HU183711B - Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-square bracket-3,2-c-square bracket closed-pyridin-2-one derivatives - Google Patents

Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-square bracket-3,2-c-square bracket closed-pyridin-2-one derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183711B
HU183711B HU813559A HU355981A HU183711B HU 183711 B HU183711 B HU 183711B HU 813559 A HU813559 A HU 813559A HU 355981 A HU355981 A HU 355981A HU 183711 B HU183711 B HU 183711B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
derivatives
compound
thieno
tetrahydro
Prior art date
Application number
HU813559A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Boigegrain
Jean-Pierre Maffrand
Norio Suzuki
Kiuichi Matsubayashi
Shinichiro Ashida
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU183711B publication Critical patent/HU183711B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 5,6,7,7a-tetrahidro4H-tieno[3,2-c] piridin-2'On-származékok előállítására.
A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük — ahol a képletben R jelentése adott esetben egy halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R' jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és n jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4 — és előállíthatjuk a vegyületek gyógyászatilag elfogadható ásványi és szerves savakkal képzett addíciós sóit is.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű bórsav-származékot — ahol R, R' és n jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — oxidálunk, majd a kapott (VI) általános képletű bórsav-származékot — ahol R, R', R és n jelentése a fenti — az (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben az (I) általános képletben R jelentése adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R' jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és n jelentése 1.
Azok a vegyületek, amelyek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, több sztereoizomer formájában (enantiomerek vagy diasztereoizomerek) fordulhatnak elő. A találmány kiterjed a sztereoizomerek és elegyeik előállítására is.
A vegyületek trombocita aggregációgátló és trombózisellenes tulajdonságokkal rendelkeznek és a 2215948 és 2345 150 sz. francia szabadalmi leírásokban szereplő (A) általános képletű tautomer forma alá esnek, ahol R, R' és n jelentése a fenti.
A fenti szabadalmi leírásokban azonban a találmányunk szerint előállított egyik vegyületet sem nevezték meg.
Ezenkívül, a találmány szerint előállított vegyületek toxikológiai és farmakológiai tanulmányozása során a hatásosság és a tolerancia, valamint ezen tulajdonságok természete szempontjából speciális vonásokat találtunk.
Az (V) általános képletű bórsav-származékok, amelyek lehetnek (Va) képletű boronátok vagy (Vb) képletű boronsav-származék oxidációját iners oldószerben hajtjuk végre olyan feltételek mellett, hogy megakadályozzuk a reakcióelegyben a hőmérséklet emelkedését. \
Az (V) képletű bórsav-származékot az alábbi két eljárással állíthatjuk elő, attól függően, hogy a vegyület az (Va) képletű boronát vagy (Vb) képletű boronsav, de a két eljárásban közös kiindulási anyagot alkalmazunk.
A kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyületet használjuk, ahol a képletben X jelentése —(CHR')„R csoport vagy trimetil-szilil-csoport, ezt a (II) általános képletű vegyületet alkil-lítium-vegyülettel, például butil-lítiummal vagy lítium-amiddal, például lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk és így (III) általános képletű lítium-származékot kapunk, melyet ugyanabban a reakcióedényben B(OR'>i általános képletű alkil-boráttal — ahol R' jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — pl. tri-n-butil-boráttal kondenzálunk és így (IV) általános képletű boronát ot kapunk; lásd: 1 reakció vázlat.
A lítium-származékot inért oldószerben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy hexánban, adott esetben komplex-képző szer például hexametil-foszfotriamid jelenlétében képezzük —50—l· 30 °C közötti hőmérsékleten.
A borátot 0 és —80 °C között adagoljuk és a hőmérsékletet ekkor hagyjuk emelkedni szobahőmérsékletre.
Az első változat szerint, ahol X jelentése —(CHR')„—R általános képletű csoport, az (Va) képletű boronátot — ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — ugyanabban a reakcióedényben 30% vizes hidrogén-peroxiddal kezeljük. A (Via) általános képletű borátot kapjuk, amely a reakcióelegyben azonnal hidrolizál és (I) általános képletű vegyületet eredményez a 2. reakcióvázlatnak megfelelően.
A második változat szerint a (IV) általános képletű boronátot, ahol X jelentése trimetil-szilil-csoport, 3 n sósavval kezeljük a 3. reakcióvázlat szerint.
A (VII) képletű boronsavat R(CHR')„—Y általános képletű vegyülettel alkilezzük — ahol R, R' és n jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom, előnyösen bróm-, klór- vagy jódatom, vagy aril-szulfoniloxicsoport, például p-toluolszulfoniloxi- vagy benzolszulfoniloxi-csoport vagy alkilszulfoniloxi-, például metán-szulfoniloxi-csoport — és ily módon (Vb) általános képletű boronsavat kapjuk higroszkopikus formában. A vegyületet a további átalakítás előtt nem szükséges tisztítani, hasonlóan az előző eljárásváltozathoz, melynek során az (Va) általános képletű boronátot alakítottuk (Via) általános képletű bórsav-származékká, majd (I) általános képletű vegyületté. Először vizes hidrogén-peroxiddal kezeljük az (Vb) általános képletű vegyületet, majd a (VIb) általános képletű vegyületet vizes hidrolízisnek vetjük alá a 4 reakcióvázlat szerint.
