HU179408B - Process for preparing new amidino-benzyl-pyrimidines - Google Patents
Process for preparing new amidino-benzyl-pyrimidines Download PDFInfo
- Publication number
- HU179408B HU179408B HU78BA3676A HUBA003676A HU179408B HU 179408 B HU179408 B HU 179408B HU 78BA3676 A HU78BA3676 A HU 78BA3676A HU BA003676 A HUBA003676 A HU BA003676A HU 179408 B HU179408 B HU 179408B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- pyrimidin
- trimethoxybenzyl
- benzyl
- ethyl ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű új amidino-benzil-pirimidinek, valamint savakkal alkotott, gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására. Ebben a képletben R1, R2 és R3 metoxicsoportot, R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Rs és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben 1—3 metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, fenil·, ciklohexil-, adamantil- vagy furil-csoportot jelent, vagy az Rs vagy Rá csoportok egyike -C6H4-SO2-NH-R7 általános képletű csoport, és e képletben R7 NH csopoi-C-NH2 tót vagy 5-6 tagú, aromás heterociklusos csoportot jelent, amelyben a heteroatom egy vagy két nitrogénatom vagy egy oxigénatom és egy nitrogénatom, i és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy metoxicsoporttal lehet szubsztituálva, vagy Rs és R6 nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódj nak, telített, 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt alkotnak, amely adott esetben egy oxigénatomot vagy egy >N-fenil-csoportot tartalmaz.
A gyógyászatilag elfogadható sók előállításához alkalmas savak például a sósav, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, tejsav, dtromsav és szalicilsav.
Az R1, R2 és R3 csoport a benzolgyűrűben előnyösen 3-, 4- és 5-helyzetű.
Az I általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és Rs és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, benzil- vagy fenilcsoportot, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4 vagy 5 metiléncsoportból álló pohmetilénláncot jelent, amelyet 5 egy oxigénatom vagy az -N-fenil-csoport szakíthat meg, vagy Rs hidrogénatomot jelent, és R6 a -C6H4-SO 2-NH-R7 általános képletű csoportot jelenti, és ebben a képletben R7 NH csoportot I 10 -c-nh2 jelent, vagy pirimidin-2-il-, 4-metil-pirimidin-2-il-, 5-metil-pirimidin-2-il-, 5-izopropil-pirimidin-2-il·,
5-metoxi-pirimidin-2-il-, 6-metoxi-piridazin-3-il·,
3- metoxi-pirazm-2-il-, 5-metil-izoxazol-3-il- vagy 2-pi- 15 ridinil-csoportot jelent, és R*, R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az I általános képletnél megadott.
Az I általános képletű vegyületek baktériumok és protozoák okozta betegségeknél antimikrobiális hatásúak, és szulfonamidokkal kombinálva fokozzák a 20 szulfonamidok antibakteriális hatását. így például a légzőszervek, emésztőszervek és húgyvezetékek baktériumok okozta betegségeinél, valamint torok-, orrés fülfertőzéseknél és általában szervi fertőzőbetegségeknél és maláriánál alkalmazhatók.
25 Alkalmas szulfonamidok például a következők: 2-szulfanilamido-piridin, 2-szulfanilamido-tiazol, 2-szulfanilamido-pirimidin, 2-szulfanilamido-4-metilpirimidin, 2-szulfanüamido-4,6-dimetil-pirimidin,
4- szulfan3amido-2,6-dimetil-pirimidin) 5-szulfanilami- do-3,4-dimetil-izoxazol, 3-szulfanilamido-6-metoxi·
1/V4U8
-piridazin, 3-szulfanflamido-6-klór-piridazm, 4-szulfanilamido-2>6-dimetoxi-piiimidin, 3-szulfanilamido-2-fenil-pirazol, 2 -szulfanilamido-5-metil-pirimidin, 2-szulfanilamido-5-metoxi-pirirnidin, 2-szulfanilamido-5-metil-izoxazol, 2-szulfanilamido-4>5-dimetil-oxazol, 2-szulfanilamido-3-metoxi-pirazin, 4-szulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidin, 4-szulfanilamido-3-metoxi-1 ,2,5-tiadiazol, 4-aminobenzol-szulfonil-guanidin.
Az I általános képletű vegyületek és sóik a példaként felsorolt szulfonamidokkal különböző arányban keverhetők, az I általános képletű vegyület és a szulfonamid keverési aránya 1 :10 és 5:1 között változtatható. Az előnyös keverési arány 1:1 és 1:5 között van. Ilyenkor az I általános képletű hatóanyag egyszeri adagja általában 20-550 mg.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek az amidinek előállításának ismert módszerei szerint - amint ezt többek között Houben-Weyl: „Methoden dér organischen Chemie” című könyv 11/2 kötete is ismerteti — úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletű imidsav-észtert - ebben a képletben R1, R1, R3 és R4 a fenti jelentésű, és R*
1- 4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent — egy III általános képletű aminnal — ebben a képletben Rs és R6 jelentése a fentiekkel megegyező - reagáltatunk, és egy I általános képletű amidinná alakítjuk át, ezután adott esetben a kapott vegyületet alkalmas savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át.
A II általános képletű imidsavésztert és előállítását a 27 30 468 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésben ismertetjük.
Alkalmas III általános képletű aminok például a következők: ammónia, metilamin, dimetilamin, dietilamin, benzilamin, 3,4,5-trimetoxi-benzilamin, N-fenil-piperazin, furfurilamin, ciklohexilamin, pirrolídin, piperidin, morfolin, anilin és a szulfonamidok, így például 2-szulfanilamido-pirimidin, 2-szulfanilamido-4-metil-pirimidin, 2-szulfanilamido-5-metil•pirimidm, 2-szulfanilamido-5-izopropil-pirimidin,
2- szúlfanilamido-5-metoxi-pirimidin, 3-szulfanilamido-6-metoxi-piridazin, 2-szulfanílamido-3-metoxi-pirazin, 3-szulfanilamido-5-metil-izoxazol és 2-szulfanilamido-piridin.
A vegyületek elöállíthatók oldószerben vagy oldószer nélkül. Alkalmas oldószerek például a következők: piridin, etanol, víz, illetve elegyeik. A reakcióhőmérséklet 0 és 150 °C között van, előnyösen 20 és 120°C között, illetve az alkalmazott oldószer forráspontjával megegyező hőmérsékleten.
Ha a kiindulási anyag például N-[4-amino-5( 3,4,5 -trimetoxi-benzil)-pirimldin-2-il]-acetamidsav-etilészter és anilin, akkor a reakciót az [A] reakcióegyenlet szemlélteti.
A találmány szerinti vegyületek hatékonyságát az úgynevezett Aronson-féle szepszis vizsgálattal, Streptococcus agalactiae fertőzéssel, állatokon végzett kísérletekkel vizsgáltuk, és az ismert Tnméthoprim szerrel hasonlítottuk össze. A vizsgálathoz csoportonként 30 nőstény egeret halálos adag Streptococcus agalactiae 7941-gyel fertőztünk meg, és 2 órával a fertőzés után az egereket 300 mg 2-szulfanilamido· -4,5-dimetil-oxazol és 60 mg találmány szerinti ható anyag keverékével kezeltük. A kezeletlen kontrollcsoporton kívül egy másik kontrollcsoportot az összehasonlító keverékkel, 300 mg 2-szulfanűamido-4,5-dimetiloxazol és 60 mg Trimethoprim keverékével kezeltünk. 44 óra eltelte után meghatároztuk az életben maradt állatok számát, és ezt a számot elosztottuk az összehasonlító kever ékkel kezelt csoport életben maradt állatainak számával. A kapott szám (a Trimethoprim-faktor) a találmány szerinti vegyület hatékonyságának météke a Trimethoprimhoz viszonyítva. F = 2 azt jelenti tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek kétszer olyan hatékonyak, mint a Trimethoprim. Az alábbi táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékonysága a Trimethoprim hatékonyságánál még 5,4-szer is nagyobb lehet.
A találmány felöleli azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítását is, amelyek a szokásos hordozó- és hígítószereken kívül hatóanyagként egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak, különösen egy szulfonamiddal kombinálva, valamint az I általános képletű vegyületek alkalmazását szulfonamid hatásának fokozására.
A gyógyszerkészítmények a szokásos hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel és a szokásos gyógyszertechnikai segédanyagokkal a kívánt alkalmazási módnak megfelelően ismert módon előállíthatok.
Előnyös készítmények azok, amelyek perorális adagolásra alkalmasak. Ilyen készítmények például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok, vagy szuszpenziók.
1. példa . 16,2 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]- acetimidsav-etilésztert 120 ml piridinben feloldunk, és 14 ml, telitett, etanolos ammóniaoldatot adunk hozzá. Ezután 12 órán át 70 “C-on keverjük. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot dioxánból átkristályostjuk. 8,6 g (57,7%) N-(4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetamidint kapunk, olvadáspontja 207 °C. Hidtokloridja 130 °C felett bomlás közben olvad.
»r
2, példa
1,8 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)•pirimidin-2-ilj- acetimidsav-etilésztert 0,93 g anilinnel és 20 ml vízmentes etanollal 15 órán át keverés és visszafolyatás közben fonalunk. Lehűlés után 80 ml vizet adunk a reakciókeverékhez. 1,1 g (53%) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidin-2-il]-N’-fenil-acetamidint kapunk, olvadáspontja 189 °C.
3. példa
1,8 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]- acetimidsav-etilésztert- 20 ml, 40%-os, vizes dimetüamin-oldattal 10 órán át 50-60 °C-on keverünk. A kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mos65 suk, és dioxánból átkristályosítjuk. 1,24 g (69%)
Táblázat
R4
CH,CHSCHSCHSCH3CHSCH3CH3CH3A /CH3 _n\ch3
1,2
1,7
1,2
1,3
CHS
1,0
5,4
1,6
5,1
1,25
1,0
CH37
N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoM-benzil)- pirimidin-2-il]-Ν’,Ν’-dimetil-acetamidint kapunk, olvadáspontja 220 ’C.
4. példa
A 3. példával analóg módon állíthatjuk elő a N-[4-amino-5-3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidin-2-il]-Ν’,Ν’-dietil-acetimidint (olvadáspontja 154 ’C) N-[4-amino-(3,4,5-trimetoxi-benál)- pirimidin-2-il]-acetimidsav-etáészter és dietilamin reagáltatásával.
5. példa
1,8 g N-[4-amino-5-(3)4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert 10 ml N-fenil-piperazinban szuszpendálunk, és teljes feloldódásig 65 °Cra melegítjük. Ezután 3 órán át 90-100 °C-on keverjük. Lehűlés után 100 ml dietiléterrel eldörzsöljük, a fehér kristályos csapadékot leszűijük, és butilacetátból átkristályosítjuk. 1,6 g (67%) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]- Ν’,Ν’·(3· -aza-3-fenil-pentametilén)-acetamidint kapunk, olvadáspontja 197 °C.
6. példa
Az 5. példával analóg módon állíthatjuk elő a N-[4-amino-5-(314,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]Ν’,Ν’-tetrametilén -acetamidint (olvadáspontja 198C) N-[4-aniino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin- 241]-acetamidsav-etilészter és pirrolidin reagáltatásával.
7. példa
5,4 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert és 1,6 g benzilamint 40 ml piridinben feloldunk, és 2 órán át 90 °C-on keverjük. Vákuumos bepárlás után a maradékot melegítés közben 200 ml etilacetátban feloldjuk, aktívszénnel derítjük, és kihűlni hagyjuk. Az oldatból 3,2 g (51%) kristályos N-(4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-N’- benzil-acetamidin válik ki, olvadáspontja 164 °C.
A 7. példával analóg módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
8. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-N’-(3,4,5 -trimetoxi-benzil)-acetamidin (olvadáspontja 143 °C) N-(4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav- etilészter és 3,4,5-trimetoxi-benzilamin reagáltatásával,
9. N{4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)· -pirimidin-2-il]-N’,N’-(3-oxa-penta- ° metilén)-acetamidin (olvadáspontja 205 C), N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-ilJ-acetimidsav-etil- észter és morfolin reagáltatásával,
10. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benál)-pirimidin -2-il]-N’-furil-acetamidin (olvadáspontja 184 °C), N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilészter és furilamin reagáltatásával,
11. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)· -pirimidin-2-il]-N’-ciklohexilacetamidin (olvadáspontja 183 °C), N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etil észter és ciklohexilainin reagáltatásával,
12. N- [4-amino-5-(3,4,5 -t rimetoxi-ben zil)· -pirimidin-2-il]-N’-adamantil-acetamidin (olvadáspontja 248 °C), N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzi])-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilészter és adamantilamin reagáltatásával.
13. példa
10,8 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piri· midin-2-il]-acetamidsav-etilésztert és 4,2 g 2-szulfanil· amido-5-metoxi-pirimidint (szulfametoxidiazint) feloldunk 80 ml piridinben, és 12 órán át visszafolyatás közben keverjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot meleg acetonban feloldjuk, és aktívszénnel kezeljük. 5,43 g (60,8%) kristályos N-(4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi· -benzil)-pirimidin-2-il]-N’-[4-(5-metoxi-pirimidin-2-il)-szulfonamido]-fenil-acetamidint kapunk, olvadáspontja 218 ’C.
A 13. példával analóg módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
14. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)· •pirimidin-2-il]-N’-[4-(5-metil•pirimidin-2-il)-szulfonamido]-fenil•acetamidin (olvadáspontja 192 °C) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi· •benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsavetilészter és 2-szulfanilamido-5-metil-pirimidin (szulfaperin) reagáltatásával,
15. N-[4-amino-5 -(3,4,5 -tr imetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-N’-[4-(piriinidin-2-il)· -szulfonamidoj-fenil-acetamidin (olvadáspontja 178 ’C, bomlik) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-U]-acetimidsav-etilészter és
2-szulfanil amido-pirimidin (szulfadiazin) reagáltatásával,
16. N-[4-amino-5-(3,4,5 -trimetoxi-benzil)-
-pirimidin-2-il]-N’-[4-(4-metil-pirimidin-2-il)-szulfonamido]-fenii-acetimidin (olvadáspontja 162 °C), N[4-amino-5-(3,4,5-trimetpxi- j
-benzil)-pirimidm-241]-acetimidsav-etilészter és 2-szulfanilamido-4-;
-metil-pirimidin (szulfamerazin)b reagáltatásával,J
17. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi -benzil)· -pirimidin-2-il]-N’-(4-szulfonil-guanidino)-fenil-acetamidin (olvadáspontja 246 °C) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin· -2-ilj-acetimidsav-etilészter és 4-aminobenzol-szulfonil-guanidin (szulfaguanidin) reagáltatásával,
18. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piíimidin-2-il]-N’-4-[(5-metil-izoxazol-3-il)-szulfonamido]-fenil-acetamidin (olvadáspontja 155 °C) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etil észter és 3-szulfanilamido-5-metilizoxazol (szulfametoxazol) reagáltatásával,
19. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)· -pirimidin-2-il]-N’-[4-(6-metoxipiridazin-3-il)-szulfonamido]-fenil· -acetamidin (olvadáspontja 168 °C) N-[4-amino-5^3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etü észter és 3-szulfanilamido-6-metoxi-piridazin (szulfametoxipiridazin) reagáltatásával,
20. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)· -pirimidin-2-il]-N’-[4-(piridin-2-il)-szulfonamidoj-fenil-acetamidin (olvadáspontja 237 °C) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin2-il]-acetimidsav-etilészter és 2-szulfanilamido-piridin (szulfapiridin) reagáltatásával,
21. N-(4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-241]-N’-[4-(5-izopropil· •pirimidin-2-il)-szulfonamido]-fenil-acetamidin (olvadáspontja 201 °C) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi· -benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilészter és 2-szulfanilamido-4-izopropil-pirimidin reagáltatásával.
22. N-[4-amino-5 -(3,4,5-trimetoxi -benzil)-pirimidin-2-il]-N’-[4-(3-metoxi-pirazin-241)-szulfonamido]-fenil-acetamidin (olvadáspontja 148°, bomlik) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirjmidin-2-ilj-acetimidsav-etilészter és 2-szulfanilamido-3-metoxipirazin (szulfametoxipirazin, szulfátén) reagáltatásával.
Példák a gyógyszerkészítmények előállítására
23. 400 mg 2-szulfanilamido-4,5-
-dimetil-oxazol, mg N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-241]-N’-benzil-acetamidin (7. példa), mg kukoricakeményítő, mg zselatin, mg talkum, mg magnéziumsztearát, mg Primojel.
A hatóanyagokat összekeverjük a kukoricakeményítővel, és vizes zselatinoldattal granuláljuk. A száraz granulátumot átszitáljuk, és az adalékanyagokkal összekeverjük. A keverékből a szokásos módon tablettákat készítünk.
24. 160 mg 2-szulfanilamido-5-metoxi-
-pirimidin, mg N-H-amino-S-^/l^-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-N’· -fáril-acetamidin (2. példa), 5 mg zselatin, mg kukoricakeményítő, mg talkum mg magnéziumsztearát.
A hatóanyagokat vizes zselatinoldatta] granuláljuk, és száradás után összekeverjük a kukoricakeményítövel, talkummal és magnéziumsztearáttal. A keverékből a szokásos módon tablettákat préselünk.
. 400 mg N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi· -benzü)-pirimidin-2-il]-N’-[4-(pirimldin-2-il)-szulfonamido]-fenil-acetamidin (15. példa), mg kukoricakeményítő, mg zselatin, mg talkum, mg magnéziumsztearát, mg Primojel.
A hatóanyagokat összekeverjük a kukoricakeményítővel, és vizes zselatinoldattal granuláljuk, a száraz granulátumot átszitáljuk, és az adalékanyagokkal összekeverjük. A keverékből a szokásos módon tablettákat préselünk.
26. 250 mg N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-N’-[4-(5-metoxi-pirimidin-2-il)-szulfonamidoj-fenil· -acetamidin (13. példa), mg zselatin, mg kukoricakeményítő, mg talkum, mg magnéziumsztearát.
A hatóanyagot a vizes zselatinoldattal granuláljuk, és száradás után összekeverjük a kukoricakeményítővel, talkummal és magnéziumsztearáttal. A keverékből a szokásos módon tablettákat préselünk.
. 4,00 g 2-szulfanilamido-5-metoxi-pirimidin,
2,00 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi· -benzil)-pirimidin-2-il]-Ν’,Ν’-dimetil -acetamidin, (3. példa)
1,9 g Tilóz C 30, 30,0 g cukor, 10,0 g glicerin,
2,5 g bentonit,
0,06 g ízesítőanyag,
0,04 g Nipagin M,
0,06 g Nipasol-nátrium, ásványisómentes vízzel 100,00 g-ra feltöltve.
1
Az igen finomra őrölt hatóanyagokat a vizes tilóz-nyákba sziszpendáljuk. Ezután a többi alkotórészt keverés közben egymás után hozzáadjuk a szuszpenzióhoz. Végül vízzel 100,0 g-ra feltöltjük.
0,300 g 1,9 g | N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxl· -benzil)-pirimidin-2-il]-N’-(4-(5 -met il-pirimidin -2-il)-szulfonamido]-fenil-acetamidin (14. példa), TilózC30, |
30,0 g | cukor, |
10,0 g | glicerin, |
2,5 g | bentonit, |
0,06 g | ízesítőanyag, |
0,04 g | Nipagin M, |
0,06 g | Nipasol-nátrium, |
ásványisómentes vízzel | |
100,00 g-ra feltöltve. |
Az igen finomra őrölt hatóanyagot vizes tilóz-nyákba szuszpendáljuk. Ezután a többi alkotórészt egymás után keverés közben hozzáadjuk a szuszpenzióhoz. Végül vízzel 100,0 g-ra feltöltjük.
Szabadalmi igénypontok:
Claims (24)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás az I általános képletű amidino-benzil- 30 pirimidinek, valamint savakkal alkotott, fiziológiailag elviselhető sóik előállítására - ebben a képletbenR1, R2 és RJ metoxicsoportot jelent,R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és 35 R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben 1 -4 metoxicsoporttal szubsztituált benzücsoportot vagy fenil-, ciklohexil-, adamantil-, vagy furil-csopor- 40 tót jelent, vagy egyikük -C6H4-SOj-NH-R7 általános képletű csoportot jelent, ahol R7 -C-NHj képletű csoportotIINH 45 jelent, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil· vagy metoxicsoporttal szubsztituált, 5-6 tagú aromás heterociklusos csoportot jelent, amelyben a hetei oatóm egy vagy két nitrogáiatom vagy egy oxigén- 50 atom és egy nitrogénatom, vagy Rs és R6 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú, telített heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben egy oxigénatomot vagy i N-fenilcsoportot tar- 55 talmazhat, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű inúdsav-észtert - ebben a képletben R1, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű, és R* 1-4 szénatomos alkücsoportot jelent - egy III általános képletű aminnal - eb- 60 ben a képletben R5 és R6 a fenti jelentésű - adott esetben oldószer jelenlétében reagáltatunk, és egy kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben savval fiziológiailag elviselhető sójává átalakítunk. 65
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirnni· din- 2-il]-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-H-amino-S-P^ő-tiimetoxi-benálFpiridimidin-2-il]- acetimidsav-etilésztert ammóniával reagáltatunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4^-trimetoxi-benzil)· piridimidin-2-il]-N’-fenil-acetamidin előállítására azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi- benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert anilinnel reagáltatunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatostási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin- 2-il]-N’,N’-dimetil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidin-2-iI]-acetimidsav-etilésztert dimetilaminnal reagáltatunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N{4-aniino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimi· din-2-il]-NI,N,-dietil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi- benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert dietilamin· nal reagáltatunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin- 2il]-N’J4’-(3-aza -3-fenil-pentametilén)-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-(4-amino-5 - (3,4,5-trimetoxi-benál)-pirinúdÍn-2-il]-acetinúdsav-etilésztert N-fenfl-piperazinnal reagáltatunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)· pirimidin-2-il]-N’,N’-tetrametilén-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimid sav-etil észtert pirrolidinnal reagáltatunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3)4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidm-2-il]-N’-benál-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert benzilanúnnal reagáltatunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mó dja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]- N’-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-acetamidin előállítására azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5/3,4,5· -trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert 3,4,5-trimetoxi-benzilaminnal reagáltatunk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatostási m ó dja N-(4-amino-5 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin- 2-il]-N’,N’-(3-oxa-pentametílén)-acetamidin előállítására, azzal jellememezve, hogy N-[4-amino5 -(3,4,5-trimetoxj-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav· etOésztcrt morfolinnal reagáltatunk.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidin-2-il]-N’-furfuril-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert furfutflanínnal reagáltatunk.
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatostási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidm-2-il]-N’-dklohexil-acetainidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-ben1 zil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etiésztert dklohexilaminnal reagáltatunk.
- 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3>4^-trimetoxi-benzil)-pirimidin- 2-il]-N’-adamantil-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-ben· zil)- pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert adamantilaminnal reagáltatunk.
- 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módj a N-[4-amino-S-(3,4^-trimetoxi-benzil)-piiimidin- 241]-N’-[4-(5-metoxi-piridin-2-il)-szulfonamido]-fenil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N- [ 4 -a mino-5 -(3,4,5-trimetoxi-ben zil)-p irimidin -241] -acetamidsav-etilésztert 2-szulfanilamido-5-metoxipirimidinnel reagáltatunk.
- 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benal)- pirimidin-2-il]-N’-[4-(5-metil-pirimidm-2-il)-szulfönamido]fenil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benál)- pirimidin-2-iljacetimidsav-etilésztert 2-szulfanilamido-5-metil-pirimidinnel reagáltatunk.
- 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benal)- pirimidln-2-il]-N’-[4-(pirimidin-2-il)-szulfonamido]-fenil•acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piriinidin-241]-acetimidsav-etilésztert 2-szulfanilamido-pirimidinneI reagáltatunk.
- 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási m ó dja N-[4-amino -5 -(3,4,5 -trimetoxi-benzil)-pirimidin- 2-il]-N’-[4-(4-metfl-piriniidin-2-il)-szulfonamido]fenil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirirmdin-241]acetimidsav-etilésztert 2-szulfanilamido-4-metil-pirimidinnel reagáltatunk.
- 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mó dja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimid in- 2-il]-N’-(4-szulfonil-guanidino )-fenil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi- benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav· etilésztert 4-aminobenzol-szulfonil-guanidinnal reagáltatunk.
- 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-S-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirími din- 2-il]-N’-[4-(5-metil-izoxazol-3-il)-szulfonamido]4enÜ- acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]- acetimidsav-etilésztert 3-szulfanüamido-5-metil5 -izoxazollal reagáltatunk.
- 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimid in -241]- N’-[4-(6-metoxi-piridazin-3-il)-szulfonamido]-fenil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve,1° hogy N-[4-amiijo-5-(3,4,5-trinietoxi-benzil)-pirimidin-241]-acetimidsav-etilésztert 3-szulfanilamido-6-metoxi-piridazinnal reagáltatunk.
- 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimi-15 din -2 -il ]-N’-[4-(piridin-2-il)-szulfonamido]-fenfl-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4^-trimetoxi-benzÜ)-pirimidin-2-il]- acetimidsav-etilésztert 2-szulfanilamido-piridinnel reagáltatunk.20
- 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-ammo-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidin-2-il]-N’-[4-(5-izopropil-pirimidin-241)-szulfonamidoj-fenil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)25 -pirimidin-2-ilJ-acetirmdav-etilésztert 2-szulfonilamido-4-izopropil-pirimidinnel reagáltatunk.
- 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási m ódja N-[4-amino-5 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin- 2-il]-N’-[4-(3-metoxi-pirazin-241)-szulfonamido]-30 -fenil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trinietoxi-benzil)-pirimidin-241]-acetimidsav-etilésztert 2-szulfanilamido-3-metoxi· -piraánnal reagáltatunk.
- 24. Eljárás hatóanyagként I általános képletü 35 amidino-benzil-pirimidint vagy savval alkotott, fiziológiailag elviselhető sóját - ebben a képletben R1, R , Rs, R4, R5 és R6 az 1. igénypontban megadott jelentésű - adott esetben szulfonamid antibiotikummal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előál-40 látására azzal jellemezve, hogy az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületet vagy sóját adott esetben szulfonamid antibiotikummal együtt a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb se45 gédanyaggal kikészítjük.1 képletrajzA kiadásért felel: a Közgazdasági is Jogi Könyvkiadó igazgatója83.4135 - Zrínyi Nyomda, Budapest179408 Nemzetközi osztályozás'. C 07 D 239/48,403/12, 413/12
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19772732029 DE2732029A1 (de) | 1977-07-15 | 1977-07-15 | Neue amidino-benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU179408B true HU179408B (en) | 1982-10-28 |
Family
ID=6014014
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU78BA3676A HU179408B (en) | 1977-07-15 | 1978-07-13 | Process for preparing new amidino-benzyl-pyrimidines |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0000336B1 (hu) |
JP (1) | JPS5419986A (hu) |
AR (1) | AR227759A1 (hu) |
AT (1) | AT360999B (hu) |
AU (1) | AU520820B2 (hu) |
CA (1) | CA1129410A (hu) |
DE (2) | DE2732029A1 (hu) |
DK (1) | DK143273C (hu) |
FI (1) | FI782221A (hu) |
HU (1) | HU179408B (hu) |
IE (1) | IE47022B1 (hu) |
IL (1) | IL55063A0 (hu) |
IT (1) | IT1096976B (hu) |
NO (1) | NO782455L (hu) |
ZA (1) | ZA784012B (hu) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2730468A1 (de) * | 1977-07-06 | 1979-01-18 | Basf Ag | Neue n-pyrimidinyl-imidsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US4333936A (en) * | 1978-07-03 | 1982-06-08 | Basf Aktiengesellschaft | Novel amidino-benzylpyrimidines, processes for their manufacture and antibacterial and antiprotozoal use thereof |
DE3045720A1 (de) * | 1980-12-04 | 1982-07-08 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-pyrimidinyl-carbaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
JPS5915110U (ja) * | 1982-07-22 | 1984-01-30 | クラリオン株式会社 | 定電圧回路 |
JPH0618012B2 (ja) * | 1983-01-25 | 1994-03-09 | セイコーエプソン株式会社 | 定電圧回路 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4849791A (hu) * | 1971-10-26 | 1973-07-13 |
-
1977
- 1977-07-15 DE DE19772732029 patent/DE2732029A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-06-19 EP EP78100184A patent/EP0000336B1/de not_active Expired
- 1978-06-19 DE DE7878100184T patent/DE2860614D1/de not_active Expired
- 1978-07-03 IL IL55063A patent/IL55063A0/xx unknown
- 1978-07-05 IE IE1354/78A patent/IE47022B1/en unknown
- 1978-07-05 IT IT25382/78A patent/IT1096976B/it active
- 1978-07-10 AU AU37903/78A patent/AU520820B2/en not_active Expired
- 1978-07-11 FI FI782221A patent/FI782221A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-07-11 AR AR272912A patent/AR227759A1/es active
- 1978-07-13 JP JP8462878A patent/JPS5419986A/ja active Pending
- 1978-07-13 HU HU78BA3676A patent/HU179408B/hu unknown
- 1978-07-14 NO NO782455A patent/NO782455L/no unknown
- 1978-07-14 CA CA307,427A patent/CA1129410A/en not_active Expired
- 1978-07-14 ZA ZA00784012A patent/ZA784012B/xx unknown
- 1978-07-14 DK DK315878A patent/DK143273C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 AT AT513078A patent/AT360999B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK315878A (da) | 1979-01-16 |
CA1129410A (en) | 1982-08-10 |
EP0000336B1 (de) | 1981-04-15 |
AU520820B2 (en) | 1982-03-04 |
IE47022B1 (en) | 1983-11-30 |
DK143273B (da) | 1981-08-03 |
DK143273C (da) | 1981-11-30 |
FI782221A (fi) | 1979-01-16 |
DE2860614D1 (en) | 1981-05-07 |
AR227759A1 (es) | 1982-12-15 |
EP0000336A1 (de) | 1979-01-24 |
AT360999B (de) | 1981-02-10 |
IE781354L (en) | 1979-01-15 |
IT7825382A0 (it) | 1978-07-05 |
DE2732029A1 (de) | 1979-02-01 |
ATA513078A (de) | 1980-07-15 |
AU3790378A (en) | 1980-01-17 |
IL55063A0 (en) | 1978-09-29 |
JPS5419986A (en) | 1979-02-15 |
ZA784012B (en) | 1979-08-29 |
IT1096976B (it) | 1985-08-26 |
NO782455L (no) | 1979-01-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
US3960949A (en) | 1,2-Biguanides | |
NZ198932A (en) | 2,4-diamino-5-(substituted)-pyrimidines | |
WO2010035727A1 (ja) | 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
HUT58707A (en) | Process for producing diamino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4515948A (en) | 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines | |
US4241056A (en) | Penicillins and salts thereof | |
JPS5826347B2 (ja) | 1−(4− フエノキシ − フエニル )−1,3,5− トリアジンカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ | |
JPS6053024B2 (ja) | 1−(4−フエノキシ−フエニル)−1,3,5−トリアジン誘導体の製造法 | |
HU179408B (en) | Process for preparing new amidino-benzyl-pyrimidines | |
GB1579035A (en) | (3-amino-5-substituted-6-fluoropyrazinoyl or pyrazinamino) guanidines adn their derivatives bearing substituents on the guanidine nitrogens | |
US4279899A (en) | Benzylpyrimidines, processes for their manufacture, and drugs containing the said compounds | |
US4189581A (en) | 2-Acylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidines | |
IE55096B1 (en) | 3-amino-6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazines,their preparation and their use | |
US4333936A (en) | Novel amidino-benzylpyrimidines, processes for their manufacture and antibacterial and antiprotozoal use thereof | |
US4315931A (en) | N-Pyrimidinyl-imidoacid esters and drugs containing the said compounds | |
CA1252787A (en) | Substituted 5-(2-amino-phenylthio)-6-amino- pyrimidinone | |
KR820001307B1 (ko) | 아미디노-벤질피리미딘의 제조방법 | |
KR820001321B1 (ko) | N-피리미디닐-이미도산 에스테르의 제조방법 | |
US4650868A (en) | 7-deazapurine derivatives useful as antitumor agents | |
KR820001338B1 (ko) | 벤질 피리미딘의 제조방법 | |
CS209542B2 (en) | Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives | |
US3668205A (en) | Benzylamino quinazolinyl formamidine compounds | |
US4434167A (en) | Pyrimidyl thioureas useful for the treatment of hypertension and hyperlipidemia | |
US4379786A (en) | N-Aryl-N-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3, diazepin-2-yl)ureas as antihypertensives |