HU184679B - Process for preparing indanyl derivatives - Google Patents
Process for preparing indanyl derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU184679B HU184679B HU79SCHE684A HUSC000684A HU184679B HU 184679 B HU184679 B HU 184679B HU 79SCHE684 A HU79SCHE684 A HU 79SCHE684A HU SC000684 A HUSC000684 A HU SC000684A HU 184679 B HU184679 B HU 184679B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- compound
- indan
- derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/38—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. nitrodiphenyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű, valamint az említett vegyületeket mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az I általános képletben
AR jelentése valamely, adott esetben halogénatomokkal, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy trifluormetilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy piridilcsoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
Rí jelentése valamely, adott eseten fluor- vagy klóratomokkal helyettesített, 1—4 szénatomos alkilcsoport,
V jelentése hidrogénatom vagy RtSO2-csoport,
A jelentése -CH2—CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-,
-C-CH2—CH2-CH-CH2-CH2-,
I I γ z —C—CH—CH2- vagy —CH—CH—CH2-csoport,
II I II γ so„r2 z so„r2 ahol Y jelentése oxo-, oxiimino-, 1—4 szénatomos alkoxiimino- vagy p-toluolszulfonilhidrazoncsoport, Z jelentése hidroxil-, valamely 1—4 szénatomos aciloxicsoport, aminocsoport, vagy cianocsoport, n jelentése 0, 1 vagy 2, és
R2 jelentése fenilcsoport.
Az AR szubsztituens adott esetben 1—3 halogénatommal (előnyösen fluor-, klór- vagy brómatommal) 1—3, 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal (mint például etil-, propil-, izopropil- vagy különösen metilcsoporttal), vagy
1— 3 trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy piridilcsoportot jelent.
Alkalmas AR szubsztituens például a 2-, 3- vagy 4-fluor-fenil-, a 2- 3- vagy 4-klór-fenil-csoport, a 2-, 3vagy 4-bróm-fenil-csoport, a 2,3-, 3,4-, 2,6-, 3,4- vagy
3.5- difluor-fenil-csoport, a 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4- vagy
3.5- difluor-fenil-csoport a 2-, 3- vagy 4-metil-fenil-csoport, a 2-, 3- vagy 4-izopropil-fenil-csoport, a 2,3-, 2,4-,
2.6- , 3,4- vagy 3,5-dimetil-fenil-csoport, a 2-klór-4-fluor-fenil-csoport, a 2-, 3- vagy 4-trifluormetil-fenil-csoport, a 2-klór-3-metil-fenil-csoport, a 3-klór-2-metil-fenil-csoport, a 2-klór-4-metil-fenil-csoport, a 4-kIór-2-metil-fenil-csoport, a 2-klór-6-metil-fenil-csoport, a 2,3-dikIór-4-metil-fenil-csoport, a 4-klór-2-fluor-fenil-csoport, a 1,4,6-triklór-feml-csoport, a 2-fluor-3-trifluor-metil-fenil-csoport, a 2-fluor-4-trifluor-metil-fenil-csoport, a 3-fluor-2-trifluormetil-fenil-csoport, a 4-fluor-2-trimetil-fenil-csoport, a 2-fluor-6-trifluor-metil-fenil-csoport, a
2- piridil-csoport, a 3-piridil-csoport, a 4-piridil-csoport, az 5-klór-2-piridil-csoport, a 4-klór-3-piridil-csoport vagy a 6-fluor-3-piridil-csoport.
Az I általános képletű indanilszármazékok Y szubsztituense mint 1—4 széntaomos alkoxi-imino-csoport, például metil-oxi-imino-csoport, etil-oxi-imino-csoport, propil-oxi-imino-csoport vagy butil-oxi-imino-csoport.
Az I általános képletű indanilszármazékok R, szubsztituense lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, klór-metíl-, fluor-metil- vagy trifluor-metilcsoport.
Az I általános képletű indanilszármazékok —CH— vagy —C—
I I z Y csoportjai a fenilcsoport —AR—X— szubsztituenséhez képest méta- vagy para-helyzetűek lehetnek.
Az I általános képletű indanilszármazékok gyomirtó hatású és farmakológiailag hatásos vegyületek, amelyek például fájdalomcsillapító, lázcsillapító hatásukkal, trombocita-aggregációt gátló hatásukkal, diuretikus és különösen antiflogisztikus hatásukkal tűnnek ki. E vegyületek különös előnye, hogy gyógyászati hatás és nemkívánatos mellékhatás (különösen ulcerogén hatás) közötti nagy disszociációval tűnnek ki. Említésre méltó ezenkívül, hogy ezek az anyagok alig gátolják a prosztaglandin-szintézist.
A találmány szerinti anyagok gyulladásgátló hatása az ismert adjuváns-arthritis-teszttel határozható meg, melyet a következő módon hajtunk végre.
Lewis törzshöz tartozó, 110—190 g testsúlyú nőstény és hím patkányokat használunk. Az állatokat ad libitum ivóés préselt Altromin-tápanyaggal/vízzel látjuk el. Minden dóziscsoportban 10 patkányt használunk.
Ingerlő szerként a Difko detroiti cég Mycobacterium butyricum-ját alkalmazzuk. Az állatok jobb hátsó talpába szubplantárisan 0,5 mg Mycobacterium butyricum 0,1 ml hígfolyós paraffinnal (7. Német Gyógyszerkönyv) készült szuszpenzióját injektáljuk.
A vizsgálandó anyagokat a kísérlet 11. napjától kezdődően naponta, 4 napig orálisan adagoljuk. Az anyagokat tiszta vizes oldatként, vagy izotóniás nátrium-klorid-oldatban Myri 53 (85 mg%) hozzáadása mellett készített szuszpenzió alakjában adagoljuk.
A teszt kivitelezése:
A patkányokat testsúlyuk szerint lehetőleg egyenletesen soroljuk különböző csoportokba. Jobb hátsó talpuk plethysmográfiás térfogatmérése után abba szubplantárisan 0,1 ml adjuvánst injektálunk. A jobb hátsó talpat a kísérlet 14. napjától a kísérlet befejezéséig mérjük. A kísérlet időtartama 3 hét.
A hátsó talpnak az alkalmazott dózis hatására bekövetkezett gyógyulását határozzuk meg.
Nem szteroid gyulladásgátlókkal végzett terápiánál gyakori komplikáció a gyomorfekély fellépése. Ez a mellékhatás állatkísérletekkel kimutatható, melyekben adott dózis esetén a megfigyelt léziók száma és összfelülete meghatározható. Az ulcus-tesztet a következő módon hajtjuk végre:
Hím Wistar-patkányokat alkalmazunk. Az állatok testsúlya 130 ±10 g. A kísérlet megkezdése előtt 16 órával az állatoktól a táplálékot megvonjuk; vizet ad libitum kapnak.
Dózisonként 5 állatot használunk. Az anyagokat egy alkalommal orálisan, nátrium-kloridban oldott alakban, vagy kristályszuszpenzióként, 85 mg% Myri 53 hozzáadásával adagoljuk.
A hatóanyagok alkalmazása után 3 órával intravénásán 1 ml 3 %-os difenilkék oldatot injektálunk intravénásán és az állatot megöljük. A gyomrot felboncoljuk, és megvizsgáljuk az Epithel-léziók és fekélyek számát és össznagyságát, melyek színezékfeldúsulása hatására láthatókká válnak.
A következő táblázat a találmány szerinti vegyületekkel kapott teszt-eredményeket tűnteti fel az ismert indometacinnal (1 anyag) összehasonlítva. Ezekből az eredményekből látható a találmány szerinti vegyület jobb hatásfoka — különösen gyulladásgátló és ulcerogén hatásuk közötti disszciációjuk tekintetében.
