DE2833202A1 - Neue indanyl- und tetralinylamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Neue indanyl- und tetralinylamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE2833202A1
DE2833202A1 DE19782833202 DE2833202A DE2833202A1 DE 2833202 A1 DE2833202 A1 DE 2833202A1 DE 19782833202 DE19782833202 DE 19782833202 DE 2833202 A DE2833202 A DE 2833202A DE 2833202 A1 DE2833202 A1 DE 2833202A1
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acid amide
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Joachim-Friedrich Dr Kapp
Clemens Dr Rufer
Eberhard Dr Schroeder
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Description

  • Neue Indanyl- und Tetralinylamide,
  • Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Die Erfindung betrifft neue Indanyl- und Tetralinylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Substanzen als Wirkstoffe enthalten.
  • Die Indanyl- und Tetralinylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 haben als Substituenten AR -erfindungsgemäß eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome (vorzugsweise Fluoratome, Chloratome oder Bromatome, durch 1 bis 3, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen (wie zum Beispiel Äthyl gruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen oder insbesondere Methylgruppen) durch 1 bis 3, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppen (wie zum Beispiel Äthoxygruppen, Propyloxygruppen, Isopropyloxygruppen oder insbesondere Methpoxygruppen) durch 1 bis 3 Trifluormethylgruppen, durch Nitrogruppen und/oder durch 1 bis 3 Aminogruppen substituiert sein kann. Geeignete Substituenten AR sind beispielsweise die 2-, 3- oder 4-Hydroxyp1ieny1ruppe, die 2-, 3- oder 4-Fluorphenylgruppe, die 2-, 3- oder 4-Chlorphenylgruppe, die 2-, 3- oder 4-Bromphenylgruppe, die 243-, 2,4-, 2,6-, 3,4-oder 3-,5-Difluorphenylgruppe, die 2,3- 2,4-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorpheylgruppe, die 2-, 3- oder 4-Methylphenylgruppe, die 2-, 3- oder 4-Isopropylphenylgrupp-e, die 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dimethylphenylgruppe, die 2-, 3- oder 4-Methoxyphenylgruppe, die 2,4-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenylgruppe, die 2-, 3- oder 4-Trifluormethylphenylgruppe, die 2-, 3- oder 4-Nitrophenylgruppe, die 2-, 3- oder 4-Aminophenylgruppe, die 2-Chlor-3-methylphenyxlgruppe, die 3,5-Dimethoxyphenylgruppe, die 2-Chlor-4-methylphenylgruppe, die 4-Chlor-2-methylphenylgruppe, die 2-Chlor-6-methylphenylgruppe, die 2,3-Dichlor-4-methylphenylgruppe, die 2,6-Dichlor-4-methylphenylgruppe, die 2,4,6-Trichlorphenylgruppe, die 2-Fluor-3-trifluormethylphenylgruppe, die 2-Fluor-4-trifluormethylphenylgruppe, die die 3-Fluor-2-trifluormethylphenylgruppe, die 4-Fluor-2-trimethylphenyl gruppe, und die 2-Fluor-6-trifluormethylphenylgruppe.
  • Die Indanyl- oder Tetralinylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 können als Gruppe Y beispielsweise eine 1,3-Propylengruppe, eine 1,4-Butylengruppe, eine 2,3-Dimetyhl-2,4-pentylengruppe, eine 2-Methyl-1,3-propylengruppe, eine 1,3-Butylengruppe oder eine 2,4-Butylengruppe besitzen.