A (VII) képletű származékot a R(CHR')„—Y általános képletű alkilezőszerrel inért oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, vagy dimetil-formamidban reagáltatjuk bázis, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, amely a felszabaduló HY általános képletű savat semlegesíti. A kondenzálást előnyösen 50 °C-tól az elegy forráspontjáig terjedő hőmérsékletcn végezzük.
Az (Vb) általános képletű boronsavat 0—10 °C közötti hőmérsékleten oxidáljuk hidrogén-peroxiddal inért oldószerben, például tetra-hidrofuránban vagy dioxánban.
A (II) általános képletű vegyületek — ahol X jelentése trimetil-szilil-csoport — és a (VII) képletű vegyület, melyeket közbenső termékként használunk, szintén új vegyületek.
Az X helyén trimetil-szilil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy klór-trimetilszilánt szerves bázis, mint savmegkötőszer és inért oldószer jelenlétében 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinnel reagáltatunk. Ezt a kondenzálási reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten végezzük.
A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük:
1. példa
5-(o-klórbenzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on [(I) általános képlet, R = 2-Cl-C6Ht—;
R' = H; n= 1; 1. sz. származék] cm3 12%-os (0,147 mól) butil-lítium-hexánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük —20 °C-ra lehűtött, 32,6 g (0,123 mól) 5-(o-klórbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin 320 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az adagolás befejezése után a (III) képletű lítium-származék csapódik ki és a hőmérsékletet hagyjuk 0 °C-ra visszatérni. 15 cm3, előzőleg 4 A molekula szita fölött szárított hexametil-foszfotriamidot adunk hozzá. A csapadék sötétpiros lesz.
A hőmérsékletet —40 °C-ra csökkentjük és 39,8 cm3 (0,147 mól) tributil-borát 40 cm3 vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá 1/2 óra leforgása alatt. A csapadék eltűnik és a reakcióelegy világossárga lesz. A hőmérsékletet —40 °Con tartjuk 1/2 óráig, majd 2 óra hosszat 10 °C-on tartjuk. 33 cm3 (0,291 mól) 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C alatt tartjuk és az adagolás alatt intenzív csapadékképződés folyik. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd vízbe öntjük és háromszor 200 cm3 dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, 40 °C alatti hőmérsékleten vákuumban koncentráljuk. A visszamaradó folyadékot szilícium-dioxid oszlopon kromatografáljuk, ciklohexán és etilacetát 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így a visszamaradó hexánmetil-foszfotriamidot eltávolítjuk. A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot 1 mól ekvivalens oxálsav acetonos oldatával kezeljük és a halványsárga kristályokat leszűrjük.
Etanolból történő átkristályosítás után bézsszínű oxalát kristályokat kapunk. Termelés: 52%; op.; 170 °C; IR (KBr): vCo: 1660 cm-1 (széles); bázis: op.: 73—74,5 °C (etanolból átkristályosítva); NMR (CDClj): 7,1-7,6 (m, 4H); 6,2 (s, IH); 4,2-4,7 (m, IH); 3,9 (s, 2H); 1,5-4,2 (m, 6H).
Hidroklorid-hemihidrát: op.: 180 °C körüli hőmérsékleten bomlik (acetonból kicsapva).
2. példa 4
5-benzil-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on [(I) általános képlet, R = — (½¾. R' =H; n = 1;
2. sz. származék]
A vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 5-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint használunk.
Maleát: bézsszínű kristályok: op.;, 132—134 °C (izopropanolból történő átkristályosítás után); termelés: 33%; IR (KBr): vC0: 1680 cm->
Bázis: NMR (CDClj): 7,25 (m, 5H); 5,90 (s, IH); 3,60 (s, 2H).
3. példa
5-(p-klórbenzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on [(I) általános képlet, R = 4—Cl—CJlt—,
R' =H; n= 1; 3. sz. származék]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módszerrel állítjuk elő 5-(p-klórbenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotienc [3,2-c]piridinből kiindulva.
Maleát: bézsszínű kristályok: op.; 158—160°C (etar, ólból történő átkristályosítás után); termelés: 42%; IR (KBr): vCo: 1680 cm’1
Bázis: NMR (CDClj): 7,30 (m, 4H); 6,0 (s, IH); 3,50 (s, 2H).
4. példa
5-(o-metil-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on [(I) általános képlet, R = 2—CHj—CéLL,—,
R' = Η; η = 1; 4. sz. származék]
A vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 5-(o-nietil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinből kiindulva.