184 679
Anyag mg/állat kg testsúly | Adjuváns Arthritis | Fekély-teszt | |||||
Sorszám | Anyag | teszt, % gyógyulás Jobb Bal | Anyag mg/állat kg testsúly | Léziók száma felülete | |||
talp | talp | ||||||
1 | Indometacin | 4x4 mg | 50 | 70 | 8 mg | 9,6 | 6,3 |
2 | N-(6-fenoxi-5-indanil)- -metánszulfonamid | 4x30 mg | 54 | 74 | 200 mg | 0,4 | 0,2 |
3 | N-(6-fenoxi-5-indanil)-trifluor-metánszulfonamid | 4x30 mg | 47 | 81 | 200 mg | 0,4 | 0,2 |
4 | N-[6-(4-fluorfenoxi)-5- -indanilj-metánszulfonamid | 4 x 30 mg | 53 | 76 | 200 mg | 0,2 | 0,1 |
5 | N-[6-(4-klórfenoxi)-5- -indamil]-metánszulfonamid | 4 x 30 mg | 61 | 86 | 200 mg | 1,4 | 0,7 |
6 | N-[6-(4-klór-2-metil- -fenoxi)-5-indanil]-metán- szulfonamid | 4x30 mg | 48 | 57 | 200 mg | - 0,2 | 0,1 |
7 | N-[6-(2-klórfenoxi)-6- -indanilj-metánszulfonamid | 4x30 mg | 51 | 72 | 200 mg | 0,2 | 0,1 |
8 | N-(6-feniltio-5-indanil)- -metánszulfonamid | 4x30 mg | 46 | 75 | 200 mg | 2,0 | 1,0 |
9 | N-[6-(2-piridiltio)-5- -indanilj-metánszulfonamid | 4 X 30 mg | 54 | 71 | 200 mg | 0,4 | 0,2 |
10 | 5-metilszulfonil-amino- -6-fenoxi-l-indanon | 4 x 30 mg | 55 | 69 | 200 mg | 0,2 | 0,1 |
11 | N-(5-fenoxi-6-indanil)- -metánszulfonamid | 4x30 mg | 43 | 80 | 200 mg | 0,3 | θ’1 |
12 | 5-metilszulfonil-amino-6- -fenoxi-2-fenilszulfinil- -1-indanon | 4x30 mg | 50 | 78 | 200 mg | 0,1 | 0,1 |
Az új vegyületeket a galenikus gyógyszerészetben szokásos hordozóanyagokkal kombinálva, alkalmasak például akut és krónikus polyarthritis, neurodermitis, hörgőasztma, szénanátha stb. kezelésére.
A speciális gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő úgy, hogy a hatóanyagot alkalmas adalékanyagokkal, hordozókkal és ízkorrigáló anyagokkal a kívánt gyógyszerkészítményekké, mint tablettákká, drazsékká, kapszulákká, oldatokká, inhalálószerekké stb. alakítjuk.
Orális alkalmazásra különösen tabletták, drazsék és kapszulák alkalmasak, melyek például 1—250 mg hatóanyagot és 50 mg-tól 2 mg-ig terjedő mennyiségű, farmakológiailag hatástalan hordozóanyagot, mint például laktózt, amilózt, talkumot, zselatint, magnéziumsztearátot és hasonló, szokásos adalékanyagokat tartalmaznak.
Az I általános képletű új indanilszármazékok önmagukban ismert módon állíthatók elő például úgy, hogy
a) valamely Π általános képletű — mely képletben AR, X és A jelentése a fenti — vegyületet valamely III általános képletű — mely képletben Rj jelentése a fenti és V jelentése halogénatom vagy RiSO2O-csoport — vegyülettel kondenzálunk.
A Π általános képletű vegyületeket a III általános képletű szulfonsavkloridokkal vagy anhidridekkel ismert reakciókörülmények között kondenzáljuk, például oly módon, hogy a szulfonsav-kloridot bázikus katalizátor, így nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, piridin, lutidin vagy kollidin jelenlétében reagáltatjuk a Π általános képletű vegyü40 lettel.
Az olyan I általános képletű indánszármazékokat, amelyekben A jelentése —CÓCH2HC2— csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy
b) valamely olyan I általános képletű indánszármazé45 kot, melyben A jelentése — CH2CH2CH2— csoport, oxidálunk.
A metiléncsoportnak a megfelelő karbonilcsoporttá való oxidálása történhet például káliumpermanganáttal, lúgos, semleges vagy enyhén savas vizes oldatban, vagy króm(VI)-oxid jégecetes oldatával, —10 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten.
Az olyan I általános képletű indánszármazékokat, melyekben A jelentése —CO—CH—CH2-csoport, úgy ál55 SO„R2 líthatjuk elő, hogy
c) valamely olyan I általános képletű indánszármazékot, amelyben A jelentése — COCH2CH2— csoport, erős bázis jelenlétében valamely IV általános képletű — mely60 ben R2 jelentése a fenti — diszulfiddal reagáltatunk, és adott esetben a kapott I általános képletű tiovegyületet a megfelelő szulfoxiddá vagy szulfonná oxidáljuk.
A találmány szerinti eljárás c) változatát például úgy végezhetjük, hogy a kiindulási anyagot aprotikus oldó65 szerben (így piridinben, dimetil-formamidban, hexame3
184 679 til-foszforsav-triamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban stb.) alkálifém-hidriddel vagy alkálifém-amiddal (így például nátrium-hidriddel vagy lítiumdiizopropil-amiddal) reagáltatunk, és a kapott reakcióelegy re a kívánt diszulfidot hagyjuk hatni. Ezt a reakciót előnyösen —60 °C-tól +20 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre.
A tiovegyület adott esetben ezt követő, I általános képletű szulfoxiddá vagy szulfonná való oxidációját önmagában ismert módon végezzük.
Ennél a reakciónál oxidálószerként például persavakat, mint perecetsvat, perbenzoesavat vagy m-klór-perbenzoesavat, hidrogén-peroxidot, kinonokat, így 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont, IV—VII értékű fémoxidokat vagy -sókat, mint ólom(IV)-oxidot, mangán(IV)-oxidot, króm(VI)-oxidot, króm(VI)-oxidot, cérium(IV)-szulfátot, kálium-kromátot, kálium-dikromátot, kálium-permanganátot vagy oxidáló halogénvegyületeket, mint jódot, nátrium-perjodátot, N-bróm-szukcinimidet, vagy N-klór-szukcinimidet használunk.
Abban az esetben, ha az oxidációhoz hidrogén-peroxidot vagy fémoxidokat vagy -sókat használunk, akkor célszerű az oxidációt savak jelenlétében végezni. E célra alkalmasak az ásványi savak, így a hidrogén-klorid, kénsav vagy kis szénatomszámú karbonsavak, mint az ecetsav, vagy propionsav.
Oldószerként e reakcióban mind protikus, mind aprotikus oldószerek használhatók. Alkalmas oldószerek például a rövidszénláncú karbonsavak, mint ecet- és propionsav, tercier alkoholok, mint terc-butanol, ketonok, mint aceton, metil-etilketon, vagy ciklohexanon, éterek, mint dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy glikol-dimetil-éter, szénhidrogének, mint a metilén-klorid, kloroform, széntetraklorid, tetraklór-etán, vagy klór-benzol. Az I általános képletű szulfonok előállítására oldószerként előnyösen ecetsavat használunk. A szulfoxidok előállítása előnyösen aceton, mint oldószer jelenlétében történik.
