KR820001338B1 - 벤질 피리미딘의 제조방법 - Google Patents

벤질 피리미딘의 제조방법 Download PDF

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KR820001338B1
KR820001338B1 KR7802075A KR780002075A KR820001338B1 KR 820001338 B1 KR820001338 B1 KR 820001338B1 KR 7802075 A KR7802075 A KR 7802075A KR 780002075 A KR780002075 A KR 780002075A KR 820001338 B1 KR820001338 B1 KR 820001338B1
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구트스췌 클라우스
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클만 빌헤름
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후리드리취 라에미쉬
바스프 악팅겟셀샤후트
쿠르트 파우 구에네르
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
벤질 피리미딘의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 다음의 일반식(I)과 같은 새로운 벤질 피리미딘류 및 이들과 산과의 약학적으로 허용되는 부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
위에서 R1, R2및 R3는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 수소, 메틸, 메톡시, 또는 염소를 나타낸다. R4는 탄소수가 1-6인 직쇄나 측쇄의 포화 또는 불포화 알킬기로서 여기에서 탄소 사슬은 1-3개의 산소 원자에 의해 차단될 수 있으며, 그들 탄소원자중 몇개로써 탄소수가 5-6인 지환족 고리를 형성하기도 하고 또한 염소원자, 하이드록실기, 또는 2차 아미노기에 의해 치환될 수도 있는데, 여기에서 질소는 또한 지환족 아민의 일부를 형성한다. 아울러 R4는 -alk-R5(여기에서 alk는 1-4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며) R5는 염소, 또는 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 페닐기이다.)를 나타내거나 1 또는 2개의 산소 및 질소원자를 함유하는 헤테로방향족 고리를 의미한다.
치환체 R4에는 메톡시메틸, n-부틸옥시메틸, 시클로헥스옥실메틸, β-클로로에틸옥시메틸, β-에톡시 에톡시메틸, β-메톡시에톡시메틸, β-클로로-α-메틸-에톡시메틸, β-디메틸아미노에틸, β-모폴리노에틸, β-피롤리디노에틸, 3-디메틸아미노푸로틸, 알릴옥시메틸, 벤질, 4-클로로벤질, 펜에틸, 3-메틸이소옥사졸릴-2-메틸, 3-삼차부틸이소옥사졸릴-2-메틸 및 β-하이드록시에틸기들이 있다.
구조식(I)의 화합물 가운데 특기할 만한 것은 R4가 1-6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기(그의 알킬은 추가로 염소원자, 또는 1-2개의 탄소원자를 갖는 알콕시기에 의해 치환될 수 있다), 알릴옥시, 또는 시클로헥스옥시나 벤질옥시기로 치환되는 메틸 또는, 페닐, 클로로페닐, 하이드록실, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 디알킬아미노(여기에서 알킬은 1 또는 2개의 탄소를 갖는다). 피롤리디노, 또는 모르폴리노기에 의해 치환되는 메틸기이거나 3-알킬이소옥사졸릴-5-메틸(여기에서 알킬은 1-4개의 탄소원자를 갖는다)기인 화합물이다. 대개 치환체 R1, R2및 R3는 벤젠고리의 3-, 4- 및 5-위치에 존재한다.
일반식(I)의 화합물 가운데 일반적인 것은 R4가 -alk-O-R6인 화합물인데 여기에서 R6는 수소, 1-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이며 그 알킬은 염소, 또는 1-4개의 탄소원자를 갖는 저급알콕시기, 클로헥실, 페닐, 또는 벤질기에 의해 치환될 수 있고 alk는 1-4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이다.
R1, R2및 R3가 메톡시기인 일반식(I)의 화합물이 특히 일반적이다. 일반식(I)의 화합물과 그의 염은 박테리아 및 원충류가 유발시키는 질병에 대해 항생작용을 지니며 술폰아미드와 결합되면 살균작용을 갖는다. 이들은 예를들면 호흡기관 소화기관 및 비뇨기관의 세균감염, 인후, 코 및 귀의 전염병, 기타 말라리아 등의 전염병 치료에 사용될 수 있다.