Oxalát: bézsszínű kristályok: op.; 195—197°C (metanolból átkristályositva); termelés: 33%; IR (KBr) : vco: 1690 cm-1.
Bázis: NMR (CDClj): 7,10 (s, 4H); 5,90 (s, 1H); 3,55 (s, 2H); 2,30 (s, 3H).
5. példa
5-[I-(2-klór-fenil)-etil]-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on [(I) általános képlet, R = 2—Cl—QHj—,
R' =—CH3; n = 1; 5. sz. származék]
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként 5-[I-(2-klórfeniI)-etil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c] piridint használunk.
Hidroklorid: sárga kristályok: op.; 140—142 °C; termelés: 24%; IR (KBr): vCo: 1690 cm-1
Bázis: NMR (CDClj): 7,30 (m, 4H); 6,05 és 5,95 (2s, IH); (2 diasztereoizomer).
6. példa
5-[I-(2-klór-fenil)-propil]-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno(3,2-c]piridin-2-on [(I) általános képletű vegyület; R = 2—Cl—GH<—; R' = —C2H5; n= 1; 6. sz. származék]
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerinti módszerrel állítjuk elő, kiindulási anyagként 5-[I-(2-klórfenil)-propil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint használunk.
Hidroklorid: bézsszínű kristályok: op.; 124— 126 “ C; termelés: 27%; IR (KBr): vco: 1690 cm-1
Bázis: NMR (CDClj): 7,30 (m, 4H); 6,05 és 5,90 (2s, IH) (2 diasztereoizomer).
183 711
Op.; 140—142 °C; termelés; 45%; IR (KBr); v_CN:
2220 cm'1; NMR (DMSO, D6): 7,60 (m, 4H); 7,25 (s,
IH); 3,80 (s, 2H); 3,50 (s, 2H); 2,80 (s, 4H).
7. példa
5-Trimetilszilil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2'C]piridin [(II) általános képletű vegyület; X = (CH3)3Si] g (0,628 mól) klór-trimetil-szilán 50 cm3 toluollal készített elegyét nitrogén-atmoszférában hozzáadjuk 80 g (0,571 mól) 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és 63,4 g (0,28 mól) trietilamin 1100 cm3 toluollal készített oldatához. A reakeióelegyet 3 óra hosszat 80 °C-ra melegítjük. Hűtés után a kapott trietilaminhidroklorid fehér színű csapadékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot 0,1 Hgmm nyomáson 60—70°C-on desztilláljuk, így a kívánt terméket színtelen folyadék formájában kapjuk. Termelés: 55%.
8. példa (4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-2-il)-boronsav [(VII) képletű vegyület]
45,4 cm3 12%-os (0,084 mól) butil-lítium hexános oldatát hozzácsepegtetjük nitrogén-atmoszférában —20 °C-ra lehűtött, 15 g (0,07 mól) 5-trimetilszilil4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]-piridin (7. példa szerint előállítva) 150 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakeióelegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni és 3 cm3 hexametil-foszfotriamidot adunk hozzá. Az elegyet —50 °C-ra lehűtjük, majd 19,3 g (0,084 mól) tributil-borát 30 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet még 2 óra hosszat keverjük, miközben az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Ezután 28 cm3 (0,084 mól) 3 n sósavat adunk hozzá és a keletkezett csapadékot leszűrjük. A kristályokat acetonnal, majd diizopropiléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehéres színű kristályokat kapunk kvantitatív termeléssel.
Olvadáspont: 260 °C felett; NMR (D2O): 6,75 (s, IH); 4,10 (m, 2H); 2,80—3,50 (m, 4H).
9. példa [5-(o-ciano-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-2-il]-boronsav [(Vb) általános képletű vegyület; R = 2—CN—CeH»;
R' =H; n=l]<
3,68 g (0,02 mól) (4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-2-il)-boronsav (lásd 8. példa), 9,09 g (0,06 mól) o-ciano-benzil-klorid és 5,52 g (0,04 mól) kálium-karbonát 40 cm3 dimetil-formamiddal készített elegyét 80 °C-on 3 óra hosszat melegítjük. Az oldószert lepároljuk, majd az elegyhez vizet adunk és 3 x 100 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott kristályokat diizopropiléterrel mossuk. A kívánt terméket fehéres színű kristályok formájában kapjuk.
10. példa (o-ciano-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on [(I) általános képletű vegyület; R = 2—CN—CéHt—, R' =H; n = l; 7. sz. származék]
0,23 g (0,006 mól) 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot hozzácsepegtetünk 5 °C-ra lehűtött, 1,8 g (0,006 mól), 9 példa szerint előállított [5-(o-ciano-benzil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-2-il]-boronsav 30 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra hosszat keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilícium-dioxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott oldatot lepároljuk és a'maradékot 1 mól ekvivalens oxálsav acetonos oldatával kezeljük. A kapott kristályokat leszűrjük.