Az olyan I általános képletű indánszármazékokat, melyekben Y jelentése oxiimino-, 1—4 szénatomos alkoxi-imino-, vagy ρ-toluolszulfonil-hidrazono-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy
d) valamely olyan I általános képletű indánszármazékot, melyben Y jelentése oxocsoport, a megfelelő oximmal vagy hidrazonnal kondenzálunk.
A d) eljárásváltozatot előnyösen valamely poláros oldószerben (például rövidszénláncú alkoholban, így metanolban, etanolban vagy izopropanolban, vagy valamely rövidszénláncú karbonsavban, mint ecetsavban) —10 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az olyan I általános képletű indánszármazékokat, melyekben Z jelentése hidroxil- vagy amiloncsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy
e) valamely olyan I általános képletű indánszármazékot, melyben A jelentése —C—CH2—CH2— vagy fi
Y —C—CH—CH2 — csoport, redukálunk.
Ϋ SO„R2
Az e) eljárásváltozat oly módon hajtható végre, hogy a kiindulási vegyületeket komplex fémhídriddel, mint például nátrium-bór-hidriddel (valamely rövidszénláncú alkohol, mint oldószerben, így metanolban, etanolban vagy izopropanolban), adott esetben bór-trifluorid vagy trifluor-ecetsav, vagy lítium-alumínium-hidrid hozzáadásával (poláros éterben, mint oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban redukáljuk.
Ez az eljárásváltozat egyébként úgy is kivitelezhető, hogy a kiindulási vegyületeket hidrogénező katalizátorok (Raney-nikkel, platinaoxid, palládium-állati szén) jelenlétében 1-150 atm nyomáson hidrogénezzük.
Az olyan I általános képletű indánszármazékot, melyekben Ajelentése CH=CH—CH2— csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy
f) valamely olyan I általános képletű indánszármazékot, melyben A jelentése —CH—CH2—CH2— csoport,
I
OH dehidratálunk.
Az f) eljárásváltozatot olyan körülmények között hajtjuk végre, amelyeket általában dehidratálásnál alkalmaznak. Ilyen alkalmas módszer például a vegyületek savakkal (például p-toluolszulfonsavval, kénsavval, polifoszforsawal stb.), vagy vízelvonószerekkel (kovasavgéllel, foszforpentoxiddal stb.) iners oldószerben (mint rövidszénláncú ketonban, így acetonban, éterben, mint tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy aromás szénhidrogénben, mint benzolban, toluolban vagy xilolban) végzett dehidratálása.
Adott esetben azokat az indánszármazékokat, amelyek képletében Z jelentése hidroxilcsoport, acilezzük.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai ismertek, vagy önmagában ismert módon állíthatók elő.
így például a Π általános képletű vegyületek oly módon álllíthatók elő, hogy valamely V általános képletű vegyületet valamely VI általános képletű vegyülettel kondenzálunk, és a kapott VII általános képletű nitrovegyületet redukáljuk; az említett képletekben AR, X és A jelentése a fenti, és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
Azokat a reakciókörülményeket, amelyek között e kiindulási vegyületek szintetizálhatok, kiválasztott reprezentáns-vegyületek esetében a következő kiviteli példák kapcsán ismertetjük. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás részletesebb szemléltetésére szolgálnak.
I. példa
a) 12,1 g 5-bróm-6-nitro-indánt, 0,75 g réz(I)-kloridot, 17,3 g kálium-karbonátot és 18,4 g fenolt 200 ml abszolút piridinben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz kloroformot adunk, és az oldhatatlan maradékot leszívatjuk. A szűrletet háromszor 1 n nátrium-hidroxiddal és háromszor 1 n hidrogénkloriddal kirázzuk, és vákuumban bepároljuk. Vákuumdesztilláciő után
II, 5 g Fpo^ = 163—165 °C forráspontú 5-nitro-6-fenoxi-indánt kapunk, melynek olvadáspontja (hexánból átkristályosítva): 41 °C.
b) 17,7 g 5-nitro-6-fenoxi-indánt 500 ml metanolban 15 g Raney-nikkel jelenlétében 4 órán át 70 atm nyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet a katalizátorról leszűrjük, vákuumban bepároljuk, és vizes etanolból kikristályosítjuk. 12,9 g 62 °C olvadáspontú 6-fenoxi-5indanil-amint kapunk.
c) 7,8 g 6-fenoxi-5-indanil-amin 50 ml abszolút piridinnel készült oldatához 0 °C-on 10 perc alatt 4 ml metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. A rekacióelegyet 3 órán át 0 °C-on és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban old-41
184 679 juk, 1 n hidrogén-kloriddal háromszor kirázzuk és vákuumban bepároljuk. Ezután az anyagot vizes etanolból átkristályosítva 9,5 g 130 °C olvadáspontú N-(6-fenoxi-5-indanil)-metánszul/onamidot kapunk.
2. példa
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitro-indánból és 4-klór-fenolból kiindulva a) Fpo,<« = 165—168 °C forráspontú és 67 °C olvadáspontú (hexánból átkristályosítva) 5-(4-klór-fenoxi)-6-nitro-indánt,
b) 66 °C olvadáspontú 6-(4-klór-fenoxi)-5-indanil-amint,
c) 57 °C olvadáspontú N-[6-(4-klór-fenoxi)-5-indanilj-metánszulfonamidot állítunk elő.
3. példa
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitro-indánból és p-krezolból kiindulva a) Fpojn = 168—173 °C forráspontú és 58 °C olvadáspontú (hexánból átkristályosítva) 5-nitro-6-(4-toliloxi)-indánt,
b) olajos alakban 6-(4-toliloxi)-5-indanil-amint,
c) 139 °C olvadáspontú N-[6-(4-toliloxi)-5-indanil]-metánszulfonamidot állítunk elő.
4. példa
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitro-indánból és 4-fluorfenolból kiindulva:
a) 63 °C olvadáspontú (hexánból átkristályosítva) 5-(4-fluor-fenoxi)-6-nitro-indánt,
b) 72 °C olvadáspontú 6-(4-fluor-fenoxi)-5-indanil-amint,
c) 100 °C olvadáspontú N-[6-(4-fluor-fenoxi)-5-indanil] -metánszulfonamidot állítunk elő.
5. példa
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitro-indánból és 3-trifluormetilfenolból kiindulva:
a) Fpo,o3 = 155—163 °C forráspontú és 69 °C olvadáspontú (hexánból átkristályosítva) 5-nitro-5-(3-trifluormetil-fenoxi)-indánt,
b) 6-(3-trifluormetil-fenoxi)-5-indanil-amint olaj alakban,
c) 81 °C olvadáspontú N-[6-(3-trifluormetil-fenoxi)-5-indanil]-metánszulfonamidot állítunk elő.
ói példa
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitro-indánból és 4-klór-2-metil-fenolból kiindulva:
a) Fpo,o3 ~ 187—190 °C forráspontú, 61 °C olvadáspontú (hexánból átkristályosítva) 5-(4-klór-2-metilfenoxi)-6-nitro-indánt,
b) olajos alakban 6-(4-klór-2-metilfenoxi)-5-indanil-amint.
c) 116 °C olvadáspontú N-[6-(4-klór-2-metil-fenoxi)-5-indanilJ-metánszulfonamidot állítunk elő.
példa
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitro-indánból és 2-klór-fenolból kiindulva:
a) Fpofl3 = 175—178 °C forráspontú 5-(2-klór-fenoxi)-6-nitro-indánt,
b) olajos alakban 6-(2-klór-fenoxi)-5-indanil-amint, e) 120 °C olvadásp'ontú N-[6-(2-klórfenoxi)-indanil]-metánszulfonamidot állítunk elő.
& példa
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6 nitro-indánból és 3-klór-fenolból kiindulva:
a) Fpo.o3 = 176—182 °C forráspontú 5-(3-klór-fenoxi)-6 nitro-indánt,
b) olaj alakjában 6-(3-klór-fenoxi)-5-indanil-amint, e) 109—111 °C olvadáspontú N-[6-(3-klór-fenoxi)-5-indanilj-metánszulfonamidot állítunk elő.
9. példa
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitro-indánból és 2-fluor-fenolból kiindulva:
a) Fpo,o3 = 155—165 °C forráspontú. 47 °C olvadáspontú 5-(2-fluorfenoxi) -6- nitro-indánt,
b) olajos alakban 6-(2-fluor-fenoxi)-5-indanil-amint,
c) 78 °C olvadáspontú N-[6-(2-fluor-fenoxi)-5-indanilj-metánszulfonamidot állítunk elő.
10. példa
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitro-indánból és 2-klór-4-fluor-fenolból kiindulva:
a) olajos alakban 5-(2-klór-4-fluor-fenoxi)-6-nitro-indánt,
b) 63 °C olvadáspontú 6-(2-klór-4-fluor-fenoxi)-5-indanil-amint,
c) 90 °C olvadáspontú N-[6-(2-klór-4-fluor-fenoxi)-5-i ndanil] -metánszulfonamidot állítunk elő.
11. példa
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitro-indánból és 3,4-diklór-fenolból kiindulva:
a) kovasavgélen végzett tisztítás (tetraklórmetán-etilacetát, 30:1 rendszer) után olaj alakjában 5-(3,4-diklór-fenoxi)-6-nitro-indánt,
b) 84 °C olvadáspontú 6-(3,4-diklór-fenoxi)-5-indanil-amint,
c) 135 °C olvadáspntú N-[6-(3,4-diklór-fenoxi)-5-indanilj-metánszulfonamidot állítunk elő.
12. példa
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitro-indánból és 4-bróm-fenolból kiindulva:
a) Fpo,o3 - 183—185 °C forráspontú 5-(4-bróm-fenoxi) -6-nitro-indánt,
b) 66 °C olvadáspontú 6-(4-brőm-fenoxi)-5-indanil-amint,
c) 118 °C olvadáspontú N-[6-(4-bróm-fenoxi)-5-indanil] -metánszulfonamidot állítunk elő.
184 679
13. példa
Áz 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitro-indánból és 2,4-diklór-fenolból kiindulva:
a) kovasvgél-oszlopon végzett tisztítás után (rendszer: tetraklór-metán-etil-acetát = 30:1) olajos alakban 5-(2,4-diklór-fenoxi)-6-nitro-indánt,
b) olaj alakjában 6-(2,4-diklór-fenoxi)-5-indanil-amint,
c) 90 °C olvadáspontú N-[6-(2,4-diklór-fenoxi)-5-indanilj-metánszulfonamídot állítunk elő.
14. példa
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitro-indánból és o-krezolból kiindulva:
a) = 163—166 °C forráspontú 5-nitro-6-(2-toliloxi)-indánt,
b) olaj alakjában 6-(2-toliloxi)-5-indanil-amint,
c) 92 °C olvadáspontú N-[6-(2-toliloxi)-5-indanil]-metánszulfonamidot állítunk elő.
15. példa
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitro-indánból és 3-fluor-fenolból kiindulva:
a) Fpooj = 155—163 °C forráspontú 5-(3-fluor-fenoxi)-6-nitro-indánt,
b) 49 °C olvadáspontú 6-(3-fluor-fenoxi)-5-indanil-amint,
c) 102 °C olvadáspontú N-[6-(3-fluor-fenoxi)-5-indanil]-metánszulfonamidot állítunk elő.
16. példa
a) 14,6 g 5-bróm-6-nitro-indánt, 1,2 g réz(I)-kloridot, 12,4 ml tiofenolt és 8,4 kálium-karbonátot 150 ml abszolút piridinben 3 órán át nitrogén alatt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a 11a) kiviteli példában leírt módon feldolgozunk. Etil-acetátból átkristályosítjuk, és 8,1 g 112 °C olvadáspontú 5-feníltio-6-nitro-indánt kapunk.
b) 9 g 5-feniltio-6-nitro-indán 160 ml etanollal és 6,6 ml hidrazinhidráttal készült oldatába a forrás hőmérsékletén 5 g Raney-nikkelt adunk, és az elegyet 1 1/4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A katalizátort leszűrjük, és kristályosodásig bepároljuk.
7,1 g 80 °C olvadáspontú 6-feniltio-5-indanil-amint kapunk.
c) A kapott terméket az lc) kiviteli példában leírt módon 115,5 °C olvadáspontú N-(6-feniltio-5-indanil)-metánszulfonamiddá alakítjuk át.
17. példa
A 16. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitro-indánból és 4-(tero-butil)-benzoltiolbol kiindulva:
a) 94 °C olvadáspontú 5-(4-terc-butil)-feniltio)-6-nitro-indánt,
b) 92 °C olvadáspontú 6-(4-(terc-butil)-feniltio)-5-indanil-amint,
c) 116 °C olvadáspontú N-[6-(4-(tero-butil)-feniltio)-5-indanil]-meténszuIfonamidot állítunk elő.
/8. példa
A 16. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitro-indánból és 4-fluor-tio-fenolból kiindulva:
a) 5-(4-fluor-feniltio)-6-nitro-indánt, 106 °C olvadásponttal,
b) 139 °C olvadáspontú N-[6-(4-fluor-feniltio)-5-indanil]-metánszulfonamidot állítunk elő.
19. példa
a) 2,4 g 5-bróm-nitro-indánt, 2,25 g kálium-terc-butilátot és 2,9 g 4-klór-tiofenolt 30 ml abszolút dimetil-formamidban nitrogén alatt 3 órán át 60 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, etil-acetátot adunk hozzá, és 2 n nátrium-hidroxiddal háromszor kirázzuk. Újra bepároljuk, és a maradékot kovasavgéloszlopon (rendszer: tetraklór—metán—etil—acetát ~ = 25:1) tisztítjuk, és etanolból átkristályosítjuk. 1,2 g 118 °C olvadáspontú 5-(4-klór-feniltio)-6-nitro-indánt kapunk.
b) A 16b) kiviteli példában leírttal analóg módon ebből az anyagból 6-(4-klór-feni]tio)-5-indanil-amint állítunk elő, melynek olvadáspontja 63 °C.
c) Az lc) kiviteli példában leírttal analóg módon ebből az anyagból 109 °C olvadáspontú N-[6-(4-klór-feniltio)-5 indanilj-metánszulfonamidot állítunk elő.
20. példa
a) 4,8 g 5-bróm-6-nitro-índánt, 4,5 g kálium-terc-butilátot, 4,4 g 2-piridintiolt 50 ml abszolút dimetil-formamidban nitrogén alatt, 3 órán át, 80 °C-on melegítjük. Vákuumban bepároljuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk, és vízzel négyszer ki rázzuk. Az etil-acetátos fázist bepároljuk, és a mardékot kovasavgél-oszlopon tisztítjuk (rendszer: ciklohexán-etil-acetát = 4:1). Etanolból végzett átkristályosítás után 74 °C olvadáspontú 5-nitro-6-(2-piridiltio)-indánt kapunk.
b) A 16b) kiviteli példában leírttal analóg módon ebből az anyagból 126 °C olvadáspontú 6-(2-piridiltio)-5-indanil-amint kapunk, melynek olvadáspntja 126 °C.
b) Az lc) kiviteli példában elírttal analóg módon ebből az nyagból 141 °C olvadáspontú N-[6-(2-piridiltio)-5-indanilj-metánszulfonamidot kapunk.
