物は
その性質の故に他の種類の化合物≦こ比し、より好まし
い化合物である。 本発明化合物ＣＩ’）の内、一般に次に示す化合物が好
ましい：ｋがヒドロキシまたは低級アルコ＊シ；Ｒ１が
水素または低級アルキル；に２が水素、Ｒ５−Ｃ０−１
Ｒ６−５−またはＲｙ；Ｒｅおよびに４がそわそれ水素
；Ｒ５が低級アルキル、特にメチルまたはフェニル；Ｒ
６が低級アルキル、特にメチルまたはエチル；ｍが２；
ｎがＯｌｌまたは２．特に】；に７基中のＲ−Ｒｔ、Ｒ
ａ、Ｒ４、ｍおよびｎが上記と同一の結であってＰがＯ
である化合物。 特に好ましい化合物は酸二　　′ （Ｒがヒドロキシまたは低級アルコキシ；Ｒ１が水素ま
たは低級アルキルＨＲ２が水素、Ｒ５−ＧＯ−＋Ｒ５−
８−またはＲ７；Ｒ５が低級アルキルまたはフェニル（
特に低級アルキル）；Ｒ６が低級アルキル；ｎがＯｌｌ
または２）で示される化合物である。 上記範囲の化合物ＣＩＩ　）の内、下記化合物は特に好
ましい態様を示す本発明化合物〔Ｉ〕の下位概念に属す
る化合物であって、記載する順序（ａ〜ｒ）でその好ま
しさを増大する。 （ａ）　Ｒがヒドロキシ、（ｂ）　ｎが１．（Ｃ）Ｒ２
が水素または低級アルカノイル、（ｄ）　Ｒ２が水素、
（ｅ）　Ｒ２がアセチル、（ｆ）Ｒ１が水素または低級
アルキル、（ｇ）Ｒ１が水素またはメチル、（ｈ）Ｒが
水素、Ｒｔが水素またはメチル、（ｉ）Ｒがヒドロキシ
、Ｒ１が水素またはメチル、Ｒ２が水素またはアセチル
、ｎが０．１または２、Ｕ）Ｒがヒドロキシ、Ｒｔおよ
びに２がそねそれ水素、ｎが０−（ｋ）Ｒがヒドロキシ
。 Ｒ１が水素−Ｒ２がアセチル、ｎが１．（１）Ｒがヒド
ロキシ＋　Ｒｔがメチル、Ｒ２がアセチル、ｎが１、（
ホ）ｋがヒドロキシ、Ｒ１およびに２がそれぞれ水素、
ｎが１、←）ｋがヒドロキシ、Ｒ１がメチル、Ｒ２が水
素、ｎが１．（０）Ｒがヒドロキシ、Ｒ１が水素、Ｒ２
が低級アルキルチオ、ｎが１、（ｐ）Ｒ２中、Ｒがヒド
ロキシ、Ｒ１が水素または低級アルキル（特に水素また
はメチル１−ｎが０〜２　（特に］））で示される基、
（ｑ）　Ｒ２が式：Ｒ５−Ｍ−ＣＭ−（Ｊ、（中、Ｍは
ＯまたはＳ）で示される基、（ｒ）　Ｒ２−がＲ５Ｒ５
−Ｎ１１−Ｃ（基中、Ｍは０またはＳ（好ましくはＳ）
）で示される基である化合物。 」二面１好ましい基を絹合わせて得られる化合物も好ま
しい化合物に包含されることは当然である。 プロリン核がＬ−型である立体異性体は特に好ましい化
合物である。 種々ノにピ号により表わされる低級アルキルはメチルな
いしヘプチルの直鎖もしくは分枝状炭化水素基、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル＋　【−ブチル、ペンチル、インペンチルな
どを包含する。低級アルコキシは酸素原子に結合した炭
素原子１〜７個を有する上記同様の基、たとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
、インブトキシ、【−ブトキシなどを包含する。上記２
種類の基は双方共にＣ１〜Ｃ４の基（特に０１〜Ｃ２０
基）が好ましい。フェニル（低級）アルキルの内、フェ
ニルメチルが好ましい。 低級アルカノイルは低級（６２〜Ｃ７）脂肪酸のアシル
残基、たとえばアセチル、プロピオニル。 ブチリル、インブチリルなどを包含する。低級アルカノ
イルは上記同様に炭素数４を越えないもの、特にアセチ
ルが好ましい。 ハロゲンは通常の４種のノ・ロゲンを包含し、これらの
内、クロロおよびブロモが好ましい。置換フェニルは環
中の４位に置換基を有するものが好ましい。ヒドロキシ
（低級）アルキルは前記のごときアルキル鎖上（好まし
くは末端法素上）にヒドロキシルを有する基、たとえば
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルなどを包含す
る。アミノカルボキシ〔低級）アルキルは前記１のごと
き低級アルキル上にアミノ基１個およびカルボキシル基
１個（好ましくは１個の炭素原子（たとえば末端炭素原
子）上にアミノ基とカルボキシル基の双方）を有する基
、好ましくは２−アミノ−２−カルボキシエチルを包含
スる。 本発明化合物〔■〕（およびその好ましい下位概念の化
合物を含む。）は次の方法により製造することかできる
。 一般に本発明化合物ｒＩ〕は式： ％式％ 〔式中、Ｒ，Ｒａおよびｍは前記と同意義。〕で示され
る化合物を式： 〔式中、Ｒ１−Ｒ２、Ｒ４およびｎは前記と同意義。　
〕 で示される酸でアシル化することにより得ることができ
る。 しかし＃　ｒ　ＩＶ　〕でアシル化することにより直接
、本発明化合物〔工〕が得られるばかりでなく、中ｌｌ
ｌｊ体を経由して本発明化合物〔■〕を得ることができ
め。すなわち、前記化合物〔Ｉｌｌ　’）を（ａ）式：
％式％ ） 〔式中、Ｘはハロゲン（好ましくはブロモ、クロロまた
はヨウド）を表わす。Ｒ１，Ｒ４およびｎは前記、Ｊ−
同意義。〕 で示さねるω−ハロアルカン酸、または（１））式：〔
式中、旧、Ｒ４およびｎは前記と同意義。〕で示さｈ／
））シルオキシアルカン酸（Ｘカｌ−シルオキシである
化合物〔ｖ〕）、または（Ｃ１式：％式％ 〔式中、Ｒ１およびに４は前記と同意義。］で示される
置換アクリル酸でアシル化シ１次いでこのアシル化生成
物を式： ％式％）［） 〔式中、Ｒ２は前記と同意義。〕 で・示されるチオールまたはチオ酸のアニオンで置抑も
しくは付加することにより本発明化合物〔Ｊ］を翔るこ
とができる。 また不発明化合物〔■〕は出発物質〔１■〕を式：〔式
中、ｎｌは１または２を表わす。ＲＬおよびＲ４はＡｆ
ｌ　ｉ＋’と同隔義。〕 で示されるチオラクトンもしくは式： ％式％ は他の硫黄保護基）であってよい。〕 で示されるメルカプトアルカン酸でアシル化することに
より得ることができる。 Ｙが上２のことき保護基である化合物はＹが水素である
目的化合物〔■〕製造のための出発物質であって、かか
る出発物質ＣＴＸＪ　　で化合物ＣＴＩＩ〕をアシル化
することによりＹが保睦さゎた化合物〔■〕を得、次い
でこねを熱トリフルオロ酢酸、冷トリフルオロメタンヌ
ルホン酸、酢酸第二水銀、液体アンモニア中・ナトリウ
ム、亜鉛と塩酸などと処理する常套方法で脱保獲基反応
によりＶが水素である本発明化合物ＣＩ　〕を得ること
ができる（保護結の１ｉｉｉｔ胛列理についてはメトー
テン・デア・オルガニランエン・ヘミ−（Ｍｅｔｈｏｄ
ｅｎ　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　［
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ））第ｘｖ巻パー）　Ｉ第７３
６頁および以降参照）。 出発物質〔■１〕のアシル化剤として酸［ＴＶ）を用い
るときはシンクロヘキシルカルボジイミドなどのような
カップリング試薬を用いるかまたは該酸の混合無水物、
対称性無水物、酸ハライド、酸エヌデル体を形成せしめ
るかもしくはウッドワ−１−”試薬に、Ｎ−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンな
どを使用して該酸〔１ｖ〕を活性化することによりアシ
ル化処理を効果的に行なうことができるＣアシル化処理
についてはメト−テン・テア・オルガニランエン・ヘミ
−ｆＭｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　　（Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ　）
）第ＸＶ巻バート■第１頁および以降参照）。 出発物質Ｃ’１１１１　’：）はたとえばプロリン、ヒ
ドロキシプロリン、４−メチルプロリン、ピペコリン酸
、５−ヒドロキシピペコリン酸、アゼチジン−２カルボ
ン酸、これらの低級アルキルエヌテル類などを包含する
。出発物質ＣＩＩＩ　）のアシル化処坤（こついては以
下に詳述する。 不発明化合物〔１〕、特にＲ２がＲ５−Ｇｏ−である化
合物〔■〕を製造するための好ましい方法は出発物質Ｃ
ｍ　］　（酸またはそのエステル類）と式：〔式中、Ｘ
はハロゲン（好ましくはクロロまたブロモ）を表わす。 Ｒ１およびＲ４は前記と同意義。〕 で示されｂハロアルカン酸をカップリング処理すること
により得ることができる。この反応処理は酸〔■〕と酸
〔川〕を反応させる前に酸〔Ｖ〕の混合酸無水物、対称
性無水物、酸ハライド、活性エヌテル体を形成せしめる
がまたはウッドワード試薬に、ＥＥＤＱ　（Ｎ−エトキ
シカルボニル−２−エトキン−１，２−ジヒドロキノリ
ンリン）などを用いることにより該酸〔■〕を活性化し
た後、これと化合物〔■〕をカップリング処理すること
番こより行なうことができる。 この操作により式： に８ ■ 〔式中、Ｒ，Ｒｒ、Ｒ４、Ｒｅ−ｍ、ｎ、およびＸは前
記と同意義。〕 て示される化合物が得られる。 この化合物〔Ｘ〕を式： ％式％）（［ 〔式中、Ｒ２は前記と同意義。〕 で示されるチオ酸のアニオンとの置換反応に付すること
により式： 〔式中＋　Ｒ，Ｒｔ、　Ｒ４、Ｒ２、Ｒｓ、　ｍおよび
ｎは前記と同意義。〕 で示される本発明化合物を得ることができる。 上記化合物ＣＸＩ〕の内、Ｒ２がＲ５Ｃ０である化合物
をアンモノリシヌ処理することにより、これを式：に８ 〔式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ４、Ｒ３、ｍおよびｎは前記と同
意義。〕 で示される化合物（Ｒ２が水素である本発明化合物〔Ｍ
〕）に変換することができる。 Ｒ２が前記保護基であるとき、この保護基を前記のよう
に離脱せしめることにより上記化合物〔■〕を得ること
ができる。 Ｒがエヌテルｇ、（すなわちｋが低級アルコキシ〕であ
るとき、たとえばｋが【−ブトキシまたは【−アミルオ
キシであるとき、要すわば本発明化合物ＣＸＩ　］のエ
ヌテル体をトリフルオロ酢酸およびアニソールで処理す
ることによりそのエステル結を離脱せしめて対応する遊
離酸を得ることができる。以上のアルコキシが存在する
とき、これをアルカリｍ水分解すること嘉こより対応す
る酸生成物を得ることができる。 以上に説明した本発明化合物を得るための種々の製造法
を更に詳細に説明すれば次のとおりであＣＨ＝Ｃ−ＣＯ
ＯＨＣＶｌ　） 〔式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義。〕で示される
アクリル酸出発物質をその酸ハライド型に変形し、次い
でこれと化合物ＣＩＩＩＩを反応させて酸二Ｒ８ 〔式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ４、Ｒ８およびｍは前記と同意義
。〕 て示される化合物を製し、これを前記式：Ｒ２−５）Ｉ
〔■〕で示されるチオールまたはチオ酸との付加反応に
付することにより本発明化合物ｒＩ）を得ることかでき
る。 また前記のように式： 〔式中、Ｒ１−Ｒ４およびｎは前記と同意義。〕で示さ
れるトシルオキシアルカン酸をアシル化剤として出発物
質〔■〕をアシル化し、このアシル化生成物を前記のご
とき置換反応などに付することにより本発明化合物〔■
〕を得ることができる。 またアクリル酸〔■〕とチオ酸〔■〕を反応さＲ２−５
−（ＣＨ）ｎ−ＣＨ−ＣＯＯＨ［ＸＶ）〔式中、ｎ＝　
Ｒ１−Ｒ４および’Ｒ２は前記５ト同意義。〕 で示される化合物を製し、これをたとえば塩化チオニル
で処理してその酸ハロイドに変換した後、これと出発物
質〔■〕をカップリング処理し、更に前記のように処理
することにより本発明化合物［Ｔ’ｌ）を得ることがで
きる。 酸またはそのエヌテル出発物質ＣＴＩＴ　〕ヲＫ　：Ｒ
８−８−（ＣＨ）ｎ−ＣＨ−ＣＯＯＨ［ＸＶｒ’）〔式
中、Ｒ８は保護基〔前記、同様の保護基であってよい。 〕を表わす。ｎ、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義。〕 で示されるω−メルカプトアルカン酸の保設型化合物で
アシル化することができる。この場合にはアシル化処理
後、前記のような常套の脱保護基処理をすることにより
本発明化合物〔■〕を得ることができる。 また出発物質〔和〕のアシル化剤としてチオラクトン型
化合物（たとえばβ−プロピオチオラクトン、α−メチ
ル−β−プロピオチオラクトンなど）を使用することが
できる。 本発明化合物の好ましい製造法については後記実施例に
その詳細を説明する。 本発明化合物を得るための特に好ましい製造法の代表例
を挙げねば次のとおりである。 酸またはそのエフチル出発物質〔川〕を式：〔式中、Ｘ
はそれぞれ個別にハロゲン（好ましくはクロロまたはブ
ロモ＋、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはフェニルＣ低
級）アルキル、ｎは０゜１または２であってよい。〕 で示されるハロアルカノイルハライドでアシル化する。 この反応操作はアルカリ性媒体（たとえば希水酸化アル
カリ金属溶液、炭酸水素アルカリ金属溶液または炭酸ア
ルカリ金属溶液）中、低温（たとえば約Ｏ〜〕５℃）で
行なうことができる。 このアシル化反応生成物をチオールまたはチオ酸〔■〕
のアニオンによる置換反応に付することにより本発明化
合物を得ることができる。この処理はアルカリ性媒体（
好ましくは炭酸アルカリ金属溶液）中、常法により行う
ことができる。この反応生成物の内、Ｒ２がＲ５−Ｃ０
である生成＠７１はこれをアンモノリシヌ処理（たとえ
ばアルコール性アンモニアまたは濃水酸化アンモニウム
溶液処理）またはアルカリ性加水分解（たとえば水酸化
金属水溶液で処理）することによりに２が水素である本
発明化合物を得ることができる。出発物質として酸〔■
〕を使用するとき、目的化合物として得られる遊離カル
ボン酸はこれをたとえばジアゾアルカン（たとえばジア
ゾメタン）、１−アルキル−３−Ｐ−）リルトリアゼン
（たとえば１−ｎ−ブチル−３−ｐ−）リルトリアゼン
）などでエステル化することによりそのエステル体に変
換することができる。上記のように遊離酸をエステルに
変換し、このエステル体（好ましくはメチルエステル体
）をアルコール性アンモニアで処理することにより、遊
離酸からアミド体（すなわちＲがＮ１１２　　である本
発明化合物］を得ることができる。 また本発明化合物の特に好ましい製造法の代表例として
エフチル出発物質〔■〕（好ましくは【−ブチルエステ
ル体］を式： 〔式中、ｋｌ、Ｒ４、Ｒ２およびｎは前記と同意義・　
〕 で示されるチオアルカン酸で処理する方法を挙げること
ができる。この操作はジクロロメタン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのような無水媒体中、ジシクロへ
キシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニルビヌイミ
ダゾール、エトキシアセチレン、ジフェニルホスホリル
アジドまたは同様のカップリング剤の存在下、約０〜］
０℃で行なうことができる。Ｒがエステル基であるとき
、要すればこのエステル体をたとえばトリフルオロ酢酸
オヨヒアニソールＣ室淘）で処理することにエステル基
を離脱せしめることができる。 エステル体［１１１）（たとえばｋが低級アルコキシ（
特に【−ブトキシ］である化合物）をチオラクトン（た
とえばβ−プロピオチオラクトン、α−メチル−β−プ
ロピオチオラクトンなど）でアシル化するとき、この反
応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレンな
どのような無水溶媒中、約０℃ないし室温で処理するこ
とにより達成される。要すればこのエステル生成物を前
記のとおリア二ソールとトリフルオロ酢酸で処理するこ
とにより、そのエステル基を離脱せしめることができる
。　　　　　　Ｍ 同様にに２がＲ５−Ｍ−Ｃ−である本発明化合物は次の
方法により製造することができる。すなわち、化合物〔
■〕と式： １１ Ｒｒ、　−Ｍ−Ｃ−Ｘ　　　　　　　　　　　　ＣＸＴ
ＬＸ　）〔式中、Ｒ５，ＭおよびＸは前記と同意義。〕
で示すしるハロゲン化化合物を反応させるかもしくは化
合物〔Ｘ〕と式： ％式％］ 〔式中、Ｍｅはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を
表わす。Ｒ５およびＭは前記と同意義。〕テ示すしるア
ルカリ金属塩またはアルカリ土類金１ 属地を反応させることによりに２がＲ５−Ｍ−Ｃ−であ
る本発明化合物を得ることができる。 １ Ｒ２がＲ５−Ｎ１−１−Ｃ−である本発明化合物は次の
方法により製造することができる。すなわち化合物〔刈
目と式：　　　　　　　。 Ｒ６−Ｎ＝Ｃ＝Ｍ　　　　　　　Ｃ＊Ｉ　〕〔式中、Ｒ
５およびＭは前記と同意義。〕で示される適当に置換さ
れたイソシアネートまたはインチオシアネートを反応さ
せるかもしくは式〔式中、Ｒ１−Ｒ４、Ｒｓ、Ｍおよび
ｎは前記と同意義。〕 で示される酸とアミノ酸〔川〕をカップリング処１ 理することによりに２がＲ５−ＮＵ−Ｃ−である本発明
化合物を得ることができる。 Ｒ２が低級アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニ
ル（低級）アルキル、トリフェニル（低級）アルキル、
低級アルキルチオメチルまたはフェニルｌ：ｉ）アルキ
ルチオメチルである本発明化合物ＣＩ’）は前記同様、
化合物ｒＸ、ＴＩ’）と対応するハライド体（Ｒ２Ｘ　
で示される化合物）５−反応させるがもしくは化合物〔
Ｘ〕と対応するチオール体（Ｒ２−５ｉｌ）〔■〕を反
応させることにより得ることができる。 Ｒ２が低級アルカノイルアミドメチルである不発明化合
物〔■〕は化合物〔ｘｒｒ　）と式：％式％［１ で示される対応するヒドロキシメチル（低級）アルカノ
イルアミドを、トリフルオロ酢酸のごとき酸触媒の存在
下に縮合させることにより得ることができる。 Ｒ２がＲ５−５−である本発明化合物〔■〕は公知の混
合ジヌルフイド体の合成法、たとえば化合物ＣＸＩＩ　
〕と下記チオヌルフイネートＣＸＸ１’Ｖ〕、チオスル
ホネート［ＸＸ１．ヌルフェニルノ）ワイド［ＸＸＶｌ
〕＝チオスルフェート〔Ω（Ｖｌｌｌまたはヌルフェニ
ルチオシアネー）［ＸＸ■〕を反応させる合成法により
得ることができる： １ Ｒ５５−Ｘ［ＸＸＶＤ、　Ｒ５−８−８０８Ｈ［窩■〕
、Ｒ６−８−５ＣＮ［ＸＸＭｌｌ’ｌ。 Ｒ７が酸二に８ 〔式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、ｍ、ｎおよびＰは前記
と同意義。〕 で示される基である本発明化合物は特殊な場合であって
、この場合におけるＰが０である対称性ジヌルフイド体
は化合物〔Ｘ■〕をヨウ素で直接酸化すゐことにより得
ることができる。同様にＰが１または２であるとき、か
かる目的化合物はＰがＯである化合物を段階的酸化処理