  • Indanyl- oder Tetralinylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sind beispielsweise das N-E6-(4-BromphenOxy)-5-indanyl]-methynsulfonsäureamid, das N-[6-(4-Bromphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethynsulfonsäureamid, das N-[6-(4-Methoxyphenoxy)-5-indanyl7-trifluormethansulfonsäureamid, das N-£6-(3-Chlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(3-Chlorphenoxy)-5-indanyl7-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(3-Fluorphenoxy)-5-indanyl]-methynsulfonsäureamid, das N-[6-(3-Fluorphenoxy)-5-indanyl[-trifluormethynsulfonsäureamid, das N-[6-(2-Fluorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(2-Fluorphenoxy)-5-indabnyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Trifluormethylphenindanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Trifluormethylphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethynsulfonsäureamid, das N-[6-(2,3-Dichlorphenoxy-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(2,3-Dichlorphenoxy)-5-indanyl2-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(2,4-Dichlorphenoxy)-5-indanyl]-methynsulfonsäureaid, das N-[6-(2,4-Dichlorphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethynsulfonsäureamid, das N-[6-(2,5-Dichlorpheonxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(2,5-Dichlorphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(2,6-Dichlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(2,6-Dichlorphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-indanyll-methansulfonsäureamid, das N-- (3, L#Dichlorphenoxy)-5-Indanyl]-trifluormethynsulfonsäureamid, das N-[6-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das [6-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-indanylj-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(2,4,5-trichlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-2,4,5-Trichlorphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(2,4,6-Trichlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(2,4,6-Trichlorphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(2,4,6-Trichlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(3,4,5-Trichlorphenoxy)-5-indanyl]-tifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-z6-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-5-indanylj-methansulfonsäureamid, das N-f6- (4-Chlor-2-fluorphenoxy)-5-indanyl-trifluormethansulfonsäureamid, das W-n6-(4-Hydroxyphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-f6-(4-Rydroxyphenoxy)-5-indanylj-trifluormethansulfon säureamid, das N-[6-(4-Nitrophenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Nitrophenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(2-Chlorphenylthio)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(2-Chlorphenylthiuo)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(2-Chlorphenylthio)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(2-Chlorphenylsulfinyl)-5-indanyl]-trifluormethynsulfonsäureamid, das N-[6-(2-Chlorphenylsulfonyl)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-£6- (2-Chlorphenylsulfonyl )-5-indanylj-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Chlorphenylthio)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Chlorphenylthio)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Chlorphenylsulfinyl)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(4-ChlorphenylSulfonyl)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-r6-(4-Fluorphenylthio)-5-indanyl7-methansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Fluorphenylthio)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Fluorphenylsulfinyl)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Fluorphenylsulfinyl)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-4-Fluorphenylsulfonyl)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-£6- (4-Fluorphenylsulfonyl )-5-indanylj-trifluormethansul fonsäureamid, das N-[6-(4-Methylphenylzhio)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[4-Methylphenylthio)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-p4-Methylphenylsulfinyl)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid das N-p4-Methylphenylsulfinyl)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-£6- (4-Methylphenylsulfonyl)-5-indanyl7-methansulfonsäureamid und das N-S6-(4-methylphenylsulfonyl)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid.
  • Die Indanyl- und Tetralinylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sind Herbizide und pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich beispielsweise durch eine analgetische, antipyrretische, trombocytenaggregationshemmende diuretische und insbesondere durch eine antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen. Ein besonderer Vorzug dieser Verbindungen ist darin begründet, daß sie sich durch eine große Dissoziation zwischen therapeutischer Wirksamkeit und unerwünschter Nebenwirkung (insbesondere ulcerogener Wirksamkeit) auszeichnen. Darüberhinaus ist bemerkenswert, daß diese Substanzen die Prostaglandinsynthese nur mäßig hemmen.
  • Die antiphlogistische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen kann mit Hilfe des bekannten Adåuvans-Arthritis-Testes ermittelt werden, der wie folgt durchgeführt wird: Es werden weibliche und männliche Ratten des Stammes Lewis (tEW) in der Gewichtsspanne zwischen 110-190 g verwendet. Die Tiere erhalten Trinkwasser und Altromin-Preßfutter ad libitum.
  • Für jede Dosisgruppe werden 10 Ratten eingesetzt.
  • Mycobacterium butyricum der Firma Difko, Detroit, wird als Reizmittel verwandt. Eine Suspension von 0,5 mg M. butyricum in 0,1 ml dünnflüssigem Paraffin (DAB 7) wird in die rechte Hinterpfote subplantar injiziert.
  • Die Testsubstanzen werden vom 11. Versuchstag an täglich über 4 Tage oral gegeben. Die Substanzen werden als klare wässrige Lösung oder als Kristallsuspension unter Zusatz von Myrä 53 (85 mg %) in isotonischer Natriuachlorid-Lösung verabreicht.