21. példa
a) 7,2 g 5-bróm-6-nitro-indánt és 3,9 g 4-piridintiolt 120 ml dimetil-szulfoxidban 3,6 g nátrium-hidrogén-karbonáttal 7 órán át, nitrogén alatt 50 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kloroform—víz elegyben oldjuk, és vízzel háromszor kirázzuk. Bepároljuk, és kovasavgél-oszlopon (rendszer: ciklohexán—jégecet = 1:1) tisztítjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 2 g 113 °C olvadáspontú 5-(4-piri-diltio)-6-nitro-indánt kapunk.
22. példa
Az l. kiviteli példában leírttal analóg módon 5-bróm-6-nitroindából és 3-klór-piridinből kiindulva:
a) 6-(3-pirídíloxi)-5-nitro-indánt olajos alakban,
b) 118 °C olvadáspontú 6-(3-piridiloxi)-5-indanil-amint,
c) 126 °C olvadáspontú N-[6-(3-piridiloxi)-5-indanil]-metánszulfonamidot állítunk elő.
23. példa
1,1 g 6-fenoxi-5-indaniI-amint 15 ml abszolút piridinben oldunk, és 0 °C-on 10 perc alatt hozzáadjuk 1,6 ml
184 679 trifluormetán-szulfonsavanhídrid 5 ml abszolút benzollal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, és 1 n sósavval háromszor kirázzuk. Ezután a kloroformos fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot kovasavgél-oszlopon (rendszer: kloroform) tisztítjuk, és hexánból átkristályosítjuk. 0,74 g 90 °C olvadáspontú N-(6-fenoxi-5-indanil)-trífluor-metánszulfonamidot kapunk.
25. példa
A 23. kiviteli példában leírttal analóg módon 6-(4-fluor-fenoxi)-5-indanil-aminból 123 °C olvadáspontú N-[6-(4-fluor-fenoxi)-5-indanil]-trifluormetánszulfonamidot kapunk.
példa
A 23. kiviteli példában leírttal analóg módon 4-klórfenoxi-5-indanil-aminbóI 139 °C olvadáspntú N-[6-(4-klórfenoxi)-5-indanil]-trifluormetán-szulfonamidot kapunk.
példa
A 23. kiviteli példában leírttal analóg módon 6-fenoxi-5-indanil-aminból klórmetán-szulfonsavanhidriddel 73 °C olvadáspontú N-(6-fenoxi-5-indanil)-klórmetánszulfonamidot kapunk.
példa
A 23. kiviteli példában leírttal analóg módon 6-fenoxi-5-indanil-aminból etánszulfonsavanhidriddel 89 °C olvadáspontú N-(6-fenoxi-5-indanil)-etánszulfonamidot nyerünk.
29. példa
a) 11 g 5-nitro-6-fenoxi-indánt és 17,3 g bisz-dimetilamino-(terc-butoxi)-metánt 60 percen át 155 °C-on melegítünk, és 60 percen át ezen a hőmérsékleten tartunk, mialatt terc-butanolt desztillálunk le. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, 50 ml etanolt adunk hozzá, és leszívatjuk. 9,2 g 97 °C olvdáspontú l-(dimetil-aminometilén)-5-nitro-6-fenoxi-indánt kapunk.
b) Ennek az enaminnak 6,2 g-ját 100 ml kloroformban oldjuk, és —35 °C-on azonizáljuk. 30 g kovasavgélen kloroformmal végzett szűrés, bepárlás és 30 ml etanolból végzett kristályosítás után 3,8 g 105 °C olvadáspontú 5-nitro-6-fenoxi-l-indanont kapunk.
c) Ennek a nitroketonnak 1,58 g-ját 20 ml etanolban és 10 ml dioxánban oldjuk. Az oldathoz 0,74 g hidrazin-hidrátot adunk, és részletekben, etanolban szuszpendált alakban, kb. 1,5 g Raney-nikkelt teszünk hozzá adagokban. 60 perc visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralás után lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 1,22 g 170 °C olvadáspontú 5-amino-6-fenoxi-l-indanont kapunk.
d) Ennek a az aminoketonnak 1,2 g-ját 12 ml piridinben 0 °C-on 3 ml metánszulfonsavval elegyítjük és 4 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékhoz jeges vizet adunk, és leszívatjuk. A csapadékot híg nátrium-hidroxidban oldjuk, és a szűrt oldatot hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Leszivatás és etanolból végzett átkristályosítás után 1,35 g 175 °C olvadáspontú 5-(metil-szulfonilamino)-6-fenoxi-l-indanont kapunk.
30. példa
A 29. kiviteli példában leírttal analóg módon 6-(4-klór-fenoxi)-5-nitro-indánból kiindulva:
a) 117 °C olvadáspontú 6-(4-klór-fenoxi)-l-dimetil-amino-metilén)-5-nitro-indánt,
b) 131 °C olvadáspontú 6-(4-klór-fenoxi)-5-nitro-l-indanont,
c) 169 °C olvadáspontú 5-amino-6-(4-klór-fenoxi)-l-indanont,
d) 185 °C olvadáspontú 6-(4-klór-fenoxi)-5-metil-szulfonilamino)-l-indanont állítunk elő.
31. példa
A 29. kiviteli példában leírttal analóg módon 6-(4-fluor-fenoxi)-5-nitro-indánból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) l-(dimetil-amino-metilén)-6-(4-fluor-fenoxi)-5-nitro-indánt 128 °C olvadásponttal,
b) 6-(4-fluor-fenoxi)-5-nitro-l-indanont 150 °C olvadásponttal,
c) 5-amino-6-(4-fluor-fenoxi)-l-indanont 167 °C olvadásponttal,
d) 6-(4-fluorfenoxi)-5-(metil-szulfonilamino)-l-indanont 144 °C olvadásponttal.
32. példa
A 29. kiviteli példában leírttal analóg módon 6-(3-klór-fenoxi) -5-nitro-indánból kiindulva:
a) 78 °C olvadáspontú 6-(3-klór-fenoxi)-l-(dimetil-amino-metilén)-5-nitro-indánt,
b) 92 °C olvadáspontú 6-(3-klór-fenoxi)-5-nitro-l-indanont,
c) 162 °C olvadáspontú 5-amino-6-(3-klór-fenoxi)-l-indanont,
d) 129 °C olvadáspontú 6-(3-klór-fenoxi)-5-(metil-szulfonilamino)-l-indanont állítunk elő.
33. példa
A 29. kiviteli példában leírttal analóg módon 6-(2-fluor-fenoxi)-5-nitro-indánból kiindulva:
a) 122 °C olvadáspontú l-(dimetil-amino-metilén)-6-(2-fluor-fenoxi)-5-nitro-indánt,
b) 104 °C olvadáspontú 6-(2-fluor-fenoxi)-5-nitro-l-indanont,
c) 164 °C olvadáspontú 5-amino-6-(2-fluor-fenoxi)-l-indanont,
d) 119 °C olvadáspontú 6-(2-fluor-fenoxi)-5-metil-szulfonil-amino)-l-indanont állítunk elő.
34. példa
3,Y1 g 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-l-indanon piridinnel készült oldatához —40 °C-on 27 ml 10%-os, hexánnal készült lítium-diizopropilamin oldatot adunk. 20 perc múlva —35 °C hőmérsékleten 10 ml piridinben oldott 4,4 g difenil-diszulfidot adunk hozzá. 1 órán át —10 °C-on és 2 órán át 20 °C-on tartjuk, majd 10 ml 2-propanolt csepegtetünk hozzá. Vákuumban végzett bepárlás után vízben oldjuk, szűrjük, megsavanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Bepárlás, majd a maradéknak 240 g kovasavgélen kloroformmal, mint eluálószerrel végzett kromatografálása során előbb 400 mg 162 °C olvadáspontú 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-2,2-bisz7
184 679
-(feniltio)-l-indanont, majd 2 g 86 °C olvadáspontú 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-2-feniltio-l-indanont kapunk.
