HU176936B - Sposob poluchenija novykh galogenozamehhjonnykh pregnadienov - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 2,9cC-diklór-6c<-f luor-16 -metil-11 {3 ,17 ,21-trihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-származékok - ahol a képletben

R. és R₂ jelentése egy-egy szabad, vagy valamely 1-8 szénato¹ mos alkánkarbonsavval észterezett hidroxilesöpört, vagy

R. és Rp együtt egy 1-5 szénatomos ortoalkánkarbonsavból vagy ¹ a szénsavból származó ciklusos 17,21-diészter-csoportot is jelenthet - előállítására.

Az 1-8 szénatomszámu alkánkarbonsavakra például az ecetsav, a propionsav, a vajsavak, a valeriánsavak, a kapronsavak, különösen a trimetil-ecetsav, az n-kapronsav, a dimetilecetsav, a malonsav, a borostyánkősav és a glutársav említhető meg. A szubsztituált karbonsavak közül főleg a hidroxilezettek említendők, például az almasavak, tejsavak, citromsav, a gliköles diglikolsav, vagy a kis szénatomszámu alkoxi-karbonsavak, mint a metoxi- vagy etoxi-ecet- vagy propionsav. A több bázisú savaknál az észterek leggyakrabban monoészterek alakjában fordulnak elő.

Az észtercsoportok azonban 1-5 szénatomos ortoalkánkarbonsavakból, mint például az ortohangyasavból, ortoecetsavból vagy ortopropionsavból, vagy pedig szénsavból is származhatnak, ilyen esetekben ciklikus 17,21-ortokarbonsavészterek illetve ciklusos 17,21-karbonátok keletkeznek.

Az I képlet szerinti uj vegyületcsoporthoz tartozik a szabad 2,9°^“<iiklór-6c<-f luor-16 aL-metil-ll/> ,17oL, 21-tri176936 hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion /2,9 ok-diklór-yparametazon/, ennek 17 c<- és 21-monoésztere, és a 17cC, 21-diéaztere, különösen a ciklikus 17,21-diésztere. Ezek a vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így például különösen nagy a gyulladásgátló hatásuk, amint ezt állatkísérletekben, például patkányon idegentest által előidézett granuloma-vizsgálattal kimutattuk: helyi alkalmazásnál vattacsomóként 0,0003 és 0,03 mg-os dózisban kifejezett a gyulládásgátló hatásuk. Hatásuk a thymusra ilyen kezelési módnál csak 0,03 mg feletti mennyiségnél jelentkezik, míg a mellékvesékre, valamint a testsúlyra csak 0,5 mg-on felüli adagban hatnak. így például mind a 2,9ob-diklór-parametazon-21-pivalát, mind pedig a 2,9<<-diklór-parametazon-17,21-dipropionát az említett alkalmazási mód esetén a patkánykisérleteknél 0,001 mg/préselü vattadarab alkalmazásánál ?^D20-50“^{efc mu}^^a^· az uj vegyületek gyulladásgátló szerként használhatók; főleg a bőrgyógyászatban. Ugyanakkor azonban más hasznos anyagok, főleg gyógyászatilag hatásos vegyületek értékes közbenső termékei is.

Glükokortikoidok 2-klór-származékai - a parametazon 2-klór-származékai - és a 9ob.-helyzetben fluoratomot tartalmazó glükokortikoidok - a flumetazon - ismertek /3 652 554 sz. amerikai szabadalmi leírás/. A 9c>t-helyzetü fluoratomnak klóratommal való helyettesítésével rendkívül nagy gyulladásgátló aktivitással rendelkező és részben más, illetve fokozott hatásspektrumu glükokortikoid-származékokat kaptunk.

Az I általános képlet vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő, különösen úgy, hogy a/ egy II általános képletű vegyületben, ahol R^ és R₂ jelentése a fenti, adott esetben a 11-hidroxi-csoport átmeneti védelme mellett az 1,2-kettőskötésre klórt addicionálunk, és a kapott 1,2-diklór-vegyületből sósavat hasítunk le, vagy b/ egy III általános képletű vegyületet, ahol R^ és jelentése a fenti, hípoklorossavval, vagy hipoklórossavat leadó szerrel kezelünk, vagy c/ egy TV általános képletű vegyületet, ahol R^ és R₂ jelentése a fenti, sósavval, vagy sósavat leadó szerrel kezelünk és kívánt esetben valamely I általános képletű vegyületben, ahol az R^ és R₂ csoportok legalább egyike észterezett, legalább az egyik észterezett hidroxicsoportot szabad hidroxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy valamely I általános képletű vegyületben, ahol az és R₂ csoportok legalább egyike szabad hidroxilesöpört, adott esetben a 11-hidroxicsoport átmeneti védelme mellett legalább az egyik szabad hidroxilesoportot észterezzük.