  • Versuchsansatz: Die Ratten werden in bezug auf ihr Körpergewicht möglichst gleichmäßig in verschiedene Gruppen eingeteilt. Nach plethysmographischer Volumenmessung der rechten Hinterpfote wird in diese subplantar 0,1 ml Adjuvans inåiziert. Die rechten Hinterpfoten werden vom 14. Versuchstag bis zum Versuchsende gemessen.
  • Die Versuchsdauer beträgt 3 Wochen.
  • Bestimmt wird die Äbheilung der Hinterpfoten, welche bei der vorgegebenen Dosis erzielt wird.
  • Eine häufige Komplikation bei der Therapie mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern stellt das Auftreten von Nagenulcerationen dar. Diese Nebenwirkung kann im Tierversuch nachgewiesen werden, wobei bei vorgegebener Dosis die Anzahl der beobachteten Läsionen und deren Gesamtfläche ermittelt wird. Der Ulkus-Test wird wie folgt durchgeführt.
  • Es werden männliche Wistar-Ratten (SPF) verwandt. Die Tiere liegen in einer Gewichtsspanne von 130 + 10 g. 16- Stunden vor Versuchsbeginn werden die Tiere vom Futter abgesetzt; sie erhalten Wasser ad libitum.
  • Pro Dosis werden Tiere eingesetzt. Die Substanzen werden einmal oral, in Natriumchlorid gelöst oder als Kristallsuspension unter Zusatz von 85 mg % Myri 53 appliziert.
  • 3 Stunden nach Substanzapplikation injiziert man 1 ml einer 3 %igen Lösung des Farbstoffs Diphenylreinblau intravenös und tötet das Tier. Der Magen wird reseziert und mikroskopisch auf Anzahl und GesamUgröße von Epithelldisionen und Ulcera, die durch Farbstoffanreicherungen hervortreten, untersucht.
  • Die nachfolgende Tabelle zeigt die in diesen Testen erhaltenen Ergebnisse der erfindungsgemaßen Verbindungen im Vergleich zum vorbekannten Indomethazin (Substanz 1). Aus diesen Ergebnissen ist die tberlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen - insbesondere bezüglich ihrer überlegenen Dissoziation zwischen antiinflammatorischen und ulcerogener Wirksamkeit ersichtlich.
    Substanz Adjuvans Arthritis U l c u s - T e s t
    Nr. S u b s t a n z mg/kg Test% Abheilung Substanz in Läsionen
    Tier rechte linke mg/kg Anzahl Fläche
    Pfote Pfote Tier
    1 Indometacin 4x4 mg 50 70 8 mg 9,6 6,3
    2 N-(6-Phenoxy-5-
    indanyl)-methan. 4x30 mg 54 74 200 mg 0,4 0,2
    sulfonsäureamid
    3 N-(6-Phenoxy-5-
    indanyl)-trifluor- 4x30 mg 47 81 200 mg 0,4 0,2
    methansulfonsäure-
    amid
    4 N-[6-(4-Fluorphen-
    oxy)-5-indanyl]- 4x30 mg 53 76 200 mg 0,2 0,1
    methansulfonsäure-
    amid
    5 N-[6-(4-Chlorphen-
    oxy)-5-indanyl]- 4x30 mg 61 86 200 mg 1,4 0,7
    methansulfonsäure-
    amid
    6 N-[6-(4-Chlor-2-
    methyl-phenoxy)- 4x30 mg 48 57 200 mg 0,2 0,1
    5-indanyl]-methan-
    sulfonsäureamid
    Substanz Adjuvans Arthritis U l c u s - T e s t
    Nr. S u b s t a n z mg/kg Test % Abheilung Substanz in Läsionen
    Tier rechte linke mg/kg Anzahl Fläche
    Pfote Pfote Tier
    7 N-[6-(2-Chlorphen-
    oxy)-5-indanyl]- 4x30 mg 51 72 200 mg 0,2 0,1
    methansulfonsäure-
    amid
    8 N-/6-Phenylthio-5-
    indanyl)-methan- 4x30 mg 46 75 200 mg 2,0 1,0
    sulfonsäureamid
    Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung zum Beispiel von akuter und chronischer Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a..
  • Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorriegentien in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Inhalationsmitteln usw. überführt.
  • Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat und ähnliches, sowie die üblichen Zusätze enthalten.
  • Die neuen Indanyl- oder Tetralinylamide der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein geeignetes Herstellungsverfahren ist beispielsweise die im Anspruch 9 beschriebene Synthese.
  • Die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Sulfonsäurechloriden oder Anhydriden der allgemeinen Formel III erfolgt unter den bekannten Bedingunpen, beispielsweise indem man die Sulfonsäurechloridein Gegenwart basischer Katalysatoren wie Natriumkarbonat, Natriumhydroxy, Kaliumbikarbonat, Kaliumkarbonat, Ealiumhydroxy, Pyridin, Dutidin oder Collidin mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzt.
  • I)ie sich gegebenenfalls anschließende Reduktion vorhandener-Nitrogruppen erfolgt ebenfalls unter den dem Fachmann wohlbekannten Bedingungen, beispielsweise, indem man die Nitroverbindungen in Gegenwart von Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure mit Metallen wie Eisen, Zink oder Zinn reduziert.
  • Die sich gegebenenfalls anschließende Oxydation der Thioverbindungen zu den Sulfoxyden oder Sulfonen der allgemeinen Formel I erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
  • Bei dieser Reaktion kann man als Oxydationsmittel beispielsweise Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxyd, Chinone, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicynobenzochinon, IV bis Vil-wertige Metalloxyde oder -salze, wie Blei(IV)-oxyd, Mangan(IV)-oxyd, Chrom (VI)-oxyd, Cer(IV)-sulfat, Kaliumchromat, Kaliumdichromat, Kaliumpermanganat oder oxydierende Halogenverbindungen, wie Jod, Natriumperåodat, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder Natriumchlorid verwendet.
  • Benutzt man für diese Oxydation Wasserstoffperoxyd oder Metalloxyde oder -salze, so ist es zweckmäßig, die Oxydation in Gegenwart von Säuren durchzuführen. Geeignete Säuren sind Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure oder niedere Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure.
  • Als Lösungsmittel kann man für diese Reaktion sowohl protische als auch aprotische inerte Lösungsmittel verwenden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, tert.-Alkohole, wie tert.-Butanol, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohexanon, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropoyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethyläther, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan oder Chlorbenzol. Zur Herstellung von Sulfonen der allgemeinen Formel I verwendet man als Lösungsmittel vorzugsweise Essigsäure. Die Herstellung von Sulfoxyden erfolgt vorzugsweise in Aceton als Lösungsmittel.
  • Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Anspruch 9 sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
  • So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel III und anschließender Reduktion der erhaltenen Nitroverbindungen der allgemeinen Formel V herstellen (Ar und Y haben die im Anspruch 1 genannte Bedeutung, X' stellt ein Sauerstoffatom oder ein-Schwefelatom dar und Z bedeutet ein Chlor-, Brom- oder Jodatom.
  • Die Bedingungen dieser t¢these wird am Beispiel ausgewählter Vertreter in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
  • Beispiel 1 a) 12.1 g 6-Brom-5-nitroindan, 0,75 g Kupfer (I)chlorid, 17.3 g Kaliumcarbonat und 18.4 g Phenol in 200 ml absolutem Pyridin werden 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Man engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Chloroform und saugt vom Unlöslichen ab. Die Mutterlauge wird je 3 x mit 1 n Natronlauge und 1 n Salzsäure ausgeschüttelt und im Vakuum eingeengt. Nach Destillation im Vakuum werden 11.5 g 5-Nitro-6-phenoxyindan vom Siedepunkt Kp003 163-1650C erhalten.
  • b) Eine Lösung von 17.7 g 5-Nitro-6-pheno-syindan in 500 ml Methanol wird in Gegenwart von 15 g Raney-Nickel in 4 Stunden bei 70 atü hydriert. Man filtriert vom-Katalysator ab, engt im Vakuum ein und kristallisiert aus wässrigem Äthanol um. Es werden 8.9 g 6-Phenoxy-5-indanylamin vom Schmelzpunkt 620C erhalten.