35. példa
1,7 g 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-2-feniltio-l-indanont 20 ml metanolban oldunk, és 20 °C-on 4 ml 1 n metanolos perszelénsav-oldatot (lásd: J. Drabowitz, M. Mikolajczyk, Synthesis, 1978, 758. old.) adunk hozzá. 30 perc múlva 30 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a kristályos terméket leszívatjuk. 1,7 g 120 °C olvadáspontú 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-2-fenil-szulfinil-l-indanont állítunk elő.
példa
600 mg 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-2-feniltio-1-indanont 5 ml ecetsavban 2 ml 30%-os hidrogén-peroxiddal 30 percig 90 °C-on tartjuk. Ezután 20 °C-ra lehűtjük, 15 ml jeges vizet adunk hozzá, és a kristályos terméket leszívatjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 180 °C olvadáspontú 5-(metil-szuIfoniI-amino)-fenoxi-2-fenilszulfonil-l-indanont kapunk.
37. példa
4,12 g 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-l-indanont 45 ml metanolban és 13 ml 1 n nátronlúgban oldunk. 5 °C-on 0,98 g nátrium-hidridet adunk hozzá, jeges vizet adunk hozzá, sósavval semlegesítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, bepároljuk, és a maradék toluolból végzett átkristályosítása után 3,3 g 96 °C olvadáspontú 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-l-indanolt kapunk.
38. példa
1,97 g 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-l-indanont 40 ml metanolban és 13 ml vízben 1,1 g nátrium-acetát-trihidráttal és 1,05 g hidroxilamin-hidrokloriddal 6 órán át forraljuk. Lehűtés és leszívatás után 216 °C olvadáspontú N-(l-hidroxi-imino-6-fenoxi-5-indanil)-metánszulfonamidot kapunk.
39. példa
3,17 g 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-l-indanont metoxiamin-hidrokloriddal kezelünk. 2,8 g 178 °C olvadáspontú N-(l-metoxi-imino-6-fenoxi-5-indanil)-metánszulfonamidot kapunk.
40. példa
3,17 g 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-l-indanont 80 ml metilglikolban 80 °C-on 2 g p-toluolszulfonsavhidraziddal, néhány csepp sósavval 30 percig keveijük. A hűtés és leszívatás után 3.74 g 252 ’C olvadáspontú N-[ 1-(4-toluolszulfonü-hidrazono)-6-fenoxi-5-indanil]-metánszulfonamidot kapunk.
41. példa
3,33 g N-(l-hidroxiimino-6-fenoxi-5-indanil)-metánszulfonamidot 100 ml metanolban ammónia és 0,5 g nikkel jelenlétében 90 °C-on és 75 atm nyomáson hidrogénezzük. Szűrés és bepárlás után a: maradékot kovasavgél-oszlopon (rendszer: kloroform—metanol = 1:1) tisztítjuk. Nátrium-hidroxidban végzett oldás és ecetsavval pH = 6-ra történő megsavanyítás után 715 mg 175 °C olvadáspontú 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-l-indanil-amint kapunk acetát alakjában.
42. példa
a) 35 g l-(dimetil-amino-metilén)-5-nitro-6-fenoxi-indánt 31 g hidroxilamin-O-szulfonsavval 250 ml éterből, 50 ml dioxánból és 250 ml vízből készült elegyben 75 órán át 20 °C-on keverjük. 100 ml víz hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, megszántjuk és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítva 20 g 78 °C olvadáspontú 5-nitro-6-fenoxi-indán-l-karbonitrilt nyerünk.
b) E nitrovegyület 10 g-ját 95 ml etanolban és 25 ml dioxánban 0,9 g palládium-szén (10%-os) jelenlétében hidrogénezzük. A maradék szűrése, bepárlása és diizopropiléterből végzett átkristályosítása után 8 g 108 °C olvadáspontú 5-amino-6-fenoxi-indán-l-karbonitrilt kapunk.
c) Ennek az aminovegyületnek 1,72 g-jához 10 ml piridinben —2 °C-on 1,04 g metánszulfonsav-kloridot adunk. 3 órán át 20 °C-on végzett kezelés után a reakcióelegyet bepároljuk, kloroformban oldjuk, az oldatot 1 n hidrogén-kloriddal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék 2-propanolból végzett átkristályosítása után 1,54 g 110 °C olvadáspontú 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-indán-l-karbonitrilt kapunk.
43. példa
3,58 g 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-2-feniItio-1-indanont 35 ml metanolban és 9 ml 1 n nátrium-hidrokloridban oldunk. A reakcióelegyhez 5 °C-on részletekben 680 mg nátriumbórhidridet adunk. 16 órás, 20 °C-os állás után a pH-t 22 ml 1 n hidrogén-kloriddal 8,2-re állítjuk be, és a kicsapódott kristályos terméket (3,50 g) leszívatjuk. 120 g kovasavgélen, kloroformmal végzett kromatografalással 2,5 g 135 °C olvadáspontú cisz-5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-2-feniItio-l-indanolt kapunk.
44. példa
3,2 g 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-l-indanont 4 órán át 32 ml acetonban 0,6 g p-toluolszulfonsawal keverünk. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot kloroformban oldjuk, és 50 g kovasavgélen kromatografaljuk. Előbb 1,47 g 154 °C olvadáspontú N-(5-fenoxi-5-indenil)-metán-szulfonamidot, ezután 0,27 g 194 °C olvadáspontú metánszulfonsav-N-(5-metil-szulfonil-amino -6-fenoxi-l-indenil)-amidot kapunk.
45. példa
a) 47,3 g 5-fluor-l-indanont O-tól —5 °C-ig terjedő hőmérsékleten füstölgő salétromsavval kezeljük (3 óra)l A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos fázist semlegesre mossuk, majd bepároljuk. A maradék etanolból végzett átkristályosítása után 20,4 g 89 °C olvadáspontú 5-fluor-6-nitro-l-indanont kapunk.
b) E vegyület 20,3 g-ját 130 ml dimetilszulfoxidban 3 órán át 50 °C-on, 9,8 g fenollal és nátrium-hidrogénkarbonáttal kezeljük. Vákuumban végzett bepárlás, a maradék kloroformban végzett oldása, sósavval és nátronlúggal végzett mosása, szárítása, bepárlása és a maradék etanolból végzett átkristályosítása 103 °C olvadáspontú 6-nitro-5-fenoxi-l-indanont eredményez.
184 675'
c) Ennek a vegyületnek 10,2 g-ját a 39c) kiviteli példában leírt módon redukáljuk. 5,7 g 133 °C olvadáspontú 6-amino-5-fenoxi-l-indanont kapunk.
d) Ennek a vegyületnek 4,75 g-ját a 39d) kiviteli példában leírt módon metánszulfonilkloriddal reagáltatjuk. 5,9 g 156 °C olvadáspontú 6-metilszulfonil-amino-5-fenoxi-l-indanont kapunk.
46. példa
A 38. kiviteli példában leírt módon 6-metil-szulfonil-amino-5-fenoxi-l-indanonból N-(l-hidroxiimino-5-fenoxi-6-indanil)-metánszulfonamidot kapunk 200 °C olvadásponttal.
47. példa
A 37. kiviteli példában leírt módon 6-metilszulfonilamino-5-fenoxi-l-indanonból 156 °C olvadáspontú 6-metilszulfonilamino-5-fenoxi-l-indanolt kapunk.
48. példa
A 44. kiviteli példában leírt módon 6-(metil-szulfonil-amino)-5-fenoxi-l-indanolból 126 °C olvadáspontú N-(6-fenoxi-5-indenil)-metánszulfonamidot kapunk.
49. példa
a) 1,56 g 5-fluor-6-nitro-l-indanont 28 ml dimetil-szulfoxidban 20 °C-on 30 percig 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 0,88 g tiofenollal kezelünk. Vákuumban végzett bepárlás, a maradék kloroformban végzett oldása, sósavval és nátrium-hidroxiddal végzett mosása, szárítása, bepárlása és a maradék etanolból végzett átkristályosítása után 146 °C olvadáspontú 6-nitro-5-feniltio-l-indanont eredményez.
b) E vegyület 0,52 g-ját a 29c) kiviteli példában leírt módon redukáljuk. 153 mg 142 °C olvadáspntú 6-amino-5-feniltio-l-indanont kapunk.
c) E vegyület 250 mg-ját az lc) kiviteli példában leírt módon metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. 270 mg 166 °C olvadáspontú 6-metil-szulfonil-amino)-5-feniltio-1-indanont kapunk.
50. példa
0,91 g N-(6-fenoxi-5-indanil)-metánszulfonamidot 3 ml ecetsavban és 0,72 ml ecetsavanhidridben oldunk, és 5— —10 °C-on 0,39 g 0,3 ml vízben és 2 ml ecetsavban oldott króm(VI)-oxidot adunk hozzá. 60 órás, 20 °C-on végzett kezelés után vízre öntjük, és az anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Semlegesre történő mosás és az oldat bepárlása után egy keveréket kapunk. Kovasavgélen végzett kromatografálással ebből 0,47 g 175 °C olvadáspontú 5-(metil-szulfonil-amino)-6-fenoxi-l-indanont nyerünk. 57. példa
740 mg 5-(metil-szuIfonil-amino)-6-fenoxi-l-indanol, 7 ml piridin és 203 mg acetil-klorid keverékét 2 órán át 20 °C-on és 1 órán keresztül 60 °C-on keverjük. A piridin lepárlása után a reakciókeveréket jeges vízzel keverjük össze, sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldat bepárlásával és a maradék 30 g kovasavgélen kloroformmal végzett kromatografálásával először 280 mg N-acetil-N-(l-acetoxi-6-fenoxi-5-indanil)-metánszulfonamidot (olvadáspont 148 °C), majd 200 mg N-(l-acetoxi-6-fenoxi-5-indanil)-metánszulfonamidot kapunk, amely 70 °C-on olvad.
52. példa
1,25 g 5-amino-6-fenoxi-indán-l-karbonitrilt 17 ml metilénkloridban 1 g trietilaminnal és 1,3 g metánszulfonsavanhidriddel 16 órán keresztül 20 °C-on keverünk. Bepárlás után a mardékot kloroformmal felvesszük és a kloroformos oldatot sósavval, vízzel és nátriumhidroxidoldattal mossuk. A kloroformos íazis bepárlásával és a maradék izopropanol és diizopropiléter elegyéből végzett átkristályosításával 1,49 g 5-[bisz(metilszulfonil)-amino] 6-fenoxi-indán-l-karbonitrilt kapunk, amely 200 °C-on olvad.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az I általános képletű — mely képletben AR jelentése valamely, adott esetben halogénatomokkal, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy trifluormetilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy piridilcsoport,X jelentése oxigén- vagy kénatom,Rí jelentése valamely, adott esetben fluor- vagy klóratomokkal helyettesített, 1—4 szénatomos alkilcsoport,V jelentése hidrogénatom vagy R,S02-csoport,A jelentése —CH2—CH2-CH2-, —CH=CH-CH2-,-C-CH2-CH2-CH-CH2-CH2-,II I γ z —C—CH—CH2- vagy —CH—CH—CH2-csoport,Y SOnR2 Z SOnR2 ahol Y jelentése oxo-, oxiimino-, 1—4 szénatomos alkoxiimino- vagy p-toluolszulfonilhidrazonocsoport, Z jelentése hidroxil-, valamely 1—4 szénatomos aciloxicsoport, aminocsoport, vagy cianocsoport, n jelentése 0, 1 vagy 2, ésR2 jelentése fenilcsoprt — indanilszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely II általános képletű — mely képletben AR, X és A jelentése a fenti — vegyületet valamely ΠΙ általános képletű — mely képletben R2 jelentése a fenti és W jelentése halogénatom vagy R,S020-csoport — vegyülettel kondenzálunk, vagyb) az olyan I általános képletű indánszármazékok előállítására, melyekben A jelentése —COCH2CH2— csoport, valamely olyan I áltlános képletű indánszármazékot, melyben A jelentése —CH2CH2CH2— csoport, előnyösen káliumpermanganáttal vagy króm(VI)-oxid jégecetes oldatával, oxidálunk, vagyc) az olyan I általános képletű indánszármazékok előállítására, melyeknek A jelentése —CO—CH—CH2—-SOnR2 csoport, valamely olyan I általános képletű indánszármazékot, melyben A jelentése —COCH2CH2— csoport, erős bázis jelenlétében valamely IV általános képletű — melyben R2 jelentése a fenti — diszulfiddal reagáltatunk, és adott esetben a kapott I általános képletű tiovegyületet — előnyösen valamely persavval, hidrogénperoxiddal, vagy valamely, IV—VII vegyértékű fémoxiddal vagy fémsóval — a megfelelő szulfoxiddá vagy szulfonná oxidáljuk, vagyd) az olyan I általános képletű indánszármazékok előállítására, melyekben Y jelentése oxiimino-, 1—4 szén9184 679 atomos alkoxiimino-, vagy p-toluolszulfonilhidrazono-csoport, valamely olyan I általános képletű indánszármazékot, melyben Y jelentése oxocsoport, a megfelelő oximmal vagy hidrazonnal kondenzálunk, vagye) az olyan I általános képletű indánszármazékok előállítására, melyekben Z jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, valamely olyan I általános képletű indánszármazékot — melyben A jelentése —C—CH2—CH2— vagyII γ—C—CH—CH2— csoport, ahol Y oxo- vagy oximinoII I y so„r2 csoport — redukálunk, vagyf) az olyan I általános képletű indánszármazékok előállítására, melyekben A jelentése —CH=CH—CH2— csoport, valamely olyan I általános képletű indánszármazékot, melyben A jelentése —CH—CH2—CH2— csoport,IOH dehidratálunk és adott esetben azokat az indánszármazékokat, melyek képletében Z jelentése hidroxilcsoport, acilezzük.(Elsőbbsége: 1979. október 29.)