Az a/ eljárásváltozatnál a kiinduló anyagként alkalmazott szteroid 1,2-kettőskötésre önmagában ismert módon klórt addicionáltatunk. Ehhez előnyösen elemi klórt használunk, és a klórozást iners szerves oldószerben, például éterben /dioxán, tetrahidrofurán/, halogénezett szénhidrogénben /például metilénklorid/ vagy egy karbonsavban, főleg kis szénatomazámu alifás karbonsavban /például ecetsav vagy propionsav/ végezzük. Karbonsavak helyett származékaik, például savamidok, mint a dimetil-formamid, vagy nitrilek, mint az alacsony szénatom számú alkilnitrilek, például acetonitril is használhatók. Jól használhatók a különböző oldószerek elegyei is, főleg egy éter /például dioxán/ elegye kis szénatomszáma alifás karbonsavval. Az elméleti klórmennyiség nagy feleslegével dolgozhatunk, azonban általában a sztöchiometrikus mennyiséget használjuk. A klórozást előnyösen alacsony hőmérsékleten, körülbelül - 50 C° és +50 C° között, például -20 C° és +10 C° között, sötétben végezzük. A reakció ideje normál esetben több óra vagy nap, például 7 napig is terjedhet. Az eljárás egyik különösen előnyös foganatosítási módjánál a kiindulási anyagként alkalmazott szteroidot az előbb említett oldószerek egyikében, például dioxánban oldjuk, majd klórozószer, például klór kis szénatomszámu karbonsavval, például propionsavval készített oldatával elegyítjük, és ezt az oldatot az előbb említett hőmérsékleten több napon át állni hagyjuk.

Az 1,2-kettőskötést azonban még két különböző klórtartalmú vegyület keverékével is klórozhatjuk, amely vegyületek közül az egyik pozitív, a másik negatív klóriónt ad le. Pozitív klóriont leadó szerekként például klórozott savamidok vagy savimidek, mint például a klór-szukcin-imid, vagy klór-acetamid, jönnek számításba, negatív klóriont leadó szerként pedig például a sósav és alkálifém-kloridok. A fent említett oldószerek a klór ilyen reagensekkel történő addicionáltatásához is használhatók.

Kívánt esetben a klórozás előtt a 11-hidroxicsoportot védhetjük. Erre a célra előnyösen trifluor-ecetsavas észterezést alkalmazunk. A trifluor-acetátokat a kiindulási anyagnak trifluor-ecetsav-kloriddal vagy -anhidriddel történő reagáltatásával kapjuk önmagában ismert módon. Ez az észtercsoport, - mint ismeretes - hidrolitikus vagy szolvolitikus utón könynyen lehasitható, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal, - karbonátokkal, -hidrogén-karbonátokkal vagy -acetátokkal, például alkoholos vagy vizes-alkoholos /például metanolos/ oldatban, vagy magával az alkohollal. A 11-trifluoracetátcsoport szolvolizisének egyik különleges kivitelezési módja az 1 593 519 számú NSzK-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás, amely főleg akkor jön számításba, ha a 17-es és/vagy 21-es észtercsoportokat érintetlenül kell hagyni; az eljárás lényege, hogy a ll-észtercsoportot kis szénatomszámu alkoholban egy olyan sav sójával kezeli, melynek pKa értéke

2,3 és 7,3 között van, ilyen például nátrium- vagy káliumazid, vagy nátrium- vagy káliumformiát, adott esetben a só katalitikus mennyiségű is lehet. A 11-trifluor-acetát-csoport hidrolízise más bázikus anyagokkal is elérhető, például aminokkal, főleg heterociklusos bázisokkal, mint például a piridin vagy kollidin. Végül a 2 144 405 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat szerinti eljárás is szóba jöhet, amelynél kovasavgéllel végzik az elszappanositást.

A 11-hidroxi-védőésöpört lehasitása közvetlenül a klóraddició után történhet, vagy adott esetben a klórozás után elvégzendő, bázissal lehasitandó sósav lehasitásával egyidejűleg. Adott esetben a védőcsoportot csak'a sósavnak bázissal való lehasitása után lehet eltávolítani.

Az 1,2-kettőskötésre történő klóraddició után kapott 1,2-diklór-származékból a sósavat célszerűen bázikus szerrel hasítjuk le. Bázisom szerként számításba jönnek például a ter cier szerves nitrogénbázisok, ilyenek a kis szénatomszárna alifás aminok, például a trietil-amin, vagy heterociklusos bázisok, például a piridin és homológjai, mint a kollidin, vagy^ aromás bázisok, például az N,N—dialkil—anilin» Szervetlen bázisok és használhatók, különösen az említett llp-hidroxi-yédőcsoport eltávolításához használt alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például kálium- vagy nátriumacetát, vagy -hidrogénkarbonát, vizes-alkoholos oldatban, valamint a megfelelő hidroxidok. A dehidrohalogénezést előnyösen körülbelül 20 es 100 0° közötti hőmérséklet-intervallumban, és 1/2-30 óra alatt végezzük, attól függően, ho^y nagyobb vag^ kisebb hőmérsékleten dolgozunk. A dehidrohalogenező szert előnyösen feleslegben használjak.

a b/ eljárásváltozat szerint a III általános képletű vegyület 9,11-kettőskötésre ismert módon hipoklórossavat addicionáltatunk oly módon, hogy vizes hipoklorossavval, vagy hipoklórossavat leadó szerrel, például N-klór-karbonsav-amidokkal vagy- imidekkel /lásd 3 057 887 sz. amerikai szabadalmi leirás/ kezeljük viz és/vagy valamely iners oldószer jelenlétében, ilyen iners oldószer lehet egy tercier alkohol, például butanol, egy éter, például a dietiléter, metil-izopropil-éter, dioxán vagy egy keton, például az aceton, adott esetben a kezelést erős sav jelenlétében végezzük. Ennek az eljárásnak előnyos foganatosítási módja, amikor terc-butil-hipoklorittal dolgozunk iners, vízzel nem elegyedő oldószerben, például egy nitro-szénhidrogénben, perklórsav jelenlétében· /lásd a 2 011 559 számú N3zK-beli szabadalmi leírást/.