に付することにより得ることができる。混合ジヌルフイ
ド生成物は後記、実施例に説明する改良法により得られ
る。 不発明化合物ｒＩ）は】個またはそね以上の不整炭素原
子を有する。Ｒｔ、Ｒ８およびＲ４が水素以外の是であ
るとき、これらを結合する炭素原子は不整であ乙。こわ
らの炭素原子は式〔Ｉ〕中、−印で示した。このように
本発明化合物は立体異性体またはそのラセミ混合物とし
て存在する。こわらはいずれも本発明化合物の軽罪に包
含される。 前記製造法における出発物質としてラセミ化合物または
光学的対掌体を用いることができる。ラセミ出発物質を
不発明の製造法で使用するとき、斗酸物中の立体異性体
はこれを通常のクロマトグラフィまたは分別結晶法によ
り分離することができる。一般にアミノ酸の炭素原子に
関するし一異性体は好ましい異性型化合物を構成する。 また本発明化合物のアシル側鎖中のα−炭素【すなわち
Ｒ１を結合する炭素原子）に関するＤ−異性体が好まし
い。 本発明化合物〔■〕は種々の無機塩基または有機塩基と
の塩基性塩を形成し、この塩もまた本発明化合物の範囲
内に包含される。かかる塩はたとえばアンモニウム塩、
アルカリ金属塩、（ナトリウム塩、カリウム塩などが例
示され、これらが好まシイ。）、アルカリ土類金属塩（
たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩）、有機塩基と
の塩としてたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザ
チン［Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドヮパミン塩
、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸との塩など
を包含する。生理学的に許容される無毒性塩が好ましい
が、他の塩も有用であって、たとえば後記実施例で説明
するようにジシクロヘキシルアミン塩の場合にはこれを
単離、精製するために他の塩が有用である。 かかる塩類はこれを溶解せしめない溶媒または媒体また
は水中、所望のカチオンを供給する適当な塩基当モル量
またはそれ以上と遊離酸型生成物を反応させ、凍結乾燥
法で脱水する通常の処理法Ｅこより製造することができ
る。次いでＨ型カチオン交換樹脂Ｃたとえばダウエック
ス５ｏのようなポリスチレンヌルホン酸樹脂）のごとき
不溶性酸または酸水溶液で上記塩を中和し、有機溶媒（
たとえば酢酸エチル、ジクロロメタンなど）で抽出する
ことにより遊離酸型化合物を得ることができる。遊離酸
から所望により対応する他の塩を製造することもできる
。 本発明の詳細な製造法については後２実施例において詳
述する。実施例は好ましい実施態様を示すもので慶って
、実施例に記載さねでいない本発明化合物も同様に製造
し得ることを示唆するものである。 本発明化合物はデカペブチドアンギオテンシン■のアン
ギオテンシン■への変換を抑制し得るので、アンギオテ
ンシンに関連する高血圧を軽減または救済するために有
用である。アンギオテンシノーゲン（血漿中のシュード
グロブリン）に関する酵素レニンの作用はアンギオテン
シンＩを産生ずるにある。アンギオテンシン■はアンギ
オテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギオテンシン
■に変換される。後者は哺乳動物（たとえばラット、イ
ヌ）の種々の型の高血圧症における原因物質として連座
する血圧上昇活性物質である。本発明化合物はアンギオ
テンシン変換酵素を抑制し、アンギオテンシン■（面圧
上昇物質）の生成を減少または阻止することによりアン
ギオテンシン（レニン）→アンギオテンシン■→アンギ
オテンシン■変換系に介在する。それ故アンギオテンシ
ンに依存する高血圧の影響を受ける哺乳動物に対して本
発明化合物またはその生理学的に許容される塩の１種も
しくはその混合物を投与することによりその高血圧症状
を阻止することができる。エンゲルらにより記載された
典型的動物実験で示されるように１本発明化合物の血圧
を降下せしめ得る適当ｌは約０１〜１００■／ｋｔｉ／
日、好ましくは約１〜５０■／ｋｑ／日を基準とする】
日当１回、好ましくは２〜４回分割投与量である（動物
実験ζこついてエンゲル（Ｓ、　Ｌ、　Ｅｎｇｅｌ　）
−シエーファ（Ｔ、　Ｒ，５ｃｈａｅｆｆｅｒ　）、つ
、ｔ　−ＣＭ、　）Ｌ　Ｗａｕｇｈ　）、ルーピン（Ｂ
、　Ｒｕｂｉｎ　Ｇ　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、
　Ｂｉｏｌ。 Ｍｅｄ、　　１４３第４８３頁（１９７３年）参照）。 本発明の好ましい投与方法は経口投与であるが。 的 皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内のような非経口投△ 与法で投与してもよい。 本発明化合物はこれを経口投与のための錠剤、カプセル
剤、エリキシル剤のような組成物または非経口投与のた
めの滅菌溶液もしくは懸濁液に製剤すること番こより血
圧減少効果を達成するために使庄することができる。こ
のために本発明化合物〔■〕またはその生理学的に許容
される塩もしくはその混合物を薬物学的に許容される慣
行に適合するような単イで！投与剤形中に生理学的に許
容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤
、香味剤と共に配合することができる。これら組成物ま
たは薬剤中の活性化合物の量は上記のごとき範囲の投与
量を服用し得る量としなければならない。 錠剤、カプセル剤などに配合することができる佐剤どし
て次のものが例示される。トラガカントゴム、アラビア
ゴム、コーンヌターチ、ゼラチンのような結合剤、リン
酸シカルシウムのような賦形剤、コーンスターチ、ポテ
トヌターチ、アルギン酸などのような崩壊剤、ステアリ
ン酸のような滑沢剤、シュクロース、ラクトース、サッ
カリンのような甘味剤、ペパーミント、冬緑油、チェリ
ー香刺のような香味剤など、投与単位剤形がカプセル剤
であるとき、このものに上記物質に加うるに脂肪油のよ
うな液体担体を含有せしめることができる。投与単位剤
形をコーテング処理するコーテング剤として、あるいは
その外形を改良するため仙の神々の物質を使用するｉと
ができる。たとえば錠剤をセラック、砂糖またはその双
方でコーテング処理することができる。シロップ剤、エ
リキシル剤に活性化合物、甘味剤としてシュクロース、
保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、着色剤、
香味剤としてチェリー香料、オレンジ香料を含有せしめ
てもよい。 注射用滅菌組成物は注射用滅菌水のような担体中に活性
物質および天然植物油（たとえばゴマ油、ヤシ油、落花
生油、綿実油など）または合戊脂肪性和体（たとえばオ
レイン酸エチルなど）を溶解もしくは懸濁し、通常の薬
物学的慣行に従って製剤することができる。要すれば緩
衝剤、保存剤、抗酸化剤などを配合することができる。 次に実施例を挙げて本発明の好ましい化合物の具体的製
造法について詳述する。 実施例】 ］−（２−ベンゾイルチオアセチル１−Ｌ−プロリンの
製造−− Ｌ−プロリン５．７５９を１Ｎ水酸化ナトリウム５０＋
ｌに溶解し、溶液を氷水浴中で冷やす。２Ｎ水酸化ナト
リウム２６ゴおよび塩化クロロアセチル５．６５１ｉ’
を加え、混合物を室温で３時間強く攪拌ずゐ。水５０ｗ
１中チオ安息香酸７．５ｇおよび炭酸カリウム４．８ｇ
の懸濁液を加え、室温で１８時間攪拌後、混合物を酸性
にし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾個する。残
留物１４．６ｇを酢酸エチル１５０＋＋＋／に溶解し、
ジクロロヘキシルアミン１１　ｍｌを加える。生成した
結晶を濾別してこれを酢酸エチルから再結晶し、生成物
５．７ｇを得る。融点１５１〜１５２℃。この結晶性塩
を５％硫酸水素カリウム水溶液１００篤ｌと酢酸エチル
３００　ｍｌの混合物に溶解する。有機層を１回水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾個して酸
生成物８．４５ｇを得た。 実施例２ ］−（２−メルカプトアセチル１−Ｌ−プロリンの製造
ニー １−（２−ベンゾイルチオアセチルＴ−Ｌ−７’ロリン
３．４ｇを水１０．５露！および濃アンモニア６゜４　
ｍｌの混合物に溶解する。１時間後、混合物を水で弄釈
して濾過する。濾液を酢酸エチＪしで抽出し、濃塩酸で
酸性にした後、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで
２回抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム
で洗い、濃縮乾個して生成物１．５ｆを得る。これを酢
酸エチルから結晶化して１−（２−メルカプトアセチル
）−Ｌ−プロリンを得た。融点１３３〜１３５℃。 実施例３ ｌ−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−プロリン・
メチルエフチルの製造ニー 】−Ｃ２−ベンゾイルチオアセチル１−Ｌ−プロリン〔
実施例１の生成物）をメタノールに溶解し、持続的に黄
色を保持するまでジアゾメタンのエタノール性溶液を加
える。１５分後、酢酸数滴を加え、減圧下に溶媒を蒸発
させて］−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−プロ
リン・メチルエフチルを得た。 実施例４ 】−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−プロリンアミド
の製造ニー 実施例３の生成物をメタノール性１０％アンモニアに溶
解し、溶液を圧力ビン中、室温で保持する。薄層クロマ
トグラフィにより２個のエステル官能基が加アンモニア
分解したと認められた時に反応混合物を濃縮乾個して１
−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−プロリンアミドを
得た。 実施例５ １−　（２−ペンソイルチオアセチル１　−ｔ、−ヒド
ロキシプロリンの製造ニー 実施例１の処理におけるし一プロリンの代わりにＬ−ヒ
ドロキシプロリンを用い、同様の処理を行なって１−（
２−ベンゾイルチオアセチル）　−Ｌ−ヒドロキシプロ
リンを得た。 実施例６ １−　（２−メルカプトアセチル）−■７−ヒドロキシ
プロリンの製造ニー 実施例５の生成物を実施例２と同様にアンモニアで処理
し、１−（２−メルカプトアセチル）−１，−ヒドロキ
シプロリンヲ得り。 実施例７ ｌ−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−アゼチジン
−２−カルボン酸の製造ニー 実施例】の処理におけるし一プロリンの代わりにＬ−ア
ゼチジン−２−カルボン酸を用い、同様の処理を行なっ
て１−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−アゼチジ
ン−２−カルボン酸を得た。 実施例８ 】−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−アゼチジン−２
−カルボン酸の製造ニー 実施例７の生成物を実施例２と同様にアンモニアで（’
／［Ｌ、■−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−アゼチ
ジン−２−カルボン酸を得た。 実施例９ ］−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｉ−−ピペコリ
ン酸の製造ニー 実施例１の処理におけるし一プロリンの代わりにＬ−ピ
ペコリン酸を用い、同様の処理を行なって１−　（２−
ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−ピペコリン酸を得た。 実施例−１０ １−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−ピペコリン酸゛
の製造ニー 実施例９の生成物を実施例２と同様にアンモニアで処理
し、Ｉ−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−ピペコリン
酸を得た。 実施例１１ １−　（２−ペンソイルチオプロパノイル）−Ｉ、−プ
ロリンの製造ニー Ｌ　−７’ロリン５゜７５ｆをＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液５０ｔｉｔに溶解し、溶液を水浴中で攪拌しながら
冷やす。２Ｎ水酸化す）　ｌラム２５　ｍｌおよび２−
ブロモプロピオニルクロリド８５７ｇをその１１「１序
で添加し、混合物を水浴から取出し、室瀞で１時間撹拌
する。チオ安息香酸７．５ｇ、炭酸カリウム４．８ｇお
よび水５０１１ｔの混合物を加λ、この混合物を室温で
一夜攪拌する。濃塩酸で酸性にした後、水溶液を酢酸エ
チルで抽出し　有機層を水洗、卓？燥して濃縮乾個する
。残留物１４７ｇをシリカゲル４４０ｇカラム士、ベン
ゼン−酢酸（７：１）＃合物を溶出液とするクロマトグ
ラフィにイ・１する。所望の物質を含有する分画を合し
て濃縮乾個し、残渣をエーテル−ヘキサンで２回沈殿さ
せてエーテル−ヘキサン中でジシクロヘキシルアミン塩
に亥換し、生成物９．４ｇを得る。融臓（１４２℃ｋ１
４８〜１５６℃。このジシクロヘキシルアミン塩を実施
例１と同様に処理してその遊離酸５７ｆ／をｐ）た。 実施例】２ 】−（２−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンの
製造ニー 水】２肩ｌ丸・よひ濃水酸化アンモニウム９　ｍｌの混
合物を撹拌しながらこねに１−（２−ベンゾイルチオプ
ロパノイル＋−Ｌ−プロリン５．７ｇを溶解する。］時
間後、混合物をボ１０ｙｔｔｌで希釈して濾過する。、
綾液を酢酸エチルで２回抽出してこわを原宕険の１／３
に濃縮し、濃塩酸で酸性にし、酩酊′エチルで抽出する
。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥後、減圧下
に濃縮乾個する。残留物をｌ！１１．酸エチルーヘキサ
ンから結晶化して］−（２−メルカプトプロパノイル１
−Ｌ−プロリン３ｇを得た。融点（１０５°１ｊｌ１６
〜１２０℃。 実施例】３ ｌ−（３−ベンゾイルチオプロパノイル＋−Ｌ−プロリ
ンの製造ニー Ｌ　−７’０　！Ｊ　ン５．７５１を１Ｎ水酸化ナトー
リウム５０ｙｘｌｔこ溶解し、溶液を水浴中で冷やす６
３−ブロモプロピオニルクロリド８．５ｇと２Ｎ水酸化
ナトリウム２　’／　ｔｇｌを加え、混合物を水浴中で
１０分、室温で３時間攪拌する。チオ安息香酸７．５ｇ
。 炭酸カリウム４．５ｇおよび水５ｏ震ｌの懸濁液を加え
、混合物を室温で１８８時間攪拌る６濃塩酊・で酸性に
した後、水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾個して１−　
（３−ベンゾイルチオプロパノイル）−Ｌ−プロリン７
．１ｇを得た。ｍ虚］　０１〜１０２℃（酢酸エチル−
ヘキサン）。 実施例】４ Ｌ−プロリン・【−ブチルエステルの製造ニー■−−フ
ーロリン２３０ｇを水１０００ｓ＋ｔおよび５Ｎ　／ｌ
（酸化す）　ＩＪウム４００　ｍｌの混合物に溶解する
。溶液を水浴中で冷やし、強く纜拌しながら５Ｎホ酩化
ナトリウム４６０　ｔｅｌとペンシルオギシカルボニル
クロリＦ３４０耐を５等分に分けて０．５時間に渡つτ
添加する。室温で１時間攪拌後、混合物をエーテルで２
回抽出し、濃塩酸で酸性にする。沈殿を關過してこれを
乾燥する。収量４４２ｇ。融点７８〜８０℃。 ？ｉ　ラｔｌ　タペンジルオキシカルボニルーし一プロ
リン】８０ｇをジクロロメタン３００　ｍｌ、液体イソ
ブチレン８００　ｔｘｌおよび濃硫酸７．２　ｊＩｌの
混合物に溶解する。溶液を圧力ビン中で７２時間振盪す
る。圧力を解除してインブチレンを蒸発させた後、溶液
を５％炭酸ナトリウムおよび水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、端圧下に濃縮乾個してベンジルオキシカル
ボニル−し−プロリン・【−ブチルエステル２０５ｇを
得る。 ベンジルオキシカルボニル−し−プロリン・【−ブチル
エステル２０５ｇを無水エタノール１２００ｙｇｔに溶
解し、出口の水素ガス中に二酸化Ｆイ素の微量が観察さ
ねなくなるまで（２４時間）１０チパラシウム／炭素（
］　Ｏｇ）と共に常圧で水素化する。触媒をＩＪ、ハ別
し、濾液を減圧（３０鰭１１ｇ１下に濃縮し、残留物を
減圧下に蒸留してＬ−プロリン・ｔ〜ブチルエステルを
得た。沸、ｔＲ（１ａｙｓ）５０〜５１℃。 実施例】５ ｌ−（３−アセチルチオプロパノイル）−Ｌ−プロリン
・ｔ−ブチルエステルの’Ｂ造ニーＬ　−フロリン・ｔ
−ブチルエステル５．１３９をジクロロメタン４０ｍ１
に溶解し、溶液を氷水浴中で冷やす。これにジシクロへ
キシルカルボジイミド６．１Ｅｌのジクロロメタン２０
ｍ１溶液、次いでスミヤかに３−アセチルチオプロピオ
ン酸４．４５ｇを添加する。氷水浴中で１５分間、室温
で１６時間攪、拌後、沈殿を濾別し、濾液を減圧下に濃
縮乾個する。残留物を酢酸エチルに溶解し、洗浄しτ中
Ｖ口こする。イノ機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下に濃縮乾個して】−（３−アセチルチオプロパノイ
ル）−Ｉ、−フロリン・ｔ−ブチルエステル９．８９を
得た。 実施例１６ １−　（３−アセチルチオプロパノイル］−Ｉ−一ブロ
リンの製造ニー ｌ−（３−アセチルチオプロパノイル）−Ｌ−ブ′ロリ
ン・【−ブチルエステル４．７９をアニソール３４１１
ｔとトリフルオロ酸［Ｆｉ’　６８　ｍｌの混合物に溶
解し、混合物を室温で１時間保持する。溶媒を減圧下に
蒸発させ、残留物を数回エーテル−ヘキサンから沈殿さ
せる。この残渣３．５ｇをアセトニトリル２５耐に溶解
し、ジシクロヘキシルアミン２゜８屏ｌを加える。結晶
性塩を濾取し、イソプロパツールから再結晶する。収量
８．８Ｌ融力１７６〜］７７℃。この塩を実施例】と同
様の方法で酸に変拗して１−（３−アセチルチオプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン１．２５７を得た。、融、壱８
９〜９０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。 実施例Ｊ７ 】−〔３−メルカプトプロパノイル１−Ｌ−プロリン・
【−ブチルエステルの４１１ｊ　造＠−Ｉ４−プロリン
・ｔ−ブチルエステル８．４２ｇの乾燥テトラヒドロフ
ラン］Ｏ＃Ｉｌ溶液を氷浴中で冷やし、これにプロビオ