- 2. Eljárás az I általános képletű — mely képletben AR jelentése valamely, adott esetben halogénatomokkal, 1—4 széntatomszámú alkil- vagy trifluormetilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy piridilcsoport,X jelentése oxigén- vagy kénatom,R, jelentése valamely, adott esetben fluor- vgy klóratomokkal helyettesített, 1—4 szénatomos alkilcsoport,V jelentése hidrogénatom,A jelentése -CH2—CH2-CH2-, —CH=CH-CH2-,-C-CH2-CH2-CH-CH2-CH2-,II I y z —C—CH—CH2- vagy —CH—CH—CH2-csoport, lí I II γ so„r2 z so„r2 ahol Y jelentése oxo-, oxiimino-, 1—4 szénatomos alkoxiimino- vagy p-toluolszulfonilhidrazoncsoport, Z jelentése hidroxil-, amino- vagy cianocsoport, n jelentése 0, 1 vagy 2, ésR2 jelentése fenilcsoport — indanilszármazékok előállítására, awal jellemezve, hogya) valamely II általános képletű — mely képletben AR X és A jelentése a fenti — vegyületet valamely ΙΠ általános képletű — mely képletben R, jelentése a fenti és W jelentése halogénatom vagy RtSOjO-csoport — vegyülettel kondenzálunk, vagyb) az olyan I általános képletű indánszármazékok előállítására, melyekben A jelentése —COCH2CH2— csoport, valamely olyan I általános képletű indánszármazékot, melyben A jelentése —CH2CH2CH2— csoport, előnyösen káliumpermanganáttal vagy króm(VI)-oxid jégecetes oldatával, oxidálunk, vagyc) az olyan I általános képletű indánszármazékok előállítására, melyekben A jelentése —C—CH—CH2— csoI so„R2 port, valamely olyan I általános képletű indánszármazékot, melyben A jelentése —COCH2CH2— csoport, erős 10 bázis jelenlétében, valamely IV általános képletű — melyben R2 jelentése a fenti — diszulfiddal reagáltatunk, és adott esetben a kapott I általános képletű tiovegyületet — előnyösen valamely persavval, hidrogénperoxiddal, vagy valamely, IV—VII vegyértékű fémoxiddal vagy fémsóval — a megfelelő szulfoxiddá vagy szulfonná oxidáljuk, vagyd) az olyan I általános képletű indánszármazékok előállítására, melyekben Y jelentése oxiimino-, 1—4 szénatomos alkoxiimino- vagy p-toluolszulfonilhidrazono-csoport, valamely olyan I általános képletű indánszármazékot, melyben Y jelentése oxocsoport, a megfelelő oximmal vagy hidrazonnal kondenzálunk, vagye) az olyan I általános képletű indánszármazékok előállítására, melyekben Z jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, valamely olyan I általános képletű indánszármazékot — melyben A jelentése —C—CH2—CH2- vagyII γ—C—CH—CH2-csoport, ahol Y oxo- vagy oximinocsoΪ IY so„r2 port — redukálunk, vagyf) az olyan I általános képletű indánszármazékok előállítására, melyekben A jelentése —CH=CH—CH2— csoport, valamely olyan I általános képletű indánszármazékot, melyben A jelentése —CH—CH2—CH2— csoport,IOH dehidratálunk.(Elsőbbsége: 1979. július 26.)
- 3. Eljárás az I általános képletű — mely képletben AR jelentése valamely, adott esetben halogénatomokkal, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy trifluormetilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,X jelentése oxigén- vagy kénatom,Rí jelentése valamely, adott esetben fluor- vagy klóratomokkal helyettesített, 1—4 szénatomos alkilcsoport,V jelentése hidrogénatom, ésA jelentése —CH2CH2—CH2— csoport vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű — mely képletben AR, X és A jelentése a fenti — vegyületet valamely III általános képletű — mely képletben R, jelentése a fenti és W jelentése halogénatom vagy R,S020-csoport — vegyülettel kondenzálunk.(Elsőbbsége: 1978. július 27.
- 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületből — a képletben AR, X, Rí, V, A és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerek készítésénél szokásos adalékanyagokkal kombinálva tablettákat, drazsékat, kapszulákat, oldatokat, inhalálószereket vagy egyéb gyógyszerkészítményeket készítünk.(Elsőbbsége: 1979. október 29.)
- 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületből — a képletben AR, X, Rí, V, A és R2 jelentése a 2. igénypontban megadott — a gyógyszerek készítésénél szokásos adalékanyagokkal-101184 679 kombinálva tablettákat, drazsékat, kapszulákat, oldatokat, inhalálószereket vagy egyéb gyógyszerkészítményeket készítünk.(Elsőbbsége: 1979. július 26.)
- 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületből — a képletben AR, X,R,, V és A jelentése a 3. igénypontban megadott — a gyógyszerek készítésénél szokásos adalékanyagokkal kombinálva tablettákat, drazsékat, kapszulákat, oldatog kát, inhalálószereket vagy egyéb gyógyszerkészítményeket készítünk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782833202 DE2833202A1 (de) | 1978-07-27 | 1978-07-27 | Neue indanyl- und tetralinylamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU184679B true HU184679B (en) | 1984-09-28 |
Family
ID=6045651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU79SCHE684A HU184679B (en) | 1978-07-27 | 1979-07-26 | Process for preparing indanyl derivatives |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5520777A (hu) |
DE (1) | DE2833202A1 (hu) |
HU (1) | HU184679B (hu) |
SU (1) | SU965352A3 (hu) |
ZA (1) | ZA793854B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL86462A (en) * | 1987-05-29 | 1992-12-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Alkanesulfonanilide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
GB8810943D0 (en) * | 1988-05-09 | 1988-06-15 | Kef Electronics Ltd | Loudspeaker |
-
1978
- 1978-07-27 DE DE19782833202 patent/DE2833202A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-07-26 SU SU792789351A patent/SU965352A3/ru active
- 1979-07-26 HU HU79SCHE684A patent/HU184679B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-07-27 ZA ZA00793854A patent/ZA793854B/xx unknown
- 1979-07-27 JP JP9515279A patent/JPS5520777A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5520777A (en) | 1980-02-14 |
ZA793854B (en) | 1980-07-30 |
DE2833202A1 (de) | 1980-02-14 |
SU965352A3 (ru) | 1982-10-07 |
JPS6310696B2 (hu) | 1988-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4244960A (en) | Indanyl derivatives and their use | |
KR960007163B1 (ko) | 1,5-디아릴-3-치환된-피라졸, 이의 합성방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
JP4157325B2 (ja) | Cox−2のインヒビターとして有用なジアリールピリジンの製造方法 | |
CZ79297A3 (en) | Process for preparing phenylheterocyclic compounds | |
JPH09511529A (ja) | 芳香族化合物 | |
SK281468B6 (sk) | Heterocyklické aromatické oxazolové zlúčeniny, medziprodukt na ich prípravu, farmaceutický prípravok, inhibítory cyklooxygenázy a protizápalové činidlá | |
US6127545A (en) | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors | |
HU195755B (en) | Process for production of derivatives of alken and alkyn | |
JPH11508878A (ja) | 芳香族化合物および該化合物を含有する製薬学的組成物 | |
TW200813010A (en) | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors | |
EP2121591A2 (en) | Ppar active compounds | |
WO1999025697A1 (fr) | Nouveaux derives de pyridazine et medicaments contenant ces composes comme principe actif | |
MXPA01012903A (es) | Compuestos de 5-aril-1h-1, 2, 4-triazola como inhibidores de ciclooxigenasa-2 y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
EP0389370A1 (fr) | Nouveaux stéroides 19-Nor 3-céto comportant une chaîne en 17 aminosubstituée, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé,leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
JPH11500748A (ja) | Cox−2阻害剤のプロドラッグとしての3,4−ジアリール−2−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロフラン | |
JPH0349899B2 (hu) | ||
KR890001148B1 (ko) | 황-치환된 펜옥시피리딘 및 이의 제조방법 | |
JPH06135934A (ja) | ピリジン誘導体又はその塩を含有するホスホリパーゼ▲a2▼阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎剤 | |
JPH03197446A (ja) | 酸化されたジフエニルヘテロアルカン | |
HU184679B (en) | Process for preparing indanyl derivatives | |
PL190265B1 (pl) | Sposób wytwarzania związków 2-arylo-3-arylopirydynowych | |
EP0055418B1 (en) | Pyrazoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical formulations containing them | |
JPH04364168A (ja) | スルホンアミドピリジン化合物 | |
JPH06145145A (ja) | アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼa▲2▼阻害剤、抗炎症剤並びに抗膵炎剤 | |
JPS5849369A (ja) | 新規のイミダゾール化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |