HU181648B - Process for preparing phenyl-amino-thiophene-acetic acids - Google Patents

Process for preparing phenyl-amino-thiophene-acetic acids Download PDF

Info

Publication number
HU181648B
HU181648B HU79BI587A HUBI000587A HU181648B HU 181648 B HU181648 B HU 181648B HU 79BI587 A HU79BI587 A HU 79BI587A HU BI000587 A HUBI000587 A HU BI000587A HU 181648 B HU181648 B HU 181648B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
group
formula
acid
hydrogen
Prior art date
Application number
HU79BI587A
Other languages
English (en)
Inventor
Volker Figala
Georg Rainer
Richard Riedl
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of HU181648B publication Critical patent/HU181648B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás fenil-amino-tiofén-ecetsavak előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a gyógyszeriparban használhatók fel gyógyászati készítmények előállítására.
Az 1 493 705 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban olyan 3-fenil-amino-tiofén-4-karbonsavakat írnak le, amelyek gyulladásgátló és lázcsillapító hatást mutatnak. A 2,3-dimetilfenil-vegyület gyulladásgátló hatása hasonló a fenilbutazonéhoz és lázcsillapító hatása pedig felülmúlja a fenilbutazon lázcsillapító hatását. Ennek a vegyületcsoportnak további értékes képviselője a 2,6-diklórfenilés a 2-metil-3-klórfenil-származék [H. G. Alpermann, Arzneim.-Forsch. (Drug Rés.) 20. (1970.) 293—294.] és a 2-klór-3-metilfenil-származék [H. G. Alpermann és munkatársai, Arzneim.-Forsch. (Drug Rés.) 22. (1972.) 2146—2147.], ezek hatásban felülmúlják a fenilbutazont. Különböző tiofénkarbonsavak ezenkívül fibrinolitikus tulajdonságokat mutatnak [K. N. von Kaulla, Arzneim.-Forsch. 25., 152—155. (1975.);
K. N. von Kaulla, D. Thilo, Kiin. Wochensch. 48., 668— 673. (1970.); D. Thilo, K. N. Kaulla, J. Med. Chem., 13., 503—510. (1970.)].
Azt találtuk, hogy a fenil-amino-tiofén-ecetsavak (fenil-amino-tienil-ecetsavak) és sóik kitűnő farmakológiai hatást mutatnak,, és a megfelelő nitrilek vagy észterek farmakolőgiailag hatásos fenil-amino-tiofén-ecetsavak, illetve azok sóinak előállítására használhatók.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű fenilamino-tiofén-ecetsavak és sóik előállítására, ahol a képletben
R1 hidrogén-, klóratomot vagy metilcsoportot jelent,
R2 —CH2—COOH képletű vagy —CH2—COOR6 általános képletű csoportot képvisel,
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metilcsoport vagy 5 trifluor-metil-csoport,
R4 az R3 jelentésében megadott csoportok egyikét jelenti, R5 hidrogénatomot, halogénatomot vagy metilcsoportot képvisel,
R6 valamely, adott esetben hidroxialkoxicsoporttal helyette10 sített 1—5 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, n értéke 1 vagy 2, és az R1 és R2 csoport indexében szereplő n egész számok azonosak.
Halogénatomokként a fluor- vagy brómatom, előnyösen a klóratom jön szóba.
Alkilcsoportokként az 1—5 szénatomos csoportok jönnek szóba. Példaképpen megemlítjük az egyenes szénláncú alkilcsoportokat, így a pentil-, butil-, propil-, etil- vagy metilcso20 portot és az elágazó szénláncú alkilcsoportokat, így a neopentil-, terc-butil-, szek-butil- vagy izopropilcsoportot. Előnyös alkilcsoport a metilcsoport.
Hidroxialkoxicsoportokként a legfeljebb 4-szénatomos és legfeljebb 3 hidroxilcsoportot tartalmazó csoportok jönnek 25 szóba. Példaképpen megnevezzük a 2-hidroxi-etoxi-, 2,3-dihidroxi-propoxi-, 2-hidroxi-propoxi csoportot. Előnyös helyettesített R6 alkilcsoport a 2-hidroxi-etoxi-etiIcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek sói közül előnyösek a gyógyászatilag elfogadható, azaz biológiailag elviselhető 30 sók. A sóképzéshez kationokként mindenekelőtt alkálifém-, alkáliföldfém- és földfémionokat használhatunk vagy pedig az ammóniumiont, alkalmazhatjuk azonban egy- vagy többértékű szerves nitrogénbázisok, különösen a szerves aminok megfelelő kationos savait is.
Példaképpen szóba jönnek a lítium, nátrium, kálium, magnézium, kalcium és alumínium kationjai vagy azok keverékei, mint a bázikus magnézium-alumínium-komplexsókban, a réz és az etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, etiléndiamin, dimetilamin, dietilamin, morfolin, piperazin, metilciklohexilamin, glükózamin, N-metil-glükamin, N-metilglükózamin, továbbá a terc-butilamin, dibutilamin, diizopropilamin, trietilamin, izopropilamin, 2-amino-2-tiazolin, kinolin, ammónia vagy aminosavak, így alanin, lizin, arginin vagy aszparagin kationos savai.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint az (I*) általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsavakat és azok sóit állítjuk elő, ahol a képletben R1’ hidrogénatomot, klóratomot vagy metilcsoportot jelent, R3 —CH2—COOH csoportot vagy CH2 COOR6' általános képletü csoportot képvisel,
R3’ jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,
R4’ az R3’ jelentésében megadott csoportok egyikét jelenti, R5’ hidrogénatomot vagy klóratomot képvisel és
R6’ valamely, adott esetben 2-hidroxi-etoxi-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent.
Az (I*) általános képletü vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói közül előnyösek azok, amelyekben R1’ hidrogénatomot vagy klóratomot, R2*—CH2—COOH képletű vagy —CH2—COOR6’ általános képletü csoportot, R3’ klóratomot, metilcsoportot vagy trifluormetilcsoportot, R4’ klóratomot vagy metilcsoportot, R5’ hidrogénatomot vagy klóratomot és R6‘ 2-(2-hidroxi-etoxi)-etilcsoportot jelent.
Az (I*) általános képletü vegyületek különösen előnyös képviselői azok, amelyekben R1’ hidrogénatomot, R2’ — CH2—COOH csoportot, R3’ klóratomot vagy metilcsoportot, R4’ klóratomot és R5’ hidrogénatomot jelent, valamint azok gyógyászatilag elviselhető sói.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint az (I**) általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsavakat és azok sóit állítjuk elő, ahol a képletben R1” hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, R2 —CH2—COOH csoportot vagy —CH2—COOR6” általános képletü csoportot képvisel,
R3“ jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport triflu or-metil-csoport,
R4” az R3” jelentésében megadott csoportok egyikét jelenti,
Rs“ hidrogénatomot vagy klóratomot képvisel és
R6 valamely, adott esetben 2-hidroxietoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy ben zilcsoportot jelent.
Az (I**) általános képletü vegyületek előnyös képviselői azok, amelyekben R1” hidrogénatomot, R2” —CHj—COOH képletü vagy —CH2COOR6” általános képletü csoportot, R3” klóratomot, metilcsoportot vagy trifluor-metil-csoportot, R4” metilcsoportot vagy klóratomot, R5” hidrogénatomot vagy klóratomot és R6 2-(2-hidroxi-etoxij-etilcsoportot jelent, valamint azok gyógyászatilag elviselhető sói.
Az (I**) általános képletü vegyületek különösen előnyös képviselői azok, amelyekben R1” hidrogénatomot, R2” — CH2—COOH csoportot, R3” klóratomot vagy metilcsoportot, R4” klóratomot és R5” hidrogénatomot jelent, valamint azok gyógyászatilag elviselhető sói.
Az (I*) általános képletü vegyületek előnyösebbek, mint az (I**) általános képletűek.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek példaképpeni képviselői az alábbiak:
4-(2,3-dimetil-anilino)-3-tiofén-ecetsav,
4-(2,3-dimetil-anilino)-3-tiofén-ecetsav-benzilészter,
4-(2-fluor-6-trifluor-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav,
4-(2-klór-6-metil-aniIino)-3-tiofén-ecetsav,
4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav-2-(2-hidroxi-?toxi)-etilészter,
4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav-benzilészter,
4-(2,4,6-trimetil-anilino)-3-tiofén-ecetsav,
4-(2,4,6-trimetil-anilino)-3-tiofén-ecetsav-2-butiriloxietilészter,
4-(2,4,6-trimetil-anilino)-3-tiofén-ecetsav-3-acetoxi-propil- észter,
4-(2-bróm-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 4-(2-metil-4-trifluor-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 4-(4-fluor-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 4-(2,3-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav,
4-(2,3-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav-metilészter, 4-(2,3-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav-2-(2-hidroxi-etoxi)-etilészter,
4-(2,3-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav-benzilészter, 4-(2-klór-5-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav,
4-(2-klór-5-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav-2-acetoxi-metilészter,
4-(2-klór-3-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav-3-acetoxi-propilészter,
4-(2-klór-3-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav-benzilészter,
4-(2,4-diklór-3-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 4-(2,4-diklór-3-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav-n-propilészter,
4-(2,4-diklór-5-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 4-(2,4-diklór-5-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav-szek-butilész40 tér,
3-(2,3-dimetil-anilino)-2-tiofén-ecetsav,
3-(2,3-dimetil-anilino)-2-tiofén-ecetsav-2-(2-hidroxi-etoxi)-etilészter,
3-(2,4,6-trimetil-anilino)-2-tiofén-ecetsav,
3-(2,4,6-trimetil-anilino)-2-tiofén-ecetsav-benzilészter,
3-(2-klór-anilino)-2-tiofén-ecetsav,
3-(2-klór-anilino)-2-tiofén-ecetsav-3-acetoxi-propilészter,
3-(2-klór-anilino)-2-tiofén-ecetsav-benzilészter,
3-(2,3-diklór-anilino)-2-tiofén-ecetsav,
3-(2,3-diklór-anilino)-2-tiofén-ecetsav-2-butiriloxi-etilészter,
3-(2,3-diklór-anilino)-2-tiofén-ecetsav-benzilészter,
3-(3-metil-anilino)-2-tiofén-ecetsav,
3-(3-metil-anilino)-2-tiofén-ecetsav-izopropilészter,
3-(3-metil-anilino)-2-tiofén-ecetsav-benzilészter,
3-(2,4-diklór-3-metil-anilino)-2-tiofén-ecetsav,
3-(2,4-diklór-3-metil-anilino)-2-tiofén-ecetsav-2-(2-hidroxi-etoxi)-etilészter,
3- (2,4-diklór-3-metil-anilino)-2-tiofén-ecetsav-benzjlészter,
4- (2-metil-4-trifluor-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav,
3-(2-metil-4-trifluor-metil-anilino)-2-tiofén-ecetsav-n-butilészter,
3-(2-metil-4-trifluor-metil-anilino)-2-tiofén-ecetsav-2-acetoxi-metilészter,
3-(2,4-diklór-anilino)-2-tiofén-ecetsav-benzilészter,
3-(2,5-diklór-anilino)-2-tiofén-ecetsav,
-2181648
4-(2,5-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav-benzilészter, 4-(2,3-dimetil-anilino)-5-klór-3-tiofén-ecetsav, 4-(2,3-dimetil-anilino)-5-klór-3-tiofén-ecetsav-2-(2-hidroxi-etoxi)-etilészter, 4-(2-klór-6-metil-anilino)-5-klór-3-tiofén-ecetsav, 4-(2-bróm-anilino)-5-klór-3-tiofén-ecetsav, 4-(2,3-diklór-anilino)-5-metil-3-tiofén-ecetsav, 4-(2,3-diklór-anilino)-5-metil-3-tiofén-ecetsav-benzilészter, 4-(2-klór-5-metil-anilino)-5-metil-3-tiofén-ecetsav, 4-(2,4-diklór-3-metil-anilino)-5-klór-3-tiofén-ecetsav, 4-metil-3-(2,3-dimetil-anilino)-2-tíofén-ecetsav,
4- metil-3-(2,3-dimetil-anilino)-2-tiofén-ecetsav-2-acetoxi-metilészter,
3-(2-klór-anilino)-4-metil-2-tiofén-ecetsav, 3-(2-klór-anilino)-4-metil-2-tiofén-ecetsav-benzilészter,
3- (2,3-diklór-anilino)-4-metil-2-tiofén-ecetsav,
5- klór-4-(2-metil-4-trifluormetilanilino)-3-tiofén-ecetsav,
4- (2,4,6-triklór-anilino)-5-metil-3-tiofén-ecetsav,
5- klór-4-(2,4,6-triklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav, valamint azok sói.
Előnyös vegyületek az alábbiak: 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 4-(2,6-diklór-3-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav,
3- (2,6-diklór-anilino)-2-tiofén-ecetsav,
4- (2-klór-3-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 4-(3-klór-2-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav,
4- (2,6-dimetil-anilino)-3-tiofén-ecetsav,
5- klór-4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 3-(2-klór-6-metil-anilino)-2-tiofén-ecetsav és azok sói.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és azok sói értékes tulajdonságokat mutatnak, így iparilag értékesíthetők. Fájdalom- és lázcsillapító hatáson kivül kitűnő gyulladásgátló hatással rendelkeznek, ezen túlmenően toxicitásuk csekély.
Terápiásán hatásos és gyógyászatilag elviselhető mennyiségben beadva a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ezért számos olyan betegség kezelésére használhatók, amelyeknek esetén gyulladások, fájdalmak és láz egy vagy több szunptómája lép fel. Az ilyen betegségek példái a 40 reumák csoportjába és más gyulladásos körfolyamatokhoz tartozó gyulladásos és degeneratív megbetegedések, például akut és krónikus polyarthritis, osteoarthritis, psoriasisos arthritis, ankylosespondylitis, polyarthrosisok, spondylosisok, ízületi reuma, reumás láz; lágyrész reuma, például ischi- 45 as; operációk utáni fájdalmas duzzanatok és gyulladások; ízületi izzadmányok, ficamok és törések következtében fellépő duzzanatok és gyulladások; szájsebészettel kapcsolatban jelentkező fájdalmak és gyulladások; a legkülönbözőbb okokból fellépő fájdalmak, például ideggyulladások, fejfájások és görcsök; valamint olyan betegségek, amelyeknek esetén a fenti tünetek tapasztalhatók és gyulladásgátló, fájdalom- és/vagy lázcsillapító gyógyszerek adagolására van szükség.
A gyógyászati készítményeket önmagában ismert eljárásokkal állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket gyógyszerként önmagukban vagy előnyösen alkalmas gyógyászati hordozóanyagokkal kombinálva adagolhatjuk. Ha a gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeken kívül hordozóanyagokat is tartalmaznak, az ilyen keverékek hatóanyagtartalma a teljes keverék súlyának 1—95, előnyösen 10—85%-a. A gyógyászati készítményeket például orális, rektális vagy parenterális (intravénás, intramuszkuláris, szubkután) beadásra alkalmas adagolási egységek alakjában készíthetjük el.
A gyógyászati készítmények előnyösen a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokból és nem mérgező, gyógyászatilag elviselhető hordozóanyagokból állnak, amelyeket hozzákeverendő alkotórészként vagy hígítószerként, 5 szilárd, félig szilárd vagy folyékony halmazállapotban, vagy pedig a terápiás hatású alkotórész bevonóanyagaként, például kapszula, tablettabevonat vagy egyéb tartó alakjában alkalmazunk. A hordozóanyag szolgálhat például olyan közvetítőanyagként, amely elősegíti a test gyógyszerfelvéte10 lét, ezenkívül kiszerelési segédanyagként, édesítő szerként, ízjavító szerként, színezőanyagként vagy konzerválószerként.
A gyógyászati készítmények új fenil-amino-tiofén-ecetsavakon kívül például egy vagy több, más gyógyszercsoportba 15 tartozó, farmakológiailag aktív alkotórészt is tartalmazhatnak, például gyulladásgátló hatású kortikoszteroidokat (például prednizolont, prednizont, dexametazont és azok származékait);
fájdalomcsillapítókat, így például pirazolon-szánnazéko20 kát, propoxifent, fenacetint, szalicilsav-származékokat stb.;
izomrelaxánsokat, így piridazin-származékokat, karbamátokat (például fenprobamátot) stb.;
fekélygátló hatású anyagokat;
savmegkötőszereket (így például magnéziumtriszilikátot 25 és aluminiumhidroxidot);
a véráramlást helyileg elősegítő anyagokat, így például nikotinsav-származékokat és dimetilszulfoxidot;
helyi érzéstelenítőket (így például lidokaint) és vitaminokat (így például Bj vitamin-klorid-hidrokloridot, Be vita30 min-hidrokloridot, B2 2 vitamin-cianokomplexet és tiamindiszulfidot).
A találmány tárgya tehát eljárás az (I), (I*) és (I**) általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsavak és azok szerves és szervetlen bázisokkal alkotott sóinak az előállítására, ahol 35 R1, R2, R3, R4, R!, R° és n, illetve az (I*) és (I**) általános képletü vegyületek szubsztituensei a fenti jelentésűek.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (Π) általános képletü funkcionális karbonsav-származékokat — ahol R1 hidrogénatomot, klóratomot vagy metilcsoportot jelent, R3 hidrogénatomot, halogénatomot, metilcsoportot vagy trifluor-metil-csoportot képvisel,
R4 az R3 jelentésében megadott csoportok egyikét jelenti, R5 hidrogénatomot, halogénatomot vagy metilcsoportot képvisel,
R7 —CH2—G csoportot jelent vagy az R8 csoporttal együtt —CH2—CO— csoportot alkot,
R8 hidrogénatomot képvisel vagy az R7 csoporttal együtt —CO—CH2— csoportot alkot,
G valamely karbonsavcsoport funkcionális származékát je50 lenti, n értéke 1 vagy 2 és az R1 és R2 csoport indexében szereplő n egész számok azonosak — (I) általános képletü vegyületekké vagy azok sóivá liolizá55 lünk, azaz szolvolizissel, hidrogenolízissel vagy termolízissel ilyen vegyületekké hasítunk, és adott esetben a kapott, (I) általános képletü savakat, illetve észtereket a szokásos módon egymásba átalakítjuk és/vagy sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja 60 szerint az (I*) általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsavakat, valamint azok sóit állítjuk elő oly módon, hogy (II*) általános képletü funkcionális fenilaminotiofénecetsav-származékokat — ahol
R1’ hidrogénatomot, klóratomot vagy metilcsoportot je65 lent,
-3181648
R3’ hidrogénatomot, klóratomot, metilcsoportot vagy trifluor-metil-csoportot képvisel,
R4’ az R3 jelentésében megadott csoportok egyikét jelenti, R3' hidrogénatomot vagy klóratomot képvisel,
R7* —CH2—G* csoportot jelent vagy az R8’ csoporttal együtt —CH2—CO— csoportot alkot,
R8* hidrogénatomot képvisel vagy az R7’ csoporttal együtt —CO—CH2— csoportot alkot,
G* valamely karbonsavcsoport funkcionális származékát jelenti — (I*) általános képletü vegyületekké vagy azok sóivá liolizálunk. és adott esetben a kapott, (I*) általános képletü savakat, illetve észtereket halogénezzük és/vagy szokásos módon egymásba átalakítjuk és/vagy sóvá alakítjuk.
Az eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint olyan (II*) általános képletü vegyületekből indulunk ki, amelyekben G* nitrilcsoportot, 1—Ί szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karbonsav-alkilésztercsoportot, karbonsav-benzilészter- vagy karbonsav-amidcsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárás egy további foganatosítási módja szerint az (I**) általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsavakat, valamint azok sóit állítjuk elő oly módon, hogy
a) (II**) általános képletü, funkcionális fenil-amino-tiofen-ecetsav-származékokat — ahol
R1” hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R3” hidrogénatomot, klóratomot, metilcsoportot vagy trifluor-metil-csoportot képvisel,
R4” az R3” jelentésében megadott csoportok egyikét jelenti,
R5” hidrogénatomot vagy klóratomot képvisel,
R7” —CH2—G** csoportot jelent vagy az R8” csoporttal együtt —CH2—CO— csoportot alkot,
R8 hidrogénatomot képvisel vagy az R7” csoporttal együtt —CO—CH2— csoportot alkot és
G** valamely karbonsavcsoport funkcionális származékát jelenti — (I**) általános képletü vegyületekké vagy azok sóivá liolizálunk, és adott esetben a kapott, (I**) általános képletü savakat, illetve észtereket a szokásos módon egymásba átalakítjuk és/vagy sóvá alakítjuk vagy
b) egy (III**) általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsav-származékot — ahol
R1’’ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R3“ hidrogénatomot, klóratomot, metilcsoportot vagy trifluor-metil-csoportot képvisel,
R4” az R3” jelentésében megadott csoportok egyikét jelenti,
R5” hidrogénatomot vagy klóratomot képvisel és
R9” jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport — vagy annak valamely sóját redukáljuk, és adott esetben a kapott, (I**) általános képletü savakat, illetve észtereket a szokásos módon egymásba átalakítjuk és/vagy sóvá alakítjuk.
Az a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint olyan (II**) általános képletü vegyületekből indulunk ki, amelyekben R7“ —CH2—G** csoportot, R8“ hidrogénatomot és G** nitrilcsoportot, 1—Ί szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karbonsav-alkilészter-, karbonsav-benzilésztervagy karbonsav-amidcsoportot jelent. A b) eljárás az előnyösebb.
A karbonsav-származékok liolízisén a szolvolitikus, hidrogenolitikus vagy termolitikus hasítást értjük. Szolvolitikus hasításként mindenek előtt a hidrolízis és az alkoholízis jön szóba. A (II), (II*) vagy (II**) általános képíetű funkcionális karbonsav-származékok hidrolitikus bontásához valamely vízleadó közeget használunk, amely teljesen vagy részben vízből, illetve a reakció körülményei között vizet vagy hidroxilionokat lehasító szerekből áll. A reakciót megvalósíthatjuk homogén reakcióként, ebben az esetben többnyire valamely poláris szerves oldószer vagy közvetítő oldószer jelenlétében végezzük a reagáltatást. Oldószerként előnyösen például rövidszénláncú alkoholokat, dioxánt, acetont, rövidszénláncú karbonsavakat, N-metil-pirrolidont, szulfolánt vagy dimetil-szulfoxidot használunk. A reakciót azonban heterogén reakcióként is megvalósíthatjuk. A vizet leadó közeg pH-ját a beadagolt fenil-amino-tiofén-ecetsav-származék kémiai természete és a kívánt (I), (I*), illetve (I**) általános képletü vegyület természete szabja meg, a pH tehát lehet semleges, savas vagy bázikus. A kívánt értéket savakkal, bázisokkal vagy púderokkal állítjuk be. A reakcióhőmérséklet 0 °C és a vizet leadó közeg forráspontja közötti, általában 0 °C és 150 ’C, különösen 20 ’C és 120 ’C közötti. A reakcióhőmérséklet az egyes esetekben attól függ, hogy nyomás alatt vagy normál nyomáson végezzük a reagáltatást. A reakcióidő a reagensektől, a reakcióhőmérséklettől és a reakció többi paraméterétől függően 10 perc és 20 óra közötti. A hidrolitikus hasítás befejezése után a fenil-amino-tiofén-ecetsavakat a szokásos módokon, például átkristályosítással vagy oldataik megsavanyításával, adott esetben oldataik bepárlásával különítjük el. A termékek tisztítását úgy végezhetjük, hogy a termékek lúgos oldatát valamely olyan szerves oldószerrel extraháljuk, amely nem elegyedik a lúgos oldattal, például éterrel, benzollal, klór-benzollal, kloroformmal vagy metilén-kloriddal.
Alkoholízist előnyösen az olyan (II), (II*) vagy (II**) általános képletü karbonsav-származékok esetében végzünk, amelyekben G, G*, illetve G** nitrilcsoportot jelent. Az alkoholízishez olyan közeget használunk, amely teljesen vagy részben a megfelelő alkoholból és egy proton donátorból áll, alkalmazhatunk például sósavgázzal telített metanolt. A reakcióhőmérséklet -20 ’C és 50 ’C közötti, különösen 0 ’C és 20 ’C közötti. A reakcióidő (a reakcióhőmérséklettől és a többi paramétertől függően) 30 perc és 10 óra közötti. Az alkoholízis befejeződése után a képződött észtert a szokásos módokon különítjük el.
A hidrogenolízissel végzett liolízist olyan (II), (II*), illetve (II**) általános képletü vegyületek esetében valósítjuk meg, amelyekben G, G*, illetve G** karbonsavbenzilésztercsoportot jelent. A hidrogenolízist a szokásos körülmények között végezzük, például hidrogénnel palládiumozott aktív szénen vagy platinán, -10 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1—200, előnyösen 1— 10 bar nyomáson, valamely közömbös oldószerben, így metanolban, etilacetátban vagy előnyösen jégecet jelenlétében.
A termolízissel végzett liolízist olyan (II), (II*) vagy (II**) általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsav-származékok esetében valósítjuk meg, amelyekben G, G*, illetve G** karbonsav-terc-alkilésztercsoportot, előnyösen terc-butilésztercsoportot jelent.
Ezt a reakciót a szokásos körülmények között végezzük, adott esetben valamely közömbös szerves oldószerben, például klórbenzolban, xilolban vagy toluolban, katalizátor nélkül vagy előnyösen valamely savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, 30—200 ’C-ra, előnyösen 70—150 ’C-ra való melegítéssel.
Az (I), (I*) vagy (I**) általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsav-származékok hidroxilionokkal végzett közvetlen szolvolízisével. Lúgos reakciópartnerként célszerűen azt a szervetlen vagy szerves bázist alkalmazzuk, amelynek a sóját elő kívánjuk állítani. A sókat azonban úgy is előállíthatjuk, hogy az (I), (I*) vagy (I**) általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsavakat a megfelelő bázis sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk vagy könnyen oldódó sókat kétszeri reagáltatással nehezen oldható sókká alakítunk vagy pedig tetszőleges sókat farmakológiailag elviselhető sókká alakítunk.
A kiindulási anyagként vagy közbenső termékként alkalmazott (II), (H*) és (II**) általános képletü fenil-aminotiofén-ecetsav-származékok szintén új vegyületek. Ezeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. így a (II), (II*), illetve (II**) általános képletü nitrileket a megfelelő halogénmetilvegyületekből, azaz olyan (II), (II*), illetve (II**) általános képletü vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben G halogénatomot, előnyösen bióm- vagy klóratomot jelent, ekkor ezeket alkáli- vagy alkáliíöldfém-cianidokkal, így nátriumcianiddal, káliumcianiddal vagy báriumcianiddal reagáltatjuk. A reakciót célszerűen valamely protonmentes, dipoláris oldószerben, például dimetilformamidban vagy pedig kétfázisú rendszerben fázisátvivő katalizátor, így benzil-trimetil-ammónium-klorid jelenlétében végezzük, 0 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten.
A (II), (II*) és (II**) általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsavészterek nitrilekből alkoholízissel könnyen előállíthatók, ezenkívül hozzáférhetők az (I), (I*) és (I**) általános képletü szabad savakból alkoholokkal, vízlehasadást előidéző körülmények között végzett reakcióval vagy pedig a savakat és sókat alkilezőszerekkel reagáltatva, a benzilészterek például az ezüstsók benzil-halogenidekkel megvalósított reagáltatásával.
A halogénmetil-vegyületeket a megfelelő fenil-amino-tiofén-karbonsavak, illetve -karbonsavészterek redukciójával és azt követő halogénezésével állítjuk elő. Redukálószerként például nátrium-boranátot, nátrium/etanol rendszert vagy lítium-alumínium-hidridet használhatunk. A reagáltatást előnyösen közömbös oldószerekben, így nyílt szénláncú vagy ciklusos éterekben, például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban végezzük, 0 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten. A keletkező hidroximetil-vegyületeket hidrogénhalogenidekkel, így sósavval vagy hidrogénbromiddal végzett reagáltatással halogénmetil-vegyületekké alakítjuk. A reagáltatást poláris, előnyösen vizes közegben, például tömény sósavban végezzük, 10 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten.
A 4-fenil-amino-tiofén-3-karbonsavakat az 1 493 705 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. A megfelelő észtereket úgy állítjuk elő, hogy ezeket a savakat ismert módon alkoholokkal hozzuk reakcióba. A 3-fenil-amino-tiofén-2-karbonsavakat és azok észtereit az 1 493 705 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás analógiájára állítjuk elő a 3-oxo-tetrahidrotiofén-2-karbonsav-metilészter vagy -etilészter [Moore, Ε. E. és Moore, Μ. B.: J. Am. Chem. Soc., 68., (1946.) 910.; Erastov, 0. A. és Ignatyeva S. N.: Khim. Geterocikl. Svedin., 1971., 7(11), 1473—1480.] és R3, R4 és R5 csoportokkal helyettesített anilinek reagáltatásával, majd ezt követő dehidrogénezéssel és adott esetben hidrolízissel.
Az eljárásokban kapott (I*) általános képletü vegyületek adott esetben ezt követően végzett halogénezését önmagában ismert eljárással végezzük. A tioféngyűrű halogénezésére halogénezőszerként például szabad halogéneket, így klórt vagy brómot, N-halogén-amidokat és -imideket, szulfurilkloridot vagy foszforpentakloridot használunk. A halogéne zőszerrel végzendő reakciót önmagában ismert módon, például valamely közömbös, nem vizes oldószerben, így valamely klórozott szénhidrogénben vagy jégecetben (például klórral, brómmal vagy szulfurilkloriddal) valósítjuk meg -40 ’C és 20 ’C, előnyösen -20 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten, a halogénezőszer feleslegben levő vagy előnyösen ekvivalens mennyiségével. A reakció általában 10 perccel — 2 órával a halogénezőszer beadagolása után befejeződik.
A (II), (II*) vagy (II**) általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsavlaktámok, azaz olyan vegyületek hidrolízisét, amelyekben az R7, R7’, illetve R7” csoport az R8, R8’, illetve R8” csoporttal —CH2—CO— csoportot és az R8, R8’, illetve R8” csoport az R7, R7’, illetve R7” csoporttal —CO—CH2— csoportot alkot, önmagában ismert módon valósítjuk meg lúgos vagy savas elszappanosítással poláris oldószerekben, így alkoholokban, például metanolban, 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A reakció — a reakcióhőmérséklettől függően — általában 2 óra múlva befejeződik.
A (III**) általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsavszármazékok redukcióját önmagában ismert módon végezzük valamely alkalmas redukálószerrel, például nátriumbórhidriddel végzett reagáltatással, közömbös oldószerekben, így tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, 0 ’C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 50 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten. A reakcióidő a hőmérséklettől függően 1—5 óra.
A (III**) általános képletü vegyületeket a megfelelő 3-fenil-amino-tiofének és oxálsav-alkilészter-kloridok reagáltatásával és adott esetben ezt követő elszappanosítással állítjuk elő.
A reagáltatást valamely segédbázis, igy piridin vagy trietilamin jelenlétében, közömbös oldószerekben, így ciklusos vagy nyílt szénláncú éterekben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben végezzük, 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
A 3-fenil-amino-tioféneket a 4-fenil-amino-3-tiofén-karbonsavak dekarboxilezésével állítjuk elő, például 120— 200 ’C hőmérsékletre történő melegítéssel.
A hidroximetil- és halogénmetil-vegyületek mint nyerstermékek viszonylag instabilisak, ezért célszerűen előállításuk után azonnal tovább reagáltatjuk őket, adott esetben lemondunk a tisztító műveletekről.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. Az eljárás kitermelése általában 70% és 90% közötti.
1. példa g (0,11 mól)4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-acetonitrilt 4 órán át forralunk 110 g nátrium-hidroxid 450 ml vízzel és 220 ml metanollal készített oldatában. Ezután az elegyet 2 liter meleg vízzel felhígítjuk, toluollal extraháljuk, a vizes fázist megsavanyítjuk, és a keletkező 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav csapadékot leszűijük. A csapadékot diizopropil-éterrel kiforraljuk, megszárítjuk, ezután 179— 180 ’C-on olvad.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő
4-(2-klór-anilino)-3-tiofén-acetonitrilből,
4-(2,6-dimetil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilből,
4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilből,
4-(4-metoxi-2-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilből,
4-(2-klór-3-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilből, illetve
4-(3-trifluor-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilből
-5181648 metanolos nátrium-hidroxid-oldattal való forralással és megfelelő feldolgozással az alábbi vegyületeket: 4-(2-klór-anilino)-3-tiofén-ecetsav (op.: 125—126,5 ’C), 4-(2,6-dimetil-anilino)-3-tiofén-ecetsáv(op.: 152,5—153 ’C),
4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav (op·: 168—
169 ’C), 4-(4-metoxi-2-metil-aniIino)-3-tiofén-ecetsav, 4-(2-klór-3-metil-anilirto)-3-tiofén-ecetsav (op.: 105—
106 ’C), illetve 4-(3-trifluor-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav (op.: 108—
109 ’C).
2. példa
135 ml tömény kénsavba beadagolunk 26,3 g (0,1 mól)
4-(3-klór-2-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilt, az elegyet 1 órán át keveijük 20 ’C hőmérsékleten, majd cseppenként összekeveijük 49 ml vízzel, és 3 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítjük. Ezután jégre öntjük, és a keletkező csapadékot leszívatjuk. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 4-(3-klór-2-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 126—128 ’C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő
4-(2,6-diklór-3-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilből,
4-(2-klór-3-metil-aniliho)-3-tiofén-acetonitrilből,
4-(2,6-difluor-anilino)-3-tiofén-acetonitrilből,
4- (2,6-dimetil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilből,
5- klór-4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-acetonitrilből,
4-(2-klór-anilino)-5-metil-3-tiofén-acetonitrilből, illetve
4-(2,6-diklór-anilino)-5-metil-3-tiofén-acetonitrilből tömény kénsawal végzett szolvolízissel az alábbi vegyületeket:
4-(2,6-diklór-3-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav (op.: 159— 160 ’C),
4-(2-klór-3-metil-anilino>3-tiofén-ecetsav(op.: 105-106 ’C),
4-(2,6-difluor-anilino)-3-tiofén-ecetsav (op.: 151 ’C),
4- (2,6-dimetil-anilino)-3-tiofén-ecetsav(op.: 152,5—153 ’C),
5- klór-4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav (bomlás: 14 i— 142 ’C),
4-(2-klór-anilino)-5-metil-3-tiofén-ecetsav (op.: 196 ’C), illetve
4-(2,6-diklór-anilino)-5-metil-3-tiofén-ecetsav (op.: 155— 156 ’C).
3. példa g (0,11 mól) 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-acetonitnlt feloldunk 30 ml metanolban. Az oldatot 10 ’C hőmérsékleten sósav gázzal telítjük, és 4 órán át 10 ’C-on állni hagyjuk. Ezután 200 ml vízre öntjük, 100 ml dietiléterrel extraháljuk, az éteres fázist 50 ml vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Ily módon 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav-metilésztert kapunk olajszerű anyag alakjában.
Hasonló módon kapjuk etanollal szolvolizálva a 4-(2,6diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav-etilésztert (olvadáspont: 64 —65 ’C).
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilből metanolos sósavban való szolvolízis útján a 4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsavmetilésztert (olvadáspont: 90—100 ’C).
4. példa
A 1—3. példában felsorolt nitrileket az alábbi módon állítjuk elő.
a) 29,2 g (0,1 mól) 3-(2,6-diklór-anilino)-4-klór-metil-tiofént és 13 g (0,2 mól) kálium-cianidot feloldunk 250 ml dimetil-formamid és 0,5 ml víz elegyében, és egy órán át melegítjük 45 ’C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az etilacetátos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olajszerű maradékként 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-acetonitrilt kapunk, amely állás során kikristályosodik, olvadáspontja 81—83 ’C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő
3-(2-klór-anilino)-4-klór-metil-tiofénből,
3-klór-metil-4-(2-klór-6-metil-anilino)-tiofénből,
3-klór-metil-4-(2-klór-3-metil-anilino)-tiofénből,
3-klór-metil-4-(2,6-diklór-3-metil-anilino)-tiofénből, 3-klór-metil-4-(3-klór-2-metil-anilino)-tiofénből, 3-klór-metil-4-(2,6-difluor-anilino)-tiofénből,
3- (2-klór-anilino)-4-klór-metil-2-metil-tiofénből, illetve
4- klór-metil-3-(2,6-diklór-anilino)-2-metil-tiofénből kálium-cianiddal és megfelelő feldolgozással az alábbi vegyületeket:
4-(2-klór-anilino)-3-tiofén-acetonitril (olajszerű anyag),
4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitril (olajszerű anyag),
4-(2-klór-3-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitril, 4-(2,6-<iiklór-3-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitril (olajszerű anyag), 4-(3-klór-2-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitril (olajszerű anyag), 4-(2,6-difluor-anilmo)-3-tiofén-acetonitril (olajszerű anyag), 4-(2-klór-anilino)-5-metil-3-tiofén-acetonitril (olajszerű anyag), illetve 4-(2,6-diklór-anilino)-5-metil-3-tiofén-acetonitril (op.: 115’Q.
A kiindulási anyagként alkalmazott nitrileket az alábbi módon is előállíthatjuk.
650 mg nátrium-cianid 15 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 40 ’C hőmérsékleten hozzácsöpögtetünk 2,72 g (10 mmól) 3-klór-metil-4-(2-klór-3-metil-anilino)-tiofént 15 ml dimetil-szulfoxidban. A reakcióelegyet 3 órán át keveijük, vízre öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50—50 ml 6 n sósavoldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Ily módon nyers 4-(2-klór-3-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilt kapunk olajszerű anyag alakjában.
Hasonlóképpen állítjuk elő 3-klór-metil-4-(2,6-dimetil-anilino)-tiofén, 3-klór-metil-4-(4-metoxi-2-metil-anilino)-tiofén, illetve
3- klór-metil-4-(3-trifluor-metil-anilino)-tiofén és nátrium-cianid reakciójával a
4- (2,6-dimetil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilt, 4-(4-metoxi-2-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilt, illetve 4-(3-trifluor-metil-amlino)-3-tiofén-acetonitriIt.
b) A klónnetil-vegyületeket az alábbi módon állítjuk elő.
27,4 g (0,1 mól) 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-metanolt 800 ml tömény vizes sósav-oldatban feloldunk, az oldatot nyolc órán át állni hagyjuk, majd jégre öntjük és toluollal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítva 3-(2,6-diklór-anilino)-4-klór-metil-tiofént kapunk, amelynek olvadáspontja 89—92 ’C.
-6181648
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 4-(2-klór-anilino)-3-tiofén-metanol, 4-(2,6-dimetil-anilino)-3-tiofén-metanol, 4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-metanol, 4-(4-metoxi-2-metiI-anilino)-3-tiofén-metanol, 4-(2-klór-3-metil-anilino)-3-tiofén-metanol, 4-(3-trifluor-metil-anilino)-3-tiofén-metanol, 4-(2,6-diklór-3-metil-anilino)-3-tiofén-metanol, 4-(3-klór-2-metil-anilino)-3-tiofén-metanol, 4-(2,6-difluor-anilino)-3-tiofén-metanol, 4-(2-klór-anilino)-5-metil-3-tiofén-nietanol, illetve 4-(2,6-diklór-anilino)-5-metil-3-tiofén-metanol és vizes sósav reagáltatásával az alábbi vegyületeket: 3-(2-klór-anilino)-4-klór-metil-tiofén, 3-klór-metil-4-(2,6-dimetil-anilino)-tiofén (op.: 149 ’C), 3-klór-metil-4-(2-klór-6-metil-anilino)-tiofén, 3-klór-metrl-4-(4-metoxi-2-metil-amlino)-tiofén, 3-klór-metil-4-(2-klór-3-metil-anilino)-tiofén (op.: 60— ’C), 3-klór-metil-4-(3-trifluor-metil-anilmo)-tiofén, 3-klór-metil-4-(2,6-diklór-3-metil-anilino)-tiofén (op.: 68— 70 ’C), 3-klór-metil-4-(3-klór-2-metil-anilino)-tiofén, 3-klór-metil-4-(2,6-difluor-anilino)-tiofén,
3- (2-klór-anilino)-4-klór-metil-2-rnetil-tiofén (olajszerű anyag), illetve
4- klór-metil-3-(2,6-diklór-anilino)-2-metü-tiofén (op.: 63— 65 ’C).
c) A metanolokat az alábbi módon állítjuk elő:
7,59 g (0,2 mól) lítium-alumínium-hidrid 170 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszférában, 15 ’C hőmérsékleten egy óra alatt hozzácsöpögtetjük 57,63 g (0,2 mól) 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-karbonsav 350 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután egy órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakcióelegyet 2 liter jéghideg vízzel hidrolizáljuk, pH-ját híg kénsawal 5-re beállítjuk, és 1,5 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 100 ml 2 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon közel kvantitatív hozammal kapjuk a 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-metanolt viszkózus, olajszerű anyag alakjában, amely lassan megdermed. Ciklohexánból végzett átkristályosítással tiszta 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-metanolt kapunk, amelynek olvadáspontja 96—97 ’C.
Hasonlóképpen eljárva állíthatjuk elő 4-(2-klór-anilino)-3-tiofénkarbonsav, 4-(2,6-dimetil-anilino)-3-tiofénkarbonsav, 4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofénkarbonsav, 4-(4-metoxi-2-metil-anilino)-3-tiofénkarbonsav, 4-(2-klór-3-metil-anilino)-3-tiofénkarbonsav, illetve 4-(3-trifluor-metil-anilino)-3-tiofénkarbonsav lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálásával az alábbi vegyületeket:
4-(2-klór-anilino)-3-tiofén-metanol (olajszerű anyag), 4-(2,6-dimetil-anilino)-3-tiofén-metanol (op.: 87 ’C), 4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-metanol(op.: 93—95 ’C), 4-(4-metoxi-2-metil-anilino)-3-tiofén-metanol, 4-(2-klór-3-metil-anilino)-3-tiofén-metanol, illetve 4-(3-trifluor-metiI-anilino)-3-tiofén-metanol.
Hasonlóképpen eljárva állíthatjuk elő 4-(2,6-diklór-3-metü-anilino)-3-tiofénkarbonsav-metilészter, 4-(3-klór-2-metil-anilino)-3-tiofénkarbonsav-metilészter, 4-(2,6-difluor-anilino)-3-tiofénkarbonsav-metilészter,
4-(2-klór-anilino)-5-metil-3-tiofénkarbonsav-metilészter, illetve 4-(2,6-diklór-anilino)-5-metil-3-tiofénkarbonsav-metilészter lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálásával az alábbi vegyületeket: 4-(2,6-diklór-3-metil-anilino)-3-tiofén-metanol (op.: 121— 122 ’C),
4-(3-klór-2-metil-anilino)-3-tiofén-metanol (olajszerű anyag),
4-(2,6-difluor-anilino)-3-tiofén-metanol (op.: 124—126 ’C), 4-(2-klór-amlino)-5-metil-3-tiofén-metanol (olajszerű anyag), illetve
4-(2,6-diklór-anilino)-5-metil-3-tiofén-metanol (op.: 64— 65 ’C).
d) Az anilino-tiofénkarbonsavakat, illetve -tiofénkarbonsav-észtereket az alábbi módon állítjuk elő.
15,9 g (0,1 mól) 4-oxo-tetrahidro-3-tiofénkarbonsav-metilésztert, 17,5 g 2,6-diklór-anilint és 200 mg p-toluolszulfonsavat 6 órán át forralunk vizleválasztó feltéttel 500 ml diklór-etánban. Ezután az oldatot -25 ’C hőmérsékletre hűtjük, cseppenként összekeverjük 52,5 g bróm 100 ml diklór-etánnal készített oldatával. Az elegyet további 5 percen át keverjük, összekeverjük 100 ml 10%-os nátriumszulflt-oldattal, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel és nátnum-karbonát-oldattal mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. A tiszta 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofénkarbonsav-metilésztert golyóshűtőn végzett desztillációval kapjuk, forráspont: 140 ’C/IO * Pa.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 4-oxo-tetrahidro-3-tiofénkarbonsav-metilészterből és
2.6- diklór-3-metil-anilinből, J-klór-2-metil-anilinből, illetve
2.6- difluor-anilinből a
4-(2,6-diklór-3-metil-anilino)-3-tiofénkarbonsav-metilésztert,
4-(3-klór-2-metil-anilino)-3-tiofénkarbonsav-metilésztert (olvadáspont: 80—82 ’C), illetve
4- (2,6-difluor-anilmo)-3-tiofénkarbonsav-metilésztert (olvadáspont: 90—92 ’C).
Hasonlóképpen állítjuk elő
5- metil-4-oxo-tetrahidro-3-tiofénkarbonsav-metilészterből és 2-klór-aniIinből, illetve
2.6- diklór-anilinből a 4-(2-klór-anilino)-5-metil-3-tiofénkarbonsav-metilésztert (olvadáspont: 64—65 ’C), illetve
4-(2,6-diklór-anilino)-5-metil-3-tiofénkarbonsav-metilésztert (olvadáspont: 86 ’C), vagy pedig
4-metil-3-oxo-tetrahidro-2-tiofénkarbonsav-metilészterből és
2,6-diklór-anilinből a 3-(2,6-diklór-anilino)-4-metil-2-tiofénkarbonsav-metilésztert (olvadáspont: 110—112 ’C).
Az anilino-tiofénkarbonsavakat az alábbi módon is előállíthatjuk.
15,9 g (0,1 mól) 3-oxo-tetrahidro-2-tiofénkarbonsavmetilésztert, 14,2 g2-klór-3-metil-anilintés200 mgp-toluolszulfonsavat 6 órán át forralunk vízleválasztó feltéttel 500 ml toluolban. Ezután hozzáadunk 24,6,2 (0,1 mól) klóranilt, és további egy órán át forraljuk. Ezrkövetően lehűtjük, leszűrjük, és a szürletet 100—100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, nátriumditionit-oldattal és vízzel mossuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás úton (kovasavgél, toluol-etil-acetát 4:1) tisztítjuk. Ily módon 3-(2-klór-3-
-7181648
-mctil-anilino)-2-tiofénkarbonsav-metilésztert kapunk olajszerű anyag alakjában.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 3-oxo-tetrahidro-2-tioftnkarbonsav-metilészterből és
2,6-diklór-anilinből,
2,4-diklór-5-metil-anilinből, illetve
2- klór-5-mctil-anilinből a
3- (2,6-diklór-anilmo)-2-tiofónkarbonsav-metilésztert, 3-(2,4-diklór-5-metil-amlino>2-tiofénkarbonsav-metilész- tert, illetve
3- (2-klór-5-mctil-anilino)-2-tiofénkarbonsav-metilésztert.
Az anilino-tiofénkarbonsav-észterek elszappanosítását az alábbi módon végezzük.
3,18 g (0,1 mól) 3-(2,6-diklór-anilino)-4-metil-2-tiofénkarbonsav-metilésztert 6 órán át forralunk 300 ml metanolban és 100 ml 6 n káliumhidroxid-oldatban. Ezután a metanolt ledesztilláljuk, a maradékot vízben felvesszük és toluollal mossuk. A vizes fázist megsavanyitjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, derítjük (például Tonsillel) és bepároljuk. Toluolból végzett átkristályositással 3-(2,6-diklór-anilino)-4-metil-2-tiofénkarbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 157—158 ’C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő
4- (2-klór-anilino)-3-tiofénkarbonsavmetilészterből, 4-(2,6-dimetil-anilino)-3-tiofénkarbonsavmetilészterböl, 4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofénkarbonsavmetilészterből, 4-(4-metoxi-2-mctil-anilino)-3-tiofénkarbonsavinetilész(erből, 4-(2-klór-3-metil-anilino)-3-tiofénkarbonsavmetilészterből, illetve 4-(3-trifluor-metil-anilmo)-3-tiofénkarbonsavmetilészterből elszappanosítással az alábbi vegyületeket: 4-(2-klór-aDÍlino)-3-tiofénkarbonsav, 4-(2,6-dimetil-anilino)-3-tiofénkarbonsav, 4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofénkarbonsav, 4-(4-metoxi-2-metil-anilino)-3-tiofénkarbonsav, 4-(2-klór-3-metil-anilino)-3-tiofénkarbonsav, illetve 4-(3-trifluor-metil-anÍlino)-3-tiofénkarbonsav.
e) Az oxo-tetrahidro-tiofénkarbonsavak ismertek vagy az alábbi módon állítjuk elő őket.
106 g tioglikolsav-metilészter és 1 ml piperidin elegyéhez hozzácsöpögtetünk 100 g (1 mól) metakrilsav-metilésztert. A reakcióelegyet hozzácsöpögtetjük 40 g nátrium-metilát 200 ml metanollal készített oldatához. Az elegyet további fél órán át keverjük, vízbe öntjük, megsavanyítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Desztilláció után 4-metil-3-oxo-tetrahidro-2-tiofénkarbonsav-metilésztert kapunk, amelynek forráspontja 110—115 °C/14 Pa.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő akrilsav-metilészterből és tiotejsav-metilészterből az 5-metil-4-oxo-tetrahidro-3-tiofénkarbonsav-metilésztert, amelynek forráspontja 112 ’C/14Pa.
5. példa
0,32 g (1 mmól) 3-(2-klór-6-metil-anilino)-2-tiofén-glioxilsav-etilésztert és 1 g nátrium-boranátot 2 órán át melegítünk 80 *C hőmérsékleten 10 ml dimetil-formamidban. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük, éterrel mossuk, a vizes fázist megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepárolva és oszlopkromatográSásan tisztítva (kovasavgél/metilén-klorid) az első frakcióban 3-(2-klór-6-metil-anilino)-2-tíofén-ecetsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 147—149 ’C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 3-(2,6-diklór-anilmo)-2-tiofén-glioxilsav-etilészterből nátrium-boranáttal végzett redukcióval a 3-(2,6-diklór-anilmo)-2-tiofén-ecetsav-etilésztert.
6. példa
3,16 g (10 mmól) 3-(2,6-diklór-anilino)-2-tiofén-glioxilsavat és 2 g nátrium-boranátot 4 órán át melegítünk 80 ’C hőmérsékleten 10 ml dimetil-formamidban. Ezután vízre öntjük, toluollal extraháljuk, a vizes fázist megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. Toluolból végzett átkristályositással 3-(2,6-diklór-anilino)-2-tiofén-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 164—168 ’C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 3-(2-klór-6-metil-anilino)-2-tiofen-glioxilsavból, illetve 3-(2,6-diklór-anilmo)-4-metil-2-tiofén-glioxilsavból nátrium-boranáttal végzett redukcióval és megfelelő feldolgozással a 3-(2-klór-6-metil-anilino)-2-tiofén-ecetsavat (op.: 147—
149 ’C), illetve a 3-(2,6-diklór-anilino)-4-metil-2-tiofén-ecetsavat (op.: 126— 128 ’C).
A kiindulási anyagokat az alábbi módon állítjuk elő.
a) 3,44 g (10 mmól) 3-(2,6-diklór-anilino)-2-tiofén-glioxilsav-etilésztert 10 ml etanolban addig keverünk 1 g káliumhidroxiddal, amíg 10 perc múlva homogén oldat nem keletkezik. Ezt 50 ml vízzel felhígítjuk, megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. Kevés toluolt tartalmazó ciklohexánból végzett átkristályosítással 3-(2,6-diklór-anilino)-2-tiofén-glioxilsavat kapunk.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 3-(2-klór-6-metil-anilmo)-2-tiofén-glioxilsav-etilészterből és 3-(2,6-diklór-anilmo)-4-metil-2-tiofén-glioxilsav-etilészterből etanolos kálium-hidroxiddal végzett elszappanosítással a 3-(2-klór-6-metil-anilino)-2-tiofén-glioxilsavat (op.: 127— 136 ’C) és a 3-(2,6-diklór-anilino)-4-metil-2-tiofén-glioxilsavat (op.:
126—128 ’C).
b) 2,44 g (10 mmól) 3-(2,6-diklór-anilino)-tiofént, 1,01 g trietil-amint és 1,37 g (10 mmól) klór-oxálsav-etilésztert 10 órán át keverünk szobahőmérsékleten 20 ml tetrahidrofuránban. Ezután összekeveijük 100—100 ml vízzel és etil-acetáttal, a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. Etanolból végzett átkristályositással 3-(2,6-diklór-anilino)-2-tiofén-glioxilsav-etilésztert kapunk.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 3-(2-klór-6-metil-amlino)-tiofénből és 3-(2,6-diklór-anilino)-4-metiltiofénből, valamint klór-oxálsav-etilészterből a 3-(2-klór-6-metil-anilino)-2-tiofén-glioxilsav-etilésztert (op.: 155—156 ’C) és a
3- (2,6-diklór-anilino)-4-metil-2-tiofén-glioxilsav-etilésztert.
c) 2,88 g(10 mmól)4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofénkarbonsavat [lásd 4. d) példa] 16 Pa nyomáson és 150 ’C hőmérsékleten golyós hűtővel felszerelt desztillációs berendezésben dekarboxilezünk. Desztillátumként tiszta 3-(2,6-diklór-anilino)-tiofént kapunk.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő
4- (2-klór-6-metil-anilmo)-3-tiofénkarbonsavbólés
-8181648
3-(2,6-diklór-anilino)-4-metil-2-tiofénkarbonsavból a
3-(2-klór-6-metil-anilino)-tiofént, illetve a
3-(2,6-diklór-anilino)-4-metil-tiofént.
7. példa
316,2 g (1 mmól) 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav-metilésztert egy órán át forralunk 11 ml 2 n nátrium-hidroxid 4,5 ml vízzel és 3 ml metanollal készített oldatában. Ezután 20 ml vízzel felhígítjuk, 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és a vizes fázist megsavanyítjuk. A keletkező csapadékot leszívatjuk, és 5 ml diizopropiléterrel mossuk.
így 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 179—180 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 5-klór-4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav-metilészterből metanolos nátrium-hidroxid-oldattal való forralással és megfelelő feldolgozással az 5-klór-4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsavat, amelynek olvadáspontja 143—146 °C.
8. példa
330 mg (1 mmól) 3-(2,6-diklór-anilino)-2-tiofén-ecetsav-etilésztert egy órán át forralunk 5 ml etanolban 1 g kálium-hidroxiddal. Ezután 20 ml vízzel felhígítjuk, és 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes oldatot megsavanyítjuk, a keletkező csapadékot leszívatjuk, és 3 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 3-(2,6-diklór-anilino)-2-tiofén-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 164—168 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 3-(2-klór-6-metil-anilino)-2-tiofén-ecetsav-etilészterből, 3-(2,6-diklór-anilino)-2-tiofén-ecetsav-metilészterből, illetve
5-klór-4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav-metilészterböl etanolos kálium-hidroxid-oldattal való forralással és megfelelő feldolgozással a
3-(2-klór-6-metil-anilino)-2-tiofén-ecetsavat (op.: 147—
149 ’C),
3-(2,6-diklór-anilino)-2-tiofén-ecetsavat (op.: 164—168 ’C), illetve
5-klór-4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsavat (op.: 143—146 ’C).
10. példa
393 mg (1 mmól) 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofénccetsav-benzilésztert 50 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogenolizálunk szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson 100 ml etilacetát és 10 ml jégecet elegyében hidrogénező berendezésben. A katalizátort ezután kiszűijük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1 n nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk. A vizes oldatot toluollal extraháljuk, 1 n sósav-oldattal megsavanyítjuk, és toluollal újra extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. így 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 179—180 ’C.
A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet az alábbi módon állítjuk elő.
mg kálium-benzil-alkoholát 20 ml benzilalkohollal készített oldatába beadagolunk 316 mg (1 mmól) 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofénecetsav-metilésztert. Az elegyet 2 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd az alkohol feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. így maradékként 4-(2,6-diklóranilino)-3-tiofén-ecetsav-benzilésztert kapunk, amelynek Rf-értéke kovasavgélen 0,58 (futtatószer: toluol-dioxán 9:1).
11. példa
30,1 g (0,1 mól) 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-acetamidot 3 órán át melegítünk 100 ’C hőmérsékleten 135 ml tömény kénsav és 49 ml víz elegyében. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, és a keletkező 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén ecetsav csapadékot leszívatjuk. A csapadékot diizopropiléterrel kiforraljuk, megszárítjuk. A tennék 179—180 ’C-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet az alábbi módon állítjuk elő.
150 ml tömény kénsavba beadagolunk 28,3 g (0,1 mól) 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-acetonitrilt, és a reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet jégre öntjük, és a keletkező csapadékot leszivatjuk. Etilacetátból végzett átkristályosítás után 4-(2,6-diklór•anilino)-3-tiofén-acetamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 172—173 ’C.
9. példa
357 mg (1 mmól) 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav-terc-butilésztert 2 órán át forralunk toluolban 10 mg p-toluolszulfonsawal. A reakcióelegyet ezután vízzel mossuk, megszárítjuk, bepároljuk és így 4-(2,6-diklór-aniIino)-3-tiofén-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 179— 180 ’C.
A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet az alábbi módon állítjuk elő.
316 mg (1 mmól) 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav-metilésztert 2 órán át melegítünk 60 C hőmérsékleten 20 ml terc-butanolban és 2 ml tömény kénsavban. Ezután az alkohol feleslegét ledesztilláljuk. Oszlopkromatográfiás úton (kovasavgél/metilén-klorid) az első frakcióban 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav-terc-butilésztert kapunk.
12. példa
283 mg (1 mmól) 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofen-acetonitril 20 ml metilén-kloriddal készített oldatához -15 ’C hőmérsékleten hozzácsöpögtetjük 135 mg szulfurilklorid 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Az elegyet 10 perc múlva összekeveijük nátrium-ditionit-oldattal és 3 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal. A szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk, derítjük (például Tonsil-lel) és bepároljuk. Metanolból végzett átkristályosítással 5-klór-4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-acetonitrilt kapunk, amelynek olvadáspontja 128—
128,5 ’C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő
4- (2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav-metilészterből szulfuril-kloriddal végzett klórozással az
5- klór-4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav-nietilésztert.
-9181648
13. példa
3,02 g (10 mmól) 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofénecetsav 15 ml metilén-kloriddal készített oldatához —15 ’C hőmérsékleten hozzácsőpögtetünk 1,35 g (10 mmól) szulfuril-kloridot 20 ml metilén-kloridban. 10 perc múlva összekeverjük 10—10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és 10%-os nátrium-ditionit-oldattal. A vizes fázist elválasztjuk, megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, megszárítjuk és bepároljuk. Ciklohexánból végzett átkristályosítás után tiszta
5-klór-4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsavat kapunk, amely 141—142 ’C-on bomlik.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő
4- (2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofénecetsavból szulfuril-kloriddal vézett klórozással az
5- klór-4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofénecetsavat (olvadáspont: 143—146 ’C).
14. példa
2,84 g (10 mmól) N-(2,6-diklór-fenil)-2,3-dihidro-2-oxotieno[3,4-b]pirrolt fél órán át forralunk 40 ml metanol és 10 ml 6 n kálium-hidroxid-oldat elegyében. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízzel felhígítjuk, toluollal extraháljuk, a vizes fázist megsavanyítjuk, és a keletkező 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofénecetsav csapadékot leszívatjuk. A csapadékot diizopropil-éterrel kiforraljuk, megszárítjuk, olvadás pontja ezután 179—181 ’C.
A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet az alábbi módon állítjuk elő.
g (0,33 mmól) 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsavat és 0,7 g (0,33 mmől) foszfor-pentakloridot fél órán át keve rünk szobahőmérsékleten 10 ml toluolban. Ezután az elegyet vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, derítjük (például Tonsil-lel) és bepároljuk. Izopropanolból végzett átkristályosítás után N-(2,6-diklór-fenil)-2,3-dihidro-2-oxo-tieno[3,4-b]pirrolt kapunk, amelynek olvadáspontja 187—188 ’C.
15. példa ml 0 ’C hőmérsékleten sósav gázzal telített dietilén-glikolba beadagolunk 2,83 g 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofénacetonitrilt. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vízre öntjük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, vízzel többször mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Ciklohexánból végzett átkristályosítással tiszta 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav-2-(2-hidroxi-etoxi)-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 58 ’C.
16. példa ml kloroformban feloldunk 5,28 g (17,5 mmól) 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsavat és 2,6 g (17,5 mmól) trietanol-amint, és az oldatot 20 ml vízzel kirázzuk. A víz ledesztillálása után a maradékot etanollal felvesszük és kristályosítócsészében kristályosítjuk. így trietanolammónium-4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-acetátot kapunk, amely nem kristályosodó, ragadós, üvegszerű massza.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a piperazinium-bisz-[4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-acetát]-ot, olvadáspontja 155—157 'C.
17. példa
30,2 g (0,1 mól) 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsavat melegítés közben feloldunk 100 ml 1 n nátrium-hidroxid5 oldatban. Az oldatot lehűlni hagyjuk, és a kivált nátrium-4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-acetátot leszűrjük, olvadáspontja 247—250 ’C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a nátrium-3-(2,6-diklór-anilino)-2-tiofén-acetátot (op.: 229—232 ’C).

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    15 1. Eljárás az (I) általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsavak és azok sóinak az előállítására — ahol a képletben R1 hidrogén-, klóratomot vagy metilcsoportot jelent, R2 —CH2—COOH képletü vagy —CH2—COOR6 általános képletü csoportot képvisel,
    20 R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,
    R4 az R3 jelentésében megadott csoportok egyikét jelenti, R5 hidrogénatomot, halogénatomot vagy metilcsoportot képvisel,
    25 R6 valamely, adott esetben hidroxi-alkoxicsoporttal helyettesített 1—5 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, n értéke 1 vagy 2, és az
    Rl és R2 csoport indexében szereplő n egész számok azono30 sak —, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletü funkcionális karbonsav-származékot — ahol Rl, R3, R4, R5 és n a fenti jelentésű, R7 —CH2—G csoportot jelent vagy az R8 csoporttal együtt
    35 —CH2—CO— csoportot alkot, R8 hidrogénatomot képvisel vagy az R7 csoporttal együtt —CO—CH2-csoportot alkot, G valamely karbonsavcsoport funkcionális származékát, előnyösen nitril-csoportot, 1—7 szénatomos alkilcsoporttal rendelkező karbonsav-alkilészter-csoportot, karbonsav-benzilészter-csoportot vagy karbonsav-amidcsoportot jelent — liolizálunk, majd adott esetben a kapott (I) általános képletü savakat, illetve észtereket — amelyeknek a képletében R1, R3, R4 és/vagy R5 jelentése halogénatomtól eltérő — halogénezzük, és adott esetben a kapott (I) általános képletü savakat, illetve észtereket a szokásos módon egymásba átalakítjuk és/vagy sóvá alakítjuk,
    b) az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (I**) általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsavak és sóik előállítása céljából — amelyeknek a képletében R’** hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, R2»*—CH2COOH csoportot vagy —CH2—COOR6** általános képletü csoportot képvisel,
    R3**jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,
    R4** az R3** jelentésében megadott csoportok egyikét jelenti,
    R3** hidrogénatomot vagy klóratomot képvisel és
    R6** valamely, adott esetben 2-hidroxi-etoxi-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent—, — egy (III**) általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsavszármazékot vagy annak valamely sóját—ahol R1 **, R3**, R4** és R5** a fenti jelentésű és R9** hidrogénatomot vagy
    1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent — redukáljuk, és adott esetben a kapott (I**) általános képletü savakat, illetve
    -10181648 észtereket a szokásos módon egymásba átalakítjuk és/vagy sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. április 10.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I* általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsavak és azok sóinak az előállítására — ahol a képletben
    R1* hidrogénatomot, klóratomot vagy metilcsoportot jelent,
    R2* —ch2—COOH csoportot vagy —CH2 COOR6* általános képletü csoportot képvisel,
    R3* jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,
    R4* az R3* jelentésében megadott csoportnak egyikét jelenti,
    R5* hidrogénatomot vagy klóratomot képvisel és
    R6* valamely, adott esetben 2-hidroxi-etoxi-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy II* általános képletü, funkcionális fenil-amino-tiofén-ecetsav-származékokat — ahol R1 ♦, R3*, R4* és R5* a fenti jelentésű, R7* —CH2—G* csoportot jelent vagy az R8* csoporttal együtt —CH2—CO-csoportot alkot, R8* hidrogénatomot képvisel vagy az R7* csoporttal együtt CO—CH2 csoportot alkot, G* valamely karbonsavcsoport funkcionális származékát, előnyösen nitrilcsoportot, 1—7 szénatomos alkilcsoporttal rendelkező karbonsav-alkilészter-csoportot, karbonsav-benzilészter-csoportot vagy karbonsav-amidcsoportot jelent — liolizálunk és adott esetben a kapott, I* általános képletü savakat, illetve észtereket halogénezzük és/vagy a szokásos módon egymásba átalakítjuk és/vagy sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. április
    10.)
  3. 3. Az 1. igénpont szerinti eljárás foganatosítási módja az I** általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsavak és sóik előállítására — ahol a képletben
    R1 ** hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, R2**—CH2COOH csoportot vagy —CH2—COOR6** általános képletü csoportot képvisel,
    R3** jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,
    R4** az R3** jelentésében megadott csoportok egyikét jelenti,
    R5** hidrogénatomot vagy klóratomot képvisel és
    R6** valamely, adott esetben 2-hidroxi-etoxi-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy
    a) Π** általános képletü, funkcionális fenil-amino-tiofén-ecetsav-származékokat — ahol R1**, R3**, R4** és R5** a fenti jelentésű, R7**—CH2—G** csoportot jelent vagy az R8** csoporttal együtt —CH2—CO— csoportot alkot, R8** hidrogénatomot képvisel vagy az R7** csoporttal együtt —CO—CH2-csoportot alkot és G** valamely karbonsavcsoport funkcionális származékát jelenti — liolizálunk és adott esetben a kapott, I** általános képletü savakat, illetve észtereket a szokásos módon egymásba átalakítjuk és/vagy sóvá alakítjuk, vagy
    b) egy III** általános képletü fenil-amino-tiofén-ecetsavszármazékot vagy annak valamely sóját — ahol R1 ♦*, R3 *·, R4** és R5** a fenti jelentésű és R6** hidrogénatomot vagy
    1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent — redukáljuk és adott esetben a kapott, I** általános képletü savakat, illetve észtereket a szokásos módon egymásba átalakítjuk és/vagy sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. április 10.)
  4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan funkcionális karbonsavszármazékot alkalmazunk, amelyben G, G*, illetve G** nitrilcsoportot, 1—7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karbonsav-alkilésztercsoportot, karbonsav-benzilésztercsoportot vagy karbonsav-amidcsoportot jelent. (Elsőbbsége:
    1979. április 10.)
  5. 5. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a liolizálást szolvolízis alakjában valósítjuk meg. (Elsőbbsége: 1979. április 10.)
  6. 6. Az 1., 2. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav-származékot szolvolizálunk. (Elsőbbsége: 1979. április 10.)
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-acetonitrilt hidrolizálunk. (Elsőbbsége: 1978. május 24.)
  8. 8. Az 1., vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofénacetonitrilt alkanollal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1979. április 10.)
    2 ábraoldal 11
    A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
HU79BI587A 1978-05-24 1979-05-23 Process for preparing phenyl-amino-thiophene-acetic acids HU181648B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH568778 1978-05-24
CH341979 1979-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181648B true HU181648B (en) 1983-10-28

Family

ID=25692954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79BI587A HU181648B (en) 1978-05-24 1979-05-23 Process for preparing phenyl-amino-thiophene-acetic acids

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4272507A (hu)
EP (1) EP0005559B1 (hu)
AU (1) AU522119B2 (hu)
CA (1) CA1132585A (hu)
DE (2) DE2920861A1 (hu)
DK (1) DK157020C (hu)
ES (1) ES480827A1 (hu)
FR (1) FR2426686A1 (hu)
GB (1) GB2021584B (hu)
HU (1) HU181648B (hu)
IE (1) IE48508B1 (hu)
IL (1) IL57360A (hu)
MY (1) MY8600270A (hu)
NZ (1) NZ190521A (hu)
PT (1) PT69655A (hu)
SG (1) SG70185G (hu)
YU (1) YU118379A (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH672888A5 (hu) * 1986-11-07 1990-01-15 Mepha Ag
ES2095831T3 (es) * 1988-04-22 1997-03-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acidos tetrahidro-4-fenilimino-3-tiofeno-aceticos.
DE58909563D1 (de) * 1988-04-22 1996-02-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 3-Anilino-2-hydroxycarbonyl-4-thiophenessigsäuren
GR900100380A (el) * 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
DE19827907C2 (de) * 1998-06-23 2003-05-15 Altana Pharma Ag Neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von IRDS und ARDS
US6858223B2 (en) * 1998-06-23 2005-02-22 Altana Pharma Ag Compositions comprising phenylaminothiophenacetic acid derivatives for the treatment of acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS) and infant respiratory distress syndrome (IRDS)
JP2006517953A (ja) * 2003-02-19 2006-08-03 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト フェニルアミノチオフェン酢酸誘導体の硝酸塩エステル
EP2508511A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3445473A (en) * 1965-04-10 1969-05-20 Hoechst Ag 3-anilino-thiophene-4-carboxylic acids,esters,and amides

Also Published As

Publication number Publication date
FR2426686A1 (fr) 1979-12-21
IL57360A0 (en) 1979-09-30
DK215079A (da) 1979-11-25
NZ190521A (en) 1980-10-08
PT69655A (de) 1979-06-01
ES480827A1 (es) 1979-12-01
MY8600270A (en) 1986-12-31
YU118379A (en) 1983-02-28
IL57360A (en) 1982-08-31
DE2920861A1 (de) 1979-11-29
CA1132585A (en) 1982-09-28
DK157020B (da) 1989-10-30
AU522119B2 (en) 1982-05-20
DE2961218D1 (en) 1982-01-14
FR2426686B1 (hu) 1980-12-12
AU4728579A (en) 1979-11-29
US4272507A (en) 1981-06-09
EP0005559B1 (de) 1981-11-04
IE790996L (en) 1979-11-24
SG70185G (en) 1989-09-29
GB2021584B (en) 1982-09-22
IE48508B1 (en) 1985-02-20
EP0005559A1 (de) 1979-11-28
DK157020C (da) 1990-03-26
GB2021584A (en) 1979-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
EP0130795A2 (en) Carboxylic acid derivatives useful for inhibiting the degradation of cartilage
CH617919A5 (en) Process for the preparation of new derivatives of esters of phenyl-acetic acid
HU181648B (en) Process for preparing phenyl-amino-thiophene-acetic acids
JPH07107056B2 (ja) ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤
CA2690349C (fr) Derives de 7 -alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
US4423056A (en) 5(Aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro[d]thiazole containing compositions for and medical use in treating circulatory insufficiencies
US3933905A (en) (5-Oxo-10,11-dihydrodibenzo[a,d]-cyclohepten-2-yl)-alkanoic acids
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
FR2560196A1 (fr) Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
KR960010345B1 (ko) 4－티오퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
DE69103630T2 (de) Oxazolederivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen zubereitungen.
JPH05246980A (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
US3709906A (en) 2-alkyl-4,5-diphenylpyrrole derivatives
DE2360550A1 (de) Indenylaethyltetrazole, -sulfonsaeuren und -phosphorsaeuren
GB2204037A (en) N-substituted 4-hydroxypyridine-3-carboxamides
JPH06157543A (ja) 新規のチエノチアジン誘導体、その製造方法並びにその使用方法
CA2727911C (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
KR960012367B1 (ko) 2-알킬설피닐-4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
JPH0578554B2 (hu)
EP0083222B1 (en) New quinolylacetic acid compounds and pharmaceutical compositions containing them
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
HU192661B (en) Process for preparing sulphur containing derivatives of 6-oxo-prostaglandin
HU180209B (en) Process for producing substituted acyl-bracket-bicyclic aryl-bracket closed-amino alkanoic acids
JPS6254105B2 (hu)