Oxalát: bézsszínű kristályok: op.; 176—178 °C (acetonitrilből történő átkristályosítás után); termelés: 28%; IR (KBr): v>co: 1700 cm-1; v_c0 '· 2210 cm-1.
Bázis: NMR (CDC13): 7,50 (m, 4H); 6,00 (s, IH); 3,80 (s, 2H).
77. példa
5-(o-nitro-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on [(I) általános képletű vegyület; R = 2—NO2—GTE—, R' =H; n= 1; 8. sz. származék]
a) [5- (o-nitro - benzil)-4,5, 6, 7- tetrahidro - tieno[3,2-c]piridin-2-il]-boronsav előállítása [(Vb) általános képletű vegyület; R = 2—NO2—GTE—; R' =H; n=l]
A vegyületet a 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként (4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-2-il-boronsavat és o-nitrobenzil-kloridot használunk. Barnaszínű kristályok, op.; 132— 134 °C; termelés: 40%; NMR (DMSO, D6): 8,0 (m, 4H); 7,50 (s, IH); 4,00 (s, 2H); 3,60 (s, 2H); 2,70 (m, IH).
b) A 8. sz. származék előállítása
A vegyületet a 10. példa szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként a fent leírt módon előállított [5-(o-nitrobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c] piridin-2-il]-boronsavat használunk.
Oxalát: bézsszínű kristályok: op.; 186—188 °C (izopropanol és etanol elegyéből történő átkristályosítás után); termelés: 17%; ÍR: v>co·' 1685 cm'1
Bázis: NMR (CDC1}): 7,50 (m, 4H); 5,95 (s, IH); 3,90 (s, 2H).
I. táblázat
12. példa
5-(o-bróm-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on [(I) általános képletű vegyület; R = 2—Br—CeHi—-, R' =H; n= 1; 9. sz. származék]
a) [5-(o-bróm-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c]piridin-2-il]-boronsav előállítása [(Vb) általános képletű vegyület; R = 2—Br—QHt—; R'=H;
n=l]
A vegyületet az 9. példa szerint állítjuk elő, (4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-2-il]-boronsavból és o-bróm-benzil-bromidból.
Sárga kristályok: op.; 129—131 °C; termelés: 53%; NMR (DMSO, D6): 7,50 (m, 5H); 3,70 (m, 2H); 3,10 (s, 2H); 2,80 (m, 4H).
b) 9. sz, származékok előállítása
A vegyületet a 10. példa szerint állítjuk elő, [5-(o-bróm-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin2-il]-boronsavból.
Oxalát: bézsszínű kristályok; op.; 151—153 °C (izopropanolból történő átkristályosítás után); termelés: 5%; IR (KBr): v>cO: 1690 cnr1.
Bázis: NMR (CDClj): 7,30 (m, 4H); 5,95 (s, IH); 3,75 (s, 2H).
Az alább közölt toxikológiai és farmakológiai tesztek az (I) általános képletű vegyületek toxikológiai és farmakológiai tulajdonságait mutatják be. Ezeket a kísérleteket a fent említett két francia szabadalmi leírásban közölt vegyületekkel, azaz az 5-(2-klórbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinnel, a továbbiakban „A” referencia-vegyülettel (a 2215948 sz. francia szabadalmi leírás 1. sz. vegyülete) és az 5-(2-ciano-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinnel, a továbbiakban „B” referencia-vegyülettel (a 2 345 150 sz. francia szabadalmi leírás 8. sz. vegyülete) összehasonlítva végeztük.
Toxikológiai vizsgálatok
A kísérletben az akut, a krónikus, a szub-krőnikus és a késleltetett toxicitásokat vizsgáltuk. A teszteket különböző állatokon, mégpedig egéren, patkányon és nyálon végeztük. A kísérletek kimutatták az (I) általános képletű vegyületek alacsony toxicitását és jó kompatibilitását.
Példaképpen az I. táblázatban felsoroljuk a Miller és Tainter módszere szerint kiszámított LD50 értéket egy nap alatt 1 testsúly kg-ra számítva. Az adagolás egéren intravénásán történt. Az eredmények a találmány szerint előállított származékokkal és az „A” és „B” referencia-vegyületekkel kapott értékek. Az eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű származékok toxieitása legalább a fele vagy a negyede az „A” és „B” vegyületek toxieitásának.
A tesztek azt is mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek nem okoznak lokális vagy általános reakciót vagy a biológiai kontroll ^avarát, vagy
Származékok LDjo
1. SZ. 113 mg
2. sz. 116 mg
3. sz. 125 mg
4, sz. 110 mg
5. sz. 286 mg
6. sz. 121 mg
7. sz. 254 mg
8. sz. 278 mg
9. sz. 118 mg
referencia-vegyület 55 mg
ref erencia-vegyület 45 mg
mikroszkopikus vagy makroszkopikus sérülést a különböző vizsgált állatfajtákon a végzett kísérletek során.
