CH617919A5 - Process for the preparation of new derivatives of esters of phenyl-acetic acid - Google Patents
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Abstract
Description
617 919 617,919
2 2
revendication claim
Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'acide phényl-acétique de formule générale suivante: H3C R' Process for the preparation of new phenylacetic acid derivatives of the following general formula: H3C R '
^,chch2-<^ ^>- chcoor h3c dans laquelle R est un alkyle inférieur autre qu'éthyle, ou un alkyle inférieur substitué, et R' est hydrogène ou méthyle, qui consiste à faire réagir un composé de formule générale: ^, chch2 - <^ ^> - chcoor h3c in which R is a lower alkyl other than ethyl, or a substituted lower alkyl, and R 'is hydrogen or methyl, which consists in reacting a compound of general formula:
H3C^ H3C ^
/ /
CHCH; CHCH;
-o -o
R' R '
I I
CHX CHX
H3C H3C
dans laquelle R' a la signification sus-indiqués, et X est carboxyle, sel métallique d'acide carbonique, halogénoformyle, alkoxy-carbonyle inférieur ou résidu d'anhydride d'acide in which R 'has the meaning indicated above, and X is carboxyl, metal salt of carbonic acid, haloformyl, lower alkoxy-carbonyl or residue of acid anhydride
CH3 CH3
O OR' ^CHs avec un composé de formule générale RY, dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et Y est hydroxyle, halogène ou sulfonyl-oxy organique. O OR '^ CHs with a compound of general formula RY, in which R has the meaning given above and Y is hydroxyl, halogen or organic sulfonyl-oxy.
CO - C - CH - ^>- CH2CH ' CO - C - CH - ^> - CH2CH '
h3c h3c
\ / \ /
chcha chcha
R' R '
•CHCOOR • CHCOOR
méthoxy- ou éthoxycarbonyle; pour les hydroxyalkoxy inférieurs, hydroxyéthoxy ou -propoxy; pour les dialkylamino inférieurs, diméthyl- ou diéthylamino; pour les aminocycliques, morpholino, N-méthyl-,N-phényl-,N-benzyl-etN-(P-hydroxyéthyl)pipérazinyle, 5 pipéridyle ou pyrrolidinyle; pour les cycloalkyle inférieurs, cyclo-propyle, -butyle, -pentyle ou -hexyle. Le phényle substitué peut l'être dans n'importe quelle position, avec 1 ou 2 substituants, en particulier halogène comme chlore, brome, iode et fluor, alkyle inférieur comme méthyle, éthyle et isobutyle, alkoxy inférieur io comme méthoxy et éthoxy, trifluorométhyle et nitro. Le pyridyle peut être pyridyl-2,3 ou -4. Le pyridyle substitué peut l'être en toutes positions, avec halogène, comme chlore, brome, iode et méthyle. methoxy- or ethoxycarbonyl; for lower hydroxyalkoxy, hydroxyethoxy or -propoxy; for lower dialkylamino, dimethyl- or diethylamino; for aminocyclics, morpholino, N-methyl-, N-phenyl-, N-benzyl-andN- (P-hydroxyethyl) piperazinyl, piperidyl or pyrrolidinyl; for lower cycloalkyl, cyclo-propyl, -butyl, -pentyle or -hexyl. The substituted phenyl can be substituted in any position, with 1 or 2 substituents, in particular halogen such as chlorine, bromine, iodine and fluorine, lower alkyl such as methyl, ethyl and isobutyl, lower alkoxy such as methoxy and ethoxy, trifluoromethyl and nitro. The pyridyl can be 2,3 or -4 pyridyl. The substituted pyridyl can be substituted in any position, with halogen, such as chlorine, bromine, iodine and methyl.
Les composés obtenus par le procédé selon la présente invention ont des activités analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire 15 élevées, et ne produisent que peu d'effets secondaires sur le tractus gastro-intestinal, lorsqu'ils sont administrés oralement ou localement. C'est pourquoi ils peuvent constituer des agents analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires, oraux et locaux, intéressants. The compounds obtained by the process according to the present invention have high analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activities, and produce only few side effects on the gastrointestinal tract, when administered orally or locally. This is why they can constitute analgesic, antipyretic and anti-inflammatory, oral and local, interesting agents.
20 La présente invention concerne le procédé de préparation de nouveaux composés de formule générale A, citée plus haut, qui consiste à faire réagir un composé de formule générale (I) The present invention relates to the process for the preparation of new compounds of general formula A, mentioned above, which consists in reacting a compound of general formula (I)
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'esters de l'acide p-isobutylphénylacétique, qui présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment comme agents analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires. The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of p-isobutylphenylacetic acid esters, which have advantageous pharmacological properties, in particular as analgesic, antipyretic and anti-inflammatory agents.
On a utilisé jusqu'ici principalement comme agents antiinflammatoires, pour usage externe, des préparations d'hormone adrénocorticotrope. Cependant, même lorsqu'elles sont appliquées localement, ces préparations provoquent souvent à long terme des effets indésirables. Aussi est-il souhaitable d'avoir des agents antiinflammatoires non stéroïdaux à faible toxicité. Adrenocorticotropic hormone preparations have been used hitherto mainly as anti-inflammatory agents for external use. However, even when applied locally, these preparations often cause long-term side effects. It is therefore desirable to have non-steroidal anti-inflammatory agents with low toxicity.
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'acide phénylacétique de formule générale A The present invention relates to a process for the preparation of new phenylacetic acid derivatives of general formula A
H3C H3C
h3c h3c
\ \
:chch2- : chch2-
R' R '
I I
-CHX -CHX
(I) (I)
dans lequel R' a la même signification que précédemment, et X est carboxyle, sel métallique d'acide carbonique, halogénoformyle, 30 alkoxycarbonyle inférieur ou résidu d'anhydride d'acide avec un composé de formule générale II wherein R 'has the same meaning as above, and X is carboxyl, metal salt of carbonic acid, haloformyl, lower alkoxycarbonyl or residue of acid anhydride with a compound of general formula II
(— CO— C—CH (- CO— C — CH
I! II I I! II I
O OR' O OR '
-o- -o-
ch2ch ch2ch
RY RY
/ /
\ \
ch3 ch3
ch3 ch3
(ii) (ii)
dans lequel R a la même signification que dans la formule A et Y 40 est hydroxyle, halogène ou sulfonyloxy organique. wherein R has the same meaning as in formula A and Y 40 is hydroxyl, halogen or organic sulfonyloxy.
Le procédé selon l'invention peut être illustré par le schéma réactionnel suivant: The process according to the invention can be illustrated by the following reaction scheme:
[A] [AT]
h3c h3c
45 \:hch2-h3c 45 \: hch2-h3c
(i) (i)
50 50
R' R '
I I
CHX+RY- CHX + RY-
(ii) (ii)
H3C, H3C,
h3c dans laquelle R est un alkyle inférieur (autre qu'éthyle) ou un alkyle inférieur substitué, et R' est hydrogène ou méthyle. Les composés de formule A dans laquelle R est éthyle ne sont pas nouveaux-(cf. USPN0 3228831) et ont des propriétés pharmacologiques inférieures à celles des composés susmentionnés. Plus précisément, R, alkyle inférieur autre qu'éthyle, renferme jusqu'à 6 atomes de carbone, ou bien il est un alkyle en Ci à Cö portant 1 à 3 substituants, par exemple hydroxy, halogène, alkoxy inférieur, acyloxy inférieur, alkoxycarbonyle inférieur, hydroxyalkoxy inférieur, dialkylamino inférieur, amino cyclique, cycloalkyle inférieur, phényle, phényle substitué, tétrahydrofuryle, pyridyle, pyridyle substitué et naphtyle. Dans les alkyles inférieurs substitués ci-dessus conviennent en particulier comme substituants : pour les halogènes, chlore, fluor, iode, brome; pour les alkoxy inférieurs, méthoxy, éthoxy ou propoxy; pour les acyloxy inférieurs, acétoxy ou propionyloxy ; pour les alkoxycarbonyle inférieurs, h3c in which R is lower alkyl (other than ethyl) or substituted lower alkyl, and R 'is hydrogen or methyl. The compounds of formula A in which R is ethyl are not new (cf. USPN0 3228831) and have pharmacological properties lower than those of the abovementioned compounds. More specifically, R, lower alkyl other than ethyl, contains up to 6 carbon atoms, or it is a C 1 to C 6 alkyl bearing 1 to 3 substituents, for example hydroxy, halogen, lower alkoxy, lower acyloxy, alkoxycarbonyl lower, lower hydroxyalkoxy, lower dialkylamino, cyclic amino, lower cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl, tetrahydrofuryl, pyridyl, substituted pyridyl and naphthyl. In the lower alkyls substituted above are particularly suitable as substituents: for halogens, chlorine, fluorine, iodine, bromine; for lower alkoxy, methoxy, ethoxy or propoxy; for lower acyloxy, acetoxy or propionyloxy; for lower alkoxycarbonyls,
H3C H3C
^CHCHz-^ ^ CHCHz- ^
[A] [AT]
R' R '
CHCOOR CHCOOR
D'autres détails concernant ce schéma réactionnel sont donnés dans ce qui suit: Other details concerning this reaction scheme are given in the following:
La matière première de formule générale (I), dans laquelle X peut être halogénoformyle (par exemple — COC1) peut être obtenue par 60 traitement du dérivé de l'acide p-isobutylphénylacétique avec un agent halogénant, et peut être mise à réagir avec un alcool de formule générale (II) dans un solvant organique non réactif, en particulier tétrahydrofuranne, diglyme, dioxanne, acétone, chloroforme, benzène ou toluène, en présence d'un agent de déshydrata-65 tion, par exemple pyridine, triméthylamine, triéthylamine, carbonate de potassium ou de sodium. La matière première de formule générale (I) dans laquelle X est sel métallique d'acide carbonique (par exemple — COONa) peut être obtenue par traitement d'un The starting material of general formula (I), in which X can be haloformyl (for example - COC1) can be obtained by treatment of the derivative of p-isobutylphenylacetic acid with a halogenating agent, and can be reacted with a alcohol of general formula (II) in a non-reactive organic solvent, in particular tetrahydrofuran, diglyme, dioxane, acetone, chloroform, benzene or toluene, in the presence of a dehydrating agent, for example pyridine, trimethylamine, triethylamine, potassium or sodium carbonate. The raw material of general formula (I) in which X is a metallic salt of carbonic acid (for example - COONa) can be obtained by treatment of a
3 3
617 919 617,919
dérivé d'acide p-isobutylphénylacétique avec un métal alcalin, et peut être mise à réagir avec un halogénure d'alkyle de formule générale (II) dans un solvant organique, en particulier benzène, toluène, xylène, tétrahydrofuranne, diglyme, dioxanne, diméthyl-formamide ou diméthylsulfoxyde. La réaction se déroule facilement à température ambiante, et est favorisée (amorcée) par application de chauffage. derived from p-isobutylphenylacetic acid with an alkali metal, and can be reacted with an alkyl halide of general formula (II) in an organic solvent, in particular benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, diglyme, dioxane, dimethyl -formamide or dimethylsulfoxide. The reaction proceeds easily at room temperature, and is promoted (initiated) by application of heating.
A un composé de formule générale (I), dans laquelle X est un alkoxycarbonyle inférieur, on peut ajouter un alcool de formule générale (II), en excès, et chauffer ce mélange à la température d'ébullition du solvant utilisé, ou à son voisinage, avec ou sans addition d'une petite quantité d'un métal alcalin pour entraîner l'interchangement d'ester. Les solvants préférés sont benzène, toluène et xylène. L-utilisation de l'alcool en excès constitue également un autre solvant préféré. To a compound of general formula (I), in which X is a lower alkoxycarbonyl, it is possible to add an alcohol of general formula (II), in excess, and to heat this mixture to the boiling point of the solvent used, or to its neighborhood, with or without the addition of a small amount of an alkali metal to cause ester interchange. The preferred solvents are benzene, toluene and xylene. Another preferred solvent is the use of excess alcohol.
Un composé de formule générale (I), dans laquelle X est un résidu d'anhydride d'acide A compound of general formula (I), in which X is an acid anhydride residue
CH3 CH3
(-CO-C-CH-<f \-CH2CH^ ), (-CO-C-CH- <f \ -CH2CH ^),
V II ! | \=/ \ / V II! | \ = / \ /
O O R' CH3 O O R 'CH3
peut être mis à réagir avec un excès d'alcool de formule générale (II) par chauffage avec ou sans addition d'un catalyseur acide. Pour cette réaction, on peut utiliser dans certains cas des solvants non réactifs. Un composé de formule générale (I), dans laquelle X est carboxyle, peut être.mis à réagir avec un alcool de formule générale (II) au reflux, en présence d'un agent de déshydratation, par exemple acide sulfurique, acide polyphosphorique, ou acide p-toluène-sulfonique, dans un solvant organique, en particulier benzène, toluène ou xylène. Un excès d'alcool peut également jouer le rôle de solvant pour cette réaction. can be reacted with an excess of alcohol of general formula (II) by heating with or without the addition of an acid catalyst. For this reaction, non-reactive solvents can be used in certain cases. A compound of general formula (I), in which X is carboxylated, can be reacted with an alcohol of general formula (II) at reflux, in the presence of a dehydrating agent, for example sulfuric acid, polyphosphoric acid, or p-toluene sulfonic acid, in an organic solvent, in particular benzene, toluene or xylene. Excess alcohol can also act as a solvent for this reaction.
Quelques exemples de composés obtenus par le procédé selon l'invention sont donnés à titre d'illustration dans le tableau I, avec indication de leur aspect, de leur point d'ébullition et de leur spectre de masse (ion apparenté). Some examples of compounds obtained by the process according to the invention are given by way of illustration in Table I, with an indication of their appearance, their boiling point and their mass spectrum (related ion).
Tous les-composés préparés par le procédé selon l'invention ont d'abord été essayés au point de vue toxicité aiguë, et ultérieurement pour leurs activités pharmacologiques, en particulier antiinflammatoire et analgésique. On a constaté que certains de ces composés étaient pharmacologiquement très actifs, tout en n'ayant qu'une faible toxicité. En particulier, l'application topique de ces composés a révélé un pouvoir anti-inflammatoire supérieur à celui de l'Ibuprofène. Les procédés d'essai sont décrits ci-après, et les résultats sont rassemblés dans le tableau II. All the compounds prepared by the process according to the invention were first tested from the point of view of acute toxicity, and subsequently for their pharmacological activities, in particular anti-inflammatory and analgesic. Some of these compounds have been found to be pharmacologically very active, while having only low toxicity. In particular, the topical application of these compounds has revealed an anti-inflammatory power superior to that of Ibuprofen. The test methods are described below, and the results are collated in Table II.
1 ) Toxicité aiguë 1) Acute toxicity
Le composé à essayer, mis en suspension dans une solution saline de gomme adragante à 0,5%, est administré par voie intra-péritonéale ou orale à des souris mâles de souche dd (16-24 g). La dose létale est déterminée à partir du nombre d'animaux morts 72 h après l'administration. The test compound, suspended in 0.5% tragacanth gum saline, is administered intraperitoneally or orally to male mice of the dd strain (16-24 g). The lethal dose is determined from the number of animals dead 72 h after administration.
2) Activité anti-inflammatoire par voie orale 2) Oral anti-inflammatory activity
On administre oralement à un groupe de 5 rats mâles de souche Wistar (100-150 g) chaque composé essayé, mis en suspension dans une solution saline de gomme adragante à 0,5%. Au bout de 30 mn, on injecte dans la patte arrière, par voie sous-cutanée, une suspension dans l'eau à 0,5 à 1 % de carraghénine. Au bout de 3 h, on mesure le volume de l'œdème provoqué par la carraghénine, et l'on détermine le pourcentage d'inhibition par comparaison avec les résultats obtenus chez les animaux témoins. A group of 5 male Wistar strain rats (100-150 g) are administered orally to each compound tested, suspended in 0.5% tragacanth gum saline. After 30 min, a suspension in water containing 0.5 to 1% carrageenan is injected into the hind paw, subcutaneously. After 3 h, the volume of edema caused by carrageenan is measured, and the percentage of inhibition is determined by comparison with the results obtained in the control animals.
A titre de comparaison, le pourcentage d'inhibition de chaque composé à essayer est divisé par celui du composé de référence, l'Ibuprofène (acide p-isobutylphényl-2 propionique), afin de donner l'inhibition relative, qui est indiquée dans le tableau II. Le pourcentage moyen d'inhibition, provoqué par l'Ibuprofène, est de 37,4% à une dose de 50 mg/kg et de 33,5% à 10 mg/kg. For comparison, the percentage inhibition of each compound to be tested is divided by that of the reference compound, Ibuprofen (p-isobutylphenyl-2-propionic acid), in order to give the relative inhibition, which is indicated in the table II. The average percentage inhibition caused by ibuprofen is 37.4% at a dose of 50 mg / kg and 33.5% at 10 mg / kg.
3) Activité anti-inflammatoire par voie topique 3) Topical anti-inflammatory activity
La peau dorsale de rats mâles de souche Wistar (poids du corps environ 100 g) est épilée. Une suspension de carraghénine est injectée intradermiquement à une dose de 250 y/0,05 ml/place.. On imprègne du papier-filtre (2,3 cm de diamètre) avec 1% de composé à essayer dissous dans du polyéthylèneglycol 300. Immédiatement après l'injection, ce papier-filtre contenant 125,2+18 mg de polyéthylèneglycol est appliqué sur le lieu de l'injection. Au bout de 3 h, une solution à 1 % de bleu ciel de pontamine est injectée par voie intraveineuse à une dose de 0,5 ml/kg. Au bout de 3 h supplémentaires, les animaux sont sacrifiés et leur peau dorsale est enlevée pour mesurer la surface de suintement du pigment. Le pourcentage d'inhibition est déterminé par rapport aux résultats obtenus avec les animaux témoins. A titre de comparaison, le pourcentage d'inhibition de chaque composé à essayer est divisé par celui du composé de référence, l'Ibuprofène, pour donner l'inhibition relative. Le pourcentage moyen d'inhibition de l'Ibuprofène est de 23,8%. The back skin of male Wistar rats (body weight about 100 g) is removed. A suspension of carrageenan is injected intradermally at a dose of 250 y / 0.05 ml / place. Filter paper (2.3 cm in diameter) is impregnated with 1% of the test compound dissolved in polyethylene glycol 300. Immediately after the injection, this filter paper containing 125.2 + 18 mg of polyethylene glycol is applied to the site of the injection. After 3 h, a 1% solution of sky blue pontamine is injected intravenously at a dose of 0.5 ml / kg. After an additional 3 hours, the animals are sacrificed and their back skin is removed to measure the area of oozing of the pigment. The percentage of inhibition is determined relative to the results obtained with the control animals. For comparison, the percentage inhibition of each compound to be tested is divided by that of the reference compound, Ibuprofen, to give the relative inhibition. The average percentage inhibition of ibuprofen is 23.8%.
4) Activité analgésique 4) Analgesic activity
Chaque composé essayé, mis en suspension dans une solution saline de gomme adragante à 0,5%, est administré oralement à des souris mâles de souche dd (18-20 g). Au bout de 1 h, on injecte par voie intrapéritonéale une solution d'acide acétique à 0,6% à raison de 0,1 ml/10 g. Le syndrome de crispation est observé pendant 10 mn au bout de 30mn après l'injection; on calcule par la méthode de Litchfield-Wilcoxon la dose analgésique active à 50% (da50) et ses limites de fiabilité à 95%. Each compound tested, suspended in a 0.5% tragacanth saline solution, is administered orally to male mice of the dd strain (18-20 g). After 1 hour, an intraperitoneal injection of a 0.6% acetic acid solution at the rate of 0.1 ml / 10 g is injected. The tightening syndrome is observed for 10 minutes after 30 minutes after the injection; the active analgesic dose at 50% (da50) and its reliability limits at 95% are calculated by the Litchfield-Wilcoxon method.
Dans le tableau II sont rassemblés les résultats des activités analgésiques et anti-inflammatoires, ainsi que la toxicité des composés préparés selon l'invention, et, à titre de comparaison, d'un composé déjà connu en thérapeutique, l'Ibuprofène. In Table II are collected the results of the analgesic and anti-inflammatory activities, as well as the toxicity of the compounds prepared according to the invention, and, by way of comparison, of a compound already known in therapy, Ibuprofen.
Quelques-unes des formes de réalisation préférées selon l'invention sont décrites dans les exemples suivants. Some of the preferred embodiments according to the invention are described in the following examples.
Exemple 1 Example 1
Un mélange de 3,3 g de sel sodique d'acide p-isobutylphényl-2 propionique, 2,3 g de chlorure de diméthylaminoéthyle et 30 ml de benzène est porté au reflux pendant 12 h. La masse solide produite est séparée par filtration, et le benzène est chassé du filtrat par distillation sous pression réduite, ce qui donne un résidu huileux. Ce résidu est distillé sous pression réduite et donne 3,5 g de p-isobutylphényl-2 propionate de diméthylaminoéthyle, sous la forme d'une huile incolore, bouillant à 133-136° C/l mm Hg. A mixture of 3.3 g of p-isobutylphenyl-2-propionic acid sodium salt, 2.3 g of dimethylaminoethyl chloride and 30 ml of benzene is brought to reflux for 12 h. The solid mass produced is separated by filtration, and the benzene is removed from the filtrate by distillation under reduced pressure, which gives an oily residue. This residue is distilled under reduced pressure and gives 3.5 g of dimethylaminoethyl 2-isobutylphenyl-2-propionate, in the form of a colorless oil, boiling at 133-136 ° C / l mm Hg.
Analyse POUÌ-C17H27NO2: POUÌ-C17H27NO2 analysis:
Calculé: C 73,61 H 9,81 N5,05 Calculated: C 73.61 H 9.81 N5.05
Trouvé: C 73,50 H 9,72 N5,02. Found: C 73.50 H 9.72 N5.02.
Le spectre infrarouge indique une forte absorption C = O à 1730 cm"1 caractéristique d'un ester. Spectre de masse: ion apparenté 277 m/e. The infrared spectrum indicates a strong absorption C = O at 1730 cm −1 characteristic of an ester. Mass spectrum: related ion 277 m / e.
Exemple 2 Example 2
Un mélange de 0,05 g de sodium et 8 ml d'hydroxyméthyl-3 Pyridine est chauffé à 65-70° C pendant 10 h. A ce mélange sont ajoutés 3,8 g de p-isobutylphényl-2 propionate de méthyle, et le tout est chauffé à 95-100° C pendant 8 h. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau. Le mélange résultant est extrait avec de l'éther, et l'éther est chassé de l'extrait par distillation et laisse un résidu. On fait passer celui-ci au travers d'une colonne de gel de silice, et le produit adsorbé est élué avec du chloroforme ; l'éluat est débarrassé du chloroforme sous vide, ce qui donne 2,9 g de p-isobutylphényl-2 propionate de pyridyl-3 méthyle, sous la forme d'une huile incolore. Le spectre infrarouge présente une forte absorption C = O à 1730 cm ~1 caractéristique d'un ester. Spectre de masse: ion apparenté 297 m/e. A mixture of 0.05 g of sodium and 8 ml of 3-hydroxymethyl pyridine is heated at 65-70 ° C for 10 h. To this mixture are added 3.8 g of methyl p-isobutylphenyl-2-propionate, and the whole is heated at 95-100 ° C for 8 h. After cooling to room temperature, 100 ml of water are added. The resulting mixture is extracted with ether, and the ether is distilled off from the extract and leaves a residue. This is passed through a column of silica gel, and the adsorbed product is eluted with chloroform; the eluate is freed from chloroform under vacuum, which gives 2.9 g of 3-pyridyl-methyl-3-p-isobutylphenyl propionate, in the form of a colorless oil. The infrared spectrum has a strong absorption C = O at 1730 cm ~ 1 characteristic of an ester. Mass spectrum: related ion 297 m / e.
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
617 919 617,919
4 4
Exemple 3 Example 3
A 2,28 g de p-isobutylphényl-2 propionate de sodium dans 20 ml de diméthylformamide sont ajoutés 2,52 g de chlorure de benzyle, et le tout est chauffé à 90° C pendant 3 h. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et laisse un résidu auquel on ajoute de l'eau. Le mélange obtenu est extrait à l'éther et l'extrait est déshydraté. L'éther est enlevé par distillation, ce qui donne un produit huileux. La distillation de ce produit sous pression réduite donne 2,57 g de p-iso-butylphényl-2 propionate de benzyle, sous forme d'huile incolore bouillant à 108-110° C/0,1 mm Hg. To 2.28 g of sodium p-isobutylphenyl-2-propionate in 20 ml of dimethylformamide are added 2.52 g of benzyl chloride, and the whole is heated at 90 ° C for 3 h. When the reaction is complete, the solvent is removed by distillation under reduced pressure and leaves a residue to which water is added. The mixture obtained is extracted with ether and the extract is dried. The ether is removed by distillation, which gives an oily product. Distillation of this product under reduced pressure gives 2.57 g of benzyl p-iso-butylphenyl-2-propionate, in the form of a colorless oil boiling at 108-110 ° C / 0.1 mm Hg.
Analyse pour C20H24O2 : Analysis for C20H24O2:
Calculé: C 81,04 H 8,16 Trouvé: C 80,92 H 8,02. Calculated: C 81.04 H 8.16 Found: C 80.92 H 8.02.
Exemple 4 Example 4
A un mélange de 2,24 g de chlorure d'acide p-isobutylphényl-2 propionique et 2,10 g d'alcool p-méthoxybenzylique dans 20 ml de tétrahydrofuranne est ajouté 1,50 g de triéthylamine sous refroidissement, et le tout est agité pendant 2 h. Lorsque la réaction est achevée, la substance insoluble produite est enlevée par filtration. Le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu est ajoutée de l'eau, et le mélange résultant est extrait à l'éther. La couche éthérée séparée est lavée successivement avec une solution de carbonate de sodium à 5%, une solution d'acide chlorhydrique à 5% et de l'eau, puis elle est déshydratée. L'éther est enlevé par distillation, ce qui laisse un produit huileux. La distillation de ce produit sous pression réduite donne 2,81 g de p-isobutyl-phényl-2 propionate de p-méthoxybenzyle, sous la forme d'une huile incolore bouillant à 149-151° C/0,1 mm Hg. To a mixture of 2.24 g of p-isobutylphenyl-2-propionic acid chloride and 2.10 g of p-methoxybenzyl alcohol in 20 ml of tetrahydrofuran is added 1.50 g of triethylamine under cooling, and the whole is stirred for 2 h. When the reaction is complete, the insoluble substance produced is removed by filtration. The solvent is removed from the filtrate by distillation under reduced pressure. To the residue thus obtained is added water, and the resulting mixture is extracted with ether. The separated ethereal layer is washed successively with a 5% sodium carbonate solution, a 5% hydrochloric acid solution and water, then it is dried. The ether is removed by distillation, leaving an oily product. Distillation of this product under reduced pressure gives 2.81 g of p-methoxybenzyl p-isobutyl-phenyl-2 propionate, in the form of a colorless oil boiling at 149-151 ° C / 0.1 mm Hg.
Analyse pour C21H26O3 : Analysis for C21H26O3:
Calculé: Cil,21 H 8,03 Trouvé: C 77,11 H 8,12. Calculated: Cil, 21 H 8.03 Found: C 77.11 H 8.12.
Exemple 5 Example 5
Un mélange de 4,12 g d'acide p-isobutylphényl-2 propionique, 15 ml de trifluoro-2,2,2 éthanol et 4,9 g d'acide sulfurique concentré est chauffé à 100° C pendant 12 h. Lorsque la réaction est achevée, ce mélange est versé dans de l'eau glacée, et le mélange résultant est extrait à l'éther. La couche éthérée séparée est lavée successivement avec une solution à 5% de carbonate de sodium et de l'eau, puis est déshydratée. L'éther est enlevé par distillation, ce qui laisse un produit huileux. La distillation de ce produit sous vide donne 4,95 g de p-isobutylphényl-2 propionate de trifluoro-2,2,2 éthyle, sous la forme d'une huile jaune pâle bouillant à 73-74° C/Q, 12 mm Hg. A mixture of 4.12 g of 2-p-isobutylphenyl propionic acid, 15 ml of 2,2,2-trifluoroethanol and 4.9 g of concentrated sulfuric acid is heated at 100 ° C for 12 h. When the reaction is complete, this mixture is poured into ice water, and the resulting mixture is extracted with ether. The separated ethereal layer is washed successively with a 5% solution of sodium carbonate and water, then is dehydrated. The ether is removed by distillation, leaving an oily product. Distillation of this product under vacuum gives 4.95 g of 2,2-trifluoro-2,2,2 ethyl p-isobutylphenyl-2 propionate, in the form of a pale yellow oil boiling at 73-74 ° C / Q, 12 mm Hg.
Analyse pour C15H19F3O2: Analysis for C15H19F3O2:
Calculé: C 62,48 H 6,64 Trouvé: C 62,31 H 6,61. Calculated: C 62.48 H 6.64 Found: C 62.31 H 6.61.
Exemple 6 Example 6
On chauffe à 50° C pendant 5 h 0,05 g de sodium dans 20 ml de cyclopropylméthanol. A ce mélange sont ajoutés 2 g de p-isobutylphényl-2 propionate de méthyle, et le tout est porté au reflux pendant 10 h. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est enlevé par distillation sous pression réduite, ce qui laisse un résidu auquel on ajoute de l'eau. Le mélange obtenu est extrait à l'éther, et l'extrait est lavé avec suffisamment d'eau, puis déshydraté. L'éther est enlevé par distillation, ce qui laisse un produit huileux résiduaire. Ce produit est alors distillé sous pression réduite et donne 1,38 g de p-iso-butylphényl-2 propionate de cyclopropylméthyle, sous la forme d'une huile incolore bouillant à 109-111°C/1 mm Hg. 0.05 g of sodium in 20 ml of cyclopropylmethanol is heated at 50 ° C. for 5 h. To this mixture are added 2 g of methyl p-isobutylphenyl-2-propionate, and the whole is brought to reflux for 10 h. When the reaction is complete, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, leaving a residue to which water is added. The mixture obtained is extracted with ether, and the extract is washed with sufficient water, then dehydrated. The ether is removed by distillation, which leaves a residual oily product. This product is then distilled under reduced pressure and gives 1.38 g of cyclopropylmethyl 2-p-iso-butylphenyl-propionate, in the form of a colorless oil boiling at 109-111 ° C / 1 mm Hg.
Analyse pour CnH24.02 : Analysis for CnH24.02:
Calculé: C 78,42 H 9,29 Trouvé: C 78,19 H 9,22. Calculated: C 78.42 H 9.29 Found: C 78.19 H 9.22.
Exemple 7 Example 7
3,0 g d'anhydride de l'acide p-isobutylphényl-2 propionique, 3,8 g de trifluoro-2,2,2 éthanol et 0,5 ml d'acide sulfurique concentré sont mélangés et portés au reflux pendant 15 h. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est chassé par distillation sous pression réduite, ce qui laisse un résidu, auquel on ajoute de l'eau. Le mélange obtenu est extrait à l'éther. L'extrait éthéré est déshydraté et débarrassé de l'éther par distillation, ce qui donne un résidu huileux. La distillation de ce résidu sous pression réduite fournit 3,5 g de p-isobutylphényl-2 propionate de trifluoro-2,2,2 éthyle, sous forme d'huile incolore. Spectre de masse: ion apparenté 288 m/e. 3.0 g of 2-p-isobutylphenyl propionic acid anhydride, 3.8 g of 2,2,2-trifluoroethanol and 0.5 ml of concentrated sulfuric acid are mixed and brought to reflux for 15 h . When the reaction is complete, the solvent is distilled off under reduced pressure, leaving a residue, to which water is added. The mixture obtained is extracted with ether. The ethereal extract is dehydrated and freed from the ether by distillation, which gives an oily residue. The distillation of this residue under reduced pressure provides 3.5 g of 2,2-trifluoro-2,2,2 ethyl p-isobutylphenyl-2 propionate, in the form of a colorless oil. Mass spectrum: related ion 288 m / e.
Exemple 8 Example 8
! 5 A une solution de 2,2 g de pyridyl-2 méthanol dans 20 ml de tétrahydrofuranne sont ajoutés 3 g de chlorure d'acide p-isobutylphényl-2 propionique et ultérieurement 2,7 g de triéthylamine, et ce mélange est mis à réagir pendant 2 h à température ambiante. Lorsque la réaction est achevée, les cristaux produits sont enlevés 2o par filtration. Le filtrat est débarrassé du solvant par distillation, ce qui laisse un résidu auquel on ajoute de l'eau. Le mélange résultant est extrait à l'éther. L'extrait éthéré est déshydraté et débarrassé de l'éther par distillation. Le résidu huileux ainsi obtenu est distillé sous vide et donne 3,5 g de p-isobutylphényl-2 propio-25 nate de pyridyl-2 méthyle, sous forme d'huile jaune pâle bouillant à 138-140°C/0,15 mm Hg. Spectre de masse: ion apparenté 297 m/e. ! 5 To a solution of 2.2 g of 2-pyridyl methanol in 20 ml of tetrahydrofuran are added 3 g of p-isobutylphenyl-2-propionic acid chloride and subsequently 2.7 g of triethylamine, and this mixture is reacted for 2 h at room temperature. When the reaction is complete, the crystals produced are removed 2o by filtration. The filtrate is freed from the solvent by distillation, which leaves a residue to which water is added. The resulting mixture is extracted with ether. The ethereal extract is dehydrated and freed from the ether by distillation. The oily residue thus obtained is distilled under vacuum and gives 3.5 g of 2-pyridyl-methyl 2-p-isobutylphenyl-25-nate, in the form of a pale yellow oil boiling at 138-140 ° C / 0.15 mm Hg. Mass spectrum: related ion 297 m / e.
Exemple 9 Example 9
30 On ajoute goutte à goutte sous refroidissement 3,7 g de triéthylamine à une solution de 5,4 g de chlorure d'acide p-isobutyl-phényl-2 propionique et 3,7 g d'alcool m-fluorobenzylique dans 30 ml de tétrahydrofuranne, et on laisse réagir à température ambiante pendant l'A h. Lorsque la réaction est achevée, les 35 cristaux produits sont enlevés par filtration. Le filtrat est débarrassé du solvant par distillation, ce qui laisse un résidu auquel on ajoute de l'eau. Le mélange résultant est extrait à l'éther, et l'extrait éthéré est déshydraté et débarrassé de l'éther par distillation. Le résidu huileux ainsi obtenu est distillé sous vide et donne 5,9 g de 40 p-isobutylphényl-2 propionate de m-fluorobenzyle, sous forme d'huile incolore, bouillant à 143-144° C/0,2 mm Hg. Spectre de masse: ion apparenté 314 m/e. 30 g of triethylamine are added dropwise with cooling to a solution of 5.4 g of p-isobutyl-phenyl-2-propionic acid chloride and 3.7 g of m-fluorobenzyl alcohol in 30 ml of tetrahydrofuran, and allowed to react at room temperature for A h. When the reaction is complete, the crystals produced are removed by filtration. The filtrate is freed from the solvent by distillation, which leaves a residue to which water is added. The resulting mixture is extracted with ether, and the ethereal extract is dried and freed from the ether by distillation. The oily residue thus obtained is distilled under vacuum and gives 5.9 g of 40 p-isobutylphenyl-2 m-fluorobenzyl propionate, in the form of a colorless oil, boiling at 143-144 ° C / 0.2 mm Hg. Spectrum mass: related ion 314 m / e.
Exemple 10 Example 10
45 A une solution de 5,4 g de chlorure d'acide p-isobutylphényl-2 propionique et 3,5 g d'alcool p-méthylbenzylique dans 30 ml de tétrahydrofuranne, sont ajoutés goutte à goutte sous refroidissement 3,7 g de triéthylamine, et on laisse réagir pendant 2 h à température ambiante. Lorsque la réaction est achevée, les cristaux proso duits sont enlevés par filtration. Le filtrat est débarrassé du solvant par distillation, ce qui laisse un résidu auquel on ajoute de l'eau. Le mélange résultant est extrait à l'éther, et l'extrait éthéré est déshydraté et débarrassé du solvant par distillation sous vide, ce qui donne un résidu huileux. Celui-ci est alors distillé sous vide et fournit 55 6,3 g de p-isobutylphényl-2 propionate de p-méthylbenzyle, sous forme d'huile incolore, bouillant à 139-140° C/0,1 mm Hg. Spectre de masse: ion apparenté 310 m/e. 45 To a solution of 5.4 g of p-isobutylphenyl-2-propionic acid chloride and 3.5 g of p-methylbenzyl alcohol in 30 ml of tetrahydrofuran, are added dropwise with cooling 3.7 g of triethylamine , and allowed to react for 2 h at room temperature. When the reaction is complete, the proso duced crystals are removed by filtration. The filtrate is freed from the solvent by distillation, which leaves a residue to which water is added. The resulting mixture is extracted with ether, and the ethereal extract is dried and freed from the solvent by vacuum distillation, which gives an oily residue. This is then distilled under vacuum and provides 55 6.3 g of p-methylbenzyl-2-p-isobutylphenyl-propionate, in the form of a colorless oil, boiling at 139-140 ° C / 0.1 mm Hg. mass: related ion 310 m / e.
Exemple 11 Example 11
60 Un mélange de 5 g d'acide p-isobutylphényl-2 propionique, 7,3 g de n-propanol et 7,1 g d'acide sulfurique est porté au reflux pendant 6 h. Après refroidissement, de l'eau glacée est ajoutée au mélange. Le mélange résultant est extrait à l'éther, et l'extrait est déshydraté. L'éther est enlevé de l'extrait par distillation, ce qui 65 donne un produit huileux. Ce produit est distillé sous vide et fournit 5,4 g de p-isobutylphényl-2 propionate de n-propyle, sous forme d'huile incolore, bouillant à 100-103° C/0,3 mm Hg. 60 A mixture of 5 g of p-isobutylphenyl-2-propionic acid, 7.3 g of n-propanol and 7.1 g of sulfuric acid is brought to reflux for 6 h. After cooling, ice water is added to the mixture. The resulting mixture is extracted with ether, and the extract is dried. The ether is removed from the extract by distillation to give an oily product. This product is distilled under vacuum and provides 5.4 g of n-propyl p-isobutylphenyl-2-propionate, in the form of a colorless oil, boiling at 100-103 ° C / 0.3 mm Hg.
Spectre de masse: ion apparenté 248 m/e. Mass spectrum: related ion 248 m / e.
5 5
617 919 617,919
Exemple 12 Example 12
A une solution de 3,5 g de p-isobutylphénylacétate de sodium dans 20 ml de diméthylformamide, sont ajoutés 5,9 g de chlorure d'o-chlorobenzyle, et ce mélange est chauffé au reflux pendant 5 h. Lorsque la réaction est achevée, le mélange est refroidi et forme 5 une substance minérale qui est alors éliminée par filtration. Le filtrat est débarrassé du diméthylformamide par distillation sous vide, qui donne un produit huileux. La distillation de ce dernier sous vide fournit 3,8 g de p-isobutylphénylacétate de chloro-2 benzyle, sous forme d'huile incolore, bouillant à 145-147° C/l mm 10 To a solution of 3.5 g of sodium p-isobutylphenylacetate in 20 ml of dimethylformamide are added 5.9 g of o-chlorobenzyl chloride, and this mixture is heated at reflux for 5 h. When the reaction is complete, the mixture is cooled and forms a mineral substance which is then removed by filtration. The filtrate is freed from dimethylformamide by vacuum distillation, which gives an oily product. The distillation of the latter under vacuum provides 3.8 g of 2-chloro-benzyl p-isobutylphenylacetate, in the form of a colorless oil, boiling at 145-147 ° C / l mm 10
Hg- Hg-
Analyse pour Q9H21CIO2: Analysis for Q9H21CIO2:
Calculé: C 72,03 H 6,68 Calculated: C 72.03 H 6.68
Trouvé: C 71,98 H 6,51. (s Found: C 71.98 H 6.51. (s
Spectre de masse: ion apparenté 316 m/e. Mass spectrum: related ion 316 m / e.
Exemple 13 Example 13
Une solution de 3,5 g de chlorure d'acide p-isobutylphénylacétique dans 5,9 g de méthoxy-2 éthanol est additionnée de 1,6 g 20 de triéthylamine, et le mélange est agité à température ambiante pendant 4 h. Lorsque la réaction est achevée, le précipité formé est enlevé par filtration. Le filtrat est extrait à l'éther, l'extrait est lavé, déshydraté et passé sur un colonne de gel de silice. L'adsorbat est élué avec de l'éther, et l'éluat débarrassé de l'éther donne un produit 25 huileux. La distillation sous vide de celui-ci donne 2,8 g de p-isobutylphénylacétate de méthoxy-2 éthyle, sous forme d'huile incolore, bouillant à 97-98° C/l mm Hg. 1.6 g of triethylamine are added to a solution of 3.5 g of p-isobutylphenylacetic acid chloride in 5.9 g of 2-methoxyethanol, and the mixture is stirred at room temperature for 4 h. When the reaction is complete, the precipitate formed is removed by filtration. The filtrate is extracted with ether, the extract is washed, dehydrated and passed over a column of silica gel. The adsorbate is eluted with ether, and the ether-free eluate gives an oily product. Vacuum distillation thereof gives 2.8 g of 2-methoxyethyl p-isobutylphenylacetate, in the form of a colorless oil, boiling at 97-98 ° C / l mm Hg.
Analyse pour C15H22O3: Analysis for C15H22O3:
Calculé: C 71,97 H 8,86 30 Calculated: C 71.97 H 8.86 30
Trouvé: C 71,63 H 8,90. Found: C 71.63 H 8.90.
Spectre de masse: ion apparenté 250 m/e. Mass spectrum: related ion 250 m / e.
Exemple 14 Example 14
On chauffe à 65-70° C pendant 10 h un mélange de 0,05 g de sodium et 8 ml d'hydroxyméthyl-3 pyridine. A ce mélange sont ajoutés 2,1 g de p-isobutylphénylacétate de méthyle, et le tout est chauffé à 95-100° C pendant 8 h. Lorsque la réaction est achevée, 100 ml d'eau sont ajoutés. Le mélange résultant est extrait à l'éther, et la couche éthérée, séparée, est déshydratée et concentrée pour laisser un résidu huileux. Ce résidu est distillé sous pression réduite et fournit 1,9 g de p-isobutylphénylacétate de pyridyl-3 méthyle, sous forme d'un liquide incolore, bouillant à 142-145° C/ 1 mm Hg. Heated at 65-70 ° C for 10 h a mixture of 0.05 g of sodium and 8 ml of 3-hydroxymethyl pyridine. To this mixture are added 2.1 g of methyl p-isobutylphenylacetate, and the whole is heated at 95-100 ° C for 8 h. When the reaction is complete, 100 ml of water is added. The resulting mixture is extracted with ether, and the ethereal layer, separated, is dehydrated and concentrated to leave an oily residue. This residue is distilled under reduced pressure and provides 1.9 g of 3-pyridyl methyl p-isobutylphenylacetate, in the form of a colorless liquid, boiling at 142-145 ° C / 1 mm Hg.
Analyse pour C18H21NO2: Analysis for C18H21NO2:
Calculé: C 76,29 H 7,47 N4,94 Calculated: C 76.29 H 7.47 N4.94
Trouvé: C 76,02 H 7,38 N4,79. Found: C 76.02 H 7.38 N 4.79.
Spectre de masse: ion apparenté 283 m/e. Mass spectrum: related ion 283 m / e.
Exemple 15 Example 15
Un mélange de 1,9 g d'acide p-isobutylphénylacétique, 10 ml de trifluoro-2,2,2 éthanol et 1 ml d'acide sulfurique concentré est porté au reflux pendant 5 h. Lorsque la réaction est achevée, le mélange est versé dans de l'eau glacée. Le mélange résultant est neutralisé par addition de solution à 5% de carbonate de sodium, puis est extrait à l'éther. La couche éthérée séparée est déshydratée et concentrée pour donner un résidu huileux. Ce résidu est distillé sous vide et fournit 2,3 g de p-isobutylphénylacétate de trifluoro-2,2,2 éthyle, sous forme de liquide incolore, bouillant à 78-79° C/l mm Hg. A mixture of 1.9 g of p-isobutylphenylacetic acid, 10 ml of 2,2,2-trifluoroethanol and 1 ml of concentrated sulfuric acid is brought to reflux for 5 h. When the reaction is complete, the mixture is poured into ice water. The resulting mixture is neutralized by adding a 5% solution of sodium carbonate, then is extracted with ether. The separated ethereal layer is dried and concentrated to give an oily residue. This residue is distilled in vacuo and provides 2.3 g of 2,2-trifluoroethyl 2,2-p-isobutylphenylacetate, in the form of a colorless liquid, boiling at 78-79 ° C / l mm Hg.
Analyse pour C14H17F3O2: Analysis for C14H17F3O2:
Calculé: C 61,30 H 6,25 Calculated: C 61.30 H 6.25
Trouvé: C 61,01 H 6,15. Found: C 61.01 H 6.15.
Spectre de masse: ion apparenté 274 m/e. Mass spectrum: related ion 274 m / e.
Tableau I: Table I:
Exemples de composés de formule générale \_Â], obtenus selon l'invention h3c r' Examples of compounds of general formula \ _Â], obtained according to the invention h3c r '
/- -o h3c / - -o h3c
^CHCHz-^ "S-CHCOOR [A] ^ CHCHz- ^ "S-CHCOOR [A]
Composés R' N° Compounds R 'N °
R R
Aspect (température d'ébullition °C/mm Hg) Appearance (boiling point ° C / mm Hg)
Spectre de masse (ions apparentés) Mass spectrum (related ions)
ch3 -ch3 ch3 -ch3
ch3 -ch2ch2ch3 ch3 -ch2ch2ch3
ch3 ch3
ch3 -ch ^ ch3 -ch ^
chs ch3 -ch2ch2ch2ch3 chs ch3 -ch2ch2ch2ch3
Huile (90-92/0,5) Huile (100-103/0,3) Oil (90-92 / 0.5) Oil (100-103 / 0.3)
Huile (91-92/0,5) Oil (91-92 / 0.5)
Huile (97-98/0,1) Oil (97-98 / 0.1)
220 248 220,248
248 248
262 262
ch3 ch3
5 5
ch3 ch3
-ch2ch^ -ch2ch ^
Huile (84-87/0,1) Oil (84-87 / 0.1)
262 262
nch3 nch3
6 6
ch3 ch3
-(ch2)5ch3 - (ch2) 5ch3
Huile (131-133/0,6) Oil (131-133 / 0.6)
290 290
7 7
ch3 ch3
-ch2ch2f -ch2ch2f
Huile (110-111/1,0) Oil (110-111 / 1.0)
238 238
8 8
ch3 ch3
— ch2ch2Br - ch2ch2Br
Huile (118-120/0,1) Oil (118-120 / 0.1)
298 298
9 9
ch3 ch3
-ch2cf3 -ch2cf3
Huile (73-74/0,12) Oil (73-74 / 0.12)
288 288
10 10
ch3 ch3
-ch2ch2oh -ch2ch2oh
Huile (138-139/1,0) Oil (138-139 / 1.0)
250 250
11 11
ch3 ch3
-ch2chch2oh -ch2chch2oh
Huile (153-154/1,0) Oil (153-154 / 1.0)
280 280
OH OH
617 919 617,919
6 6
Tableau I (suite) Table I (continued)
Composés N° Compounds No.
R' R '
R R
Aspect (température d'ébullition 0 C/mm Hg) Appearance (boiling temperature 0 C / mm Hg)
Spectre de masse (ions apparentés) Mass spectrum (related ions)
12 12
13 13
14 14
15 15
16 16
17 17
18 18
19 19
20 20
21 21
22 22
■ 23 ■ 23
24 24
25 25
26 26
27 27
28 28
29 29
30 30
31 31
32 32
ch3 ch3
ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3 ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3 ch3 ch3
ch3 ch3
-ch2och3 -ch2och3
-ch20c2h5 -ch20c2h5
-ch2ch2och3 -ch2ch2och3
-ch2ch20c2h5 -ch2ch20c2h5
- ch2ch20ch2ch20h - ch2ch20ch2ch20h
-ch20c0ch3 -ch20c0ch3
-ch2ch2ococh3 -ch2ch2ococh3
-ch2cooc2h5 -ch2cooc2h5
-ca—<] -ca— <]
f f
-ch2-<f >-cf3 -ch2- <f> -cf3
ch3 ch3
Huile (75-76/1,0) Huile (118-119/1,0) Huile (108-110/0,7) Huile (126-127/1,0) Huile (140-142/0,15) Huile Oil (75-76 / 1.0) Oil (118-119 / 1.0) Oil (108-110 / 0.7) Oil (126-127 / 1.0) Oil (140-142 / 0.15) Oil
Huile (120-122/0,1) Huile (123-124/0,23) Oil (120-122 / 0.1) Oil (123-124 / 0.23)
Huile (109-111/1,0) Oil (109-111 / 1.0)
Huile (108-110/0,1) Oil (108-110 / 0.1)
Huile (145-147/0,5) Oil (145-147 / 0.5)
Huile (148-149/0,18) Huile (153-155/0,5) Oil (148-149 / 0.18) Oil (153-155 / 0.5)
Huile (142-145/0,8) Oil (142-145 / 0.8)
250 264 264 278 294 278 292 292 250 264 264 278 294 278 292 292
260 260
296 296
330 330
330 330
330 330
Huile (136-137/0,2) 314 Oil (136-137 / 0.2) 314
Huile (143-144/0,2) 314 Oil (143-144 / 0.2) 314
Huile (118-120/0,2) 314 Oil (118-120 / 0.2) 314
364 364
Huile (145-148/0,28) 310 Oil (145-148 / 0.28) 310
Huile (119-121/0,2) 310 Oil (119-121 / 0.2) 310
Huile (139-140/0,1) 310 Oil (139-140 / 0.1) 310
Huile (149-151/0,1) 326 Oil (149-151 / 0.1) 326
617 919 617,919
Tableau I (suite) Table I (continued)
Composés R' R Compounds R 'R
N° No.
Aspect (température d'ébullition °C/mm Hg) Appearance (boiling point ° C / mm Hg)
Spectre de masse (ions apparentés) Mass spectrum (related ions)
33 33
34 34
35 35
36 36
37 37
38 38
39 39
40 40
41 41
42 42
43 43
44 44
45 45
46 46
47 47
48 48
Cl ch3 Cl ch3
ch3 ch3
ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 -ch2ch2n; ch3 -ch2ch2n; ch3 -ch2ch2n; ch3 -ch2ch2n;
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3 ch3 ch3
ch3 ch3
\ \
,ch3 , ch3
ch3 ch3
/ /
ch3 ch3
ch3 ch3
c2h5 c2h5
/ \ / \
h5 h5
ch3 ch3
-ch2ch2ch2n -ch2ch2ch2n
-ch2ch2- -ch2ch2-
-ch2ch2- -ch2ch2-
-ch2 -ch2
/ \ / \
ch3 ch3
:o : o
-ch3 -ch3
N=/ N = /
CH3 -CH2 CH3 -CH2
-ch; -ch;
o o o o
-CH2-<^~^> -CH2 - <^ ~ ^>
y=N y = N
Cl Cl
-CHzCHz-*^^ -CHzCHz - * ^^
Huile (153-155/0,1) 364 Oil (153-155 / 0.1) 364
Huile (142-144/0,18) 310 Oil (142-144 / 0.18) 310
328 328
328 328
Huile (155-160/0,2) 324 Oil (155-160 / 0.2) 324
Huile (162-165/0,2) Oil (162-165 / 0.2)
Huile (115-117/1,0) Oil (115-117 / 1.0)
Huile (130-135/1,0) Oil (130-135 / 1.0)
Huile (138-139/1,0) Oil (138-139 / 1.0)
380 380
Huile (133-136/1,0) 277 Oil (133-136 / 1.0) 277
Huile (129-130/1,0) 305 Oil (129-130 / 1.0) 305
291 291
Huile (128-131/1,0) 319 Oil (128-131 / 1.0) 319
332 332
Huile (138-140/0,15) 297 Oil (138-140 / 0.15) 297
297 297
Huile (140-142/0,18) 297 Oil (140-142 / 0.18) 297
Huile (142-145/0,1) 331 Oil (142-145 / 0.1) 331
Huile (114-115/0,3) 311 Oil (114-115 / 0.3) 311
617 919 617,919
8 8
Tableau I (suite) Table I (continued)
Composés R' R Compounds R 'R
N° No.
Aspect (température d'ébullition °C/mm Hg) Appearance (boiling point ° C / mm Hg)
Spectre de masse (ions apparentés) Mass spectrum (related ions)
49 49
50 50
51 51
52 52
53 53
54 54
55 55
56 56
57 57
58 58
59 59
60 60
61 61
62 62
ch, ch,
ch3 ch3
H H
H H H H
H H H H H H H H H H
H H
H H H H
H H
-ch2- -ch2-
-ch2ch2 -ch2ch2
-ch2cf3 -ch2cf3
-ch2ch2oh -ch2chch2oh -ch2ch2oh -ch2chch2oh
I I
oh -ch2och3 oh -ch2och3
-ch2oc2h5 -ch2ch2och3 -ch2ch2oc2h5 -ch2ch2ococh3 -ch2oc2h5 -ch2ch2och3 -ch2ch2oc2h5 -ch2ch2ococh3
-ch2-<3 -ch2- <3
Huile (109-110/1,0) 290 Oil (109-110 / 1.0) 290
Aiguilles incolores 360 52-54° c* Colorless needles 360 52-54 ° c *
Huile (78-79/1,0) 274 Oil (78-79 / 1.0) 274
Huile (115-117/1,0) 236 Oil (115-117 / 1.0) 236
Huile 266 Oil 266
Huile (90-91/0,15) 236 Oil (90-91 / 0.15) 236
Huile (116-118/1,0) 250 Oil (116-118 / 1.0) 250
Huile (97-98/1,0) 250 Oil (97-98 / 1.0) 250
Huile (108-110/1,0) 264 Oil (108-110 / 1.0) 264
Huile (126-128/1,0) 278 Oil (126-128 / 1.0) 278
Huile (124-126/1,0) 282 Oil (124-126 / 1.0) 282
Huile (145-147/1,0) 316 Oil (145-147 / 1.0) 316
Huile (140-142/1,0) 316 Oil (140-142 / 1.0) 316
Huile 300 Oil 300
63 63
64 64
65 65
66 66
67 67
68 68
H H H H H H
H H
h h
H H
-ch2- -ch2-
-ch2 -ch2
S X S X
■o ch3 ■ o ch3
-ch2-^ \-och3 -ch2- ^ \ -och3
Cl Cl
-ch2 -ch2
Cl Cl
-ch2ch2-n -ch2ch2-n
/ \ / \
ch3 ch3
ch3 c2h5 ch3 c2h5
-ch2ch2-n; -ch2ch2-n;
/ \ / \
Huile Huile Huile Oil Oil Oil
Huile (90-91/1,0) Oil (90-91 / 1.0)
Huile (110-111/1,0) Oil (110-111 / 1.0)
Huile (115-117/1,0) Oil (115-117 / 1.0)
300 296 312 300 296 312
350 350
263 263
291 291
c2h5 c2h5
♦Seuls ces nombres représentent la température de fusion. ♦ Only these numbers represent the melting temperature.
9 9
Tableau I (suite) Table I (continued)
617 919 617,919
Composés R' N" Compounds R 'N "
Aspect (température d'ébullition "C/mrn Hg) Appearance (boiling temperature "C / mrn Hg)
Spectre de masse (ions apparentés) Mass spectrum (related ions)
69 69
70 70
71 71
72 72
73 73
74 74
75 75
76 76
H H H H
H H H H H H H H H H
H H
-CH2CH2CH2-N -CH2CH2CH2-N
-CH2CH2- -CH2CH2-
/ \ / \
.ch3 .ch3
ch3 :o ch3: o
CH2~\__/n CH2 ~ \ __ / n
CHi-;Q CHi-; Q
Cl Cl
"CH'~U "CH '~ U
No' No '
Huile (110-111/1,0) 277 Oil (110-111 / 1.0) 277
Huile (109-110/1,0) 305 Oil (109-110 / 1.0) 305
Huile 318 Oil 318
Huile (103-104/1,0) 283 Oil (103-104 / 1.0) 283
Huile (142-145/1,0) 283 Oil (142-145 / 1.0) 283
Huile (106-108/1,0) 283 Oil (106-108 / 1.0) 283
Huile (150-153/1,0) 317 Oil (150-153 / 1.0) 317
Huile (73-75/0,15) 276 Oil (73-75 / 0.15) 276
Tableau II Table II
Effet anti-inflammatoire oral local Local oral anti-inflammatory effect
50 50
mg/kg mg / kg
Effet analgésique DA50 (mg/kg) (95% C.L.)* Analgesic effect DA50 (mg / kg) (95% C.L.) *
10 10
mg/kg mg / kg
Toxicité aiguë (mg/kg) (orale) Acute toxicity (mg / kg) (oral)
Ibuprofène Ibuprofen
1,0 1.0
1,0 1.0
1,0 1.0
45,8 45.8
(42,1-49,5) (42.1-49.5)
1000-2000 1000-2000
Composés selon l'invention, de formule: H3C R' Compounds according to the invention, of formula: H3C R '
\:HCH2 - S- CHCOOR [a] \: HCH2 - S- CHCOOR [a]
h3c h3c
Effet anti-inflammatoire oral local Local oral anti-inflammatory effect
Effet analgésique DA50 (mg/kg) (95% C.L.)* Analgesic effect DA50 (mg / kg) (95% C.L.) *
Toxicité aiguë (mg/kg) (orale) Acute toxicity (mg / kg) (oral)
R' R '
R R
50 50
mg/kg mg / kg
10 10
mg/kg mg / kg
ch3 ch3
-ch3 -ch3
1,4 1.4
0,8 0.8
3,5 3.5
109,2 109.2
>2000 > 2000
(107,3-111,1) (107.3-111.1)
ch3 ch3
-ch2ch2ch3 -ch2ch2ch3
1,1 1.1
0,7 0.7
3,2 3.2
192,3 192.3
>2000 > 2000
(158,3-226,3) (158.3-226.3)
ch3 ch3
•f ch2)5ch3 • f ch2) 5ch3
1,2 1.2
- -
3,5 3.5
214,9 214.9
>2000 > 2000
(197,9-231,9) (197.9-231.9)
ch3 ch3
-ch2cf3 -ch2cf3
1,3 1.3
0,8 0.8
3,6 3.6
134,6 134.6
1000-2000 1000-2000
(129,4-139,8) (129.4-139.8)
*(95% C.L.): Limites de fiabilité à 95%. * (95% C.L.): 95% reliability limits.
617 919 617,919
IO IO
Tableau II (suite) Table II (continued)
Composés selon l'invention, de formule: Compounds according to the invention, of formula:
HsC HsC
^chch2-h3c [a] ^ chch2-h3c [a]
✓ V- ✓ V-
r' r '
i chcoor r' i chcoor r '
r r
Effet anti-inflammatoire Anti-inflammatory effect
Effet analgé Analged effect
Toxicité Toxicity
sique DA so aiguë sic DA so acute
orai locai orai locai
(mg/kg) (mg / kg)
(mg/kg) (mg / kg)
(95% C.L.) (95% C.L.)
(orale) (oral)
50 50
10 10
mg/kg mg/kg mg / kg mg / kg
1,0 1.0
0,5 0.5
1,9 1.9
154,9 154.9
>2000 > 2000
(148,8-161,0) (148.8-161.0)
0,9 0.9
1,1 1.1
- -
142,9 142.9
1000-2000 1000-2000
(133,4-152,4) (133.4-152.4)
1,2 1.2
1,0 1.0
2,5 2.5
174,2 174.2
500-1000 500-1000
(145,1-203,3) (145.1-203.3)
1,0 1.0
1,3 1.3
2,8 2.8
154,9 154.9
>2000 > 2000
(151,8-158,0) (151.8-158.0)
1,2 1.2
0,4 0.4
1,2 1.2
405,5 405.5
1000-2000 1000-2000
(396,4-414,6) (396.4-414.6)
0,9 0.9
0,7 0.7
1,2 1.2
155,6 155.6
>2000 > 2000
(130,0-181,2) (130.0-181.2)
0,9 0.9
- -
2,3 2.3
151,0 151.0
>2000 > 2000
(143,3-158,7) (143.3-158.7)
0,9 0.9
0,9 0.9
- -
- -
- -
1,1 1.1
0,7 0.7
2,2 2.2
307,6 307.6
>2000 > 2000
(285,9-329,3) (285.9-329.3)
0,7 0.7
0,5 0.5
1,9 1.9
180,3 180.3
>2000 > 2000
(146,3-214,3) (146.3-214.3)
1,6 1.6
0,8 0.8
3,7 3.7
103,3 103.3
2000 2000
(98,6-108,0) (98.6-108.0)
0,9 0.9
0,7 0.7
3,1 3.1
118,3 118.3
>2000 > 2000
(114,3-122,3) (114.3-122.3)
• •
1,0 1.0
0,5 0.5
2,5 2.5
51,4 51.4
>2000 > 2000
(37,1-65,7) (37.1-65.7)
1,0 1.0
0,5 0.5
2,8 2.8
486,4 486.4
>2000 > 2000
(477,9-494,9) (477.9-494.9)
1,7 1.7
1,6 1.6
2,9 2.9
201,9 201.9
n si f.\ n if f. \
- -
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
ch2 ch2
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3 ch3 ch3
ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
ch3 ch3 ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
ch3 ch3
-ch2ch2oh -ch2chch2oh -ch2ch2oh -ch2chch2oh
I I
oh -ch2och3 oh -ch2och3
-ch2oc2h5 -ch2oc2h5
-ch2ch2och3 -ch2ch2och3
-ch2ch2oc2h5 -ch2ch2oc2h5
- ch2ch2och2ch2oh - ch2ch2och2ch2oh
-ch2ococh3 -ch2ch2ococh3 -ch2ococh3 -ch2ch2ococh3
-ch2cooc2h5 -ch2- -ch2cooc2h5 -ch2-
-ch-0 -ch-0
1,7 1,2 1,5 1,4 1.7 1.2 1.5 1.4
1,0 1.0
0,8 1,1 1,7 0,8 0.8 1.1 1.7 0.8
0,6 0.6
0,9 0.9
1,9 2,3 1.9 2.3
2,1 2.1
633,9 633.9
(619,7-648,1) (619.7-648.1)
229,6 229.6
(190,1-269,2) 219,8 (190.1-269.2) 219.8
(203,2-236,4) (203.2-236.4)
79,6 79.6
(70,9-88,3) (70.9-88.3)
>2000 > 2000
CI THIS
11 11
Tableau II (suite) Table II (continued)
617 919 617,919
Composes selon l'invention, de formule: Compounds according to the invention, of formula:
H,C R' H, C R '
^CHCH2-<f S-CHCOOR Hit' [A] ^ CHCH2- <f S-CHCOOR Hit '[A]
R' R '
HfTet anii-inflammatoire oral local Local oral anii-inflammatory HfTet
Effet analgésique da50 (mg/kg) (95% c.l.) Analgesic effect da50 (mg / kg) (95% l.l.)
50 50
mg/kg mg / kg
10 10
mg/kg mg / kg
Toxicité aiguë (mg/kg) (orale) Acute toxicity (mg / kg) (oral)
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3 ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3 ch3 ch3
ch3 ch3
CH3 CH3
-ch2ch2n -ch2ch2n
/ \ / \
-ch2ch2n; -ch2ch2n;
/ /
ch3 c2h5 ch3 c2h5
c2h5 c2h5
ch3 ch3
-ch2ch2ch2n -ch2ch2ch2n
-ch2ch2- -ch2ch2-
-ch2ch2-nx -ch2ch2-nx
/ /
\ \
ch3 ch3
Ö Ö
,n—ch3 , n — ch3
-ch2^> Cl -ch2 ^> Cl
-ch2 —i -ch2 —i
1,2 1.2
0,9 0.9
1,1 1.1
0,9 0.9
1.1 1,8 1.1 1.8
1.4 1.4
1.2 1.2
2.5 2.5
0,9 0.9
0,8 1,2 0.8 1.2
0,7 0.7
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