HU185224B

HU185224B - Process for preparing 1-/8-quinolyl/-2-pyrrolidinone and acid addition salts thereof

Info

Publication number: HU185224B
Application number: HU802850A
Authority: HU
Inventors: Gordon L Hodgson; Thomas K Shumaker
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1979-11-30
Filing date: 1980-11-28
Publication date: 1984-12-28
Also published as: ES8203882A1; IT8050277A0; EP0030023A2; GR71918B; US4366158A; ES497242A0; KR830004293A; IL61580A0; ZA807467B; ATA582780A; IL61580A; IT1221040B; CA1156235A; JPS5699475A; AR228442A1; AT375363B; AU6495080A; FI803704L; GB2063868A; NZ195688A

Description

A találmány az új l-(8-kinolii)-2-pinoIidinon és savaddíeiós sói. valamint az e vegyüleleket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.

Úgy találtuk, hogy az (1) képletű vegyület, melynek kémiai neve l-(8-kinoiil)-2-pírrolidinon, és ennek savaddíeiós sói terápiás értékűek a fájdalom, gyulladás és láz kezelésében vagy megelőzésében.

Az egyszerűség kedvéért a jelen bejelentésben bármely, az (I) képletű vegyületre való hivatkozást úgy kell érteni, hogy az a savaddíeiós sóira való hivatkozást is magában foglalja.

Úgy találtuk, hogy az (I) képletű vegyületnek fájdalomcsillapító hatása van, amely kimutatható az ecetsavas vonaglási teszt („writhíng assay) segítségével, Koster és mts.: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 18, 412 (1959); Vinegar és ints.: Handbook of Experimenlal Pharmacology 50-2 (26. fejezet), Anti-inflammatory Drugs, Kiadó J. R. Vane és S. H. Ferreira (1978), továbbá a tripszin-hiperalgéziás módszer módosításával (Vinegar és ints.: Eur. J. Pharmacol 37, 23 (1976). E vonatkozásban az (1) képletű vegyület hasonló az acetaminophenhez, azonban különbözik az aszpirintől, mely az utóbbi próbában hatástalan. Úgy véljük továbbá, hogy az (I) képletű vegyület fájdalomcsillapító hatása eltér a morfin és kodein hatásától, mert naloxon nem gátolja, közvetlenül az agyba fecskendezve hatástalan, és a morfin-receptorhoz nem kötődik jelentős mértékben.

Úgy találtuk továbbá, hogy az (I) képletű vegyület patkányon erős és tartós, akut gyulladáscsökkentő hatást fejt ki, mely igazolható a carrageenin által előidézett mellhártyaizzadmány (pleuritis) tesztjével, Vinegar és mts.: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 151, 556 (1976), valamint a hátsó végtag carrageenin ödéma tesztjével, Winter és mts.: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. Ili, 544 (1962), Vinegar és mts.: J. Pharmacol Exp. Ther. 166, 96 (1969). Az (I) képletű vegyület nem gátolja a prosztaglandinciklooxigenázt, -peroxidázt és -lipoxigenázt, tehát véleményünk szerint nem „aszpirinszerü gyulladáscsökkentő. Az (I) képletű vegyület gyulladáscsökkentő hatása szempontjából az. acetaminophenhez hasonlít, úgy találtuk azonban, hogy hatékonyabb és gyulladáscsökkentő hatása (artösabb.

Úgy találtuk továbbá, hogy az (1) képletű vegyület az acetaminophenhez hasonlóan lázcsökkentö és hőmérsékletcsökkentő hatással is rendelkezik, mely kimutatható patkányon az élesztővel előidézett hőmérséklet-emelkedési (hipertermiás) próbával, Khalili-Varasteh és mts.: Arch. int. Pharmacodyn. 219, 149 (1976). Azt mondhatjuk tehát, hogy az (1) képletű vegyület csekély dózisainak adagolása megszünteti patkányok lázas állapotát, magasabb dózisok adagolása pedig patkányok normális testhőmérsékletét is csökkenti.

Az (I) képletű vegyület eddig kiértékelt hatásmódja és az előzőleg leírt gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsökkentö hatóanyagok hatásmódja közötti különbségek arra utalnak, hogy az (1) képletű vegyületnek különleges farmakológiái profilja lehel.

Az (1) képletű vegyület könnyen oldható például vízben vagy 0,1 n sósavban. E két oldószerben a bázis oldékonysága több, mint 50 mg/ml.

Gyógyászati célra csak az (1) képletű vegyületnek mind farmakológiai, mind gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói jöhetnek számításba, azonban az el nem fogadható sók is megfelelően felhasználhatók a bázis, vagy a bázis elfogadható sóinak készítésére, és nincsenek kizárva e találmány oltalmi köréből. A farmakológiai és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók magukban foglalják a következő savakkal alkotott sókat, de nem korlátozódnak ezekre: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, oxálsav, maletnsav, szalicilsav, p-toluolszulfonsav, borkősav, citromsav, melánszulfonsav, hangyasav, malonsav, naftalin-2-szulfonsav és benzolszulfonsav.

Az (I) képletű vegyület és sói bármely olyan módszerrel elkészíthetők, mely analóg szerkezetű vegyületek előállítására önmagában ismert.

(1) Az (I) képletű vegyület előállítására alkalmas egyik módszer abban áll, hogy, amint azt a továbbiakban leírjuk, egy (11) általános képletű vegyületet, vagy egy (III) általános képletű vegyületet, amelyekben X szokásos kilépő csoportot jelent, J. March: Advanced Organic Chemistry, 2. kiadás, 187. oldal, New York (1977), amilyenek a halogenidek, pl. a klorid vagy bromid; vagy hidroxi!-, -OR¹, iniidazolil-, szulfoxónium- vagy tozilcsoportot jelent; R¹ jelentése pedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen etilcsoport. Előnyösen alkalmazható (II) általános képletű vegyületek azok, melyekben a kilépő csoport halogénatom, így például klór- vagy brónatom, hidroxil- vagy tozilcsöport. Előnyösen alkalmazható (III) általános képletű vegyületek azok. melyekben a kilépő csoport -OR¹. E módszer egyik különösen előnyös formája abban áll, hogy egy, a fentiekben meghatározott (II) általános képletű vegyületet, különösen olyan (II) általános képletű vegyületet, melyben X jelentése klóratom, ciklizálunk.

A ciklizálás végrehajtható szobahőmérsékleten, vagy például 155-220 °C hőmérsékleten való hevítéssel. célszerűen oxigénmentes atmoszférában, például nítrogénáramban, célszerűen közömbös oldószerben. amilyen a tetrahídrofurán, diklórmetán, dietiléter, terc-butanol, xilolok vagy toluol és előnyösen katalizátor jelenlétében. A katalizátor megválasztása a ciklizálásban részt vevő (II) vagy (III) általános képletű vegyülettől függ. így például, ha a reakció során sav. például sósav szabadul fel, akkor bázisos katalizátort alkalmazhatunk oldószer nélkül vagy oldószerben, amely lehet víz vagy valamilyen alkohol, előnyösen butanol. Előnyösen hajtható végre e reakció fázisátvivő katalizátor, így például trietil-benzilammónium-klorid jelenlétében. oldószer nélkül, vagy olyan oldószerben, mint diklórmetán, dietiléter, xilolok vagy toluol, előnyösen diklórmetánban. Megfelelő bázisos katalizátorokra szolgálnak például a következők; alkálifémhidridek, -hidroxidok vagy -alkoxidok, így például kálium- vagy nátriumhidrid, kálium- vágy nátriunhidroxid, kálium-lerc-butoxid és lítium-diizopropilamid. Λ ciklizálás legelőnyösebben úgy hajtható végre, hogy vizes nátriumhidroxid-oldatot al-2. 185224 halmazunk trietil-benzilammónium-klorid jelenlétében, szobahőmérsékleten.

Ha X gyenge vagy lassan kilépő csoport, akkor a ciklizálás végezhető úgy, hogy X csoportot helyben átalakítjuk egy másik, megfelelőbb kilépő csoporttá. így pl. ha X jelentése hidroxilcsoport, akkor a reakcióelegybe tozilkloridot vihetünk be, abból a célból, hogy toziloxi-csoporttal (azaz megfelelőbb kilépő csoporttal) helyettesítsük a hidroxilcsoportot, és ígygyorsabban és tökéletesebben hajthassuk végre a ciklizálást.

(2) Az (I) képletű vegyüld előállítására alkalmas további módszer abban áll, hogy az (X) képletű N-(8-kinolil)-akrilsav-amidot alkalmas metilénezőszerrel, például trimetilszulfoxónium-jodiddal metilénezzük, és egyidejűleg ciklizáljuk hasonló módon, mint azt Metzger és mts. leírták, Angew. Chem. Int. Ed. 2, 624 (1963).

(3) Az (I) képletű vegyüld előállítására alkalmas egyik további módszer abban áll. hogy a (XI) képletű l-(8-kinolil)-2-iminopirrolidint hidrolizáljuk. A hidrolízis végrehajtható a szakember számára ismert, szokásos hidrolizáló ágensekkel, pl. úgy, hogy a vegyülethez vizet vagy híg vizes savat adunk.

A (XI) képletű vegyüld Kwok és mtsai módszere szerint készíthető, J. Org. Chem. 32, 738 (1967).

(4) Az (I) képletű vegyüld előállítására alkalmas egyik további módszer abban áll, hogy a (ΧΠ) általános képletű vegyületet a (ΧΠΙ) általános képletü, pirrolidinon aniont tartalmazó vegyülettel kondenzáljuk. A (XII) általános képletű vegyületben X jelentése standard kilépő csoport, amint azt fentebb meghatároztuk. A (XIII) általános képletű vegyületben M jelentése alkálifém vagy alkáliföldfém kationja, például Na⁺.

Az (I) képletű vegyüld vagy ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sói (a továbbiakban hatóanyag) alkalmazhatók a fájdalom, gyulladás és láz enyhítésére, kezelésére és megelőzésére emlős állatokon és emberen, így például a kővetkező esetekben: fejfájás, fogfájás, az általános fogászati beavatkozásokat követő fájdalom, szájsebészet és általános sebészet, menstruációs zavarok, izomfájdalmak, operálhatatlan rák következtében fellépő fájdalom, ízületi és perifériás idegbántalmak, reumás izületi gyulladás, reumás csigolyagyulladás, csontizületi gyulladás, köszvényes ízületi gyulladás és egyéb ízületi bántalmak, továbbá más, fájdalommal, gyulladással és lázzal járó állapotok.

A hatóanyagnak a fenti kóros állapotokban alkalmazásra kerülő mennyisége természetesen változik az adagolás módja, a kóros állapot és a kezelésnek alávetett emlős szerint, végső soron azonban az orvos megítélésétől függ. Emlősállat esetében a hatóanyag megfelelő, fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő és/vagy lázcsökkentő dózisa naponta 3-120 mg/leslsúly-kg határok közöli van; a hatóanyag átlagos dózisa ember esetében 15 mg/leslsúly-kg naponként.

Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor az összes súlyokat az (1) képletül bázisformára vonatkoztatjuk; ennek savaddiciós sói esetében a menynyiségeket arányosan növeljük. Előnyös, ha a kíván: dózist kettő-négy részre elosztva adagoljuk a nap folyamán megfelelő időközökben. így, ha három részdózist alkalmazunk, akkor ezek mindegyikének I 40 mg (bázis) testsúly-kg határok között kell lennie; az átlagos részdózis ember esetében 5 mg (bázis) testsúly-kg.

Bár fennáll a lehetőség arra, hogy a hatóanyagot önmagában, mint egyedüli hatóanyagot adagoljuk, sokkal előnyösebb a hatóanyagot formulázott gyógyszer formájában alkalmazni. A találmány szerinti készítmények, mind állatgyógyászati, mind embergyógyászati alkalmazás esetében magukban foglalják a hatóanyagot egy vagy több, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal és célszerűen bármely más terápiásán aktív anyaggal együtt. A vivőanyag(ok)nak „gyógyszerészetileg elfogadhatóidnak” kell lenni olyan értelemben, hogy összeférhető legyen a formulázott készítmény többi anyagaival, és ne legyen ártalmas a gyógyszer fogyasztójával szemben. A többi, terápiásán aktív anyagok közölt szerepelhetnek koffein vagy egyéb fájdalomcsillapítók, gyulladáscsökkentők és lázcsillapítók, így például aszpirin és kodein.

A formulázott készítmények olyan készítmények, melyek szájon át, végbélen át vagy parenterális úton való alkalmazásra megfelelőek (beleértve a szubkután, intramuszkuláris és intravénás alkalmazást is).

A formulázott készítmények célszerűen a dózisegység formájában készíthetők, bármely, a gyógyszerészeiben jól ismert módszer segítségével. Valamernyi módszer magában foglalja azt a lépést, amelynek során a hatóanyagot társítjuk a vivőanyiggal, amely egy vagy több segédanyagot tartalmaz. A formulázást általában úgy végezzük, hogy a hatóanyagot egyenletesen és bensőleg összekeverjük egy cseppfolyós vivőanyaggal, vagy egy finoman elosztott, szilárd vivőanyaggal, vagy mindkettővel, és ezt követően, ha szükséges, a terméket a kívánt formulázott készítménnyé alakítjuk.

A találmány szerinti, szájon át való adagolásra alkalmas készítmények lehetnek különálló egységek. például kapszulák, pirulák, tabletták vagy pasztillák, melyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; lehetnek por alakban vagy szemcseformában; és lehetnek oldatban vagy szuszpenzióban, víztartalmú vagy nem vizes folyadékformában. így például szirup, elixir vagy ital (potio) formájában, vagy olaj/víz emulzió, illetve νίζ/olaj emulzió formájában. A hatóanyag megjelenési formája lehet továbbá electuarium (szirupos orvosság), labdacs vagy paszta.

A tabletta készíthető préseléssel vagy öntéssel, célszerűen egy vagy több segédanyaggal; a préselt tablettákat úgy készíthetjük, hogy a műveletet alkalmas géppel hajtjuk végre, melynek során a hatóanyag szabadon áramló formában, így pl. porformál an vagy szemcseformában van, előnyösen őszszekeverve kötő-, kenőanyaggal, közömbös hígítószerrel. felületaktív vagy diszpergáló anyaggal. A tabletták öntését megfelelő géppel végezhetjük, a porított hatóanyag és valamilyen megfelelő vivőanyag keverékével.

Szirupot úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot

185 224 koncentrált, vizes cukoroidathoz, például nádcukor, segédanyagot tartalmazó vizes oldatához adjuk. Ilyen segédanyagok például az aromaanyagok vagy egy olyan anyag, mely gátolja a cukor kikristályosodását vagy olyan anyag, amely megnöveli bármely más, az oldatban jelenlevő anyag oldhatóságát, így például több hidroxilcsoportot tartalmazó alkohol, például glicerin vagy szorbit.

A végbélen át történő adagolásra alkalmas készítmények formája lehet végbélkúp, melyei a szokásos vivőanyaggal, így például kakaóvajjal készíthetünk.

A parenterális adagolásra alkalmas készítmények formája célszerűen a hatóanyag steril, vizes oldata, mely előnyösen izotóniás a kezelendő egyén véréhez viszonyítva.

A fentebb említett anyagokon kívül a találmány szerinti készítmények magukban foglalhatnak egy vagy több járulékos anyagot, így például hígítószereket, pufTeranyagokat, ízesítöanyagokat. kötő-, felületaktív, tömörítő, kenő- és konzerváló (beleértve antioxidáns) és ezekhez, hasonló anyagokat.

Az alábbi példák célja az, hogy a találmányt megvilágítsák, de semmiképpen sem jelentik annak korlátozását.

I. példa

- ( 8-Kinolil) -2-pirrolidinon g (0,17 mól) 8-aminokinolin és 40 ml γbutirolakton elegyét száraz nitrogénáramban 200 °C hőmérsékletű olajfürdőn 5 napon át keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet diklórmetán és hig, sósav között megosztjuk. A vizes fázist közömbösítjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, csontszénnel derítjük, aluminiumoxidon és CELIT-en (kereskedelmi név) szűrjük, dÍklórmctánnalTnossuk.és az oldatot vákuum bán betöményitjük. Az így kapott olaj -19 ’C hőmérsékleten való hosszas állás során megszilárdul, és a szilárd anyag éter-pentánelegyböl való átknstályosítás után nyers l-(8-kinolil)-2-pirrolidÍnon'. ad. Diklónnetán-éter-pentán elegyböl való átkristályositás után 5,4% hozammal kapunk l-(8-kinolil)-2-pirrolidinont, o. p.; 121,5-122 ’C.

Elemzési eredmény C₁₃H,H₂ N₂O összegképlet alapján:

számított: C = 73,56%; H = 5,70%; N -= 13,20%; talált: C = 73,55%; H - 5,68%; N = 13,08%.

Vékonyréíegkromatográfia (VRK): 100-200 pg anyagot csepegtetünk F254 szilikagéllel (EM Reagents) bevont üveglemezre, és a kifejlesztést kloroform-metanol 95: 5 arányú elegyével végezzük. Egy foltot kapunk, R_f 0,33 (bevonatos tartályban), illetve R_r 0,60 (bevonat nélküli tartályban).

Mágneses magrezonancia színkép (NMR): ¹³C (ppm TMS-re d^ö-DMSO-ban, integrál, asszignáció): 174.59, 20, C = 0; 150,23. 81, C2; 143,63, 9, C8A vagy C8; 136,48, 100, C4; 136,48, 10, C8a vagy C8; 128,95, 25, C4a; 128,57, 78, C5; 127.47, 81, C6; 127,28, 56, C7; 121,69, 80, C3. Ή (ppm TMS-re CDCl,-ban, csúcsok száma, J,_lz. asszignáció): 8,91, 4, J ,.₄ = 1,8, H2; 8,18, 4, H4; 7,78, m, H7; 7,73, m, J_{5 7} = 1,9, H5; 7,58, m, J₆₇ = 8,4 és

J₅.₆ = 7,6, H6; 7,42, 4, J₂₃ = 4,2 és J₃.₄ = 8,3, H3, 4.13, 3, H,; 2,72, m, J._{l b} j_b= 7,2, H_c; 2,32, m, H_b.

A csatolási állandók és a kémiai eltolódások értékeit spingerjesztéssel kaptuk.

2. példa

1-( 8-Kinolil)-2-pirrolidinon

Káliumhidrid olajos szuszpenzióját nitrogénatmoszférában száraz pentánnal mossuk. így viszszamarad 2,5 g (0,062 mól) káliumhidrid, melyet 25 ml száraz tetrahidrofuránnal fedünk. A káliumhidrid szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5 g (0,035 mól) 8-aminokinolin és 25 ml száraz tetrahidrofurán oldatát keverés közben, majd ezt követően 25 ml hexametil-foszforsavtriamidot teszünk hozzá. Szobahőmérsékleten keverjük I órán át, majd jégbe hűtjük, és hozzáadjuk 2,8 ml (0,036 mól) γ-butirolakton és 10 ml száraz tetrahidrofurán elegyét, s utána I órán át keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és hozzáadjuk 8 g (0,042 mól) p-toluolszulfonsavklorid és 10 ml tetrahidrofurán elegyét. A keveréket jégvizbe öntjük, szűrjük, és a pH-t 3,5-re állítjuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk, és a 8-aminokinolin nyomainak eltávolítása végett réz(II)kiorid oldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk, vákuumban betöményitjük, és a maradékot éter-pentán elegyböl átkristályosítjuk. így 5,4% hozammal jutunk l-(8-kinolil)-2-pirrolidinonhoz, mely VRK és NMR alapján összehasonlítva azonos az 1. példa szerint készített termékkel.

3. példa ]-(8-Kinolil )-2-pirrolidinon „A lépés: 4-klór-N-(8-kinolil)-vajsavamid előállítása g (0,069 mól) 8-aminokinolin és 10 ml (0,072 mól) trietilamin 40 ml száraz teífahidrofuránnai készített oldatához szobahőmérsékleten kb. 0,07 mól 4-klórvajsavkloridot csepegtetünk, amíg a reakcióelegy zöld színe sárgára változik. A keveréket szűrjük, és a szilárd anyagot (trietilamin hidroklorid) tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban, 15 Hgmm nyomáson betöményítjük, diklórmetánban való oldás után alumíniumoxidon szűrjük, betöményitjük, és a kapott terméket éler-petroléter elegyböl áíkristályositjuk. így 53,, hozammal nyerjük a 4-klór-N-(8-kinolií)vajsavamidol, melynek analitikai mintája átkristályosítás után 62-63 ’C-on olvad.

Elemzési eredmény C₁₃H_]3N₂C1O összegképlet alapján:

számított; C = 62,77%; H = 5,27%; N = 11,27%; Cl = 14,26%;

Talált: C - 62.71%; H = 5,27%, N = 11,16%; Cl = 14,25°,,.

„B lépés: l-(8-Kmoli!)-2-pirrolidinon előállítása

2,5 g (0,01 mól) 4-klór-N-(8-kino!il)-vajsavamid, 0,115 g (5 mól%) benzil-trieíilammónium-klorid és 30 ml diklórmetán elegyét szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 10 ml 30%-os vizes nátri4

185 224 umhidroxid-oldalol és a keverési 16 órán át folytatjuk. Utána a reakeióelegyet diklórmetánnal hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfálon szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot diklórmetán-petroléter elegyből átkristályositva 90% hozammal kapunk l-(8kinolil)-2-pirrolidinont, mely VRK és NMR alapján összehasonlítva azonos az 1. példa szerint készített termékkel.

4. példa

1-(8-Kinolil) -2-pirrolidinon

388,0 g 4-klórvajsavkloridot adunk 40 °C hőmérsékleten 3396,5 g technikai minőségű 8-aminokinolin, 278,3 g trietilamin és 2 liter dimetoxietán oldatához. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet betöményítjük, majd 25-30 °C hőmérsékleten 2486 g 13%-os, kálium-terc-butoxidot tartalmazó terc-butanolos oldatot adunk hozzá. Két óra múlva az elegyet híg sósavval közömbösítjük. Az oldószer részleges eltávolítása után nyert pépes terméket háromszor extraháljuk diklórmetánnal. A kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A maradékhoz 1 liter étert adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott terméket szűrjük, és vákuumban szárítjuk. így l-(8-kinolil)-2-pirrolidinonhoz jutunk.

A terméket DARCO G-60 (kereskedelmi név) aktivált csontszén alkalmazásával acetonból átkristályosítva 87,5% hozammal, fehér kristályok formájában kapjuk az l-(8-kinolii)-2-pirrolidinont, ο. p.: 122-125 °C. Szilikagél lemezen, kloroformmetanol 95 : 5 arányú keverékével futtatva egy 0,56 R_f értékű foltot kapunk.

5. péhla l-(8-Kinolil)-2-pirrolidinon

9,5 g γ-butirolakton, 14,4 g technikai minőségű 8-aminokinoIin, 1,90 g p-toluolszulfonsav-monohidrát és 15 ml xilol (izomerek elegye) keverékét Dean-Stark vízcsapda alkalmazásával visszafolyós hütő alatt forraljuk (a csapdát előre megtöltjük xilollal). Egy óra eltelte után 9,0 g γ-butirolaktont adunk hozzá és további 2 órán át forraljuk. Az elegyet körülbelül 15 Hgmm nyomáson vákuumban betöményítjük, és a maradékot 100 ml forró etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetát-oldat lehűlése után kivált szilárd anyagot acetonból átkristályosítva l-(8-kinolil)-2-pirrolidinonhoz jutunk, ο. p.: 119-123 ’C, mely VRK alapján összehasonlítva azonos az I. példa szerint készített termékkel.

6. példa l - (8-Kinolil)-2-pirrolidinon

4.3 g γ-butirolakton, 7,2 g 8-aminokinolin és 0,7 g cinkklorid keverékéi autoklávban 20 órán ál 225 C hőmérsékleten hevítjük. Lehűlés után a veakcióelegyet kloroform és 0,2 n sósav között megoszlatjuk. A vizes fázist nátriumhidroxiddal lúgosítjuk. majd diklórmetánnal exlraháljuk. A diklórmelános fázist F1LTROL No 1 (kereskedelmi név) kezelés után vákuumban beszárítjuk. így l-(8-kinolil)-2-pirrolidinont kapunk, mely VRK alapján ösz5 szehasonlítva azonos az 1. példa szerint készített termékkel.

7. példa l - ( 8-Kinolil)-2-pirrolidinon

0 g 8-aminokinolin hidroklorid és 4,3 g γ-butirolakton keverékét nitrogénáramban 2 órán át olajfürdőn 200 °C hőmérsékleten keverjük. Kátrányos maradékot kapunk, mely l-(8-kinolil)-2¹⁵ pirrolidinont tartalmaz, és ez a VRK alapján összehasonlítva azonos az 1. példa szerint készített termékkel.

, ⁸- pM<^ia ^z l-( 8-Kinolil) -2-pirrolidinon-hidroklorid

3.5 g (0,016 mól) l-(8-kinoliI)-2-pírrolidinonból és 1 20 ml vízmentes éterből oldatot készítünk úgy, hogy diklórmetánt adunk hozzá és melegítjük. Utá²⁵ na í z. oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és fölöslegben vett éleres sósav-oldattal kezeljük. Gumiszerü terméket kapunk, mely dörzsölés hatására megkrislályosodik. A kapott terméket etilacetátetanol elegyből átkristályosítva 61% hozammal ju30 tünk l-(8-kinolil)-2-pirrolidinon hidrokloridhoz, bomláspont 215-218 ’C (némi bomlás már ennél alacsonyabb hőmérsékleten is észlelhető). E termékből átkristályosítás útján kapott analitikai minta bomláspontja 216-220 ’C (némi bomlás már alacsonyabb hőmérsékleten is észlelhető), és a VRK elemzés alapján egységes. Elemzési eredmény C₁,H,3CIN₂O összegképlet alapján: (molekulasúly 248,71) számított: C = 62,77%; H = 5,27%; N = 11,27%; talált: C = 62,72%; H = 5,26%; N = 11,39%.

Ibolyántúli színkép (CH.,OÍ4) λ,_ηι1, 215 nm (váll), 231 '(cl.09x 10), 289 (ε2,6χ 10³),302 (ε2,9χ 10³), 314 (ε2,5 x 10³).

Infravörös színkép (nujol) v_m.„ 1680 cm '. NMR (D₆-DMSO) 52,5 (m, 6H); 3,98 (t. 2H); 8,i (m, 4H); 9,15 (m, 2H); 11,53 (s, széles, 2H).

9. példa l - (8-Kinolil)-2-pirrolidinon

2,0 g (13.9 mmól) 8-aminokinolin és 2.0 g (13,9 mmól) 4-brómvajsavnitril és 20 ml 2-metoxietánol keverékét nitrogénáramban 24 órán át visszafolyós hűtővel forraljuk. Néhány csepp vizet adunk hozzá a képződött l-(8-kinoliI)-2-iminopirrolidin hidrolízise céljából, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot 50 ml dietiléterrel átdolgozzuk. és dckanlálunk. Az éleres oldatot szobahőmérsékleten állni hagyva, 0,65 g 1 -(8-kinolil)2-pirrolidinon válik le, o. p.: 119-121 ’C. Az éterben oldhatatlan olajat acétonban feloldjuk, szűrjük, és az. éteres anyalúggal egyesítjük. Az oldószert bepároljuk. a maradékot diklórmetánban oldjuk és előbb 30° ,,-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd

-5185224 vízzel mossuk. A vizes rétegei ismételten extraháljuk diklónnelánnal, a diklórmetános fázisokat egyesítjük, szárítjuk, majd a szárítószer kiszűrése után bepároljuk. A félszilárd maradékot éterrel átdolgozzuk, és a keveréket szűrjük. így 0,40 g l-(8-kinolil)-2-pirrolidinont kapunk, ο. p.: 118-120 ’C. Állás után az éteres anyalúgból 0,50 g második generációjú terméket különíthetünk el o. p.: 119-120 ’C. Az összes hozam 1,55 g (52%).

10. példa

1-(8-Kinolii)-2-pirroiidinon

2,0 g (13,9 mmól) 8-aminokinoIin, 2,7 g (13,9 mmól) 4-brómvajsav etilészter és 20 ml 2-metoxietanol elegyét 71 órán át visszafolyós hütő alatt forraljuk, nitrogénáramban, A reakció előrehaladását VRK segítségével ellenőrizzük (szilikagél/ (dietiléter). Egy óra elteltével az elegyben 8-aminokinolin (R_r0,79), a köztitermék (R, 0,88) és nyomnyi mennyiségű l-(8-kinolil)-2-pirrolidinon (R, 0,04) figyelhető meg. Ezzel szemben a 71 óra forralás után a VRK 8-aminokinolint, egy lassabban elmozduló foltot és l-(8-kinolil)-2-pirrolidinont mutat. Ekkor az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml dietiléterrel átdolgozzuk, és dekantálunk. Az éteres oldatból 85 ’C hőmérsékleten 2 napi állás után kristályos formában válik ki a nyers l-(8-kinolil)-2-pirrolidinon, o. p.: 109-118 ’C. Hozam l g (34%), VRK és NMR alapján összehasonlítva azonos az 1. példa szerint készített termékkel.

11. példa

I-( 8-Kinolil) -2-pirrolidinon

3,2 g (0,018 mól) l-(2-aminofenil)-2-pirrolidinon (J. Chem. Soc. C 1969, 1444), 2,5 g (0,011 mól) arzén (V)-oxid, 4,0 ml tömény kénsav és 1,3 ml víz elegyét 70 °C hőmérsékletre hevítjük, és erélyes keverés közben 2,5 ml (0,037 mól) akroleinl csepegtetünk hozzá olyan iramban, hogy az elegy hőmérséklete a 95 ’C hőmérsékletet nem lépi túl. Ezt követően az elegyet 1 órán át 95-115 °C-on tartjuk keverés közben, nilrogénáramban. A terméket vízbe öntjük, és a pH-t 6-ra állítjuk tömény ammóniumhidroxiddal. A vizes oldatot diklórmetánnal extraháljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. így olajszerü anyaghoz jutunk, melyet oszlopkromatográfiával (200 g SILICA GÉL 60, kereskedelmi név) különítünk el. Az olajat először aceton és etilacetát 30 ; 70 arányú keverékével, majd acélon és etilacetát 50 : 50 arányú keverékével, végül acetonnal eluáljuk. Az aceton és etilacetát 50 : 50 arányú keverékével kapott és az acetonos eluátumból az oldószert eltávojítva VRK elemzés szerint homogén, szilárd anyagot kapunk. Ennek acelonböl való átkristályosílása után 21% hozammal jutunk l-(8-kinolil)-2-pirrolidinonhoz, ο. p.: 121-122 ’C. Egy minta VRK és NMR vizsgálata, továbbá elemanalizis igazolta, hogy ez az anyag azonos az 1. példa szerint készített termékkel.

12. példa

-(8-Kinolil)-2-pirrolidinon „A” lépés: N-(8-kinolil)-akrilsavamid előállítása

14,4 g (0,1 mól) 8-aminokinolin, 15 ml (0,11 mól) trielilamin és 50 ml száraz tetrahidrofurán elegyéhez 0 °C-on nitrogén-atmoszférában 8,5 ml (0,1 mól) akrilsavklorid és 25 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a szürletet megoszlatjuk diklórmetán és víz között. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó olajat etilacetátban oldjuk, csontszénnel derítjük, ismét szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajhoz oltókristályt teszünk, és — 18 ’C-ra hütjük. A megszilárdult tömeget petroléterrel átkeverjük és szűrjük. így 15,7 g nyerstermékhez jutunk, mely kielégítően tiszta a további műveletekhez. Acelon-pentánból való átkristályositással analitikai tisztaságú N-(8-kinoiií)-akriísavamídol nyerünk, o. p.: 76,5 78,5 C.

Elemzési eredmény Ci₂H,₀N₂O összegképlet alapján:

Számított:C = 72,71%;H = 5,08%; N = Í4,Í3%;' talált: C = ' 72,85%; Η'=='5,07%ΤΝ^Π4,ίΙ%% „B lépés: l-(8-kinolil)-2-pirrolidinon előállítása

Körülbelül 0,03 mól káliumhidridet körülbelül 50 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk 0 ’C-on, nitrogén-atmoszférában. A keverékhez kis mennyiségű szilárd trimetil-szulfoxónium-jodídot, majd ezt követően néhány milligramm N-(8-kinolin)-akrilsavamidot adunk, katalizátorként a trimetil-szulfoxónium-jodidnak dimetil-szulfoxóniummetiliddé való gyors átalakítása céljából. A reakció sebességét a buborékolón kiáramló hidrogéngáz eltávozásával figyeljük, A többi trimetil-szulfoxóráum-jodidot (összesen 3,8 g, 0,017 mól) szilárd formában adjuk hozzá, majd 0 “C-on addig keverjük, amíg a hidrogéngáz fejlődése lelassul. A többi N-(8-kinolil)-akrilsavamidot (összesen 3,0 g, 0,015 nőt) 100 ml száraz tetrahidrofuránban oldva 2,5 óra alatt csepegtetjük a reakcióelegyhez. A sárgára színeződött elegyet 30 órán át szobahőmérsékleten keverjük.

Ezután a reakciót kb. 2 ml terc-butanollal leállítjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük és a kapott szerves oldatot bepároljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiával (kb. 200 g SILICA Gél 60, kereskedelmi név) elválasztjuk. Eluálás céljára először 0,5 liter petrolétert, utána 6 liter 50%-os pelroléter-aceton keveréket, végül 1 liter acetont használunk. Az 50%-os petroléter-aceton keverék utolsó frakcióit, és az. acetonos eluálás első frakcióit egyesítjük, bepároljuk. így 24% hozammal jutunk l-(8-kinolil)-2-pirroIidinonhoz, o. p.: 120-121,5 ’C. Ez az anyag VRK, NMR és elemanalízis alapján azonos az 1. példa szerint készített termékkel.

13. példa l-( 8-Kinolil)-2-pirrolidinon (

8.51 g (0,1 mól) pirrolidint 60 ml száraz dimetilszulfoxidban oldunk és keverés közben 4,79 g (0,1 mól) nátriumhidridet adunk hozzá 50%-os ásvány'-61

185 224 olajos szuszpenzió formájában, majd a keverékei enyhén melegítjük. Exoterm reakció következik be 80 °C-on, utána a keveréket lehűtjük. A pirrolidinon-nátriumsó így nyert szuszpenziójához 8.18 g (0,05 mól) 8-klórkinolint teszünk, és a keveréket 20 órán át 100-120 °C-on hevítjük. VRK ellenőrzés (szilikagél, futtató elegy ecetsav- és acetonitril 7 : 3 arányú keveréke) mutatja, hogy a 8-klórkinolin foltja (R_r 0,62) eltűnik, és több inás folt mellett megjelenik az l-(8-kinolil)-2-pirrolidinon foltja (R, 0,19).

A J példa Injekció készítése

Alkatrészek: Ampullánkéitól mennyiség:

l-(8-Kinolil)-2-pírrolidinon 325,0 mg nátriumklorid 8,5 mg injekciós célra alkalmas tisztaságú víz 1,0 ml-ig

A finoman elporitott hatóanyagot és a nátriumkloridot feloldjuk az injekció készítésére alkalmas vízben, az oldatot szűrjük és autoklávban sterilizáljuk.

B) példa

Végbélkúp készítése

Alkatrészek: Kúponként! mennyiség:

l-(8-kinolil)-2-pirrolidinon 325,0 mg kakaóvaj 2,0 g-ig vagy Wecobee alapanyag (Wecobee egy hidrogénezett karbonsav kereskedelmi neve).

A finoman porított hatóanyagot a megolvasztott kúpalapanyaggal (kakaóvaj vagy Wecobee alapanyag) elkeverjük, öntőformába öntjük és kihűlni hagyjuk. így a kívánt végbélkúphoz jutunk.

C) példa Szirup készítése

Alkatrészek: Mennyiség 5 ml-ben:

l-(8-kinolil)-2-pirrolidinon 325,0 mg glicerin 500,0 mg nádcukor 3500,0 mg metilparaben 5,0 mg nátriumbenzoát 5,0 mg cseresznyearoma 0,005 ml színezőanyag tetszés szerint víz 5,0 ml-ig

A glicerint, nádcukrot, metilparabent és aromát egyesítjük a víz teljes mennyiségének 70%-ával. A nátriumbenzoátot, színezőanyagot és a hatóanyagot a víz hátralevő részében oldjuk, a két oldatot összekeverjük, derítjük és szűrjük.

Dj példa Tabletta készítése

Alkatrészek: Tablettánként! mennyiség (mg) l-(8-kinolil)-2-pirrolidinon 325,0 tejcukor 125,0 búzakeményítő 50.0 polivinilpirrolidon 3,0 sztearinsav 1,0 maguéziumsztearát 1,0

A halóanyagoi finoman megporítjuk és bensőleg összekeverjük a porított tejcukorral, búzakeményítövel. polivinilpirrolidonnal. magnéziumsztearáttal cs sztearinsavval. Ezt követően préseléssel végezzük a formulázást úgy, hogy 505 mg súlyú tablettát kapjunk.

Ej példa

Kapszula készítése

Alkatrészek: Kapszulánként! mennyiség (mg):

l-(8-kinolil)-2-pirrolidinon 325,0 tejcukor 174,0 búzakeményítő 174,0 sztearinsav 2,0

A finoman megporított hatóanyagot összekeverjük a porított laktózzal, búzakeményítővel és sztearinsavvak és zselatinkapszulákba töltjük.

I. példa

A fájdalomcsillapító hatás vizsgálata

A. ) Az ccetsavas vonaglási próba (writhing test) (AAWT)

A Koster és mis. (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 18, 412 (1959)). továbbá Vinegar és mts. (Handbook of Experimental Pharmacology 50-2 (26. fejezet), Anti-inflimmatory Drugs, kiadó: J. R. Vane és S. H. Ferre ra (1978)) által leírt ecetsavas vonaglási tesztet egyrészt egereken, másrészt patkányokon hajtottuk végre, az (f) képletü vegyület enyhe fájdalomcsillapító hatásának kimutatása céljából. Az összehasonlítással nyert eredményeket az I. táblázat tartalmazza.

B. ) Tripszin-hiperalgéziás teszt (THA)

Ez i próba mennyiségileg méri a fájdalomcsillapító hatást, és lényege az, hogy a gyulladáscsökkentő hatással rendelkező vegyületek hatása nem befolyásolja az eredményeket. A Vinegar és mts. által [Eur. .1. Pharmacol, 37, 23 (1976)] leírt eljárást alkalmaztuk az (I) képletü vegyület és más, ismert fájdalomcsillapítók hatásának kimutatására. A fájdalomcsillapító hatóanyagokat a tripszin beadása után 30 perccel adagoltuk. Ezenkívül a Vinegar ál al leírt teszt módosítását is elvégeztük úgy, hogy a fájdalomcsillapító hatóanyagot beadtuk, s ezulái- 15 perccel az állat talpába tripszint fecskendeztürk (0,10 ml 10%-os tripszin-oldatot pirogénmentes vízben). Mindkét hiperalgéziás próbában a tripszin befecskendezése után 60 perccel pontozásos módszerrel határoztuk meg a fájdalom mértékét. A módosítás célja az volt, hogy a teszt érzékenységét a hatóanyagok enyhe fájdalomcsillapító hatásának kimutatása céljából megnöveljük. Az összehasonlítással nyert eredményeket az I. táblázat tartalmazza.

Az eredményeken kívül úgy találtuk, hogy a Vinegar illái leírt módszer szerint mérve 75 mg/kg p. ο. (1) képletü vegyület fájdalomcsillapító hatása 10.8 óán ál tart. Ez az érték azt az időtartamot (órákban) jelenti a tripszin befecskendezése előtt adagolt hatóanyag beadásától számítva, amelynek során a hiperalgézia gátlása 40_o-ra csökken.

-7185 224

/. Táblázat

A fájdalomcsillapítást mérő tesztek eredményei (Az összes eredményeket ED₅₀ rng/kg formájában fejeztük ki)

Teszt	(I) képletü vegyület	Aszpirin	Acetaminophen
A) Ecetsavas vonaglási próba (AAWT) egér, p. o.	99 ±9,8	137 ± 16,9	216±38,4
B) Tripszin-hiperalgéziás teszt (publikált THA) patkány, p. o.	37 ±7,8	180-ban hatástalan	360
B) Tripszin-hiperalgéziás teszt (módosított THA)	13± 1,8	180-ban hatástalan	95±17,2
A) Ecetsavas vonaglási próba	22± 2,1	31 ±3,4	127 ±16,6

(AAWT) patkány, p. o.

II. példa

Akut gyulladáscsökkentő hatás vizsgálata

A. Carrageenin-mellhártyaizzadmány teszt (CPA)

A Vinegar és mts. által [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 757, 556 (1976)] leirt eljárás segítségével az (I) képletü vegyület akut gyulladáscsökkentő hatását patkányon összehasonlítottuk ismert gyulladáscsökkentő gyógyszerek hatásával. Két próbát végeztünk; az első kísérletben meghatároztuk minden egyes, gyógyszerrel kezelt csoportban a 3 óra alatt kiválasztott izzadmány átlagos térfogatát és az oldószerrel kezelt kontroli-állatokhoz viszonyítva a százalékos gátlást kiszámítottuk. Az ED₅₍₎ az a dózis, mely a 3 óra alatt kiválasztott izzadmány térfogatának 50%-os csökkentéséhez szükséges. A második kísérletben mennyiségileg megállapítot25 tűk a mobilizált neutrophil sejtek számát, és kiszámítottuk az oldószerrel kezelt kontroli-állatokhoz viszonyított százalékos gátlást. Az ED_S0 az a dózis, mely a 3 órában mobilizált neutrophilek számának 50%-os csökkentéséhez szükséges.

B) A hátsó végtag carrageenin ödéma tesztje (CHOA)

A Winter és mts. által leírt [Proc. Soc₂ Exp. Bioi. Med. 7/7,544 1962)] és Vinegar és mts. által módosított [J. Pharmacol. Exp, Ther. 166, 96 (Í969)J 35 eljárás segítségével megvizsgáltuk az (I) képletü vegyület és ismert gyulladáscsökkentő gyógyszerek akut gyulladáscsökkentő hatását patkányon. Az eredményeket a II. táblázat tartalmazza.

II. táblázat

Az akut gyulladáscsökkentő hatás vizsgálati eredményei (Az összes eredményeket ED₅„ mg/kg formájában fejeztük ki)

Teszt	(I) képletü vegyület	Aszpirin	Acetaminophen
A) Carrageenin-mellhártyaizzadmány teszt (CPA) 3 órás térf. p. o.	20 ±4,3	28 ±3,2	172 ±22,4
A) Neutrophilek 3 órában (CPA) p. 0.	37 ± 10.4	75 ±7,5	189 ±48,6
B) A hátsó végtag carrageenin ödéma tesztje (CHOA)	54±31,6	145 ±74,0 2.15 ±32,3

Ezen eredményeken kívül azt találtuk, hogy az (1) képletü vegyületnek a carrageenin-mcllhártyaizzadmány tesztben mért akut gyulladáscsökkentő hatása 80 mg/kg p. o. adagolása után 9 órán át tartott, viszont 220 mg/kg p. o. acetaminophen adagolása után mindössze 2 órán át mutatkozott hatás; Ez az érték azt az időtartamot (órákban) jelenti a carrageenin befecskendezése előtt adagolt hatóanyag beadásától számítva, amelynek során a 3 órás mellhártyaizzadmány térfogatának gátlása ,

40₍,-ra csökkent.

-8185 224 /77. példa és ismeri lázcsökkentő gyógyszerek lázcsillapító

A Ιά-csökkentő hatás vizsgálata hatását patkányon. Az eredményeket a III. táblázat tartalmazza.

Az élesztővel előidézett hőmérsékletemelkedési próbát alkalmaztuk, Khalili-Varasleh és mis. 5 [Arch. Int. Pharmacodyn, 219, 149 (1976)] módszere szerint, hogy kimutassuk az (I) képletű vegyület

III. Táblázat

A lázcsillapító hatás vizsgálati eredményei (A.7, összes eredményeket ED,„ mg/kg formájában fejeztük ki)

Teszt	(I) képletű vegyület	Aszpirin	Acetaminophen
Élesztővel előidézett	22 ± 3,9	50±8,l	72 ±8,6
hőmérsékletemelkedés, patkány.
p. o.

IV. példa

To.xici tási vizsga la tok

Négy, 160-250 g testsúlyú, nem éheztetett hím patkányt alkalmaztunk minden egyes dózisszinten. A vizsgálandó vegyületet az alább megjelölt módon adagoltuk, és feljegyeztük a tünetek bekövetkezésének időpontját, továbbá a hatás erősségét és időtartamát 4 órás megfigyelési időszakban. Az LD₅₀értéket 7 napos megfigyeléssel állapítottuk meg, ehhez Miller és Tainter [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 57, 261 (1944)] módszerét használtuk.

IV. Táblázat

A toxicitási vizsgálatok eredményei (Az összes eredményeket mg/kg-ban fejeztük ki)

Teszt	(I) képletű Aszpirin Acetamino-
vegyület	phen
LD₅₀ p. o.	1650	1610	2000
Tünetet elő	250	10	250
nem idéző
dózis p. o.

A IV. táblázat adatain kívül azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület nem idéz elő károsodást a patkány gyomrában 200 mg/kg szájon át való egyszeri adagolás után, vagy 5 napon át 40 mg/kg szájon át való adagolás után, ezzel szemben 30 mg/kg aszpirin egyszeri, szájon át való bevitele fekélyeket és vérzéseket okoz.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) képletű l-(8-kinolil)-2-pirrolidinon és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) vagy (III) általános képletű vegyület - ahol X jelentése szokásos kilépő csoport - ciklizálunk; vagy

b) a (X) képletű N-(8-kinolil)-akrilamidot egyidejűleg metilénezzük és ciklizáljuk és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (I) képletű vegvübtel savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979.11.30.)
2. Eljárás (I) képletű 1 -(8-kinolii}-2-pirrolidinon és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a (XI) képletű l-(8-kinolil)-2-imino-pirrolidinl hidrolizáljuk; vagy

b) egy (XII) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése szokásos kilépő csoport - egy (XIII) általános képletű pirrolidinon-aniont tartalmazó vegyület tel - ahol M⁺ jelentése egy alkálifém vagy alkáiiföldférn kationja - reagáltunk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (I) képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. 11.28.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése halogénatom, hidroxil- vagy tozilcsoport, vagy olyan (III) általános képletű vegyületet, aho X jelentése -ŐR.¹ általános képletű csoport, és R¹ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, használunk. (Elsőbbsége: 1979. 11. 30.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosílási módja, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános kép'etü vegyületet - X az 1. igénypontban megadó.! jelentésű - katalizátor jelenlétében ciklizálunl·. (Elsőbbsége: 1979. 11. 30.)
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 4. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy katalizátorként alkálifémhidridet, -hidroxidot vagy -alkoxidot használunk. (Elsőbbsége: 1979. 11. 30.)
6 Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 4, vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy katalizátorként kálium-hidridet, kálium-hidroxidot vagy kálium-tercbuloxidot használunk. (Elsőbbsége: 1979. 11. 30.)
7 Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítást módja, azzal jellemezve, hogy katalizátorként fázisátvivő katali/átorl vagy azt tartalmazó katalizátort alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. 11. 30.)
8 Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 4. vagy 7. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy fázisátvivő katalizá9 . 185224 torként trimetil-benzil-ammónium-kloridot használunk. (Elsőbbsége: 1979. 11. 30.)
9. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganalosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (X) képletü vegyület trimetil-szulfoxónium-jodiddal egyidejűleg metilénezzük és ciklizáljuk. (Elsőbbsége: 1979.

11. 30.)
10. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás fogar.alosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X szokásos kilépő csoportot jelent, alkálifém-hidrid, -hidroxid vagy -alkoxid és egy fázisátvivő katalizátor jelenlétében ciklizálunk. (Elsőbbsége: 1979. 11. 30.)
11. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy 4-klór-N-(8-kino!il)- ¹⁵butiramidot vizes nátrium-hidroxid oldat és trietilbenzil-ammónium-klorid jelenlétében ciklizálunk. (Elsőbbsége: 1979. 11. 30.)
12. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont a) vagy b) eljárása, vagy a 3-11. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) képletü l-(8-kinolil)-2-pirrolidinont vagy savaddíciós sóját gyógyászatilag elfo⁵ gadható vivőanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé szereljük ki. (Elsőbbsége: 1979. 11. 30.)
13. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont a) vagy b) ^1C eljárása szerint előállított (I) képletű l-(8-kinoiil)-2pirrolidinont vagy savaddíciós sóját gyógyászatilag elfogadható vivőanyagckka! és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé szereljük ki. (Elsőbbsége: 1980. II. 28.)
14. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményeket tablettákká, sziruppá, szuppozitóriumokká vagy steril vizes készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 11. 30.)