Az egymást követő generációk vizsgálata nem mutatott teratogén hatást.
Farmakológiai vizsgálatok
A teszt során a trombocita-aggregációt gátló és trorr bózisgátló hatást vizsgáltuk az „A” és „B” referencia-vegyületekkel összevetve.
1. T 'ombocita-aggregáció-gátló hatás
Wistar patkányok nyaki verőeréből vérmintát veszünk, melyet előzőleg a teszt-vegyülettel kezeltünk. A ci.ráttal kezelt és centrifugált vér vizsgálata szerint a plazma 600000±20000 vérlemezkét tartalmaz 1 min3-ben és ezt használjuk valamennyi aggregációmérésnél.
a) Trombocita-aggregáció mérése ADP-vel (adenozin-difoszfáttal)
0,4 ml plazmát kezelünk egy szilikonizált mágnesvassal ellátott szilikonizált csőben. A csövet egy aggregeméterbe vezetjük, amely egy optikai sűrűség változásait jegyző készülékkel van összekötve. Amikor a fény transzmissziója állandó értéket ér el, akkor 0,5 ml 10 m adenozin-difoszfátot tartalmazó oldatot vezetünk a csőbe.
A trombocita-aggregáció ekkor a fény transzmisszió növelését idézi elő, majd az ezt követő dezagg egáció következtében a fény transzmissziója csökken.
Az így meghatározott optikai sűrűség maximális változása a trombocitáktól mentes plazma optikai sűrűségéhez viszonyítva az aggregáció intenzitását jellemzi.
A méréseket a vér mintavételétől számított 2 óra hosszat végezzük és ezt a mintát 3 órával a teszt-vegyülettel történt kezelés után vesszük.
b) 'Tombocita-aggregáció mérése kollagénnel
Az ADP-oldatot kollagén-oldattal helyettesítjük (szarvasmarhaínből extrahálva).
c) Eredmények patkányból álló csoportokat használunk. Minder csoport egyszeri dózisban kapja a teszt-vegyületet orálisan adagolva. A vegyületet különböző dózisokban adagoljuk 5 mg/kg-tól 100 mg/kg-ig terjedő tartományban,
Az (I) általános képletű vegyületek jelentős hatását
12,5 mg/kg dózisnál észleljük, mig az „A” és „B” referencia-vegyületek esetében 100 mg/kg dózis alkalmazása szükséges hasonló hatás eléréséhez.
A kapott eredményeket a II. és III. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatok a trombocita-aggregádó százalékos gátlását mutatják a kontroli-kísérlethez viszonyítva 3 órával a teszt-vegyülettel történő kezelés után.
H. táblázat ADP-teszt
Gátlási százalék
5 mg/kg 12,5 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg
1. sz. származék 51,0 83,6 83,7 84,0 84,1
2. sz. származék 47,8 82,6 82,9 83,7 83,7
3. sz. származék 48,1 82,4 83,0 83,5 83,6
4. sz. származék 48,0 81,9 82,1 82,8 82,9
5. sz. származék 48,4 82,0 82,4 83,2 83,5
6. sz. származék 48,7 83,0 83,4 83,9 83,9
7. sz. származék 47,6 82,7 82,9 83,1 83,2
8. sz. származék 48,0 82,8 83,1 83,3 83,4
9. sz. származék 48,4 83,1 83,4 83,7 84,0
referencia- 0 0 0 34,6 63,2
vegyület „B” referencia- 0 0 0 35,5 63,8
vegyület
III. táblázat Kollagén-teszt
Gátlást százalék
5 mg/kg 12,5 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg
1. sz. származék 16,8 46,8 86,7 89,6 89,8
2. sz. származék 16,5 44,2 85,8 87,0 87,8
3. sz. származék 17,4 44,9 86,5 87,2 88,1
4. sz. származék 17,1 45,2 85,9 88,1 88,2
5. sz. származék 17,0 44,8 86,1 87,8 88,0
6. sz. származék 16,8 44,4 85,7 89,0 89,2
7. sz. származék 16,5 44,5 86,2 87,9 89,4
8. sz. származék 17,0 44,6 86,2 88,2 88,7
9. sz. ffiármazék 17,2 44,9 86,4 87,6 88,6
„A” referencia- O 0 40,9 46,8 80,1
vegyület
„3” referencia- 0 0 38,5 51,2 78,8
vegyület
d) A trombocita-aggregáció kinetikai vizsgálata További kísérletet végzünk az (I) általános képletű vegyülitek kinetikai tanulmányozására. Az 1. sz. származékot és az „A” referencia-vegyületet propiléngfikotban feloldjuk és intraperitoneálisan adagoljuk I0Ö mg/testsúly kg dózisban patkányoknak, míg a kontroll egereknek intraperitoneálisan csak 1 ml/kg propilén-gBkoIt adunk.