チオラフ）　ン１．７６　ｆヲｉｌｌえる。水浴中で５
分間、室温で３時間保持した後、反応混合物を酢酸エチ
ル２００ｍ１で希釈し、５％硫酸水素カリウムおよび水
で洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
濃縮乾個し、残留物をエーテル−ヘキサンがら結晶化し
て１−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン
・ｔ−ブチルエステル３．７ｇを得た。融点５７〜５８
℃。 実施例１８ １−　（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン
の製造ニー 製法Ａニー ］−（３−ベンゾイルチオプロパノイル）−ｉ−−フＯ
ＩＪ　ン４，９　（／を水８　ｍｌおよび濃水酸化アン
モニウム５．６ｓ＋ｌの混合物に溶解し、アルゴン雰囲
気ドに纜拌しながら１時間保持する。反応混合物を水で
希釈し、濾過して濾液を酢酸エチルで抽出する。水層を
濃塩酸で酸性にし、塩化す）　ＩＪウムで飽和した後、
酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウムで
洗い、硫酸マグネシラムチ乾燥し、減圧下に濃縮乾個す
る。残留物を酢酸エチ／ｌ／　−ヘキサ：／かう結晶化
して１−（３−メルカプトプロ六ノイル）−Ｌ−プロリ
ン２．５ｇを得た。 融、壱６８〜７０℃。 製法Ｂニー １−（３−アセチルチオプロパノイル）−Ｌ−プロリン
０．８ｇをメタノール性５．５Ｎアンモニア５１４ｔに
溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下に室ｌ晶で保持する。 ２時曲後、溶媒を減圧下に除き、残留物を水に溶解し＋
　Ｈ＋サイクル士イオン交換カラム（タウエックス５０
（分析縁））に付し一水で溶出する。チオール陽性反応
を示す分画を合し、濃縮乾個して生成物０．６Ｐを得る
。これを前記製法Ａと同様、酢酸エチル−ヘキサンから
結晶化して１−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−
プロリンを得た。　　、。 製法Ｃニー １−　（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン
・ｔ−ブチルエフチル２．３Ｐをアニソール２０ｍ１と
トリフルオロ酢酸４５　ｍｌの混合物に溶解する。アル
ゴン雰囲気下に室温で１時間保持した後、反応混合物を
減圧下に濃縮乾個し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンか
ら数回沈殿させる。残渣１．９ｇを酢酸エチル３０ｍ１
ｌこ溶解し、ジシクロ−・キシルアミン１．８５ｇ／を
加える。生成物を濾取し、イソプロパツールから再結晶
して結晶性塩２ｇを得た。融点１８７〜１８８℃。 この塩を実施例１と同様に酸に変換して生成物１．３ｙ
を得た。これを前記製法人と同様に酢酸エチルから結晶
化した。 塩の製造ニー ナトリウム塩：１−（３−メルカプトプロパノイル）−
Ｌ−プロリン５００ｇ！／を水２．５厘ｔとＩＮ水酸化
す）　ＩＪウム２．５ｓ＋ｔの混合物に溶解し、この溶
液を凍結乾燥しそそのナトリウム塩を得た。 マグネシウム［：Ｉ−（３−メルカプトプロパノイル）
−■、−プロリン５００■、酸化マグネシウム４９５■
および水】Ｏｍｌが完全に溶液となるまで攪！Ｐ↑′し
ながら僅かに加温する。こわを凍結乾燥して溶媒を除き
、マグネシウム塩を得た。 カルシウム４：１−（３−メルカプトプロパノイル）−
２−プロリン５００■を、７ＫＭ化カルシウム９１■と
水１０ｍ１の混合物に溶解し、この溶液を凍結乾杯して
そのカルシウム塩を得た。 カリウムｔｉ：］−（３−メルカプトプロパノイル）−
１−−プロリン５００■を炭酸水素カリウム２４６■と
水１０ｍ／の混合物に溶解し、これを凍結乾燥してカリ
ウム［をｉ　た。 Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩：］−（］３−メルカプ
トプロパノイル１−ｒ−プロリン５００〜とＮ−メチル
−Ｄ−グルカミン４８０〜を水１゜ｖｔｔに溶解し、凍
結乾燥してＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩を得た。 実施例］９ 】−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−ヒドロキシ
プロリンの製造ｅ− 実施例Ｉ】の＋８理におけるし一プロリンの代ワりにＬ
−ヒドロキシプロリンを用いて同様に９Ａ、　ｆｕｌｌ
し、次いでこの生成物を実施例１８製法Ａ！こ従つて処
理し、それぞれ１−（３−ベンゾイルチオプロパノイル
）−Ｌ−ヒドロキシプロリンおよび１−　（３−メルカ
プトプロパノイル）−■、−ヒドロキシプロリンを得た
。 実施例２０ 】−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−アゼチジン
−２−カルボン酸のＭ　造ニー実旅例】５の処理におけ
るし一プロリン・（−ブチルエフチルの代わりにＬ−ア
ゼチジン−２−カルボン酸【−ブチルエステル（実施例
１４　Ｃ）９＆理におけるプロリンの代わりにＬ−アゼ
チジン−２−カルボン酸を用いて製せられる。）を用い
て同様に処理し、実施例１６の生成物および上記１処理
により得られた１−（３−アセチルチオプロパノイル）
−■、−アゼチジン２−カルボン酸を実施例１８製法Ｂ
と同様に処理してそれぞれ１−（３−アセチルチオプロ
パノイル）−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸ｔ−ブチ
ルエステルおよび１−（３−メルカプトプロパノイル）
−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸を得た。 実施例２】 】−（３−メルカプトプロパノイル）−■、−ピペコリ
ン酸の製造ニー 実施例】５の列理におけるし一プロリン・Ｌ−ブチルエ
ステルの代わりにＬ−ピペコリン酸・」−ブチルエステ
ル（実施例１４におけるＬ−プロリンの代わりにＬ−ピ
ペコリン酸を用いて製せらねる。）を用い、同様に処理
し、この生成物を実施例１８製法Ｃと同様に処、理して
それぞれ１−（３−メルカプトプロパノイル１−Ｌ−ピ
ペコリン酸【−ブチルエステルおよび１−　（３−メル
カプトプロパノイル）−Ｌ−ピペコリン酸を得た。 実施例２２ １−（３−メルカプトプロパノイル）−４−メチル−Ｌ
−プロリンの製造ニー 実施例１３の処理におけるし一プロリンの代わりに４−
メチル−Ｌ−プロリンを用いて同様に処理し、次いでこ
の生成物を実施例】８ｖ法Ａで処理してそわそれ】−（
３−ベンゾイルチオプロパノイル）−４−メチル−Ｌ−
プロリンおよび１−（３−メルカプトプロパノイル）−
４−メチル−し−プロリンを得た。 実施例２３ １−（３−メルカプトプロパノイル）−５−ヒドロキシ
−し−ピペコリン酸の製造ニー実施例１１３の処理にお
けるし一プロリンの代わりに５−ヒドロキシ−し−ピペ
コリン酸を用いて同様に処理し、この生成物を実施例１
８製法Ａと同様に処理し、そねぞれ１−（３−ベンゾイ
ルチオプロパノイル）−５−ヒドロキシ−Ｌ−ピペコリ
ン酸および】−（３−メルカプトプロパノイル）−５−
ヒドロキシ−し−ピペコリン酸を得た。 実施例２４ １−　（３−メルカプトプロパノイル）−Ｄ−−プロリ
ンの製造ニー 実施例１３の処理におけるし一プロリンの代わりにＤ−
プロリンを用い、同様に処理し、次いでこの化１１ν物
を実施例Ｉ８製法Ａと同様に処堆しでそわそわ１−（３
−ベンゾイルチオプロパノイル）−ｒ）−プロリンおよ
び１−（３−メルカプトプロパノイル−Ｄ−プロリンＣ
融点６８〜７０℃）を得た。 実施例２５ ３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸の製造ニー チオ酢酸５０ｆおよびメタクリル酸４０．７　ｆの混合
物を蒸便浴上で】時間加熱し、次いで室温で１８時間保
持する。メタクリル酸の反応完結をＮＭＲヌベクトル分
析で確認した後、反応混合物を減圧下に蒸留し、沸点１
２８５〜１３１℃（２，６ｘｍＨｇ）の留分を分離して
所望の３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸６４ｇ
を得た。 実施例２６ ３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパン酸の製造ニー 実施例２５の処理におけるチオ酢酸の代わりにチオ安息
香酸を用い、同様に処理して３−ベンゾイルチオ−２−
メチルプロパン酸を得た。 実施例２７ ３−フェニルアセチルチオ−２−メルカプトブロパン酸
の製造ニー 実施例２５の処理におけるチオ酢酸の代わりにチオフェ
ニル酢酸を用い、同様に処理して３−フェニルアセチル
チオ−２−メチルプロパン酸を得た。 実施例２８ １−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル１−
Ｌ−プロリン・ｔ−ブチルエステルの製造ニー Ｌ−プロリン・【−ブチルエステル５．］ｆをジクロロ
メタン４０　ｍｌに溶解し、溶液を水浴中で攪拌しなが
ら冷やす。これにジシクロへギシル力ルポジイミド６．
２ｇのジクロロメタンｉ　５　ｍｌ　溶液−次いで速や
かに３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸４．９ｇ
のジクロロメタン５　ｍｌ溶液を加える。水浴中で１５
分間、室温で１６時間攪、拌後。 沈殿を濾別し、１１〆液を減圧下に濃縮乾個する。残留
物を自１酸エチルに溶解し、これを洗浄して中性にする
。有機層を硫酸マグ′ネシウムで乾燥後、減圧下に澗縮
乾瀘し、残留物をカラムクロマトグラフィＣシリカゲル
−クロロホルム）で精製して】−（３−アセチルチオ−
２−メチルプロパノイル）−Ｌ、−フロリン・ｔ−ブチ
ルエフチル７、９９　ヲ得たＯ 実施例２９ 】−〔３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリンの製造−一 製法Ａニー 】−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル］−
１，−プロリン・【−ブチルエフチル〔実施例２８の生
成物＋１７．８ｇをアニソール５５Ｍ／とトリフルオロ
・４酢酸１］ＯＩｌ＋ｔの混合物に溶解する。 室温で】時間保持した後、減圧下に溶媒を除き、残留物
をエーテルーヘギサン力・ら数回沈殿させる。残％６８
９をアセトニトリル４０露ｔに溶解し、ジシクロヘギシ
ルアミン４．５ｇｔを加える。結晶性塩を新鮮なアセド
ラ、トリル１０’Ｏｉ／と共に沸騰させ、￥温に冷やし
１間過しで塩８８Ｑを得る。融、４　＋１６５１１８７
〜１８８℃。この物質をイソプロパツール乃・ら再紗晶
する。〔αＩＤ−６７゜（エタノール中１＆＆ｃ＝１．
４）。この結晶性ジシクロヘキシルアミン塩を５％硫酸
カリウム水溶液と酢酸エチルの混合物に懸濁する。有機
層を水洗し、濃縮乾個して残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から結晶して１−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチル
プロパノイル−し−プロリンを倶た。融、壱８３〜８５
℃。〔α〕２５−１６２°（エタノール中濃り 度ｃ＝ｌ、７）。 製法Ｂニー ３〜アセチルチオ−２−メチルプロパン酸８１ｇと塩化
チオニル７ｇを混合し、この懸濁液を室温で】６時間攪
拌する。反応混合物を濃縮乾個し、減圧下に蒸留（沸点
８０℃）する。得られた３−アセチルチオ−２−メチル
プロパン酸クロリド５．４１ｉ’と２Ｎ＊酸化ナトリウ
ム１５ｍ１を■、−プロｌ　ン３．４’５　Ｑの１Ｎ水
酸化ナトリウム３０ｍ１溶ｅた （氷水浴中で冷やしもの］に加える。室温で３時Δ 間纜拌後、混合物をエーテルで抽出し、水層を酸慴にし
てこわを酢酸エチルで抽出する。有機層を価酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮乾個して１−　（３−アセチルチオ
−２−ＤＬ−メチルプロパノイノリート−プロリンを得
た。 製法Ｃニー 水１００ｇｔおよび炭酸水素ナトリウム１２ｇの混合物
に■７−プロリン３４５ｇを溶解し、この溶液を氷水浴
中で冷やし１強く攪拌しながらこねにメタクリロイルク
ロリｌ’４．１６ｇを添加する。添加終了後、混合物を
室温で２時ｆｌ＋搦拌し、エーテルで抽出する。水層７
？１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層
を減圧下に濃縮乾個し、残留物をチオール酢酸３．５ｇ
と渭合し、アゾビヌインブチロニトリルの結晶数個を加
え、混合物を蒸気浴上で２時曲加熱する。反応混合物を
ベンゼン−酢酸（７５：２５）に溶解し、シリカゲルカ
ラム士、同一の溶媒混合物で溶ＩＩ３シ、１−（３−ア
セチルチオ−２−ＤＬ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリンを得た。 実施例３０ ］−＋３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパノイル）
−Ｌ−７”ロリン・【−ブチルエステルの製造ニー 丈′雄側２８の処理におけ６３−アセチルチオ−２−メ
チルプロパン酸の代わりに３−ベンゾイルチオ−２−メ
チルプロパン酸を用い、同様に処理して１−（３−ベン
ゾイルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｉ４−プロリ
ン・【−ブチルエステルを糊だ。 実施例３１ １−　（３−フェニルアセチルチオ−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン・【−ブチルエステルの製造ニ
ー ］雄側２８の処理における３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパン酸の代わりに３−フェニルアセチルチオ−２
−メチルプロパン酸を用い、同様番し処ｆＪＪ！　して
１−（３−フェニルアセチルチオ−２−メチルフ０ロバ
ノイル）−Ｌ−プロリン・【−ブチルエステルを得た。 Ｖ”雄側３２ １−（３−ペンソイルチオ−２−メチルプロパノイル）
、−Ｌ−プロリンの製造ニー 実施例２９製法Ａの処理におけろ】−（３−アセチルチ
オ）−２−メチルプロパノイル〕　−１−プロリン・【
−ブチルエステルの代わり番こ１−　（３−ベンゾイル
チオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン・【−
ブチルエステルを用い、同様に処理して１−〔３−ベン
ゾイルチオ−２−メチルフロパノイル］−Ｌ−プロリン
を得り。 実施例３３ １−（３−フェニルアセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリンの製造ニー実施例２９製法Ａの処
理における１−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン・【−ブチルエステルの代わり
に１−（３−フェニルアセチルチオ−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン・【−プチルエヌテルヲ用い一
同様に処世して１−（３−フェニルアセチルチオ−２−
メチルプロパノイル−し−プロリンを得た。 実施例３４ １−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンの製造ニー 実施例２９．３２および３３の生成物をそれぞれ下記の
とおり処理して標記化合物を得た。 そわそれチオエステル生成物０．８！Ｍをメタノール性
５．５Ｎアンモニアに溶解し、溶液を室７Ｍで２時間保
持する。減圧下に溶媒を除き、残留物を＋ 水に溶解し、１（サイクル上イオン交換カラム（ダウエ
ックス５０〔分析級）】に流し、水で溶出する。チオー
ル反応陽性を与える分画を合し、凍結乾燥する。残留物
を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、１−（３−メル
カプト−２−Ｄ−メチルブ”ロバノイル−Ｌ−プロリン
０．３ｇを得た。融点１０３〜１０４℃、〔α〕Ｄ−１
３１°（エタノール中、濃度Ｃ＝２１　。 実施例３５ １−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリン・ブチルエステルの製造ニー】−（３−ア
セチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン
とジアゾメタンのエーテルゼ１＃液を実施例３と同様に
反応させてＩ−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン・メチルエステルを得た。 実施例３６ 】−〔３−メルカプト−２−メチルプロノくノイル）−
Ｌ−プロリンアミドのＭ”Ｉｔｊ　ニー１−（３−アセ
チルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン・
ブチルエステルを用い、実施例４と同様の処理を行って
】−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンアミドを得た。 実施例３７ ３−アセチルチオ−２−ベンジルプロパン酸の製造ニー 実施例２５の処理におけるメタクリル酸の代わりに２−
ベンジルアクリル酸を用い、同様に処理して３−アセチ
ルチオ−２−ベンジルプロパン酸を得た。 実施例３８ １−（３−アセチルチオ′−２−ベンジルプロパノイル
１−Ｌ−プｏリン・１−ブチルエフチルの製造ニー 実ｍ例２２の処理における３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパン酸の代わりに３−アセチルチオ−２−ベンジ
ルプロパン酸を用い、同様に処理して】−（３−ア七チ
ルチオー２−ベンジルプロパノイル）−Ｉ、−プロリン
・【−ブチルエフチルを得た。 実施例３９ １−（３−アセチルチオ−２−ベンジルプロパノイル）
−Ｉ、−プロリンの製造ニー 実施例２９製法Ａの処理における１−（３−アセチルチ
オ−２−メチルプロパノイル−Ｌ−プロリン・【−ブチ
ルエステルの代わりに実施例３８の生成物を用い、同様
に処理して１−【３−アセチルチオ−２−ベンジルプロ
パノイル１−Ｌ−プロリンを得た。 実施例４０ １−　（３−メルカプト−２−ベンジルプロパノイル）
−１４−プロリンの製造−一 １−（３−アセチルチオ−２−ベンジルプロパノイル１
−Ｌ−プロリンとメタノール性アンモニアを用い、実施
例３４に従って処理し、］−］Ｃ３−メルカプトー２−
ベンジルプロパノイル−Ｉ、−プロリンを油状物として
得た。Ｒｆ＝０．４７　（シリカゲル上、ベンゼン−酢
酸（７５：２５））。 実施例４】 １−（３−メルカプト−２−メチル１０バノイル）−Ｉ
７−ヒドロキシプロリンの製造ニーム−ヒト、ロキシプ
ロリン・【−ブチルエステル・【−ブチルエーテルを用
い実施例２８に従って処理し、得られた物質を実施例２
９製法Ａ、次いで実施例３４に従って処理し、それぞれ
１−〔３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル１−
Ｌ−ヒドロキシプロリン・【−ブチルエステル・【−ブ
チルエーテル、１−（３−アセチルチオ−２−メチルプ
ロパノイル）−Ｌ−ヒドロキシプロリンおよび】−（３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｉ、−ヒド
ロキシプロリンを得た。 実施例４２ ］−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−■
５−アゼチジンー２−カルボン酸の製造ニート−アゼチ
ジン−２−カルボン酸【−フ゛チルエステルを用い、実
施例２８に従って処理し、得られた物質を実施例２９製
法人、次いで実施例３４ニ従って処理し、それぞれ１−
（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−
アゼチジン−２−カルボン酸（−ブチルエステル、１．
３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−ア
ゼチジン−２−カルボン酸および１−　（３−メルカプ
ト−２−メチルプロパノイル−し−アゼチジン−２−カ
ルボン酸を得た。 実施例４３ １−　（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ〜ルビベコリンの製造ニー ■、−ピペコリン酸を用いて実施例２８と同様に処理し
、この生成物を実施例２９製法Ａ、次いで実施例３４と
同様に処理してそれぞれ］−（３−アセチルチオ−２−
メチルプロパノイル）−Ｌ−ピペコリン酸【−ブチルエ
ステル−１−（３−ア士チルチオー２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−ピペコリン酸および】−（３−メルカプト
−２−メチルプロパノイル１−Ｌ−ピペコリン酸を得た
。 実施例４４ Ｌ−プロリン２．８８９のＩＮ水酸化ナトリウム２５ｍ
／溶液を水浴中で冷やし、これに２Ｎ水酸化ナトリウム
１２．５　ｍｌおよび４−クロロブチリルクロリド３．
５ｇを加える。混合物を室温で３５時間攪拌し、こねに
チオ安息香酸８．７５ｆ−１＃酸カリウム２．４りおよ
び水２５ｊｌｌの懸濁液を加える。室温で１時曲攪拌後
、反応混合物を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮
乾個する。残留物をシリカゲルカラム上、ベンゼン−酢
酸（７：１）を溶出液とするクロマトグラフィに伺する
。所望の物質を含む分画を合し、濃縮乾個して生成物１
．３５ｆを得る。この物質の一部少量を酢酸エチルに溶
解し、溶液のＰＨ８〜１０（湿潤ｐＩ−１試験紙上）に
なるまでシンクロヘキシルアミンを加える。直ちにジシ
クロヘキンルアミン地が晶出する。融点１５９〜１６１
℃。 実施例４５ 】−（４−メルカプトブタノイル）−Ｌ−プロリンの製
造ニー １−（４−ベンジルチオブタノイル）−Ｌ−プロリンｔ
、ｏｓｇを水４　ｍｌと濃アンモニア２．７　ｍｌの混
合物に溶解する。室温で１時間攪拌後、混合物を水で希
釈し、濾過して酢酸エチルで抽出し、水層を減圧下に濃
縮する。生成した１−（４−メルカプトブタノイル）−
Ｌ−プロリン・アンモニウム塩をジェチルアミノエチル
ーセファデックヌ（デキヌトリンで架橋処理したもの）
カラム上、炭酸水素アンモニウムの勾配溶離剤でイオン
交換クロマトグラフィ処理することにより精製して純品
０．７ｇを得る。このアンモニウム塩を水２　ＩＩＩに
溶解し、これをダウエックス５ｏスルボン酸樹脂（分析
級、水素型１カラム上で処理し、得られた遊離酸を水で
溶出する。所望の物質を含む分画（スルフヒドリル試薬
およびカルボキシル試薬に陽性）を合し、凍結乾燥して
１−（４−メルカプトブタノイル）−Ｌ−プロリンを得
た。更にこれを実施例４４と同様に処理してそのヘキシ
ルアンモニウム塩を得た。融点１５７〜１５８℃。 実施例４６ ４−ブロモー２−メチルブタン酸の製造ニー４−ブロモ
−２−メチルブタン酸エチル（ジョンズＣＧ、　Ｊａｎ
ｅ　ｓ　）およびウッド（Ｊ、　Ｗｏｏｄ　）　：テト
ラヘドロン・レターズ第２１巻２９６１　　（１９６５
年）参照）１．０４ｇヲシクロロメタン５ｏＩＩＩｔに
溶解し、−】０℃に冷やす。これを攪拌しながらジクロ
ロメタン中、三臭化ホウ素１Ｍ溶液５゜ｍｌ’ｒ滴加し
、更１コ−１０’Ｃテ１時間、２５℃で２時間攪拌を続
ける。注意して水を加えることにより反応を終らせる。 各層を分離し、有機層を水洗、　乾燥後、　濃ａ乾個し
て４−ブロモ−２−メチルブタン酸を得た。 実施例４７ １−　（４−ベンゾイルチオ−２−メチルブタノイル１
−Ｌ−プロリンの製造ニー （ａ）４−ブロモ−２−メチルブタン酸８ｇと塩化チオ
ニル７ｇを混合し、これを室温で１６時間攪拌する。反
応混合物を濃縮乾個し、減圧下に蒸留する。 （ｂ）　ｔ−プロリン２．８８ｆのＩＮ水酸化ナトリウ
ム２５ｇ／溶液を水浴中で冷やし、これに２Ｎ水酸化ナ
トリウム１２．５＋ｍ！および４−ブロモ−２−メチル
ブタン酸クロリド（上記（ａ）で製せられた物質）８．
９９を加える。この混合物を室温で８．５時間攪拌し、
これにチオ安息香酸８．７５ｆ、炭酸カリウム２．４ｇ
および水２５１１ｊの懸濁液を加える。室温で一夜攪拌
後、反応混合物を濃塩酸で酸性にし、＃酸エチルで抽出
する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃
縮乾個する。残留物をシリカゲルカラム上、ベンゼン、
〒酢酸（７：］）を溶出液とするクロマトグラフィに付
し、所望の生成物を含む分画を合し、減圧下に濃縮乾個
してｌ−（４−ベンゾイルチオ−２−メチルブタノイル
１−Ｉ、−プロリンを得た。 実施例４８ １−　（４−メルカプト−２−メチルブタノイル）−’
Ｉ、−プロリンの製造ニー 実施例４５の処理における】−（４−ベンゾイルチオブ
タノイル）−Ｌ−プロリンの代わりに１−　（４−ベン
ゾイルチオ−２−メチルブタノイル］−Ｌ−プロリンを
用い、同様に処理して１−（４−メルカプト−２−メチ
ルブタノイル）−Ｌ−プロリンを得た。 実施例４９ ４−ブロモ−２−ベンジルブタン酸の製造ニー実施例４
６の処理における４−ブロモ−２−メチルブタン酸エチ
ルの代りに４−プロモル２−ベンジルブタン酸エチル（
ジエチルベンジルマロネートを出発物質とし、ジョンズ
（Ｊｏｎｅｓ　）およびウラ）’　（Ｗｏｏｄ　）の処
理により製造（テトラヘドロン・レターズ第２１巻２９
６］　　（１９６５年）参照）を用い、同様に処理して
標記化合物を得た。 実施例５０ １−（４−ベンゾイルチオ−２−ベンジルブタノイル）
−Ｌ−プロリンの製造ニー ４−ブロモ−２−メチルブタン酸の代わりに４−ブロモ
ー２−ベンジルブタン酸を用い、実施例４７と同様に処
理して標記化合物を得た。 実施例５】 ］−（４−メルカプト−２−ベンジルブタノイル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー １−　（４−ベンゾイルチオブタノイル）−Ｌ−プロリ
ンの代わりに１−（４−ベンゾイルチオ−２−ベンジル
ブタノイル）−Ｌ−プロリンを用い、実施例４５と同様
に処理して標記化合物を得た。 実施例５２ ］−（４−メルカプトブタノイル）−Ｌ−ヒ）’ロキシ
プロリンの製造ニー Ｌ−プロリンの代わりにＬ−ヒドロキシプロリンを用い
て実施例４４と同様に処理し、得られた物質を実施例４
５と同様に加安分解してそれぞれ１−　（４−ベンゾイ
ルチオブタノイル）−Ｌ−？：。 ドロキシプロリンおよび標記化合物を得た。 実施例５３ １−（４−メルカプトブタノイル）−Ｌ−アゼチジン−
２−カルボン酸の製造ニー Ｉ７−プロリンの代わりにＬ−アゼチジン−２−カルボ
ン酸を用いて実施例４４と同様に処理し・生成物を実施
例４５と同様加安分解し、それぞれ１−　（４−ベンゾ
イルチオブタノイル）−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン
酸および標記化合物を得た。 実施例５４ 】−（４−メルカプトブタノイル）−■２−ヒ０ベコリ
ン酸の製造ニー Ｌ−ピロリンの代わりにＬ−ピペコリン酸を用い、実施
例４４と同様に処理し、その生成物を実施例４５と同様
に加安分解して、それぞれ１−（４−ベンゾイルチオブ
タノイル１−Ｌ−ピペコリン酸および標記化合物８得た
。 実施例５５ １−（３−アセチルチオブタノイル）−Ｌ−プロリン・
【−ブチルエステルの？＝−＋１ニー＋１−ジシクロヘ
キンλ：カルボジイミドおよび３−アセチルチオ酪酸４
．８６ｆをＬ−プロリン・【−ブチルエステル５．１ｇ
のジクロロメタン６０１を溶液に、水浴中で攪拌しなが
ら添加する。】５分径氷浴を除去し、混合物を室温で１
６時間撹拌する。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮乾個し、
残留物をシリカゲルカラム上、クロロホルムを溶出液と
するクロマトグラフィに付し、標記化合物５．２ｇを得
た。 実施例５６ Ｊ−（３−アセチルチオブタノイル）−Ｌ、−フロリン
の製造ニー 】−（３−アセチルチオブタノイル）−Ｌ−プロリン・
（−ブチルエステル【実施例５５の生成ｈ］５．２９を
トリフルオロ酢酸６ＣＪｓｔおよびアニソール３０耐の
混合物に溶解し、溶液を室温で１時間保持する。減圧下
に溶媒を除き、残留物をエーテル−ヘキサンから数回再
沈殿して１−（３−アセチルチオブタノイル１−Ｌ−プ
ロリン４ｆを州た。これを実施例４４と同様に処理して
そのジシクロヘキＶルアミン塩を得た。１’点１７５〜
１７６℃。 ￥旋例５７ １−（３−メルカプトブタノイル）−ｔ−プロリンの製
造ニー １−（３−アセチルチオブタノイル）−Ｌ−プロリン（
実施例５６の生成物）０．８６Ｆをメタノール性５．５
Ｎアンモニア溶液２０ｍＮこ溶解し、反応混合物を室温
で２時間保持する。減圧下に溶媒を除き、残留物をイオ
ン交換カラム（ダウエックス５０）上、水を溶出液とす
るクロマトグラフィに付する。所望の生成物を含む分画
を合し、凍結乾燥して１−Ｃ３−メルカプトブタノイル
１　−Ｌ−プロリン０．’６　ｆｌを得た。これを実施
例４４と同様に処理してそのシンクロヘキシルアミン塩
ヲ得た。融点１８３〜１８４℃０ 実施例５８ １−Ｃ’３−１１ｒ　（エトキシ）カルボニル〕チオ〕
プロパノイル’］−Ｌ−プロリンのｇ造ニー３−メルカ
プトプロパノイル−し−プロリン２゜０３ｇを１Ｎ炭酸
水素ナトリウム３０　ｖＩｌに溶解し、この溶液にクロ
ロギ酸エチル１．２ｇを加え、混合物を強く攪拌しなが
ら５℃で１時間、室温で２時間攪拌する。濃塩酸で酸性
にした後、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮数個して１−〔
３−［〔（エトキシ〕カルボニル〕チオ〕プロパノイル
〕−Ｌ−プロリンを得た。 実施例５９ １−Ｃ３−ＣＣ（エトキシ）チオカルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル）−Ｌ−プロリンの製造ニー■、−プロリン
５．７！Ｍの１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍ＋７溶液を水
浴中で冷やし、攪拌しながらこれに２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液２５　ｍｌと３−ブロモプロピオニルクロリド
８．５ｇを加える。５分後、水浴を除き、室温で攪拌を
続ける。３時間後、エチルキサントゲン酸カリウム塩９
．６ｇを加え、混合物を室温で一夜攪拌する。この溶液
を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を
濃縮数個Ｌ、残渣をシリカゲルカラム上、ベンゼン−酢
酸（７：１１を溶媒とするクロマトグラフィに付し、ｘ
−Ｃ３−ＣＣ（エトキシ）チオカルボニル〕千オ〕プロ
パノイル’］−Ｌ−プロリンを得た。副先点９４〜９５
℃。 実施例６０ １−Ｃ３−ＣＣ（ベンジルチオ）カルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル）−Ｌ−プロリンの製造ニー１−（３−メル
カプトプロパノイル）−Ｌ−プ０’Ｊン１．６ＱをＩＮ
炭酸水素ナトリウム２４ｍ１に溶解し、溶液を水浴上で
冷やしながらこれにベンジルチオカルボニルクロリド１
１＊／のジオキサン２０ｓ＋ｅ溶液を５回分けて３０分
間に渡って添加する。水浴を除き、室温で２５時間撰攪
拌続ける。 濃塩酸で酸性にした後、水層を酢酸エチルで抽出する。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮数個して１−
Ｃ３−’ＣＣＣベンジルチオ）カルボニル〕チオ〕プロ
パノイル〕−Ｌ−プロリンを得た。 実施例６１ １−Ｃ３−ＣＣ（エチ、ルチオ）チオカルボニル〕チオ
〕プロパノイル］−Ｌ−プロリン（Ｄ　製造ニーＬ〜プ
ロリン５．７５９の１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍ＋／溶
液を水浴上で冷やし、攪拌しながらこれに２Ｎ水酸化す
）　ＩＪウム水溶液２５　ｍｌおよび３−ブロモプロピ
オニルクロリド８．５ｇを添加する。 ５分後、水浴を除き、室温で攪拌を続ける。３時間後、
エチルトリチオ炭酸カリウム塩１０５ｇを加え、混合物
を室温で一夜攪拌する。濃塩酸で酸性にした後、混合物
を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮数個して１−Ｃ３−ＣＣＣｘｆルチオ）チ
オカルボニル〕チオ〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリンを
得た。 実施例６２ ３−４〔（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ〕プロ
ピオン酸の製造ニー ピリジン２５０　ｍｌと０．５　Ｎ水酸化ナトリウム１
００ｇ＋／の混合物に３−メルカプトプロピオン酸５３
ｇを溶解し、溶液にイソチオシアン酸メチル４ｇを加え
る。この溶液を４０℃で２時間保持した後、減圧下に濃
縮数個する。残渣を水１０　ＣＪｘｌに溶解し、濃塩酸
で酸性にし、エーテルで抽出する。１１機層を濃縮数個
して３−〔〔（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ〕
プロピオン酸ヲ得た。 鯖１１１．げ３８６〜８７　℃。 実施例６３ 】−［３−Ｃ［（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ
〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリン・Ｌ−ブチルエステル
の製造ニー Ｌ−プロリン・ｔ−ブチルエステル１．７１９とヒドロ
キシベンゾトリアゾール１．３！Ｍ’とジクロロメタン
］Ｏｍｌの溶液を水浴中で冷却し、攪拌しながらこねに
ジシクロへキシルカルボジイミド２０６Ｑと３−メチル
アミノチオカルボニルチオプロピオン酸１．７９ｆを添
加する。１５分後その浴を除去し、−夜攪拌を続ける。 その沈殿物を濾去し、Ｍ液を酢酸エチルで希釈し、洗浄
して中性とする。有機層を濃縮数個して標記化合物を得
た。 融点１２９〜１３０℃。 実施例６４ １−Ｃ３−ＣＣ（メチルアミノ）チオカルボニル〕千オ
〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造：　− （Ａ）ｌ−（メチルアミノチオカルボニルチオプロパノ
イル）−１，−プロリン・【−プチルエステル０．９８
ｇ８アニソール３６耐とトリフルオロ酢酸７．５　ｍｌ
の混合物中に溶解する。室温で１時間放置後、混合物を
減圧下に濃縮乾個し、残留物をエヌテルーヘキサンから
３度沈殿させ、この物質をシリカ・ゲルカラム上、ベン
ゼン−酢酸（７５：２５）の溶媒混合物をもちいてクロ
マトグラフに付し標記化合物を得た。Ｒｔ＝ｏ、４Ｃシ
リカゲル上、ベンゼン−酢酸（７５：２５）］。そのシ
ンクロヘキシルアンモニウム塩の融点１２７−１２９℃
。 （至）インチオシアン酸メチル４ｇを３−メルカプトプ
ロパノイル−し−プロリン１０．１１およびピリジン２
５０＋１！＃０．５Ｎ水酸化ナトリウム１００耐の混合
物との溶液番ご添加する。この溶液を２時間、４０℃に
維持し、減圧下濃縮乾個する。この残留物を水１００ｇ
＋／に溶解し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を濃縮乾個して標記化合物を得た。 実施例６５ ］−Ｃ３−〔Ｃ（エチルアミノ１カルボニル〕千オ〕プ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリンのｍ造＠−インシアン酸エ
チル０．４５ｍ１を１−　（３−メルカプトプロパノイ
ル＋−Ｌ−プロリンＩｇおよびＩＮ水酸化ナトリウム５
　ｍｌとピリジン５　ｍｌの混合物との溶液に加え、こ
の溶液を４時間４０℃に加温し、減圧下で濃縮する。残
留物を０．ＩＮ塩酸および酢酸エチルの間に分配する。 有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾
個して標記化合物を得た。ジシクロ−・キシルアミンを
酢酸エチル中の上記遊離酸の溶液に加えてそのジシクロ
ヘギシルアンモニウム塩を得た。融点１５０〜１５２℃
。 実施例６６ ］−Ｃ３−〔Ｃ（エトキシ）カルボニル〕チオ〕−２−
メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリンの代わりに
１−　（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−
Ｌ−プロリンを用い、実施例５８と同様に処理し標記化
合物を得た。 実施例６７ １−［３−ｒｃ（エトキシ）カルボニル〕チオ〕ブタノ
イル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー３−メルカプトプロパ
ノイル−し−プロリンの代ワリに１−〔３−メルカプト
ブタノイル）−Ｌ−プロリンを用い、実施例５８と同様
に処理して標記化合物を得た。 実施例６８ １−Ｃ３−ＣＣ（エトキシ）チオカルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル〕−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸の製造
ニー Ｌ−プロリンの代わりにＬ−アゼチジン−２−カルボン
酸を用い、実施例５９と同様に処理して標記化合物を得
た。 実施例６９ １−〔３−１：［（エトキシ）チオカルボニル〕チオ〕
１０バノイル〕−Ｉ４−ピペコリン酸の製造：　− Ｉ、−プロリンノ代ワりにＬ−ピペコリン酸を用い、実
施例５９と同様に処理して、標記化合物を得た。 実施例７０ ］−Ｃ４−ＣＣ（ベンジルチオ）カルボニル〕チオ〕ブ
タノイル’］−Ｉ、−プロリンの製造ニー３−メルカプ
トプロパノイル−■、−プロリンの代わりに４−メルカ
プトブタノイル−Ｌ−プロリンを用い、実施例６０と同
様に処理して標記化合物を得た。 実施例７１ １−（２−（Ｃ［ベンジルチオ）カルボニル〕千オ〕７
０ロバノイル’］−Ｌ−プロリンのＨ造ａ−３−メルカ
プトプロパノイル−し−プロリンの代わりに２−メルカ
プトプロパノイル−Ｌ−フ０ロリンを用い、実施例６０
と同様に処理して標「１化合物を得た。 実施例７２ １−（”３−４〔（エチルチオ）チオカルボニル〕千オ
〕プロパノイル”］−］Ｌ−プロリンメチルエステルの
製造ニー １−Ｃ３４Ｃ（エチルチオ）チオカルポニル〕チオ〕１
０バノイル〕−Ｌ−プロリンの酢酸エチル’ＩＭｉ＆を
エーテル性ジアゾメタン溶液で黄色を持続するまで処理
する。酢酸を２〜３滴滴下して黄色を消した後、溶媒を
減圧下に除去して標記化合物を得た◎ 実施例７３ １−Ｃ３−ＣＣ（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ
〕プロパノイル〕−５−ヒドロキシ−し−ピペコリン酸
の製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに
１−　（３−メルカプトプロパノイル）−５−ヒドロキ
シ−し−ピペコリン酸を用い、実施例６４の（］３）と
同様に処理して標記化合物を得た。 実施例７４ １−〔３−［〔ｒメチルアミノ）チオカルボニル〕チオ
〕−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンアミドの
製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代ワりに
１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル１−Ｌ
−プロリンアミドを用い、実施例６４（Ｂ）と同様に処
理して標記化合物を得た。 実施例７５ ］−Ｃ３−ＣＣ（フェノキシ）カルボニル〕チオ〕プロ
パノイル）−Ｌ−プロリンの製造ニークロロギ酸エチル
の代わりにクロロギ酸フェニルを用い、実施例５８と同
様に処理して標記化合物を得た。 実施例７６ １−Ｃ３−ＣＣｒフェノキシ）カルボニル〕チオ〕ブタ
ノイル］−Ｌ−プロリンの製造ニークロロギ酸エチルの
代わりにクロロギ酸フェニルを、３−メルカプトプロパ
ノイル−し−プロリンの代ワりに４−メルカプトブタノ
イル−し−プロリンを用い、実施ｆＩ’　５８と同様に
処理して標記化合物を得た。 実施例７７ ］−〔３−ＣＣ＜−ｙエニルアミノ〕カルボニル〕チオ
）プロパノイル）−Ｌ−プロリンのＭ造ニーイソシアン
酸エチルの代わりにイソシアン酸フェニルを用い、実施
例６５と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例７８ ］−Ｃ３−ＣＣ（フェネチルアミノ）カルボニル〕チオ
〕プロパノイル）−Ｌ−プロリンの製造ニ　− イソシアン酸エチルの代わりにイソシアン酸フェネチル
を用い、実施例６５と同様に処理して標記化合物を得た
。 実施例７９ １−Ｃ３−ＣＣ（エチルアミノ）カルボニル〕チオ〕−
２−ベンジルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー １−　【３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン
の代わりに１−　（３−メルカプト−２−ベンジルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリンを用い、実施例６５と同様に
処理して標記化合物を得た。 実施例８０ １−　（３−メチルチオプロパノイル１−Ｌ−プロリン
の製造ニー （Ａ）３−メチルチオプロピオン酸メチル５１ｆを１０
チ水酸化ナトリウム溶液１５０ｇ／（１００℃、３０分
）でけん化する。この***液をエーテルで抽出した後、
酸性にする。得られた粗酸を蒸留シ、塩化チオニルでそ
の酸クロリドに変する。Ｌ−’７’ｏリン１１．！Ｍと
ＩＮ水酸化ナトリウム１００　ｍｌの溶液を水浴で冷や
し、３−メチルチオプロパン酸クロリド６．９ｇを１０
分間に渡って激シく攪拌しながら滴下する。５時間後、
反応混合物を酸性にし、エチルエーテルで抽出し、標記
化合物を得た。この遊離酸を酢酸エチル中に溶解してこ
れにシンクロヘキシルアミンを加えることによりそのジ
シクロヘキシルアンモニウム塩を得り。 （均ヨウ化メチル７１ｇを］−（３−メルカプトプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン・エチルエヌテル１１５ｇおよ
びナトリウム１１．５９のエタノール４００ｍ１の溶液
に加λる。−複反応させ、エタノールを減圧除去し、残
留物を酢酸エチルと水の混合物に溶解する。有機層を乾
燥し、減圧下濃縮乾個する。得られた１−（３−メチル
チオプロパノイル）−Ｌ−プロリン・エチルエヌテル９
８ｇをメタノール２００ｗ／と５Ｎ水酸化ナトリウム２
００耐の混合物に懸濁し、室温で５時間攪拌する。 メタノールを減圧除去し、水層を酢酸エチルで抽出し、
酸性にし、酢酸エチルで再抽出する。この最後の有機層
を水洗し、乾燥し、濃縮乾個して標記化合物を得た。 実施例８１ １−［３，−（４−クロロフェニルチオ）プロパノイル
］−Ｌ−プロリンの製造ニー 水性２Ｎ水酸化ナトリウム２５厘ｊおよび３−ブロモプ
ロピオニルクロリド８．５ｆをＬ−プロリン５７５ｇの
ＩＮ水酸化ナトリウム５ＣＪｓｌ溶液に添加し、水浴中
で冷却しながら攪拌する。５時間後、水浴を除去し、室
温で３時間攪拌を続ける。この反応混合物を濃塩酸で酸
性シこし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、乾
燥し、減圧下濃縮乾個スる。残留物を４−クロロベンゼ
ンチオール８９−水酸化ナトリウム４．２ｇおよびエタ
ノール３００　ｍｌの混合物に溶解し、その溶液を６時
間還流する。溶媒を減圧除去し、残留物を水に溶解し、
濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗して乾燥し、減圧下濃縮乾個して標記化合物を魯だ。 実施例８２ １−ＣＣＣ３−ベンジルチオメチル）チオ〕プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリンの製造ニー１−（３−メルカプトプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリン８．１ｇを沸騰液体アンモ
ニア１００ｔｘｔに溶解し、ナトリウム小片を持続性青
色が得られるまで加え、これを塩化アンモニウム小片で
放遂する。ベンジルチオメチルクロリド６．９ｆを加え
、アンモニアを蒸発させる。アンモニアの最終痕跡を減
圧下除去し、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出す
る。水層を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。 有機層を水洗して乾燥し、濃縮乾個して標記化合物を得
た。 実施例８３　　・ ］−［ｒｒ３−アセトアミドメチル）チオ〕プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリンのｌＡ造ニニー−（３−メルカプト
プロパノイル１−Ｉ、−プロリン２ｇとＮ−ヒドロキシ
メチルアセトアミド０゜Ｂ１１をトリフルオロ酢酸１０
　ｍｌに溶解し、溶液を１時間室温で保持する。過剰の
トリフルオル酢酸を減圧除去し、残留物をエーテル−ヘ
キサンから数度沈殿させる。最後に、残留物を希塩酸と
酢酸エチルの間に分配する。有機層を水洗して乾燥し、
濃縮乾個して標記化合物を得た。 実施例８４ １−（メチルチオアセチル１−Ｌ−プロリンの製造ニー ３−メチルチオプロピオン酸メチルの代わりにメチルチ
オ酢酸メチルを用い、実施例８０（Ａ）と同様に処理し
て標記化合物を得た。融点１２３〜１２４℃。 実施例８５ １−（ベンジルチオアセチル）−Ｌ−プロリンの製造ニ
ー ３−メチルチオプロパノイルクロリドの代ワりにベンジ
ルチオアセチルクロリドを用い、実施例８０（Ａ）と同
様に処理して標記化合物を得た。融点８６〜８８℃。 実施例８６ １４３−〔、（２−フェニルエチル〕チオ〕プロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリンの製造ニーヨウ化メチルの代わりに
フェネチルプロミドを用い、実施例８０（Ｂ）と同様に
処理して標記化合物を得た。 実砲例８７ ］−〔３−［（）リフェニルメチル）チオ〕プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリンの製造；−ヨウ化メチルの代わり番
こトリフェニルメチルクロリドを用い、実施例８０Φ）
と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例８８ １−（３−メチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリン・アミドの製造ニー１−（３−メルカプトプ
ロパノイル ロリン・エチルエステルの代わりに１−　（３−メルカ
プト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン・アミ
ドを用いけん化工程を除外し実施例８０（Ｂ）と同様に
処理して標記化合物を得た。 実施例８９ １−　（３−メチルチオプロパノイル１−Ｌ−アゼチジ
ン−２−カルボン酸の製造ニー ト−プロリンの代わりにＬ−アゼチジン−２−カルボン
酸を用い、実施例８０（Ａ）と同様に処理して標記化合
物を得た。 実施例９０ １−Ｃ３−Ｃ４−メトキシフェニルチオ）プロパノイル
〕−１、−プロリンのＭ造ニー４−クロロ−ベンゼンチ
オールの代ワりに４−メトキシベンゼンチオールを用い
、実ｍ例８】と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例９１ １−（３−メチルチオプロパノイル）−■・−ピペコリ
ン酸の製造ニー Ｌ−プロリンの代わりにＬ−ピペコリン酸を用い、実施
例８０（Ａ）と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例９２ １’−Ｃ２−Ｃ４−／ｙロロフェニルチオ）フロックノ
イル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー ３−ブロモプロピオニルクロリドの代わりに２−ブロモ
プロピオニルクロリドを用い、実施例８１と同様に処理
して標記化合物を得た。 実施例９３ 】−〔３−Ｃ（ジフェニルメチル）チオシー２−ペンシ
ルプロパノイル）］’−Ｌ−プロリンの製造ニー ジフェニルメタノール０．９２１９と】−（３−メルカ
プト−２−ベンジルプロパノイル）−ｉ−−フロリン１
．５ｇをトリフルオロ酢酸１０＋ｌに溶解シ、溶液を室
温に３０分曲維持する。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧
除去して標記化合物を得た。 実施例９４ １−〔４−（４−クロロフェニルチオ）ブタノイル］−
Ｌ−プロリンの製造−一 ３−ブロモプロピオニルクロリドの代わりに４−ブロモ
プロピオニルクロリドを片い、実施例８］と目打に処理
して標記化合物を得た。 実施例９５ ］−〔３−Ｃベンジルチオメチル）チオ〕ブタノイル〕
−Ｌ−プロリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代ワリに
３−メルカプトブタノイル−し−７０ロ１ノンを用い、
実施例８２と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例９６ １−０４−４（アセトアミドメチル１チオ〕−２−メチ
ルブタノイル’１−Ｌ−プロリンの製造ニ　− 】−【３−メルカプトプロパノイル１−Ｌ−プロリンの
代わりに１−（４−メルカプト−２−メチルブタノイル
）−Ｌ−プロリンを用い、実施例８３と同様に処理して
標記化合物を得た。 実施例９７ １−Ｃ３−ｔエチルジチオ）プロパノイル〕−１、−プ
ロリンの製造ニー （Ａ）３−メルカプトプロパノイル−し−プロリン】Ｏ
ｇをチオスルフィン酸エチル８．４ｇとメタノール１０
０ｍ１の浴液に添加し、反応混合物を室温で４時間激し
く撹拌し、メタノールを減圧除去して標記化合物を得た
。 （至）チオスルフィン酸エチル８．４９とエタノール５
０ｍ１の溶液を３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロ
リン１０１の水溶液に加え、ｐＨ５〜７に維持して水酸
化ナトリウムを注意深く加える。混合物を室温でチオー
ル反応陰性を示すまで激しく攪拌する。この混合物を水
で希釈し、ｐＨ３に調節し、酢酸エチルで抽出し、水層
をｐＨ３まで調節し、再び酢酸エチルで抽出する。この
抽出物を水洗し、乾燥し、濃縮数個して標記化合物を得
た。 実施例９８ ］−［３−［（４−メチルフェニル）ジチオ〕プロパノ
イル］−Ｌ−プロリンの製造ニー４−メチルフェニルス
ルフェニルクロＩＪｔ’１．７６ｇとエーテル２０ｍ＋
１！の溶液を３−メルカプトプロパノイル−■、−プロ
リン２ｇと０．５Ｎ水酸化ナトリウム２０ｇ／の溶液に
、水浴中で冷却しながら加える。混合物を１時間激しく
撹拌し、水性層を分離し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出する。その有機層を水洗し、乾燥し、濃縮数個
して標記化合物を得た。 実施例９９ ］　−［３−’（フェニルジチオ）プロパノイル〕−Ｉ
、−プロリンの製造ニー チオヌルフィン酸エチルの代わりにチオスルフィン酸フ
ェニル（ウニバー（Ｕ、　Ｗｅｂｅ　ｒ　１およびバー
　９−　（Ｐ、　）（ａｒＬｔｅｒ　１　、乙Ｐｈｙｓ
ｉｏ１．　Ｃｈｅｍ、　。 第３５１巻１３８４頁（，１９７０年）番こしたがいフ
ェニルジフルフィトから製造）を用い、実施例９７と同
様に処理して標記化合物を得た。 実施例１００ １−Ｃ３−ＣＣ２−フェニルエチル）ジチオ〕プロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの製造ニーチオヌルフィン酸エチ
ルの代わりに２−フェニルエチルチオヌルフイ、ン酸（
フエネチルジヌルフイドから製造）を用い、実施例９７
と同様に処理し７て標記化合物を得た。 実施例１０１ １−Ｃ３−Ｃ（２−ヒドロキシエチル）ジチオ〕プロパ
ノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー１．１’−Ｃ＜スル
フィニルチオ）−ビス−（３−プロパノイル）〕−〕ピ
ヌー■７−ブロリン２１とメタノール１００ｇ＋／の溶
液に、メルカプトエタノール４．２ｇを加え、この混合
物を室温で４時間激しく撹拌し、メタノールを減圧除去
し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィに
付し精製して標記化合物を得た。 実施例】０２ １−Ｃ２−Ｃエチルジチオ）プロパノイル〕−［、−プ
ロリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに
２−メルカプトプロパノイル−し−プロリンを用い、実
施例９７と同様に処理して標記化合物を１４１だ。 実施例１０３　　　町・ １、−Ｃ，３−ＣＣ４−メチルフェニル）ジチオ〕ブタ
ノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー３−メルカプトプロ
パノイル−■・−プロリンの代ワりに３−メルカプトブ
タノイル−Ｌ　−７’ロリンを用い、実施例９８と同様
に処理しτ標記化合物を得た。 実施例１０４ ■−Ｃ３−Ｃエチルジチオ）−２−メチルプロパノイル
〕−Ｌ−プロリン・メチルエヌテルの製造ニー ３〜メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに
１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−１
−−プロリンを用い、実施例９７と同様に処理し、その
生成物をエーテル性ジアゾメタンを用い実施例７２と同
様に処理して標記、化合物を得た。 実施例１０５ ］−［３−（エチルジチオ）プロパノイル〕−Ｌ−アゼ
チジン−２−カルボン酸の製造ニー３−メルカプトプロ
パノイル−Ｌ−プロリンの代わりシこ３−メルカプトプ
ロパノイル−し一アゼチジンー２−カルボン酸を用い、
実施例９７と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例１０６ １−Ｃ３−ＣＣ４−メチルフェニル）ジチオ〕−２−メ
チルプロパノイル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリンの製造ニ
ー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代ワりに
１−　（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−ヒドロキシプロリンを用い、実施例９８と同様に処
理して標記化合物を得た。 実施例１０７ １−Ｃ４−Ｃエチルジチオ）ブタノイル）　−ｌ−４−
ピペコリン酸の製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代ワりに
４−メルカプトブタノイル−し−ピペコリン酸を用い、
実施例９７と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例１０８ １−Ｃ３−（エチルジチオ）プロパノイル〕−５−ヒド
ロキシ−し一ピペコリン酸の製造ニー３−メルカプトプ
ロ−パノイル−■、−プロリンの代わり番こ１−（３−
メルカプトプロパノイル）−５−ヒドロキシ−Ｌ−ピペ
コリン酸を用い、実施例９７と同様に処理して標記化合
物を得た。 実施例１０９ １−Ｃ３−ＣＣ２−アミノ−２−カルボギシエチル】ジ
チオ〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー 密封フラヌコ中乾燥チオシアン酸鉛を臭素７５μｌの酢
酸３　ｍｌ溶液とともに１０分間振とうして千オシアン
の氷酢酸溶液１．５Ｍ）を製造し、臭化鉛と過剰のチオ
シアン酸鉛を遠心分離して除去した後、この溶液２．５
　ｗｅを前以って希水酸化ナトリウムで中和したシステ
ィン・塩酸塩の０４１Ｍ溶液２．５　ｍｌと混合する。 この混合物をすばやく、予め希水酸化す）　ＩＪウムで
中和した３−メルカプトプロパノイル−■、−プロリン
の１．９　Ｍ溶液ｏ、　７５　ｍｌに加え、２０分後、
混合物をアルコール性ヨードで初期かつ色まで滴定し、
そしてｐＨ３に調整する。沈殿物を濾去し、濾液をカチ
オン交換樹脂（ｒ）ｏｗｅｘ５　Ｑ　’ｒ　カラムに流
す。このカラムを酸性物質が除去されてｆ、ｆくなるま
で水洗し、ｐＨ６゜０のヒＩ＋ジンー酢酸緩衝液で溶離
する。システインノ二硫化物および３−メルカプトプロ
パノイル−Ｌ−プロリンを含む分画を合し、濃縮転層し
て斗酸物を得た。 実施例】】０ １．１’−［ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビ
ヌーＬ−プロリの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリン０゜９５ｇ
を水２０ｖｒｌに溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐ　
Ｉ−１を６．５に調整する。注意深くＩＮ水酸化ナトリ
ウムを加えてｐＨを６５に調整しながらヨードのエタノ
ール性溶液を滴下する。永続性黄色になった時、ヨード
の添加を中止し、チオ硫酸ナトリウムの小量をもってこ
の色を消失させる。反応混合物を濃塩酸で酸性にし、酢
酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、乾燥し、濃縮転
層して標記化合物を得た。この遊離酸のアセトニ）　Ｉ
Ｊル溶液ｈｒジシクロヘキシルアミンを加えてそのジシ
クロヘギシルアンモニウム塩ヲ得り。ｄ点１７９〜１８
０℃。 実施例１１１ １．１’−［ジチオビス（２−Ｄ−メチル−３−プロパ
ノイル）〕−〕ビスーＩ、−プロリの製造ニー３−メル
カプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに３−メル
カプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル−し−プロリンを
用い、実施例１１０と同様に処理して、標記化合物を得
た。融点２３６〜２３７℃。 実施例１１２ １．１’−４ジチオビヌ（２−プロパノイル）−ビスー
Ｉ、−プロリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し一プロリンの代わりに
２−メルカプトプロパノイル−し−プロリンを用い、実
施例１１０と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例】】３ ｔ、１’−ｒジチオビスアセチル）−ビヌーＬ−ヒドロ
キシプロリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンのイ（わり
に１−　（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−ヒドロキシ
プロリンを用い一実施例１１０と同様に処理して標記化
合物を得た。 実施例】１４ １．１’−（ジチオピヌアセチル）−ビスーＩ、−アゼ
チジンー２−カルボン酸の’ｌＪ造ニー３−メルカプト
プロパノイル−Ｌ−プロリンの代ワりに１−（２−メル
カプトアセチル）−１−−アゼチジン−２−カルボン酸
を用い、実施例１１０と同様にして処理し標記化合物を
得た。 実施例１】５ １．１’−４ジチオビス（３−プロパノイル）〕−ヒ、
ｃ−１−−ピペコリン酸のＭ４　ニー３−メルカプトプ
ロパノイル−し−プロリンの代わりに３−メルカプトプ
ロパノイル−し−ピペコリン酸を用い、実施例１１０と
同様に処理して標記化合物を得た。 実施例１１６ １．１’−Ｃジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビ
スー４−メチルし一プロリンの製造ニー３−メルカプト
プロパノイル−し−プロリンの代わりに１−　（３−メ
ルカプトプロパノイル）〕〕−ビヌー４−メチルーＬ−
プロリを用い、実施例］］０と同様に処理して標記化合
物を得た。 実施例】】７ １．１’−４ジチオビヌ（３−プロパノイル）〕−〕ビ
ー−５−ヒドロキシし一ピペコリン酸の製造ニ　− ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代ワりに
１−　（３−メルカプトプロパノイル５−ヒドロキシ−
ｔ−ピペコリン酸を用い、実施例１】０と同様に処理し
て標記．化合物を得る。 実施例】】８ １、１’−４ジチオビヌ（２−ベンジル−３−プロパノ
イル）〕−〕ビスー■−プロリンの製造ニー３−メルカ
プトプロパノイル−し−プロリンの代ワりに］−（３−
メルカプト−２−ベンジルプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ンを用い、実施例］　］Ｏと同様に処理して標記化合物
を得た。 実施例〕】９ １、１’−Ｃジチオビス（２−メチル−３−プロパノイ
ル）〕−〕ビヌーＬーピペコリンの製造＊ー３ーメルカ
フ′ドブロバノイル−１・−プロリンの代ワりに１−　
〔３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−ピ
ペコリン酸を用い、実施例１】０と同様に処理して標記
化合物を得た。 実施例１２０ １、１’−〔ジチオピヌ（４−ブタノイル）〕−ビヌー
Ｉ７−プロリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリンの代ワりに
４−メルカプトブタノイル−Ｌ−プロリンを用い、実施
例】】０と同様に処理して標記化合物を摺だ。 実施例］２］ １、１’−４ジチオビヌ（２−ベンジル−４−ブタノイ
ル）〕−〕ビスーＬープロリの製造ニー３−メルカプト
プロパノイル−し−プロリンの代ワりに１−Ｃ４−メル
カプト−２−ベンジルブタノイル１−Ｌ−プロリンを用
い、’Ｊ４例１］０と同様に処理し標記化合物を得る。 実施例１２２ １、１’−Ｃジチオビス（３−ブタノイル）〕−〕ビヌ
ーＩ，ーフ′ロリの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに
３−メルカプトブタノイル−し−プロリンを用い、実施
例１１０と同様に処理１，て標記化合物を得た。 実施例】２３ １、１’−Ｃジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビ
，ーＬープロリンメチルエフチルの製造ニー１、１’−
〔ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビヌーＬープ
ロリのメタノール溶液を黄色が持続するまでエーテル性
ジアゾメタンで処理する。 １５分後、酢酸２〜３滴を加え，溶媒を減圧除去して標
記化合物を得る。 実施例】２４ １、１’−［ジチオビス〔３−プロパノイル）〕−〕ビ
スーＬープロリンアミドの製造ニー１、１’−Ｃジチオ
ビス（３−プロパノイル）〕〕ービスー■，−プロリン
メチルエステルのメタノール溶液を水浴中て冷却しなが
らアンモニアで飽和させる。反応混合物を室温で１６時
間、圧力ビン内で保持した後溶媒を減圧除去して標記化
合物を得た。 実施例１２５ １、］’４ジチオビヌ〔２−フェニル−３−プロパノイ
ル）〕−〕ビヌーＬープロリの製造ニー３−メルカプト
プロパノイル−し−プロリンの代わりに１−　〔３−メ
ルカプト−２−フェニルプロパノイル）−Ｉ、−プロリ
ンを用い、実施例】１０と同様に処理して標記化合物を
得た。 実施例１２６ １、１’−ＣＣヌルフィニルチオ）−ビアー−Ｃ３−プ
ロパノイル）〕−〕ビヌーＬープロリの製造ニー水浴で
冷却しながら、過酢酸Ｃ０．１２モル）を１、１’−Ｃ
ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬープロ
リン４０と氷酢酸５００耐溶液に攪拌しながら加える。 混合物を一夜室温に保持し、溶媒を減圧除去して標記化
合物を得た。 実施例１２７ １、１’−［（ヌルホニルチオ）−ビヌー（３−プロバ
ノイル）〕−〕ピヌーＬ−プロリの製造ニー過酸化水素
３０％溶液２　ｍｌを１．１’−Ｃジチオビス（３−プ
ロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリン４と氷酢酸８０
　ｍｌの溶液に加え、溶液を３０時間室温に保持する。 溶媒を減圧除去して標記化合物を得た。 実施例１２８ １．１’−Ｃ（ヌルフィニルチオ）−ビスー　（２−プ
ロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製造ニー１．１
’−〔ジチオビス（３−プロパノイル〕〕＝Ｌ−プロリ
ンの代ワりに１．１’−〔ジチオビス（２−プロパノイ
ル）〕−〕ビスーＬ−プロリを用い、実施例１２６と同
様に処理して標記化合物を得た。 実施例１２９ １．１’−１１ｒ（ヌルフィニルチオ）−ビスーアセチ
ル〕−ビスーＬ−アゼチジン−２−カルボン酸の製造−
一 実施例１２６の方法で−１，１’−［ジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ビスー１−プロリンの代すｌコｌ
、１’−（ジチオビスアセチル）−ビスーＬ−アゼチジ
ンカルボン酸を用いて１．１’−［−（スルフィニルチ
オ）−ビスーアセチル〕−ビスーＬ−アセチジン−２−
カルボン酸ヲ得た。 実施例１３０ Ｌｌ’−〔（ヌルフィニルチオ）−ビス−（３−プロパ
ノイル）〕−〕ビー−４−メチルーＬ−プロリの製造ニ
ー 実施例１２６の方法で、１．１’−〔ジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代すｉこ１．
１’−〔ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビー−
４−メチルーＬ−プロリを用いてｌ、１１−〔（ヌルフ
ィニルチオ）−ヒス−（３−７”ロバノイル）〕−〕ビ
スー４−メチルーＬ−プロリを得た。 実施例１３１ １．１’−［（ヌルフィニルチオ）−ビスー（２−ベン
ジル−３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製
造ニー 実施例】２６の方法で−１，１’−Ｃジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．１
’−［ジチオビス（２〜ベンジル−３−プロパノイル）
〕−〕ビスーＬ−プロリを用いてｌ。 １’−４（ヌルフィニルチオ）−ビスー　（２−ベンジ
ル−３−プロパノイル）〕−ビビスＩ、−フロリンを得
た。 実施例１３２ １．１’−〔（スルフィニルチオ）−とヌー（４−ブタ
ノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリのＭ造：　一実施例１
２６の方法で、１．１’−［ジチオビス（３−プロパノ
イル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．１’−［ジ
チオビス（４−ブタノイル）〕−ビビスＩ７−ブロリン
を用いて１．１’−Ｃ（ヌルフィニルチオ）−ビスー　
（４−ブタノイル）〕−ヒヌー■、−プロリンを得た。 実施例１３３ １．１’−Ｃ（ヌルフィニルチオ）−ビス−（３−ブタ
ノイル）〕−〕ピアーＬ−プロリの製造ニー実施例１２
６の方法で、Ｌ、１’−［ジチオビス（３−プロパノイ
ル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．１’−１ニジ
チオビス（３−ブタノイル）〕−〕ビアーＬ−プロリを
用いて１．１’−Ｃ（ヌルフィニルチオ）−ビスー　（
３−ブタノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリを得た。 実施例１３４ １．１’−ＣＣメルフイニルチオ）−ビスー　（２−メ
チル−３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製
造ニー 実ａ例］２６の方法で、１．１’−Ｃジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．１
’−ｒジチオビス（２−メチル−３−プロパノイル）〕
−〕ピヌーＬ−プロリを用いて１．】１−〔（ヌルフィ
ニルチオ）−ビス−（２−）チル−３−プロパノイル）
〕−〕ビスーＬ−プロリを得た。 実施例１３５ １．１’−〔（スルフィニルチオ）−ビス−（２−フェ
ニル−３−プロパノイル）〕−ビビスし一プロリンの製
造ニー 実施例１２６の方法で、１．１’−Ｃジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ピヌーＬ−プロリの代りに１．１
’−［ジチオビス（２−フェニル−３−プロパノイル〕
７ビスーＬ−プロリンを用いて１．１’−［：（スルフ
ィニルチオ）−ビス−（２−フェニル−３−プロパノイ
ル）〕−〕ビスーＬ−プロリを得た。 実施例１３６ １−Ｃ３−ＣＣ３−（２−カルボキシ−１−ピロリジニ
ル）−３−オキソプロピル〕−ジチオ〕−２−メ４−ル
プロパノイル）−Ｌ〜プロリンノ製造ニー 実ｍ例９７の方法で、エチルチオヌルフィネートの代り
に１．１’−〔（ヌルフィニルチオ）〜ビスー（２−メ
チル−３−プロパノイル）〕−〕ビスー■、−プロリを
用いて］−〔３−ＣＩ３−　（２−カルボキシ−１−ピ
ロリジニル）−３−オキンプロピル〕ジチオ〕−２−メ
チルプロパノイル〕−１、−プロリンを得た。 実施例１３７ １．１’−［（スルホニルチオ）−ビス−アセチル）〕
−〕ビスーＬ−ヒドロキシプロリの製造ニー実ｍ例１２
７の方法で、１．１’−Ｃジチオビス（３−プロパノイ
ル）−ビス−トープロリンの代すに１．１’−（ジチオ
ビスアセチル）−ビスーＩ−−ヒドロキシプロリンを用
いて１．１’−［（ヌルホニルチオ〜ピヌーアセチル）
−ビスーＬ−ヒドロキシプロリンを得た。 実施ｆＩｉ　］　３８ １．１’−４（スルホニルチオ）−ビスー　（３−プロ
パノイル）〕−〕ビス〜Ｌ−ピペコリンの製造ニ　− 実に例１２７の方法で、１．１’−［ジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．１
’−Ｃジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ
−ピペコリンを用いて１．１’−［（スルホニルチオ）
−ビスー　（３−プロパノイル）〕１１１１ ゛−ビスーＬ−ピペコリン酸を得り。 実施例１３９ １．１’−［（スルホニルチオ）−ビス−（３−プロパ
ノイル）〕−〕ビー−５−ヒドロキシし一ピペコリン酸
の製造ニー １例１２７の方法で、１．１’−Ｃジチオビス（３−プ
ロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．１’
−ＣジチオビスＣ３−プロパノイル）〕−〕ヒスー５−
ヒドロキシーｔ−＆ベコリン酸ヲいて１．１’−［（ス
ルホニルチオ）−ピヌー　（３−プロパノイル）〕−〕
ビー−５−ヒドロキシーＬ−ピペコリン酸を得た□ 実施例１４０ １．１’−Ｃ（スルホニルチオ）−ビス−（２−メチル
−３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−ピペコリンの製
造ニー 実７ｉ１Ｊ１２７の方法で、１．１’−［ジチオビス（
３−プロパノイル）〕−〕ビス〜Ｌ−プロリの代りに１
．１’−［ジチオビス（２−メチル−３−プロパノイル
）〕−ピピー−１，−ピペコリンを用いて１．１’−［
−（スルホニルチオ）−ビスー　Ｃ２−メチル−３−プ
ロパノイル）〕−〕ビスーＬ−ピペコリンを得た。 実施４！Ａｌ］４１ １．１’−［（スルホニルチオ）−ビスー　（２−ベン
ジル−４−ブタノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製造
ニー 実施例１２７の方法で、１，１“−〔ジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．１
’−ＣジチオビスＣ２−ベンジル−４−ブタノイル）〕
−〕ビスーＬ−プロリを用いて１．１′−〔（スルホニ
ルチオ）−ピヌー　（２−ベンジル−４−ブタノイル）
〕−〕ビスーＬ−プロリンヲた。 実施例】４２ ３−アセチルチオ−２−フェニルプロパン酸の製造ニー 実施例２５の方法で、メタクリル酸の代りに２−フェニ
ルアクリル酸を用いて３−アセチルチオ−２−フェニル
プロパン酸を得た。 】−（３−アセチルチオ−２−フェニルプロパノイル）
−１、−プロリンｔｅｒｔ　　−ブチルエステルの製造
ニー 実施例２８の方法で、３−アセチルチオ−２−メチルプ
ロパン酸の代りに３−アセチルチオ−２−フェニルプロ
パン酸を用いて】−（３−アセチルチオ−２−フェニル
プロパノイル１−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ　　−ブチルエ
ヌテルを得た。 実施例１４３ ］−〔３−メルカプト−２−フェニルプロパノイル）−
１７−プロリンの製造ニー 実施例２９の方法で、１−（３−アセチルチオ−２−メ
チルプロパノイル１−Ｌ−プロリンＬｅｆｔ−ブチルエ
ステルの代りに１−　（３−アセチルチオ−２−フェニ
ルプロパノイル１−Ｌ−７’ロリンｔｅｒｔ　　−プチ
ルエヌテルを用い、生成物を実施例３４のようにアンモ
ノリシスに付し１−　（３−アセチルチオ−２−フェニ
ルプロパノイル１−Ｌ−プロリンを得た。 実施例１４４ １−Ｃ３−Ｃアセチルチオ）−ＤＬ−プロパノイル〕ピ
ペコリン酸のＨａミニ −ペコリン酸６．５ｆをジメチルアセトアミド２００厘
１！に懸濁させる。この懸濁液に２３℃で３−アセチル
チオプロパノイルクロリド８．３ｇを流加する。澄明な
溶液が生成し、温度は２８℃に上昇する。この澄明な溶
液にＮ−メチルモルホリン（１０，１１を加える。直ち
に沈殿が生成し、温度は３４℃に上昇する。この混合物
を蒸気浴上で１時間加熱すると澄明な溶液が生成する。 冷却し。 沈殿した固体を濾過し］−Ｃ３’−（アセチルチオ１−
ＤＬ−プロパノイル〕ピペコリン酸〔融点１９０〜２０
０℃）５．ＩＱを得る。溶媒を除去し、粘稠な残渣をイ
ソプロピルエーテルですり砕き生成物（融点９８〜１０
１℃）７．８ｆを得る。アセトン−ヘキサンから再結晶
し一定の融点１０２〜１０４℃を有する固体を得た。Ｒ
ｆＱ、７２　（シリカゲル上、ベンゼン：酢酸（７：２
１１゜実施例１４５ ＤＬ−１−（３−メルカプトプロパノイル）ピペコリン
酸の製造ニー 濃水酸化アンモニウム１２ｚｔを窒素雰囲気下。 】０℃で約】５分間撹拌し、次いで固体の１−〔３−（
アセチルチオ１−ＤＬ−プロパノイル〕ピペコリン酸６
．６ｇを５〜ｌＯ℃で加える。２〜３分後に澄明な溶液
が生成する。水浴を取除き、溶液を窒素下、室温で４５
分間攪拌する。この溶液を２０％塩酸Ｃ冷却〕で強酸性
にし、沈殿した油状物を酢酸エチル３Ｘ１５０ｇ＋／で
抽出する。酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を除去してＤＬ−１−（３−メルカプトプロパ
ノイル）ピペコリン酸６．０ｇを得た。Ｒｆ□、７７＋
シリカゲル上、ベンゼン：酢酸（７：１１）。 実施例１ｊ６ １−　（３−メルカプトプロパノイル１−Ｌ−ピペコリ
ン酸の製造ニー 実施例１４４の方法で、ＤＬ−ピペコリン酸の代りにＩ
、−ピペコリン酸を用い、次いで生成物を実施例１４５
の方法に付し、ｘ−Ｃ３−（アセチルチオ）プロパノイ
ル〕−Ｌ−ピペコリン酸および１−（３−メルカプトプ
ロパノイル１−Ｌ−ヒ。 ベコリン酸Ｒｆ　　Ｏ，８０（シリカゲル上、ベンゼン
０ ：酢酸（７：１１）、〔α’：］Ｄ−５１．５　（無水
エタノール中−ｃ＝１．０１を得た。 実施例１４７ ］−〔３−（アセチルチオ〕−２−メチルプロパノイル
−Ｄ　Ｌ−ピペコリン酸の製造ニーピペコリンｆｆ１ｅ
６．５１　　（０，０５モル）をジメチルアセトアミド
２００■に懸濁させ、３−アセチルチオ−２−メチルプ
ロパノイルクロリド９．０ｇ（０，０５モル）を流加す
る。温度は２９℃に上昇し、澄明な溶液が生成する。次
いでＮ−メチルモルホリン１０．１５Ｆを一時に加える
と温度は３４℃に上昇する。この混合物を蒸気浴上で１
時間加熱すると澄明な溶液が生成する。これを室温で一
夜放置し、沈殿する固体を濾過して物質６．１ｇ（融点
２０３〜２０４℃）を得る。溶媒を除去し粘稠な残渣を
水および２０％塩酸ですり砕く。黄色油状物を酢酸エチ
ル３Ｘ１５０ｇ＋／で抽出する。酢酸エチル抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥して除去して］−［３−（アセチ
ルチオ）−２−メチルプロパノイル−ＤＬ−ピペコリン
酸１４ｇを粘稠な油として得た。 実施例１４８ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｄ
Ｌ−ピペコリン酸の製造ニー 水性水酸化アンモニウム（水３０１＋ｌおよび濃水酸化
アンモニウム２０ｍ１）を窒素下、１０℃で１５分間攪
拌する。これを１−［３−（アセチルチオ）−２−メチ
ルプロパノイル］−ＤＬ−ピペコリン酸１３．０１Ｍ０
８０５モル）に加え、得られた溶液を窒素下で１０分間
、次いで室温で５０分間攪拌する。次に水および２０％
塩酸で処理し、黄色の油状物を酢酸エチル３×１５０ｍ
１で抽出する。酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し除去シて１−（３−メルカプト−２−メチルプロ
パノイル１　−ＤＬ−ピペコリン酸を粘稠な油状物さし
て得た。ＲｆＯ，６２（シリカゲル上、ベンゼン：酢酩
’（７：２））。 実施例】４９ ３−〔（４−メトキシフェニル）メチルチオ〕−２−メ
チルプロパン酸の製造ニー Ｐ−メトキシーα−トルエンチオール１５．４９［０，
１％ル）ｆメ！；”クリルｆ！Ｊ８．６９　（０，１−
Ｅ−ル）の２Ｎ水酩・化ナトリウム５０ｍｔ中の溶液に
加える。この混合物を蒸包浴上で３時間加熱し、次いで
２時間還流させ冷却する。この混合物をエーテルで抽出
し、次いで水層を濃塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで
抽出する。酸性の抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧で蒸発させる。得られた半固体をジ
クロロメタン５０ｇ１中に亀、崩し、ヘキサン５０ｊ＋
ｔで希釈し、冷却する。 ３−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ〕−２−メ
チルプロパン酸を白色結晶の固体として集める。融涜７
４〜８２℃（５，５Ｆ）。 実施例１５０ ］−［３−（４−メトキシフェニル］メチルチオ〕−２
−メチルプロパノイル−■、−プロリン・ｔｅｒｔ　　
−ブチルエステルの製造ニー３−Ｃ（４−メトキシフェ
ニル）メチルチオ〕−２−メチルプロノ５ン酸８．６　
Ｆｌ　（０，０１５モル）、■、−プロリンｔｅｒｔ　
　−ブチルエステル２．６ｇ（０，０１５モル）および
ジシクロへキシルカルボジイミドａ、］ｇ（０，ｏ　］
　５５モルをジクロロメタン５０ｗｔに溶解し、０℃で
３０分間攪拌する。冷却浴を取除き、混合物を一夜（１
６時間）撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、濾液を５
チ硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食
塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し減圧で
蒸発させる。得られた澄明な油状物を２５０１シリカゲ
ルカラムに適用し、溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘ
キサンを用いてクロマトグラフィー処理する。主分画（
Ｒｆ　＝０．７０　（シリカゲル上、酢酸エチル））を
蒸発させてｌ−４３−（４−メトキシフェニル）メチル
チオ〕−２−メチルプロハノイルーＬ　−７’ロリン・
ｔｅｒｔ　　−ブチルエステル５．！Ｍ（９３％）を澄
明な油状物として得た。Ｒｆ−０，７Ｑ（シリカゲル上
、酢酸エチル）；ＲＥ　＝０，６０（シリカゲル上、エ
ーテル］。 実施例】５１ ■−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー 実施例１５０刀）らのエステル１．２ｆ（０，００３モ
ル）、アニソール５ｍｌおよびトリフルオロメタンヌル
ホン酸０．５　ｍｌをトリフルオロ酢酎’　２０　ｍｌ
　ニ窒素下で茫解し、得られた赤色の溶液を室ｉ’？＋
Ａで１肋０間放置する。この溶液を減圧で蒸発させて赤
色の残渣を得、これを酢酸エチルに溶解し、水、食塩水
で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
る。残渣をヘキサンで繰返しすり砕き、残ったヘキサン
を蒸発させ、油状残渣０．４ｇを得る。この物質の一部
（１８０〜）を溶離剤としてベンゼン／酢酸〔７５：２
５）を用いて２Ｍノｆｌシリカゲルプレートでプレパラ
テブ薄層クロマトグラフィーにＬｊす。主ニトロプルシ
ド陽性帯（Ｒｆ二０．４０）を「０」収し、１−（３〜
メルカプト−２−メチルプロパノイル〕　−Ｌ−プロリ
ン１３５智を油状物として得た。ベンゼン／酢酸（７５
：　２５）を用いたときの薄地・クロマトクラフィーの
ＲＥ；０４およびクロロホルム／メタノール／酢酸ｃ５
０：４０：３０）を用いたときの薄層クロマトグラフィ
ーのＲｆ＝０．６２゜ 実施例】５２ 】−（３−メルカプト−２−■〕−メチルプロパノイル
）−１，−プロリンの製造ニー アルゴンガスシール下に１−Ｃ３−Ｃアセチルチオ）、
　−２−Ｄ−メチルプロパノイル’）　−Ｉ−−プロリ
ン１００ｇを１０℃で水１５０ｍ１の中に混合する。こ
の混合物に５Ｎ水酸化ナトリウムを加え、溶液のｐＨを
１３に１．５時間保つ。この時間の後に水酸化す）　Ｉ
Ｊウムの消費が終り、溶液を濃硫酸でＰＨ＝２．０Ｊこ
調節する。 次いでこの水溶液を塩化メチレン１５０ｍ１で３回抽出
し、合わせた塩化メチレン分画を油状物に濃縮する。こ
の濃縮物を酢酸エチルに溶解し、濾過し、１慮液をヘキ
サン３０ｍ１で希釈する。ヘキサンの追加量を０．５時
間後ｌこ加え、次いでこの混合￥１Ｊ１を１０℃に１時
間冷却する。 結晶を濾過しヘキサン（２Ｘ２５ｇ／ｌで洗浄し一恒吊
番こなるまで乾燥し、　Ｉ　−（３−メルカプト−２−
Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン６２６ｇを白
色の結晶として得た。融点１００〜１０２℃。 実施例１５３ １−〔３−）シルオキシ−２−メチルプロパノイル〕−
Ｌ−プロリンの製造：〜 ’Ｊ［例２９Ｂの方法で、３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパン酸クロリドの代りに３−トシルオキシ−２−
メチルプロパン酸クロリドを用い１−［３−）シルオキ
シ−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンを得た。 実施例】５４ １−Ｃ３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
］−Ｌ−プロリンの製造ニー １−［３−）シルオキシ−２〜メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリン３．５ｇをチオール酢酸１．１４ｇおよび
トリエチルアミン８．５　ｍｌの酢酸エチル２０　ｍｌ
中の溶液に加える。この溶液を３時間５０℃に保ち、冷
却し、酢酸エチル１００１１１で希釈し、希塩酸で洗浄
する。有機層を乾燥し減圧で濃縮数個する。残渣をア七
ト二トリルに溶解し、シンクロヘキシルアミンを加える
。結晶沈殿物をインプロパツールから再結晶し１−〔３
−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−
プロリン・シンクロヘキシルアミン塩を得り。融、４１
８５ ７〜１８８℃。〔α〕Ｄ−６７°Ｃエタノール中、濃度
ｃ＝ｌ、４１゜この塩を遊離酸に変換する。融点８３〜
８５℃（結晶性物質を含有する溶液に高融点の物質の種
を入れると融点１０４〜１０５℃の同形が得られる）。 実施例】５５ １−　（３−メルカプトプロパノイル１−Ｌ−プロリン
・【−ブチルエステルの製造ニープロリン（−ブチルエ
ステル１．７１９（ＩＯミリモル）と１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水化物１．３５ｇ（］０ミリモル）の
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０　ｍｌ中の０〜５℃
で攪拌した溶液番こＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド２０６ｇ（１０ミリモル）を加える。この混合
物を１０分間撹拌した後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２ｔｉｅ中の３−メルカプトプロパン酸１．０６ｇ（
１０ミル］を加える。この混合物を次いで０〜５℃で１
時間、室温で−・夜攪拌する。 沈殿したＮ、Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を闘去し、　ｆ
Ｍｆ液をｄり圧で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溜解し
、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液で十分に洗浄し、
乾燥し、減圧で油状物２．５ｇ≦こ濃縮する。 こノ油状物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）に溶解し
、シリカゲルカラム（１００ｇ）に適用する。酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：ｌ）で溶離し】−（３−メルカプト
プロパノイル１−Ｌ−プロリン・【−ブチルエステル１
．４（１（５４％’）　を油状物として得、放置すると
結晶する。エーテル−ヘキサンから再結晶し、実施例１
７の化合物に一致する融点５５〜６０℃の無色結晶固体
０．９ｇを得た。 実施例１５６ 】−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンの
製造ニー １−Ｃ３−ＣＣ（エチルアミノ）カルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリン７５〜（０゜２７ミリモル
）を濃水酸化アンモニウム１　ｍｌおよびボ］　ｔｉｌ
に溶解し、この溶液をアルゴン雰囲気下に室温で１８時
間放置する。溶液を少量の水で希釈し、エーテルで抽出
する。水層を冷濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を合して乾燥し、減圧で濃縮し、実施例１８
の生成物と一致する化合物を得る。薄層クロマトグラフ
ィ（シリカゲル上−ベンゼン：酢酸（７：３１１ＲｆＱ
。 ４゜ 実施例］５７ メタクリロイル−トープロリンの製造ニー■・−プロリ
ン２３．０ｆ（０，２モル）を水１００ｍ１に溶解し、
水浴中で攪拌する。メチルイソブチルケトン２５ｍ１！
中のメタクリロイルクロリド１９゜６ｇ／（０，２モル
）を３時間で流加する。反応混合物のｐＨを７．０に保
持して水酸化す）　ＩＪウム溶液（２Ｎ）を同時に加え
る。塩基の添加を酸クロリドの添加が完了後、塩基の添
加を４時間続ける。 反応混合物を濃塩酸でｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽
出する。次いで水層をＰＨ２，５に調整し。 酢酸エチルで十分に抽出する。酸性の抽出液を食１話水
で洗浄し、鑓酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチル溶
液ヲジシクロヘキシルアミン４０ｍ１で処理し、−夜冷
却する。得られた白色沈殿を１慮過し乾燥し融点２０２
〜２１０℃の白色固体２９ｇ（３９％）を得る。この固
体をアセトニトリル／イソプロパツール（３：１１］５
００ｇ＋！から結晶化シてメタクリロイル−し−プロリ
ン・シンクロヘキシルアミン塩１９．７９を微細な白色
針状晶として得る。Ｍ！Ｉ！別２０２〜２】０℃。 この臨を水／Ｉ！！ｉｊ−酸エチルに溶解し、混合物を
濃塩酸で酸性にする。得られた懸濁液を間過して微細な
白色沈殿物を除き、酢酸エチルでよく洗浄する。１慮液
を塩化ナトリウムで飽和させ十分に酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、澄明な油状物にまで蒸発させてこれを固化させる。 酢酸エチル／ヘキサン力）ら結晶化してメタクリロイル
−■、−プロリン７、！Ｍ（８３％）を白色結晶固体と
して得た。融、小８９〜９３℃。再結晶して純品を得た
。融点９５〜９８℃。 実施例１５８ １−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
１−Ｌ−プロリンの’Ｒ造ニーメタクリロイルーし一プ
ロリン１８３ｑ（０，００１モル）をチオール酢酸０．
５　ｗｅに溶解し室温で１６時間放置する。この溶液を
減圧下に蒸発させて黄色の残渣を得る。プレパラテブ薄
層クロマトクラフィー（シリカゲル上、ジクロロメタン
／メタール／酢酸（９０：５：５））で主分画として澄
ｌｌ１１な油状物２４０■を単離する。薄層クロマトグ
ラフィー〔ジクロロメタン／メタノール／酢酸（９０：
５：５）１でこの物質は実施４１１１２９Ｂの４４！成
物に対応する】−（３−アセチルチオ−２−Ｄ　Ｌ−メ
チルプロパノイル１−Ｌ−プロリンであることを認めた
。Ｒｆ　二０．３５゜〔ベンゼン／酢酸（７５：２５）
　）Ｒｆ二０．３８゜この油状物をアセトニトリル９　
ｍ／に溶解し、溶液が塩ｎ性になるまでシンクロヘキシ
ルアミンで列理し、冷却する。白色結晶固体］０６Ｍ１
を集める。融、９１７５〜１８１　℃。インプロパツー
ルかみ結晶させ融点１８７〜１８８℃の１−　（３−ア
セチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−１−一ブ
ロリン　シンクロヘキシルアミン塩を得た。 この生成物は実施例２９Ａのものと一致する。 実施例１５９ 】−〔シチオビスー　（２−メチル−３−プロパノイル
）〕−〕ビスーＬ−プロリの製造ニー実施例２９Ｂの方
法で−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸の代り
に３，３１−ジチオビス−２−メチルプロパン酸を用い
て１−〔ジチオビスー（２−メチル−３−プロパノイル
〕〕−ビスーＬ−プロリンを得る。 実施例１６０ 】−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造−一 亜鉛末］０．Ｏｇを実施例】５９のイト放物５．Ｏｇと
１．ＯＮ像酸］００＃Ｉ／のヌラリーに加え、この混合
物を１８℃で窒素ガフシール下で４時間攪拌する。この
溶液を１１８過し、■１鉛を水２０　ｙｎｌで洗浄し、
濾液を合わせ、増化メチレン（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出す
る。塩化メチレン洗液で水（２５ｓ＋ｔ１で逆抽出し、
次いで４機溶液を油状物に濃縮する。この油状物を酢酸
エチル２０ｍ１に溶解し、濾過する。　ｆｌ・ａ＋、液
にヘキサン１５ｍ１を加え、この混合物を１５分間攪拌
する。その後、追加のへキサン３０ｍ１を加え、この溶
液を５℃に１時間冷却する。この混合物を濾過し、生成
物をヘキサン（２ＸＩＯｓ＋／）で洗浄し、乾燥して生
成物１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンの白色結晶４．１７９を得た。薄層クロ
マトグラフィー−Ｒｆ　＝０．６０　（溶媒系：ベンゼ
ン／酢酸（７５：２５））。 実施例１６１ ３−ベンジルチオ−２−メチルプロパン酸の製造ニー 実施例１４９の方法で、Ｐ−メトキシ−α−トルエンチ
オールの代すにα−トルエンチオールを用いて３−ベン
ジルチオ−２−メチルプロパン酸を得る。 実施例１６２ １−［３−（ベンジルチオ）−２−メチルプロパノイル
’］　−Ｌ−プロリン・ｔｅｒｔ　ブチルエステルの製
造ニー 実施例１５０の方法で、３−Ｃ（４−メトキシフェニル
）メチルチオ〕−２−メチルプロパン酸の代りに３−ベ
ンジルチオ−２−メチルプロパン酸を用いて］＜３−　
（ベンジルチオ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリン・ｔｅｒｔ　ブチルエステルを得る。 実施例１６３ １−［３−（ベンジルチオ）−２−メチルプロパノイル
〕−■４−プロリンの製造ニー］−［３−（ペンデルチ
オ）−２−メチルプロパノイル’）−Ｌ−プロリン・ｔ
ｅｒｔ　ブチルエステル７．８ｇをアニソール５５ｍ１
およびトリフルオロ酢酸１１０ｍ１！の混合物中に加え
る。１時間室温に放置した後、溶媒を減圧で除去し、残
渣をエーテル溶解し、飽和塩化す）　ＩＪウムで数回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発乾個して
１−Ｃ３−Ｃベンジルチオ）−２−メチルプロパノイル
〕−Ｌ−プロリンを得た。ＲＥ　　Ｑ、５　１シリカゲ
ル上、ベンゼン／酢酸（３：１））Ｒｆ　　Ｏ，Ｆｌ　
（シリカゲル上、メチル−エチルケトン／酢（Ｂ／ピリ
ジン／水（１４：］：２：１１１゜ 実施例１６４ 】−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー １−［３−（ベンジルチオ）−２−メチルプロパノイル
］−Ｌ−プロリン０．１ｇを沸騰液体−ｙ−。 モニア　］　Ｏａｒｔ　中ＩＣ［濁させ、ナトリウムの
小片全永続的な青色になるまで攪拌しながら加える。色
を硫酸アンモニウムの少数の結晶で脱色させ、アンモニ
アを窒素気流下に蒸発させる。残渣を希塩酸とへＦ酸エ
チルの混合物中に溶解する。有機層を乾燥し、減圧で濃
縮数個して１−　（３−メルカプト−２“メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリンを得る。ＲｆＯ，３５（シリカ
ゲル上、ベンゼン／酢酸（３：］））、Ｒｆ　Ｏ，５’
（シリカゲル上、メチル−エチルケトン／酢酸／ピリジ
ン／水（１４：１：２：１））で実施例３４の化合物に
一致する。 実施例】６５ ３−）リフエールメチルチオ−２−メチルプロパン酸の
製造ニー ３−メルカプト−２−メチルプロパンｅ１．２ｇとトリ
チルクロリド２．９ｇのメチレンクロリド５０　ｍｌ溶
液を室温に２時間保つ。この混合物を蒸気浴で２０分間
加温し、次いで減圧で蒸発乾個し。 残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、溶液を
酢酸エチルで洗浄する。水層をｐＨ３の酸性にし、酢酸
エチルで抽出する。有機層を乾燥し−６Ｍ　乾Ｅｌして
３−トリフェニルメチルチオ−２−メチルプロパン酸を
得た。Ｒｆ　Ｏ，８（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（
３：１））。 実施例１６６ ］−Ｃ３−（）リフェニルメチルチオ）−２−メチルプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリン・ｔｅｒｔ　ブチルエステ
ルの製造ニー 実施例１５０の方法で、３−Ｃ（４−メトキシフェニル
）メチルチオ〕−２−メチルプロパン酸の代すに３−ト
リフェニルメチルチオ−２−メチ／Ｌ、　フロパン酸を
用いて１−Ｃ３−ｒトリフェニルメチルチオ）−２−メ
チルプロパノイル）−Ｌ−プロリン・ｔｅｒｔ　ブチル
エステルを得た。 実施例１６７ ］−Ｃ３−（）リフェニルメチルチオ）−２−メチルプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリンの製造ニー３−トリフェニ
ルメチルチオ−２−メチルプロパン酸１．８９　トＮ、
Ｎｌ−カルボニルジイミダゾール０８ｇを攪拌しながら
室温でテトラヒドロフラン］Ｏｇ７に溶解する。２０分
後、この溶液をＬ−プロリン０．６ｇとＮ−メチルモル
ホリン１ｇとジメチルアセトアミド２０ｇ＋／の混合物
に加える。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮数
個し、残Ｍｊを酢酸゛エチルと１０係硫酸水素カリウム
水溶液の混合物に溶解する。有機層を分離し、乾燥して
？）Ｊ圧でｅ　ｋ４　数個し、］−［３−（）リフェニ
ルメチル千オ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロ
ＩＪンを得た。、Ｒｆ　　Ｑ、４　（シリカゲル上、ベ
ンゼン／酢酸（３：　１））、Ｒｆ　　１．０　（シリ
カゲル上、メチル−エチルケトン／酢酸／ピリジン／水
（１４：ｌ：２：１１　　）。 実施例１６８ 】−〔３−メルカプト−２−メチルプロパノイル１−Ｌ
−プロリンの製造ニー １−Ｃ’３−（）リフェニルメチルチオ）−２−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリン・Ｉｅｒｔ　ブチルエス
テル５ｇをアニソール５５　ｍｌオ、Ｊ：、　ｉＪ’　
）　Ｕフルオロ酢酸］　１．　Ｏｍｌの混合物に溶解す
る。室温で１時間保持した後、溶媒を減圧で除去し、残
渣をベンゼン：酢酸（７５：２５１で平衡させたシリカ
ゲルのカラムに適用し、同じ溶媒で溶離する、ＲｆＯ，
４０の成分に相当する分画（同じ系の薄層クロマトグラ
フィー・シリカゲル）を集めて濃縮数個Ｌ−１−Ｃ３−
メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン
を得り。ＲｆＯ，６２Ｃシリカゲル上、クロロホルム／
メタノール：酢酸ニアＪ（［５０：　４０　：　］　０
））の生成物は実施例３４の化合物に一致する。 実施例１６９ ３−　〔テトラヒドロピラン−２−イルチオ）−２−メ
チルプロパン酸の製造ニー ３−メルカプト−２−メチルプロパン酸２．４ｇおよび
新しく蒸留した２、３−ジヒドロ−４）（−ピラン１．
９１ｉ’のベンゼン６（Ｊｘｔ溶液に三フッ化ホウ素エ
ーテル錯化合物２．８ｇを加える。２時間後。 炭酸カリウム４ｇをｍえ、この混合物を攪拌して岡過す
る。ｌ慮液を濃縮数個して３−　（テトラヒドロピラン
−２−イルチオ）−２−７’チルプロパン酸を得た。 実施例１７０ １−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルチオ）−２
−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンの製造ニー 実施例１６７の方法で、３−トリフェニルメチルチオ−
２−メチルプロパン酸の代りに３−　（テトラヒドロピ
ラン−２−イルチオ）−２−メチルプロパン酸を用いて
１−Ｃ３−（テトラヒドロピラン−２−イルチオ）−２
−メチルプロパノイル）−１、−ブロリンヲ得た。Ｒｆ
　Ｏ，３（シリカゲル１、メチル−エチルケトン／酢酸
／ピリジン／水（１４：］：２：１１１゜ 実施例１７１ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー １−Ｃ３−Ｃテトラヒドロピラン−２−イルチオ）−２
−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン１ｇをメタノー
ル２５屏！および濃塩酸２５ｔｘｌの混合物に溶解し、
この溶液を室温で３０分間放置する。溶媒を減圧で除去
して１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンを得た。ＲｆＯ，３５（シリカゲル上、
ベンゼン／酢酸Ｃ３：１））、Ｒｆ　□、５　（シリカ
ゲル上、メチル−エチルケトン／酢酸／ピリジン／水（
］　４　：　］：２：］））の物質は実施例３４の化合
物に一致する。 実施例１７２ ３−アセトアミドメチルチオ−２−メチルプロパン酢の
製造ニー ３−メルカプト−２２メチルプロパン酸２．４ｇとＮ−
ヒドロキシメチルアセトアミド１８ｇをトリフルオロ酢
酸に溶解し、この溜液を室温で１時聞貯藏する。）　ｌ
フルオロ酢酸を減圧で除去し、残渣を水酸化カリウム上
で減圧で乾燥して３−アセトアミドメチルチオ−２−メ
チルプロパン酸ヲ得た。 実施例１７３ ］−４３−（アセトアミドメチルチオ）−２−メチルプ
ロパノイル］−Ｌ−プロリンの製造ニー実施例１７０の
方法で、３−　（テトラヒドロピラン−２−イルチオ）
−２−メチルプロパン酸の代りに３−アセトアミドメチ
ルチオ−２−メチルプロパン酸を用いて１−［３−（ア
セトアミドメチルチオ）−２−メチルプロパノイル〕−
１−−フロリンヲ得り。Ｒｆ（１２（シリカゲル上、ベ
ンセン／酢酸Ｃ３：　ｌ））　Ｒｆ　Ｑ、３　（シリカ
ゲル上、メｔルーエチルケトン／酢酸／ピリジン／水（
］４：１＝２：１】）。 実施例１７４ １−　（３−７＋ルヵプト−２−メチルプロパノイル１
１、−プロリンの製造ニー ］−［３−［アセトアミドメチルチオ）−２＝メチルプ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリン１，４ｇと酢酸ボ銀１．９
３ｆを酢酸２５ｍ１と水２５Ｉ１０混合物に溶解する。 蒸気浴上で１時間攪拌した後、硫化水素を、もはや硫化
水銀の沈殿が見られなくなるまで泡立てる。混合物を濾
過し、沈殿をエタノールで洗浄し、濾液を減圧で濃縮数
個して１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル
）−［、−プロリンを得た。Ｒｆ　　Ｑ、３５（シリカ
ゲル上、ベンゼン／酢酸（３：］））−Ｒｔ’ｏ、！５
　（シリカゲル上、メチル−エチルケトン／１％酸／ピ
リジン／水（１４：１：２：１））の物質は実施例３４
の化合物に一致する。 実施例１７５＝＝ ■−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリン・ｔｅｒｔ　ブチルエステルの製造ニー ３−メルカプト−２−メチルプロパン酸１．２ｇ（１０
ミリモル）とＬ−プロリン・ｔｅｒｔ　ブチルエフチル
１．７ｇ（１０ミリモル）のジクロロメタン２５Ｍｔ中
の冷（５℃）溶液に、ジシクロへキシルカルボジイミド
２２６ｇのジクロロメタン５　ｄ溶液を分けて加える。 室温で２時間後、酢酸５滴を加え、混合物を濾過し、濾
液油状残渣に蒸発させる。この残渣を石油エーテル−酢
酸エチル（３：１１２０ｍ１！に溶解し７石油エーテル
で調製した１５０ｓ＋１！シリカゲルカラムに適用する
。石油エーテル−酢酸エチル（１：］）で溶離した分画
は１−　（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリン・ｔｅｒｔ　ブチルエステル生成物を含
イ１する。この分画０．６ｇを五酸化燐上で減圧下に１
２時間乾燥する。Ｒｆ　Ｏ，６（シリカゲル上、ベンゼ
ン／酢酸（３：１））、Ｒｆ　Ｏ，８（シリカゲル上、
メチル−エチルケトン／酢ｅ／ピリジン／水（１４：］
：２：１１）。 実施例１７６ ］−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−１
・−プロリンの製造ニー 実Ｍ例１８Ｇの方法で、Ｊ−〔３−メルカプトプロパノ
イル）−Ｌ−プロリン・ｔｅｒｔ　ブチルニス“アルの
代りに１−　（３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン・ｔｅｒｔ　　ブチルエステルヲ用
い］−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリンヲ得り。ＲｆＱ。 ３５（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：］、］１、
ＲｆＱ、５（シリカゲル、メチル−エチルケトン／酢酸
／ピリジン／水（１４：１：２：１）１の物質は実施例
３４の化合物に一致する。 前記の実施例の何れかの最終生成物のセラミ体はＬ体で
はなくして出発アミノ酸のＤＬ体を用いて製せられる。 同様に、前記の実施例の何れかの最終生成物のＤ体はＩ
４体ではなくして出発アミノ酸のＤ体を用いて製せられ
る。 実施例１７７ １−（２−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンを
各１００■含有する］０００錠を次の成分から製造する
。 】−（２−メルカプト１０パノイル） −Ｌ−プロリン　　　　　　　　　　　ＩＱ□　　！！
コーンスターチ　　　　　　　　　　５０　９ゼラチン
　　　　　　　　　　　　　　　７．５１アビセル（Ａ
ｖｉｃｅｌ　）（微細結晶の七ルローヌ）　　　　　　
　　　　　　　２５　ｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　２．５９１−（２−メルカプトプロパノイル１
−Ｌ−プロリンとコーンスターチをゼラチンの水溶液で
混合する。この混合物を乾燥し微粉末に粉砕する。 アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを混合し顆
粒化する。次いでこれを錠剤に打錠し、活性成分を各１
００ｇＩｇ含有する１０００錠を得た。 実施例１７８ 実施例１７７において％　１−（２−メルカプトプロパ
ノイル１−Ｌ−プロリンの代りに１−（３−メルカプト
−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−■、−プロリン１０
０ｇを用いて】−（３−メルカプ）　−２−Ｄ−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリンを各１００■を含有する
１０００錠を製造した。 実施例１７９ 】−【２−メルカプトアセチル１−Ｌ〜プロリンを各２
００Ｈｉｇ含有する１０００錠を次の成分から製造した
。 １−　（２−メルカプトアセチル） −Ｌ−プロリン　　　　　　　　　　　　　２００　　
ｇラクトーヌ　　　　　　　　　　　１００　ｇアビセ
ル　　　　　　　　　　　　　１５０　ｇコーンスター
チ　　　　　　　　　　５０　　ｆステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　５ｇ１−（２−メルカプトアセチル
１−Ｌ−プロリン、ラクトーヌおよびアビセルを混合し
、次いでコーンスターチで混合する。乾燥混合物を打錠
機で打錠し、活性成分を各２００■を含有する５０５■
）釦′剤１０００錠を札だ。錠剤を色素として数色′＃
６含有するレーキを包含するメトセル（ＭｅＬｈｏｃｅ
ｌ　ｌ　Ｅ　］　５　（メｆルセルＯ−７）　（１）溶
液で錠剤を被覆して製剤した。 実施例】８０ ハ ンを各２５０　Ｎ含有する２ピースのｆ５１ゼラチンカ
ブ七ルは次の成分の混合物が充填される。 】−（２−メルカプトプロパノイル） −【４−プロリン　　　　　　　　　　　２５０　１４
９ステア１１ン酸マグネシウム　　　　　　７　ηｕｓ
ｐラクトース　　　　　　　　　１９３　ｑ実施例１８
】 注射液を次のように製造した。 １−　（２−メルカプトプロパノイル１＝１、−プロリ
ン　　　　　　　　　　　　　　５００　　’１ｇメチ
ルパラベン　　　　　　　　　　　５ｇプロピルパラベ
ン　　　　　　　　　　　１ｇ廓化ナトリウム　　　　
　　　　　　２５　　ｆｌ注射用水を加えて　　　　　
　　　　　５１活性物質、保存剤および塩化す）　ＩＪ
ウムを注射ｆＪ１水３１に溶解し１次いで容量を５１に
する。この溶液を、滅菌濾過器で濾過し、あらかじめ滅
菌したバイアル中に無菌的に奔填し、次いであらかじめ
滅菌したゴム栓で密閉する。各バイアルは。 注躬沼ｉのｍｌ当り活性成分１００■の濃度の溶液５屑
ｔを含有する。 実施例１８２ １−（２−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンの
代りに１．１’−４ジチオビス（２−Ｄ−メチル−３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリン１００を用い
実施例１７７と同様に処理して１．１’−〔ジチオビス
（２−Ｄ−メチル−３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ
−プロリを各１００’ｌｆ／含有する１０００錠を製造
した。 実施４！Ａ、１１７７．１７９．１８０または１８１の
活性成分の代りに前記各製造法の実施例で得られた生成
物を活性加分としてそれぞれ同様にホ１ノ剤を行なった
。 特許出願人　イー・アーＶ・ヌクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代理人弁理士青山　葆ほか１名 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ　２０７／１６　　　　　　　　　　　７２４２−
４Ｃ２１１／６０　　　　　　　　　　　７１３８−４
　Ｃ４０５／１２　　　　　　　　　　　８２１４−４
　Ｃ優先権主張　０１９７６年６月２１日■米国（ＵＳ
）■６９８４３２ ＠１９７６年１２月２２日■米国（ＵＳ）■７５１８５
１ ０発　明　者　ディピッド・ダブリュ・クツシュマン アメリカ合衆国ニューシャーシ ー・トレントン・レイク・ショ ア・ドライブ２０番アール・デイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、酸二に８ Ｒ２−３−（ＣＨ）ｎ−ＣＨ−ＣＯ−Ｎ　−ＣＨ−ＣＯ
   Ｒで示される化合物またはその塩の１種もしくはそれり
   士を活性成分とする血圧降下剤 〔式中、Ｒはヒドロキシ、ＮＨ２または低級アルコキシ
   を表わす。Ｒ１およびＲ４はそれぞれ水素、低級アルキ
   ル、フェニルまたはフェニル（低級）アルギルを表わす
   。Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル
   にこに置換基はハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
   コキシである。）、フェニル（低級１アルキル、ジフェ
   ニル（低級）アルキル、トリフコニル（低級）アルキル
   、低級アルキルチオメチル、フェニル（低ｉ　）アルキ
   ルチオメチル、低級アルカノイルアミトメ０　　　　　
   　　　　　Ｍ　　　　　　　　　ＭまたはＲ７を表わす
   。Ｒ３は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルを表わす
   。Ｒ５は低級アルキル、フェニルマタはフェニル（低級
   ）アルキルを表ワす。Ｒ６は低級アルキル、フェニル、
   置換フェニル（ここに置換基はハロゲン、低級アルキル
   または低級アルコキシである。）、ヒドロキシ（低級）
   アルキルまたはアミノカルボキシ（低級）アルキルを表
   わす。Ｒ７は式： 示される基を表わす。ＭはＯまたはＳを表わす。 ｍは】、２または３、ｎおよびＰはそわぞｔ′ＩＯ１】
   または２を表わす。〕。