적당한 술폰아미드의 예를들면 2-술파닐아미도피리미딘, 2-술파닐 아미도-5-메톡시피리미딘, 4-술파닐아미도-2,6-디메톡시피리미딘, 3-술파닐아미도-5-메톡시이소옥사졸, 2-술파닐아미도-4,5-디메틸옥사졸, 3-술파닐아미도-6-메톡시피리아진, 4-술파닐아미도-2,6-디메틸피리미딘, 4-술파닐아미도-5,6-디메톡시피리미딘 및 2-술파닐아미도-3-메톡시피라진들이 있다.
약리적으로 허용되는 염을 제조하기 위해 사용되는 통상의 산으로는 염산, 황산, 인산, 질산, 초산, 락틴산, 타트르산 및 시트린산들이 있다.
그러나 전술한 무기산으로는 특히 염산 및 황산이 일반적이며 이 무기산은 본 발명의 화합물과 양호하게 결정화되는 염을 형성한다.
일반식(I)의 화합물과 그의 염은 술폰아미드와 1 : 10-5 : 1의 비율로 결합될 수 있다. 대개는 1 : 1-1 : 5의 비율이 일반적이다. 적절한 사용량은 일반식(I)의 화합물 20-500mg을 포함하는 양이다.
일반식(I)과 같은 본 발명의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조된다.
a) 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
또는 b) 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
또는 c) 일반식(VI)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00006
위에서 Hal은 Cl이거나 Br과 같은 할로겐이고 X는 이탈기이며 R7과 R8은 저급알킬이다.
방법 a)-c)에서는 일반식(V)의 화합물과의 사이클화 반응을 포함하는 종래의 여러 합성방법에 대한 어떠한 제한도 포함되지 않고 있다.
방법 a)에서의 반응은 일반적으로 디옥산, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 클로로벤젠, 클로로포름, 또는 피리딘과 같은 비양자성 희석제 존재하에 일반식(II)의 화합물의 반응성에 따라 0-200℃의 온도에서 행하여진다.
방법 b)에서의 반응은 용매로서 메탄올이나 에탄올과 같은 알콜, 또는 디메틸포름아미드나 디메틸술폭사이드를 써서 50-150℃의 온도에서 이루어진다. 이탈기 X가 서서히 반응하는 지방족 아미노기인 경우에는 약 150℃의 온도가 요구된다. 일반식(IV)의 화합물의 이탈기는 알콕시로서 대개는 메톡시나 에톡시 또는 이차지방족 아미노기로서 대개는 모폴리노기나 디메틸아미노기, 또는 일차방향족 아미노기로서 대개는 아닐리노기나 이미다졸-1-릴기이다.
본 발명에 따른 화합물의 작용을 예증하기 위해, 아론손패혈증모델(Aronson sepsis model)을 사용하여 무유증 연쇄상구균으로 유발된 전염병을 동물실험하여 종래의 약품인 트리메토릴릴(Trimethoprim)과 비교했다. 암컷 쥐 30마리에 무유증 연쇄상구균 1941의 치사량을 감염시키고 2시간 후에 2-술파닐아미도-4,5-디메틸옥사졸 300mg과 본 발명에 의한 화합물 60mg의 혼합물로 처리했다. 처리하지 않은 비교용 그룹외에 제2의 그룹을 2-술파닐아미도-4,5-디메틸옥사졸 300mg과 트리메토트림 60mg(참조용 물질)과의 혼합물로 처리했다. 44시간 후에 살아있는 동물의 수를 측정하여 참조물질로 처리한 무리로부터 살아남은 동물의 수로 나누었다. 이에서 얻은 값(트리메토트림 인자)은 트리메토프림과 비교한 본 발명에 의한 화합물의 작용도이다. 즉 F=2는 그 화합물이 트리메토프림보다 활성이 2배나 강한 것을 의미한다.
다음 표는 본 발명에 의한 화합물이 트리메토프림에 비해 3배 정도까지로 우수함을 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00007
Figure kpo00008
본 발명은 또한 유효성분으로서 특히 술폰아미드와 결합된 일반식(I)의 화합물과 종래의 담체 및 부형제를 함유하는 화학요법제 및 술폰아미드약제로서의 일반식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 화학요법제는 소기의 투여경로에 따라 종래의 방법으로 공지의 담체 또는 부형제와 통상의 보조약제를 사용하여 제조된다.
일반적인 조제물은 경구투여에 적합한 것들로서 그 예로 정제, 필름 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 분제, 용액제 및 현탁제를 들 수가 있다.
[실시예 1]
2-메톡시메틸아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 염화수소.
2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 5.8g을 60℃에서 피리딘 60ml중에 용해시키고 이 용액에 클로로디메틸 에테르 3.0ml를 동일한 온도에서 적가했다. 그 다음에 피리딘을 감압하에서 증류 제거시키고 잔류물을 에탄올 250ml로 재 결정시켜서 융점 227℃의 2-메톡시메틸아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 HCl 5.5g(이론치의 74%)를 얻었다.
[실시예 2]
2-시클로헥스옥시메틸아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 염화수소
2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 5.8g을 80℃에서 디옥산 100ml중에 용해시키고 이 용액에 클로로메틸 시클로헥실 에테르 2.97g을 적가한 후 이 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반시켰다. 냉각 후 수득된 침전물에 에테르를 가하여 메틸글리클로 재결정시켜 융점 208℃의 2-시클로헥스옥시메틸 아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리에톡시벤질)-피리미딘 HCl 6.8g(이론치의 77%을 수득했다).
실시예 1 및 2의 방법에 따라 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
3. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 클로로메틸에틸에테르로부터 융점 206℃의 2-에톡시메틸아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
4. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 클로로메틸 n-푸로필 에테르로부터 융점 249℃의 2-n-푸로폭시메틸아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
5. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 클로로메틸 n-부틸 에테르로부터 융점 235℃의 2-n-부톡시 메틸아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
6. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 클로로메틸. n-헥실에테르로부터 융점 228℃의 2-n-헥스옥시메틸아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
7. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 클로로메틸 알릴 에테르로부터 융점 220℃ 222℃의 2-알릴옥시메틸아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
8. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 클로로메틸 β-클로로에틸에테르로부터, 융점 218℃의 (β-클로로에톡시메틸 아미노 0-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
9. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 클로로메틸 2-클로로-1-메틸 에틸에테르로부터, 융점 230℃의 2-(2-클로로-1-메틸-에톡시메틸아미노)-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
10. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 클로로 메틸벤질 에테르로부터 융점 227℃의 2-벤질옥시메틸 아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
11. 2,4-디아미노-5-(3,2,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 클로로메틸 β-메톡시 에틸 에테르로부터 융점 226℃의 2-(β-메톡시에톡시메틸아미노)-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
12. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 클로로메틸 β-에톡시에틸 에테르로부터 융점 216℃의 2-(β-에톡시에톡시메틸 아미노)-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
13. 2,4-디아미노-5-(4-메톡시)-피리미딘 및 클로로메틸 시클로헥실 에테르로부터 융점 297℃의 2-시클로 헥스옥시 메틸 아미노-4-아미노-5-(4-메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
14. 2,4-디아미노-5-(3,4-디메톡시벤질)-피리미딘 및 클로로메틸 벤질 에테르로부터 융점 182℃의 2-벤질옥시메틸아미노-4-아미노-4-5-(3,4-디메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
15. 2,4-디아미노-5-(2-클로로벤질)-피리미딘 및 클로로메틸 β-클로로에틸 에테르로부터 융점 222℃의 2-(β-클로로에톡시 메틸아미노)-4-아미노-5-(2-클로로벤질)-피리미딘.
16. 2,4-디아미노-5-(4-클로로벤질)-피리미딘 및 클로로메틸 β-에톡시에틸 에테르로부터 융점 218℃의 2-(β-에톡시에톡시메틸 아미노)-4-아미노-5-(4-클로로벤질)-피리미딘.
17. 2,4-디아미노-5-(2,4-디메톡시벤질)-피리미딘 및 클로로메틸 알릴 에테르로부터 융점 200℃의 2-알릴옥시메틸 아미노-4-아미노-5-(2,4-디메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
18. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 3-메틸-5-클로로메틸-이소옥사졸로부터 융점 290℃의 2-(3-메틸이소옥사졸-5-일)-메틸아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
19. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 3-에틸-5-클로로메틸-이소옥사졸로부터 융점 291℃의 2-(3-에틸 이소옥사졸-5-일)-메틸아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
20. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 3-이소푸로필-5-클로로메틸 이소옥사졸로부터 융점 290℃의 2-(3-이소푸로필이소옥사졸-5-일)-메틸아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
21. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 3급 부틸-5-클로로메틸-이소옥사졸로부터 융점 280℃의 2-(3급 부틸이소옥사졸 5-일)-메틸아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘. HCl.
[실시예 22]
2-벤질아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘.
에탄올 50ml중의 α-아닐리그-β-(3,4,5-트리메톡시벤질)-아크릴로니트릴 5g, 벤질구아니 디늄 설페이트 5.9g 및 나트륨 메틸레이트 1.6g을 4시간 동안 환류시켰다. 다음에 이 혼합물에 10ml를 가하고 냉각시킨 후 결정을 여과하고 물로 세척했다.
생성물을 이소푸로판올로 재결정시켜 융점 135℃의 2-벤질 아미노-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 4.1g(이론치의 72%)을 얻었다.
실시예 22에 의한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득했다.
23. 알릴구아니딘 설페이트를 사용하여 융점 132℃의 2-알릴아미노 4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘.
24. 페닐구아니딘 설페이트를 사용하여 융점 124℃의 2-(펜에틸-β-아미노)-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘.
25. 4-클로로벤질구아니딘-설페이트를 사용하여 융점 143℃의 2-(4-클로로벤질아미노)-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘.
26. β-디메틸아미노 에틸구아니딘 설페이트를 사용하여 융점 139℃의 2-(β-디메틸아미노 에틸아미노)-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘.
27. β-모폴리노에틸구아니딘 설페이트를 사용하여 융점 140℃의 2-(β-모폴리노 에틸아미노)-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘.
28. β-필로리디노 이틸구아니딘 설페이트를 사용하여 융점 130℃의 2-(β-필로리디노에틸아미노)-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)피리미딘.
29. 3-디메틸아미노-n-푸로필-1-구아니딘 설페이트를 사용하여 융점 139℃의 2-(3-디메틸아미노-n-푸로필-1-아미노)-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘.
30. 에탄올 100ml중에서 α-시아노-β-(3,4,5-트리메톡시벤질)-푸로피온알데히드 디메틸아세틸 6.4g, β-하이드록시 에틸구아니딘 설페이트 3g 및 나트륨 메틸레이트 1.1g을 5시간 동안 환류시켰다. 다음에 에탄올을 증류 제거시키고, 잔류물을 물 100ml에 용해시켰다. 이 용액을 클로로포름으로 추출하여 이소푸로판올로 재결정 시킨 후에 146℃에서 용융하는 2-(β하이드록시에틸아미노)-4-아미노-5-(3,4,5 트리메톡시벤질) 피리미딘 3.4g(이론치의 50%)을 수득했다.
31. 디메틸술폭사이드 100ml중에서 α-(3,4,5-트리메톡시벤질)-β-디메틸아미노-아크릴로니트릴 5.6g, β-에톡시에틸구아니딘 설페이트 3.8g 및 나트륨 메틸레이트 2g을 150℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 다음에 디메틸 술폭사이드를 감압하에서 증류제거하고 잔류물에 물 100ml를 가했다. 유상 생성물을 클로로 포름으로 추출하고 추출물을 농축시킨 후 잔류물을 초산에틸 및 이소푸로필 에테르와의 혼합물로 반복해서 재결정시켜서, 융점 147℃의 2-(β-에톡시에틸아미노)-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 1.4g(이론치의 20%)을 수득했다.
32. 메탄올 200ml중의 β-이미다조일-1-일-푸로피온니트릴 12g, 나트륨 메틸레이트 6g 및 3,4,5-트리메톡시벤즈 알데히드 19.6g을 12시간 동안 환류시켰다. 여기에 (3-에톡시-n-푸로필-1-일)-구아니딘 설페이트 37g 및 추가로 나트륨 메틸레이트 6g을 가하고 메탄올을 서서히 증류 제거시킨 뒤 잔류물을 110℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물 200ml를 가하여 교반하고 준 고상 생성물을 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름 추출물로부터 수득한 잔류물을 에틸아세테이트 및 이소푸로필에테르와의 혼합물로 재결정시켜 융점 118℃의 2-(3-에톡시-n-푸로필-1-아미노)-4-아미노-5-(3-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 12g(이론치의 32%)을 수득했다.
33. 융점 206-209℃의 2-[β(β-메톡시에톡시)-에톡시메틸아미노]-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 염화수소를 실시예 1에 기술한 방법으로 트리메토푸릴 및 β-(β-메톡시에톡시)-에틸클로로 메틸에테르로부터 수득했다. (R4=-CH2-O-C2-H4-O-C2H4-OCH3)
34. 융점 213℃의 2-[β(β-부톡시에톡시)-에톡시메틸 아미노]-4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시)-벤질 피리미딘 염화수소를 실시예 1에 기술한 방법으로 트리메토푸릴 및 β-(β-n-부톡시에톡시)-에틸 클로로메틸 에테르로부터 수득했다.
(R4=-CH2-O-C2H4-O-C2H4-O-C4H9(n))
[조제의 실시예]
Figure kpo00009
이들 유효성분을 옥수수전분과 혼합하고 젤라틴 수용액을 사용하여 입자화시켰다.
건조한 입자들을 체질하고 첨가제와 혼합한 뒤 이 혼합물을 종래의 방법으로 정제로 만들었다.
Figure kpo00010
이들 유효성분을 젤라틴 수용액을 사용하여 입자화시키고, 건조시킨 입자들을 옥수수전분, 활석 및 마그네슘스테아린산염과 혼합했다.
이 혼합물을 종래의 방법으로 정제로 만들었다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
미세하게 분쇄시킨 유효성분을 틸로스 점액 수용액중에서 현탁시켰다. 그 다음에 기타 유효성분을 한편으로 교반하면서 계속해서 첨가했다. 최종적으로 이 혼합물에 물을 가하여 100.0g으로 만들었다.

Claims (1)

  1. 다음의 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음의 일반식(I)과 같은 벤질 피리미딘의 제조방법.
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    위 구조식에서; R1, R2, 그리고 R3는 서로 같거나 상이한 것으로서 수소, 메틸, 메톡시, 또는 염소이고, R4는 1 내지 6탄소원자의 알콕시 또는 알릴옥시, 시클로헥속시 또는 벤질옥시로치환된 메틸기(여기에서 알킬기는 부가적으로 염소 원자 또는 1 내지 2탄소원자로 치환되며 그것은 차례로 1 내지 4탄소원자의 알콕로 치환됨) 또는 페닐, 클로로페닐, 하이드록실, 1 내지 2탄소원자의 알콕시, 디알킬아미노(여기에서 알킬은 1 내지 2탄소원자임) 또는 피롤리디노 또는 몰포리노로 치환된 1 내지 3탄소원자의 알킬이거나, R4는 3-알킬이속사졸릴-5-메틸(여기에서 알킬은 1 내지 4탄소원자임)이며 Hal은 할로겐이다.
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