A vérmintát az adagolás után 10 perccel és 60 perccel vesszük és a mintát centrifugáljuk, hogy így trombocitákban dús plazmát kapjunk. Az ADP-vel indukált trombocita-aggregációt a plazmában Brystonfé'e aggregométerrel mérjük és Bom-féle nefelometriás módszert alkalmazunk.
A IV. táblázat mutatja a kísérletekkel kapott gátlási százalékot az idő függvényében.
IV. táblázat
Ide (perc) A találmány szerinti 1. sz. származék „A” referenciavegyület 1 Kontroll (propilén-glikol)
10 42 22 0
60 97 39 0
A táblázat azt mutatja, hogy az (I) általános képletű 1. sz. származék sokkal nagyobb trombocita-aggregáció-gátló hatást mutat, mint az „A” referencia-vegyület és ez a hatás gyorsabban mutatkozik. A kísérlet a fent leírt eredményeket is igazolja.
2. Trombózis-ellenes hatás
A hatást mesterséges vérkeringéssel előidézett kísérleti trombózison tanulmányoztuk. A módszert Umetsu és Sonoi írták le (Thrombos. Haemost., 39, 1/1878).
Pentobarbital intraperitoneális injekcióval érzéstelenített patkányok bal nyaki vénáját és jobb nyaki ütőerét kezeljük. Összeköttetést létesítünk egy központi és két oldalkatéter között. Egy természetes fehér selyemszálat vezetünk a középső részbe és a keringést 20 percre elindítjuk. A keringést ezután egy fogóval megállítjuk és a fonalat gyengéden visszahúzzuk, majd azonnal megmérjük. A nedves selyemszál előzetesen talált átlagsúlya 5,10 mg volt.
A kezelést a mesterséges vérkeringés beindítása előtt 48, 24 és 2 óráig végezzük.
A teszt-vegyületeket orálisan adagoljuk különböző állatcsoportoknak 10 ml 5%-os gumiarábikum/kg szvszpenzió formájában és a dózisok: 12,5 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg és 200 mg/kg.
Az V. táblázat az 1. és 3. sz. származékokkal, valamint az „A” referencia-vegyülettel végzett kísérleti eredményeket mutatja és az eredmények az egyes állatcsoportoknál kapott átlagos értékek.
V. táblázat
A trombociták átlagsúlya (mg)
Tes zt-vegyületek 12,5 25 50 100 200
mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg
1. sz. származék 27,45 12,21 6,01 4,76
3. sz. származék 26,72 12,04 5,96 4,62 —
„A” referencia- 30,45 30,09 28,86 23,04 23,13
vegyület Kontroll 5%-os 30,41
gumiarábikum
A teszt világosan mutatja az (I) általános képletű vegyületek hatását, melynek eredményeképpen 25 mg/kg dózistól felfelé a trombuszok átlagsúlya lényegesen csökken, míg az „A” referencia-vegyület még magasabb dózisoknál sem mutat semmilyen trombózis-ellenes hatást.
A tesztek továbbá azt mutatják, hogy a 2 215 948 és 2345 150 sz. francia szabadalmi leírásokban szereplő vegyületekkel ellentétben az (I) általános képletű vegyületek egyáltalán nem mutatnak gyulladásgátló vagy értágitó tulajdonságokat. Ez tehát azt jelenti, hogy sokkal szelektívebb tulajdonságokkal rendelkeznek, ez értékessé teszi a vegyületeket a gyógyászat olyan területein, ahol bizonyos kiegészítő hatások nem kívánatosak vagy a beteg számára károsak lehetnek.
A fent leírt toxikológiai és farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek alacsony toxicitása, jó kompatibilitása, valamint értékes trombocita-aggregáció-gátló és trombózis-ellenes tulajdonságai következtében igen hasznosak a humán- és állatgyógyászat területén.
Az (I) általános képletű vegyületeket orálisan, például tabletta, drazsébevonatú tabletta, kapszula vagy cseppek formájában, parenterálisan injektálható oldatok és rektálisan kúpok formájában.
A dózisegységek előnyösen 0,010—0,500 g hatóanyagot tartalmaznak és a naponta adagolható dózisok 0,010—1,50 g hatóanyagot tartalmazhatnak a beteg korától és a kezelendő állapot súlyosságától függően.
Az alábbiakban néhány gyógyászati kikészítési formát mutatunk be:
1. Drazsébevonatú tabletta
1. sz. származék 0,050 g segédanyagok: laktóz, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát, gyanta, sellak, gumiarábikum, talkum, ehető zselatin, fehér viasz és eritrozin.
2. Tabletta
3. sz. származék 0,075 g segédanyagok: mikrokristályos cellulóz, szacharóz, kukoricakeményítő, magnézium-sztearát.
3. Kapszula
4. sz. származék 0,050 g segédanyagok: búzakeményítő, talkum, laktóz.