A c/ eljárásváltozat szerint a TV általános képletű kiindulási anyag 9^2», 11/5-oxido-csoportját önmagában ismert módon sósavval reagáltatjuk_? a reakciót vizes közegben vagy iners szerves oldószerben végezhetjük.

Kívánt esetben a 17-es és/vagy 21-es helyzetű észterezett hidroxicsoportokat szabad hidroxícsoportokká alakíthatjuk át. Ezt ismert módon végezzük, például előnyösen alkálifémek, különösen a nátrium vagy kálium hidroxidjaival, karbonátjaival vagy hidrogén-·karbonátjaival, például vizes vagy vizes-alkoholos oldatban. Előnyösen a nátrium-hidrogén-karbonát vizes-metanolos, vagy etanolos oldatát alkalmazzuk.

A 17,21-észtercsoport 21-észtercsoportjának szelektív elszappanosítását ismert módon végezzük, például erős savval, mint a perklórsav, alkoholos, például metanolos oldatban, előnyösen szobahőmérsékleten; ily módon a 17-monoészter keletkezik. A 17-monoészter másik előállítási módja, hogy a ciklikus 17-21-ortokarbonsav-észtert egy gyenge szerves savval, például oxálsawal reagáltatjuk.

Kívánt esetben a találmány szerinti eljárással 17-es és/ /vagy 21-es helyzetű szabad hidroxicsoportokat észterezhetünk. Az észterezést ugyancsak ismert módon végezzük, például úgy, hogy a szteroid-alkoholt egy sav, például szerves sav, különösen karbonsav reakcióképes származékával reagáltatunk. Ezeknek a savaknak különösen a kloridjait vagy az anhidridjeit használjuk, előnyösen egy tercier bázis, mint a piridin vagy kollidin jelenlétében. Ha a 17,21-dihidroxi-vegyületekben mindkét csoportot, vagy a 21—észterekben a 17«C—hidroxicsoportot akarjuk eszterezni, úgy az említett reakcióképes sava%ármázékokkai acilezünk erős sav, főleg aromás szulfonsav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, ami katalizátorként hat.

Előnyös ilyenkor a 11-hidroxicsoportot_e például trifluor-acetáttá való átalakítással előnyösen átmenetileg megvédeni, mivel a 17-hidroxicsöpört észterezésének reakciókörülményei között a 11-hidroxicsoport is könnyen acileződik. A 11-trifluor-acetoxi-csoportot, a már előbb említett eljárással, szelektíven, könnyen visszaalakíthatjuk szabad hidroxicsoporttá. Ortoésztert úgy nyerhetünk, ha a 17 ,21-szteroid-diolt R’-C/OR/, tipusu ortoészterrel reagáltatjuk /ahol R’ hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, R” pedig alkilcsoportot jelent/, erős sav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében, iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, igy benzolban vagy homológjaiban.

Elsősorban az ortopropion- és ortoecet-sav ortoésztereit állítjuk elő.

A fenti leirt módszerekhez szükséges kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert módon előállithatók.

A találmány az eljárás azon foganatosítási módjaira is vonatkozik, amelynél a kiindulási anyagot a reakciókörülmények között képezzük.

A találmány az I általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is vonatkozik.

A gyógyszerkészítményeknél elsősorban a helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények jöhetnek szóba: krémek, kenőcsök, paszták, habok, tinkturák és oldatok, melyek hatóanyagtartalma körülbelül 0,005 és 0,1 % között van, továbbá orális adagolásu készítmények, mint tabletták, drazsék és kapszulák, valamint parenterális adagolásu készítmények.

A krémek ólaj-viz-emulziók, melyek víztartalma több, mint 50 %. 01ajkomponensként elsősorban zsiralkoholokat, például lauril-, cetil- vagy sztearilalkoholt, zsírsavakat, például palmitin- vagy sztearin-savat, folyékony és szilárd viaszokat, például izopropil-mirisztátot, gyapjuzsirt vagy méhviaszt és/ /vagy szénhidrogéneket, például vazelint /petrolátum/, vagy paraffinolajat alkalmazunk. Emuigeátőrként főleg hidrofil tulajdonságú felületaktív anyagok jönnek számításba; mint a megfelelő nemionos emulgeátorok: például polialkoholok zsírsavészterei. vagy azok etilénoxid-adduktjai, például poliglicerin-zsirsaveszterek, vagy poli-oxietilén-szorbitán-zsirsavészterek /Tweens/, továbbá poli-oxietilén-zsiralkoholéterek vagy —zsirsavészterek, vagy a megfelelő ionos emulgeátorok, mint a zsiralkoholszulfátok alkálifémsói, például nátrium-lauril-szulfát, nátrium-ceti1-szulfát, va^y nátrium-szteari1-szulfát, melyeket általában zsiralkoholok, például cetilalkohol vagy sztearilalkohol jelenlétében használunk. A vizes fázis adalé_ kai többek között olyan szerek, melyek a krém kiszáradását csökkentik, például polialkoholok: glicerin, szorbit, propilén-glikol és/vagy polietilén-glikolok,·továbbá adalékanyagok a konzerváló anyagok, illatanyagok stb.

A kenőcsök víz-olajban emulziók, melyek maximálisan 70%, előnyösen 20-50% vizes fázist tartalmaznak. Zsíros fázisként elsősorban szénhidrogéneket, például vazelint, parraffinolajat és/vagy keményparaffinokat alkalmazunk, melyek a viz megkötő képesség javításának céljára előnyösen hidroxivegyületeket is tartalmaznak; ilyenek a zsiralkoholok, vagy azok észterei,például a cetilalkohol vagy gyapjuzsir-alkoholok, illetve a gyap iuzsir. Bmulgeátőrként lipofil szerek használatosak, például szorbitánzsirsavészterek, /Spans/, mint a szorbitánoleat es/ /vagy szorbitán-izosztearát. A vizes fázis adalékai többek kozott a nedvességmegkötő szerek, ilyenek a polialkoholok, például a glicerin, propilén-glikol, szorbit és/vagy polietilén-glikol, valamint a tartósítószerek, illatanyagok stb.

A zsíros kenőcsök vízmentesek és alapanyaguk különösen szénhidrogén, például paraffin, vazelin, és/vagy folyékony paraffinok, továbbá természetes vagy részben szintetikus zsírok, például kókuszzsirsav-triglicerid, vagy előnyösen keményített olajok, például hidrogénezett földimogyoró- vagy ricinusolaj, továbbá a glicerin zsirsav-félészterei, például glicerin-monoés -disztearát, tartalmaznak továbbá például a kenőcsöknél említett, vizfelvételt javító zsiralkoholokat, emulgeátorokat és/vagy adalékokat is.

A paszták tulajdonképpen olyan krémek és kenőcsök, amelyek váladékot megkötő púder-komponenseket, igy fémoxidokat, például titánoxidot, vagy cínkoxidot, továbbá talkumot és/vagy aluminiumszilikátot tartalmaznak a nedvesség vagy váladék megkötésére.

A habokat nyomás alatti tartályokból adagoljuk, ezek aerosol alakjában levő folyékony olaj-vízben emulziók, melyekben hajtóanyagként halogénezett szénhidrogéneket_? például klór-fluor-alkánokat: diklór-difluor-metánt és diklór-tetrafluor-etánt használunk. Olajfázisként többek között szénhidrogéneket, például paraffinolajat, zsiralkoholokat, cetilalkoholt, zsirsavésztereket: izopropil-mirisztátot és/vagy más viaszokat alkalmazunk. Emuigeátőrként többek között olyan keveréket használunk, amely egyrészt főleg hidrofil tulajdonságú alkotóból, például poli-oxietilén-szorbitán-zsirsavészterből /Tweens/ és a főleg lipofil tulajdonságú alkotóból, például szorbitánzsirsavészterből /Spans/ áll. Ezen kivül a habok szokásos egyéb adalékokat, például tartósítószereket stb. is tartalmaznak.

A tinkturák és oldatok alapja általában egy vizes-etanolos oldat, amelyhez többek között nedvességet visszatartó szerként az elpárolgás megakadályozására polialkoholokat: glicerint, glikolókat és/vagy polietilén-glikolt, továbbá az etanol által a bőrből kivont zsir pótlására zsírozó tulajdonságú, a vizes keverékben oldódó lipofil szereket, például kisszénatomszámu polietilén-glikólók zsirsavésztereit, és ha szükséges, továbbá segéd- és adalékanyagokat adalékolnak.

A helyileg használandó gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő, például a hatóanyag szuszpendálásával vagy oldásával az alaphordozóanyagban, vagy annak egy részében, há szükséges. Ha a hatóanyagot oldatként dolgozzuk fel, úgy a hatóanyagot általában emulgeálás előtt az egyik fázisban oldjuk, szuszpenzióként történő feldolgozásánál emulgeálás után a hordozó egy részével összekeverjük, és aztán hozzáadjuk a készítmény további részéhez.

A helyileg alkalmazott gyógyszerkészítményeken kivül a melegvérüeknél olyan enterális, például orális, valamint parenterális adagolása készítmények is szóba jönnek, amelyek a gyógyszerhatóanyagot egyedül, vagy egy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Ezek a gyógyszerkészítmények 0,01-10% hatóanyagot tartalmaznak, és kiszerelésük dózisegységenként történik, például drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullák alakjában. Előállításuk ismert módon történik, például hagyományos keveréssel, granulálással, drazsirozáseal, oldással, vagy liofilizálással.

A hatóanyag adagolása a melegvérű fajától, a kortól, az egyéni állapottól, valamint a használat módjától, stb. függ.

A találmány szerinti vegyületeket takarmány adalékanyagaiként is alkalmazhatjuk.

A találmányt az alábbi példákban közelebbről ismertetjük. A hőmérsékleteket Celsius.fokokban adjuk meg.

1. példa

34,57 g 2-klór-6c<-f luor-16 cG-metil-17c(,21-dihidroxi-pregnán-1,4,9-trién-3,20-dion-21-acetátot 2000 ml-es lombikban 700 ml terc-butanollal elegyítünk, majd keverés közben nitrogénatmoszférában 35 ml 10 %-os perklórsav-oldatot, majd pedig 10 ml terc-butil-hipokloritot adunk hozzá. 2 órás folyamatos keverés után a szteroid teljesen feloldódik, majd 5 óra múlva iemét kristályos anyag válik ki. Ekkor 300 ml vizet adunk hozzá, tovább keverjük, majd leszivatjuk. A csapadékot 200 ml metanol és víz 1:1 elegyével, majd vizzel alaposan átmossuk, és vákuumban szárítjuk. A bepárolt anyalugot etil-acetáttal extraháljak, az extraktumot vizzel mossak és nátriamszalfát fölött szárítjuk. A száraz terméket acetonban oldjuk, majd melegen állati szénnel kezeljük. A leszűrt oldatot toluollal elegyítjük, az acetont vákuumban elpárologtatjuk, a kivált kristályokat Leszivatjuk, toluollal mossak, majd vákuumexszikkátorban szárítjuk. A termék a 2,9cL-diklór-6 eL-f luor-16 c4-meti 1-11 β ,17^, 21-trihidroxi-pregnán-1,4-dién-3,20-dion-21-acetát /2,9 oC-diklór-parametazon-21-acetát/, olvadáspontja 124°. UV abszorpciós spektruma max 249 nm / £= 12952/. Kitermelés : 55-65 %.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

g 2-klór-parametazon-21-acetátot oldunk 70 ml piridinben és 210 ml dimetil-formamidban, az oldatot -15-20-ra lehűtjük, majd -10-15°-on keverés közben kb. 15 perc alatt 22 ml, 3 g kéndioxidból és 90,4 g mezil-kloridból /metán-szulfonsav-klorid/ készített oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet a hőmérséklet tartásával még további 20 percig keverjük, aztán óvatosan /különösen kezdetben/ vizet csepegtetünk hozzá, miközben a 0,-5° hőmérsékletet tartjuk. Ezután az elegyet 1500 ml vízbe öntjük, és 30 percig keverjük. Utána leszivatjuk, és vizzel mossuk. A csapadékot 700 ml forrásban lévő metanolban oldjuk, majd a forrásban lévő oldatot 210 ml vízbe öntjük. A kivált kristályokat lehűtjük 0°-ra, leszivatjuk, metanol és viz 1:1 arányú elegyével mossuk és exszikkátorban szárítjuk. A termék 2-klór-6 oC-f luor-16öC-metil-17'/_í,21-dihidroxi-pregnán-l,4.9-trién-3i2O-dion 21-acetát, melynek olvadáspontja 130-148⁰ között van.

2. példa g 2,9 oL-diklór-parametazon-21-acetátot /2,9oG-diklőr-6(/_-fluor-16 <<-metil-llf>,17 c<,21-trihidroxi-pre^na-l,4-dién-3, ,20-dion-21-acetát/ 250 ml metanolban oldunk es nitrogén-atmoszférában Oo-ra lehűtjük. Utána 0°-on 15 percen belül hozzácsepegtetjük az 5 g káliumkarbonátból, 70 ml vízből és 70 ml metanolból készített és az oxigéntől nitrogén bevezetésével megtisztított oldatot. Az elegyet ezután 0θ-οη 45 percig keverjük. Az oldathoz ezután 10 ml 50 %-os ecetsavat adunk, mig enyhén savas kémhatást nem mutat, a metanolt vákuumban teljesen elpárologtatjuk, a kapott szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot vízzel mossuk és erősen leszivatjuk. A csapadékot acetonban oldjuk, vákuumban bepároljuk, és sulyállandóságig szárítjuk. Utána aceton-tolaol-elegyből átkristályositjuk, és igy tiszta 2,9cv-diklór-parametazont kapunk, melynek olvadáspontja 240-250° /bomlás közben/. Kitermelés: 80-90%.

3. példa g 2,9c<-diklór-parametazont keverés közben 10 ml piridinben oldunk, hozzátöltjük 4 ml trimetil-ecetsav-klorid és 10 ml piridin 0°-on elegyített oldatát és 1 óra hosszat 20°-on állni hagyjuk. Utána jég hozzáadásával etil-acetáttal extraháljuk,, az extraktumot 2N sósavval, aztán vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A csapadékot II aktivitása 50 g alaminiumoxidon szűrjük, a szüredékből kapott csapadékot metanol-vizelégyből átkristályositjak. Az igy kapott 2,9 -diklór-parametazon-21-pivalát /trimetil-acetát/ 261-262 -on olvad bomlás közben. Kitermelés: 50-70%.

4. eélda — -- *

11,92 g 2,9 e.-diklór-parametazont 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, 20°-on 12 ml ortopropionsav-trietilészter és 500 mg p-toluol-szalfonsawal elegyítjük, és 20 -on 1 óráig állni hagyjak. Ezután hozzáadunk 4 ml piridint, vákuumban egy kicsit bepároljak, és etil-acetátual extraháljuk. Az extraktumot ötször vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljak. A maradékot kb. 150 ml metilén-kloridban oldjak, frissen desztillált izopro^il-étert adunk hozzá, és melegítéssel kissé besűrítjük. Lehűtéskor a

2,9 c<.-diklór-parametazon etil-17 ,21-ortopropionát ja válik ki, melyet leszivatunk, izopropil-éterrel mosunk és szárítunk. Olvadáspont 225-237° /bomlás közben/. Kitermelés: 50-70%.

5. példa

1,5 g2,9 J -diklór-parametazon-17-propionátot 10 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 0°-on 5 ml propionsav-anhidridet és egy órán át 0°-on állni hagyjuk. Ezután jeget adunk hozzá, és újabb egy óráig hagyjuk állni. Ezután éti1-acetátban oldjuk, 2N sósavval, vízzel, káliumkarbonáttal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk.

A csapadékot metanolból kikristályositjuk, és a kapott 2,9 -diklór-parametazon-17_?21-dipropionátot még tovább tisztítjuk: az észter kapott mennyiségét 50 g kovagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilénkloridot használva. A 4-13 frakciókat egyesitjük és aceton-metanol-os oldatból átkristályositjuk. Az igy nyert észter 135°-on olvad. Kitermelés 50-70%.

A kiindulási anyagot a következő módon kapjuk:

g 2,9 -diklór-parametazon-17,21-eti1-ortopropionátot 220 ml metanolban és 1,4 g oxálsav /dihidrát/ 12 ml vízben való oldatában keverés közben 50°-ra melegítjük, igy 5 perc alatt tiszta oldat képződik. Egy óra múlva vizet adunk hozzá, vákuumban besűrítjük, 500 ml éti 1—acetáttal extraháljuk, az extraktumot kétszer 100 ml 2N káliumhidrogénkarbonáttal és jéggel, valamint háromszor vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A csapadékot acetonban oldjak, toluollal elegyítjük, a keveréket felmelégitjük, és az acetont ledesztilláljuk. Lehűtéskor kiválik a 2,9cv-diklór-parametazon-17-propionát, melynek olvadáspontja 259-248° /bomlás közben/.

6. példa ¹ g 2,9 <A“3iklór-6c£—fluor-lőpL-metil-llβ,17cA,21-trihidroxi-pregnán-l,4-dién-3,20-diont feloldunk 5 ml piridinben, az oldatot lehűtjük O°-ra, 2 ml valeriánsav-anhidriddel elegyítjük, majd O°-on két órán át állni hagyjuk. Jég hozzáadása után az elegyet 20 -on 15 percig állni hagyjuk, etil-acetáttál extraháljuk, az egyesitett éti 1-acetát-extraktuniókat 2N sósavval és vízzel mossak, szárítjuk, 30 g II aktivitása alaminiumoxiddal töltött oszlopon szűrjük, és éti1-acetáttal után mossuk. A besűrített szüredéket aceton-izopropiléter-oldat-ból átkristályositjuk, az igy kapott 2,9 oL-diklór-6 oL-fluor-16 o<-meti1-11 p, 17-trihidroxi-pregnán-l,4-dién-3,20-dion-21-valerát /2,9<**-diklór-parametazon-21-valerát/ 188-191°-on olvad.

7. példa g 9 A-klór-6 A-f luor-11 p>,17,21-trihidroxi-16-st-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17,21-dipropionátot Ö00 ml dioxánban oldunk, az oldatot 5 ~ra hütjük, összekeverjük 5θ ml, 7,7 %-os propionsavas klóroldattal és a reakciókeveréket 5 napon át 5°-on állni hagyjuk. Kloroformmal végzett hígítás után 10 %-os káliumjodid-oldattal, majd 10 %-os nátriumtioszulfát-oldattal és végül jéghideg, In nátriumhidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban kb. 40°-on bepároljuk. Az amorf alakban keletkező 1,2-diklór-addiciós terméket 285 ml piridinben oldjuk és 15 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióoldatot jeges vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egymás után jéghideg, In sósav-oldattal háromszor és vízzel egyszer semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 50-szeres súlymennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk. A raetilénkloriddal és metilenklorid-aceton-eleggyel /99il/ eluált frakciókat bepárlás után metilénklorid-metanol-elégyből átkristályositva tiszta, 135°-on olvadó 2,9 o(,-diklór-6 A-f luor-11 0 , 17,21-trihidroxi-16 A-metil-pregna-l,4-dién-5,20-dion-17,21-dipropionátot /2,9ol-diklór-parametazon-dipropionátot/ kapunk. A kitermelés az elméleti érték kbi 55-70 %-a.

8. példa a 7· példa szerint kapott 2,9 -diklór-parametazon-17o(,21-dipropionát 10 g mennyiségét 250 g metanolban oldjuk és nitrogénatmoszférában 0°-ra hütjük. Az oldathoz 15 perc alatt 0° hőmérsékleten 7 g kálium karbonátból, 100 ml vízből_f valamint 100 ml metanolból készített és nitrogén átvezetésével oxigén-mentesitett oldatot csepegtetünk. Ezután a reakciókeveréket még másfél órán keresztül O°-on keverjük, enyhén savas kémhatások 14 ml 50 %-os ecetsavoldattal, majd sok vízzel elegyítjük, és a kivált terméket metilénklóridban felvesszük, a szerves extraktumot semleges kémhatásig mossak, szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot aceton-toluol-elegyből kristályosítva tiszta 2,9oL-diklór-parametazont kapunk, amelynek olvadáspontja 240-250°. /bomlás közben/. A kitermelés 80-90 %.

9» példa

2,8 g 2-klór-6oC-flüor-9j3,ll-epoxi-17,21-dihidroxi-16.C-metil-pregna-l,4-dién-3j20-dion-21-valerát 140 ml kloroformmal készített oldatába jeghütés közben, JO perc alatt száraz sósav gázt vezetünk, és a reakciókeveréket további 30 percen keresztül, jéghütés közben állni hagyjuk. Kloroformmal végzett hígítás után jéghideg, telitett nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 20-szoros súlymennyiségű aluminiumoxidon /II aktivitás/ szűrjük, eluálószerként m'etilénkloridot alkalmazva, A bepárolt eluátumokat metilénklorid-metanol-éter-elegyböl átkristályositva

2,9 c(.-diklór-6 <<-fluor-11 p,17,21-trihidroxi-16cA-meti1-pregna-l,4-dién-3,20-dion-21-valerátot /2,9cC-diklór-parametazon21-valerátot/ kapunk, amelynek olvadáspontja 192-193 . Kitermelés az elméleti érték kb. 60-70 95-a.

10. példa

1,5 g 2-klór-6dL-fluor-9p,ll-epoxi-17,21-dihidroxi-16(Á-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-21-pivalátot 75 ml kloroformban oldunk, majd az oldatot jéghütés közben, 30 perc alatt száraz sósavgázzal kezeljük. További 30 percen keresztül jéghütés közben állni hagyjak, majd kloroformmal hígítjuk, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossak, szerves fázisokat szárítjuk és vákuumban bepároljak. A nyers termékből éterrel végzett kezelés után kristályokat kapunk, amelyekből, metilénklorid-metanol-éter-elegyből átkristályositva, 244-245°-on olvadó 2,9 el-diklór-6 Λ,-f luor-11 17,21-trihidroxi-16 «Λ,-metil-

-pregna-l,4-dién-3,20-dion-21-pivalátót /2,9c(-diklór-parametazon-21-pivalátot/ nyerünk. Kitermelés kb. 60-70 %.

11. példa g 2,9 c<-diklór-parametazon-21-valerátot /2,9 c(.-diklór-6c4-fluor-16 otr-metil-H P ,17o(.,21-trihidroí-pregna-l,4-dién-3,20-dion-21-valerátot/ 250 ml metanolban oldunk és az oldatot nitrogénatmoszférában 0°-ra hütjük. Ezután 15 perc alatt O°-on hozzácsepegtetünk 5 g káliumkrabonátból, 70 ml vízből, valamint 70 ml metanolból készített és nitrogén átvezetésével oxigénmentesített oldatot. A reakciókeveréket még 45 percen keresztül 0°-on keverjük, az oldatot enyhén savas kémhatásig 10 ml 50%-os ecetsavval és sók vízzel elegyítjük, a kivált terméket metilénkloridban felvesszük, a szerves extraktumot semleges kémhatásig mossak, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot aceton-toluol-elegyből kristályosítva tiszta 2,9oC-diklór-parametazont kapunk, amelynek olvadáspontja 240-250° /bomlás közben/. A kitermelés kb. ö0-90 %.

Claims (33)

1. ,1. Eljárás az I általános képletű 2,9 oL-őiklór-6o^-flaor-16 cL-metil-ll β , 17 ,21-trihidroxi-pregna-l,4-dién-3 ,20-dion-származékok - ahol a képletben

   R, és R~ jelentése egy-egy szabad, vagy valamely l-ö szénatomos alkánkarbonsawa 1 eszterezett hidroxilcsoport , vagv és R~ együtt egy 1-5 szénatomos ortoalkánkarbonsavból vagy a szénsavból származó ciklusos 17,21-diészter-csoportot is jelenthet előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ egy II általános képletű vegyületben, ahol R_x és R₂ jelentése a fenti, adott esetben a 11-hidroxi-csoport átmeneti védelme közben, az 1,2-kettős kötésre klórt addicionálunk, és a kapott 1,2-diklór-vegyületből sósavat hasítunk le, vagy egy III általános képletű vegyületet, ahol és R₂ jelentése a tárgyi kör szerinti, hípoklórossavval, vagy hipoklórossavat leadó szerrel kezelünk, vagy egy IV általános képletű vegyületet, ahol R^ és R^ jelentése a tárgyi kör szerinti, sósavval, vagy sósavat leadó szerrel kezelünk, kívánt esetben valamely a/, b/ vagy c/ változattal előál_ - — . θ^ε b/ c/ csőés 1 litott I általános képletű vegyületben, ahol az R portok legalább egyike észterezett, legalább az egyik észterezett hidroxilcsoportot szabad hidroxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy valamely I általános képletű vegyületben, ahol az R^ és Rp csoportok legalább egyike szabad hidroxilcsoport, adott esetben a 11-hidroxicsoport átmeneti védelme mellett legalább az egyik szabad hidroxilcsoportot észterezzük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a/ eljárásváltozat foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagot iners szerves oldószerben elemi klórral reagáltatjuk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy iners szerves oldószerként rövidszénláncu alifás vagy ciklikus étert, rövidszénláncu halogénezett szénhidrogént, rövidszénláncu karbonsavat, vagy ezek keverékeit használjuk.
4. 4. A 3* igénypont szerinti eljárás foganatos átási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyag-dioxános oldatát propionsavban oldott klórral reagáltatjuk.
5. 5. Az 1-4. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót alacsony hőmérsékleten és sötétben végezzük.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti a/ eljárásváltozat foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagot két vegyület keverékével reagáltatjuk, amelyek közül az egyik negatív és a másik pozitív klóriont ad le.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy klórozott karbonsav-amidot, vagy -imidet használunk sósav va^y alkálifém-klorid jelenlétében.
8. 8. A 6. vagy 7· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót rövidszénláncu alifás vagy ciklikus éterben, rövidszénláncu halogénezett szénhidrogénben, vagy rövidszénláncu karbonsavban, vagy ezek keverékében hajtjuk végre.
9. 9. Az 1-8. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a klór-l,2-kettőskötésre történő addiciója előtt a 11/3-hidroxicsoportot trifluor-ecetsavval védjük.
10. 10. Az b-9. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a klóraddicióval kapott 1,2-diklór-szteroidból bázikus szerrel hasítjuk le a sósavat.
11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázikus szerként tercier szerves nitrogénbázist használunk.
12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy piridint, vagy homológjait, vagy Ν,Ν-dialkil-anilint használunk.

    it
13. 13. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázikus szerként alkálifémek, vagy alkáli földfémek hiaroxidjait, karbonátjait, hidrogénkarbonátjait vagy acetátjait alkalmazzuk.
14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kálium- vagy nátrium-acetátot használunk vizes-alkoholos oldatban.
15. 15. A 10-14. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a sósav lehasitása elott, vagy azzal egyidejűleg a 11β -trifluoracetoxi-csoportot hidrolitikusan vagy szolvolitikusan visszaalakítjuk 11-hidroxi-csoporttá;
16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrolízishez alkálifémek vagy alkáli földfémek hidroxidjait, karbonátjait, hidrogénkarbonátjait, vagy acetátjait használjuk, vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos közegben.
17. 17. Az 1. igénypont szerinti b/ eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagokat N-klór-karbonsav-amidokkal vagy -imidekkel reagáltatjuk viz és/vagy iners oldószer, adott esetben erős sav jelenlétében.
18. 18. Az 1. igénypont szerinti b/ eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagokat iners oldószerben terc-buti1-hipoklorittal reagáltatjuk, perklórsav jelenlétében.
19. 19. Az 1. igénypont szerinti c/ eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagokat sósavval vizes közegben vagy szerves oldószerben reagáltatjuk.
20. 20. Az 1-19. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 17- és/vagy 21-helyzetü észterezett hidroxicsoportokat alkálikus elszappanositással szabad hidroxicsoportokká alakítjuk.
21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálikus elszappanositó szerként alkálifém-karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot használunk, vizes, vagy vizes-alkoholos közegben.
22. 22. Az 1-19. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy 17,21-diésztert a 21-észter-csoport szelektív hidrolízise céljából 17-monoészter képződése közben alkoholos oldatban erős savval elszappanositank.
23. 23. Az 1-19. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy ciklikus 17,21-ortokarbonsav-észtert a 21-észtercsoport szelektív hidrolízise céljából 17~monoészter képződése közben gyenge savval βίε zappanositunk.
24. 24. Az 1-19. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kapott 17- és vagy 21-helyzetben legalább egy szabad hidroxicsoporttal rendelkező vegyületeket valamely sav reakcióképes funkcionális származékával reagáltatjuk.
25. 25. A 24. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az észterezés előtt a 11-hidroxi-csoportot trifluor-acetát-csoporttá alakítva védjük.
26. 26. Az 1-19. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előálli tására, amelyeknél a ciklikus 17,21-észter-csoport ortokarbonsavból származó, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat alkalmazunk.
27. 27. Az 1-21. és 24. és 25. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, 2,9 ' -diklór-6 ' -f luor-16 <-πιβtil-11 S, ,17 .,21-trihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dicn-21-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat alkalmazunk.
28. 28. Az 1-21. és 24. és 25. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 2,9 '-díklór-6 .-fluor-16.7-metil-11 í ,17 ,21-trihidroxi-pregna-l,4-dién-5,20-dion-21-pivalát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat alkalmazunk.
29. 29· Az 1-19. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatcsitási módja, a 2,9 'x-diklór-6 -'-fluor-16 -- -tnetí1-11 í , ,17 ' ,21-trihidroxi-pregna-l,4-dién-5,20-dion etil-17,21-'ortopropionátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat alkalmazunk.
30. 30. Az 1-24. igénypont bármelyike szerinti eljárás foga- natositási módja, 2 ,9-\_-diklór-6 ‘.-fluor-16 -meti1-11 9,17 , ,21-trihidroxi-pregna-l,4-dién-ő,20-dion-17-oiono-propionát elöállitására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiinduloanyagokat alkalmazunk.
31. 31. Az 1-19., 24. és 25. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, 2,9'‘\“óiklór-6_ -fluor-16 . ,-metil-11 ,17 _x,21-trihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17 ,21-dipropionát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiinduloanyagokat alkalmazunk.
32. 32. Az 1-21. és 24, és 25. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, 2,9 a-diklór-6 ^α-fluor-16 a -metil-11 i~ ,17 .>.,21-trihidroxi-pregna-l,4-dién-3 ,20-dion-17 ,21-dipropionát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat alkalmazunk.
33. 33. Az I-25. igénypont bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületből

    - ahol Rj. es R₂ jelentése az 1. igénypontban megadott - és adott esetben más, az I általános képletű vegyűletekkel szinergista hatást nem eredményező ismert hatóanyagból a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó és segédanyagokkal kombinálva. drazsékat, tablettákat, kapszulákat, kúpokat, oldatokat, kremeket, kenőcsöket, habokat, tinkturákat vagy hasonlókat Készítünk.