  • c) In eine Lösung von 7.8 g 6-Phenoxy-5-indanylamin in 50 ml absolutem Pyridin werden bei 0°C in 10 Minuten 4 ml Methansulfonchlorid ein gtropft. Man rührt 3 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, 3 x mit 1 n Salzsäure ausgeschüttelt und im Vakuum eingeengt. Dann kristallisiert man aus wässrigem Äthanol um und erhält 9.5 g N-(6-Phenoxy-5-indanyl)-methansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 1300C.
  • B e i 5- p i e 1 2 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 a wird 4-Chlorphenol mit 6-Brom-5-nitroindan zum 6-(4-Chlorphenoxy)-5-nitroindan vom Siedepunkt Kp0.03 165-68°C und Schmelzpunkt 67.5°C (Hexan) umgesetzt.
  • b) Das erhaltene Produkt wird-, wie im Beispiel 1 b beschrieben, zum 6- (4-Chlorphenoxy) -5-indanylamin vom Schmelzpunkt 65.5 0C umgesetzt.
  • c) Das erhaltene Amin wird, wie im Beispiel 1 c beschrieben, zum N-[6-(4-Chlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 56.50C umgesetzt.
  • Beispiel 3 a) p-Kresol und 5-Brom-6-nitroindan werden, wie in Beispiel 1-a beschrieben, in das 6-(4-Tolyloxy)-5-nitroindan vom Siedepunkt Kp0.03 168-730C und Schmelzpunkt 57.50C (Hexan) überführt.
  • b) Die erhaltene Verbindung wird, wie im Beispiel 1 b beschrieben, zum öligen 6-(4-Tolyloxy)-5-indanylamin hydriert.
  • c) Das erhaltene Amin wird analog Beispiel 1 c zum N-[6-(4-Tolyloxy) -5-indanyl] -methansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 138.50C umgesetzt.
  • Beispiel 4 a) Ausgehend vom 4-Fluorphenol und 6-Brorn-5-nitroindan werden, wie in Beispiel 1 a beschrieben, 6-(4-Fluorphenoxy)-5-nitroindan vom Siedepunkt Kp0.03 163-680C und Schmelzpunkt 62.50C tHexan) hergestellt.
  • b) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 b wird die Nitroverbindung in das 6-(4-Fluorphenoxy)-5-indanylamin vom Schmelzpunkt 72°C überführt.
  • c) Das erhaltene Produkt wird, wie in Beispiel 1 c beschrieben, zum N-[6-(4-Fluorphenoxy)-5-indanyl]-methynsulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 99.5°C umgesetzt.
  • Beispiel 5 a) 5-Nitro-6-(3-trifluorphenoxy)-indan, analog 1 a, Siedepunkt Kp0.03 155-630C, Schmelzpunkt 690C.
  • b) 6-(3-Trifluorphenoxy)-5-indanylamin, analog 1 b, Öl.
  • c) Aus dem 6-(3-Trifluorphenoxy)-5-indanylamin wird, wie in Beispiel 1 c beschrieben, das N-[6-(3-Trifluorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonamid vom Schmelzpunkt 80.5 0C hergestellt.
  • Beispiel 6 a) 6-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-5-nitroindan analog 1 a, Siedepunkt Kpo o3 187-900C, Schmelzpunkt 610C (Hexan).
  • b) 6-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-5-indanylamin analog 1 b, bl.
  • c) Aus dem 6-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-5-,indanylamin wird, wie in Beispiel 1 c beschrieben, das N-[6-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonamid vom Schmelzpunkt 115.50C hergestellt.
  • Beispiel 7 a) 6-(2-Chloxphenoxy)-5-nitroindan, analog 1 a, Siedepunkt Kp0.03 1 75-780C.
  • b) 6-(2-Chlorphenoxy)-5-indanylamin, analog 1 b, bl.
  • c) Aus 2-Chlorphenol und 6-Brom-5-nitroindan werden, wie in Beispiel 1 c beschrieben, das N-[6-(2-Chlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 1200 C hergestellt.
  • Beispiel 8 a) 6-(3-Chlorphenoxy)-5-nitroindan, analog la, Siedepunkt Kp0.03 176-182°C.
  • b) 6-(3-chlorphenoxy)-5-indanylamin, analog lb, Öl.
  • c) Aus dem 6-(3-Chlorphenoxy)-5-indanylamin wird, wie in Beispiel 1 c beschrieben das N-/(3-Chlorphenoxy)-5-indanyl/-methansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 109 - 1110 C hergestellt.
  • Beispiel 9 a) l4.6,g 6-Brom-5-nitroindan, 1.2 g Kupfer(I)chlorid, 12.4 ml-Thiophenol und 8.4 g Kaliumcarbonat in 150 ml absolutem Pyridin werden 3 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht.
  • Man engt im Vakuum ein und arbeitet,wie in Beispiel 1 a beschrieben, den Ansatz auf. Es wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, und man erhält 8.1 g 6-Phenylthio-5-nitroindan vom Schmelzpunkt 1120C.
  • b) In eine Lösung von 9 g 6-Phenylthio-5-nitroindan in 160 ml Äthanol und 6.6 ml Hydrazinhydrat werden in der Siedehitze 5 g Raney-Nickel eingetragen und 1 1/4 Stunde am Rückfluß gekocht. Man filtriert vom Katalysator ab, engt bis zur Kristallisation ein und erhält 7.1 g 6-Phenylthio-5-indanylamin vom Schmelzpunkt 79-800C.
  • c) Das erhaltene Produkt wird, wie im Beispiel 1 c beschrieben, zum N- (6-Phenylthio-5-indanyl)methansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 115.50C umgesetzt.
  • d) 1.3 f N-(6-Phenylthio-5-indanyl)methansulfonsäureamid wird in 50 ml Aceton und 5 ml 30%iger Wasserstoffperoxid-Lösung gelöst, 24 Stunden am Rückfluß gekocht und nach Zugabe von weiteren 5 ml 30 %iger Wasserstoffperoxid-Lösung erneut 6 Stunden am Rückfluß gekocht und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Man engt im Vakuum ein, destilliert 2 x mit Aceton nach und kristallisiert aus Diisopropyläther und dann aus Essigsäureathylester um. Man erhält 0.65 g N-(6-Phenylsulfinyl-5-indanyl)-methansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 1550C.
  • e) Eine Lösung von 1.6 g N-(6-Phenylthio-5-indanyl)methansulfonsäureamid in 20 ml Essigsäure und 5 ml 30 %iger Wasserstoffperoxid-Lösung wird 1 Stunde am Rückfluß gekocht und zum Teil im Vakuum eingeengt. Man versetzt mit Essigsäureäthylester, wäscht 3 x mit Wasser, engt im Vakuum ein und kristallisiert aus Äthanol um. Es wurden l,04 g N-(6-Phenylsulfonyl-5-indanyl)-methansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 135.5°C erhalten.
  • B e i s p i e 1 1Q a) 6-Nitro-7-phenoxytetralin, analog 1 a, Siedepunkt Kp0.03 175-80° C, Schmelzpunkt 590 C (Äthanol).
  • b) 7-Phenoxy-6-tetralinylamin, analog 1 b, Schmelzpunkt 44,50 C.
  • c) 7-Phenoxy-6-tetralinylamin und Methansulfonsäurechlorid werden, wie im Beispiel 1 c beschrieben, zum N-(7-Phenoxy-6-tetralinyl)-methansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 109,50 C umgesetzt.
  • B e i s p i e 1 11 a) 1.1 zu 1 g 6-Phenoxy-5-indanylamin werden in 15 ml absolutem Pyridin gelöst und bei 0°C in 10 Minuten mit 1.6 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 5 ml absolutem Benzol versetzt. Man rührt 3 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur, engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und schüttelt 3 x mit 1 n Salzsäure aus. Dann engt man die Chloroform-Phase im Vakuum ein, reinigt den Rückstand auf einer Kiesel-Säule (System: Chloroform) und kristallisiert aus Hexan um.
  • Es wurden 0.74 g N-(6-Phenoxy-5-indanyl)-trifluormethansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 900C erhalten.
  • Folgende Sulfonamide erhält man durch die im Beispiel 72 a beschriebene Umsetzung der entsprechenden Amine mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid.
  • b) N-(6-Phenylthio-5-indanyl)-trifluormethansulfonsäureamid, SchmelzpuAkt 67.50C.
  • c) N-[6-(4-Fluorphenoxy)-5-indanyl]trifluOrmethansulfonsäure amid, Schmelzpunkt 123-24.50C.
  • d) N-[6-(4-chlorphenoxy)-5-indanyll-trifluormethansulfonsäureamid Schmelzpunkt 139.50C.
  • Die folgenden Sufonamide erhält man durch die im Beispiel 10 beschriebene Umsetzung des entsprechenden Amins mit Chlormethansulfonsäurechlorid bzw. Äthansulfonsäurechlorid.
  • e) N-(6-Phenoxy-5-indanyl)-chlormethansulfonsäureamid.
  • Schmelzpunkt 72,5 - 73, 0 f) N-(6-Phenoxy-5-indanyl)-äthansulfonsäureamid. Schmelzpunkt 88 - 890 0.

Claims (27)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Indanyl- und tetralinylamide der allgemeinen Formel I worin Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxygruppen, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen und/oder Aminogruppen substituierter Phenylrest, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe, eine Sulfonylgruppe oder eine Iminogruppe, Y eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Trimethylen- oder Xetramethylengruppe und R eine gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome substituierte, 1 bis 4 Xohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeuten.
  2. 2. Indanyl- und Detralinylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe und/oder eine Methylgruppe substituierter Phenylrest bedeutet.
  3. 3. Indanyl- und Tetralinylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe X ein Sauerstoffatom bedeutet.
  4. 4. Indanyl- und Tetralinylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe X ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Sulfonylgruppe bedeutet.
  5. 5. Indanyl- und Tetralinylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Y eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe bedeutet.
  6. 6. Indanyl- und Tetralinylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.
  7. 7. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch den Gehalt von ein Indanyl- oder Tetralinylamid der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1.
  8. 8. Methode zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Patienten ein pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 7 verabfolgt.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Indanyl- oder Tetralinylamiden der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin Ar, X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, mit einem Sulfonsäurederivat der allgemeinen Formel III RS02Z (III), worin R die in Anspruch 1 genannte bedeuteung besitzt und Z ein Halogenatom oder den Rest RS020- darstellt, kondensiert und gegebenenfalls vorhandene Nitrogruppen reduziert und/oder vorhandene Thioäther zu den entsprechenden Sulfin-oder Sulfonverbindungen oxydiert.
  10. 10. N-(6-Phenoxy-5-indanyl)-methansulfonsäureamid.
  11. 11. Nr r6- (4-Cnlorphenoxy) -5-indanyl.7-methansul f onsäure amid .
  12. 12. N-[6-(4-Tolyloxy)-5-indanylJ-methansulfonsäureamid.
  13. 13. N-[6-(4-Fluorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid.
  14. 14. N-[6-(3-Trifluorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid.
  15. 15. N-[6-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-5-indanyl3-methansulfonsäureamid.
  16. 16. N-(6-Phenylthio-5-indanyl)-methansulfonsäureamid.
  17. 17. N-(6-Phenylsulfinyl-5-indanyl)-methansulfonsäureamid.
  18. 18.-N-(6-Phenylsulfonyl-5-indanyl)-methansulfonsäureamid.
  19. 19. N-(7-Phenoxy-6-tetralinyl)-methansulfonsäureamid.
  20. 20. N-(6-Phenoxy-5-indanyl)-trifulormethansulfonsäureamid.
  21. 21. N-(6-Phenylthio-5-indanyl)-trifluormethansulfonsäureamid.
  22. 22. N-[6-(4-Fluorphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid.
  23. 23. N-[6-(4-Chlorphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäure amid.
  24. 24. N-fi6-(3-Chlorphenoxy)-5-indanyl2-methansulfonsäureamid.
  25. 25. N-(6-Phenoxy-5-indanyl ) chlormethansulfonsäureamid.
  26. 26. N-(6-Phenoxy-5-indanyl )-äthansulfonsäureamid.
  27. 27. N-[6-(2-Chlorphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäure-28. Indanylderivate gemäß Anspruch 1 bis 6.
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