4. Injektálható oldat
7. sz. származék 0,100 g segédanyag: izotóniás oldószer 5 ml-re ς történő kiegészítésben elegendő mennyiségben.
5. Kúp
8. sz. maradék 0,075 g
Segédanyag: félszintetikus triglicerídek.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen használhatjuk trombocita-aggregáció-gátló és trombózis-gátló hatásuk következtében. Bizonyos trombo10 cita-funkciók gátlását előidéző tulajdonságaik miatt, melyek az artériális és vénás trombózisok képződési mechanizmusában játszhatnak szerepet, a vegyületeket alkalmazhatjuk mesterséges vérkeringés-rendszerekben vagy ateroma-komplikációk következtében 15 fellépő trombocita-zavarok kezelésére és megelőzésére.

Claims (3)

1. Eljárás (I) általános képletű 5,6,7,7a-tetrahidro4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on-származékok — ahol
R jelentése adott esetben egy halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal, nitro-, vagy
25 cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R' jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
n jelentése 0, 1,2,3 vagy 4 — vagy gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves
30 savakkal képezett savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű bórsav-származékot — ahol R, R' és n jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — oxidálnak, majd a kapott (VI) általános
35 képletű bórsav-származékot — ahol R, R', R és n jelentése a fenti — hidrolizálunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosításának módja, azzal jellemezve, hogy az oxidálást hidrogén-peroxiddal inért oldószerben végezzük és a
40 reakcióelegy hőmérsékletének emelkedését megakadályozzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist úgy végezzük, hogy a reakeióelegyet vízzel kezeljük.
45 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R, R' és n jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves sav50 val képezett addíciós sóját, mint hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU813559A 1980-11-28 1981-11-27 Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-square bracket-3,2-c-square bracket closed-pyridin-2-one derivatives HU183711B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8025274A FR2495156A1 (fr) 1980-11-28 1980-11-28 Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183711B true HU183711B (en) 1984-05-28

Family

ID=9248448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813559A HU183711B (en) 1980-11-28 1981-11-27 Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-square bracket-3,2-c-square bracket closed-pyridin-2-one derivatives

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4515951A (hu)
EP (1) EP0054442B1 (hu)
JP (1) JPS57120590A (hu)
KR (1) KR870000824B1 (hu)
AR (1) AR230285A1 (hu)
AT (1) ATE9160T1 (hu)
AU (1) AU559923B2 (hu)
BG (1) BG36348A3 (hu)
CA (1) CA1182458A (hu)
CS (1) CS224634B2 (hu)
CY (1) CY1281A (hu)
DD (1) DD201903A5 (hu)
DE (1) DE3165788D1 (hu)
DK (1) DK152132C (hu)
ES (1) ES8207180A1 (hu)
FI (1) FI72520C (hu)
FR (1) FR2495156A1 (hu)
GR (1) GR78021B (hu)
HK (1) HK61685A (hu)
HU (1) HU183711B (hu)
IE (1) IE51709B1 (hu)
IL (1) IL64146A (hu)
IN (1) IN155340B (hu)
MA (1) MA19331A1 (hu)
MY (1) MY8600008A (hu)
NO (1) NO155665C (hu)
NZ (1) NZ199021A (hu)
OA (1) OA06951A (hu)
PH (1) PH23776A (hu)
PL (1) PL129598B1 (hu)
PT (1) PT73988B (hu)
RO (1) RO83129B (hu)
SU (1) SU1110385A3 (hu)
YU (1) YU42448B (hu)
ZA (1) ZA817874B (hu)
ZW (1) ZW27481A1 (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2528848A1 (fr) * 1982-06-16 1983-12-23 Sanofi Sa Nouveau derive de thieno-pyridone, son procede de preparation et son application therapeutique
FR2576901B1 (fr) * 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2596392B1 (fr) * 1986-03-27 1988-08-05 Sanofi Sa Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
EP0284892B1 (de) * 1987-04-03 1990-10-31 Cl Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-Thienyloxyessigsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
FR2652579B1 (fr) * 1989-10-02 1992-01-24 Sanofi Sa Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique.
JP2730319B2 (ja) * 1991-04-26 1998-03-25 日本ビクター株式会社 磁気ディスク装置
US5874581A (en) * 1994-10-07 1999-02-23 Ube Industries, Ltd. 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridine, salt thereof and process for preparing the same
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
RU2262933C2 (ru) * 2000-12-25 2005-10-27 Санкио Компани, Лимитед Медицинские композиции, содержащие аспирин
US7557101B2 (en) * 2006-12-08 2009-07-07 Hoffman-La Roche Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c] pyridine derivatives
WO2009066326A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts
CN102241690B (zh) * 2010-05-13 2015-08-12 天津药物研究院 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途
CN101948479B (zh) * 2010-09-29 2013-01-30 横店集团家园化工有限公司 普拉格雷中间体及其制备方法
MX337179B (es) 2010-10-18 2016-02-15 Cerenis Therapeutics Holding Sa Compuestos, composiciones y metodos utiles para la movilizacion de colesterol.
CN108069981A (zh) * 2016-11-14 2018-05-25 天津药物研究院有限公司 5-取代-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2215948B1 (hu) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
FR2345150A2 (fr) * 1975-08-06 1977-10-21 Centre Etd Ind Pharma Nouveaux derives de la thienopyridine, et leur application
FR2495157A1 (fr) * 1980-11-28 1982-06-04 Sanofi Sa Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2
FR2508459A1 (fr) * 1981-06-30 1982-12-31 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de la tetrahydro-5,6,7,7a 4h thieno (3,2-c) pyridinone-2

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0239517B2 (hu) 1990-09-05
CA1182458A (en) 1985-02-12
DE3165788D1 (en) 1984-10-04
ES507705A0 (es) 1982-09-01
EP0054442A1 (fr) 1982-06-23
IL64146A0 (en) 1982-01-31
PT73988B (fr) 1983-04-14
CS224634B2 (en) 1984-01-16
CY1281A (en) 1985-07-05
FR2495156B1 (hu) 1983-08-05
MY8600008A (en) 1986-12-31
RO83129B (ro) 1984-02-28
NO155665B (no) 1987-01-26
IE51709B1 (en) 1987-02-18
ZA817874B (en) 1982-10-27
NO814055L (no) 1982-06-01
FI813730L (fi) 1982-05-29
DK152132B (da) 1988-02-01
PT73988A (fr) 1981-12-01
RO83129A (ro) 1984-02-21
DK520781A (da) 1982-05-29
YU279081A (en) 1983-06-30
FI72520B (fi) 1987-02-27
ES8207180A1 (es) 1982-09-01
DK152132C (da) 1988-06-20
DD201903A5 (de) 1983-08-17
IN155340B (hu) 1985-01-19
NZ199021A (en) 1984-03-30
PL233979A1 (hu) 1982-08-02
KR830007662A (ko) 1983-11-04
GR78021B (hu) 1984-09-26
SU1110385A3 (ru) 1984-08-23
PL129598B1 (en) 1984-05-31
ATE9160T1 (de) 1984-09-15
ZW27481A1 (en) 1982-02-17
AR230285A1 (es) 1984-03-01
HK61685A (en) 1985-08-23
PH23776A (en) 1989-11-03
BG36348A3 (en) 1984-10-15
AU7742981A (en) 1982-06-03
KR870000824B1 (ko) 1987-04-23
FR2495156A1 (fr) 1982-06-04
OA06951A (fr) 1983-07-31
NO155665C (no) 1987-05-06
YU42448B (en) 1988-08-31
US4515951A (en) 1985-05-07
MA19331A1 (fr) 1982-07-01
EP0054442B1 (fr) 1984-08-29
IE812683L (en) 1982-05-28
IL64146A (en) 1984-12-31
AU559923B2 (en) 1987-03-26
JPS57120590A (en) 1982-07-27
FI72520C (fi) 1987-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU183711B (en) Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-square bracket-3,2-c-square bracket closed-pyridin-2-one derivatives
KR910002583B1 (ko) 피페라진 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물
JPH06271545A (ja) ヘテロ環含有カルボン酸誘導体
HU217127B (hu) Eljárás új pirido-tieno-triazolo-1,4-diazepinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US4710506A (en) Antihypertensive thienopyridines
KR900006400B1 (ko) 비닐 카르복실산 유도체의 제조방법
EP0217530B1 (en) Dihydropyridines
FR2566404A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant
US4879384A (en) Preparation of thiocycloalkno [3,2-b] pyridines
KR950014868B1 (ko) 치환된 티아시클로알케노[3,2-b]피리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CZ322492A3 (en) Triazaspirodecanone-methyl chromans
JPH03223277A (ja) ベンゾチオフェン誘導体
JP2971901B2 (ja) トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物
EP0149419A1 (en) Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4705785A (en) Substituted thiacycloalkeno (3,2-b) pyridines and pharmaceutical compositions and method of use
US4843075A (en) Benzothiopyrano[4,3-c]pyridazine compounds, methods for preparing said compounds and uses of said compounds
GB2209336A (en) Germinally substituted cyclic ether carboxylic acids
HU185070B (en) Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives
JPH03279386A (ja) チオフェン化合物、その医薬用途およびその合成中間体
JPH06199855A (ja) ピラゾロピリジン誘導体及びこれを含有する血小板凝集抑制剤
EP0221720B1 (en) Dihydropyridines
US4963547A (en) Alpha-andrenergic receptor antagonists and use thereas
US5059692A (en) Novel compounds exhibiting a vasodilating activity and inhibitory activity for platelet aggregation
HU185069B (en) Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives
KR900006683B1 (ko) 비닐 카르복실산 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee